PL238122B1 - cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania - Google Patents
cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania Download PDFInfo
- Publication number
- PL238122B1 PL238122B1 PL425549(22)20180515A PL42554918A PL238122B1 PL 238122 B1 PL238122 B1 PL 238122B1 PL 42554918 A PL42554918 A PL 42554918A PL 238122 B1 PL238122 B1 PL 238122B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylphenyl
- dihydrofuran
- cis
- bromoethyl
- hex
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000010722 bromolactonization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 (1-bromoethyl) -4- (2 ', 5'-dimethylphenyl) -dihydrofuran-2-one Chemical compound 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVSAPYYIFVSGNF-ITKZLYELSA-N (E,3R)-3-(2,5-dimethylphenyl)hex-4-enoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)[C@H](CC(=O)O)\C=C\C AVSAPYYIFVSGNF-ITKZLYELSA-N 0.000 claims 2
- RSMFTPWQSUSOGH-VUDGCMKMSA-N CC1=C(C=C(C=C1)C)[C@H](CC)\C=C\C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)[C@H](CC)\C=C\C RSMFTPWQSUSOGH-VUDGCMKMSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- AVSAPYYIFVSGNF-ZYOFXKKJSA-N (E,3S)-3-(2,5-dimethylphenyl)hex-4-enoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)[C@@H](CC(=O)O)\C=C\C AVSAPYYIFVSGNF-ZYOFXKKJSA-N 0.000 abstract description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=O)=C1 SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Zgłoszenie dotyczy optycznie czynnego cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu o wzorze 1, oraz sposobu jego otrzymywania. Sposób ten polega na tym, że kwas (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowy poddaje się reakcji bromolaktonizacji otrzymując mieszaninę produktów, z której następnie metodą chromatografii kolumnowej wydziela się w postaci czystej cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest optycznie czynny c/s-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania bromolaktonu o wzorze 1 z kwasu (S,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo)-heks-4-enowego.
Optycznie czynny 3-fenylo-5-bromo-y-lakton o wzorze 1 może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako związek o działaniu antynowotworowym.
ó-Bromo-y-lakton z pierścieniem 2,5-dimetylofenylowym o wzorze 1 wykazuje aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec psich nowotworowych linii komórkowych: chłoniaka B-komórkowego (CLBL-1) oraz przewlekłej białaczki B-komórkowej (CLB70). Związek ten może znaleźć zastosowanie w farmacji jako składnik leków anty nowotworowych.
Dotychczas znane były optycznie czynne jodolaktony z pierścieniem 2,5-dimetylofenylowym wykazujące aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec linii komórkowych: białaczki ludzkiej (Jurkat), psiej białaczki B-komórkowej (GL-1), psiej osteosarkomy (D17) oraz psiego chłoniaka B-komórkowego (CLBL-1) (Gładkowski W., Skrobiszewski A., Mazur M., Gliszczyńska A., Czarnecka M., Pawlak A., Obmińska-Mrukowicz B., Maciejewska G., Białońska A. Chiral 5-iodo-y-lactones derived from cuminaldehyde, 2,5-dimethylbenzaldehyde and piperonal: chemoenzymatic synthesis and antiproliferative activity. Tetrahedron: Asymmetry, 2016, 27, 227-237; opis wynalazku P.415782 oraz P.415783).
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania na drodze syntezy chemicznej optycznie czynnego c/s-(4/?,5/?,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu o wzorze 1 z kwasu (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego.
Istota wynalazku polega na tym, że kwas (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowy poddaje się reakcji z N-bromoimidem kwasu bursztynowego, a z otrzymanej mieszaniny bromolaktonów wydziela się metodą chromatografii kolumnowej czysty c/s-(4/?,5/?,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)dihydrofuran-2-on.
Korzystnie jest, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo-heks-4-enowego prowadzi się w tetrahydrofuranie.
Korzystnie jest także, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie c/s-(4/?,5/?,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2' 5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu o wzorze 1 wykazującego aktywność antyproliferacyjną in vitro z bardzo wysokim nadmiarem ensncjomerycznym (ee = 98%).
Tabela 1 przedstawia wyniki testów biologicznych in vitro otrzymanego laktonu w stosunku do wybranych linii komórek nowotworowych. Testy przeprowadzono według metody opisanej w literaturze (Ferrari M., Fornasiero M.C., Isetta A.M. MTT colorimetric assay fortesting macrophage cytotoxic activity in vitro. Journal of Immunological Methods, 1990, 131, 165-172).
Tabela 1
| y-Bromo-ó-lakton | IC» [pg/ml] ± SEM | |
| Linia CLB70 | Linia CLBL-1 | |
| Wzór 1 | 19,61 ± 3,7 | 33,27 ±2,4 |
ICsj - stężenie związku, przy którym żywotność komórek wynosi 50%
SEM - błąd standardowy średniej
Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładzie wykonania
Przykład. W kolbie okrągłodennej umieszcza się 1,6 g kwasu (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)heks-4-enowego, 2,5 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego (NBS), 50 cm3 THF i kroplę kwasu octowego. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym w temperaturze pokojowej kontrolując przebieg reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej heksan : aceton w stosunku objętościowym 7:1. Po. całkowitym przereagowaniu substratu całość przenosi się do rozdzielacza, rozcieńcza 30 cm3 eteru dietylowego i przemywa nasyconym roztworem NaHCOs (trzykrotnie po 20 cm3). Warstwę organiczną zobojętnia się solanką wobec papierka wskaźnikowego i osusza bezwodnym siarczanem magnezu. Po
PL 238 122 B1 odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymuje się mieszaninę bromolaktonów, z której metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny heksan : aceton w stosunku objętościowym 20:1 wydziela się jako jeden z produktów cis -(4 R ,5 R ,6 S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on w ilości 0,22 g (13% wydajności teoretycznej).
Dane fizyczne i spektroskopowe otrzymanego cis -(4 R ,5 R, 6 S)-5-(1-bromoetylo)-4-2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu są następujące: bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 110-115°C
Rf = 0,47 (heksan/aceton, 3:1), [a]20 = -63,5 (c 0,5; CH2Cl2, ee = 98%).
1H NMR, δ 1,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3-7), 2,29 (s, 3H, CH3-5'), 2,37 (s, 3H, CH3-2'), 2,21 (dd,
J = 18,0, 1,8 Hz, 1H, jeden z CH2-3), 3,09 (dd, J =8,0, 9,0 Hz, 1H, jeden z CH2-3), 3,80 (dublet kwartetów,
J = 9,6, 6,6 Hz, 1H, H-6), 4,11 (ddd, J = 9,0, 6,0, 1,8 Hz, 1H, H-4), 4,75 (dd, J = 9,6, 6,0 Hz. 1 H, H-5),
6,86 (s, 1H, H-6'), 7,00 (m, 1H, H-4'), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-3');
13C NMR: δ 19,87 (CH3-2'), 21,18 (CH3-5'), 23,37 (C-7), 38,41 (C-3), 38,53 (C4), 45,29 (C-6), 86,76 (C-5), 126,45 (C-61), 128,47 (C4'), 130,91 (G-3’), 133,29 (C-2'), 136,11 (C-5'), 136,42 (C-1'),
176,41 (C-2);
IR (cm-1): 1774 (s), 1506 (w), 1185 (s), 1147 (s), 989 (m), 823 (m), 629 (m).
Claims (4)
1. cis-(4R,5R,6R)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
2. Sposób otrzymywania cis-(4R,5R,6R)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu o wzorze 1 znamienny tym, że kwas (R,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo)-heks-4-enowy poddaje się bromolaktonizacji otrzymując mieszaninę produktów, z której metodą chromatog rafii kolumnowej wydziela się cis -(4 R ,5 R ,6 R)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji kwasu(R,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowegoo, prowadzi się w tetrahydrofuranie.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji kwasu (R,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425549(22)20180515A PL238122B1 (pl) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425549(22)20180515A PL238122B1 (pl) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL425549A1 PL425549A1 (pl) | 2019-11-18 |
| PL238122B1 true PL238122B1 (pl) | 2021-07-05 |
Family
ID=68536653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL425549(22)20180515A PL238122B1 (pl) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL238122B1 (pl) |
-
2018
- 2018-05-15 PL PL425549(22)20180515A patent/PL238122B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL425549A1 (pl) | 2019-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Çiftçi et al. | Synthesis and characterization of new cyclotriphosphazene compounds | |
| MX2010007755A (es) | Sintesis de lactonas de acido resorcilico utiles como agentes terapeuticos. | |
| Al-Tel | Design and synthesis of novel tetrahydro-2H-Pyrano [3, 2-c] Pyridazin-3 (6H)-one derivatives as potential anticancer agents | |
| PL238122B1 (pl) | cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL238121B1 (pl) | cis-(4S,5S,6R)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Shirouzu et al. | Synthesis of modified pyrimidine nucleosides via Vorbrüggen-type N-glycosylation catalyzed by 2-methyl-5-phenylbenzoxazolium perchlorate | |
| Bachan et al. | Synthesis and anti-tumor activity of carbohydrate analogues of the tetrahydrofuran containing acetogenins | |
| PL236838B1 (pl) | trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL235029B1 (pl) | (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL235028B1 (pl) | (4S,5S,6R)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Popsavin et al. | Synthesis and biological activity of thiophene bioisosteres of natural styryl lactone goniofufurone and related compounds | |
| PL236837B1 (pl) | trans-(4S,5R,6S)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Kobayashi et al. | Synthesis of the proposed structure of phaeosphaeride A | |
| CN113354545A (zh) | 一种焦磷酸盐及其制备方法 | |
| Volkov et al. | Reaction of hydroxyflavones with secondary phosphine chalcogenides in the CCl4/Et3N system: synthesis of a new family of phosphorylated flavonoids | |
| EP2716293A1 (en) | Anti-tumor agent | |
| Nolen et al. | Highly stereoselective synthesis of C-vinyl pyranosides via a Pd0-mediated cycloetherification of 1-acetoxy-2, 3-dideoxy-oct-2-enitols | |
| Caletková et al. | Synthesis and antitumour activity of varitriol and its analogues. | |
| CA2887039C (en) | 2',3'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for the manufacture thereof and application thereof | |
| Elaatiaoui et al. | Synthesis, spectroscopicand antimicrobial activityof some new 7-methyl-2-phenylimidazo [1, 2-a] pyridin-3-amine derivatives | |
| Zhang et al. | Design, synthesis, and preliminary evaluation of the biological activity of dithiocarbamate-3-epi-jaspine B hybrids | |
| D’Alonzo et al. | Synthesis of β-l-2′-Fluoro-3′-thiacytidine (F-3TC) stereoisomers: toward a new class of oxathiolanyl nucleosides? | |
| PL229559B1 (pl) | Cis-(4S,5S,6R)-5-(1-jodoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)dihydrofuran- 2-on i trans-(4S,5R,6S)-5-(1-jodoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo) dihydrofuran-2-on oraz sposób ich jednoczesnego otrzymywania | |
| PL238104B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Chloroetylo)-9--oksabicyklo[4.3.0]nonan- 8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| CN109096332A (zh) | 一种氯化三苯基-4-（三氟甲基苯酰胺基）丁基鏻的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 |