PT100524B - Emulsoes aquosas de oleos de origem vegetal e/ou marinha contendo fosfolipidos e composicoes que as contem - Google Patents

Emulsoes aquosas de oleos de origem vegetal e/ou marinha contendo fosfolipidos e composicoes que as contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a meulsÕes que contêa fosfolípidos de origem marinha e/ou sintética, com uma eleva da quantidade (pelo menos 30?“ (peso/peso) do seu teor total de ácido gordo) de ácidos gordos omega~3 (em seguida designa dos ácidos gordos w3) com ácido docosa-hexanóico, 22;Gw3 (em seguida denominado DHA) e ácido eicosapentanóico 2O:5w3 (em seguida designado por EPA) em combinação, assim como se refe. re à utilização dos mencionados fosfolípidos, Os fosfolípidos são utilizados como emulsionantes, substratos nutritivos, co mo agente farmacologicamente activo numa emulsão, como compo nente em composições farmacêuticas ou como componentes em par tículas de um lípido.
Fundamentos da invenção;
Sabe-se que se pode administrar emulsões de lípidos por via intravenosa, para constituir uma fonte de energia ca lórica e densa e uma fonte de ácidos gordos essenciais para aqueles pacientes que têm dificuldades de utilização de uma nutrição administrada por via oral.
Desde os princípios da década de 1960 que estão dís emulsões de gorduras destinadas à alimentação de nu por via intravenosa e que revelam efeitos secundários poníveis trientes insignificantes (Wretlind, A-^Development of fat emulsions**, JPEN 5: n2. 3.230-3.235, 1981).
A referida actividade de desenvolvimento tem inves. tigado 0 efeito das emulsões que contêm um certo número de diferentes gorduras, tais como óleo do feijão de soja, óleo de milho, óleo de açafrão-bastardo, óleo da semente do algodão, etc., e diferentes emulsionantes, tais como fosfolípidos do feijão de soja, fosfolípidos da gema do ovo, etc.,
- 4 Emulsões para utilização nutritiva ou terapêutica estão, por exemplo, descritas na patente norte-americana US 4 168 308.
As emulsões nutritivas, que são actualmente mais utilizadas em geral, contêm um óleo vegetal como por exemplo óleo do feijão de soja e/ou óleo de açafrão-bastardo, te emulsionante tal como um fosfolípido da gema do ovo juntamente com glicerol. Um exemplo duma emulsão desse é Intralipid (marca registada), produzida desde 1962 e cializada por Kabi Bharmacia AB. A Intralipid^) a 10$ preende 10$ de um óleo tal como 0 óleo do feijão de soja e 1,2$ de fosfolípidos da gema do ovo.
um age.
e águfe, tipo comer comOs diferentes ácidos gordos nos lípidos têm diversas propriedades fisiológicas, bioquímicas e farmacológicas, e durante os últimos anos tem-se concentrado um grande interesse acerca da importância dos ácidos gordos 3w, que possuem 18 a 22 átomos de carbono.
Os ácidos gordos 3w, isto é 0 ácido eicosa-pentanóico (20j5w3, EPA) e o ácido docosa-hexanóico (22:6w3, DHA) são ácidos gordos fundamentais ao ser humano. Além do seu va lor nutritivo, sabe-se também que têm efeitos farmacológicos. Os efeitos mais conhecidos e mais importantes são os efeitos cardiovasculares, os efeitos benéficos sobre doenças inflama tórias e de autoimunidade e a necessidade dos mencionados ácL dos gordos para 0 desenvolvimento normal das funções cerebrais e da retina.
Os referidos efeitos têm uma importância tal que se tem desenvolvido muito trabalho para produzir boas composições nutritivas contendo uma elevada quantidade de ácidos gor dos 3w. Vejam-se, por exemplo, a patente internacional WO 8?/ /02247 (Baxter) e a patente norte-americana US 4 820 731 (Ne'v
England Deaconess Hospital) nas quais se utilizam óleos mari nhos, os quais possuem uma elevada quantidade de ácidos gordos 3w, EPA e DHA.
paciente também precisa de ácidos gordos ómego-6 (em seguida denominados ácidos gordos w6, que são encontrados, por exemplo nos óleos vegetais. As composições nutritivas administradas a pacientes devem, portanto, compreender também um óleo vegetal apropriado. A infusão de emulsões de lípidos que possuem, ácidos gordos w6, no entanto, têm como resultado um aumento do nível de colesterol e de triglicéricios em. alguns pacientes $ o que deve ser evitado. Até este moaento alguns pacientes que dependem da nutrição por via parentérica não têm sido capazes de evitar um certo aumento da quantidade total de glicerol e de triglicéridos quando se administra uma emulsão contendo principalmente ácidos gordos w6. Os ácidos gordos vv6 também aumentam o nível de eioosanóides e leucotrienos, os quais, quando são produzidos em excessos nalguns pacientes, por exemplo com reacções inflamatórias e imunológicas hiperactivas, podem ter efeitos prejudiciais.
Sabe-se que os fosfolípidos contendo EPA ou DHA sãd úteis em diversos sectores técnicos, tais como alimentos, cos méticos, agicultura, etc. e têm sido revelados diferentes pre_ cessos para a sua produção. Veja-se, por exemplo, as patentes japonesas Ϊ 02097393 θ V 01050890.
A utilização de fosfolípidos contendo EPA ou DHA como emulsionante para uma emulsão de EPA-triglicérido e uma emulsão de triglicérido-DHA, respectivamente, tem sido inves tigada por Hamazaki T. et al., in •'Biochem* and Biophys. Res. Oomm., volume 151, n2. 3, 1386-1394, 1988, em ”LIPTDS”, volu me 22, ns. 12, 1031-1034, 1987 θ em Shrombosis Research, volume 44, 1986 (673-682). Hamazaki constatou, por exemplo,
que os dois níveis EPA e DHA nas plaquetas e nas membranas . EBO (células sanguíneas vermelhas) aumentam de forma signifi cativa quando uma das duas emulsões, a d© EPA ou a de DHA, respectivamente, era administrada por via intravenosa durante um curto período de tempo. Os lípidos sanguíneos permaneciam inalterados, excepto no caso dos ácidos gordos livres, que diminuíam. A agregação das plaquetas e a adesão dos leucócitos foram reduzidos, principalmente depois da dministração da emulsão que continha o EPA.
pedido de patente sueca SE 8 705 122-3 refere-se a um processo para a x^rodução de emulsões gordas com fosfolí pidos a partir dos ovos, como agente ernulsionante, constituí das por pelo menos 10$ (em peso/peso) de ácidos gordos vv3, ea que os fosfolípidos derivam dos ovos de animais alimentados com uma dieta rica em óleos marinhos.
mencionado processo de incorporação de ácidos gov dos w3 nos fosfolípidos é, no entanto, oferecido com as limi tações naturais. Não tem sido possível exceder cerca de 15$ (em peso/peso) de ácidos gordos w3 nos fosfolípidos derivados pelo citado processo, sendo o nível de EPA de eerca de 2$ (em peso/peso), o qual, nas emulsões d© lípidos convencio. nais, deve ser considerado como estando abaixo do nível para efeitos terapêuticos.
Os fosfolípidos dos ovos descritos no pedido de pa tente sueca acima mencionada não têm, necessáriamente, os supos tos efeitos terapêuticos.
Dado que existe uma prova que sugere que o EPA em. dieta pode proporcionai·’ algum benefício clínico no tratamento das doenças inflamatórias (Salmon, n-3 News, volume II (3) 1987), é importante ter uma quantidade elevada de DHA, assim como de EPA nos fosfolípidos.
A patente alemã DE 3 347 269 descreve um processo sobre a maneira como produzir sinteticamente lecitina e liso -lecitina contendo EPA e/ou DHA, mas não revela nada era rela ção à quantidade total de ácidos gordos w3 incorporados ou à utilização terapêutica do produto.
Todavia, ninguém investigou aoerca dos efeitos bio lógicos e a potência dos fosfolípidos e os comparou com os efeitos dos triglicéridos contendo os ácidos gordos w3, EPA e DHA, em elevada quantidade, em combinação.
Descrição da invenção í
.. J --------------~ , |f—
Constatámos agora que, quando se utiliza os ácidos gordos 3w> DHA e EPA, em quantidade elevada, em combinação nos fosfolípidos de origem marinha ou sintética, em vez de os Utilizar como triglicéridos, mas era conjunto com um óleo vegetal contendo ácidos gordos wó numa emulsão nutritiva de lí pidos, as quantidades de colesterol do soro e de triglicéridos são surpreendentemente inferiores às quantidades obtidas com o mesmo teor de ácidos gordos administrados como óleo de peixe. Mediante a utilização desta origem dos ácidos gordos w3 nos fosfolípidos, a quantidade de todos os importantes ác.L dos gordos w3, em conjunto com todos os ácidos gordos w6 importantes e essenciais foi aumentada nas membranas biológicas. Além disso, a incorporação dos ácidos gordos v?3 nas membranas biológicas aumenta duma forma inesperada.
De máxima surpresa, e importante é a constatação de que o DHA é especificamente aumentado nos fosfolípidos da me brana. Isto é muitíssimo importante, visto que o DHA, sendo o ácido gordo w3 mais importante nos fosfolípidos nas membra nas biológicas, não compete com e não diminui o nível do áoi do araquidónico, o mais importante dos ácidos gordos v/6 nos
fosfolípidos nas membranas 'biológicas, tanto quanto o faz o ácido EPA. Nos ésteres do colesterol também, são aumentados o nível do EPA e do ácido alfa-linoleico.
Em todas as fracções dos lípidos, o nível do ácido araquidónico, que é o ácido gordo w6 importante nas membranas biológicas, mantém-se constante. Isto é contrário à redução do ácido araquidónico nas membranas biológicas, que se obser va quando se utilizam as dosagens terapêuticas de óleos mari nhos contendo uma elevada quantidade de EPA. Após a administração de fosfolípidos de peixe (de acordo com a invenção), no entanto, até mesmo os níveis de triglicéridos dos ácidos gordos w6 são aumentados.
Isto indica que o metabolismo do ácido araquidónico para os eicosanóides ó reduzido e, assim, os ácidos gordos w6 ficam em bom equilíbrio com os ácidos gordos w3 e são pou pados como componentes importantes nas membranas biológicas.
constatações sãointeresse máximo paraem^l sões nutritivas, dado que a quantidade total de colesterol do soro e de triglicéridos deve ser mantida tão reduzida quanto possível e os níveis dos ácidos gordos w6 e ácidos gordos w3 nas membranas biológicas devem ser mantidos em equilíbrio.
De interesse máximo são também as verificações para se obter níveis bem equilibrados e normais de ácidos gordos essenciais, ou seja os ácidos gordos w3 e também os ácidos gordos w6, para as emulsões nutritivas destinadas a bébés pre maturas e bébés recém-nascidos, que necessitam de ácidos gor dos w3, assim como ácidos gordos w6, para um desenvolvimento normal do cérebro e da retina.
Dove et al., ”Annals of the Rheumatic Diseases,
1990, 49} páginas 611-614 demonstrou que os fosfolípidos de ovos são acumulados nas células imunologicamente activas.
Billiar ¢. 1. et al., (JPatty acid intake and Kupffer cell function; Pish oil altérs eicosanoid and monokine production to endotoxin stimulation, Surgery, 104, 343-349, 1988) demonstrou que os ácidos gordos w3 são incorporados nas células Kupffer e têm efeitos anti-inflamatórios nas referidas células, quando o óleo de peixe com os ácidos gordos w3 foi administrado oralmente. Verificámos agora que o ácido gordo w3 contendo fosfolípidos marinhos se acumulam nas células Kupffer e que o ácido DHA proveniente dos fosfolípidos marinhos é incorporado nos fosfolípidos das membranas com uma especificidade e potência inesperadamente elevadas. Também os outros ácidos gordos w3 essenciais, o EPA e o ácido alfa-linoleico, que são aumentados nos ésteres de colesterol, assim como os ácidos gordos w6 essenciais são aumentados nos lípidos neutros. 0 aumento nos lípidos das membranas dos ácidos gordos w3, assim como dos ácidos gordos w6 mostra que a potência do ácido gordo w3 ó significativamente maior após a administração do ácido gordo w3 contendo fosfolípidos marinhos em conjunto com um óleo vegetal em emulsão (a presente invenção) do que após a administração de quantidades comparáveis de ácidos gordos w3 e ácidos gordos w6 em óleo vegetal e óleo de peixe, respectivamente, numa emulsão.
Os fosfolípidos de acordo com a invenção acumulam-se nas células de Kupffer e, assim, podem ser utilizados pa ra reduzir a proporção de ácidos gordos wõ e ácidos gordos w3 ew. células imunologicamente activas estimuladas par
tamento de doenças com maiores reacções inflamatórias e imu nológicas, por exemplo, sepsia, artrite reumatóide ou outras doenças da antoimunização ou inflamatórias.
A invenção refere-se assim a uma emulsão que compreende um óleo vegetal e/ou um óleo de peixe, o qual contém fosfolípidos com ácidos gordos ómega-3 BliA e EPA, em quanti- 10 dade elevada, e em combinação, a qual emulsão pode ser utili zada como uma emulsão nutritiva para satisfazer a exigência de ácidos gordos essenciais, por exemplo em TPN de longo pra zo e para bébés prematuros ou recém-nascidos. A referida emul são também pode ser utilizada para fins terapêuticos para um melhor equilíbrio entre ácido gordo w3 e ácido gordo w6, com um abaixamento dos lípidos de soro, efeitos hemostáticos e an ti-inflamatórios e, em dosagens mais elevadas, com efeito imu nossupressivos.
Ela refere-se também à utilização de fosfolípidos contendo ácidos gordos w3 para a produção de um medicamento com efeitos anti-inflamatórios e imunossupressivos, e ao emprego de fosfolípidos com os ácidos gordos 3-ómega DHA e EPA, em combinação, para a preparação de uma emulsão nutritiva que proporciona níveis reduzidos de triglicéridos de soro e de ctj. lesterol e uma proporção mais equilibrada de ácidos gordos w-6 para ácido gordo w-3 e com efeitos hemostáticos, anti-in flamatórios e imunossupressivos.
A invenção refere-se também, aos fosfolípidos que contêm os ácidos gordos 3-ómega DHA e EPA com efeito terapêu tico sobre doenças com um excesso de produção de eicosanóides nas células que são activas de forma anti--inflamatória e imu nológica, na artrite reumatóide, nas situações de inflamação e no desenvolvimento e funcionamento do cérebro e da retina. Um outro aspecto da invenção consiste na utilização de fosfo. lípidos com 3PA e DHA numa quantidade elevada, em combinação com medicamentos que têm efeitos semelhantes, ou são utiliza dos para fins de diagnóstico.
A emulsão poderia compreender 0,5 a 40% (em peso/ /volume total de emulsão) de óleo, preferivelmente entre 5% e 30% (em peso/volume), tal como um óleo de feijão de soja,
óleo de côco, óleo das sementes do algodão, óleo de açabrão-bastardo, óleo das sementes de girassol, óleo de linhaça, óleo de ‘borragem, óleo das seeientes de groselha preta, óleo de canola, óleo marinho ou uma mistura dos mencionados óleos. A quantidade de fosfolípidos de acordo com a invenção poderia ser compreendida entre 0,1 e 30% (em peso/volume da emulsão total), preferivelmente entre 0,1 e 5$ (em peso/volume). Os fosfolípidos contendo ácidos gosdos w3 poderiam ser de origem marinha ou sintética.
Outros fosfolípidos, tais como a gema do ovo ou os fosfolípidos do feijão de soja e/ou agentes emulsionantes si.i téticos podem também ser incluídos como complementos na emul são. A quantidade total de emulsionante está preferencialmen te compreendida no intervalo entre 0,1 e 30$ (em peso/volume da totalidade da emulsão).
A emulsão pode também compreender outros componentes, os quais são normelmente incorporados em emulsões, por exemplo: monoglicéridos de ácidos gordos, componentes para re guiarem, as propriedades isotónicas tais como gliceralj agentes anti-oxidantes, tais como alfa-tocoferol^ componentes pa ra regular a estabilidade, tais como os aminoácidos e hidrates de carbono, tais como frutose e glicose, etc..
A preparação da emulsão decorre de maneira convencional. Assim, misturam-se os lípidos com a fase aquosa, os fosfolípidos de aoordo com a invenção e, opcionalmente, outros emulsionantes e agentes auxiliares num dispositivo misturador apropriado (Thurrax-mixer”). A mistura é em seguida homogeneizada num hõmógeneizador ”Moulin-Gaulin”, até se obter o tamanho de partículas pretendido, de preferência inferior a 1 micron. Os modos de ajustamento da emulsão para um tamanho de partículas aproioriado são bem conhecidos dos especia- 12
listas nesta técnica.
Os fosfolípidos de acordo corn a invenção podem, tam. bém ser incluídos era emulsões que compreendem. óleos de peixe0 Quando tiver de ser incluída uma emulsão de óleo de peixe nu ma mistura de TNP, poderão ocorrer alguns proflemas no proces so da formação da mistura, os quais parecem ser evitados qua.i do o agente emulsionante utilizado é constituído pelos fosfo lípidos com ácidos gordos w3 DHA e ΈΡΑ em combinação.
As nossas constatações são de máximo interesse para que as emulsões nutritivas mantenham a quantidade total ds colesterol e de triglicéridos tão reduzida quanto possível pa ra o paciente, e o seja óptimo equilíbrio ds. proporção entre ácidos gordos w6 e ácidos gordos w3 nas membranas biológicas, por exemplo para as crianças recém-nascidas ou prematuras, em ΪΡΝ de longo prazo e em situações com reacções anti-inflamatórias e imunológicos estimuladas.
Os fosfolípidos de acordo com a invenção são também concebíveis como componentes em partículas de lípidos, tais como lipossomas ou qualquer outra vesícula com uma só camada, duas camadas ou várias camadas.
Os meios e processos sobre como utilizar os fosfolípidos para se preparar as mencionadas vesículas são já bem conhecidas de qualquer especialista nesta matéria, visto que têm sido publicadas numerosas revistas e emitidas diversas patentes referentes ao citado sector técnico (pode-se encontrar uma visão geral sobre a preparação dos lipossomas na pu blicação Drug* Dev. Ind. Pharm. 15 (19), 1523-54, 19θ9)·
Um aspecto da invenção consiste na utilização dos fosfolípidos com um elevado teor de ácidos gordos w3 na preparação de várias vesículas de lípidos, quer para administrar um ou vários componentes bioactivos, ou para ser uma forma de
administração em si mesma para os fosfolípidos, que possuem uma elevada capacidade terapêutica.
Componentes bioactivos adicionais podem ser encerrados nas vesículas ou fazerem parte das suas membranas ou podem, em certos casos, ser conjugados com as moléculas das membranas.
Estes sistemas podem ser formados individualmente para cada molécula bioactiva e dependem da carga líquida, do peso molecular e do número de grupos hidrofílicos ou hidrofó. bicos nas moléculas.
Os compostos bioactivos podem ser tais que potência lizam os efeitos terapêuticos dos ácidos gordos w3 administra dos, ou qualquer outro medicamento, que seja apropriado para ser administrado.
Um composto bioactivo utilizado em combinação com as vesículas pode também ser um ligando com afinidade a um receptor biológico, a fim de originar um sistema orientado para um medicamento específico.
As vesículas podem também ser utilizadas para fins de diagnóstico e o composto bioactivo pode, em tais casos, ser uma molécula rotulada ou portadora de um sinal.
As vesículas preparadas a partir dos fosfolípidos de acordo com a invenção podem ser administradas de formas convencionais em composições farmacêuticas ou para diagnósti co. Os ingredientes adicionais para adaptar as composições pa ra uma utilização por via oral, bocal, parentérica, intraocu lar, nasal, pulmonar, rectal ou transdérmioa são bem conheci, dos do especialista nesta matéria.
Os fosfolípidos de acordo com a invenção podem tam bém ser administrados na forma de qualquer composição para administração por via oral, pulmonar, rectal ou transdérmica, tes
parentérica, intraocular, nasal, em combinação com os agenveiculares convencionais e/ou agentes diluentes. As forde administração podem também compreender, se for apropr outros agentes euxiliares e agentes promotores para aumea ou controlar a penetração nas membranas, tais como os mo na supei?
'ia mas do, tar noglicéridos e os compostos com propriedades activas fíeie.
Incluem-se as seguintes figuras:
(S-CHOL)
Figura 1 - mostra o após a administração nível do colesterol no de diferentes emulsões soro e soluções. Ver o Exemplo 4.
Figura 2 - mostra o nível de triglicéridos (S-TG) após a administração de diferentes emulsões e Ver o Exemplo 4.
do soro soluçõe
Figuras 3 a 5 - mostra o nível dos fosfolípidos no fígado (PLj Figura 3); dos ésteres de colesterol no fígado (OE; Figura 4) e dos triglicéridos no fígado (TG; Figura 5) dos ácidos gordos w3 mais importantes DHA (22:6w3), EPA (20: :5w3); ácido alfa-linoleico (18:3^3) ® os ácidos gordos w6, ácido di-homo-gama-linolénico (20:3^6) e ácido gama-linoléni co (18:3w6) após a administração de diferentes emulsões, e so luções. Ver o Exemplo 4. Aumento estatisticamente significativo (p<0,05, ANOVA) após a administração da emulsão contendo fosfolípidos de peixe (F-PLem), comparada com a emulsão ds óleo de peixe (FOem) e Intralipid (IL) e após FOem (+), con parada com os outros grupos.
Figura 6 - mostra 0 nível do ácido linoleico (18:
:2w6); e
Figura 7 - mostra 0 nível de ácido araquidónico
sn (20:4wõ) nos lípidos de fígado após a administração de difer tes emulsões e soluções. Ver o Exemplo 4. Para explicação das abreviaturas veja-se as Figuras 3 a 5.
Diversas modificações e equivalentes da emulsão tor nar-se-ão evidentes a um técnico especialista nesta matéria, sem afastamento do espírito ou âmbito da invenção. Deve, por tanto, ser entendido que a invenção não deve ser limitada aos exemplos específicos e às formas de realização nela revelados.
Os fosfolipidos de peixe podem ser produzidos de diferentes maneiras e, no texto que se segue, apresenta-se sómente um exemplo da referida produção.
EZEmPLOS
Exemplo 1; Preparação de fosfolipidos de peixe
Extraiu-se, por duas vezes consecutivas, 1,5 Kg de farinha de peixe com 6 1 e 3 1 de etanol a 35%· Após as operações de filtração e recolha, evaporou-se o etanol do extra to (a vácuo, na temperatura de 40°C). Restaram. 134 g (22% de ta quantidade era matéria insolúvel). Dissolveu-se este reéi duo em 1 volume de éter de petróleo, filtrou-se, precipitou-se em quatro volumes de acetona a —20°0, filtrou-se e dissolveu-se em éter de petróleo. Estas últimas operações ae pre cipitação e de dissolução foram efectuadas duas vezes. Após a, precipitação novamente em quatro volumes de acetona, fil trou-se a solução e secou-se com congelamento numa atmosfera de azoto. 0 rendimento foi de 27 g.
fosfolipido de peixe que foi preparado tinha o seguinte teor de ácido gordo em %:
14:0 ácido mirístico %
Γ
16:0 ácido palmítioo 26
16:1 ácido palmitoleico 2,1
18:0 ácido esteárico 3,0
18:1 ácido oleico 11,3
18:2 ácido linoleico 1,1
20:1 áoido eicosenóico 1,6
20:4 ácido araquidónico 1,2
20:5 EPA 10,6
22:6 DHA 32,4
Quantidade total de doidos gordos; 100% (em. peso/peso)
Exemplo 2: Preparação de uma emulsão de fosfolípidos de peixe deacordo com a invenção;
Utilizou-se o fosfolípido de peixe do Exemplo 1 pa ra a produção de uma emulsão compreendendo;
100 g de óleo de sojaj
12,0 g de fosfolípidos de peixe $
22,2 g de glicerolj
860 g de água para injecçõesj
3,0 ml de NaOH 1M»
Os ingredientes foram misturados num misturador do tipo Turrax-mixer e, em seguida, homogeneizados num homoge neizador do tipo de Moulin-Gaulin.
óleo de feijão de soja tinha o seguinte teor de ácido gordo em %:
16:0 áoido palmítioo 11
18:0 ácido esteárico
18:1 ácido oleico
18:2 ácido linoleico
18:3 ácido alfa-linolónico
et iC /
Quantidade total de ácidos gordos w3 é de 12,2 g/1 de emulsão e a proporção entre ácidos gordos w6 e ácidos gordos w3 ó de 4,5.
Exemplo 3: Preparação de uma emulsão contendo fosfolípidos de óleo de peixe e de gema de ovo:
Preparou-se a referida emulsão de acordo com o pro. cesso descrito no Exemplo 2, e contendo uma quantidade semelhante de ácidos gordos w3 e uma proporção semelhante entre ácido gordo w6 e ácido gordo w3, como no Exemplo 2.
A mencionada emulsão continhaj (Jleo de peixe 10,0g
Oleo de feijão de soja 90,0g
Fosfolípidos de gema de ovo 12,0g
Glicerol 22,2g
Água para injecçSes860 g
NaOH, 1M 3,0ml
Gomo agente anti-oxidante, adicionou-se vitamina E (alfa-tocoferol) à emulsão.
óleo de peixe utilizado tinha o seguinte teor de ácido gordo era
14íO ácido mirístico 6,3
16 :0 ácido palmítico 14,7
16:1 ácido palmitoleico 7,3
18 íO ácido esteárico 2,6
18:1 ácido oleico 8,9
18:1 ácido vacénico 3,1
18 ;2 ácido linoleico 1,1
18:3 ácido linolémico 0,7
18:4 ácido estearidónico 2,6
20:1 ácido eicosenóico 1,5
20:4 ácido araquidónico 1,4
20:5 EPA 17,8
22;1 ácido docosenóico 2,2
22:5 ácido docosapentanóico 2,9
22:6 DHA 13,5
Quantidade total de ácidos gordos: 100$ (em peso/peso).
Os fosfolípidos de gema de ovo seguinte de ácido gordo em $: utilizados tinham.
14:0 ácido mirístico 0,2
16:0 ácido palmítico 31,5
16:1 ácido palmitoleico 1,2
18:0 ácido esteárico 14,1
18:1 ácido oleico 28,0
18:2 ácido linoleico 12,4
20:1 ácido eicosenóico 0,2
20:4 ácido araquidónico 4,2
22:6 DEA. 5,8.
A quantidade total de ácidos gordos w3 é de 10,8 g/1 de eraulsão e a proporção entre ácidos gordos w6 e ácidos gordos w3 é de 4,8.
Exemplo 4: Exemplo Comparativo (Bosfolípido de peixe - óleo de peixe);
objectivo deste exemplo era o de investigar os efeitos dum preparado de fosfolípidos de peixe numa emulsão de acordo com a invenção, e comparar esta última com diferen tes emulsões tais como uma emulsão de óleo de peixe contendo a mesma quantidade de ácidos gordos v?3, Intralipid (marca re. gistada), e também compará-la com fosfolípidos de peixe em solução de água e solução de NaCl.
Ratazanas machos do tipo Dawley, com peso compreen dido entre 170 e 190 gramas, foram utilizadas nestes ensaios. As ratazanas foram colocadas em gaiolas individualmente e equi padas com um. pequeno revestimento de couro previamente pesado. O catéter para colocação intravenosa foi inserido 7 a 8 dias mais tarde, sob anestesia dos animais. Após a operação, os referidos animais foram colocados num recinto para infusão. Deixou-se passar mais 4 dias para uma recuperação. Após a cirurgia alimentaram-se as ratazanas com uma dieta preparada no laboratório, R3 (Ewos ABj SCdertãlje, Suécia) e água da torneira à vontade. Durante todo o período de ensaio forneceu-se às'ratazanas a dieta R3 preparada no laboratório e água da torneira à vontade.
As ratazanas foram classificadas, usando-se uma uni dade de referência, em grupos de ensaio de A a E.
Empregaram-se seis ratazanas em cada grupo experi mental .
Todos os grupos receberam 50 ml/Kg de peso corporal (p,c.)/dia.
As infusões foram administradas por via intravenosa, através de um catéter permanente, colocado na veia central, durante 20 horas por dia, normalmente entre as 13 horas e as 9 horas da manhã, por intermédio de bombas volumétricas IMED.
Registou-se o consumo de alimentos em cada 24 horas Anotou-se o aspecto geral das ratazanas. As infusões foram administradas durante 9 dias consecutivos. No 102. dia pararam as infusões às 7 horas da manhã e retirou-se a alimentação por via oral.
Aos grupos A até B forara administradas as seguintes infusões í
Aí 10$ de emulsão de gordura de acordo com o Exemplo 2 (FPLem, a presente invenção);
B; 10$ de emulsão de gordura de acordo com. o Exemplo 3 (FOem) Os 10$ de Intralipid (marca registada),contendo 10$ (em peso/ /volume) de óleo, corno óleo de feijão de soja e 1,2$ de fosfolípidos de gema de ovo;
D: 1,2$ de uma solução de fosfolípido contendo;
Fosfolípidos de peixe 12,0 g
Glicerol 22,2 ê>
Água para injecção 967 â
NaOH 1M 3 ml
E: 0,9$ de solução NaCl.
As quantidades de ácidos gordos w3 θ ácido gordos
w6 foram as seguintes;
tot w3-FA g/l tot w6-FA w6/w3
A = Ex 2 (invenção) 12,2 55,2 4,5
B = Ex 3 (óleo de peixe) 10,8 51,6 4,8
C = Intralipid 7,7 56,8 7,4
D = Solução de fos 4,8 0,3 0,1
folipidos de peixe
Cerca de horas depois anestesiadas com Mebumal (60 mg/Kg). Reco de se parar com as infusõe as ratazanas foram.
lheram-se as amostras de sangue para análise dos lípidos do soro.
lípidos de soro: A partir de 1 ml de sangue extraiu-se soro para análise dos triglicéridos do soro e colesterol do soro, e congelado até à temperatura de -70°C até à análise0 Mediu-se de forma enzimátioa o colesterol do soro. Os triglicéridos do soro foram analiados de forma enzimátioa após a elimi nação do glicerol livre e hidrólise enzimática.
Histopatologia: fígado, rins, coração, pulmões, baço e timo foram excisados, pesados e preparados pare, um exame histopatológico mediante uma impregnação em parafina e corte de seç ções com 4 a 5 micrómetros, depois um manchamento com heraato xilina-eosina. Examinaram-se também secções congeladas de to dos os tecidos coloridos com vermelho de óleo (Oil Red 0) pa ra gordura.
Perfil do ácido gordo nos lípidos do fígado: 0 restante teci do de fígado das ratazanas dos grupos A a 0 foi utilizado pa ra medição do perfil dos ácidos gordos nos lípidos neutros e nos fosfolípidos (PL). As fracções de lípidos neutros examinadas foram ésteres de colesterol (CE) e triglicéridos (TG). Extraiu-se o material lípido e derivatizou-se os ácidos gordos e analizou-se (GLC) empregando-se processos convencionais.
Os dados resultantes nos lípidos do soro estão ilus trados na Figura 1 (nível do colesterol no soro, S-CHOL) e na Figura 2 (nível de triglicéridos do soro, S-TG). Os níveis dos ácidos gordos mais importantes nos lípidos do fígado estão indicados nas Figuras 3 a 7. Os resultados são expressos coroo valores médios + SEM para as diferentes emulsões e solu ções.
Resultados e conclusões:
A Figura 1 mostra daram.en.te que o nível de colesterol no soro é muito baixo quando se utiliza a emulsão de acordo com a presente invenção (&) A<B, 0^ p<0,05, AKOVA). 0 efeito mais surpreendente, no entanto, é o resultado, quando se compara os níveis de triglicéridos no soro. Veja-se a Figura 2. 0 citado nível é surpreendentemente baixo: (0,30 mmoles/litro) e apenas metade do valor quando foram utilizados Intralipid (marca registada), fosfolípidos de peixe numa solução aquosa ou solução de NaCl (0,60 mmoles/litro). (jk) A<B, C, D, E; p<0,05, ANOVA).
E absolutamente inesperado e desconhecido o facto de que uma pequena quantidade de ácidos gordos w3, os quais podem derivar dos fosfolípidos numa emulsão lípida, pode ex.e cer efeitos fisiológicos. A mesma quantidade de ácidos gordos w3 nos triglicéridos (grupo B) não exerce os mesmos efeitos biológicos ou efeitos sobre a incorporação do ácido gordo.
Lado que a proporção entre fosfolípidos cerca de lslO numa emulsão de lípidos a emulsão lípida a 20$, e o nível limiar, e triglicéridos é de
10$, e é de 1:20 num para os efeitos bio-
lógicos, do óleo de peixe, contendo cerca de 30$ de ácidos gordos w3, ó de pelo menos 10$ da fase de Óleo, a quantidade de ácidos gordos w3 na parte de fosfolípido de uma emulsão lípida deve ser de pelo menos 30$ (em volume/volume do total dos ácidos gordos) para se esperar que exerça efeitos bioló gicos .
Assim, administrando uma emulsão de acordo com a invenção dá ao paciente a possibilidade de receber todos os ácidos gordos essenciais, tais como os ácidos gordos 3-ómega e todavia permanecer num nível muito reduzido de colesterol e de triglicéridos no soro. Os dados histopatológicos mostra ram que as emulsões com óleo de peixe ou com fosfolípidos de peixe se acumularam principalmente nas células de Eupffer do fígado, enquanto o Intralipid (marca registada) se acumulou também nos hepatócitos. Os fosfolípidos de peixe em solução aquosa acumularam-se, no entanto, apenas nas células de Kupf fer no fígado e em células semelhantes no baço.
As mencionada
NJ células são imunologicamente aetivas. A referida acumulação específica nas células aetivas de forma imunológica facilita
Um efeito de ácidos gordos 3-ómega sobre as reacções inflama tórias e imunológicas. Isto tem importância quando se empre gam os fosfolípidos de peixe nas doenças do tipo inflamatório ou imunológico, tais como a artrite reumatóide e a sepsia (love et al., 1990 e Billiar et al., 1988) ou para reduzir a incidência de arteroesclerose.
tipo de ácido gordo nos ésteres de colesterol e de fosfolípidos do fígado mostra que o EPA e o LHA. são incor porados após um tratamento com a emulsão preparada de acordo com a invenção, quando se compara com a emulsão de óleo de peixe contendo a mesma quantidade de
emulsão contendo fosfocontendo óleo d© peixe ácido gordo existente ésteres de colesterol nas Pi
6), as induzi
0,05, ANOVA) e no EPA, induzidas 0 aumento específico de DHA de DHA, é importante para 0 retina.
As mudanças induzidas pela lípidos de peixe (P-PIem), a emulsão (POem) ou Intralipid (II) no tipo de nos fosfolípidos do fígado (PI), nos (013) e nos triglicéridos (TG) encontrara-se ilustradas guras 3 a 7. Na fracção de fosfolípidos (Piguras 3 a únicas mudanças verificadas foram os aumentos de DHA, dos pela P-PLem (invenção), p pela POem· (+) p 0,05, ANOVA). fosfolípidos, a maior reunião senvolvimento do oérebro e da noa de de
1988, 23(4), 286-290) e do coração (Svvanson et al.,
19θθ} 59, 535—545)· Assim, esA absorção e 0 nível, nas membranas biológicas, ácidos gordos poliinsaturados, em especial o DHA no cérebro, está bem relacionada com os do fígado (Anderson and Connor, Dipids,
British Journal of Nutrition, pera-se uq aperfeiçoamento semelhante da absorção no cérebro e no coração após a administração da emulsão de acordo com a presente invenção, em comparação com a emulsão de óleo de pe Consequentemente, pode-se empregar a emulsão de acordo invenção também pa,ra 0 desenvolvimento normal do céreda retina e para tratamento das doenças cardiovascular
Na fracção de éster do colesterol no fígado (Pigue 6), a P-PIern aumentou os ácidos DHA e EPA, e 0 ácido linoleico (18s2w6.)’, em comparação com os grupos POem- e ID, e 0 ácido alfa-linotnénico (18:3w3), em comparação com 0 grupo II. Assim, os ácidos gordos 3-ómega administrados sob a forma de fosfolípidos são incorporados duma maneira mais efi ciente nos lípidos das membranas (ésteres de colesterol e fosfolípidos), do que os ácidos gordos 3-ómega sob a forma νώ com bro ras ies.
de triglicéridos (óleo de peixe). As funções principais dos dos gordos essenciais e, portanto, também dos ácidos gordos -ómega são exercidas nos lípidos das membranas.
Os mencionados resultados explicam em parte o efei to mais intenso de redução dos lípidos no soro exercido pela emulsão preparada de acordo com a presente invenção, em comparação com o da emulsão de óleo de peixe.
Nenhuma redução de qualquer dos ácidos gordos 6-ómega poude ser constatada no grupo F-PIem. Pelo contrário, os ácidos gordos β-ómega: ácido linoleico (18:2w6, Figura o) ácido gama-linolónico (18;3w6) e ácido di-homo-gama-linoléni co (2Os3w6), assim como o ácido alfa-linolénico (18;3v?3) (Fi gura 5) aumentaram na fraeção de triglicérido, em comparação cora os grupos FOem e Iii. 0 nível de ácido araquidónico (20: :4w6) permaneceu inalterado em todas as fraeções de lípidos (Figura 7). Esta constatação é muito significativa devido à importância do ácido araquidónico nas membranas biológicas.
Visto que os fosfolípidos contendo o ácido gordo 3-ómega são mais absorvidos nas células de Kupffer, do que nos hepatócitos, conforme se mostra na presente invenção, é de esperar que o aumento relativo de ácidos gordos 3-ómega incorporados seja ainda mais elevado nas células imunológica mente activas (células de Kupffer e outros macrófagos), do que em todo o fígado. Isto é importante para os efeitos anti -inflamatórios e imunossupressivos exercidos pelos referidos ácidos gordos 3-ómega. Os efeitos biológicos obtidos pelos ácidos gordos 3-ómega nos fosfolípidos podem ser utilizados para fins terapêuticos, isolados ou em combinação com drogas que têm efeitos semelhantes e incluídos nas vesículas de fos folípidos (lipossomas).
Conclusõess
Demonstrámos que os fosfolipidos de peixe numa emuL são preparada de acordo com a invenção resultavam em teores surpreendentemente mais baixos de triglicéridos e de coleste rol no soro, quando comparados com os obtidos com uma emulsão de óleo de peixe contendo uma quantidade semelhante de ácidos gordos 3-ómega e uma proporção semelhante de ácidos 6-ómega e 3-ómega. Os fosfolipidos de peixe induzem a uma incorporação mais eficiente dos ácidos gordos 3-ómega nas membranas biológicas do que o óleo de peixe contendo uma quantidade sini lar de áoidos gordos 3-ómega, numa emulsão.
Estes resultados mostram que se obtém um tipo de á^i do gordo muito favorável nos lípidos das membranas, com um ai mento de todos os importantes ácidos gordos 3-ómega, assim como nos ácidos gordos β-ómega, o ácido linoleico, o ácido gama-linolénico e o ácido di-homo-gama-linolénico. 0 fosfolí pido contendo ácido gordo 3-ómega, de acordo com. a invenção é, por conseguinte, importante em todas as situações de maior necessidade de todos os ácidos gordos essenciais, visto que torna possível aumentar os ácidos gordos 3-ómega (a partir do fosfolípido consoante a presente invenção), assim ácidos gordos β-ómega (em óleos vegetais) num modelo librado.
como os bem equi
Os referidos resultados têm implicações na utiliza ção do ácido gordo 3-ómega contendo fosfolipidos em emulsões de óleo vegetal, para um emprego mais eficiente e uma melhor incorporação dos ácidos gordos 3-ómega e 6-ómega. 0 uso do ácido gordo 3-ómega contendo fosfolipidos permite também uma incorporação mais específica dos ácidos gordos 3-ómega nas células imunologicamente activas.
,s
A invenção pode ter implicações especificaraente na situações de um teor aumentado de lípidos no soro, uma resposta inflamatória mais intensa e uma mais forte actividade imunológica, e também para o desenvolvimento normal do cérebro e da retina.
Os efeitos biológicos obtidos pelos ácidos gordos 3-ómega nos fosfolípidos podem ser usados para fins terapêuticos como tais ou em combinação com drogas, com efeitos semelhantes, e incluídos nas vesículas dos fosfolípidos (lipos somas).

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    la. Emulsão aquosa compreendendo óleo de origem vegetal e/ou marinha, uma fase aquosa e fosfolípidos como agente ernulsionante, caracterizada pelo fdacto de os citados fosfolípidos serem de origem marinha e/ou sintética e conterem uma quantidade de ácidos gordos, ómega-3 ácido docosa- hexenóico (22:6 w3 DHA) e ácido icosapentenóico (20:5 w3 EPA) de pelo menos igual a 30%·(em peso/peso).
  2. 2a. Emulsão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a quantidade de óleo estar compreendida entre 0,5 e 40% (em peso/volume) e a quantidade de fosfolípidos contendo os ácidos gordos 3-ómega DHA e EPA estar compreendida entre 0,1 e 30% (em peso/volume).
  3. 3a. Utilização de fosfolípidos de origem marinha e/ou sintética, contendo ácidos gordos DHA e EPA 3-ómega numa quantidade pelo menos igual a 30% (em peso/peso) para a fabricação de uma emulsão nutritiva que proporciona níveis baixos de triglicéridos e de colesterol no sangue.
  4. 4a. Utilização de fosfolípidos de origem marinha e/ou sintética contendo ácidos gordos 3-ómega numa quantidade pelo menos igual a 30% (em peso/peso) para a fabricação de uma composição farmacêutica com efeitos anti-inflamatório e/ou imunossupressor apropriada para o tratamento de perturbações inflamatórias e imunológicas como por exemplo artrite reumatoide e sepsia.
  5. 5a. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de os ácidos gordos 3-ómega serem DHA (ácido docosa-hexenóico) e EPA (ácido icosapentanóico).
  6. 6a. Vesículas delípidos com uma, duas ou várias camadas, caracterizadas pelo facto de conterem fosfolípidos dos ácidos gordos 3-ómega DHA e EPA, numa quantidade superior a 30% (em peso/peso).
  7. 7a. Composição, caracterizada pelo facto de compreender as vesículas de lípidos de acordo com a reivindicação 10, agentes veiculares e/ou diluentes e, opcionalmente um ou mais compostos bioactivos, combinados com as vesículas.
  8. 8a. Composição farmacêutica, caracterizada compreender contendo os veiculares pelo facto de fosfolípidos de origem marinha ácidos gordos ómega-3 DHA e e/ou diluentes, apropriados e/ou sintética
    EPA e agentes para a sua administração por via oral, nasal, pulmonar, rectal, ocular, transdérmica ou parentérica, opcionalmente em combinação com um ou mais compostos bioactivos.
  9. 9a. Composição nutritiva caracterizada pelo facto de compreender fosfolípidos de origem marinha e/ou sintética, que têm um teor de ácidos gordos 3-ómega EPA e DHA pelo menos igual a 30% (em peso/peso).
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