PL240932B1

PL240932B1 - Nowe disulfonamidowe pochodne 5-anilino-1-fenylo-3-metylo- 1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]-triazyny, o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich pierwsze zastosowanie medyczne

Info

Publication number: PL240932B1
Application number: PL434721A
Authority: PL
Inventors: Mariusz Mojzych; Zofia Bernat; Anna Bielawska; Krzysztof Bielawski; Anna SZYMANOWSKA; Anna Szymanowska; Katarzyna Kotwica-Mojzych
Original assignee: Univ Medyczny W Bialymstoku; Univ Medyczny W Lublinie; Univ Przyrodniczo Humanistyczny W Siedlcach
Priority date: 2020-07-17
Filing date: 2020-07-17
Publication date: 2022-07-04
Also published as: PL434721A1

Abstract

Przedmiotem wynalazku są nowe disulfonamidowe pochodne 5-anilino-7-fenylo-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny przedstawione ogólnym wzorem 1, które charakteryzują się tym, że R oznacza podstawnik będący grupą: N-metylopiperazynową, pirolidynową, morfolinową, piperydynową, piperazynową, homopiperazynową, 2-morfolinoetyloaminową, 2-aminoetyloaminową, 2-aminoetanolowa, 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiolową, 2-amino-2-metylo-1-propanolową, (S)-(+)-1-amino-2-propanolową, (R)-(-)-1-amino-2-propanolową, (S)-(+)-2-amino-1-propanolową, (R)-(-)-2-amino-1-propanolową, (S)-(+)-2-amino-3-metylo-1-butanolową, (R)-(-)-2-amino-3-metylo-1-butanolową, (S)-(+)-3-amino-1,2-propanodiolową, (R)-(-)-2-amino-1,2-propanodiolową, (S)-(+)-leucinolową, (R)-(-)-leucinolową, S-(+)-2-amino-1-butanolową, R-(-)-2-amino-1-butanolową, ester metylowy L-proliny i ester metylowy cis-4-hydroksy-L-proliny. Związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwnowotworową, cytostatyczną, cytotoksyczną i antyproliferacyjną. Przedmiotem wynalazku jest także nowy sposób wytwarzania disulfonamidowych pochodnych 5-anilino-7-fenylo-pirazolo[4,3-e][1,2,4] o ogólnym wzorze 1, a także zastosowania takich związków i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca.

Claims

PL 240 932 Β1

Lp. Stosowane grupy aminowe (podstawnik R w ogólnym wzorze 1) MTT, łC^(pM) pHJ-tymidyna, IC^ (pM)

MCF-7 MDA-MB- 231 MCF-7 MDA-MB- 231

26 Roskowityna (wzorzec) 28,5 31,0 31,4 43,0

Przeprowadzane badania wykazały, że badane chiralne pochodne disulfonamidowe 5-anilino-1 -fenylo-3-metylo-1/-/-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny według wynalazku wykazują silne działania przeciwnowotworowe, cytostatyczne, cytotoksyczne i antyproliferacyjne. Dla komórek estrogenozależnych raka piersi MCF-7 wartość ICso dla związku o najsilniejszych właściwościach hamujących wzrost komórek zmierzona metodą Carmichael’a wynosiła 5.2 pM (związek numer 20). Ponadto przeprowadzone badania wskazały, że badane chiralne pochodne disulfonamidowe 5-anilino-1-fenylo-3-metylo-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny według wynalazku w znacznym stopniu obniżały przeżywalność komórek estrogenoniezależnego raka sutka (MDA-MB-231). W tym przypadku wartość ICso dla najsilniejszego związku wynosiła 21 pM (związek numer 1).

Przeprowadzone badania wykazały także, że wszystkie badane chiralne pochodne disulfonamidowe 5-anilino1-fenylo-3-metylo-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny według wynalazku hamują biosyntezę DNA w komórkach nowotworowych estrogenoniezależnego raka sutka (MDA-MB-231). Zaobserwowano, że wraz ze wzrostem stężenia testowanych związków maleje stopień wbudowywania [³H]-tymidyny do DNA badanych komórek nowotworowych. Wartość ICso dla związku, który w największym stopniu hamował wbudowywanie pH]-tymidynydo DNA komórek estrogenoniezależnego raka sutka (MDA-MB-231) wynosiła 32 pM (związek numer 1).

Przeprowadzone badania wykazały, że nowe chiralne pochodne disulfonamidowe 5-anilino-1-fenylo-3-metylo-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny według wynalazku wykazują wysoką aktywność przeciwnowotworową, cytostatyczną, cytotoksyczną i antyproliferacyjną w stosunku do komórek nowotworowych, raka sutka, a zatem mogą być stosowane w leczeniu nowotworów, w szczególność raka sutka.

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe disulfonamidowe pochodne 5-anilino-7-fenylo-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny o ogólnym wzorze 1:

Wzór 1

PL 240 932 B1 w którym R oznacza grupę: N-metylopiperazynową, pirolidynową, morfolinową, piperydynową, piperazynową, homopiperazynową, 2-morfolinoetyloaminową, 2-aminoetyloaminową, 2-aminoetanoIową, 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiolową, 2-amino-2-metylo-1-propanolową, (S)-(+)-1-amino-2-propanolową, (R)-(-)-1-amino-2-propanolową, (S)-(+)-2-amino-1-propanolową, (R)-(-)-2-amino-1-propanolową, (S)-(+)-2-amino-3-metylo-1-butanolową, (R)-(-)-2-amino-3-metylo-1-butanolową, (S)-(+)-3-amino-1,2-propanediolową, (R)-(-)-2-amino-1,2-propanediolową, (S)-(+)-leucinolową, (R)-(-)-leucinolową, S-(+)-2-amino-1-butanolową, R-(-)-2-amino-1-butanolową, ester metylowy L-proliny i ester metylowy cis-4-hydroksy- L-proliny.
2. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę N-metylopiperazynową.
3. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę pirolidynową.
4. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę morfolinową.
5. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę piperydynową.
6. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę piperazynową.
7. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę homopiperazynową.
8. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę 2-morfolinoetyloaminową.
9. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę 2-aminoetyloaminową.
10. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę 2-aminoetanolową.
11. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiolową.
12. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę 2-amino-2-metylo1-propanolową.
13. Nowa pochodna według, zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (S)-(+)-1-amino-2-propanolową.
14. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (R)-(-)-1-amino-2propanolową.
15. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (S)-(+)-2-amino-1propanolową.
16. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (R)-(-)-2-amino-1propanolową.
17. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (S)-(+)-2-amino-3metylo-1-butanolową.
18. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (R)-(-)-2-amino-3metylo-1-butanolową.
19. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (S)-(+)-3-amino-1,2propanodiolową.
20. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (R)-(-)-3-amino-1,2propanodiolową.
21. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (S)-(+)-leucinolową.
22. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę (R)-(-)-leucinolową.
23. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę S-(+)-2-amino-1butanolową.
24. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę R-(-)-2-amino-1butanolową.
25. Nowa pochodna według-zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę estru metylowego L-proliny.
26. Nowa pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że R oznacza grupę estru metylowego cis-4-hydroksy-L-proliny.
27. Sposób otrzymywania nowych pochodnych o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, że 5-anilino-1-fenylo-3-metylo-1 H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazynę poddaje się reakcji z kwasem chlorosulfonowym początkowo w temperaturze 0-5°C, a następnie proces kontynuuje w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i tak otrzymaną dichlorosuIfonową pochodną poddaje się reakcji z amoniakiem, aminami lub aminoalkoholami w bezwodnym: acetonitrylu i otrzymuje się nowe pochodne opisane wzorem ogólnym 1.

PL 240 932 B1
28. Sposób wytwarzania według zastrz. 27, znamienny tym, że ponadto otrzymaną pochodną disulfonamidową 5-anilino-1-fenylo-3-metylo-pirazoIo[4,3-e][1,2,4]triazyny oczyszcza się chromatograficznie, korzystnie z zastosowaniem chromatografii cieczowej.
29. Pochodne, jak określono w dowolnym z zastrz. od 1 do 26, do zastosowania jako lek.
30. Pochodna, jak określono w dowolnym z zastrz. od 1 do 26, do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu.
31. Pochodna, jak określono w dowolnym z zastrz. od 1 do 26, do zastosowania jako lek do leczenia raka sutka.
32. Pochodna, jak określono w dowolnym z zastrz. od 1 do 26, do zastosowania jako środek cytostatyczny.
33. Pochodna, jak określono w dowolnym z zastrz. od 1 do 26, do zastosowania jako środek cytotoksyczny.
34. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną, jak określono w jednym z zastrz. 1 do 26, oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.