PT100961B - Oximas de azabiciclo-arilacetileno e -arilenino como agentes colinergicos e composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: David Jeffrey Lauffer, Haile
Tecle, Walter Hamilton Moos, Anthony Jerome Thomas e Michael Raymond Pavia, residentes nos Estados Unidos da América) para "OXIMAS DE AZABICICLO--ARILACETILENO E -ARILENINO COMO AGENTES COLINÊRGICOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM"
DESCRIÇÃO Âmbito de invenção A - presente invenção refere-se a uma classe de oximas que sao agonistas muscarínicos, o que as torna uteis como agentes farmacêuticos. Mais especifica-mente, os compostos de acordo com a presente invenção sao oximas azabicíclicas de arilacetileno e arilenino.
Fundamento da Invenção
Os' distúrbios do conhecimento sao geralmente caracterizados sintomas de esquecimento, confusão, perda de memória, dificiências de atençao e/ou, em alguns casos, perturbações afectivas. Estes sintomas podem ser o resultado do processo geral de envelhecimento e/ou de doenças orgânicas do cerebro, doenças cardiovasculares, traumatismos cranianos, ou desenvolvimento de defeitos genéticos. A diminuição geral da função cogni-. tiva que acompanha o processo de envelhecimento está bem
SB - 1 -
reconhecida. 0 mesmo fenómeno tem sido observado e documentado 1 em muitos mamíferos inferiores, incluindo os utilizados de i rotina em programas de teste farmacológicos para o ensaio e previsão da utilidade de certas drogas em animais superiores, incluindo o ser humano. j
Embora os distúrbios do conhecimento acompanham frequentemente o processo geral de envelhecimento, a demência degenerativa primaria pre-senil sao as causas aceites como mais comuns da deterioração mental dos mais idosos. Foi estimado que pelo menos dez por cento das pessoas com mais de 60 anos de idade sofrerão eventualmente de deterioração mental severa. Um numero muito maior sofrera de declínio cognitivo de gravidade suficiente para impedir as suas actividades.
Muitos dos sintomas dos distúrbios cognitivos, especialmente o enfraquecimento da memória, estão associados com a diminuição da síntese de. acetilcolina e o enfraquecimento dos neuronios colino-receptores. No hippocampus e no córtex cerebral de pacientes sofrendo de demência degenerativa primária, por exmeplo, o nível do enzima colina acetil-transferase (CAT) pode encontrar-se reduzido de até 90% (vide Davis et al, The Lancet, 1976, Vol. 2) :1403; Perry, et al, J. Neurol. Sei., 1977;34:247-265; e White, et al, The Lancet 1977; (Vol. 1) :668-670).
Uma vez que a CAT catalisa a síntese de acetilcolina a partir dos seus percursores colina e acetil coenzima A, a perda de CAT reflecte a perda de terminais nervosos colinérgicos ou libertadores de acetilcolina, no hippocampus e no córtex cerebral. Há várias evidências de que os terminais colinérgicos no hippocampus sao de importância critica para a formaçao da memória. A hipótese colinérgica sugere que as drogas que restauram os níveis de acetilcolina ou que imitam a acçao da acetilcolina (isto.9’ que sao colinomiméticas) sao eficazes na correcçao desta deficiência nos neurotransmissores e podem servir como tratamento do sintoma de diminuição de 2 de memória na insuficiência cerebral. Varias evidências bioquímicas, farmacológicas e electrofisiologicas sustentam a hipótese de que as deficiências do sistema colinergico estão na base da disfunção cognitiva geriátrica (Vide C. Peterson e G.E. Gibson, Neurobiol. Aging, 198325-30). Seres humanos idosos e primatas nao humanos com diminuição de conhecimento mostram aumento de memória quando sao tratados, por exemplo, como inibidores de acetilcolinaesterase, tais como a fisostig-mina. Estas substâncias aumentam a disponibilidade de acetil-colina sinaptica inibindo a sua hidrólise.
As aminopiridinas, tais como a 3,4-diaminopiridina, melhoram as deficiências cognitivas relacionadas com a idade aumentando a libertação de acetilcolina dos terminais nervosos pré-sinapticos, aumentando assim a acetilcolina sinaptica (vide H.P. Davis et al. , Exp. Aging Res., 1983;9:211-214).
Sabe-se desde há algum tempo que o alcaloide natural, muscarina, tem a capacidade de actuar de forma mais ou menos selectiva nas células efectoras autonômicas, produzindo qualitativamente os mesmos efeitos da acetilcolina. Dois alcolóides a pilocarpina e a arecolina ( o éster metílico do ácido 1,2,5,6-tetra-hidro-2-metil-3-piridinocarbo-xilico) tem os mesmos princípios activos da muscarina e da acetilcolina e sao por isso classificados como possuindo acçao "muscarinica". Embora estes alcaloides naturais sejam de grande valor como agentes farmacológicos, o uso clínico actual está largamente restrito à pilocarpina com agente miótico.
Demonstrou-se recentemente que a arecolina e eficaz no melhoramento de alguns dos simptomas dos distúrbios cognitivos em pacientes clinicaraente diagnosticados como sofrendo de demência degenerativa primária pré--senil. Observaram-se melhorias significativas num teste de reconhecimento de imagens após administraçao de arecolina a paciente num estudo de branco duplo (vide Christie, et al, Brit. J. Psychiatry, 1981;138:46-50). 0 uso de agentes colinomiméticos 3
em vários ensaios clínicos tem documentado tanto a utilidade j | terapêutica potencial dos agentes colinérgicos, como a elevada ! incidência de efeitos secundários indesejados (vide Hollander, et al, Brit. Me d. Buli., 1986;42:97-100). Muitos destes' efeitos secundários indesejados resultam da estimulação nao selectiva de receptores colinérgicos (do tipo muscarínico) localizados em todo o corpo. Os receptores muscarínicos têm sido classificados, farmacologicamente e a nível molecular, em vários sub-tipos (vide T. Bonner, Trends Pharmacol. Sei. 1989 (Suppl. ou subtipos of Muscarinic Receptors IV) :11-15). Os receptores responsáveis pelos efeitos de aumento de cognição central dos agentes colinomimeticos muscarínicos definem-se como (definição molecular). A activaçao de receptores M£ e M^ (ou 1H2 e m^) periféricos pensa-se ser responsável pelos efeitos secundários indesejados dos agentes muscarínicos normalmente disponíveis (p. ex. suores, diarreia, tremores, salivaçao excessiva , etc.) Assim, os agonistas muscarínicos selectivos M^ (ou n^) sao os mais promissores para o aumento selectivo da função cognitiva sem a ocorrência de efeitos secundários indesejados.
Os compostos de fórmula (i) encontram-se referidos na EP-0445731A como agentes muscarínicos de acçao central para utilização como analgésicos e para o tratamento de várias condiçoes de insuficiência cerebral carac-terizadas por uma produção ou libertação diminuída de acetil-colina cerebral. Em partícula, os compostos (ii) e (iii) sao descritos especificamente como agonistas muscarínicos, embora nao se apresentam dados biológicos que suportam esta reivindicação. Em geral, os compostos descritos na EP-0445731A sao supostos possuírem actividade agonista em receptores muscarini-cos, pela relativa capacidade dos compostos para substituírem antagonistas e agonistas muscarínicos radiornarcados de receptores muscarínicos. Contudo, nao se apresentam resultados na EP-0445731A que sugiram que os compostos possuem selectivi-dade para um determinado subtipo muscarínico, ou que nao tem os habituais efeitos secundários muscarínicos acima referidos. 4
Descobriu-se na presente invenção que compostos relacionados com (ii), em que o grupo aromático esta adequadamente substituido, e compostos relacionados com (iii), em que se adicionou um grupo aromático adicional (substituido ou nao substituído) no extremo da cadeia lateral da oxima, e se adicionaram substituintes alquilo nos carbonos olefinicos da cadeia lateral da oxima, sao alguns dos mais potentes agonistas muscarinicos m^ - selectivo conhecidos. A selectividade deste subtipo tem sido documentada por testes de ligaçao competitiva em linhas celulares clonadas que exprimem apenas um dos subtipos de receptores muscarinicos, e por determinação das respostas de segundo mensageiro nas mesmas linhas celulares. Estes resultados mostram que os compostos de acordo com a presente invenção possuem maior selectividade para receptores do que os compostos da EP-0445731A, mas mais importantes ainda sao os resultados dos ensaios de segundo mensageiro, que documentam que os novos compostos de acordo com a invenção sao poderosos e selectivos activadores dos receptores m^ , com actividade mínima nos outros subtipos de receptores muscarinicos. Este novo perfil de actividade distingue estes compostos dos descritos na EP-0455731A.
(iii)
Resumo da Invenção A presente invenção refere-se a compostos com a seguinte formula geral I e aos seus sais farma-cologicamente aceitáveis,
NOR na qual R e seleccionado de entre os grupos -CH2ChC-AR ou -CH2-C=C-C^C-R2 H Rx lia Ilb em que Ar é um grupo aromático seleccionado de entre fenoxi, fenilo, 2-ou 3-tienilo, 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-pirrolilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo, sendo o grupo aromático substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, alcooxilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluor, trifluorometilo, nitro, hidroxilo, trifluorometoxi , amino, amino substituído por 1 ou 2 grupos alquilo inferiores lineares ou ramificados com 1 a 4 átomos de carbono; R2 é hidrogénio ou Ar como acima definido e os respectivos grupos aromáticos nao substituídos; R^ e alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo. - Os compostos da presente invenção • podem existir em qualquer das duas formas isómericas da oxima - 6 -
ij !| Z ou E, como se vera abaixo, e em formas enanteoméricas. A presente invenção abrange ambas as formas dos compostos, bem como as misturas das formas E e Z. Como ilustração, as formas III e IV representam as formas Z e E dos compostos de fórmula I. Além disso, nos compostos em que existe uma ligaçao dupla numa cadeia de carbono, tantos as formas Z como E das olefinas estão abrangidas pela presente invenção.
Descrição detalhada da invenção
Nos compostos representados pela ^ ί fórmula geral I, os vários substituintes serão descritos como indicado a seguir. Exemplos ilustrativos de grupos alquilo inferiores lineares ou ramificados com 1 a 4 átomos de carbono sao metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo ou ter--butilo.
Exemplos de grupos alcooxilo inferiores com 1 a 4 átomos de carbono sao metoxi, etoxi e n-pro-poxi.
Sais de adiçao de acido, farmacolo-gicamente aceitáveis, dos compostos de fórmula I, sao por exemplo os dos ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzóico, cítrico, malónico, salicílico, malico, furna-rico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glucónico, ascór-bico, maleico, aspártico, benzenossulfónico, metano - e etanos-sulfónico, hidroximetano - e hidroxietanossulfónico (vide por exemplo "Pharmaceutical Salts" , J'. Pharma. Sei., 1977; 66(1) :1-19). 7
que a configuração estereoquimíca pode ser E ou Z. 0 grupo Ar mais preferencial é fenilo substituído por um substituinte seleccionado de entre alquilo linear de 1 a 4 átomos de carbono, alcooxilo linear { com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo ou trifluorometoxi. 0 grupo I?2 mais preferido e hidrogénio, fenilo ou fenilo substituído por um substituinte seleccionado de entre alquilo linear de 1 a 4 átomos de carbono, alcooxilo linear com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, tri-fluorometilo ou trifluorometoxi.
Sao particularmente valiosos os seguintes compostos: Z-(jf)-l-azabiciclo[2.2.2^] heptano-3-ona, 0-(3-(21-metoxifenil)--2-propinil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, 0-(3-(21-metoxifenil)--2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo[[2.2.l]heptano-3-ona, 0-(3-(2'-metoxifenil)- 8
-2-propinil)oxima; Z-(+J-l-azabiciclo \l. 2.heptano-3-ona, 0-(3(4 ' -metoxifenil)- -2-propinil)oxiraa; Z-(+)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, 0-(3-(4'-metoxifenil)- -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3-(41-metoxifenil)- -2-propinil)oxima; Z-(_+)-l-azabiciclo£2.2.£]heptano-3-ona, 0-(3-(31-metoxifenil)- -2-propinil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo£2.2.lJheptano-3-ona, 0-(3-(31-metoxifenil)- -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo[2.2.lJheptano-3-ona, 0-(3-(31-metoxifenil)- -2-propinil)oxima; Z-(_+)-l-azabiciclo£2.2.lJheptano-3-ona, 0-(3-(2'-clorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo£2.2.l^heptano-3-ona, 0-(3-(21-clorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo^2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3-(2'-clorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(:+)-l-azabiciclo[2.2.l]]heptano-3-ona, 0-(3-(3'-clorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo[2.2.lJheptano-3-ona, 0-(3-(3’-clorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo^2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3-(3'-clorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo^2.2.l]]heptano-3-ona, 0-(3-(41-clorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo[]2.2. l]] heptano-3-ona, 0-(3-(41-clorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.lJ heptano-3-ona , - 0-(3-(4h-clorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(j^)-l-azabiciclo£2.2 . lj heptano-3-ona , 0-(3-(2'-fluorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo£2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3-(21-fluorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo[2.2.1^]heptano-3-ona, 0-(3-(2'-fluorofenil)- -2-propinil)oxima; 9
Z-(+)-l-azabiciclo [2.2.l]heptano-3-ona, 0-(3-(3'-fluorofenil)- -2-propinil)oxiraa; Z-( + )-l-azabiciclo £2.2.1^ heptano-3-ona , 0-(3-(3'-fluorofenil )- -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.l]heptano-3-ona, 0-(3-(3'-fluorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-( + )- l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, 0-(3-(41-fluorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, 0-(3-(41-fluorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3-(4'-fluorofenil)- -2-propinil)oxima; Z-(+_)-l-azabiciclo£2.2.l3heptano-3-ona, 0-(Z-3-metil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo£2.2.lJheptano-3-ona, 0-(Z-3-metil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.1jheptano-3-ona, 0-(Z-3-raetil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxima; Z-(j+)-l-azabiciclo[2.2. lj heptano-3-ona, 0-(E-3-metil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxima, Z-( + )-l-azabiciclo£2.2.lJheptano-3-ona, 0-(E-3-metil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.l3heptano-3-ona, 0-(E-3-metil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxima; E-(+)-l-azabiciclo£2.2.lJheptano-3-ona, 0-(Z-3-metil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxima; E-(+)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, 0-(Z-3-metil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxima; E-(-)-l-azabiciclo[2.2.l2heptano-3-ona, 0-(Ζ-3-metil-5-f eni1- -2-penteno-4-inil)oxima; E-(^+)-l-azabiciclo^2.2.l3heptano-3-ona, 0-(E-3-metil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxiraa; E-(+)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, 0-(E-3-metil-5-fenil- -2-penteno-4-inil)oxima; E-(-)-l-azabicilo[2.2.l3heptano-3-ona, 0 —(E-3-metil-5-feniΙ -2-penteno-4-inil)oxima; 2~( + )-l-azabiciclo £2.2.l[]heptano-3-ona, Ο- (Z-3-metil-2-penteno- 10
-4-inil) oxima; 0_(Z-3-metil-2-penteno- 0-(Z-3-metil-2-penteno- 0-(E-3-metil-2-penteno- 0-(E-3-metil-2-penteno- 0-(E-3-metil-2-penteno- 0-(Z-3-metil-2-penteno- 0-(Z-3-metil-2-penteno- 0-(Z-3-metil-2-penteno- Z-(+)-l-azabiciclo[2.2.l3heptano-3-ona, -4-inil)oxima, Z-(-)-l-azabiciclo[[2.2.lJheptano-3-ona, -4-inil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo[2.2.l}heptano-3-ona, -4-inil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo [2 . 2 . l3 heptano-3-ona , -4-inil)oxima; Z-(-)-l-azabicilo[2.2. lj heptano-3-ona, -4-inil)oxima·, E-(;+)-l-azabiciclo^2.2.l]]heptano-3-ona, -4-inil)oxima; E-(+)-l-azabiciclo[2.2.lJheptano-3-ona, -4-inil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.l]]heptano-3-ona, -4-inil)oxima; E-(0-l-azabiciclo£2.2.lJheptano-3-ona, 0-(E-3-metil-2-penteno--4-inil)oxima; E-(+)-l-azabiciclo[2.2.lJheptano-3-ona, 0-(E-3-metil-2-penteno--4-inil)oxima; e E-(-)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, 0-(E-3-metil-2-penteno--4-ini1)oxima.
Para além dos novos compostos de acordo com a presente invenção, representados pela formula I acima indicada, a presente invenção refere-se. também a novas preparações farmacêuticas. A presente invenção refere-se a composiçoes farmacêuticas a utilizar como agentes analgésicos, constituídas por uma quantidade analgésica afectiva de um composto como os acima definidos em combinação com um veiculo farmacologicamente aceitável. Num outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para aliviar a dor num mamífero caracterizado por se administrar ao mamífero necessitado de tal tratamento uma quantidade analgesicamente efectiva de . composto como os definidos acima em combinação com um vei— 11
Num outro aspecto, a presente inven- çao refere-se a composiçoe s farmacêuticas para o tratamento dos simptomas do declínio cognitivo senil, constituídas por uma quantidade colinérgica efectiva de um composto como os definidos acima em combinação com um veiculo farmacologicamente aceitável. Ainda num outro aspecto, a presente invenção refere--se a um método para o tratamento dos simptomas do declínio cognitivo senil em idosos, caracterizado por uma diminuição da produção ou libertação da acetilcolida cerebral, constituído pela administraçao a um paciente necessitado de tal tratamento de uma quantidade colinérgica efectiva de um composto como os definidos acima em combinação com um veiculo farmacologicamente aceitável.
Os compostos de fórmula I preparam--se fazendo reagir uma cetona, com a fórmula V seguinte, com uma hidr oxilamina (na forma de base livre ou de sal), com a fórmula NI^OR em que R tem os significados definidos para a fórmula I, como se descreve abaixo:
NH20R HC1 Me0H ^ fórmula I TA (temperatura ambiente)
V
Na reacçao acima mencionada utiliza--se normalmente o metanol como solvente e efectua-se a reacçao a temperatura ambiente.
Os sais dos produtos finais preparam-se fazendo reagir a forma de base livre dos compostos desta invenção com a quantidade suficiente, do ácido desejado para produzir o sal de maneira convencional. As formas de base livre podem regenerar-sé, se desejado, tratando o sal 12
ii
Bi ~ com uma base. Por exemplo, podem utilizar-se para este fim soluçoes aquosas diluídas de bases com hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amoníaco e bicarbonato de sódio.
As formas de base livre dos compostos desta invenção diferem das respectivas formas salinas em propriedades fisicas como o ponto de fusão e a solubilidade em solventes polares, mas salvo isso os sais sao equivalentes às respectivas formas de ácido ou base livres para os fins da invenção. 0 material de partida representado pela formula V e conhecido da arte. Veja-se, por exemplo, J. Saunders, et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1988:1618 e R.J. Snow e L.J. Street, Tet. Lett., 1989; 30:5795. Do mesmo modo, as hidroxilaminas representadas por Ní^OR sao comercialmente disponiveis ou podem preparar-se por processos geralmente conhecidos da arte. Por exemplo, as hidroxilaminas podem preparar-se através da reacçao de Mitsunobu, fazendo reagir uma N-hidroxiptalimida com um álcool adequado e hidrolizando o intermediário resultante com metil-hidrazina. De modo análogo, pode fazer-se reagir a N-hidroxiptalimida com um brometo alifá-tico ou alicilico adequado. Os exemplos e preparações a seguir apresentados destinam-se a ilustrar a síntese dos compostos da presente invenção.
Processo geral para a preparaçao de oximas de fórmula I A 1-azabiciclo \_2.2 . l3 hepta-3-ona preparou-se de acordo com J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1988: 1618.
Agita-se uma solução de 1-azabiciclo [2.2.1^ hept-3 -ona (2g, 18 mmol) e de hidroxilamina substituída (sal cloridrato) (I^NOR.HCl; 18 mmol) em 10 ml de metanol, à temperatura ambiente, durante 18 horas. Concentra-se a mistura reaccional em vácuo. Extrai-se 0 resíduo com CI^C^ e uma solução saturada de carbonato de potássio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio anidro e evapora-se em vácuo. , Converte-se o residuo no seu sal oxalato e recristaliza-se - 13 -
I
de etanol, obtendo-se a oxima desejada na forma de uma mistura das oximas E e Z. Os dois isómeros geométricos podem separar--se por cr ornato g r a f ia em coluna de silica gel (Cí^ C^tMeOH; 9:1). Utilizando este processo, prepararam-se os seguintes ] compostos: I
Exemplo 1
Oxalato de Z-(_+) - 1-azabi c i c lo Ql. 2 . l]] hep tano-3-ona , 0-(3-(2'- -metoxifenil)-2-propinil)oxima, p.f. (ponto de fusão) 155--157°C.
Exemplo 2
Oxalato de E-(+)-l-azabiciclo [l.2.ljheptano-3-ona, 0(3—(2T — -metoxifenil )-2-pr opinil) oxima , p.f. 132-133°C.
Exemplo 3
Oxalato de Z-(+. )-l-azabiciclo p . 2 . 1^ heptano-3-ona , 0— ( 3— ( 3 1 — -metoxifenil)-2-propinil)oxima, p.f. 126-127°C.
Exemplo 4
Oxalato de E-( + )-l-azabiciclo£2.2. lj heptano-3-ona, 0-(3-(3'- -me to"xif enil )-2-propinil) oxima , p.f. 80-82°C.
Exemplo 5
Oxalato de Z-(±)-l-azabicilo [2.2 . lj heptano-3-ona , 0-(3-(4'- -metoxifenil)-2-propinil)oxima, p.f. 158-159°C.
Exemplo 6
Oxalato de E-( + )-l-azabiciclo £2.2 . lJheptano-3-ona , 0-(3-(4f-. -metoxifenil)-2-propinil)oxima, p.f. 147-148°C.
Exemplo 7
Oxalato de Z-(4^)-l-azabicilo [2.2 . l]] heptano-3-ona , 0-(3-(2'- -clorofenil)-2-propinil)oxima, p.f. 143-145°C.
Exemplo 8
Oxalato de E-(_+)-l-azabiciclo [2.2 . l]] heptano-3-ona , 0-(3-(2'- -clorofenil)-2-propinil)oxima, p.f. 102-104°C.
Exemplo 9 14
Oxalato de Z-(+)-1-azabiciclo [l.2.l}heptano-3-ona, 0-(3-(3'--clorofenil)-2-propinil )oxima, p.f. 140-142°C.
Exemplo 10
Oxalato de E-(+)-l-azabiciclo[2.2.l] heptano-3-ona, 0-(3-(3' — -clorofenil)-2-propinil)oxima, p.f. 114-116°C.
Exemplo 11
Oxalato de Z-( + )-l-azabiciclo [2.2.l]heptano-3-ona, 0-(3-(4’- -clorofenil)-2-propinil)oxima, p.f. 163-l64°C.
Exemplo 12
Oxalato de Z-(j1)-l-azabicilo [2.2 . lj heptano-3-ona , 0-(3-(4'- -fluorofenil)-2-propinil)oxima, p.f. 144-145°C.
Exemplo 13
Oxalato de Z-( + )-l-azabiciclo [2.2.1^heptano-3-ona, 0-(Z-3- -meti1-5-feni1-2-penteno-4-inil)oxima, p.f. 137-141°C.
Exemplo 14
Oxalato de E-(+)-1-azabiciclo[2.2. l] heptano-3-ona, 0-(Z-3- -metil-5-fenil-2-penteno-4-inil)oxima, p.f. 106-110°C.
Exemplo 15
Oxalato de Z-(+J-l-azabiciclo\l.2.1^ heptano-3-ona, 0-(E-3- -meti1-5-fenil-2-penteno-4-ini1)oxima, p.f. 133-134°C.
Exemplo 16
Oxalato de E-( + )-l-azabiciclo .2.ljheptano-3-ona, 0-(E-3- -metil-5-fenil-2-penteno-4-inil)oxima, p.f. 129-131°C.
Preparaçao de hidroxilaminas I. Cloridrato de 0-(trans-3-metil-5-fenil-2-penteno-4- -inil)-hidroxilamina (a) Trans-3-metil-5-fenil-2-penteno-4-ino-l-ol
Colocaram-se trans-3-metil-2-pen-teno-4-ino-1-ol (10,57g; 0,11 mmol), dietilamina (80 ml), iodeto de cobre (I) (0,7g), tetrahidrofurano (30 ml) e tetra- 15
quis (trifenilfosfina) paládio (o) (l,0g) num balao de 300ml, sob atmosfera de azoto. Adicionou-se gota a gota iodobenzeno (11.2 ml, 0.1 mmol) através de uma ampola de carga, a temperatura ambiente. Apos agitaçao a temperatura ambiente durante 24 horas, evaporou-se a mistura reaccional em vacuo obtendo--se um resíduo semi-solido castanho. Dissolveu-se o resíduo bruto em 200 ml de agua e extraiu-se depois quatro vezes com 200 ml de éter dietílico. Secaram-se os extractos combinados, sobre sulfato de sódio anidro, e evaporaram-se em vácuo obtendo-se um líquido castanho claro. Este purificou-se por cromato-grafia em coluna (sílica gel) eluindo-se com hexano-acetato de etilo 2:1, obtendo-se 12,5 do produto do titulo. XH NMR: (CDC13) 7.2-7.45 (5H, m) , 6.06-6.13 (1H, m) , 4.25- -4.28 (2H, d), 1.92 (3H, s), 1.76 (1H, largo, s). 13C NMR: <5 (CDC13) 17.62, 59.2, 60.5, 87.7, 91.5, 120.85, 123.2, 128.1, 128.3, 131.56, 135.59. (b) N-(trans-3-metil-5-fenil-2-penteno-4-inil)-oxifta-limida
Adicionou-se gota a gota azodicarbo-xilato dietílico (15.2 ml; 76 mmol) a uma solução de N-hidro-xiftalimida (11,2g; 69 mmol), trans-3-raetil-5-feni1-2-penteno- ! -4-ino-l-ol (ll,83g; 69 mmol), e trifenilfosfina (18,03g; 69 mmol) em 500 ml de tetra-hidrof urano, à temperatura ambiente. Após agitaçao à temperatura ambiente durante 16 horas, evaporou-se a mistura reaccional em vácuo, obtendo-se um sólido amarelo. Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna (silica gel), eluindo-se com cloreto de metileno, obtendo--se um sólido amarelo que se recristalizou do etanol, resultando 12,29 g do produto do título, de p.f. 96-98°C. (c) Cloridrato de 0-(trans-3-metil-5-fenil-2-penteno--4-inil-hidroxilamina
Adicionou-se gota a gota metil-hidrazina (1 ml, 18,8 mmol) a uma solução de N-(trans-3-metil-5-feni1-2-penteno--4-inil)oxiptalimi.dá. (5,96 g, .18 mmol) em 20 ml de cloreto de metileno. Formou-se imediatamente um precipitado. Agitou-* -se a mistura reaccional durante 2,5 horas e filtrou-se depois. 16
Diluiu-se o filtrado ate 500 ml com éter dietilico e fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio anidro gasoso através da solução diluída, obtendo-se um precipitado do produto de título. 4,0 g. p.f. 196-107°C. II Cloridrato de 0-(3-(41-metoxifenil)-2-propinil)hidro- i | xilamina (a) 3-(4,-metoxifenil)-2-propino-l-ol
Colocaram-se dietilamina (80 ml), álcool propargílico (6,4 ml, 0,11 mmol), iodeto de cobre (I) (0,7g), tetrahidro-furano (25 ml) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (o) (1,2 g) num balao de 250 ml, sob atmosfera de I azoto. Adicionou-se gota a gota, à mistura reaccional, uma j | ) solução de p-iodoanisole (23,4 g, 0,1 mol) em 40 ml de tetra- ] i -hidrofurano, durante 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccio- j nal durante 16 horas à temperatura ambiente e evaporou-se depois em vácuo, obtendo-se um resíduo castanho escuro. Dissolveu-se o residuo em 200 ml de água e extraíu-se quatro vezes com éter dietilico (200 ml). Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se, obtendo-se um sólido castanho escuro que se purificou por cromatografia em coluna (sílica gel), eluindo-se com hexano-acetato de etilo 9:1, obtendo-se 15,38 g do produto do título. XH NMR: 8 (CDCL3) 7.2-73 (2H, d), 6.6-6.7 (2H, d), 4.25-4'.40 (2H, d), 3.65 (3H, s), 1.85-2.05 (1H, t). (b) N-(3-(4,-metoxifenil)-2-propinil)oxiftalimida
Adicionou-se gota a gota azocarboxi-lato dietilico (21 ml; 104 mmol) a uma solução de 3-(4’-metoxi-fenil)-2-propino-l-ol (15, 38 g; 94,8 mmol), N-hidroxiftalimida (15,47 g; 94,8 mmol) e trifenilfosfina (24,9 g; 94,8 mmol) em 500 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas e evaporou-se depois em vacuo, obtendo-se um sólido bruto. 0 solido bruto purificou-se por cromatografia em coluna (silica gel), eluindo-se com clorofórmio, obtendo-se, após evaporaçao do solvente, um sólido cristalino que se recristali- 17
zou p.f , de etanol, resultando 20,13 g do produto do titulo de 145-147°C. (c) Cloridrato de 0-(3-(4'-metoxifeni1)-2-propini1) hidroxilamina
Adicionou-se . gota a gota metil-hidrazina (2 ml; 37,6 mmol) a uma solução de N-(3-(4 '-metoxifenil)-2-propinil) oxiftalimida (11,55 g; 37,6 mmol) em 40 ml de cloreto de meti-leno, a 0°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura j ambiente e agitou-se durante 3 horas. Filtrou-se a mistura ; reaccional e diluiu-se o filtrado até 500 ml com éter dietl- i \ j lico. Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso anidro através da solução diluida, obtendo-se um precipitado do cloridrato do produto do título. 8,21 g; p.f. 140-142°C.
Os compostos de acordo com a presente invenção sao agentes muscarinicos de acçao central e sao por isso uteis como agentes analgésicos para o tratamento da dor em mamífero incluindo o homem, como soporiferos, e : como agentes para o tratamento dos simptomas da demência senil, doença de Alzheimer, doença de Huntington, disquinésia tardia, hiperquinesia, mania ou condiçoes análogos de insuficiência cerebral caracterizadas por uma produção ou libertação cerebral diminuída de acetilcolina. A actividade biológica dos compostos da presente invenção determinou-se por meio de vários testes. Avaliou-se a actividade dos compostos da presente invenção como agonistas e antagonistas de posição de ligaçao muscarínica central. No teste de identificação RQNB, descrito mais em pormenor por Mark Watson et. al. , J. Pharmacol . Exp. Ther . , 1586;237(2),411, tratou-se tecido - de córtex cerebral "de rato ; com bezilato quinuclidilo radiomarcado, um antagonista de j posição de ligaçao muscarínica conhecido. Determinaram-se ; então as concentrações do composto testado necessários para j inibir 50% da ligaçao deste antagonista muscarínico. j
De modo analogo, no teste de identificação RCMD, descrito mais em detalhe por T.W.Vicroy et al., 18
1984:229(3), 747, tratou-se tecido do córtex cerebral de rato com cis-metildioxolano radiomarcado, um conhecido agonista de posição de ligaçao muscarinica. Determinaram-se depois as concentrações dos compostos testados necessários para inibir 50% da ligaçao deste agonsita muscarinico. Estes valores encontram-se indicados como concentração IC^q na Tabela I e demonstram que os compsotos da presente invenção possuem uma activi-dade muscarinica significativa.
TABELA I
Exemplo IC50nM RCMD IC50nM RQNB 1 218 17658 3 210 13101 5 27 6927 7 12 1305 9 19 3882 11 53 6300 12 30 6092 12 . 0.15 44 15 12 1587
De modo análogo, num teste de ligaçao RQNB em células CHO-hml e CH0-hm2 (ver T. Bonner, Trends Pharmacol. Sei., 1988(Suppl. ou Subtypes of Muscarinic Recep-tors IV), 11-15, obtiveram-se os resultados seguintes, que também demonstram a selectividade de certos compostos para o receptor Ml.
-19 -
TABELA II
Exemplo RQNB3m2 IC50 nM RQNB3ml IC50 nM RQNB3m2/ RQNB3ml 1 69300 16600 4.2 3 84400 10600 6.80 5 52000 7680 7.96 .7 4Θ20 1120 3.6 9 20700 3340 6.2 11 24750 4010 6.2 12 27200 5500 5.0 13 120 35 3.43 15 7510 870 8.69
Os resultados que se seguem demonstram a superioridade dos compostos seleccionados da presente invenção, comparados com os compostos descritos na publicação de patente europeia 00445731.
Nas Tabelas III e IV apresentam--se resultados de substituição RQNB/RCMB, RQNB 3m2/RQNB 3ml (π^/πι^) e f osf atidilinositol (PI) com os exemplos 3, 5, 13- -16, 56 (EP-0445, 731A1 e 22 (EP-0445,731A1). Os resultados de substituição RQNB 3m2/RQNB 3ml e fosfatidilinositol (PI) determinaram-se em células CHO que exprimem selectivamente receptores ml, m2, m3 e m5 humanos (Schwarz RD, Boyd DK, Spen-cer C J, Woodward, Abstracts of papers, 21st Annual Meeting of the Society for Neuroscience; Washington, DC, 1991). Razoes RQNB/RCMD elevadas tem-se revelado indício de uma boa activi-dade agonita muscarínica (Tecle H, Bergmeier S, Moos W, Her-shenson F, Coughenour L, Davis R, Schwarz R, Moreland D, Dudley D, Abstracts of. papers, 197th National Meeting of the American Chemical Society, Dallas, TX; American Chemical Society; . Washington, DC, 1989, Abstract MEDI-47). Uma razao RQNB 3m2/ - 20 -
RQNB 3ml maior do que 1 é indicio de actividade agonista musca-rínica ml selectiva. 0 segundo mensageiro para os subtipos muscarínicos ml, m3 e m5 é o fosfatidilinositol (PI). Os exemplos 3,5 e 56(EP-0445,731ΑΓ) aumentam a substituição PI apenas nas células muscarinicas do subtipo ml (Tabela III). Os compostos nao mostraram inibição da acumulaçao de cAMP estimulada pela forscolina. 0 cAMP e o segundo mensageiro associado com as células muscarinicas do subtipo m2. Estes resultados mostram claramente que os compostos sao selectivos para o subtipo muscarínico ml. Além disso, os exemplos 3,5 e 13-16 mostram uma selectividade ml superior à indicada pelas razoes RQNB 3m2/RQNB 3ml (Tabela III e Tabela IV). TABELA III: SAR de 1-azabiciclo Qí.2. lj heptano-3-ona, 0-(3- -fenil-2-propinil)oxima (I) e 1-azabiciclo [2.2.lJheptano-3-ona, 0-(3-aril-2- -propini1)oxima (II)
- 21 -
(I)
Resultado de 1 i g a c a o RQNB/RCMD n^/n^
Substituição PI % gem de resposta ao carbacol
Hm, Hm~ Hm. 13o
Exemplo 56 EP-04457 31A1 109 4.46 40 8 1
(II)
Exemplo 3 (X = 3-0Me) 250 6.80 51 6 11 5 (X = ,4-OMe) 110 7.96 89 . , 2 3 - 22 -
.TABELA IV SAR de l-azabiciclo|_2.2.lJheptano-3-ona, 0 - ( 2 --penteno-4-inil)oxima (I) e l-azabiciclo[^2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3-metil- -5-fenil-2-penteno-4-inil)oxima (II)
I
Geometria Ligaçao IC^q RQNB/
C=N C=C RCMD RQNB- RCMD
Exemplo 22 EP-0445731A1 Z/E E 35 13850 390 2.40
13 Z ' Z 0.15 44 289 3.43 14 E Z 1.07 181 169 3.43 15 Z E . 12.4 1587 128 8.69 16 E E >10,000 >10,000 — — 23
Em utilização terapêutica como agentes para o tratamento da dôr ou para o tratamento da insuficiência cerebral, os compostos empregues como ingredientes activos nas composiçoes farmacêuticas de acordo com a presente invenção sao administrados aos pacientes em dosagens de 0,07 a 700mg por dia. Para um adulto normal de apr oximadamente 70 kg de peso corporal, isto corresponde a uma dosagem de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens especificas empregues podem contudo variar conforme os requisitos do paciente, a gravidade da condição a tratar e a actividade do composto empregue. A determinação das dosagens óptimas para uma situaçao particular é da área do perito na arte.
Para a preparaçao das composiçoes farmacêuticas dos compostos da presente invenção, os veículos inertes farmacologicamente aceitáveis podem ser solidos ou líquidos. As preparações em forma solida incluem pos, comprimidos, grânulos, dispersáveis, cápsulas, pílulas e supositórios.
Um veiculo sólido pode ser uma ou mais substâncias, que podem actuar também como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos; podendo também ser uma material encapsulante.
Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido misturando com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o ingrediente activo é misturado com o veiculo que possua as propriedades de ligaçao necessária em proporçoes adequadas e compactado até a forma e tamanho desejados.
Para a preparaçao de supositórios, funde-se em primeiro lugar uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos e manteiga de cacau, dispensando-se nela o ingrediente activo, por exemplo, agitando-o. A mistura homogenea fundida coloca-se então em moldes de dimensão coveniente e deixa-se arrefecer e solidificar . 24
Os p os e os comprimidos contêm de preferência entre cerca de 5% e 70% em peso de ingrediente | activo. Veículos adequados sao carbonato de magnésio, estearato j de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, amido, traga-canto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sodio, ceras de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e ingrediente semelhantes . 0 termo "composição" ou "preparaçao" abrange também a formulação do ingrediente activo com um material encapsulante como veiculo que fornece uma cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) está rodeado por um veículo, que está deste modo em associaçao com ele. De modo análogo, incluem-se também as pílulas.
Os comprimidos, pós, pilulas e cápsulas podem ser empregues como formas de dosagem solidas adequadas para administraçao oral.
As formas de preparaçao líquidas incluem solução adequadas para administraçao oral ou parente-ral , ou suspensões e emulsões adequadas para administraçao oral. As solução aquosas esterilizadas do ingrediente activo em solventes compreendendo água, etanol ou propilenoglicol podem ser mencionados como exemplos de preparaçao líquidas adequadas para administraçao parenteral.
As soluçoes esterilizadas podem prepa-rar-se dissolvendo o ingrediente activo no sistema solvente desejado, passando depois a solução resultante através de um filtro de membranas para a esterilizar ou, em alternativa, dissolvendo o composto esterilizado num solvente previamente esterilizado, em condição estéreis.
As soluçoes para administraçao oral podem preparar-se dissolvendo o ingrediente activo em água e adicionando aromatizantes, colorantes, estabilizadores e espessantes adequados, como desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o ingrediente activo finamente dividido em água, juntamente com um 25
material viscoso tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetil-celulose de sódio e outras agentes de suspensão conhecidos na especialidade de formulação farmacêutica.
De preferência, a preparaçao farmacêutica apresenta-se numa forma de dosagem unitária. Nessa forma, preparaçao esta dividida em unidades de dosagem contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo. A forma de dosagem unitaria pode ser uma preparaçao embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da composição, por exemplo, comprimidos e capsulas embalados e pos em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser o próprio comprimido, cápsula ou pilula, ou um número apropriado de qualquer destas formas embaladas. 26
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES ! j Ϊ - Ia - Composto caracterizado pela formulana qual R e um dos grupos -CH2C=C-Ar e -CH2-C=C-C=C-R2 I I R R. 1 ! II a II b em que Ar é um grupo aromático selecionado de entre fenoxi, fenilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-pirrolilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo, estando o grupo aromático substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre alquilo linear i ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, alcooxilo linear j ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo, nitro, hidroxilo, trifluorometoxi, amino, amino substituído por 1 ou 2 grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 4 átomos de carbono; R·*" é um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; R e hidrogénio ou Ar ou um grupo aromático nao substituído como definido acima; ou um seu isomero geométrico opticamente activo ou um seu sal farmacologicamente aceitável. - 2a - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por .Ar ser fenilo substituído por um substi-tuinte seleccionado de entre alquilo linear com 1 a 4 átomos 27 de carbono, alcooxilo linear com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo ou trifluorometoxi. - 3a - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser hidrogénio, fenilo ou fenilo substituído por um substituintes seleccionado de entre alquilo linear com 1 a 4 átomos de carbono, alcooxilo linear com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo ou tri-fluorometoxi . - 4a - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um grupo metilo. - 5a - Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser um dos seguintes: Z-(+)-l-azabiciclo£2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3(2'-metoxifenil)--2-propinil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo[2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3-(21-metoxi-fenil)--2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3-(2'-metoxi-fenil)-2-propinil)oxima; Z-(+^-l-azabiciclo[j2.2.r]heptano-3-ona, 0-(3-(3'-metoxi-fenil)--2-propinil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo [^2.2 . lj heptano-3-ona , 0-(3-(3 ' -metoxi-fenil)--2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.lJheptano-3-ona, 0-(3-(3'-metoxi-fenil)--2-propinil)oxima; Z— (_+) -l-azabiciclo£2.2. l3heptano-3-ona, 0-(3-(4' -me toxi-fenil)--2-propinil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo£2.2.l3heptano-3-ona, 0-(3-(4'-metoxi-fenil)--2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo [^2.2 . lj heptano-3-ona , 0-(3-(4 '-metoxi-fenil)--2-propini1)oxima; Z-( + )- l-azabicicloj^2.2.lQheptano-3-ona, 0(3-(2'-cloro-fenil)- -2-propinil)oxima; 28 Z-( + )- l- azabiciclo£2.2.l]heptano -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano -2-propinil)oxima; Z-(jf)-l-azabicicl o [2.2 . l] heptano -2-propinil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo[2.2.l] heptano -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo[2.2.l] heptano -2-propinil)oxima; Z-(+_)-l-azabiciclo£2.2.£]heptano -2-propinil)oxima; Z-( + )- l- azabiciclo[2.2.l3hept ano· -2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo[2.2.l] heptano· -2-propinil)oxima ; Z-(+)-l-azabiciclo £2.2. f] heptano--2-propinil)oxima; Z-( + )- l- azabiciclo£2.2.l]heptano--2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano--2-propinil)oxima; Z-(j^)-l-azabiciclo£2.2.l]heptano--2-propinil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo£2.2.l]]heptano--2-propinil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo £2.2.1]heptano--2-propinil)oxima; Z-(+)-l-azabiciclo £2.2. ljheptano--2-propinil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo £2.2. l] heptano--2-propinil)oxima; e Z-(-)-l-azabiciclo£2.2. l] heptano--2-propinil)oxima; - 6a -3-ona, 0-(3-(2'-cloro-fenil)- i 1 -3-ona, 0-(3-(21-cloro-fenil)- 3-ona, 0-(3-(31-cloro-fenil)--3-ona, 0-(3-(31-cloro-fenil)--3-ona , 0-(3-(31-cloro-fenil)-3-ona, 0-(3-(4'-cloro-fenil)-•3-ona , 0-(3-(41-cloro-fenil)- | 3-ona, 0-(3-(4’-cloro-fenil)-3-ona, 0-(3-(21-fluoro-fenil)-3-ona, 0-(3-(2'-fluoro-fenil)-3-ona, 0-(3-(2'-fluoro-fenil)-3-ona, 0-(3-(3'-fluoro-fenil)-3-ona, 0-(3-(3’-fluoro-fenil)-3-ona, 0-(3-(31-fluoro-fenil)-3-ona, 0-(3-(4'-fluoro-fenil)-3-ona, 0-(3-(4'-fluoro-fenil)-3-ona, 0-(3-(4’-f1uoro-fenil)- Composto de acordo com a reivindicação 29ί> 0-(Z-3-metil-5-fenil-0-(Z-3-metil-5-fenil-0-(Z-3-metil-5-fenil-0-(E-3-metil-5-fenil-0-(E-3-metil-5-fenil-0-(E-3-metil-5-fenil-0-(Z-3-metil-5-fenil-0-(Z-3-metil-5-fenil-0-(Z-3-metil-5-fenil-0-(E-3-metil-5-fenil-0-(E-3-metil-5-fenil-0-(E-3-metil-5-fenil-0-(Ζ-3-me til-5-fenil-0-(Z-3-metil-5-fenil-0-(Z-3-metil-5-fenil-0-(E-3-metil-5-fenil-0-(E-3-metil-5-fenil-0-(E-3-metil-5-fenil- 3, caracterizado por ser um dos seguintes: Z-(:[1)-l-azabicicloj^2.2.inheptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo{[2.2.l]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, -2-penteno-A-inil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo [2.2 . lj heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; Z-(-)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-(+)-l-azabicilo[2.2.l[]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-( + )-l-azabiciclo[2.2.l] heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-(-)-l-azabiciclo[2.2.l]]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-(+)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-( + )-l-azabiciclo[[2.2.l]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-(~)-l-azabiciclo£2.2.][]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-(j+)-l-azabiciclo [2.2 . l[) heptano-3-ona , -2-penteno-4-inil)oxima*, E-( + )- l- azabiciclo [2.2.lQheptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-(-)-l-azabiciclo[2.2.f]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-(+)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-(+)-l-azabiciclo£2.2.lJheptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; E-(-)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, -2-penteno-4-inil)oxima; 30 - !Γ" 2 ί \ ,/ 1,-0-(Z-3-metil-2-penteno-i i [ 0-(Z-3-metil-2-penteno- 0-(Z-3-metil-2-penteno- i 0-(E-3-metil-2-penteno-0-(E-3-metil-2-penteno-0-(E-3-metil-2-penteno-0-(Ζ-3-me til-2-penteno-0-(Z-3-metil-2-penteno-0-(Z-3-metil-2--penteno-0-(E-3-metil-2-penteno-0-(E-3-metil-2-penteno-0-(E-3-metil-2-penteno- h . Z-(+)-l-azabiciclo [2 .2,ΐ]heptano-3-ona, -4-inil)oxima; Z-( + )-l-azabiciclo[_2.2.l]heptano-3-ona, -4-ini1)οχ ima; | Z-(-)-l-azabiciclo [2.2.lJheptano-3-ona, j -4-inil)oxima; Z-(^+)-l-azabiciclo[2.2.1^]heptano-3-ona, -4-inil)oxima; Z-( + )- l-azabiciclo[2.2.l3heptano-3-ona, 1 -4-inil)oxima; ji Z-(-)-l-azabiciclo£2.2.ljheptano-3-ona, ! -4-ini)oxiraa; f | E-(+)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, -4-inil)oxima; E-( + )- l-azabiciclo[2.2.lJheptano-3-ona, -4-i nil)oxima; ! E-(-)-l-azabiciclo[2.2.lJheptano-3-ona, | -4-inil)oxima; E-(+^)-l-azabiciclo[2.2.l]heptano-3-ona, -4-inil)oxima; E-( + )- l- azabiciclo[[2.2.l]heptano-3-ona, | -4-inil)oxima; e E-(-)-l-azabiciclo [_2 .
- 2 . l] heptano-3-ona , -4-inil)oxima. - 7a - Sal farmacologicamente aceitavel de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um cloridrato ou oxalato. - 8a - Composição farmacêutica destinada a aliviar a dôr em mamíferos, caracterizado por conter uma quantidade analgésica efectiva de um composto de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um veículo farmacologicamente aceitável. 31
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