PL235028B1

PL235028B1 - (4S,5S,6R)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania

Info

Publication number: PL235028B1
Application number: PL425550A
Authority: PL
Inventors: Witold Gładkowski; Dkowski Witold Gła; Angelika Sysak; Angel Ika Sysak; Aleksandra Pawlak; K Ale Ksan Dra Pawla; Aleksandra Włoch; Ale Ksan Dra Włoch; Bożena Obmińska-Mrukowicz; Halina Kleszczyńska; Hal Ina Kleszczyńska; Marcelina Mazur; Marcel Ina Mazur
Original assignee: Wrocław University Of Environmental And Life Sciences
Priority date: 2018-05-15
Filing date: 2018-05-15
Publication date: 2020-05-18
Also published as: PL425550A1

Abstract

Zgłoszenie dotyczy optycznie czynnego (4S,5S,6R)-5-t-bromo-4-r-(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-onu o wzorze 1, oraz sposobu jego otrzymywania. Sposób ten polega na tym, że kwas (R,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowy poddaje się reakcji bromolaktonizacji otrzymując mieszaninę produktów, z której następnie metodą chromatografii kolumnowej wydziela się w postaci czystej (4S,5S,6R)-5-t-bromo-4-r-(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-on.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest optycznie czynny (4S,5S,6R)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-on o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania bromolaktonu o wzorze 1 z kwasu (R,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo)-heks-4-enowego.

Optycznie czynny 3-fenylo-y-bromo-5-lakton o wzorze 1 może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako związek o działaniu antynowotworowym.

y-Bromo-5-lakton z pierścieniem 2,5-dimetylofenylowym o wzorze 1 wykazuje aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec psich nowotworowych linii komórkowych: chłoniaka B-komórkowego (CLBL-1) oraz przewlekłej białaczki B-komórkowej (CLB70). Związek ten nie indukuje hemolizy erytrocytów, nie wpływa więc destrukcyjnie na błony erytrocytów. Badania oddziaływań związku z błonami biologicznymi i modelowymi wykazały natomiast, że powoduje on znaczące zmiany w obszarze główek polarnych lipidów (wzrost uogólnionej polaryzacji sondy Laurdan oraz wzrost intensywności sondy MC540) i wykazuje nieznaczny wpływ na obszar hydrofobowy błon. Związek ten może znaleźć zastosowanie w farmacji jako składnik leków anty nowotworowych.

Dotychczas znane były optycznie czynne jodolaktony z pierścieniem 2,5-dimetylofenylowym wykazujące aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec linii komórkowych: białaczki ludzkiej (Jurkat), psiej białaczki B-komórkowej (GL-1), psiej osteosarkomy (D17) oraz psiego chłoniaka B-komórkowego (CLBL-1) (Gładkowski W., Skrobiszewski A., Mazur M., Gliszczyńska A, Czarnecka M., Pawlak A., Obmińska-Mrukowicz B., Maciejewska G., Białońska A. Chiral 5-jodo-y-lactones derived from cuminaldehyde, 2,5-dimethylbenzaldehyde and piperonal: chemoenzymaticsynthesis and antiproliferative activity. Tetrahedron Asymmetry, 2016, 27, 227-237; opis wynalazku P.415782 oraz P.415783).

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania na drodze syntezy chemicznej optycznie czynnego (4S,5S,6R)-5-Abromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-onu o wzorze 1 z kwasu (R,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo)-heks-4-enowego.

Istota wynalazku polega na tym, że kwas (R,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo)-heks-4-enowy poddaje się reakcji z N-bromoimidem kwasu bursztynowego, a z otrzymanej mieszaniny bromolaktonów wydziela się metodą chromatografii kolumnowej czysty (4S,5S,6R)-5-f-bromo-4-/'-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-on.

Korzystnie jest, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (R,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w tetrahydrofuranie.

Korzystnie jest także, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (R,E)-3-(2’,5’-enowego prowadzi się w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.

Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie (4S,5S,6R)-5-Abromo-4-/'-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-onu o wzorze 1 wykazującego aktywność antyproliferacyjną in vitro z wysokim nadmiarem enancjomerycznym (ee = 83%).

Tabela 1 przedstawia wyniki testów biologicznych in vitro otrzymanego laktonu w stosunku do wybranych linii komórek nowotworowych. Testy przeprowadzono według metody opisanej w literaturze (Ferrari M., Fornasiero M.C., Isetta A.M. MTT colorimetric assay fortesting macrophage cytotoxic activity in vitro. Journal of Immunological Methods, 1990, 131, 165-172.

Tabela 1

y-bromo^-lakton	IC» [pg/ml] ± SEM
Linia CLB70	Linia CLBL-1
Wzór 1	21,39 ±5,4	33,35 ± 0,4

IĆso - stężenie związku, przy którym żywotność komórek wynosi 50% SEM - błąd standardowy średniej

PL 235 028 B1

Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładzie wykonania

P r z y k ł a d. W kolbie okrągłodennej umieszcza się 1,24 g kwasu(R,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego, 2,5 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego (NBS), 50 cm³ THF i kroplę kwasu octowego. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym w temperaturze pokojowej kontrolując przebieg reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem eluentu heksan : aceton w stosunku objętościowym 7:1. Po całkowitym przereagowaniu substratu całość przenosi się do rozdzielacza, rozcieńcza 30 cm³ eteru dietylowego i przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 (trzykrotnie po 20 cm³). Warstwę organiczną zobojętnia się solanką wobec papierka wskaźnikowego i osusza bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymuje się mieszaninę bromolaktonów, z której metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny heksan : aceton w stosunku objętościowym 20:1 wydziela się jako jeden z produktów (4S,5S,6R)-5-f-bromo-4-/--(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-on w ilości 0,35 g (21% wydajności teoretycznej).

Dane fizyczne i spektroskopowe otrzymanego (4S,5S,6R)-5-f-bromo-4-/--(2’,5’-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-on są następujące:

Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 121-125°C

Rf = 0,33 (heksan/aceton, 3:1), [a]²⁰ = - 18.0 (c 0,25; CH2CI2, ee = 83%).

1H NMR (600 MHz, CDCb), δ: 1,68 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3-7), 2,32 i 2.33 (dwa s, 6H, CH3-2' i CH3-5'), 2,63 (dd, J = 18,0 i 10,8 Hz, 1H, jeden z CH2-3), 2,97 (dd, J = 18,0 i 6,6 Hz, 1H, jeden z CH2-3), 3,74 (td, J = 10,8 i 6,6 Hz, 1H, H-4), 4,05 (t, J = 10,8 Hz, 1H, H-5), 4,68 (dublet kwartetów, J = 10,8 i 6,0

Hz, 1H, H-6), 6,92 (s, 1H, H-6'), 7,01 (dd, J = 7,8 i 1,2 Hz, 1H, H-4'), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-3').

¹³C NMR, δ: 19,23 (CH3-2'), 20,69 (C-7), 21,16 (CH3-5'), 37,67 (C-3), 41,76 (C-4), 54,18 (C-5), 80,06 (C-6), 125,61 (C-6'), 128,28 (C-4'), 130,70 (C-3'), 132,60 (C-2'), 136,50 (C-5'), 138,83 (C-1'), 169,25 (C-2);

IR (cm^-1): 1720 (s), 1506 (w), 1231 (s), 1037 (s), 972 (m), 820 (m), 632 (m).

Claims

1. (4S,5S,6R)-5-f-bromo-4-/--(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydro-piran-2-on o wzorze 1.

2. Sposób otrzymywania (4S,5S,6R)-5-f-bromo-4-/--(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-onu o wzorze 1 znamienny tym, że kwas (R,E)-3-(2',5'-dimetylofenyIo)-heks-4-enowy poddaje się bromolaktonizacji otrzymując mieszaninę produktów, z której metodą chromatografii kolumnowej wydziela się (4S,5S,6R)-5-f-bromo-4-/--(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-on.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji kwasu (R,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w tetrahydrofuranie.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji kwasu (R,E)-3(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.