PT100189B - Processo para a reconversao de isomeros trans de derivados de naftalenamida em isomeros cis - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um novo processo para a conversão de N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenamina trans-isômerica em N-metil-4-(3,4-diclorofenil)~ -1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina cis-isómerico. 0 processo envolve o contacto de N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina trans-isômerica. ou de uma mistura do mesmo com até cerca de uma parte igual em peso do isómero cis correspondente, com um agente de equilíbrio básico, como terc-butóxido de potássio, num solvente polar inerte à reacção, para finalmente obter uma mistura de cis/trans, em que a quantidade de amina cis presente na referida mistura atinge um valor constante de cerca de 2:1 numa base de peso por peso. A mistura resultante indicada é útil como um produto intermediário que conduz, em último lugar, à cis-(lS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina (sertralina), que é um agente antidepressivo conhecido.
Campo Técnico
invento relaciona-se com um processo para a reciclação de uma amina trans a uma amina cis. Mais particularmente, está relacionado com um novo método para a converção de N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina trans-isómerico ao produto isómérico cis correspondente. 0 último material é útil como um intermediário, que finalmente leva ao agente antidepressivo conhecido como cis-(IS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina (sertralina).
Antecedentes do Invento
Está descrito na Patente dos E.U. Nos 4.536.676 de W. M. Welch, Jr. et al., assim como no documento de W. M. Welch, Jr. et al., que aparece no Journal of Medicinal Chemistrv, Vol 27, No. 11, p. 1508 (1984), um método de passo múltiplo para a síntese de cis- N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenoamina racémico puro, partindo de 3,4-diclorobenzofenona rapidamente desponível. No último passo desta síntese, o N-[4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenilidenojmetanamina é reduzido por meio de hidrogenação catalítica ou por utilização de um complexo de um hidreto metálico, a N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina, que é agora uma mistura dos isómeros cis e trans, na forma de um racenmato. A mistura isómérica acima indicada é depois separada nas suas partes componentes, através de meios convencionais, e.g., por cristalização fraccionada dos sais de hidrocloreto ou por cromatografia em coluna em sílica gel, da base livre correspondente. A resolução do composto de base livre do racemato cis separado, enquanto em solução, com um ácido precipitante selectivo opticamente activo, como ácido D-(-)-mandélico, de uma maneira clássica, depois (sertralina).
Além disso, a produção descrita anterior de cis-(is)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l— naftalenoamina puro é desvantajosa, onde grandes quantidades de isómero trans racémico não pretendido (que finalmente leva ao enantiómero trans-(IS)(4R) não pretendido) são co-produzidos e devem eventualmente ser descarregados, por conseguinte, baixando o rendimento global do enantiómero cis-(IS)(4S) desejado e aumentando os custos de produção. Por conseguinte, é um objectivo do presente invento utilizar o isómero trans não pretendido que é co-produzido na síntese acima mencionada e assim baixar os custos totais de produção. Um outro e mais específico objectivo do presente invento é a converção da base livre do racemato trans ao isómero cis correspondente e por conseguinte, em efeito, reciclar o isómero trans não pretendido prévio novamente, no presente método de produção, para o isómero cis desejado. Ainda um outro e mesmo mais específico objectivo do presente invento é a converção do isómero trans-(IS)(4R) quiral no isómero cis-ílS)(4S) quiral correspondente que é, naturalmente, sertralina.
Descrição do Invento
De acordo com o presente invento, fornece-se agora um processo para a converção de N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina trans-isómerico a N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina cis-isõmerico, compreendendo o referido processo o contacto de N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina trans-isómerico, na ausência ou na presença de até cerca de uma parte igual em peso do isómero cis correspondente, com um agente de equilíbrio básico, como 1,3-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou um
alcoxido inferior (c1-c4) de um metal alcâlxti,q;,t.-qòmo terc. -butóxido de potássio, num sistema de solvente orgânico inerte à reacção, a uma temperatura que está na gama desde cerca de 55°C a cerca dos 125°C, até que uma quantidade da amina cis desejada na mistura de cis/trans resultante atinja um valor constante de
cerca de 2:1, numa base de peso por peso. Em sua relação, deve ser entendido que a utilização do termo N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina trans-isómerico pretende significar como estando incluído não unicamente o composto trans racémico, mas também o enantiómero trans-(IS)(4R) quiral correspondente derivado da mesma via de resolução com um ácido L-(-)-mandélico e que foi primeiro descrito por W. M. Welch, Jr. et al., no artigo de referência do Journal of Medicinal Chemistrv, acima mencionado.
Mais especialmente, através de utilização do processo deste invento, um material de partida reciclado como transN-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina puro racémico ou uma trans com o isómero mistura de mistura 1:1 em peso cis correspondente, de cerca de 2:1 em do referido isómero é convertido a uma peso dos isómeros, cis/trans maneira mais fácil. Como previamente indicado, a última mistura 2:1 resultante é útil como um produto intermediário que leva a cis-(15)(45)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina puro (sertralina), que é um agente antidepressivo conhecido. De uma maneira idêntica, o trans-(IS)(4R)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro— 1-naftalenoamina quiral ou isómero trans com o isómero através da ro cis-(lS)(4S) quiral) é cis/trans 2:1 em peso dos fácil. Contudo, no último uma mistura 1:1 em peso cis correspondente (viz. também convertido a uma do referido o enantiómemistura de isómeros, através da maneira mais caso, a mistura de cis/trans 2:1 resultante dos isómeros quirais
visto que o passo de resolução já não é necessário.
Descrição Detalhada do Invento
De acordo com o processo deste invento, a reacção de equilíbrio é geralmente realizada usando um excesso em moles do agente de equilígrio básico, em relação à quantidade total de material de partida empregue, o N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina (i.e., o isómero trans com até cerca de uma parte igual em peso do isómero cís, etc.) e preferencialmente por utilização de uma razão molar de material de partida/reagente na gama entre abaixo e até cerca de uma mole do referido material de partida por mole de agente de equilíbrio básico, sendo a gama mais preferida desde cerca de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:3,0, de modo a efectuar a converção desejada do isómero trans ao isómero cis, como previamente discutido. 0 processo é normalmente conduzido num sistema de solvente orgânico polar inerte à reacção, a uma temperatura que está na gama desde cerca de 55°C a cerca dos 125°C, e preferencialmente uma que está na gama desde cerca de 65°C a cerca dos 90°C, até que a converção desejada da mistura de cis/trans 2:1 (em peso) constante esteja substancialmente completa. Geralmente, a reacção de equilíbrio necessitará de um período de tempo de pelo menos de cerca de quatro horas, embora seja preferido na prática realizar a reacção durante um período de cerca de 40 horas. Solventes orgânicos polares inertes à reacção preferidos para serem utilizados em sua relação, incluem éteres de dialquilo inferiores (C2L~*^4) Sue têm um total de pelo menos de cinco átomos de carbono, como éter de di-isopropilo, éter de di-n-butilo, éter de metil-n-butilo e éter de etil-isopropilo, éteres cíclicos como tetra-hidrofurano e dioxano, glicois alquilados que têm um total desde quatro a oito átomos de carbono, como 1,1-dietoximetano, 1,2-dimetoxietano,
2-etoxietanol,
-glicol e o éter de di-n-propilo do etileno-glicol, assim como
Ν,Ν-alcanoamidas de dialquilo inferior que têm um total até seis
átomos de carbono (estando pelo menos um dos referidos átomos sempre presente na porção Ν,Ν-alcanoamida insubstituída) como dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetamida, dietilacetamida, dimetilpropionamida e assim por adiante. Agentes de equilíbrio básicos preferidos, empregues para fins do processo do invento, incluem 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4—diazabiciclo[2.2.2]-octano, di-isopropilamida de lítio, e tetrametilpiperideto de lítio, assim como alcóxidos inferiores (C^-C^) vários metais, como alcóxidos inferiores (c1“c4) de metais alcalinos, como etóxido de sódio e terc.-butóxido de potássio. Resultados óptimos são geralmente obtidos quando dimetilformamida e solventes do tipo alcanoamida são empregues em conjunção com os primeiros três agentes de equilíbrio básicos nomeados, e tetra-hidrofurano e os solventes do tipo éter são usados em conjunção com os restantes agentes de equilíbrio básicos, como terc.-butóxido de potássio e semelhante. Descobrui-se que muitas vezes, na última relação, especialmente quando tetra-hidrofurano é empregue como o solvente de escolha em conjunção com o agente de equilíbrio do tipo alcóxido, é mais conveniente e vantajoso na prática a utilização de pequenas quantidades do alcanoo inferior correspondente de modo a encravar o solvente etéreo acima mencionado e deste modo ajudar o aumento da solubilidade dos materiais de partida e dos produtos finais, que estão contidos no sistema de solvente seleccionado. Normalmente, uma pequena quantidade de alcanol encrava por dizer, por exemplo 5 % em volume na base do volume total do solvente etéreo, é suficiente para este fim.
Depois do completar da reacção de equilíbrio, o produto desejado, viz. cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenoamina racémico puro ou 'seu enantiómero
Ί r
Ο cis-(lS)(4S) quiral puro (como pode ser o caso), é rapidamente
recuperado a partir da mistura reaccional, através de meios convencionais como, por exemplo, por em primeiro lugar remoção do solvente por via de evaporação sob pressão reduzida e depois dissolução do resíduo resultante num solvente de hidrocarboneto inferior clorado, como cloreto de metileno, dicloreto de etileno, s-tetracloretano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, seguido por lavagem sucessiva e secagem da solução resultante e subsequentemente evaporação do solvente sob pressão reduzida, para originar a mistura de cis/trans 2:1 (em peso) previamente discutida (detectada por esses métodos analíticos como cromatografia em camada fina, cromatografia líquida de alto rendimento, espectroscopia de ressonância magnética nuclear, etc.), na forma de óleo residual. Quando este último óleo for depois dissolvido num solvente etéreo, como tetra-hidrofurano e tratado com um gás de hidro-haleto seco, como cloreto de hidrogénio anidro, a amina cis desejada precipita da solução, na forma de um sal de hidro-haleto cristalino, enquanto que o sal de amina trans permanece em solução. Desta forma, um material de partida como trans- N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina
racémico não pretendido ou uma mistura 1:1 (em peso) do mesmo com o isómero cis desejado é convenientemente convertido ao hidrocloreto de cis- N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina racémico cristalino puro, por via da mistura de cis/trans 2:1 (em peso) acima mencionada. De um modo idêntico, o enantiómero trans-(IS)(4R) quiral não pretendido é convertido ao enantiómero cis-(15)(45) quiral desejado, viz., o hidrocloreto de cis-(IS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l— naftalenoamina, como previamente descrito.
material de partida o trans- N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina racémico puro, que
pode ser usado para a condução do processo deequilíbrio deste invento, assim como o pròduto final de amina cis racémico puro desejado são ambos descritos, na forma de sais de hidrocloreto, no documento de W. M. Welch, Jr., et al., como descrito no Journal of Medicinal Chemistry, Vol 27, No. 11, p. 1508 (1984), em conjunto com os compostos de base livre correspondentes e com
uma mistura de aproximadamente 1:1 (em peso) dos isómeros cis e trans racémica (na forma de compostos de base de amina livres) na forma bruta. 0 hidrocloreto de amina cis racémico puro é também descrito na Patente dos E.U. No. 4.536.518 de W. M. Welch, Jr. et al., em conjunto com os dois isómeros na forma de sais de hidrocloreto, enquanto que o hidrocloreto de amina trans racémico puro é identicamente descrito na Patente dos E.U. No. 4.556.676, também de w. M. Welch, Jr. et al.. 0 material de partida o trans-(IS)(4R)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro— 1-naftalenoamina puro quiral é também descrito, na forma de um sal de hidrocloreto, no documento previamente mencionado por W. M. Welch, Jr. et al., em conjunto com o composto de base de amina livre correspondente.
Como previamente indicado, a mistura de cis/trans 2:1 (em peso) dos isómeros N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina racémica obtida como um produto final do processo deste invento é valiosa como um produto intermediário que leva ao agente antidepressivo conhecido como sertralina ou cis-(IS)(4S)-N-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina. Mais especialmente, quando a mistura de cis/trans 2:1 (em peso) acima mencionada das bases de N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina racémica é em primeiro lugar convertida aos sais de hidrocloreto correspondentes, num sistema de solvente etéreo como tetra-hidrofurano puro, o sal de amina cis racémico cristalino puro exclusivamente separa-se da solução na forma de um precipitado cristalino, para originar o hidrocloreto
de cis-(IS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil) -1 ,·2) 3-,4-tetra-hidro-1-naftalenoamina racémico puro, que é depois recuperado e convertido novamente ao· composto de base livre de amina cis racémico puro e subsequentemente resolvido de uma maneira clássica, usando os métodos descritos por W. M. Welch, Jr. et al. nos antecedentes do ramo acima mencionados, para finalmente originar o cis-(lS)(4S)-N-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina puro desejado (sertralina), na forma de um sal de hidrolcoreto. A mistura de cis/trans 2:1 (em peso) correspondente das bases isoméricas N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-lnaftalenoamina obtidas como um produto final do processo deste invento, é identicamente processada como um intermediário que leva à sertralina, à excepção do passo de resolução não ser necessário visto que o composto cis-(IS)(4S) quiral puro (sertralina) é obtido directamente depois do isolamento do sal de hidrocloreto cristalino.
Ainda, o novo processo do presente invento fornece agora uma via para a converção do N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina trans-isómerico não pretendido novamente ao isómero cis puro desejado (racémico ou quiral) e assim efectivamente a reciclação do isómero trans não pretendido prévio no presente método de produção para a obtenção do sal do isómero cis desejado. 0 último feito, por sua vez, representa um maior melhoramento sobre os métodos dos antecedentes do ramo,
| tendo em | vista a facilidade e a | simplicidade aumentadas | de | ||
| operação, | e o concomitante abaixamento dos | custos | totais | de | |
| produção. | |||||
| EXEMPLO 1 | |||||
| Uma mistura que consiste | em 5,0 g | (0,0164 | mole) | de |
trans-N-metil-4- (3.4-diclorofenil) -1,2,3,4-tetrà-'h’idro-l-naftalenoamina racémico [W. M. Welch, Jr. et al., Journal of Medicinal Chemistrv, Vol. 27, No. 11, p. 1508 (1984)] dissolvido em 60 ml. de tetra-hidrofurano, que também contém 3,09 ml. de terc.-butanol e 3,68 g (0,0328 mole) de terc.-butóxido de potássio, foi aquecida ao refluxo, durante um periódo de 48 horas. Depois de completo este passo, o solvente foi removido por meio de evaporação, sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi depois retirado com cloreto de metileno e lavado com três porções sucessivas de 60 ml. de água, seguido por secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foi finalmente obtido um óleo residual que provou ser a mistura 2:1 (em peso) das aminas cis e trans racémica, a partir do teste dos dados por ressonância magnética nuclear. Quando o último óleo foi dissolvido em tetra-hidrofurano e subsequentemente tratado com gás de cloreto de hidrogénio anidro, a amina cis precipitou na forma do sal de hidrocloreto, enquanto que o hidrocloreto de amina trans permaneceu em solução. Deste modo, foram finalmente obtidos 3,5 g (62 %) de hidrocloreto de cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina racémico puro (p.f· 275 - 277°C), na forma de sal cristalino recuperado. Os pontos de fusão descritos na literatura para a mistura racémica dos sais de hidrocloreto da amina cis e de hidrocloreto da amina trans são de 275 - 277°C e de 214 - 216°C, respectivamente, de acordo com W. M. Welch, Jr. et al.,, no Journal of Medicinal Chemistrv, Vol. 27, No. 11, p. 1508 (1984).
EXEMPLO 2
O procedimento descrito no Exemplo 1 foi repetido à excepção de 5,0 g (0,0164 mole) de uma mistura 1:1 (em peso) de cis-N-metil-4-(3 ,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftaleno1
- 11 .· amina racémico puro e de trans- N-metil-4-(374^diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina racémico puro ter sido o material de partida empregue, em vez do isómero trans puro correspondente sozinho, usando as mesmas proporções molares como anteriormente. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi um óleo residual que provou ser uma mistura 2:1
(em peso) das aminas cis e trans racémica, substancialmente idêntico em tudo, em relação ao produto do Exemplo 1, a partir do teste dos dados por ressonância magnética nuclear. O hidrocloreto de cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina racémico puro (p.f. 275 - 277 °C) foi depois isolado a partir da mistura acima mencionada, do mesmo modo já descrito para o mesmo produto do Exemplo 1. Neste caso, o rendimento do enantiómero puro somou o total de 61 %, na base da quantidade total do material de partida usado.
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a conversão de N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina trans-isómerica em N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina cis-isómerica, caracterizado por compreender o contacto de N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina trans-isõmerica, na ausência ou na presença de até cerca de uma parte igual em peso do isómero cis correspondente, com um agente de equilíbrio básico, num sistema de solvente polar inerte à reacção, a uma temperatura que está na gama desde cerca de 55°C a cerca de 125°C, até que a quantidade do isómero cis na mistura de cis/trans resultante atinja um valor constante de 2:1 numa base de peso por peso.
- 2a. - Processo para a converção de trans-N-metil-4-(
- 3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina racémica no produto isómérico cis correspondente, caracterizado por compreender o contacto de trans-N-metil-4-(3.4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina racémica, na ausência ou na presença de até cerca de uma parte igual em peso do isómero cis correspondente, com um agente de equilíbrio básico, num sistema de solvente orgânico polar inerte à reacção, a uma temperatura que está na gama desde cerca de 55°C a cerca de 125°C, até que a quantidade da amina cis desejada na mistura de cis/trans resultante atinja uma valor constante de cerca de 2:1 numa base de peso por peso.33. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a trans-N-metil-4-(3.4-diclorofenil)-1,2.3.4-tetra-hidro-l-naftalenamina racémica ser o material de partidai.X empregue na ausência de qualquer quantidade·«' ’ do isómero cis correspondente.
- 4a, - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por uma mistura de cis/trans 1:1, que consiste em cerca de partes iguais em peso de cis- e de trans- N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina racémicas, ser o material de partida empregue.52. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de equilíbrio básico empregue ser um alcoxi inferior (C^-C^) um metal alcalino.62. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um excesso em moles do agente de equilíbrio ser empregue, em relação à quantidade total do material de partida N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina.72. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a razão molar do material de partida N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina em relação ao agente de equilíbrio básico estar na gama desde cerca de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:3,0, respectivamente.82. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente orgânico polar inerte à reacção ser tetra-hidrofurano ou uma mistura do mesmo com uma pequena quantidade de terc.-butano1.92. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de equilíbrio básica ser conduzida a uma temperatura desde cerca de 65°C a cerca de 90°C, durante um período de pelo menos cerca de quatro horas.„ -λ Λ \ , . , t10a. - Processo de acordo com a í''reivindicação 2, caracterizado por a cis-N-metil-4-(3.4-diclorofenil)-1.2.3.4-tetra-hidro-l-naftalenamina racémica pura ser recuperada a partir da mistura de cis/trans 2:1 resultante, na forma de um sal hidro-haleto.
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