PL249375B1 - Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie - Google Patents

Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL249375B1
PL249375B1 PL446974A PL44697423A PL249375B1 PL 249375 B1 PL249375 B1 PL 249375B1 PL 446974 A PL446974 A PL 446974A PL 44697423 A PL44697423 A PL 44697423A PL 249375 B1 PL249375 B1 PL 249375B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ionic
micellar
aminosalicylate
conjugate
obtaining
Prior art date
Application number
PL446974A
Other languages
English (en)
Other versions
PL446974A1 (pl
Inventor
Dorota Neugebauer
Katarzyna Niesyto
Aleksy Mazur
Original Assignee
Politechnika Śląska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Śląska filed Critical Politechnika Śląska
Priority to PL446974A priority Critical patent/PL249375B1/pl
Publication of PL446974A1 publication Critical patent/PL446974A1/pl
Publication of PL249375B1 publication Critical patent/PL249375B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania micelarnych koniugatow jonowych, który charakteryzuje się tym, ze koniugat z p-aminosalicylanem w ilości od 0,01 g do 1 g rozpuszcza się od 100 do 120-krotnym, korzystnie w 100-krotnym nadmiarze rozpuszczalnika polarnego w stosunku do masy objętościowej koniugatu, po czym dodaje się izoniazyd w stosunku wagowym 1:1, następnie wkrapla się wodę dejonizowaną, dwukrotny nadmiar w stosunku do objętości użytego rozpuszczalnika, miesza w czasie 12-48 h, korzystnie w czasie 24 h w temperaturze pokojowej. odparowuje rozpuszczalnik i liofilizuje. Zgłoszenie obejmuje też zastosowanie micelarnych koniugatów jonowych na bazie kopolimerów szczepionych otrzymanych sposobem według zastrz. 1-3 w terapii skojarzonej, leczenia chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, wymagających terapii wielolekowej.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych, w terapii skojarzonej, leczenia chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, wymagających terapii wielolekowej.
Z literatury niepatentowej znane są koniugaty polimerów kowalencyjnie związanych z lekiem poprzez różnego typu łączniki, które są zdolne do micelizacji i enkapsulacji leku (Bae, Y., Diezi, T. A., Zhao, A., Kwon, G. S. Mixed polymeric micelles for combination cancer chemotherapy through the concurrent delivery of multiple chemotherapeutic agents. Journal of Controlled Release, 2007, 122(3), 324330, Lomkova, E. A., Chytil, P., Janouskova, O., Mueller, T., Lucas, H., Filippov, S. K., Trhlikova, O., Aleshunin, P., Yury, A., Skorik, Y., Ulbrich, K., Etrych, T. Biodegradable Micellar HPMA-Based Polymer-Drug Coniugates with Betulinic Acid for Passive Tumor Targeting. Biomacromolecules. 2016, 17(11), 3493-3507; Bansal, D., Bhadra, D., Gupta, U., Jain, N. PEGylated methotrexate based micellar coniugates for anticancer chemotherapy. Asian Journal of Pharmaceutics. 2015, 9(1), 60; Yokoyama, M., Kwon, G. S., Okano, T., Sakurai, Y., Seto, T., Kataoka, K. Preparation of micelle-forming polymerdrug corjugates. Biocorjugate Chemistry. 1992, 3(4), 295-301). Znane są również koniugaty polimerów związanych jonowo z lekiem zdolnych do samoorganizacji, których liniowa bądź szczepiona struktura była oparta na cholinowych poli(cieczach jonowych). Nośniki te były stosowane do transportu leków jonowych takich jak salicylan, p-aminosalicylan, klawulanian, piperacylina, fusydan (Niesyto, K.; Neugebauer, D. Linear Copolymers Based on Choline lonic Liquid Carrying Anti-Tuberculosis Drugs: Influence of Anion Type on Physicochemical Properties and Drug Release. International Journal of Molecular Sciences. 2021, 22, 284; Niesyto, K.; Neugebauer, D. Synthesis and Characterization of lonic Graft Copolymers: Introduction and In Vitro Release of Antibacterial Drug by Anion Exchange. Polymers. 2020, 12, 2159), które były zbadane pod kątem cytotoksyczności wykazując obiecujące właściwości, tj. brak działania cytotoksycznego wobec komórek nabłonka oskrzeli i płuc człowieka, ale cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych (Niesyto K., Skonieczna, M., Adamiec-Organiściok, M., Neugebauer, D. Toxicity evaluation of choline ionic liquid-based nanocarriers ofpharmaceutical agents for lung treatment. Journal of Biomedical Materials Research. 2023, 111(7), 1374-1385; Niesyto, K., Łyżniak,
W., Skonieczna, M., Neugebauer, D. Biological in vitro evaluation of PIL graft coniugates: cytotoxicity characteristics. Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 7741).
Poli(ciecze jonowe) w swojej strukturze zawierają jony i wykazują specyficzne właściwości cieczy jonowych, takie jak m.in. wysoka stabilność termiczna, duża zdolność solwatacji i niska prężność par (Lei, Z., Chen, B., Koo, M-K., MacFarlane, D.R. Introduction: Ionic Liquids. Chem. Rev. 2017, 117, 10, 6633-6635; Forsyth, S. A., Pringle, J. M., MacFarlane, D. R. Ionic Liquids—An Overview. Australian Journal Chemistry. 2004, 57(2), 113). Ponadto, poli(ciecze jonowe) wykazują niepowtarzalne właściwości dzięki połączeniu właściwości polimeru i cieczy jonowej (Kausar, A. Research Progress in Frontiers of Poly(lonic Liquid)s: A Review. Polymer-Plastics Technology and Engineering. 2017, 56(17), 18231838; Yuan. J., Markus Antonietti, M. Poly(ionic liquid)s: Polymers expanding classical property profiles. Polymer, 2011, 52(7), 1469-1482). Z punktu widzenia projektowania systemów dostarczania leków, ciecze jonowe są korzystne do opracowywania nowych środków leczniczych, jak również w syntezie organicznej jako zielone rozpuszczalniki, które ułatwiają oczyszczanie i izolację związków farmaceutycznych. Zarówno ciecze jonowe, jak i poli(ciecze jonowe) mogą wpływać na rozpuszczalność leków związanych jonowo (Lu, B., Bo, Y., Yi, M., Wang. Z., Zhang, J., Zhu, Z., Zhao, Y., Zhang, J. Enhancing the Solubility and Transdermal Delivery of Drugs Using Ionic Liquid-In-Oil Microemulsions. Advanced Functional Materials. 2021, 31(34), 2102794; Ait-Touchente, Z., Zine, N., Jajfrezic-Renault, N., Errachid, A., Lebaz, N., Fessi, H., Elaissari, A. Exploring the Versatility of Microemulsions in Cutaneous Drug Delivery: Opportunities and Challenges. Nanomaterials. 2023, 13, 1688; Liu, C., Chen, B., Shi, W., Huang, W., Qian, H. Ionic Liquids for Enhanced Drug Delivery: Recent Progress and Prevailing Challenges. Molecular Pharmaceutics. 2022, 19. 4, 1033-1046; Shukla, M.K., Tiwari, H., Verma, R., Dong, W.-L., Azizov, S., Kumar, B., Pandey, S., Kumar, D. Role and Recent Advancements of Ionic Liquids in Drug Delivery Systems. Pharmaceutics. 2023, 15, 702), służyć jako prolek (Ccjocaru, O. A., Bica, K., Gurau, G., Narita, A., McCrary, P. D., Shamshina, J. L., Barber, P.S., Rogers, R. D. Prodrug ionic liquids: functionalizing neutral active pharmaceutical ingredients to take advantage of the ionic liquid form. Medicinal Chemistry Communications. 2013, 4(3), 559; Zhang W, Guo Y, Yang J, Tang G, Zhang J, Cao Y. Prodrug Based on Ionic Liquids for Dual-Triggered Release of Thiabendazole. ACS Omega. 2023, 8(3),
3484-3492; Moshikur, R.M., Chowdhury, M. R., Wakabayashi, R., Tahara, Y., Moniruzzaman, M., Goto, M. Ionic liquids with methotrexate moieties as a potential anticancer prodrug: Synthesis, characterization and solubility evaluation. Journal of Molecular Liquids. 2019, 278, 226-233; Cojocaru, O., Shamshina, J., Rogers, R. Review/Preview: Prodrug Ionic Liquids Combining the Prodrug and Ionic Liquid Strategies to Active Pharmaceutical Ingredients. Chimica Oggi - Chemistry Today, 2013, 31(5)), jak również poprzez odpowiednio dobrany łańcuch poli(cieczy jonowej) i przeciwjon farmaceutyczny, możliwe jest precyzyjne dostrojenie ich właściwości (Pedro, S., Freire. C., Silvestre, A., Freire, M. The Role of Ionic Liquids in the Pharmaceutical Field: An Overview of Relevant Applications. International Journal Molecular Sciences. 2020, 21(21), 8298; Liu, C., Raza, F., Qian, H., Tian, X. Recent advances inpoly(ionic liquid)s for biomedical application. Biomateriał Science. 2022, 10, 2524-2539). Wiele poli(cieczy jonowych) wykazuje właściwości nietoksyczne, biokompatybilne i samoorganizujące się, co daje im możliwość stanowienia matrycy nośników w systemach transportowania leków.
Jednym z głównych problemów w trakcie terapii jest stłumienie lekooporności i poprawa wydajności leczenia. Z tego względu systemy dwulekowe stały się pożądane do terapii skojarzonej obejmującej różne farmaceutyki o działaniu synergistycznym (Tu, Y., Zheng, R., Yu, F., Xiao, X., Jiang, M., Yuan, Y. Dual drug delivery system with flexible and controllable drug ratios for synergistic chemotherapy. Science China Chemistry. 2021, 64(6), 1020-1030; Xiao, Y., Gao, Y., Li, F., Deng, Z. Combinational dual drug delivery system to enhance the care and treatment of gastric cancer patients. Drug Delivery. 2020, 27(1), 1491-1500; Wei, L., Cai, C., Lin, J., Chen, T. Dual-drug delivery system based on hydrogel/micelle composites. Biomaterials. 2009, 30(13), 2606-2613). Istnieją różne podejścia do uzyskiwania systemów dwulekowych, ale te oparte na poli(cieczach jonowych) nie są w chwili obecnej dobrze znane. W literaturze istnieje tylko kilka przykładów zastosowania polimerów na bazie cieczy jonowych do jednoczesnego uwalniania różnych leków. Na przykład z powodzeniem otrzymano polimerowe nanonośniki na bazie rozgałęzionego chitozanu sfunkcjonalizowanego cieczą jonową do jednoczesnego dostarczania doksorubicyny i metotreksatu (Rahimi, M., Shafiei-Irannejad, V., D. Safa, K., Salehi, R. Multi-branched ionic liquid-chitosan as a smart and biocompatible nano-vehicle for combination chemotherapy with stealth and targeted properties. Carbohydrate Polymers. 2018, 196, 299-312). Z kolei nośniki na bazie polimerów cieczy jonowej choliny, zdolne do wiązania jonowego sulfacetamidu lub salicylanu badano w celu ich jednoczesnego transportu z lekami niejonowymi, takimi jak kwercetyna, indometacyna lub erytromycyna (Bielas, R., Siewniak, A., Skonieczna, M., Adamiec, M., Mielańczyk, Ł., Neugebauer, D. Choline based polymethacrylate matrix with pharmaceutical cations as co-delivery system for antibacterial and anti-inflammatory combined therapy. Journal of Molecular Liquids. 2019, 285, 114-122). Podobnie, układy podwójne były również przygotowane z udziałem kopolimerów szczepionych na bazie poli(cieczy jonowych), które dostarczały fusydan i ryfampicynę jako parę leków o działaniu synergistycznym (Niesyto, K., Mazur, A., Neugebauer, D. Dual-Drug Delivery via the Self-Assembled Conjugates of Choline-Functionalized Graft Copolymers. Materials. 2022, 15, 4457).
Dotychczas brak jest doniesień na temat otrzymywania koniugatów micelarnych na bazie kopolimerów szczepionych do jednoczesnego efektywnego transportu jonowego p-aminosalicylanu oraz niejonowego izoniazydu, co uzasadnia podjęte badania w zakresie systemów współdostarczania leków. W porównaniu z innymi możliwymi układami, w tym polimerami liniowymi, kopolimery szczepione posiadają zdolność tworzenia bardziej stabilnych miceli, co prowadzi do wydłużenia czasu uwalniania leku, które przebiega w bardziej kontrolowany sposób. Dzięki kontroli możliwe jest utrzymanie stałego stężenia substancji bioaktywnej i nieprzekroczenie progu toksyczności. Z kolei obecność kationów [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowych stanowiących jednostki cieczy jonowej wbudowanych w łańcuchy polimeru zapewnia dodatkową aktywność biologiczną i niską toksyczność nośnika. Tego typu układy do transportu p-aminosalicylanu i izoniazydu, które są substancjami stosowanymi w leczeniu gruźlicy, mogą znaleźć zastosowanie w terapii skojarzonej, aby zapobiegać wystąpieniu lekooporności.
Izoniazyd jako pochodna kwasu izonikotynowego, wykazuje działanie bakteriobójcze przeciwko szybko rozmnażającej się grupie prątków gruźlicy Mycobacterium tuberculosis oraz bakteriostatyczne działanie wobec postaci nieaktywnych, które opiera się na hamowaniu syntezy kwasów mykolowych wchodzących w skład ścian komórkowych prątków. Zastosowanie izoniazydu w monoterapii prowadzi do zwiększenia lekooporności, stąd stosuje się go w połączeniu z kwasem p-aminosalicylowym. Działanie przeciwgruźlicze kwasu p-aminosalicylowego jako chemioterapeutyku opiera się na aktywności bakteriostatycznej wobec prątków. Substancja ta wydłuża okres półtrwania izoniazydu i zwiększa jego stężenie w osoczu, jak również zapobiega lekooporności szczepu Mycobacterium tuberculosis na działanie izoniazydu. Obecnie w leczeniu chorób wywołanych przez Mycobacterium tuberculosis stosuje się
PL 249375 Β1 dostępne na rynku gotowe preparaty handlowe na bazie izoniazydu (Nidrazid) i kwasu p-aminosalicylowego (Granupas). Formuły zawierające w składzie nośniki polimerowe do transportu izoniazydu i p- aminosalicylanu nie są dostępne handlowo.
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych charakteryzujący się tym, że koniugat z p-aminosalicylanem w ilości od 0,01 g do 1 g rozpuszcza się od 100 do 120- krotnym, korzystnie w 100-krotnym nadmiarze rozpuszczalnika polarnego w stosunku do masy objętościowej koniugatu, po czym dodaje się izoniazyd w stosunku wagowym 1:1, następnie wkrapla się wodę dejonizowaną, dwukrotny nadmiar w stosunku do objętości użytego rozpuszczalnika, miesza w czasie 12-48 h, korzystnie w czasie 24 h w temperaturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik i liofilizuje. Jako koniugat stosuje kopolimer szczepiony o wzorze ogólnym P(MMA-co-(BIEM-graff-P(TMAMA/PAS“-co-MMA))), w którym łańcuch główny zawiera kopolimer metakrylanu metylu i metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu (w stosunku metakrylanu metylu do metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%), a łańcuch boczny stanowi kopolimer metakrylanu metylu i [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem p-aminosalicylanowym (w stosunku [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem p-aminosalicylanowym do metakrylanu metylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%). Jako rozpuszczalnik polarny stosuje się korzystnie metanol. Istotą są też koniugaty jonowe na bazie kopolimerów szczepionych otrzymane opisanym wyżej sposobem do zastosowania jako lek w terapii skojarzonej, leczenia chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, wymagających terapii wielolekowej.
Zaletą rozwiązania według wynalazku jest możliwość współuwalniania substancji leczniczych w roztworach fizjologicznych. Układy takie mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, które wymagają terapii wielolekowej. Indywidualność przygotowanych układów podwójnie aktywnych polega na wykorzystaniu koniugatów na bazie amfifilowych kopolimerów szczepionych zawierających p-aminosalicylan, do których wprowadzony jest izoniazyd w wyniku enkapsulacji.
Tabela 1. Charakterystyka zastosowanych koniugatów z p-aminosalicylanem na bazie kopolimerów szczepionych.
Koniugat Stopień polimeryzacji Frakcja jonowa (mol. %) Stopień szczepienia (mol. %) Mn kopolimeru szczepionego (g/mol) Zawartość p-aminosalicylanu (%)
Łańcuch główny Łańcuch boczny
SI PAS- 186 35 39 26 273 100 32
S2 PAS- 292 28 36 46 583 500 36
S3PAS 292 65 18 46 1090 500 37
Przedmiot wynalazku (Schemat 1) przedstawiono w poniższych przykładach wykonania.
Przykład 1. Otrzymywanie micelarnych koniugatów jonowych do współdostarczania p-aminosalicylanu i izoniazydu S1_PAS“/IZO.
Koniugat polimeru z anionami p-aminosalicylanowymi S1_PAS“ w ilości 0,02 g rozpuszczono w 100-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (2 ml) i dodano izoniazyd w równowagowej ilości 0,02 g. Do mieszaniny wkroplono dwukrotny nadmiar wody w stosunku do rozpuszczalnika (4 ml), i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Kolejno odparowano metanol i zebrano frakcję wodną, po czym liofilizowano w celu uzyskania stałego produktu. Zawartość enkapsulowanego leku w otrzymanym układzie S1_PAS“/IZO obliczono na podstawie danych uzyskanych za pomocą metody spektroskopii UV-Vis (spektrometr UV-Vis, Evolution 300, Thermo Fisher Scientific, Waltham. MA, USA), jako procentowy stosunek masy leku do całkowitej masy polimeru i leku. Zawartość izoniazydu wynosiła 24%.
Badania in vitro uwalniania leków dla systemu micelarnego transportującego izoniazyd na bazie koniugatu z p-aminosalicylanem S1_PAS“/IZO.
Systemy micelarne transportujące izoniazyd na bazie koniugatów z p-aminosalicylanem S1_PAS“/IZO rozpuszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS, pH=7,4) w celu utworzenia roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Roztwór 1 ml układu polimerowego umieszczono w szczelnie zamkniętej membranie dializacyjnej (MWCO = 3,5 kDa), następnie przeniesiono do fiolki wypełnionej 45 mL soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces uwalniania prowadzono w temperaturze 37°C przy ciągłym mieszaniu. W trakcie badania pobierano próbki o objętości 0,5 mL w 15-30 minutowych odstępach czasu i mierzono absorbancję uwolnionych leków za pomocą metody UV-Vis. Po czasie 48 godzin zostało uwolnione 30% (5,3 μg/ml) p-aminosalicylanu i 29% (9,5 μg/ml) izoniazydu.
Przykład 2. Otrzymywanie micelarnych koniugatów jonowych do współdostarczania p-aminosalicylanu i izoniazydu S2_PAS-/IZO.
Koniugat polimeru z anionami p-aminosalicylanowymi S2_PAS- w ilości 0,02 g rozpuszczono w 100-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (2 ml) i dodano izoniazyd w równowagowej ilości 0,02 g. Do mieszaniny wkroplono dwukrotny nadmiar wody w stosunku do rozpuszczalnika (4 ml), i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Kolejno odparowano metanol i zebrano frakcję wodną, po czym liofilizowano w celu uzyskania stałego produktu. Zawartość enkapsulowanego leku w otrzymanym układzie S2_PAS-/IZO obliczono na podstawie danych uzyskanych za pomocą metody spektroskopii UV- Vis (spektrometr UV-Vis, Evolution 300, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), jako procentowy stosunek masy leku do całkowitej masy polimeru i leku. Zawartość izoniazydu wynosiła 33%.
Badania in vitro uwalniania leków dla systemu micelarnego transportującego izoniazyd na bazie koniugatu z p-aminosalicylanem S2_PAS-/IZO.
Systemy micelarne transportujące izoniazyd na bazie koniugatów z p-aminosalicylanem S2_PAS-/IZO rozpuszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS, pH=7,4) w celu utworzenia roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Roztwór 1 ml układu polimerowego umieszczono w szczelnie zamkniętej membranie dializacyjnej (MWCO = 3,5 kDa), następnie przeniesiono do fiolki wypełnionej 45 mL soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces uwalniania prowadzono w temperaturze 37°C przy ciągłym mieszaniu. W trakcie badania pobierano próbki o objętości 0,5 mL w 15-30 minutowych odstępach czasu i mierzono absorbancję uwolnionych leków za pomocą metody UV-Vis. Po czasie 48 godzin zostało uwolnione 27% (5,4 μg/ml) p-aminosalicylanu i 17% (8,1 μg/ml) izoniazydu.
Przykład 3. Otrzymywanie micelarnych koniugatów jonowych do współdostarczania p-aminosalicylanu i izoniazydu S3_PAS-/IZO.
Koniugat polimeru z anionami p-aminosalicylanowymi S3_PAS- w ilości 0,02 g rozpuszczono w 100-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (2 ml) i dodano izoniazyd w równowagowej ilości 0,02 g. Do mieszaniny wkroplono dwukrotny nadmiar wody w stosunku do rozpuszczalnika (4 ml), i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Kolejno odparowano metanol i zebrano frakcję wodną, po czym liofilizowano w celu uzyskania stałego produktu. Zawartość enkapsulowanego leku w otrzymanym układzie S3_PAS-/ISO obliczono na podstawie danych uzyskanych za pomocą metody spektroskopii UV- Vis (spektrometr UV-Vis, Evolution 300, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA), jako procentowy stosunek masy leku do całkowitej masy polimeru i leku. Zawartość izoniazydu wynosiła 16%.
Badania in vitro uwalniania leków dla systemu micelarnego transportującego izoniazyd na bazie koniugatu z p-aminosalicylanem S3_PAS-/IZO.
Systemy micelarne transportujące izoniazyd na bazie koniugatów z p-aminosalicylanem S3_PAS-/IZO rozpuszczono w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami (PBS, pH=7,4) w celu utworzenia roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Roztwór 1 ml układu polimerowego umieszczono w szczelnie zamkniętej membranie dializacyjnej (MWCO = 3,5 kDa), następnie przeniesiono do fiolki wypełnionej 45 mL soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces uwalniania prowadzono w temperaturze 37°C przy ciągłym mieszaniu. W trakcie badania pobierano próbki o objętości 0,5 mL w 15-30 minutowych odstępach czasu i mierzono absorbancję uwolnionych leków za pomocą metody UV-Vis. Po czasie 48 godzin zostało uwolnione 20% (4,1 μg/ml) p-aminosalicylanu i 20% (6,0 μg/ml) izoniazydu.
Wszystkie układy opierają się na kopolimerach szczepionych, w których znajdują się segmenty poli(cieczy jonowej).
Kopolimery szczepione zostały otrzymane w wyniku dwuetapowej reakcji kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej z przeniesieniem atomu (ang. Atom Transfer Radical Polymerization, ATRP). W pierwszym etapie metakrylan 2-hydroksyetylu poddano kopolimeryzacji z metakrylanem metylu (MMA), po czym otrzymany kopolimer modyfikowano poprzez estryfikację grup hydroksylowych wprowadzając ugrupowania bromoestrowe. Dzięki temu kopolimer zawierający jednostki metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etyIu (BIEM) mógł być dalej stosowany jako makroinicjator wielofunkcyjny o wzorze ogólnym P(MMA- co -BIEM). Następnie w wyniku reakcji „szczepienia z” makroinicjatora uzyskano kopolimery szczepione o wzorze ogólnym P(MMA- co -(BIEM-graft-P(TMAMA- co -MMA))). Polimery różniły się całkowitym stopniem polimeryzacji łańcucha głównego i łańcuchów bocznych regulowanych przez konwersję monomerów, stopniem szczepienia regulowanych poprzez ilość jednostek inicjujących w makroinicjatorze, co prowadziło do zróżnicowanej zawartości frakcji jonowej w łańcuchach bocznych, oraz masy cząsteczkowej i jej dyspersyjności. (Niesyto, K.; Neugebauer, D. Synthesis and Characterization of Ionic Graft Copolymers: Introduction and In Vitro Release of Antibacterial Drug by Anion Exchange. Polymers. 2020, 12, 2159).
Badane polimery o dobrze zdefiniowanym składzie, ciężarze cząsteczkowym, małej dyspersyjności (Mw/Mn < 1,2) zostały zsyntezowane za pomocą kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej z przeniesieniem atomu. W strukturze kopolimerów wyróżnia się segment kopolimeru metakrylanu metylu i metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etyIu jako łańcuch główny oraz łańcuchy boczne w postaci kopolimerów cieczy jonowej, tj. metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu z przeciwjonem farmaceutycznym, tj. p-aminosalicylanowym (czyli TMAMA/PAS-) i metakrylanu metylu. Koniugaty na bazie kopolimerów szczepionych o wzorze ogólnym P(MMA-co-(BIEM-graft-P(TMAMA/PAS--co-MMA))) (S1_PAS--S3_PAS-) (Tabela 1) o wzorze 1 charakteryzują się odpowiednią ilością szczepionych łańcuchów bocznych (26-46 mol, %) i zawartością trimetyloamoniowych grup jonowych (18-39 mol, %) oraz zawartością leku czyli anionów, p-aminosalicylanowych (32-37%).
Podwójnie bioaktywne układy micelarne koniugatów jonowych PAS-/IZO przedstawione na schemacie 1, posiadają jonowo związany p-aminosalicylan, oraz enkapsulowany izoniazyd o wzorze 2, który fizycznie oddziałuje z matrycą polimerową. Badane układy wykazują zdolność kontrolowanego i stopniowego uwalniania transportowanych leków.

Claims (4)

1. Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych, znamienny tym, że koniugat z p - aminosalicylanem w ilości od 0,01 g do 1 g rozpuszcza się od 100 do 120-krotnym, korzystnie w 100-krotnym nadmiarze rozpuszczalnika polarnego w stosunku do masy objętościowej koniugatu, po czym dodaje się izoniazyd w stosunku wagowym 1:1, następnie wkrapla się wodę dejonizowaną, dwukrotny nadmiar w stosunku do objętości użytego rozpuszczalnika, miesza w czasie 12-48 h, korzystnie w czasie 24 h w temperaturze pokojowej, odparowuje rozpuszczalniku liofilizuje.
2. Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych według zastrz. 1, znamienny tym, że jako koniugat stosuje kopolimer szczepiony o wzorze ogólnym P(MMA- co -(BIEM-graft-P(TMAMA/PAS-- co -MMA))), w którym łańcuch główny zawiera kopolimer metakrylanu metylu i metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu (w stosunku metakrylanu metylu do metakrylanu 2-(2-bromoizobutyryloksy)etylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%), a łańcuch boczny stanowi kopolimer metakrylanu metylu i [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem p-aminosalicylanowym (w stosunku [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowej cieczy jonowej z przeciwjonem p-aminosalicylanowym do metakrylanu metylu odpowiednio 25% do 75%, 50% do 50% lub 75% do 25%).
3. Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik polarny stosuje się korzystnie metanol.
4. Koniugaty jonowe na bazie kopolimerów szczepionych otrzymane sposobem według zastrz. 1-3 do zastosowania jako lek w terapii skojarzonej, leczenia chorób wywołanych przez prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis, wymagających terapii wielolekowej.
PL446974A 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie PL249375B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446974A PL249375B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446974A PL249375B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL446974A1 PL446974A1 (pl) 2025-06-09
PL249375B1 true PL249375B1 (pl) 2026-04-07

Family

ID=95937344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL446974A PL249375B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL249375B1 (pl)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008147739A (ru) * 2008-12-03 2010-06-10 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) Комбинированная противотуберкулезная фармацевтическая композиция
CN103539733A (zh) * 2013-10-23 2014-01-29 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008147739A (ru) * 2008-12-03 2010-06-10 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) Комбинированная противотуберкулезная фармацевтическая композиция
CN103539733A (zh) * 2013-10-23 2014-01-29 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NIESYTO, K.; MAZUR, A.; NEUGEBAUER, D.: "Materials 2022, 15, 4457", DUAL-DRUG DELIVERY VIA THE SELF-ASSEMBLED CONJUGATES OF CHOLINE-FUNCTIONALIZED GRAFT COPOLYMERS, DOI: doi.org/10.3390/ma15134457 *
NIESYTO, K.; NEUGEBAUER, D.: "Polymers 2020, 12, 2159", SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF IONIC GRAFT COPOLYMERS: INTRODUCTION AND IN VITRO RELEASE OF ANTIBACTERIAL DRUG BY ANION EXCHANGE, DOI: doi.org/10.3390/polym12092159 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL446974A1 (pl) 2025-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6322805B1 (en) Biodegradable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
Wan et al. Dual functional immunostimulatory polymeric prodrug carrier with pendent indoximod for enhanced cancer immunochemotherapy
EP2723388B1 (en) Controlled release system
ES2951187T3 (es) Polimerosomas de fumarato
KR101180558B1 (ko) 암의 진단과 치료를 동시에 수행하는 항암제
CN105997880A (zh) 一种基于交联生物可降解聚合物囊泡的抗肿瘤纳米药物及其制备方法
US20220162382A1 (en) Production of nanoparticles and microparticles
Akter et al. Block copolymer micelles for controlled delivery of glycolytic enzyme inhibitors
EP4066860A1 (en) Polyethylene glycol conjugated drug, and preparation method therefor and use thereof
CN109010838B (zh) 含n-氧化三级胺基团的化合物作为细胞线粒体靶向载体的应用
EP1383539B1 (en) Anticancer drug-chitosan complex forming self-aggregates and preparation method thereof
KR20260004564A (ko) 제제의 전달을 위한 소형 중합체 담체
Elsaid et al. Mixed micelles of lipoic acid-chitosan-poly (ethylene glycol) and distearoylphosphatidylethanolamine-poly (ethylene glycol) for tumor delivery
CN107249589B (zh) 生理活性物质结合嵌段共聚物
Biswas et al. A bioinspired stimuli-responsive amino acid-based antibacterial drug delivery system in cancer therapy
Toti et al. Thermosensitive and biocompatible cyclotriphosphazene micelles
Zhang et al. Fmoc-conjugated PEG-vitamin E2 micelles for tumor-targeted delivery of paclitaxel: enhanced drug-carrier interaction and loading capacity
PL249375B1 (pl) Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie
PL249145B1 (pl) Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów liniowych do współdostarczania leków przeciwgruźliczych oraz ich zastosowanie
EP0616813B1 (en) Antitumor mitoxantrone polymeric compositions
PL249430B1 (pl) Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie
PL249109B1 (pl) Sposób otrzymywania micelarnych koniugatów jonowych na bazie polimerów szczepionych do współdostarczania leków przeciwbakteryjnych oraz ich zastosowanie
CN112999159A (zh) 一种ha介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层及其制备方法
CA3008095C (en) A pharmaceutical composition comprising apatite-based matrix and surface modifying agent
KR20080006847A (ko) ｐＨ 민감성 이미다졸 그룹을 함유한 키토산 복합체 및 그제조방법