Najdluzszy czas trwania patentu do 9 kwietnia 1953 W patentach nr nr 26 499 i 30 607 opi¬ sano sposoby wytwarzania pregnendionów- 3, 20, polegajace na tym, ze pregnenol-3- ony-20 o wzorze C21H32O2 poddaje sie dzia¬ laniu srodków utleniajacych, zdolnych do przemiany drugorzedowej grupy alkoholo¬ wej w grupe ketonowa, przy czym wiazanie podwójne miedzy atomami wegla w pre- gnenol-3-onach-20 mozna zabezpieczyc przed dzialaniem srodków utleniajacych przez przylaczenie chlorowca albo przez przylaczenie chlorowcowodoru.Pregnenolony o wzorze C21/732O2, sto¬ sowane w procesie wedlug wymienionych patentów nr 26 499 i nr 30 607 jako ma¬ terialy wyjsciowe, sa oksyketonami (niena¬ syconymi) szeregu pregnenowego, w któ¬ rych grupa wodorotlenowa znajduje sie przy atomie wegla 3, grupa zas ketonor wa — przy atomie wegla 20.Jak stwierdzono obecnie, mozna do przeprowadzania sposobów wedlug wymie¬ nionych patentów stosowac jako materialy wyjsciowe takie oksyketony (nienasycone) szeregu pregnenowego, w których grupa wodorotlenowa znajduje sie przy atomie wegla 20, grupa zas ketonowa przy ato¬ mie wegla 3, a wiec zwiazki, które na¬ lezy nazwac pregnenol-20-onami-3.Tepregnenol-20-ony-3 o wzorze C21H32O2 moga byc otrzymywane w dowolny sposób albo przez bezposrednie wyosobnianie z ma-terialów, wystepujacych w przyrodzie, al¬ bo tez na drodze syntetycznej przez prze¬ miane innych zwiazków, np, przez dziala¬ nie chlorowca na pregnenol-20-ony-3 i od-, szczepianie chlorowcowodoru od wytworzo¬ nych j ednochlorowcopregnenolonów we¬ dlug patentu nr 30 280, Do przeprowadzania sposobu wedlug wynalazku niniejszego mozna równiez jak i w patentach nr 26 499 i nr 30 607 stoso¬ wac, jako srodki utleniajace, zwlaszcza zwiazki szesciowartosciowego chromu, jak bezwodnik kwasu chromowego itd., nastep¬ nie nadmanganiany potasowców i wapniow- ców.Ponadto utlenianie pregnenol-20-onów-3 na pregnendiony mozna wykonywac rów¬ niez za pomoca utleniajaco dzialajacych tlenków metali, jak np, tlenku miedzi, a tak¬ ze za pomoca nadtlenku wodoru.Warunki reakcji, jakie nalezy zachowy¬ wac przy wykonywaniu tedach procesów utleniania, sa miedzy innymi opisane w Houben-Weyla „Methoden der Organi- schen Chemie'* tom 2, wydanie 2, 1922, str. 41 i nastepne (co sie tyczy przylaczania i odszczepiania chlorowca wzglednie chlo¬ rowcowodoru porównac Houben-Weyla „Methoden der Organischen Chemie" tom 2, wyd. 2, 1922, str. 763 i nastepne oraz tom 3, wyd. 2, 1923, str. 909 i nastepne.Ponizej podane wzory strukturalne slu¬ za do blizszego wyjasnienia zasady wyna¬ lazku niniejszego.CH\ 0 = utlenienie cm I cm choh -< 20 0 = Do wyjasnienia sposobu wedlug wyna¬ lazku sluza przyklady nastepujace.Przyklad L 2 g pregnenol-20-onu-3 rozpuszcza sie w 50 cm3 mieszaniny rów¬ nych czesci eteru i alkoholu absolutnego.Do tego roztworu wprowadza sie 20 g su¬ chego chlorowodoru i pozostawia sie mie¬ szanine reakcyjna w niskiej temperaturze — 2 —w ciagu 24 godz. Nastepnie odparowuje sie czesciowo rozpuszczalnik, odsysa sie stra¬ cony chlorowodorek pregnenolonu, rozpu¬ szcza go w lodowatym kwasie octowym i utlenia za pomoca 0,3 g bezwodnika chro¬ mowego w lodowatym kwasie octowym. Po Utlenieniu wieksza czesc lodowatego kwasu octowego' odparowuje sie w prózni pod bar¬ dzo zmniejszonym cisnieniem, utrzymujac mozliwie niska temperature. Pozostalosc miesza sie ze 100 cm3 alkoholu i 6 g octanu potasowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu 8 godz. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i luguje eterem. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie nienasy¬ cony dwuketon, pregnendion-3,20,, Przyklad II. 2 g pregnenol-20-onu-3 roz¬ puszcza sie w 50 cm3 mieszaniny alkoholo- woeterowej. Do tego roztworu oziebiajac wprowadza sie 20 g suchego bromowodoru.Po 24 godz roztwór zageszcza sie przez czesciowe odparowanie rozpuszczalnika, odsacza sie stracony bromowodorek przez •odessanie i rozpuszcza w 100 cm3 lodowa¬ tego kwasu octowego. Do tego roztworu oziebiajac dodaje sie roztwór 0,3 g bez¬ wodnika chromowego w lodowatym kwasie octowym. Mieszanine reakcyjna pozosta¬ wia sie w spokoju w ciagu 2 dni, a na¬ stepnie ogrzewa w 5 g octanu potasowego w ciagu 4 godz do wrzenia, po czym odpa¬ rowuje sie czesciowo rozpuszczalnik, po¬ zostala mase wylewa do wody i luguje *eterem. Po odparowaniu eteru i dalszym oczyszczeniu otrzymuje sie pregnen¬ dion-3,20.Przyklad III. Roztwór pregnenol-20- onu-3 w czystym kwasie octowym zadaje sie trójtlenkiem chromu W lodowatym ikwasie octowym w ilosci odpowiadajacej 3 atomom tlenu na 1 mol pregnenolonu, przy czym nalezy baczyc, aby temperatu¬ ra nie przekroczyla 15° C. Nastepnie mieszanine reakcyjna przechowuje sie w ciagu 1 — 2 dni w chlodni, po czym roz¬ ciencza sie woda i rozpuszcza w eterze.Z roztworu eterowego luguje sie skladniki kwasne przez wstrzasanie z weglanem so¬ dowym; pozostale skladniki obojetne, stanowiace pregnendion-3,20, wykazuj a po przekrystalizowaniu punkt topnienia 120 — 125° C. Otrzymuje sie pregnen- dion-3,20 z wydajnoscia okolo 20%.Przyklad IV. Oksyketon pregnenol- 20-onu-3 stapia sie w szerokiej pro¬ bówce w kapieli metalowej, ogrzanej do 280 — 300° C, i zadaje pieciokrotna iloscia wagowa drobno sproszkowanego tlenku miedzi w 3 lub 4 porcjach. Po uplywie godziny produkt reakcji wstrzasa sie kilka¬ krotnie z bezwodnym alkoholem metylo^ wym, powstaly roztwór traktuje sie na zimno weglem zwierzecym i rozpuszczalnik odpedza. Pozostaje taka sama mieszanina dwuketonów, jaka otrzymuje sie wedlug przykladu III. Otrzymuje sie pregnen¬ dion-3,20 z wydajnoscia okolo 15%.Przyklad V, 1 g pregnenol^20-onu-3 rozpuszcza sie w mieszaninie 100 cm3 dwu- oksanu i 5 g stezonego lugu potasowego i zarabia z mieszanina 100 cm3 dwuoksanu i 1,1 g 30°/o-owego.nadtlenku wodoru; na¬ stepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie stopniowo za pomoca kapieli wodnej, przy czym nadmiar nadtlenku wodoru usuwa sie przez gotowanie, a roztwór reakcyjny rozciencza woda i pregnendion-3,20 luguje eterem. Otrzymuje sie go z wydajnoscia okolo 10%. Do reakcji tej mozna stosowac siarczan zelazowy jako katalizator.Przyklad VI. 200 mg pregnenol-20- onu-3 rozpuszcza sie w 15 cm3 czystego lo¬ dowatego kwasu octowego i ochladzajac lodem wkrapla roztwór 101,2 mg bro¬ mu = 0,032 cm3 bromu w 5 om3 lodowatego kwasu octowego, po czym zadaje roztwo¬ rem kwasu chromowego w lodowatym kwa¬ sie octowym, w ilosci odpowiadajacej 30,5 mg tlenu. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie w spokoju w temperatu¬ rze 20° C w ciagu 48 godzin, po czym wle¬ wa do wody i wstrzasa z eterem. Roztwór — 3 —eterowy po przemyciu suszy sie nadsiar- otrzymywane sposobem niniejszym, sa czanem sodowym i po dodaniu nieznacznej produktami cennymi; sa one albo same ilosci pylu cynkowego odparowuje. Pozo- fizjologicznie czynne, albo tez mozna je stalosc zadaje sie 0,5 g pylu cynkowego przerobic na produkty czynne pod wzgle- i po dodaniu 10 cm3 lodowatego kwasu dem fizjologicznym, *Przy uzyciu, jako ma- octowego ogrzewa w ciagu 10 min na ka- terialu wyjsciowego, pregnenol-20-onu-3 o pieli wodnej. Roztwór rozcienczony woda punkcie topnienia 159° C otrzymuje sie np* wstrzasa sie z eterem i skladniki roz- produkt surowy, z którego przez dalsze puszczalne w eterze przekrystalizowuje sie oczyszczanie wyosobnia sie produkt krysta- z rozcienczonego alkoholu. Przez zaszeze- liczny, taki sam jak naturalny hormon cial- pianie roztworu krystalizacyjnego i ochla- ka zóltego (corpus luteum). Ten produkt dzanie go do —8° C ulatwia sie wydziela- syntetyczny wykazuje takie samo zachowa¬ nie pregnendionu-3,20 o punkcie topnienia nie sie, jak produkt naturalny, mianowicie 128,5° C. Otrzymuje sie go z wydajnoscia wystepuje on w dwóch róznych postaciach, 73mg. jednej o punkcie topnienia 121° C i drugiej Rozdzielanie i wyosobnianie nienasyco- o punkcie topnienia 128,5° C; poza tym wys nych produktów koncowych mozna wyko- kazuje on taka sama aktywnosc fizjolo- nywac nie tylko tak, jak opisano w tych giczna, jak naturalny hormon corpus przykladach, lecz takze innymi sposobami, luteum (porównac Budenandt, Westphal mozna np. mieszanine reakcyjna lugowac i Hohlweg, „Zeitschrift fiir physioL odpowiednimi rozpuszczalnikami i roz- Chemie", tom 227, str. 84, 1934). puszczalniki te nastepnie odparowywac, albo tez mozna wytworzone zwiazki wytra- PL PL