PL235029B1 - (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania - Google Patents
(4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania Download PDFInfo
- Publication number
- PL235029B1 PL235029B1 PL425551A PL42555118A PL235029B1 PL 235029 B1 PL235029 B1 PL 235029B1 PL 425551 A PL425551 A PL 425551A PL 42555118 A PL42555118 A PL 42555118A PL 235029 B1 PL235029 B1 PL 235029B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylphenyl
- bromo
- methyltetrahydropyran
- hex
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AVSAPYYIFVSGNF-ZYOFXKKJSA-N (E,3S)-3-(2,5-dimethylphenyl)hex-4-enoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)[C@@H](CC(=O)O)\C=C\C AVSAPYYIFVSGNF-ZYOFXKKJSA-N 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010722 bromolactonization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2,5-dimethylphenyl ring Chemical group 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=O)=C1 SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- JHDGGIDITFLRJY-UHFFFAOYSA-N laurdan Chemical compound C1=C(N(C)C)C=CC2=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C21 JHDGGIDITFLRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest optycznie czynny (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-
6-c-metylotetrahydropiran-2-on o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania bromolaktonu o wzorze 1 z kwasu (S,E)-3-(2',5’-dimetylofenylo)-heks-4-enowego.
Optycznie czynny 3-fenylo-y-bromo-5-lakton o wzorze 1 może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako związek o działaniu antynowotworowym.
y-Bromo-5-lakton z pierścieniem 2,5-dimetylofenylowym o wzorze 1 wykazuje aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec psich nowotworowych linii komórkowych: chłoniaka B-komórkowego (CLBL-1) oraz przewlekłej białaczki B-komórkowej (CLB70). Związek ten nie indukuje hemolizy erytrocytów, nie wpływa więc destrukcyjnie na błony erytrocytów. Badania oddziaływań związku z błonami biologicznymi i modelowymi wykazały natomiast, że powoduje on znaczące zmiany w obszarze główek polarnych lipidów (wzrost uogólnionej polaryzacji sondy Laurdan oraz wzrost intensywności sondy MC540) i wykazuje nieznaczny wpływ na obszar hydrofobowy błon. Związek ten może znaleźć zastosowanie w farmacji jako składnik leków anty nowotworowych.
Dotychczas znane były optycznie czynne jodolaktony z pierścieniem 2,5-dimetylofenylowym wykazujące aktywność antyproliferacyjną in vitro wobec linii komórkowych: białaczki ludzkiej (Jurkat), psiej białaczki B-komórkowej (GL-1), psiej osteosarkomy (D17) oraz psiego chłoniaka B-komórkowego (CLBL-1) (Gładkowski W., Skrobiszewski A., Mazur M., Gliszczyńska A., Czarnecka M., Pawlak A., Obmińska-Mrukowicz B., Maciejewska G., Białońska A. Chiral 5-iodo-y-lactones derived from cuminaldehyde, 2,5-dimethylbenzaldehyde and piperonal: chemoenzymatic synthesis, and antiproliferative activity. Tetrahedron: Asymmetry, 2016, 27, 227-237; opis wynalazku P.415782 oraz P.415783).
Wynalazek, dotyczy sposobu wytwarzania na drodze syntezy chemicznej optycznie czynnego (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-onu o wzorze 1 z kwasu (S,E)-3-(2’,5’-dimetylofenyto)-heks-4-enowego.
Istota wynalazku polega na tym, że kwas (S,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo)-heks-4-enowy poddaje się reakcji z N-bromoimidem kwasu bursztynowego, a z otrzymanej mieszaniny bromolaktonów wydziela się metodą chromatografii kolumnowej czysty (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-on.
Korzystnie jest, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2’,5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w tetrahydrofuranie.
Korzystnie jest także, gdy reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2’,5’-dimetylofenylo)-heks-4enowego prowadzi się w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6c-metylotetrahydropiran-2-onu o wzorze 1 wykazującego aktywność antyproliferacyjną in vitro z bardzo wysokim nadmiarem enancjomerycznym (ee = 99%).
Tabela 1 przedstawia wyniki testów biologicznych in vitro otrzymanego laktonu w stosunku do wybranych linii komórek nowotworowych. Testy przeprowadzono według metody opisanej w literaturze (Ferrari M., Fornasiero M.C., Isetta A.M. MTT colorimetric assay fortesting macrophage cytotoxic activity in vitro. Journal of Immunological Methods, 1990, 131, 165-172).
Tabela 1
| y-Bromo-B-lakton | ICso [pg/ml] ± SEM | |
| Linia CLB70 | Linia CLBL-1 | |
| Wzór 1 | 31,30 ±4,2 | 45,86 ± 3,5 |
iC5Q - stężenie związku, przy którym żywotność komórek wynosi 50%
SEM - błąd standardowy średniej
PL 235 029 B1
Wynalazek jest bliżej objaśniony w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d
W kolbie okrągłodennej umieszcza się 1,6 g kwasu (S,E)-3-(2',5'-dimetylofenylo)-heks-4-enowego, 2,5 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego (NBS), 50 cm3 THF i kroplę kwasu octowego. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym w temperaturze pokojowej kontrolując przebieg reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej heksan : aceton w stosunku objętościowym 7:1. Po całkowitym przereagowaniu substratu całość przenosi się do rozdzielacza, rozcieńcza 30 cm3 eteru dietylowego i przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 (trzykrotnie po 20 cm3). Warstwę organiczną zobojętnia się solanką wobec papierka wskaźnikowego i osusza bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymuje się mieszaninę bromolaktonów, z której metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny heksan : aceton w stosunku objętościowym 20:1 wydziela się jako jeden z produktów (4R,5R,6S)-5-tbromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran-2-on w ilości 0,38 g (23% wydajności teoretycznej).
Dane fizyczne i spektroskopowe otrzymanego (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2',5'-dimetylofenylo)-6c-metylotetrahydropiran-2-onu są następujące:
Bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 113-120°C
Rf = 0,33 (heksan/aceton, 3:1), [ag0 = +11,5 (c 0,25; CH2CI2, ee = 99%).
1H NMR (600 MHz, CDCI3), δ: 1,68 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3-7), 2,32 i 2,33 (dwa s, 6H, CH3-2' i CH3-5'), 2,63 (dd, J = 18,0 i 10,8 Hz, 1H, jeden z CH2-3), 2,97 (dd, J = 18,0 i 6,6 Hz, 1H, jeden z CH23), 3,74 (td, J = 10,8 i 6,6 Hz, 1H, H-4), 4,05 (t, J = 10,8 Hz, 1H, H-5), 4,68 (dublet kwartetów, J = 10,8 i 6,0 Hz, 1H, H-6), 6,92 (s, 1H, H-6'), 7,01 (dd, J = 7,8 i 1,2 Hz, 1H, H-4'), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-3').
13C NMR, δ: 19,23 (CH3-2'), 20,69 (C-7), 21,16 (CH3-5'), 37,67 (C-3), 41,76 (C-4), 54,18 (C-5), 80,06 (C-6), 125,61 (C-6'), 128,28 (C-4‘), 130,70 (C-3'), 132,60 (C-2'), 136,50 (C-5'), 138,83 (C-1') 169,25 (C-2);
IR (cm-1): 1720 (s), 1506 (w), 1231 (s), 1037 (s), 972 (m), 820 (m), 632 (m)
Claims (4)
1. (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydro-piran-2-on o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
2. Sposób otrzymywania (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydropiran2-onu o wzorze 1, znamienny tym, że kwas (S,E)-3-(2',5'-dimetyIofenylo)-heks-4-enowy poddaje się bromolaktonizacji otrzymując mieszaninę produktów, z której metodą chromatografii kolumnowej wydziela się (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2',5'-dimetylofenylo)-6-c-metylotetrahydro-piran-2-on.
3. Sposób według, zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2',5'dimetylofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w tetrahydrofuranie.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję bromolaktonizacji kwasu (S,E)-3-(2',5'dimetyIofenylo)-heks-4-enowego prowadzi się w obecności katalitycznych ilości kwasu octowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425551A PL235029B1 (pl) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425551A PL235029B1 (pl) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL425551A1 PL425551A1 (pl) | 2019-11-18 |
| PL235029B1 true PL235029B1 (pl) | 2020-05-18 |
Family
ID=68536647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL425551A PL235029B1 (pl) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL235029B1 (pl) |
-
2018
- 2018-05-15 PL PL425551A patent/PL235029B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL425551A1 (pl) | 2019-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103601641A (zh) | 蓝萼甲素衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Hu et al. | Alkyl and alkoxycarbonyl derivatives of ginkgolide B: synthesis and biological evaluation of PAF inhibitory activity | |
| Tairov et al. | Symmetrical and inherently chiral water-soluble calix [4] arenes bearing dihydroxyphosphoryl groups | |
| PL235029B1 (pl) | (4R,5R,6S)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Chen et al. | Synthesis and in vitro anticancer activity evaluation of novel bioreversible phosphate inositol derivatives | |
| PL235028B1 (pl) | (4S,5S,6R)-5-t-bromo-4-r-(2’,5’-dimetylofenylo)-6-cmetylotetrahydropiran- 2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Miyashita et al. | Total synthesis of fostriecin (CI-920) via a convergent route | |
| PL236838B1 (pl) | trans-(4R,5S,6R)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL238121B1 (pl) | cis-(4S,5S,6R)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL236837B1 (pl) | trans-(4S,5R,6S)-5-(1-Bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| PL238122B1 (pl) | cis-(4R,5R,6S)-5-(1-bromoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)- dihydrofuran-2-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| Manner et al. | Spiro-bicyclo [2.2. 2] octane derivatives as paclitaxel mimetics. Synthesis and toxicity evaluation in breast cancer cell lines | |
| EP2716293B1 (en) | Anti-tumor agent | |
| Kobayashi et al. | Synthesis of the proposed structure of phaeosphaeride A | |
| CA2887039C (en) | 2',3'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives, a process for the manufacture thereof and application thereof | |
| Zhang et al. | Design, synthesis, and preliminary evaluation of the biological activity of dithiocarbamate-3-epi-jaspine B hybrids | |
| Chavez et al. | New helminthosporal analogues with plant-growth regulatory properties synthesized via oxyallyl cation | |
| Caletková et al. | Synthesis and antitumour activity of varitriol and its analogues. | |
| PL239567B1 (pl) | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Jodoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób otrzymywania (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-jodoetylo)- -9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu | |
| PL238102B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz sposób jego otrzymywania | |
| CN110981927B (zh) | 三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应及衍生产物的应用 | |
| PL238079B1 (pl) | (-)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Bromoetylo)-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan- -8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| PL229558B1 (pl) | Cis-(4R,5R,6S)-5-(1-jodoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo)dihydrofuran- 2-on i trans-(4R,5S,6R)-5-(1-jodoetylo)-4-(2’,5’-dimetylofenylo) dihydrofuran-2-on oraz sposób ich jednoczesnego otrzymywania | |
| PL238104B1 (pl) | (+)-rel-(1R,6R,1’R)-1-(1’-Chloroetylo)-9--oksabicyklo[4.3.0]nonan- 8-on oraz jego sposób otrzymywania | |
| PL221299B1 (pl) | Cis-(4R,5R,6S)-5-(1-jodoetylo)-4-(4'-izopropylofenylo)-dihydrofuran-2-on i trans-(4R,5S,6R)-5-(1-jodoetylo)-4-(4'-izopropylofenylo)-dihydrofuran-2-on oraz sposób ich jednoczesnego otrzymywania |