PT1017390E - Comprimido revestido que compreende ácido nicotínico ou um composto metabolizado a ácido nicotínico sob uma forma de libertação prolongada, e um revestimento que contém um inibidor da hmg-coa-redutase sob uma forma de libertação imediata. - Google Patents

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"Comprimido revestido que compreende ácido nicotinico ou um composto metabolizado a ácido nicotinico sob uma £orma de libertação prolongada, e um revestimento que contém um inibidor da HMG-COA-redutase sob uma forma de libertação imediata"

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a um comprimido revestido para administração por via oral que compreende ácido nicotinico ou um composto de ácido nicotinico ou as suas misturas sob uma forma de libertação prolongada e um revestimento que contém um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglu-taril coenzima A (HMG-CoA)-redutase sob uma forma de libertação imediata, que é útil para a alteração dos níveis de lípidos no soro em indivíduos quando administrado uma vez por dia sob a forma de uma dose individual durante as horas finais do dia, sem provocar hepatotoxicidade, miopatia ou rabdomiólise induzida pelo fármaco.

Antecedentes da Invenção A hiperlipidemia ou ums elevação dos lípidos no soro encontra-se associada a trn aumento da incidência de doença cardiovascular e aterosclerose. As formas específicas de hiperlipidemia incluem, por exemplo, hipercoiesterclemia, disbetalipoproteinemia familiar, dislipidemia diabética, dislipídemia observada na síndrome nefrótica e hiperlipidemia familiar combinada. A hipercolesteroiemia caracteriza-se por una tublda ao colesterol das lipoproteínas de baixa densidade no soro e do colesterol total ao soro. Osi lipoproteína de baixa densidade (colesterol-LDL) transporta colesterol no sangue. A disbetalipoproteinemia familiar, também conhecida por hiperlipidemia de Tipo III, caracteriza-se por uma acumulação no soro de partículas de colesterol das lipoproteínas de muito baixa densidade (colesterol-VLDL) denominadas beta-VLDL. Também associado com este estado, existe uma substituição da apolipoproteína E3 normal por apolipoproteína E2 isofórmica anormal. A dislipidemia diabética caracteriza-se por anomalias múltiplas de lipoproteínas, tais como uma superprodução de colesterol VLDL, lipólise anormal de triglicéridos VLDL, actividade reduzida do receptor do colesterol LDL e, ocasionalmente, hiperlipidemia de Tipo III. A dislipidemia na síndrome nefrótica é difícil de tratar e inclui frequentemente hipercolesteremia e hipertrigliceridemia. A hiperlipidemia combinada familiar caracteriza-se por fenótipos múltiplos de hiperlipidemia, isto é, Tipo lia, Ilb, IV, V ou hiperapobetalipoproteinemia. E bem conhecido que se pode reduzir a probabilidade de doença cardiovascular, se os lípidos no soro, e em particular o colesterol LDL, puderem ser reduzidos. É igualmente bem conhecido que a progressão da aterosclerose pode ser retardada ou a regressão da aterosclerose pode ser induzida se os lípidos no soro puderem ser reduziaos. Em tais casos, os indivíduos aos quais foi diagnosticado hiperlipidemia ou hipercolesteremia devem considerar uma terapia de abaixamento dos lípidos para retardar o progresso ou induzir a regressão da aterosclerose com ã finalidade de reduzir o seu risco de doença cardiovascular, e em particular dc-enca das artérias coronárias. A hipertrigliceridemia constitui igualmente um factor de riscc independente para a doença cardiovascular, tal como doença das artérias coronárias. Muitas pessoas com hiperlipidemia ou hipercolesteremia também apresentam niveis elevados de trigiicéridcs. Sabe-se que uma redução de triglicéridos elevados t.m como resultado o abaixamento secundário do cclesterol. Esses indivíduos devem também considerar uma terapia de redução de lípidos para baixar os seus triglicéridos elevados com a finalidade de diminuir a sua incidência de doença de aterosclerose e de doença das artérias coronárias. 0 colesterol e transportado no sangue por complexos de lipoproteína, tais como colesterol VLDL, colesterol LDL e colesterol de lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL). 0 LDL transporta o colesterol no sangue para os espaços subendoteliais das paredes dos vasos sanguíneos. Julga-se que a peroxidação do colesterol LDL no espaço subendotelial das paredes dos vasos sanguíneos conduz a formação de placas de aterosclerose. Julga-se, por outro lado, que o colesterol HDL contraria a formação de placas ou atrasa ou previne o inicio da doença cardiovascular e os sintomas ateroscleróticos. Foram identificados até a data diversos subtipos do colesterol HDL, tais como colesterol HDL·., colesterol HDL2 e colesterol HDL3. de fluxo continuo, tal

No passadc, houve numerosos métoaos que foram propostos para reduzir os níveis elevados de colesterol e para aumentar os níveis de colesterol HDL. Tipicamente, esses métodos incluem dieta e/ou administração diário de agentes que alteram os lípidos ou hipolipidémicos. -M outro método proposto diz respeito à desagregação do plasma periódico por um sistema de f j 1 · ; çáo encontra descrito na Patente de invenção norte-americana N.° 4 895 558. Para tratar a hiperlipidemia ou a hipercolesteremia ou normclipidémicos diagnosticados com doença cardiovascular desenvolveram-se diversos tipos de agentes hlpuliMèíiítiu». De uma maneira geral, esses agentes actuam (i) pela redução da produção de lipcproteinas ou lipidos no soro, ou (2) pela intensificação da sua remoção do soro ou plasma. Os fármacos que reduzem a concentração de lipoprotelnas ou de lipidos no soro incluem inibidores da Hiiiu- AA- lut.auef a enzima que controla a velocidade na via da biossíntese do colesterol. Exemplos de inibidores da HMG--CoA-redutase incluem a mevastatina, Patente de invenção norte-americana N.° 3 983 140, a lovastatina também referida como mevinolina, Patente de invenção norte-americana N.° 4 231 938, a pravastatina, Patentes de invenção norte-americanas N.os 4 346 227 e 4 410 629, lactonas de pravastatina, Patente de invenção norte-americana N.° 4 448 979, a velastatina, também referida como sinvinolina, a simvastatina, Patentes de invenção norte-americanas N.os 4 448 784 e 4 450 171, rivastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina. Para outros exemplos de inibidores da HMG-CoA-redutase veja-se as Patentes de invenção norte-americanas Nos 5 217 992; 5 196 440; 5 189 180; 5 166 364; 5 157 134; 5 110 940; 5 106 992; 5 099 035; 5 081 136; 5 049 696; 5 049 577; 5 025 017; 5 011 947; 5 010 105; 4 970 221; 4 940 800; 4 866 058; 4 686 237; 4 647 576; os Pedidos de patente de invenção europeia Ν.οε 0142146A2 e 0221025A1; e os Pedidos de patente de invenção PCT N.08 86/03488 e WO lA/O/Olll

Outros fármacos que baixam o colesterol no soro incluem, pur exemple, o ácido nicotinico, sequestrantes do ácido biliar, por exemplo, çéa-Sstcoiestipol DEAESephadex (Secholex® e Polidexide®) , probucol e compostos afins tais descritos na patente de invenção norte-americana N.° 3 674 836, lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E5050 (um derivado de etanclamina N-substituído), imanixil (HQE-402) tetra-hidrolí-pstatina (THL), isitigmastanil-fosforiicolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivaao de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanimid CL-277,082 e CL-283,546 (derivados di-subs-tituidos de ureia), ronitol (que comporta um álcool que corresponde ao ácido nicotínico), neomicina, ácido p-aminos-salicílico, aspirina, amina quaternária de poli-(cloreto de dialildimetilamónio) e ionenos tais como descritos na patente de invenção norte-americana N." 4 027 099 derivados de poli(dialilmetilamina) tais como descritos na patente de invenção norte-americana N.° 4 759 923, ácidos gordos omega 3 em que se encontram em diversos completos de óleo de peixe, derivados do ácido fibrico, por exemplo gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato e clinofibrato e outros agentes conhecidos que baixam o colesterol no soro tais como os descritos na patente de invenção norte-americana N.° 5 200 424; no pedido de patente de invenção europeia N." 0065835A1, na patente de invenção europeia N." 164-698-A, na patente de invenção britânica N." 1 586 152 e no pedido de patente de invenção britânica N." 2162-179-A. também O ácido nicotínico, também conhecido como niacina, utiliza-se ná muitts anos no tratamento de hiperlipidemia ou hipercolesteremia. Este ccmposto é conhecido há muito tempo como exibindo os efeitos benéficos de redução do colesterol total, do colesterol VLDL e do colesterol vTDL restantes, colesterol áiiá, triglicéridos e apolipoproteína a, conhecida como no corpo humano, ao mesmo tempo que aumentam o colesterol KDL desejável. 0 ácido nicotínico tem sido normalmente administrado cks vezes por dia após as refeições. Esse regime de dosagem á conhecido como proporcionande um efeito muito benéfico sobre os lípidos no sangue conforme discutido em Knopp et ai.; "Contrasting Effects of Unrr.odified and Tíme-Release Forms of Niacin on Lipoproteins in Hyperlipidemic Subjects; Clues to Mechanism of Action of Niacin"; Metabolism (34)7:642-647 (1985). A vantagem principal deste perfil reside na capacidade do ácido nicotínico para reduzir o colesterol total, o coiesterol LDL, os triglicéridos e a Lp(a) com um aumento das partículas de colesterol HDL. Muito embora um tal regime produza efeitos benéficos, o "flushing" (pele avermelhada, sensação de calor, e prurido) cutâneo e similares ocorrem ainda frequentemente nos hiperlipidémicos a quem se administra o ácido nicotínico. A fim de evitar ou reduzir o rubor ("flushing") cutâneo que resuita da terapia com ácido nicotínico, foi sugerido um número de agentes para administração com uma quantidade anti--hiperlipidémica eficaz de ácido nicotínico, tal como goma guar conforme referido na patente de invenção norte-americana N.° 4 965 252, sais minerais tal como descrito na patente de invenção norte-americana N." 5 023 245, sais inorgânicos de magnésio tais como referidos na patente de invenção norte--americana N.° 4 311 917 e anti-inflamatórics não esteróiaes, tais como a aspirina, conforme se descreve no pedido de patente e invenção PCT 1Lv 96/32942. Esses agentes foram tsftttõot sor irfitànse; ou reduzirem o efeito secundário de rubor cutâneo associado cor. o tratamento em doses divididas de ácido nicotínico.

Um outro método para evitar ou reduzir os efeitos secundários associados com a libertação imediata de niacina consiste na utilização de formulações de libertação prolongada ou retardada. As formulações de libertação prolongada ou retardada são concebidas de modo a lentamente o ingrediente activo do comprimido ou cápsula, o gue permite uma redução da frequência de dosagem em comparação com a frequência de dosagem típica associada com as formas de dosagem convencionais ou imediatas. A libertação lenta do fármaco reduz e prolonga os níveis do fármaco no sangue e, deste modo, minimiza ou reduz os efeitos secundários de rubor cutâneo que se encontram associados com os produtos de niacina de libertação convencional ou imediata. Desenvolveram-se formulações de libertação prolongada ou retardada de niacina tais como cápsulas de Nicobid® (Rhone-Poulenc Rorer), Endur-acin® (Innovite Corporation), e as formulações descritas nas patentes de invenção norte-americanas N.0E 5 126 145 e 5 268 181, que descrevem uma formulação de niacina de libertação retardada, gue contém dois tipos diferentes de hidroxípropílmetilceluloses e um componente hidrofóbico.

Conduziram-se estudos em pacientes hiperlipidemicos com uma série de produtos de niacina de libertação prolongada ou retardada. Esses estudos demonstraram que os produtos de libertação prolongada I; "extended") ou constante ("sustained") não 1¾ os mesmos efeitos vantajosos de alteração dos lípídos que a niacina de libertação imediata, e, de facto, apresentam um perfil de efeitos secundários pior quando comparados com o produto de libertação imediata. A desvantagem principal aas formulações de libertação retardada conforme referido em Knopp et aí. : Metabolism, 34(7) : 642-647 1:9-85) > reside na redução significativamente swraias dos triglicéridos (-2% para a libertação retardada versus -38% para a libertação imediata) e um aumento menor do colesterol HDL (+8% para a libertação retardada vêrsus +22% para a libertação imediata) e partículas de colesteroi Hui;;? que sã3 conhecidas na técnica como sendo muito benéficas (-5% para a libertação retardada versus +37% para a libertação imediata).

Adicionalmente, as formulações de niacina de libertação prolongada ou retardada são conhecidas como provocando incidências maiores de toxicidade no fígado, conforme descrito em Henken et al.: Am J Med, 91:1991 (1991) e Dalton et al.: Am J Med, 93: 102 (1992). Existe também uma grande preocupação no que toca ao potencial destas formulações para a interrupção do metabolismo da glicose e dos níveis de ácido úrico.

Em uma edição anterior do Journal of the American Medicai Association (JAMA), apareceu um artigo que apresentou resultados de pesquisas que investigaram os problemas da toxicidade do fígado associados com uma forma de libertação retardada do ácido nicotínico. "A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained- vs. Immediate-Release Niacin in Hypercholesterolemic Patients", McKenney et al., JAMA, 271 (9): 672 (2 de Março de 1994). O artigo apresentou um escudo de vinte e três pacientes. Gesse número, 18 ou i8 por cento foram forcados a interromper visto que os ensaios da fcnçlo hepática (LFTs) aumentaram o que é indicativo de danos potenciais do fígado. A conclusão dos autores desse artigo foi de h-hs a forma de libertação retardada de niacina devia ser de uso restrito ("shculd oe restricteá from use").

Atingiu-se una conclusão similar artigo pelos representantes da Food and Drug Administration e intitulado

Unmodificed and Time-Release <>Hepatic Toxicity of

Preparations of Niacin", Rader et al. : Am J Med, 92:77 (Janeiro de 1992) . Devido a estes estudos e a conclusões análogas obtidas por outros profissionais dos cuidados de saúde, as formas de libertação retardada da niacina experimentaram uma utilização limitada.

Os inibidores da HMG-CoA-redutase têm igualmente sido utilizados há muitos anos para o tratamento da hiperlipidemia. Estes compostos são conhecidos como exibindo efeitos benéficos sobre a redução do colesterol total e ao colesterol LDL no corpo humano, e uma elevação dos níveis de colesterol HDL em alguns indivíduos. Grundy SM: N Engl J Med, 319(1):24-32, a 25-26 e 31 (7 de Julho de 1988). A conversão de íiMS-"CsA em mevalonato constitui um passo precoce na biossíntese do colesterol. A inibição da HMG-CoA-redutase, interfere com a produção de mevalonato, constitui a base através da qual os inibidores da HMG-CoA-redutase exercem os seus efeitos de abaixamento do colesterol total e de abaixamento do colesterol LDL. Grundy SM: N Engl J Med, 319(1):24-32 em 25 e 26 (7 de Julho de 1988).

Os inibidores da HMG-CoA-redutase não deixam de apresentar inconvenientes, no entanto, sabe-se que os inibidores da HMG-CoA-redutase induzem a hepatotoxicidade, miopatia e rabdomiólise, conforme referido em, per exemplo, Garnett WR: Am J Cardiol, 7Α:(Ηα;ρρ! 6A) :20-25 (26 de Setembro de 1996); The Lovastatin Pravastatin Study Group: M__J Cardiol, 71:810-815 (1 de Abril de 1993); Dujovne CA et al.: Am J Med, 91 (Suppl 18} : (31 de Julho de 1991); e Mantell GM et al.: lo: J Cardiol, 66:11B-15B (18 de Setembro de 1990) .

Além disso, na página 1700, na coluna 3, do Physicians Desk Reference (PDR) 50a Ed., 19S6, refere-se que a lovastatina, um ínibídor da deve ser utilizado com cuidado em pacientes que possuem uma história passada de doenqa hepática, e que a terapia com lovastatina é contra-indicada para esses indivíduos, com doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas de transaminases no soro. O PDR de 1996 refere ainda na página 1701, na coluna 1, que a rabdomiólise tem sido associada com a terapia com lovastatina isoladamente e quando combinada com doses que reduzem os lípidos (> Ig/dia) de ácido nicotínico, e que os clínicos assistentes que contemplam a terapia combinada com lovastatina e doses que baixam os lípidos de ácido nicotínico devem pesar cuidadosamente os benefícios e os riscos potenciais e devem controlar cuidadosamente os indivíduos no que toca a quaisquer sinais e sintomas de dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais da terapia e durante quaisquer períodos de aumento da titulação de dosagem de qualquer fármaco. O 1996 PCR refere ainda na página 1701, na coluna 1, que os casos de rniopatia têm sido associados com pacientes que tomaram lovastatina concomitantemente com doses que baixam os lípidos de ácido nicotínico. O PDR de 1996 refere igualmente contra--índicações similares (1) para a fluvastatina na página 2267, coluna 3, e na página 2268, na coluna 1, (2) para a pravastatina na página 767, coluna 1, e (3) para a símvastatina na página 1777, coluna l. Ainda mais , o PDR recomenda na página 768, coluna 3, que a terapia conc omitante com inibidores da HMG-CoA-redutase e esses agentes [doses que reduzem o teor de lípidos do ácido nicotínico] não é aconselhada. Não obstante as recomendações do PDR de 1996, Grundy SM: N Enql si Med, 319(1):24-33 (7 de Julho de 1988), refere que os inibidores da HMG-CoA-redutase quando utilizados isoladamente (as páginas 29-30) e o ácido nicotínico quando utilizado isoladamente (a página 24) são eficazes na redução de níveis elevados de colesterol no plasma. Grundy refere ainda na página 24, na coluna 2 a linhas 10-25, que "[b]eeause of their efficacy... bile acid sequestrants (cholestyramine and colestipol) and niacin are problabiy the drugs of first choice for hypercholesteremia... Although these drugs can be highly effective and are satisfactory for use in many patients with high cholesterol leveis, they unfotunately are not well tolerated by all patients. Therefore, in spite of their proved usefulness, bile acid sequestrants and niacin are not ideal cholesterol-lowering agents" (cuja tradução é b devido a sua eficácia... os sequestrantes do ácido biliar (colestiramina e colestipol) e niacina são provavelmente os fármacos de primeira escolha para a hipercolesteremia... Muito embora esses fármacos possam ser altamente eficazes e sejam satisfatórios para utilização em muitos pacientes com níveis elevados de colesterol, eles infelizmente não são bem tolerados por todos os pacientes. Por consequência, a despeito da sua utilidade provada, os sequestrantes do ácido biliar e da niacina não são agentes ideias de abaixamento do colesterol). Ainda mais,

Grundy refere na página 30, na coluna 1 a linhas 13-17, que a »... administrations of [HMG-CoA] reductase inhibitors twice a day is somewhat effective than administration once a day, at the same total dosage" (cuja tradução é a administração de inibidores da (ϋοΐ-ΐι.Λί -redutate duas vezes ao aia é um tanto mais eficaz do que a administração uma vez ao dia para a mesma dosagem total). Grundy refere igualmente na página 29, na coiun a linhas 7-11 that the combinatior lovastatin and cyclosporine, gemfibrozii or nicctinic acid may predispose patients to myopathy and occasionally even to rhabdomyclysís" (cuja tradução é que a combinação e lovastatina e ciclosporina, gemfibrozii e ácido nicotinico podem predispor os pacientes a miopatia e ocasionalmente mesmo a rabdomiólise) . Ainda mais, Grundv refere na página 30, na coluna 1, as linhas 54-59, que " [the ccmbination tf. lovastatin and niacin has not been shown to be safe in a controlled clinicai trial; furthermore, a manifestation of an adverse interaction between the agents, such as myopathy, could occur" (cuja tradução é a combinação de iovastatina e niacina tem sido considerada como segura numa experiência clinica controlada; além disso, uma manifestação de uma interacção adversa entre os agentes, tais como miopatia, podia ocorrer). Mas ver Gardner SF et ai.: Pharmacotherapy, 16(3):421-423 (1996); Pasternak RC et al.: Ann Intern Med, 125(7):529-540 (1 de Outubro de 1996); 0'Keefe JH et al.: Am J Cardiol, 76.480-484 (1 de Setembro de 1995); e Davignon J et al.: Am J Cardiol, 73:339.345 (15 de Fevereiro de 1994).

Em Vacek JL et al.: Am J Cardiol, 76: 182-184 (15 de Julho de 1995), refere-se na página 183 que "... because of the present State of knowledge of the risks of hepatotoxicity with siow-reiease forras of nicotinic acid, this form of the drug should problably not be used [in combination with lovastatin] in future trials or clinicai practice" (cuja tradução é ... devido ao dsfsdd presente de conhecimento des riscos de hepatotoxiciaade com forma libertação lenta de ácido nicotinico, esta forma do fáimsUíS de-ria provavelmente nâo ser usada [em combinação com lovastatina] em experiência

Consistente com os relatórios de Vacek JL et al. e o PDR de 1996, o artigo de Jabobson TA e Amorosa LF: Am J Cardioi, 73.25D-29D (26 de Maio de 1994), refere, as páginas 280-292, que devido a " [a]bnormalities in iiver enzyme profiles and fulminant hepatic failure have also been associated with the use of niacin, particularly sustained-release preparations... te use of fluvastatin in combination with a sustainea release niacin preparaticn cannot generally be recommended based upon this study, which only examined crystalline or immediate release niacin" (cuja tradução é [a] anomalias nos perfis de enzima do figado e de colapso hepático fulminante foram também associados com a utilização de niacina, particularmente para preparações de libertação retardada... o uso de fluvastatina em combinação com uma preparação de niacina de libertação retardada pode ser geralmente recomendado com base neste estudo, que apenas examinou niacina crisralina ou de libertação imediata).

Por consequência, pode verificar-se da literatura cientifica que existe uma necessidade do desenvolvimento de produtos farmacêuticos e processos que alterem os lípidos ou hipolipidémicos para a libertação dos referidos produtos farmacêuticos que proporcionariam aos pacientes uma "alteração equilibrada dos lípidos", isto é reduções do colestercl total, do colesterol LDL, dos triglícéridos e de Lp i'ã) t bem ccmo aumentos das partículas ae HDL, com um perfil de segurança aceitável, especialmente no qce toca a toxicidade hepática, efeitos sobre o metabolismo da glicose, riçiíis de ácido úrico, mícpatia e rabdcmiólise. A patente de invenção norte-americana N.° 5 260 350 descreve uma associação farmacêutica de um n :i:d r: da HMG- -CoA-redutase e ácido nicotínico ou um ácido afim. A combinação é útil para a redução do colesterol no soro e os triglicéridos e para a prevenção ou o tratamento da ateroscierose, sen provocar miopatia m rabdomiólíse induzida pelo fármaco.

Sumário da Invenção

Resumidamente, a presente invenção alivia e ultrapassa alguns dos problemas identificados anteriormente e deficiências do presente estado da terapia com inibidor da HMG-CoA-redutase e da terapia com ácido nicotínico no decurso da investigação de uma nova associação farmacêutica de HMG--CoA-redutase/ácido nicotínico para administração por via oral que é definida nas reivindicações.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma combinação farmacêutica para administração por via oral para alterar os níveis de lípidos no soro em indivíduos, por exemplo mediante redução da hiperlipidémia e inibição da ateroscierose, sem provocar hepatotoxicidade, rabdomiólíse, ou miopatia induzida pelo fármaco. De uma maneira geral, as combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem ácido nicotínico, um derivado do ácido nicotínico, um composto que é metabolizado pelo corpo para formar ácido nicotínico ou quaisquer das suas misturas numa forma de libertação prolongada, e um inibidor da HMG-CoA-re-dutase. As associações farmacêuticas administram-se em quantidades que são eficazes para alterar ou reduzir os '·.· > de lípidos no soro tais casa o colesterol total, o colesterol VLDL, o colesterol LDL, à e os de trlglloéribos e para melhorar ou aumentar os níveis de colesterol HDL. Isto é conseguido sem provocar hepatotoxicidade, rabdomiólíse ou miopatia induzida pelo fârmaco ou afectar de maneira adversa o metabolismo da glicose ou níveis do ácido úrico, ou pelo menos sem provocar tais efeitos secundários em pelo menos um número apreciável de indivíduos até um nível que a interrupção de uma tal terapia fosse considerada necessária.

De acordo com a presente invenção, as combinações farmacêuticas são administradas uma vez ao dia sob a forma de uma dose oral individual. De preferência, e para aqueles indivíduos numa escala típica de tempo diária, administra--se a dose oral individual durante as últimas horas do dia, tais como com ou após as suas refeições finais do dia ou as horas de deitar, para se conseguir nesses indivíduos durante a noite níveis eficazes in vivo para reduzir os níveis de colesterol total, de colesterol VLDL, de colesterol LDL, de Lp(a) e de triglicéridos e para intensificar ou aumentar os níveis de colesterol HDL, sendo alguns desses componentes lipídicos biossintetizados predominante a noite em tais indivíduos. Para os indivíduos com escalas de tempo nocturnas típicas, em oposição as escalas de tempo diárias, por exemplo, os indivíduos que trabalham durante a noite e dormem durante o dia, pode ser preferível administrar as combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção sob a forma de uma dose orai individual em ou cerca das suas alturas do dia em que vão para a cana.

Verificou-se igualmente que, quando ura combinação farmacêutico de acordo com a presente invenção é administrada uma vez ao dia sob a forma de uma dose orai individual, a dose individual proporciona efeitos de redução do colesterol tetãl adicional, do colesterol LDL e dos triglicéridos em relação aos que se obtem mediante utilização do ácido nicotinico isoladamente. De facto, verificou-se que as combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção, quando administradas sob a forma de uma dose orai individual, reduzem os niveis de cclesterol total, de colesterol LDL e de trigiicéridos Mtê um valor substancialmente maior do que quando se administra quer o fármaco que reduz os lipidos isoladamente ou uma dose oral individual em uma quantidade de dosagem igual. Além disso, verificou-se que as combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção, quando administradas sob a forma de uma dose oral individual, aumentam os niveis de colesterol HDL &í:é um valor substancialmente maior do que quando se administra um inibidor da HMG-CoA-redutase isoladamente sob a forma de uma dose oral individual em uma quantidade de dosagem igual. Julga-se igualmente que, quando as combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção são administradas uma vez ao dia sob a forma de uma dose individual, a dose oral individual (1) é pelo menos tão eficaz como a combinação de uma dosagem diária igual ou mais elevada de ácido nicotinico administrada em doses orais individuais e uma dosagem oral diária igual de inibidor da HMG-CcA-redutase administrada separadamente das doses divididas de ácido nicotinico, e (2) tem menos capacidade para provocar hepatotoxicidade do que a terapia em doses divididas.

De maneira muito surpreendente, as combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas para tratar eficazmente, por exemplo, híperlipidémia (por exempro, doença cardiovascular relacionada com c colesterol) e aterosclerose etiologia múltipla, e normolipidémicos diagnosticados com ou predispostos a doença cardiovascular, sem provocar danos COÇO .. O .. .O. O t V ,v.<. .! > U..Ό;:O OU .: .. { ou afectar de maneira adversa o metabolismo da giicose ou os níveis de ácido úrico.

As combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção contemplam a associação de (a) um inibidor da HMG--CoA-redutase sob uma forma de libertação imediata e (b) acido nicotínico, Sem como os derivados de ácido nicotínico, compostos que o corpo metaboliza em acido nicotínico e quaisquer das suas combinações numa forma de libertação prolongada. Os inibidores da HMG-CoA-redutase preferidos incluem atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina.

Ao realizar o processo de acordo com a presente invenção, as combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser administradas a seres humanos e a outras espécies animais, tais como bovinos, caninos, felinos, porcinos, equinos; carnei ro.e.? coelhos, murganhos, ratos, roedores, macacos, etc.. Outro agentes hipolipidémicos ou que alteram os lipidos bem como agentes conhecidos como reduzindo ou prevenindo o rubor cutâneo podem ser incluídos nas combinações farmacêuticas ou administrados concomitantemente com as combinações farmacêuticas em regimes apropriados que complementam os efeitos benéficos das combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção, desde que tais aditicos não anulem os objectivos da presente invenção. A presente invenção contempla igualmente o pré--tratamento indivíduos com um fármaco antí-inflamatório não esteróide (NSAID) antes do início da terapia com ácido nicotínico para reduzir ou eliminar o rubor induzido pelo |íf-c: que limita a aceitação pelo paciente. 0 pré- -tratamento com dosagens reduzidas de um NSAID, tal como a aspirina, quando utilizado de acordo com uma escala de pré--dosagem suprime cumulativamente a produção de prostaglandina D2 , tornando a administração do ácido nicotínico mais tolerável. De acordo com a presente invenção, a dosagem prévia de um indivíduo com um; NSAIC envolve a administração de uma dose reduzida de NSAID, tal como aspirina, uma a quatro vezes ao dia durante pelo menos cerca de 1 dias, e de preferência durante pelo menos cerca de 14 dias, antes da administração do ácido nicotínico.

As doses administradas devem ser ajustadas cuidadosamente de acordo com a idade, o peso e a condição do paciente, bem como a via de administração, a forma de dosagem e 0 regime e o resultado desejados.

Deste modo, para uma administração por via oral, pode obter-se o resultado satisfatório mediante a utilização de um inibidor da HMG-CoA-redutase em dosagens conforme se indicou, por exemplo, em Physician's Desk Reference de 1996 ou incertos de embalagem para estes produtos, tais como em uma quantidade compreendida na gama entre cerca de 0,05 mg a cerca de 160 mg, e de preferência entre cerca de 0,05 e 80 mg, e mais preferivelmente entre cerca de 0,2 mg e cerca de 4C mg, em combinação com ácido nicotínico em dosagens normalmente utilizadas, conforme se indica em Physician's Desk Reference de 1996, para o ácido nicotínico, tal como em uma quantidade compreendida na gama entre cerca de 250 mg a cerca de 3000 mg, e cte preferência entre cerca de 500 mg e cerca de 2500 mg, e mais preferivelmente entre cerca de 1000 mg e cerva de 2000 mg, com o inibidor da HMG-CoA-redutase e o ácido nicotinlcs a serem utilizados ccnjuntamente na mesma forma de dosagem oral os em formas de ctosagem oral separadas tomadas ao mesmo tempo ou aproximadamente ao mesmo tempo. 0 ácido nicotínico, por consequência, pode ser doseado diariamente em incrementos de, por exemplo, 250 mg, 500 mg, 50 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg e 3000 mg. Deste medo, as formas de dosagem orai de acordo com a presente invenção podem incluir o ácido nicotínico em quantidades de desagem de, por exemplo, 250 mg, 375 mg, 500 750 mg e 1000 mg.

Deve entender-se pelos versados nesta técnica que a dosagem exacta de um inibidor da HMG-CoA-redutase dependerá do inibidor da HMG-CoA-redutase específico escolhido. Por consequência, e de acordo com a presente invenção, as formas de dosagem ora podem incluir lovastatina, atorvastatina ou pravastatina em quantidades de dosagem compreendidas, por exemplo, entre cerca de 10 mg e cerca de 80 mg ou mais, tais como 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg, simvastatina em quantidades de dosagem compreendidas, por exemplo, entre cerca de 5 mg e cerca de 80 mg ou mais, tais como 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg, fluvastatina em quantidades de dosagem compreendidas, por exemplo, entre cerca de 20 mg e 80 mg ou mais, tais como 20 mg, 40 mg ou 80 mg e cerivastatina em quantidades de dosagem de, por exemplo, entre cerca de 0,05 mg e cerca de 0,3 mg ou mais, tais como 0,5 mg, 0,1 mg, 0,2 mg e 0,3 mg, para se alcançar uma dosagem diária desejada.

Deste modo, e de acordo com a presente m ferma de dosagem oral sólida, tal como comprimidos, pode conter o inibidor da HMG-CoA-redutase em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,05 mg e cerca de 40 «cp e de preferência compreendida entre cerra de 0,1 mg e cerco de 20 mg, e ácido nicotínico em uma quantidade compreendida entre cerca de 250 mg e cerca de 1000 mg, e de preferência compreendida entre 500 mg e cerca de 1000 mg. Exemplos de f oxwsts de dosagem orai sólida de acordo com a presente invenção incluem: comprimidos de ácido nicotínico/atorvastatina, fluvastatina, iovastatina, pravastatina ou simvastatina em concentrações de, por exemplo, comprimidos de 250 mg/5 mg, 500 mg/5 mg, 750 mg/5 mg, 1000 mg/5 mg, 250 mg/7,5 mg, 500 mg/7,5 mg, 750 mg/7,5 mg, 1000 mg/7,5 mg, 250 mg/10 mg, 500 mg/10 mg, 750 mg/10 mg, 1000 mg/10 mg, 250 mg/20 mg, 500 mg/20 mg, 750 mg/20 mg, 1000 mg/20 mg, comprimidos de 250 mg/40 mg, 500 mg/40 mg, 750 mg/40 mg e 1000 mg/40 mg; e comprimidos de ácido nicotínico/cerivastatina em concentrações de dosagem de, por exemplo, comprimidos de 250 mg/0,05 mg, 500 mg/0,05 mg, 750 -g/Zn05 mg, 1000 mg/0,05, 250 mg/0,1 mg, 500 mg/0,1 mg, 750 mg, 1000 mg/0,1 mg, 250 mg/0,15 mg, 500 mg/0,15 mg, 750 mg/0,15 mg, 1000 mg/0,15 mg, comprimidos de 250 mg/0,2 mg, 500 mg/0,2 mg, 750 mg/0,2 mg, 1000 mg/0,2 mg, comprimidos de 250 mg/0,3 mg, 500 mg/0,3 mg, 750 mg/0,3 mg e 1000 mg/0,3

Constitui, por um objecto da presente invenção proporcionar uma combinação farmacêutica para administração por via oral que compreende (a) um inibidor da HMG-CoA-redutase, e (b) ácido nicotinico, derivados do ácido nicotinico, compostos que são metabolizados pelo corpo para icrms.r ácido nicotinico e as suas combinações em una forma de libertação retardada para alterar os lípidos no soro para tratar indivíduos, por exemplo indivíduos diagnosticados com hiperlipidemia, aterosclerose e lipidemia cm normolipidémicos. e acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma combinação farmacêutica oral sólida com caracteristicas de libertação prolongada para o ácido nicotinicc, um derivado do ácido nicotinico, um composto metabolizado em ácido nicotinico pelo corps ou as suas misturas e rendo caracteristicas de libertação imediata para o iníbidor da HMG-CoA-redutase.

De uma maneira geral, a presente invenção proporciona uma combinação farmacêutica aperfeiçoada que altera os lipidos ou anti-hiperlipidemia do tipo oral que emprega uma quantidade eficaz para alterar os lipidos ou anti--hiperlipidémica de um inibidor da HMG-CoA-redutase e ácido nicotinico, em que a combinação farmacêutica compreende uma formulação de ácido nicotinico com, por exemplo, entre cerca de 5% e cerca de 50% partes em peso de hidroxipropilmetílceiulose por cem partes em peso do comprimido ou formulação e o revestimento do comprimido com um inibidor da HMG-CoA-redutase entre cerca de 0,01% e cerca de 30% partes em peso do comprimido ou fórmula. A presente invenção proporciona igualmente uma composição administrada por via oral que altera os lipidos ou anti-hiperlipidemia que compreende entre cerca de 0,01% e cerca de 30% partes em peso de um inibidor aa HMG-CoA-redutase; entre cerca de 30% e cerca de 90% part.es em peso dê ácido nicotinico; e, entre cerca de 5% e cerca de 501 partes em peso de &Idr ou ipirdpiitiiPulo 1 *®s»

Um processo para o tratamento da hiperlipidemia em hiperlípidémícos ou lípidemia em normolipidémicos compreende o doseamento do biperlipudémidu ou uorrolipiodtióó com uma quantidade eficaz para alterar os lipidos de um inibidor da HMG-CoA-redutase e ácido nicotínico, um derivado do ácido nicotínico, um composto rnetabolizado em ácido nicotínico pelo corpo cu as suas misturas. A dose é administrada uma vez por dia, de preferência no final do dia ou á noite, combinada com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para produzir uma redução significativa do colesterol total e do colesterol LDL bem como uma redução significativa dos triglicéridos e de Lp(a), com um aumento significativo do colesterol HDL.

As características e vantagens anteriores da presente invenção serão melhor compreendidas com referência a descrição seguinte de pormenor bem como aos exemplos,

Descrição Pormenorizada A título de ilustração e para proporcionar uma apreciação mais completa da presente invenção e muitas das suas vantagens concomitantes, proporciona-se a seguinte descrição detalhada bem como exemplo relativos aos novos métodos e produtos farmacêuticos. A presente invenção utiliza um inibidor da HMG-CoA-redu-tase e ácido nicotínico, um derivado de ácido nicotínico ou um composto diferente do ácido nicotínico propriamente dito, que o corpo metaboliza a ácido nicotínico e as suas misturas, produzindo deste modo o mesmo efeito tal como se descreveu na presente memória descritiva. Os derirados do ácido nicotínico e curros compostos iáelwSít especif icamente os seguintes: tartarato do álcool nicotínílico, hexanicotinato de d-gluci- tol, de alumínio, niceritroi, nicotínato eis d,l- -alfa-toccferilo, ácido 6-OH-nicotínico, ácido nicotinaria, nicotinamida, r.icotinamida-N-óxido, 6-OH-nicotinarnida, NAD, N-metil-2-pirridina-8-carboxamida, N-metil-nicotinamida, N--ribosíl-2-pirídona-5-earboxida, N-metil-4-piridona-5-carbo-xamida, bradiiin, sorbinicato, hexanicite, rotinol e ksteres do ácido nicotiriico tais como ksteres de álcool inferior como ésteres metilico, etílico, propílico ou butílico. Cada um de tais derivados ou compostos serão referidos colectivamente no seguimento por "composto de ácido nicotínico".

Os inibidores da HMG-CoA-redutase específicos incluem lovastatina e compostos afins tal como se descreveu na patente de invenção norte-americana N." 4 231 938, pravastatina e compostos afins tal como se referiu nas patentes de invenção norte-americanas ibó" 4 346 227 e 4 448 979, mevastatina e compostos afins tal como se descreveu na patente de invenção norte-americana N."

3 983 140, velastatina e simvastatina e compostos afins tais como os discutidos nas patentes de invenção norte-americanas N.os 4 448 784 e 4 450 171, I ât &&#·, atorvastatina, rivastatina e fluindostatina (Sandoz XU-62-320), sendo preferidos fluvastatina, lovastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina e cerivastatina. Outros inibidores da HMG-CoA-redutase que podem ser utilizados na presente memória descritiva incluem análogos de pirazole de derivados de mevalonclactona conforme se descreveu na patente de norte-americana 8» * 4 613 610, análogos investigados a partir de derivados de mevalonolactona conforme descritos no pedido de patente de invenção PCT WO e os seus derivados conforme descrito na patente de invenção norte-americana N.° 4 647 576, Searle's SC-45355 (um derivado do ácido pentanodióico 3-substituído) dicloroacetato, análogos de imidazole de mevalonolactona conforme descritos no pedido de patente de invenção PCT WO 86/07054, derivados do ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosférico tal como descritos na patente de invenção francesa * 2 596 393, pirrole 2,3-di-substituido, derivados de furano e de tiofeno conforme descritos no pedido de patente de invenção europeia N.° 0221025 A14, análogos de naftilo de mevalonolactona tal como descritos na patente de invenção norte-americana N.° 4 686 237, octa-hidrcnaf talenos tais como os descritos na patente de invenqão norte-americana N.a 4 499 289, análogos ceto de lovastatina conforme descritos no pedido de patente de invenqão europeia N.1* 0142146 A2, bem como outros inibidores da HMG-CoA-redutase, tais como os descritos nas patentes de invenção britânicas N.cs 2 205 837 e 2 205 838; e nas patentes de invenção norte-americanas N.os 5 217 992; 5 196 440; 5 189 180; 5 166 364; 5 157 134; 5 110 940; 5 106 992; 5 099 035; 5 081 136; 5 049 696; 5 049 577; 5 025 017; 5 011 947; 5 010 105; 4 070 221; 4 940 800; 4 866 058; 4 686 237.

Conforme se indicou anteriormente, os inibidores de HMG--CoA-redutase e o ácido nicotínico foram utilizados no passado para o tratamento de hiperlipidemia, condição essa que é caracterizada pela presença de gorduras em excesso tais como o colesterol e frigi U:óriuca,· na corrente sanguínea. De acordo com o aspecto da presente invenção, preparou-se uma tUífpof.ifáo ae libertação prolongada ("extended") ou constante ("sustainea") de ácido nicotínico coberta por um revestimento de libertação imediata de um inibidor da HMG-CoA-redutase a r:;£Ulo de exemplo. Por "libertação prolongada" ou "libertação constante" pretende-se significar uma composição, tal que quando administrada por via oral ao doente a ser tratado, o componente activo, tal como um inibidor da HKG-CoA-redutase, ácido nicotínico, um composto de ácido nicotinico ou as suas misturas, seja libertado para absorção pela corrente sanguínea durante um intervalo de tempo. For exemplo, prefere-se que numa dosagem de cerca de 1500 miligramas ito seguimento "mg") de ácido nicotínico, aproximadamente 100 por cento do ácido nicotínico será libertado na correnie sanguínea no decurso de cerca de 4 a cerca de 8 horas e de preferência no decurso de cerca de 6 horas após a ingestão.

Muito embora o ácido nicotínico seja libertado da composição farmacêutica de uma maneira retardada, os inibidores da HMG-CoA-redutase são formulados para libertação imediata após a ingestão. Por "libertação imediata", deve entender-se que o inibidor da HMG-CoA-redutase, quando administrado por via oral a um paciente a ser tratado, será completamente libertado da composição para absorção na corrente sanguínea no decurso de cerca de 30 minutos após a ingestão.

Uma composição de libertação constante ("sustained") específica de acordo com a presente invenção utiliza uma quantidade de ácido nicotínico eficaz na alteração dos lípidos revestida com uma quantidade de um inibidor da HMG--CoA-redutase eficaz na alteração dos lípidos. Por "quantidade eficaz na alteração dos lípidos" ou "quantidade anti-hiperlipidémica eficaz" deve entender-se uma quantidade que, quando administrada por via oral a um doente a ser tratado, beneficiará de um efeito sobre a fisiologia desse doente, de modo a incluir peio menos alguma redução de um ou mais dos seguintes parâmetros, colesterol total, colesterol LDL, triglícéridos e Lp(a) e pelo menos algum aumente dc colesterol HDI, e mais particularmente um aumento do colesterol HDL2 #/»« do colesterol HDL3 na corrente sanguínea do paciente. 0 efeito benéfico Incluirá igualmente algumas reduções da razão de colesteroi total para colesterol HDL e na razão colesterol LDL-colesterol HDL na corrente sanguínea do paciente. Em alguns indivíduos, o efeito benéfico pode incluir igualmente a redução da apolipoprcteína E, redução da apolipoproteína E e/ou aumento da apolipoproteína A-I. bm. exempio de quantidade de ácido nicotinico eficaz que altera os lípidos encontrar-se-á compreendido entre cerca de 250 mg e cerca de 3000 mg de ácido nicotinico a ser administrado de acordo com a presente invenção, bem como será mais completamente descrito no seguimento. Uma quantidade exemplificativa eficaz que altera os lípidos de um inibidor da HMG-CoA-redutase encontrar-se-á compreendida entre cerca de 0,1 mg e cerca de 80 mg. Estas quantidades variarão como e evidente, na dependência de um número de variáveis, incluindo as necessidades fisiológicas do paciente a ser tratado.

De preferência, encontra-se igualmente incluído em uma composição de libertação retardada de acordo com a presente invenção, um agente de inchamento ou de libertação retardada o qual é formulado com o ácido nicotinico e/ou compostos de ácido nicotinico, tal que quando a composição é administrada por via oral ao paciente, o agente de inchamento inchará no decurso do tempo no tracto gastrointestinal o paciente, e libertará o ácido nicotinico activo, e/ou o composto de ácido nicotinico no decurso de um intervalo de tempo. Como e conhecido da técnica, tais agentes de inchamento e as suas quantidades, podem ser previamente seleccionados de modo a controlar o tempo de libertação do ácido nicotinico ccmo ingrediente activo. i-ais agentes de intumescimento incluem polímeros tais como carboximetilcelulose de sódio e etilcelulose e ceias tais coxo ceras de abelha e materiais naturais tais como gomas e gelatinas cu misturas de quaisquer dos anteriores. Como a quantidade do agente de inchamento variará na dependência da natureza do agente, as necessidades de tempo de libertação do paciente e similares, prefere-se utilizar quantidades do agente que alcançarão os objectos da presente invenção.

Um agente de intumescimento exempiificativo e preferido é a hidroxipropilmetilcelulose, em uma quantidade compreendida entre cerca de 5% e cerca de 50% partes em peso por 100 partes em peso de comprimido ou formulação. Um exemplo preferido garantira um tempo de libertação retardado no decurso de um intervalo de tempo de cerca de 4 a 8 horas.

Na presente invenção pode igualmente utilizar-se um aglutinante. Muito embora na presente invenção seja útil qualquer material aglutinante conhecido, prefere-se utilizar um material tal como um ou mais de um grupo de polímeros comportando uma unidade repetitiva de l-etenil-2-pirrolidi-nona. Estes polímeros de polivinilpirrolidona têm geralmente pesos moleculares compreendidos entre 10 000 e 700 000, e são também conhecidos como "Povidona ou PVP".

As quantidades do material aglutinante variarão, como é evidente, dependo da natureza desse aglutinante e da quantidade dos outros componentes da composição. Uma quantidade exemplificativa de Povidona nas presentes composições compreendida entre cerca de 11 * cerca de 5% em peso de Povidona por 100 partes em peso dl formulação total.

Pode ígualmente utilizar-se auxiliares de processamento tais como lubrificantes, incluindo ácido esteárico, estearato de magnésio, be-henato de glicerilo, talco e dióxido de silício coloidal, como é conhecido na especialidade. Uma quantidade exemplificativa de um lubrificante, tal como ácido esteárico, na presente composição estaria compreendida entre cerca de 0,5% e cerca de 2,0% em peso p3r 100 partes em peso do comprimido ou formulação.

De igual modo, de acordo com a presente invenção, as composições de libertação retardada que contêm o ácido nicotínico e/ou os compostos de ácido nicotínico são revestidas com um iníbidor da HMG-CoA-redutase para libertação imediata após a administração por via oral. Um revestimento exemplificativo de acordo com a presente invenção compreende um inibídor da HMG-CoA-redutase, um plastificante, um agente que forma película e/ou revestimento e um agente corante. Exemplos específicos de plastificantes incluem, benzoato de benzilo, clorobutanol, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, óleo mineral e álcoois de lanolina, vaselina e álcoois de lanolina, polietilenoglicol, propilenoglicol, sorbitol, triacetina e citrato de trietilo. Uma quantidade exemplificativa de um plastificante utilizado nos revestimentos de acordo com a presente invenção encontrar-se-á compreendida entre cerca de 0,01% e cerca de 5% em peso do comprimido.

Exemplos específicos de agentes formadores de película e/ou revestimento incluem carboximetilcelulose de sódio, cera de carnaúba, acetoftalato de celulose, álcool cetílico, açúcar de confeitaria, etilcelulose, gelatina, hidroxíetilcelulose, hidroxípropílcelulose, h i d f Px .1 pr op í Xts è 111 pp .1, s .1 cu e;f glicose liquida, maltodextrina, mt;íI-ase, cera microcrístaiína, polimetacrílatos, álcool polivinílico, goma laca, sacarose, talco, dióxído ae PltlMu e zeína. Uma quantidade exemplificativa de um agente que forma película/revestimento dos presentes revestimentos encontrar-se-á compreendida entre cerca de 0,01% e cerca de 5% em peso do comprimido. De uma maneira gerai, para preparar um revestimento de acordo com a presente invenção, suspende-se ou dissolve-se um inibidor da HMG-CoA-redutase em uma solução aquosa de polietilenoglicol e hidroxipropiimeeilcelulose e pulveriza-se então sobre os comprimidos de libertação retardada por meio de um processo de revestimento com película até uma espessura que contém uma quantidade anti-hiperlipidemica eficaz de um inibidor da HMG--CoA-redutase. Exemplos de espessuras apropriadas do revestimento de acordo com a presente invenção encontram-se compreendidos entre cerca de 0,1 mm e cerca de 0,2 mm ou mais.

Podem preparar-se comprimidos revestidos de libertação retardada com vários tamanhos, por exemplo compreendido entre cerca de 265 mg e cerca de 1650 mg de peso total, contendo tanto as substâncias activas nas gamas descritas anteriormente, sendo o restante constituído por um veículo aceitável sob o ponto de vista fisiológico e outros materiais de acordo com a prática farmacêutica aceite. Estes comprimidos revestidos podem, como é evidente, ser providos de incisões para proporcionar doses fraccionadas. De maneira análoga podem formular-se cápsulas de gelatina.

Consistentes com a presente invenção, tais formas de dosagem deverão administrar-se a indivíduos em um regime de uma dose por dia, de preferência durante as horas finais do dia.

As associações de um inibidor da HMG-CoA-redutase e ácido nicotínico e/ou compostos de ácido nicotínico na mesma composição farmacêutica são mais convenientes especialmente na forma de comprimido revestido para administração por via oral.

Eventualmente, as combinações farmacêuticas para administração por via oral de acordo com a presente invenção podem incluir outros ingredientes activos. Além disso, a presente invenção contempla que outros ingredientes activos possam ser administrados concorrentemente com as combinações farmacêuticas de acordo com a presente invenção. Exemplos de outros ingredientes activos incluem agentes anti-lipidémicos e agentes que inibem o rubor. Exemplos específicos de agentes antilipidemicos incluem sequestrantes do ácido biliar, por exemplo, colestiramina, colestipol DEAESephadex (Secholex® e Polidexide®) , probucol e compostos afins tais como descritos na patente de invenção norte-americana N.° 3 674 836, lipostabil (Rhone-Poulanc), Eisai E5050 (um derivado de etanolamina N-substituído), imanixil (HOE-402) tetra-hidroli-pstatina (THL), isitigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 {derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanimid CL-277,082 e CL-283,546 (derivados de ureia di-substituídos), neomicina, ácido p-aminossalicílico, aspirina, amina quaternária de poli{cloreto de dialildimetilamónio) e ionenos tais como os descritos na patente de invenção norte-americana N.° 4 027 009, derivados de poli(dialilmetilamina) tais ccmo os descritos na patente de invenção ncrte-americana N. * 4 759 923, ácidos gordos omega-3 encontrados em vários complementos à base de óleo de peixe, derivados do ácido fíbrico, por exemplo, gemfibrozil, clofibrato, bezafíbrato, fenofibrato, ciprofibrato e clinofibrato e outros agentes conhecidos que baixam o colesterol no soro tais como os descritos na patente de invenção norte-americana N.° 5 20C 424; o pedido de patente de invenção europeia N.° 0065835A1, a patente de invenção europeia N.° 164-698-A, a patente de invenção britâcica N." 1 586 152 e no pedido de patente ae invenção britâcica N.° 1162-179-A.

Extnsplbs específicos de agentes que inibem o rubor incluem fármacos anti-inflamatórios não esteróides tais como aspirina e sais de salicilato; ácidos propiónicos tais como ibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, naproxeno, naproxeno de sódio, carprofeno e suprofeno; derivados do ácido indoleacético tais como indometacina, etodolac e sulindac; ácidos benzenoacéticos tais como aclofenac, diclofenac e fenclofenac; ácidos pirroleacéticos tais como zomepirac e tolmectina; pirazoles tais como fenilbutazona e oxifenbutazona; oxicames tais como piroxicame; e ácidos antranílicos tais como meclofenamato e ácido rnefenâmico.

Na formulação das composiyões, as substâncias activas, nas quantidades descritas anteriormente, são formuladas de acordo com a prática farmacêutica aceite com um veículo, agente de transporte, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, aromatizante, etc. aceitável sob o ponto de vista fisiológico, no tipo particular de forma de dosagem unitária.

Ilustrações adicionais de adjuvantes que podem ser incorporados nos comprimidos são os seguintes: um ligante tal como goma tragacanta, acácia, amido de milho, amido de batata, ácido algínico ou cijalXareç; vm agente edulcorante tal como sacarose, aspartase, lactose ou sacarina; um agente aromatizante tal como laranja, hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou cereja. Podem encontrar-se presentes diversos outros materiais como revestimentos ou que de ourro modo modificam a forma fisica da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma Laca, açúcar ou ambos.

Alguns aos agentes activos descritos anteriormente formam vulgarmente sais connecidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como sais cie metais alcalinos e outros sais básicos comuns ou sais de adição de ácido, etc.. Referências aos agentes de base destinam-se, P— consequência, a incluir esses sais comuns conhecidos como sendo substancialmente equivalentes ao composto principal.

Ao realizar o objectivo da presente invenção, o ácido nicotínico e os compostos de ácido nicotinico podem formular--se em grânulos de libertação constante ("sustained"), partículas de libertação constante, partículas revestidas de libertação constante ou microesferas ("beads") ou microgrânulos ("pellets") de libertação constante de acordo com qualquer processo conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas mediante incorporação em um grande número de formas de dosagem oral apropriadas para uso oral, tais como comprimidos, tais como comprimidos que se desagregam rapidamente, comprimidos revestidos P:-:-compressão, comprimidos revestidos entericcs, cápsulas, caplets (cápsulas do tipo hóstia, constituídas por duas cúpulas bicôncavas na parte central) e saquetas para administração em quantidade ("sprinkle administration"). Além disso, os inibidores da WMG-Gok-redu-tase podem ser formulados em grânulos de libertação imediata ou naterias-primas revestidas de libertação imediata para incorporação nas formas de dosagem orai dê acordo com a presente invenção.

Os comprimidos de Niaspan® constituem uma forma de dosagem preferida, de libertação constante ("sustained") do ácido nicotínico. Os comprimidos de Niaspan® podem ser revestidos com um revestimento que contém um inibidor da HMG--CoA-redutase em uma forma de libertação imediata para formular uma associação ..sa de acordo com a presente invenção na qual o ácido nicotínico se encontra em uma forma de libertação prolongada e o inibidor da HMG-CoA-redutase se encontra em uma forma de libertação imediata.

De acordo com uma outra forma de libertação, a combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser revestida entericamente de modo a tratar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal. Por exemplo, (1) os grânulos de ácido nicotínico de libertação constante ("sustained") ou os grânulos do inibidor da HMG-CoA-redutase de libertação imediata podem revestir-se individualmente sob o ponto de vista entérico e comprimir-se para formar um comprimido ou uma camada de um comprimido de duas camadas, ou (2) o próprio comprimido ou uma sua camada pode cobrir-se com um revestimento entérico.

As formas de dosagem revestidas entericamente não se dissolvem necessariamente ou se tornam absorvidas por seres humanos Até terem passado através do ambiente de pH baixo do estômago e passado através do pH relativamente sais elevado do íntestinc delgado. Os materiais típicos convencionalmente utilizados como revestimento entéricos incluem, mas sem ficarem limitados a estes, acetoftalato de celulose, acetoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxi-propilmetilcelulose, o copolimeros de ácido metacrílico-de metilo. Tais materiais podem ser utilizados individualmente eu em combinação. Podem adicionar-se agentes de formulação adicionais, iais como piastificantes (por exemplo, um ou mais polietilenoglicóis ou propiienoglicol) para garantir a resisiência física e a capacidade de processamento, por exemplo para prevenir a fissuração devido ao stresse, baixa humidade ou ouuros factores. 0 ácida nicotínico revestido entericamente ou os grânulos inibidores da HMG-CoA-redutase podem preparar-se em um granulador de leito fluido mediante revestimento ou aglomeração do pó de niacina com um ou mais materiais de revestimento entérico, de tal modo que se formam microesferas ou pequenas partículas de ácido nicotínico revestido entericamente. Como alternativa, um comprimido ou cápsula completos que compreendem um inibidor da HMG-CoA-redutase e/ou ácido nicotínico podem ser revestidos com materiais de revestimento entérico.

Tipicamente, o processo de revestimento entérico compreende o revestimento da forma de dosagem com uma pluralidade de camadas, por exemplo uma ou duas camadas ou mais, de material de revestimento enterico, tal como um polímero de metacrilato como EUDRAGITS-100, disponível a partir de Rohm, de preferência mediante imersão do peso do comprimido ou cápsula em uma solução recentemente preparada do material durante cinco segundos. A solução do(s) material(ais) de revestimento entérico pode ser preparada mediante dissoiução de uma quantidade apropriada de material em, por exemplo, 100 ssl de uma mistura a 4:6 de acetona e álcool iscpropílico. Após cada imersão, deixa-se secar o revestimento ao ar, per exemplo durante 30 minutos, antes da imersão seguinte durante cinco segundos. Um revestimento áiíitt é habitualmente adequado para prevenir que a cápsula ou comprimido se dissolva no estômago. Como alternativa, os grânulos, comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos ou secos mediante pulverização em maquinas de revestimento convencionais tais como as utilizadas tipicamente na indústria farmacêutica. 4 presente invenção contempla igualmenie processos para o pré-tratamento de indivíduos, antes do inicio da terapia com acido nicotínico ou com a combinação de acido nicotínico, com um fármaco anti-inflamatório cão esteróide (NSAID) em uma quantidade eficaz para inibir ou reduzir a síntese de PGD2, de modo que qualquer reacção de formação de rubor induzida pela terapia com ácido nicotínico seja reduzida ou prevenida. Ao realizar este aspecto da presente invenção, o pré-tratamento deve ter início pelo menos cerca de 7 dias antes da administração do ácido nicotínico e, de preferência, durante pelo menos cerca de 14 dias. Muito embora o pré-tra-tamento durante o intervalo de tempo mais curto possa não proporcionar a um indivíduo a protecção adequada contra o rubor, pode observar-se algum efeito protector e, deste modo, pode praticar-se períodos de pré-tratamento mais curtos dentro do âmbito da presente invenção.

Durante o tratamento prévio de indivíduos com um NSAID, administra-se c NSAID escolhido por via oral em pelo menos uma a quatro ou mais doses por dia. No entanto, muito embora se prefira três ou menos doses por dia, uma ou duas doses por dia são preferenciais per uma questão de conveniência e aceitação melhorada pelos indivíduos. C NSAID pode sei administrado por viu oral sob a forma de uma. forma de dosagem de ' prolongada. Corne é e-?-:dente, se se escolher uma forma de dosagem de Xibtrtsçlo prolongada, 0 NSAID pocSíS sei menos vezes diariamente do que uma forma ae ae libertação iiaectiata comparável, embora proporcionando uma protecção similar contra o rubor induzido pelo ácido nicotinico.

Muito embora seja preferível tomar um NSAID durante o pré-tratamento, a presente invenção contempla igualmente a administração continuada do NSAID durante o tratamento com o ácido nicotinico ou com o composto de ácido nicotinico. Isto pode ser conseguido tomando o NSAID sob uma forma de dosagem separada numa base diária, ou tomando um componente farmacêutico de acordo com a presente invenção que inclui um NSAID.

Os NSAIDs particularmente preferidos incluem indometacina, ibuprofeno, naproxeno, aspirina, cetoprofeno, flurbiprofeno, fenilbutazona e piroxicam. Esses NSAIDs podem ser administrados nas suas doses habituais para o tratamento da inflamação. A aspirina é especialmente preferida. A aspirina pode ser administrada em dosagens diárias de pelo menos entre cerca de 60 mg e cerca de 1000 mg, e mais preferivelmente pelo menos entre cerca de 80 mg e 650 mg e mais preferivelmente entre cerca de 80 mg e 325 mg. Mesmo apesar de poderem ser consumidas dosagens diárias mais elevadas de aspirina para suprimir o rubor de acordo com a presente invenção, existe o risco de que estas dosagens mais elevadas, bem como os valores finais elevados das dosagens preferidas, poderem induzir uma perturbação gastrointestinal e uiceração.

Embora as formas de libertação prtltafâSt se encontrem disponíveis no comércio para alguns podem preparar-se outras formulações de libertação prolongada através de métodos convencionais conhecidos dos peritos na especialidade, cu mediante mistura do NSAID com o ácido nicotínico durante a formação dos grânulos ou durante o estádio de mistura do pó de acordo com os processes descritos na presente memória descritiva para produzir uma combinação farmacêutica que compreende ácido nicotínico e um NSAID sob uma forma de libertação prolongada. Como alternativa, pode misturar-se o NSAID com um inibidor da HMG-CoA-redutase em um revestimento para libertação imediata do NÇAID. Como uma outra alternativa contemplada pela presente invenção, os comprimidos de ácido nicotínico de libertação prolongada, tais como Niaspan®, podem ser revestidos entericamente para retardar a libertação, que podem então ser revestidos com o revestimento constituído por um inibidor da HMG-CoA-redutase e um NSAID para libertação imediata.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, as combinações farmacêuticas sólidas para administração por via oral podem ser formuladas em diversas formas. Por exemplo, os comprimidos podem ser redondos/planos, redondos/convexos, ovais/planos, ovais/convexos, ou "caplet" (cápsulas do tipo hóstia constituídas por duas cúpulas bicôncavas na parte central), enquanto que as cápsulas podem ter uma forma redonda ou alongada. Julga-se presentemente que quando os comprimidos são revestidos de acordo com a presente invenção, os revestimentos podem ser melhoradas se os comprimidos tiverem uma forma oval/convexa. Por exemplo, julga-se que pela formulação dos comprimidos de ácido nicotínico de libertação zetardada, tais como os comprimidos de Niaspan®, em formas ovais/convexas, os revestimentos que contêm um inibidor da HMG-CoA-redutase são melhorados, quando comparados com os revestimentos similares sobre comprimidos que comportam, por exemplo, ama forma de cápsula (caplet).

As formulações tal como foram descritas anteriormente são administradas durante um intervalo de tempo prolongado, ou seja, durante tanto tempo quantc o potencial para o colesterol no soro elevado e a aterosclerose permanecer ou os sintomas se mantiverem. Um periodo de dosagem de pelo menos cerca de 4 semanas pode ser necessário para se alcançar um beneficio terapêutico desejado.

Exemplos de diversas formas de realização da presente invenção serão ainda ilustrados com referência aos exemplos seguintes.

Exemplo I (referência)

De modo a demonstrar a eficácia das composições de acordo com a presente invenção em relação às composições anti-hiperlipidemias conhecidas e aos processos até agora conhecidos na especialidade, preparou-se um número com uma composição substancialmente idêntica com a descrição anterior. Os ingredientes da composição e as quantidades encontram-se indicados no QUADRO IA a seguir.

QUADRO IA

Composição do Comprimido em Estudo

Componente 375 mg 500 mg 750 mg Ácido Nicotínico 375,0 500,0 750,0 RidrsíXiprtp 1 i 1 te 1 ;/.o 203,0 204,7 Povidona 12,9 17,2 25,9 Ácido Esteárico 5,3 7,3 9,9 TOTAL 582,4 mg 727,5 mg 990,5 mg Formularam-se os componentes conj untamente para formar comprimido. Mais especificamente, os comprimidos de

Niaspan® para administração uma ao dia de acordo com a presente invenção utilizam uma matriz hidrófila controlada por tit sistema de libertação do fármaco. Isto trata-se ae um sistema dinâmico constituído por um agente rnolhante sob a fsrsia de polímero, um polímero de hidratação e um polímero de desagregação/dissolução. 0 mecanismo pelo qual a libertação do fármaco é controlada depende de, por exemplo, o polímero rnolhante inicial, a expansão da camada de gel, a erosão do comprimido e a solubilidade da niacina. Após a molhagem inicial, o polímero hidrófilo começa a hidratar-se parcialmente, formando uma camada de gel. À medida que a água sofre permeação para dentro do comprimido aumenta a espessura da camada de gel, e o fármaco difunde-se para fora da camada de gel. À medida que a camada exterior do comprimido se torna completamente hidratada sofre erosão. Julga-se que esta erosão tem como resultado uma libertação adicional do fármaco. A libertação controlada a partir deste sistema de libertação de matriz pode ser modificada dependendo do tipo e do peso molecular do polímero hidrófilo utilizado.

Uma formulação de Niaspan® consiste em Niacina, Methocel®E10M Premiurn, Povidona K90 e Hystrene 5016 (ácido esteárico), Utiliza-se Methocel® E10M Premium sob a forma de um agente de libertação controlada na formulação de Niaspan®. O Nethocel é uma celulose parcialmente O-metilada e O-(2-hidroxipropilada) e encontra-se disponível em vários graus que variam em termos de viscosidade e grau de substituição. O Methocel é fabricado por Dow Chemical.

Utiliza-se a ' , s K9Q sob a toous de um agente de 1J.fnuma formulação de Niaspan®. A povidona é um polímero siutétiírí) qu® consiste em grupos lineares de 1--vinil-2-pirrolídona cujo grau de pMresulta em polímeros de diversos pesos moleculares ou, conforme se indicou anteriormente. É caracterizada pela sua viscosidade em solução aquosa, em relação a da água, expressa como um valor de K, que varia entre 10 e 120. A Povidona K90 tem um peso molecular aproximado de 1 000 000. A iovidona é um material higroscópico solúvel em água. A Povidona K90 presente em uma formulação de Niaspan® é preparada por ISP (Internacional Speciality Produtos). C Hystrene 5016 é utilizado como um lubrificante externo na formulação de Niaspan®. O Hystrene 5016 é uma de ácido esteárico e ácido palmitico. O teor de ácido esteárico não é inferior a cerca de 40,0% e a soma dos dois ácidos não e inferior a cerca de 90,0%. O Hystrene 5016 é fabricado por Witco. Faz-se referência ao Quadro IB para os pormenores de formulação do ;ÇÀ.V. .

Qualitativamente, as composições das formulações dos quatro comprimidos são idênticas. O componente principal de cada formulação é uma mistura granulada de Niacina, Methocel E10M e Povidona K90. 0 processo de granulação melhora as propriedades de compressão.

QUADRO IB

Formulações de Comprimido de Niaspan®

Produto Niaspan® ( Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos I de 375 mg de 500 mg de 750 mg de 1000 mg • v; ú >: 70,5 77,4 83,] i M ; 8,1 8,9 S, 5 i';';'..... ] i -í: 5 2,4 2,7 . 2,9 •Um.vaa;: ; í SUS : : ..... ..... i I 1 : : • V. ·: .··· • ..._......_______________... ivaa; á:5 a<a?|í:t;:"::taí;·. :?:« .......T"'......asCl ' ; i1:·

As formulações de Niaspan® apresentam-se sob a forma de comprimidos de cor branca com a forma de "caplet" (cápsulas do tipo hóstia constituídas por duas cúpulas bicôncavas na parte central). As dimensões da "caplet" diferem relativamente â composição do produto. Os comprimidos de Niaspan® de 3 75 mg e de 503 mg comprimem-se com punções de aproximadamente 0,687" de comprimento por 0,281" de largura. Os punções de 750 mg e de 1000 mg medem em comprimento e largura cerca de 0,750" x 0, 320". O peso e a durezc do comprimido alvo ditam a espessura através dos quatro produtos de Niaspan®. A produção dos comprimidos de Niaspan® será agora descrita de uma maneira geral conforme se indica seguidamente.

Fluxograma do Processo de Granulação do Niaspan®

Matérias-Primas

Niacina Água Purificada

Fluxo do Processo

Granulado

Equipamento Granulador de alto corte

Secagem Secador de leito fluido !Secador de leito flcido Glãtt} i

Redução da granulometría do Moinho (Kemutec Betagrind) lote

Descrição do Processo de Granulação de Niaspan®

Em um granulador de corte elevado distribuíram-se e granularam-se as matérias-primas para a granulação de Niaspan®. Peneiraram-se os grânulos húmidos em um secador de leito fluido e secaram-se. Logo que o processo de secagem está completo, mói-se os grânulos. A moagem assegura uma distribuição uniforme do tamanho das partículas durante a granulação do Niaspan®.

Fluxograma do Processo de Comprimido de Niaspan®

Matérias Primas

Methocel E10M ΐ:Kΐ·*U¢:aviisSi Hystrene 5016) tUsa·;: esteárico)

Fluxo do Processo Mi smra do 4 t Grânulos de S;i,:tíi;>i:íi'S misturados e moídos cor; Methocel E10M extragranular e Hystrene 5016

Equipamento

Misturador Patterson-Kelley v-Blender)

Descrição do Processo de Formação do Comprimido de Niaspan®

Preparou-se uma mistura de comprimido de Niaspan® mediante mistura de granulação de Niaspan®, Methocel E10M extragranular e Hystrene 5016. As quantidades de cada componente da mistura de comprimido de Niaspan® dependerão da dose particular de Niaspan® que está a ser fabricado (referir-se ao Quadro IE). Comprimiu-se uma mistura de comprimido de Niaspan® para formar comprimidos de Niaspan®. As propriedades fisicas do comprimido de Niaspan® variarão na dependência da dose especifica de Niaspan® que está a ser produzido.

Será agora descrita com mais pormenor a produção de comprimidos de Niaspan®. O estádio inicial da fabricação é o mesmo para todas as quatro composições de comprimido de Niaspan® (375, 500, 750 e 100 mg) . Um lote da granulação de Niaspan® é constituído por quatro unidades de granulação individuais de 40,0 kg que são processados separadamente, mas sob condições análogas. Das quatro granulações individuais colhem-se amostras e analisam-se individualmente depois do que se libertam as referidas granulações para a operação de mistura. A granulação base não tem uma composição ("strength") especifica podendo utilizar-se para a preparação de comprimidos de Niaspan® de qualquer dosagem.

No Quadro IC seguinte encontram-se indicados os da granulação de base.

QUADRO IC 1 ; pQST ..... \ ; 1 .$sils^rssi&sS. tís? ^U-SS&SlfSS*» 160,00 kg de \ ; ! Uvt.a ; \ : ] ÍSSí) j i .v-v<· ‘*·*··'v *·ΐηη i -SUt:·;:;.;:: i -- rts:; V i •Uyf-íS ; ; 1 ; ; ' . : ' . í ::· :í : - ; ................ddi- T a, âí ; i >í:v U. SUS IflT ___ i u:,.:u : | s-Ss úuuis® : : i ; 1 U':·:·- : ________L ; T ! i M· i :·'.> ·· Sí j istse i i íUíiíir-SiÚf ! ! osm- :Η··Λ·ί I i ________________________________________ i 1 1 j ........... j ,,,,_______________________ 1 UjftíSS :

Utiiiza-se água purificada, υερ como agente de granulação que não aparece na granulação acabada.

Utilizando balanças calibradas as matérias-primas são fornecidas quantitativamente em recipientes com revestimento duplo de polietileno e rotuladas apropriadamente. Em um recipiente apropriado distribui-se água purificada, USP a partir do qual essa mesma água e bombada mais tarde durante a operação de formação de massa a húmido.

Carregou-se o granulador de Littleford FM130 com cerca de metade do Niacina, USP requerido para a unidade do processo (-17,4 kg) seguida por cerca de 4,00 kg de Methocel, USP E10M Premium Grau CR; cerca de 1,20 kg de Povidona, USP; e o restante de Niacina, SP (--17,40 kg). Durante aproximadamente um minuto, misturou-se o leito em pó a seco no granulador Littlefcrd FM130, com o sistema granulador ligado. No final do primeiro minuto o ciclo pré-mistura, pulverizou-se cerca & 12,0±G,05 kg de Água Purificada, USP sobre o leito pó com uma velocidade de cerca de kg/minuto. Imediatamente após a adição da Água Purificada, USP, granulou-se a unidade durante cerca de 5 minutos.

Descarregou-se a unidade granulada nos recipientes com um revestimento duplo de polietileno e em seguida carregou-se manualmente em uma taça de Glatt enquanto se fez passar através de um peneiro de malha número 4. Carregou-se a taça de Glatt em um secador de leito fluido Glatt TFQ-60 com una temperatura interna do ar ajustada a cerca de 70 °C i 5 ?'C, Secou-se a unidade ate se obter um nivel de humidade <1,0% conforme determinado pela utilização de um Computrac® Moisture Analyzer, modelo ΜΑ5Ά. Descarregou-se a granulação seca em tambores revestidos com o revestimento duplo de polietileno apropriadamente marcados e reconciliou-se.

Fez-se passar a granulação seca e reconciliada através de um moinho Kemutec BetaGrind equipado com um peneiro de l,5mm e processou-se a cerca de 1500 RPM. Isolou-se a granulação moida em tambores revestidos com uma camada dupla de polietileno e marcados apropriadamente e reconciliou-se. Amestrou-se e ensaiou-se a granulação moida através do Controlo de Qualidade e libertou-se antes do processamento ulterior.

Carregaram-se as unidades de granulação libertada em um misturador em V de Patterson-Kelley de 20 ft3 após o que se misturaram conjuntamente durante cerca de 10 i 1 minutos e descarregaram-se então em recipientes com revestimento duplo de polietileno apropriadamente marcados.

Conforme se indicou anteriormente, fornularam-se cs comprimidos de Ni 3. spen® a partir de uma granulação comum que é misturada com quantidades apropriaàas de Methocel, USF E10M Preir.ium de Grau CR e h;. ; Esteárico, NF para se alcançar a

fatiiVtlBçho com a dosagem final. Os Quadros IA e IB a formulação para cada composição de comprimido de Niaspan®, 375 mg, 500 mg, 750 mg e 1000 mg, respectivamente.

Formaram-se dois grupos de estudo que consistem em onze e catorze pacientes. Recolheram-se amostras de sangue dos pacientes e ensaiaram-se no que toca ao colesterol total, âo colesterol LDL, aos trigliceridos e ao colesterol HDL para estabelecer níveis de linha de base a partir dcs quais as flutuações nestes lípidos podem ser comparadas. Colocaram-se então os pacientes sob um regime dos quadros discutidos anteriormente, totalizando aproximadamente 1500 mg de ácido nicotínico, uma vez por dia e antes de irem para a cama. Decorridas oito semanas deste regime, ensaiaram-se novamente os pacientes quanto aos perfis dos lípidos. Os resultados dos ensaios conduzidos as oito semanas, mostraram as alterações dos perfis dos lípidos como uma alteração na percentagem em relação a linha de base, encontram-se registados no quadro a seguir. Os números positivos reflectem aumentos percentuais e os números negativos reflectem decréscimos percentuais neste quadro.

QUADRO II

Resultados do Estudo do Perfil de Lípidos do Doente

(continuação) p-. Mo. C-LDL Tr.i as C-HDL Grupo B λ -.o n · .··>:->:· -:· :· ·->.·: ·.· ; ··:.->. .·:· :: ·' ·;· 0' .· v : :: ·χ·-·> ;· ··: . ·' ...ο·; y . - - :: ί -:0.0: : -oro í ·:>}:, 0 : 0+0 : · í To-í ! «ο: \ -+0:: j +TO'1 Ti +::i ;·. ...........2:.2.1. 1 ............Vil. .5 : ·. - ; O' : Os. i ; -00 : ::o í IO 5 :............. .....*..................,......:.......................0______________........0......................... Oto. O: : ; OO ; Λ .Ο XA +í:·:.· O·:/: ; 'O : 0.0 ; · o. í- : OO :$· í --+:0+-1 ¢::+0] 1+0 j -0.0 Ú V. J O··>: i '-Iv.- ú- j. ‘+> -ú . ........................ : ........................... ...1.................. s,$í OO: O- 1 5 00 ; -0+0: t+or ·. . -OOO 0:0 ________ :________-..................... ··:· : ·:-. ..0-· S ; .„·<- :·· -:,o : ····*· -···: Λν·*· -+0+I 0.0+oj T+ 'TI—--...... 0:0 +; -001 050 í ......:.......... o ++:++ j 0+0 ; 0+0 oO * oot tio ..................+.....i...................+.............................. B I VA)..........- OO: j0 + -mo : +:0 : :++:-: +5 0 I...........ο;··Γί...........+::+5: ---++, + -«;+ i uni +'·.+ .........._______________ : + i Média -8,7 -12,8 -32,2 i -27,2 25,3 : 30,1 -17, S Valor de p 0,0002 <C,0001 Gp B TT SpT Gp B Combinado -8,7 -13,3 Valor de p 0,0002 <0,0001 único 0,0001 <0,0001 único único

Os resultados indicados no QUADRO II mostram que os níveis de LDL nos pacientes do Grupo A tinha decrescido em média de -13,9% e o decréscimo de triglicéridos de -18,9% e os níveis de colesterol LDL, os de colesterol bom, foram elevados de 23,0% neste Grupo. Obtiveram-se resultados análogos com os pacientes do grupo B. Estes estudos demonstram que a dosagem da formulação de libertação retardada durante as horas finais do dia ou a noite proporciona reduções dos níveis de colesterol LDL iguais a niacina de libertação imediata numa base de um miligrama por miligrama, mas reduções superiores em reduções de triglicéridos quando comparadas com as formulações de libertação retardada doseadas durante as horas do dia numa base de um miligrama por miligrama. Adicionalmente, os aumentos do colesterol HD1. obtidos a partir da dosagem das formulações de libertação retardada durante as Últimas horas do di3 ou durante a noite foram de +23% para um grupo e de +25,3% para o butro grupo. A dosagem durante as últimas noras do dia, por consequência, proporciona uma redução do colesterol LDL, diminui mais significativamente nos triglicéridos e aumenta o colesterol HDL numa dosagem una vez ao dia.

Os grupos A e B foram ensaiados igualmente quanto às enzimas hepáticas (AST, ALT e fosfatase alcalina), ácido úrico e níveis de glicose em jejum no início do estudo descrito anteriormente (para formar uma linha de base) e a intervalos de duas, quatro e oito semanas. Os resultados destes ensaios encontram-se indicados nos QUADROS 111-VI1 a seguir.

QUADRO III EFEITO DA TERAPIA COM NIASPAN® SOBRE OS NÍVEIS DE AST (SGOT) iWy (1500 mg doseados uma vez por dia a noite) (n = 28)

Semanas de Terapia Com NIASPAN®

QUADRO IV EFEITO DA TERAPIA COM ®1ΆΜΜΦ SOBRE: OS NÍVEIS DE ALT (SGPT)

iWU (1500 mg doseados uma vez por dia a noite) (n = 28)

Semanas de Terapia Com NIASPAN® ; Linha de i 2 Semanas 4 Semanas j i Gama..de I I base i 1 _j_ · Referencia Γ Ã .............

Nível de Significância: p=0,3424

EFEITO DA TERAPIA COM NIASPAN® SOBRE OS NÍVEIS DE FOSFATASE ALCALINA (U/L) (1500 mg doseados uma vez por dia a noite) (n = 28)

Semanas de Terapia Com NIASPAN® ITT Linha de 1 2 Semanas 4 Semanas 8 Semanas ; Gama ae base ! Referência r~r.—:-—

Combinada Alteração em relação a linha de base -6,11 -3,4% +0, 005% Nível de Signífícância: p=0,0236

QUADRO VI

EFEITO DA TERAPIA COM NIASPAN® SOBRE: OS NÍVEIS DE ÁCIDO ÚRICO (mg/dl) (1500 mg doseados uma vez por dia a noite) (n = 28)

Semanas de Terapia Com NIASPAN® i *

V - "1

"t"' >K>

Mlííis Combinada

Ny C v J:‘dn;L -M Jdi. há—L·.....JaI............i -4--

!; Alteração í em relação j; à linha ae í base + 8, 41 4- -7,0% i

Pt# I bicha ae ; 2 Semanas ; 4..S$manas L&jms Gana...de : base : L...SSÍâíla£Íâ Nível de Significância: p=0,34b0

QUADRO VII

EFEITO DA TERAPIA COM NIASPAN® SOBRE: OS NÍVEIS DE GLICOSE EM JEJUM ÍS&i/dll (1500 mg doseados uma vez por dia a noite) (n - 28)

Semanas de Terapia Com NIASPAN®

De modo a proporcionar uma comparação entre o estado da técnica antes da presente invenção, e a fim de quantificar a grandeza do melhoramento que a presente invenção proporciona em relação à técnica anterior, conduziu-se um outro estudo. Este estudo inclui 240 pAOletr.·. t doseados de acordo com a presente invenção conforme se descreveu anteriormente. Com este grupo comparou-se o grupo de pacientes estudados por McKenney et al., conforme se referiu anteriormente. Os resultados deste estudo encontram-se indicados no QUADRO VIII a seguir.

QUADRO VIII

Comparação das Alterações nos Ensaios da Função do Fígado i í! SíiS Ϊ £ 113 í iS :£ í SS-SS Γ : ..11¾½......: Síé j : v. -v . ...liíi.......s......Itil......1... í..í JJíL : ; : :Πί: :: Uí* ....11..,. T .................. í-.íià-.í-aK líWSfSSfeS- izao: -a ' - E 1 .·: !· ; ...................i .Ui v :t λ ò X ':· t.í. ............_· NU a. 00.'·« « ....................; :.......7 £· , ! = ·“ ! ........ .J... ..iXiAV;·;. ...1. ...................j í .... i ihv ] ^ „j.i........ϊ........7.:.)......... • · · I · · ...L : rivwíjsfjíí&ís ...................: : EoP í ·.·: 1. ΰ 5 ϊ;,·! ; 11.·.?......j .J. ·:<'.·> t' > 1·!·i' ...PL. ....... ....... i i....... - m--"!·.....m$: ’ ··> >>:·:; • •u. : ZZZj , íris ........i........-O J : ........I......0,0 lVXí>WÍ£ \v . Λ\\ν _\ ;·.........j..................·.......^:\Λ\.^..^^£.ν..ν.νΛν£νΛνΛν.ί·.νΛ·........:........££.:........s. p .Ί,ί. Λ . é — | t ~rsrx 7 j v ! ** : '1. • i» : : !...................: i ! ·-·.·· i 'Al 1 .....i........H.........L Se : v ϊ '\nnps í* i fv*. i ' ..................^

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Administração da dose duas vezes por dia conforme descrito em "A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained - vs. Immediate - Release Niacin in Hypercholesterolemic Patients" pot McKenney et al. Journal of the American Medicai Association, 2 de Marco de 1994; Vol. 271, N.° 9, pág. 672-677. SRb significa "libertação retardada" c significa doseado uma vez por dia a noite

Os resultados da comparação dos estudos indicados no QUADRO VIII mostram que o grupo de controlo (o grupo McKenney) tinha 18 de 23, ou 78% dos pacientes aí retirados do ensaio devido a um aumento ncs seus respectivos ensaios de função hepática. Os pacientes foram retirados na direcção do invíistipidpi:, Em comparação, um grupo de 240 pacientes trotados de acordo com a presente invenção tinha uma retirada de zero pacientes, com base no mesmo critério para a retirada. Os resultados do ensaio referidos anteriormente indicam que esta forma de dosagem ds libertação retardada não provocou qualquer libertação nos ensaios da função hepática (isto é ausência de danos no fígado), ausência de elevações no ácido úrico e apenas um pequeno aumento, 7,5% nos níveis do glicose em jejum que, os quais, de facto, diminuíram durante a terapia continuada.

Deste modo, deverá ser evidente que as composições e os processos de acordo com a presente invenção são altamente eficazes no controlo da hiperlipidemia em hiperlipidémicos, mediante redução dos níveis de colesterol LDL, triglicéridos e LP(a) enquanto aumentam os níveis de colesterol HDL. Demonstrou-se igualmente que a presente invenção não provoca elevações nos ensaios da função hepática, ácido úrico ou níveis de glicose para os hiperlipidémicos.

Exemplo II A fim de demonstrar a eficácia das combinações farmacêuticas e dos métodos de acordo com a presente invenção sobre o composto e o método anti-hiperlipidemia, prepararam--se composições de libertação retardada de ácido nicotínico revestidas com diferentes inibidores da HMG-CoA-redutase de acordo com a descrição indicada anteriormente e no seguimento. Os componentes da composição e as respectivas quantidades encontram-se no Quadro IA IXB e os resultados do estudo encontram-se indicados nos Qtâdt-tK X e XI a seguir.

QUADRO IXA

Composição de Comprimido Revestido

·χ·χ·χοχ·χ·χ·χ·χ·χχ:·:·:·:·:·:·χ·χ·χ·χ·>χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ·χ· ; :;t :ϊ:0 :Xí a»·· • x,; Rsvl yx; X * x GiViãC: VtVVol ' _. -d \\,v £> 8' ®ÍS ; Os :x νν.'Χ: ’.................. ' metílcelulose (Methocel E5) o-fi,;:;. iíf Peso tio Revestimento 40 mg 40 mg 4G mg Peso Total do :t '· ·. i: 1030,5 1243,6

QUADRO IXB

Formulação de Lote

Niacina 750 mg Lovastatina 10 mg Niacina 1000 mg Lovastatina 10 mg Material Por Unidade MG/Comprimido Por Lote, G Por Unidade MG/Comprimido Por Lote, G Lovastatina 10,0 80,54 10,0 64,74 Methocel E5 Premi um, LV 29,1 234,35 19,4 125,60 Pluracol E1450 £,¾ 7,25 0, G 3,88 Agua Purificada na 2899,26 na 1942,20 Total da suspensão de :-1-:1:.-:- *' d'- "Vi na 3221,4 na Miiíilà ! :íc8,.j i isôt, 1 í > 0ο;·ό;ΐ>ί;:ρΐ1ί# | | ...................... X v X X- t- iy - X ·£>£·&·. - -í V-xV > i VV.lxd :

Formularam-se conjuntamente os ingredientes do do comprimido de modo a forma comprimidos de libertação retardada, conforme se descreveu no Exemplo I. Revestiram-se então os comprimidos de libertação retardada como segue.

Misturaram-se previamente a lovastatina, Methocel E5 e o Pluracoi E1450 em um saco de polietileno durante cerca de 2 a 3 minutos. Fez-se então passar a mistura airavés de um peneiro de 710 mu Posicionou-se um misturador com um propulsor de lâmina de baixo corre num frasco de aço inox que contem água purificada, USP. Ajustou-se a velocidade do misturador até se formar um vórtice. Adicionou-se lentamente a mistura amassada no saco de polietileno a água purificada. Se necessário, deve ajustar-se a velocidade do misturador durante a adição da mistura seca de modo que as condições do vórtice sejam mantidas. Prosseguiu-se a mistura até o material amassado se encontrar completamente disperso.

Coloca-se o frasco de aço inoxidável numa balança e regista-se o peso bruto. Calculou-se o peso liquido da suspensão de revestimento como segue:

Peso líquido da suspensão de revestimento = peso bruto de suspensão de revestimento ~ o peso da tara do recipiente

Após a fabricação da suspensão de revestimento, revestiram-se os comprimidos de libertação retardada como segue. Limpou-se primeiramente de maneira apropriada a maquina de revestimento de comprimidos Hicoater HCT 48/60 seguindo-se o Processo SOP FM700 para a limpeza da máquina de revestimento de comprimidos Hicoater HGT 48/60. A máquina de revestimento de comprimidos Hicoater 48/60 deve encontrar-se equipada com uma tina de 9 litros, com um propulsor dentado de 0,6 cc, uma pistola única de pulverização de 1 bar, unia tampa de 2,5 mm e uma poria de tubeira de 1,5 mm.

Seguindo o Processo SOP EKSS0 para os operadores da máquina de revestimento de comprimidos Hicoater HCT 48/60 no modo manual, a pressão do ar de atomização deve ser ajustada a 150 litros/minuto e a pressão do ar padrão deve ser ajustada a 100 litros/minuto. Uma vez a pressão do ar de atomização e a pressão do ar padrão terem sido ajustadas, colocou-se a suspensão de revestimento numa balança e colocou-se a linha de alimentação da suspensão numa suspensão de revestimento. Colocou-se então a linha de retorno da suspensão num outro recipiente. Colocou-se então o misturador de baixo corte na suspensão de revestimento e deu-se inicio à mistura. Deixou-se decorrer um intervalo de tempo de cerca de 60 minutos antes de prosseguir para a fase seguinte.

Decorridos cerca de 60 minutos, ligou-se a bomba de suspensão e a linha de purga. Quando as linhas ficaram cheias com a suspensão de revestimento, voltou a colocar-se a linha de retorno da suspensão no recipiente da suspensão de revestimento. A solução que segue através das pistolas deve ser fixada em cerca de 40 g/minuto de acordo com SOP FM500.

Em seguida, carregou-se o lote de comprimidos de ácido nicotinico de libertação retardada na máquina de revestimento. Fecha-se a porta de vidro na máquina. Liga-se os separados de ar de entrada e de saída. Ajusta-se o soprador de ar de entrada e de saída até o caudal de ar ser igual a 170(±20)cfm e a pressão negativa na tina se encontrar compreendida entre -1/2 e 1 polegada.

Reveste-se os comprimidos como segue. Ajusta-se a tina a JCG a 3,3rpm, 5 segundos em funcionamento e 30 segundos desligada. Liga-se o aquecedor de entrada de ar e ajusta-se a 60 °C. Prossegue-se para a fase ao revestimento de película em que a temperatura do ar saída atinge 40 Para revestir ulteriormente, ajusta-se a tina de modo a funcionar, aumenta- -se a velocidade da tina para 15 rpm e inicia-se a pulverização. Calcula-se o ponto final do revestimento ou o peso do comprimido revestido alvo como segue:

Ponto final do = Peso inicial do comprimido, revestimento mg {750 mg) X 1,0413 para comprimido de 750 mg

Ponto final do revestimento (1000 mg)

Peso inicial do comprimido, mg X 1,0249 para comprimido de 1000 mg

Ponto final do revestimento {500 mg)

Peso inicial do comprimido, mg X 1, 0643 para comprimido de 500 mg 0 ponto final do revestimento deve ser aproximadamente +10% da gama do peso do comprimido revestido alvo.

Continua-se a aplicar a suspensão de revestimento até se atingir o ponto final. Prossegue-se para a fase seguinte, que consiste no arrefecimento até se atingir o ponto final.

Para arrefecer, interrompe-se a pulverização. Ajusta-se a tina a JCG a ?,3 rpm. Interrompe-se a entrada de ar quente e deixa-se que os comprimidos revestidos arrefeçam até cerca de 35 °C. Pára-se a tina e desliga-se os sopradores de ar de entrada e de saída.

Para descarregar, utiliza-se o &otâ·© JCG na parte da frente da ; para rodar a tina até a porta da trap se fôwaivtrsr por cima da superfície do leito do produto. Posiciona-se um recioiente revestido com uma camada i...'„ de polietileno e tarado com um dessecante presente no saco exterior por baixo do cano de escoamento inclinado. Abre-se a porta da trapa. Roda-se o botão JOG até os comprimidos revestidos começarem a descarregar. Continua-se a rodar a tina à.té todo o produto ser descarregado da tina. ?ára-se a tina e remove-se o recipiente. Em seguida pesa-se os comprimidos de libertação retardada revestidos.

Exemplo III (Referência)

Formou-se um grupo de estudo que consistia em 382 pacientes. Recolheram-se amostras de sangue dos pacientes, e ensaiaram-se no que toca ao colesterol total, ao colesterol LDL, aos triglicéridos e ao colesterol HDL para estabelecer níveis da linha de base a partir dos quais podem ser compostas flutuações nestes lípidos. Colocaram-se então os pacientes num regime como segue: Dos 382 pacientes, 258 pacientes tomaram cerca de 2000 mg de Niaspan®, uma vez por dia e antes de irem para a cama, e 122 dos 124 pacientes tomaram concomitantemente, uma vez por dia a noite e antes de irem para a cama cerca de 2000 mg de Niaspan® (dois comprimidos de 1000 mg de Niaspan®) e um comprimido inibidor da HMG-CoA-redutase, tal como se refere no Quadro X. Mais especificamente, 4 pacientes tomaram dois comprimidos de 1000 mg de Niaspan® e um tomou um comprimido de 20 mg de fluvastatina ao mesmo tempo uma vez por dia a hora de ir para a cama; 12 pacientes tomaram dois comprimidos de 1000 mg de Niaspan®, um comprimido de 20 mg de lovastatina ao mesmo tempo uma vez por dia à noite e antes de irem para a cama; 69 doentes tomaram dois comprimidos de 1300 mg de Niaspan® e um comprimido de 20 mg de pravastatina ao mesmo tempo uma vez por aia i noite e antes de irem para a cama; 27 pacientes tomaram dois comprimidos ae 1000 mg de Niaspan® e um comprimido de 10 mg de simvastatina ao mesmo tempo uma vez por dia a noite ances de irem para cama; e 10 pacientes tomaram dois comprimidos de 1000 mg de Niaspan® e um comprimido inibidor da HMG-CoA-redutase ao mesmo tempo urra vez por dia a noite e antes de irem para a cama. No entanto, durante o estudo, estes 10 pacientes mudaram entre diferentes inibidores da HMG-CoA-redutase. Não obstante, os inibidores da HMG-CoA-redutase específicos, tomados por estes 10 pacientes foram os indicados no Quadro X.

Após o tratamento, com uma duração media de tratamento de cerca de 43 semanas, os perfis do lípido nos pacientes foram ensaiados novamente. Os resultados dos ensaios conduzidos, que mostram uma alteração nos perfis dos lípidos com uma alteração da percentagem a partir da linha de base, encontram-se indicados nos Quadros X e XI a seguir. Os resultados dos ensaios conduzidos, que mostram a alteração nos perfis químicos clínicos sob a forma de alteração da percentagem em relação a linha de base, encontram-se indicados no Quadro XII a seguir, e mostram o número de pacientes e a % do número total de pacientes no estudo que registaram elevações acima dos limites superiores aos normais (ULN) para parâmetros químicos clínicos seleccionados, que se encontram registados nos Quadros XIII e XIV a seguir. Não se encontram descritos quaisquer incidentes ou sintomas de miopatia ou rabdomiólise por ou observados nos 122 indivíduos que rec ;eberam a terapia de combinação de acordo cor. este Exemplo III.

QUADRO X pó m a umm wmzo m «»»§ i

niaspanB INIBIDOR DA HMG-CoA REDUTASE: duração média do TRATAMENTO - CERCA DE 43 SEMANAS

0 Quadro XI refere igualmente os resultados dos ensaios conduzidos. Mais especificamente, o Quadro XI indica os resultados da eficácia completa (resultados do lípidos) para 53 dos 124 pacientes, que tomaram concomitantemente, uma vez por dia à noite e antes de irem para a cama, Niaspan® e um inibidor da HMG-CoA-redutase, conforme se indicou anteriormente neste Exemplo III. 0 Quadro XI mostra ainda os resultados da eficácia completa (resultados dos lipidos) para 16 pacientes, que tomaram concomitantemente, uma vez por dia à noite e antes de irem para a cama, Niaspan® e BAS, um sequestrante do ácido biliar (isto é, colestiramina ou colestipol). 0 Quadro XI refere igualmente os dados da eficácia completa (resultados dos lipidos) para 15 pacientes, que tomaram concomitantemente, uma vez por dia a noite e antes de íe«í para a cama, Niaspan®, BAS (UsS sequestrante do ácido biliar, isto é colestiramina ou colestipol), e um inibidor da HMG-CoA-redutase.

QUADRO XI

mm&tãDQB. nm làwmoB

Alteração da Percentagem Média em relação a linha de base

POPULAÇÃO A LONGO PRAZO

QUADRO XI (continuação) mmãÈM£ tm líotos

Alteração da Percentagem Media em relação a linha de base

POPULAÇÃO A LONGO PRAZO

24 semanas 2CS -í2v :: 4δ .·λ·-*λ.·λ.· "Ϊ Í70 _96 | ^_ Nota: Valores Observados * S.E * Significativo para p v 0,05, 72 52 45 14 13 r3 (alteração percentual f; S.E. * *

Significativo para p < 0,01; ensaio t do par análogo QUADRO XI (continuação)

RESULTADOS DOS LIPIDOS

Alteração da Percentagem Média em relação a linha de base

POPULAÇÃO A LONGO PRAZO

Nota: A --- indica que não foram recolhidas quaisquer medições para essa visita. Valores

Observados t S.E. (alteração percentual ;t S.E.!. Os resultados individuais são forneciaos numa disquete ZIP.

Siqnificativo para p < 0,01; ensaio t do par análogo * Significativo para p < 0,05, **

0 Quadro XII relata parâmetros químicos clínicos (função hepática) para todos os 124 pacientes, que tomaram concomitantemente, uma vez por dia à noite e antes de irem para a cama Niaspan® e um inibidor da ase« C

Quadro XII refere ainda os parâmetros químicos clínicos (função hepática) para 22 pacientes, que tornaram concomitantemente, uma vez per dia a noite e antes de irem para a cama, Niaspan® e BAS (um sequestrante do ácido biliar, isto é colestiramina ou colestipol). 0 Quadro XII refere igualmente parâmetros químicos clínicos (função hepática) para 17 pacientes que tomaram concomitantemente, uma vez por dia a noite e antes de irem para a cama, Niaspan®, BAS (um sequestrante do ácido biliar, isto é colestiramina ou colestipol), e um inibidor da HMG-CoA-redu-tase.

QUADRO XII

PARÂMETROS QUÍMICOS

ALTERAÇÃO PERCENTUAL MÉ&I& A PARTIR DA LINHA DE BASE POPULAÇÃO A LONGO PRAZO — *K? :« ··:······· 96 semanas >·- Alq>Ph d· bas© IS - ÍAí afirr.Btss -tútv:::·'.·: • 1- · 5> ''·'· ·>·:· •:-v. :·>..· ···. 46 semanas ·-.······ - r •X·. .Bili rinha de \·χ> -:U:.y-· ----: < i? semanas ,,± ,41 « :ã . ·· 22 i? 48 semanas : 376 24C 101 96 semanas 132 75 37 :··· ·· 7 .: ί.ν.’.ν ·.·;< 4 de e;7 451 124 22 ··-,:·:·.· 17 base 1": serranas -. - - : UU 48 semanas -- - 96 serranas Nota: Os valores bl v íúÍÚaY··' :: γ;ϊ • vc·;Λ Y sUfrVYPúYYYÚi Ϊ·ΐΐ3?.&· ΥΚύ; observado da ΐ;'.5ϊ5';Α· de Base é apresentado apenas para fins descritivos. * Significativo para p < 0,05 ** Significativo para p < 0,01. Ensaio do par casado. tíalor Observado ± S.E. para a Linha de Base (alteração percentuai média a partir da

Linha de Base + S.E. para as Semanas 12, 48 e 96).

Nos Quadro X-XII, os números positivos reflectem aumentos percentuais e os números negativos reflectem decréscimos percentuais. O Quadro XIII indica ο de pacientes e a % do número total de pacientes no estudo que registaram elevações acima dos níveis superiores em relação ao valor normal (ULN) para os parâmetros químicos clínicos escolhidos. Mais particularmente, o Quadro XIII indica o número de pacientes e a 8 dos 124 pacientes que tomara concomitantemente, uma vez por dia à noite e antes de irem para a cama, Niaspan® e um inibidor da HMG-CoA-redutase, que registaram elevações superiores ao valor normal ULN para parâmetros químicos clínicos seleccionados. 0 Quadro XIII refere ainda o número ae pacientes e a I dos 22 pacientes que tomaram concomitantemente, uma vez por dia á noite e antes de irem para a cama, Niaspan® e BAÇ (um sequestrante do ácido biliar, isto é colestiramina ou colestipol), que registaram elevações acima do valor normal ULN para os parâmetros químicos clínicos seleccionados. 0 Quadro XIII indica ainda o número de pacientes e a % dos 17 pacientes que tomaram concomitantemente, uma vez por dia a noite e antes de irem para a cama, Niaspan®, BAS (um sequestrante do ácido biliar, isto é, colestiramina ou colestipol), e um inibidor da HMG--CoA-redutase, que registaram elevações acima do valor normal ULN para parâmetros químicos clínicos seleccionados.

QUADRO XIII

TRATAMENTO DE ANOMALIAS EMERGENTES EM PARÂMETROS QUÍMICOS

SELECCIONADOS _POPULAÇÃO A LONGO PRAZO_

Nota: As percentagens são calculadas a partir do número total de pacientes em cada coluna.

Os resultados anormais do teste do fígado para o Paciente 3512 não se encontram incluídos neste quadro ]a que os valores foram recolhidos num hospital local. Fazer referência ao Safety Update (vol. I, 1 12-13.37) inicial 0 Quadro XIV refere o número de pacientes e a % do número total de pacientes no estudo que registaram elevações 2 ou 3 vezes acima dos limites superiores em relação ao valor normal (ULN) para os parâmetrcs químicos clínicos AST e ALT. Mais particularmente, o Quadro XIV refere o número de pacientes e a % dos 124 pacientes que tomaram concomitantemente, uma vez por dia a noite e antes ae irem para a rama Niaspan® e uss inibidor da KM1 - ΙοΑ-rçdna0¾, que registaram elevações que foram duas ou três vezes superiores a ULN para os parâmetros químicos clínicos AST e ALT. 0

Quadro XIV está consistente com o que se refere no Quadro XIII.

QUADRO XIV

RESULTADOS DA SEGURANÇA DO ESTUDO A LONGO PRAZO ENSAIOS SOBRE A FUNÇÃO HEPÁTICA

Niaspan® Niaspan® + Inrbrdor da HMG-CoA-Redutase N=454* N=124** MS ? ornem 3 -·:θη 1 UÚÇ AST > 3xULN i :,rv: 0 ALT > 2xi;ln 1 Ki-SÍ 2 (<],6%) ALT ? 3xCLN 0 ; 1 * Média do acompanhamento durante cerca de 52 semanas Média do acompanhamento durante cerca de 43 semanas

Os resultados indicados nos Quadros XI-XIV provam que a combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção, por exemplo ácido nicotínico sob a forma de uma libertação retardada e um inibidor da HMG-CoA-redutase de libertação imediata, administrados concomitantemente, uma vez por dia à noite e antes de ir para a cama, é eficaz para reduzirem os niveis de lipidos no soro e em particular os níveis de colesterol total, de colesterol VLDL, de colesterol LDL, dos tríglicéridos, da apolipoproteína B e Lp(a) e é eficaz na redução da razão colesterol total para colesterol HDL e da razão colesterol LDL para colesterol HDL. Os valores indicados nos Quadros XI-XIV evidenciam igualmente que uma combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção, por exemplo ácido nicotínico de libertação retardada e um inibidor da HMG-CoA-redutase de libertação imediata, administrados concomitantemente, uma vez por dia a noite e antes de ir para a cama, é eficaz para aumentar ou intensificar os níveis de colesterol HDL. De igual modo, julga-se que os resultados indio&daÈ nos Quadros XI-XIV provam que uma combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção, por exemplo ácido nicotínico ae libertação retardada e um inibidor da HMG-CoA-redutase de libertação imediata, administrados concomitantemente, uma vez por dia a noite e antes de irem para a cama, é mais eficaz na redução dos níveis de colesterol LDL do que quando quer o ácida nicotinico de libertação retardada m um inibidor da Mo.....GoA-- -redutase de libertação imediata são administrados em doses similares uma vez por dia a noite e antes de ir para a cama, mas isoladamente. Ainda mais, julga-se que os valores indicados nos Quadros XI-XIV provam que uma combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção, por exemplo ácido nicotinico de libertação retardada e um inibidor da HMG-CoA-redutase de libertação imediata, administrados concomitantemente, uma vez por dia a noite e antes de ir para a cama, é mais eficaz no aumento dos níveis de colesterol HDL do que quando se administra um inibidor da HMG-CoA-redutase de libertação imediata de per si numa dose similar uma vez por dia a noite e antes de ir para a cama.

Os resultados indicados nos Quadros XI-XIV provam igualmente que pode administrar-se uma tal terapia concomitante, por exemplo, ácido nicotinico de libertação retardada e um inibidor da HMG-CoA-redutase de libertação imediata, administrados uma vez por dia a noite antes de ir para a cama e que os benefícios são alcançados sem indução de hepatotcxicidade, miopatia ou rabdomiólise, ou pelo menos sem induzir num número apreciável de indivíduos hepatotoxicidade, miopatia ou rabdomiólise mss nível tal que seria necessária para a interrupção a& uma tal terapia. Além disso, os valores indicados no Quadro XII provam que pode administrar-se uma tal terapia concomilante, por exemplo ácido nicotinico de a retardada e ao inibidor da HMG-CoA-redutase de libertação imediata, administrados uma vez por dia a noite e antes de ir para a cama e que os benefícios são alcançados sem afectar de maneira adversa, o mecanismo da glicose ou níveis do ácido úrico, ou sem afectar de maneira adversa pelo menos num número apreciável de indivíduos, o metabolismo da glicose ou os níveis de ácido úrico em uma medida tal que seria necessária para a interrupção de uma tal terapia.

Lisboa, 12 de Julho de 2007

Claims (16)

1. Comprimido revestido para administração orai para alterar os llpidos em um indivíduo sem provocar hepatotoxicidade, miopatia ou rabdomíólise induzida pelo fármaco, compreendendo o referido comprimido revestido una quantidade capaz de alterar os iípidoç, de ácido nicotínico ou de um composto metabolizado a ácido nicotínico pelo organismo escolhido de entre tartarato do álcool nicotinílico, hexanicotinato de d-glucitol, nicotinato de alumínio, niceritrol, nicotinato de d,1-alfa-tocoferilo, ácido 6-OH-nicotínico, ácido nicotinaria, nicotinamida, nicotinamida-N-óxido, β-ΟΗ-nicotinamida, NAD, N-metil-2-piri-dina-8-carboxamida, N-metil-nicotinamida, N-ribosil-2-pirido-na-5-carboxido, N-metil-4-piridona-5-carboxamida, bradilan, sorbinicato, hexanicite, ronitol e ésteres do ácido nicotínico e dos álcoois metílico, etílico, propílico ou butílico ou as suas associações, sob uma forma de libertação prolongada, e um revestimento que contém uma quantidade que altera os lípidos de um inibidor da HMG-CoA-redutase, sob uma forma de libertação imediata.

2. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1., em que se escolhe o referido inibidor da HMG-CoA-redutase de entre atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatína.

3. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1.,:, em que o referido comprimido revestido tem orna forma oval, plana ca oval, convexa.

4. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação I., em que o referido comprimido revestido tem uma fcrma redonda, plana ou redonda, convexa.

5. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação em que o referido comprimido revestido tem a forma de cápsula.

6. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1., em que o referido comprimido revestido e revestido com um revestimento entérico.

7. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1., em que o referido comprimido revestido inclui um agente capaz de inibir o rubor ("flush") para reduzir a capacidade do ácido nicotinico ou do composto metabolizado a ácido nicotinico pelo organismo provocar em um indivíduo uma reacção de "flushing" (pele avermelhada, sensação de calor, e prurido).

8. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 7., em que o referido agente capaz de inibir o rubor ("flush") é um anti-inflamatório não esteróide.

9. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 8., em que se escolhe o referido agente anti-inflamatório não esteróide de entre indometacina, sulindac, etodolac, aspirina, um salícilato, ibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, suprofeno, benoxaprofeno, cetoprofeno, carprofeno, naproxeno, naproxeno de sódio, aclofenac, diclofenac, fenclofenac, tolmectina, zomepirac, meclof enamato, ácido oxí fembutazona, fenilbutazona e piroxicam.

10. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1., em que o referido comprimido revestido inclui ainda um agente capaz de alterar os lipidos escolhido de entre um sequestrante dos ácidos biliares, um derivado de etanolamina N-substituido, um derivado de azuleno, um derivado de ureia dissubstituído, um ioneno, um derivado de poli(dialilmetilamina), um ácido gordo omega-3 e o ácido fibrico.

11. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1., em que o referido comprimido revestido inclui ainda um agente capaz de alterar os lipidos escolhido de entre colestiramina, colestipol, DEAESephadex, probucol, lipostabil, Elsai E5050 (um derivado de etanolamina N-substituida), imanixil (HOE--402) tetra-hidrolipstatina ífEIh , isitigmastanilfoforilcolina aminociclodextrina, Ajinomoto AJ--814 (derivado de azuleno), melinamida, neomicina, uma amina quaternária, poli(cloreto de dialidimetilamónio), gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato e clinofibrato.

12. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1., em que o referido comprimido revestido inclui ainda colestiramina.

13. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 1., em que o referido comprimido revestido inclui ainda colestipol. cetílico, açúcar em pó,

14. Comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações I. a 13., em que se escolhe o revestimento de entre carboximetilceiulose de sódio, cera de carnaúba, acetoftalato de celulose, á hidroxietiicelulose, etilcelulose, gelatina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropiirnetiiceluiose, glucose líquida, rnaltodextrina, metilcelulose, cera microcristalina, polímetacriiatos, álcool polivínílico, goma laca, sacarose, talco, dióxido de titânio e/ou zeína.

15. Comprimido revestido de acordo com a reivindicação 6., em que se escolhe o revestimento entérico de entre acetoftalato de celulose, acetoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropiirnetiiceluiose fô/sy copolímeros de ácido

16. Comprimido revestido de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 15., em que se administra o referido comprimido revestido por via oral uma vez por dia a noite ("during the evening hours") ou antes ou ao deitar ("at bedtime"). Lisboa, 12 de Julho de 2007