PL236838B1 - trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania - Google Patents
trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania Download PDFInfo
- Publication number
- PL236838B1 PL236838B1 PL426978A PL42697818A PL236838B1 PL 236838 B1 PL236838 B1 PL 236838B1 PL 426978 A PL426978 A PL 426978A PL 42697818 A PL42697818 A PL 42697818A PL 236838 B1 PL236838 B1 PL 236838B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylphenyl
- dihydrofuran
- bromoethyl
- trans
- hex
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- AVSAPYYIFVSGNF-ZYOFXKKJSA-N (E,3S)-3-(2,5-dimethylphenyl)hex-4-enoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)[C@@H](CC(=O)O)\C=C\C AVSAPYYIFVSGNF-ZYOFXKKJSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000010722 bromolactonization reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RSMFTPWQSUSOGH-IYNGYCSASA-N CC1=C(C=C(C=C1)C)[C@@H](CC)\C=C\C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)[C@@H](CC)\C=C\C RSMFTPWQSUSOGH-IYNGYCSASA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- -1 2,5-dimethylphenyl ring Chemical group 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- JHDGGIDITFLRJY-UHFFFAOYSA-N laurdan Chemical compound C1=C(N(C)C)C=CC2=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C21 JHDGGIDITFLRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Zgłoszenie dotyczy optycznie czynnego trans-(4R,5S,6R)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu o wzorze 1 przedstawionym na rysunku oraz sposobu jego otrzymywania. Sposób otrzymywania optycznie czynnego trans-(4R,5S,6R)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu polega na tym, że kwas (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowy poddaje się reakcji bromolaktonizacji otrzymując mieszaninę produktów, z której następnie metodą chromatografii kolumnowej wydziela się w postaci czystej trans-(4R,5S,6R)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on. Związek będący przedmiotem zgłoszenia może znaleźć zastosowanie w farmacji jako związek o działaniu antynowotworowym.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest optycznie czynny trans -(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2',5’-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania bromolaktonu o wzorze 1 z kwasu (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego.
Związek ten może znaleźć zastosowanie w farmacji jako składnik leków antynowotworowych.
Dotychczas z opisów patentów PL229558 oraz PL229559, znane były optycznie czynne jodolaktony z pierścieniem 2,5-dimetylofenylowym, wykazujące aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec linii komórkowych: białaczki ludzkiej (Jurkat), psiej białaczki B-komórkowej (GL-1), psiej osteosarkomy (D17) oraz psiego chłoniaka B-komórkowego (CLBL-1).
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania na drodze syntezy chemicznej optycznie czynnego trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu o wzorze 1 z kwasu (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego. Istota wynalazku polega na tym, że kwas (S,E)-3-(2',5'dimetylofenylo)-heks-4-enowy poddaje się reakcji z N-bromoimidem kwasu bursztynowego, a z otrzymanej mieszaniny bromolaktonów wydziela się metodą chrom atografii kolumnowej czysty trans (4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on oraz jego znane izomery.
Korzystnie jest, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w tetrahydrofuranie.
Korzystnie jest także, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2',5'-dimetytofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie trans -(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu o wzorze 1 wykazującego aktywność antyproliferacyjną in vitro z bardzo wysokim nadmiarem enancjomerycznym (ee = 99%).
Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładzie wykonania
P r z y k ł a d.
W kolbie okrągłodennej umieszcza się 1,51 g kwasu (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego, 2,5 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego (NBS), 70 cm3 THF i kroplę kwasu octowego. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym w temperaturze pokojowej kontrolując przebieg reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej heksan : aceton w stosunku objętościowym 3 : 1. Po całkowitym przereagowaniu substratu całość przenosi się do rozdzielacza, rozcieńcza 30 cm3 eteru dietylowego i przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 (dwukrotnie po 20 cm3). Warstwę organiczną zobojętnia się solanką wobec papierka wskaźnikowego i osusza bezwodnym siarczanem(VI) magnezu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymuje się surową mieszaninę bromolaktonów, z której metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny heksan : aceton w stosunku objętościowym 20 : 1 wydziela się jako jeden z produktów trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on w ilości 0,233 g (11% wydajności teoretycznej). Pozostałe produkty reakcji stanowią znane izomery otrzymanego związku, tj. (4R,5R,6S)-5-1-bromo-4-r-(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-on oraz cis -(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on.
Dane fizyczne i spektroskopowe otrzymanego trans -(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-onu są następujące:
Oleista ciecz, Rf = 0,38 (heksan/aceton, 3 : 1), [a]20 = + 3.8 (c 1,0; CH2CI2, ee = 99%).
1H NMR, δ 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH3-7); 2,34 (s, 3H, CH3-5'), 2,38 (s, 3H, CH3-2'), 2,54 (dd, J = 18,6 i 6,6 Hz, 1H, jeden z CH2-3), 3,14 (dd, J = 18,6, i 10,2 Hz, 1H, jeden z CH2-3), 3,95 (dublet dubletów dubletów, J = 10,2, 6,6 i 5,4 Hz, 1H, H-4), 4,33 (kwartet dubletów, J = 7,2 i 5,4 Hz, 1H, H-6), 4,67 (tryplet, J = 5,4 Hz, 1H, H-5), 7,01-7,03 (m, 2H, H-4', H-6'), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-3');
13C NMR, δ 19,45 (CH3-2'), 21,07 (CH3-5'), 23,37 (C-7), 38,41 (C-3), 38,53 (C-4), 45,29 (C-6), 86,76 (C5), 126,45 (C-6'); 128,47 (C-4'), 130,91 (C-3'), 133,29 (C-2'), 136,11 (C-5'), 136,42 (C-1'), 176,41 (C-2); IR (cm-1): 1779 (s), 1505 (w), 1151 (s), 1006 (s), 811 (m), 634 (m).
δ-Bromo-y-lakton z pierścieniem 2,5-dimetylofenylowym o wzorze 1 wykazuje aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec psich linii komórek nowotworowych: chłoniaka B-komórkowego (CLBL-1), białaczki B-komórkowej (GL-1 oraz CLB70) oraz kostniakomięsaka (D17). Związek ten nie indukuje hemolizy erytrocytów, nie wpływa więc destrukcyjnie na błony erytrocytów. Badania oddziaływań
PL 236 838 Β1 związku z błonami biologicznymi wykazały natomiast, że powoduje on znaczące zmiany w obszarze główek polarnych lipidów (wzrost uogólnionej polaryzacji sondy Laurdan oraz wzrost intensywności sondy MC540) i wykazuje nieznaczny wpływ na obszar hydrofobowy błon.
Tabela 1 przedstawia wyniki testów biologicznych in vitro otrzymanego laktonu w stosunku do wybranych linii komórek nowotworowych. Testy przeprowadzono według metody opisanej w literaturze (Ferrari M., Fornasiero M.C., Isetta A.M. MTT colorimetric assay fortesting macrophage cytotoxic activity in vitro. Journal of Immunological Methods, 1990, 131,165-172).
Tabela 1.
| trans-δbromo-ylakton (Wzór 1) | ICM [pg/ml] ± SEM | |
| Linia CLBL-1 | Unia GL-1 | Linia CLB70 |
| 18,09 ±3,33 | 14,92 ± 0,48 | 20,08 ± 0,32 |
ICso - stężenie związku, przy którym żywotność komórek wynosi 50% SEM - błąd standardowy średniej
Claims (4)
1. irans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
2. Sposób otrzymywania irans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-on, znamienny tym, że kwas (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowy poddaje się bromolaktonizacji otrzymując mieszaninę produktów, z której metodą chromatografii kolumnowej wydziela się f/'ans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2',5'-dimetylofenylo)-dihydrofuran-2-o o wzorze 1 oraz jego znane izomery.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2',5’dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w tetrahydrofuranie.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2',5’dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL426978A PL236838B1 (pl) | 2018-09-10 | 2018-09-10 | trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL426978A PL236838B1 (pl) | 2018-09-10 | 2018-09-10 | trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL426978A1 PL426978A1 (pl) | 2020-03-23 |
| PL236838B1 true PL236838B1 (pl) | 2021-02-22 |
Family
ID=69845707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL426978A PL236838B1 (pl) | 2018-09-10 | 2018-09-10 | trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236838B1 (pl) |
-
2018
- 2018-09-10 PL PL426978A patent/PL236838B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL426978A1 (pl) | 2020-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cuyamendous et al. | Synthesis and discovery of phytofurans: metabolites of α-linolenic acid peroxidation | |
| Kinfe et al. | Preparation and antimalarial activity of a novel class of carbohydrate-derived, fused thiochromans | |
| Araki et al. | Total synthesis and biological evaluation of oscillatoxins D, E, and F | |
| DE69022582T2 (de) | Verfahren zur herstellung von vinylethern. | |
| PL236838B1 (pl) | trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL236837B1 (pl) | trans-(4S,5R,6S)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Lochyński et al. | Lactones. Part 15: Synthesis of chiral spirolactones with a carane system—insect feeding deterrents | |
| Bachan et al. | Synthesis and anti-tumor activity of carbohydrate analogues of the tetrahydrofuran containing acetogenins | |
| PL235029B1 (pl) | (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL238121B1 (pl) | cis-(4S,5S,6R)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL238122B1 (pl) | cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL235028B1 (pl) | (4S,5S,6R)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Zarrelli et al. | Synthesis of new silybin derivatives and evaluation of their antioxidant properties | |
| Caletková et al. | Synthesis and antitumour activity of varitriol and its analogues. | |
| PL238102B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| JP5894350B2 (ja) | ２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体、それらの製造プロセスおよびそれらの利用 | |
| PL229559B1 (pl) | Cis-(4S,5S,6R)-5-(1-jodoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)dihydrofuran- 2-on i trans-(4S,5R,6S)-5-(1-jodoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo) dihydrofuran-2-on oraz sposób ich jednoczesnego otrzymywania | |
| Zhang et al. | Design, synthesis, and preliminary evaluation of the biological activity of dithiocarbamate-3-epi-jaspine B hybrids | |
| PL238079B1 (pl) | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| PL229558B1 (pl) | Cis-(4R,5R,6S)-5-(1-jodoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)dihydrofuran- 2-on i trans-(4R,5S,6R)-5-(1-jodoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo) dihydrofuran-2-on oraz sposób ich jednoczesnego otrzymywania | |
| PL238104B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Chloroetylo)-9--oksabicyklo[4.3.0]nonan- 8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| PL221299B1 (pl) | Cis-(4R,5R,6S)-5-(1-jodoetylo)-4-(4'-izopropylofenylo)-dihydrofuran-2-on i trans-(4R,5S,6R)-5-(1-jodoetylo)-4-(4'-izopropylofenylo)-dihydrofuran-2-on oraz sposób ich jednoczesnego otrzymywania | |
| PL238101B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| JP6977037B2 (ja) | Ｇｓｋ−３阻害剤 | |
| Golakoti et al. | Efficient synthesis of lactonic and thionolactoniclignans and evaluation of their anti-oxidant, anti-inflammatory and cytotoxic activities |