PT1500657E - Pirazoles substituídos como inibidores de cinase p38 - Google Patents

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Rajesh Devraj
Gunnar J Hanson
Richard M Weier
Richard A Partis
Matthew J Graneto
Michael A Stealey
Ish K Khanna
Xiangdong Xu
Paul W Collins
Michael L Vazquez
Ashok Anantanarayan
Joyce Z Crich
Lifeng Geng
He Huang
Francis J Koszyk
Shuyuan Liao
Thao D Perry
Shaun Raj Selness
Michael S South
John E Baldus
Kevin D Jerome
Win Naing
John K Walker
Syaulan Yang
Daniel L Flynn
Cathleen E Hanau
Susan J Hartmann
Michael Hepperle
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Description

ΡΕ1339678 2
DESCRIÇÃO "PIRAZOLES SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE CINASE P38"
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido está relacionado com o Pedido Provisório dos E.U.A. com o N° de Série 60/047 570 apresentado em 22 de Maio de 1997 e Pedido Provisório dos E.U.A. com o N° de Série 09/083 670 apresentado em 22 de Maio de 1998.
Campo da Invenção
Esta invenção diz respeito a um novo grupo de compostos de pirazole, composições e métodos para o tratamento de desordens mediadas por cinase.
Antecedentes da Invenção
Proteinas-cinases activadas por mitogénio (MAP) é uma familia de serina/treonina-cinases dirigidas a prolina que activam os seus substratos por fosforilação dual. As cinases são activadas por uma variedade de sinais incluindo stresse nutricional e osmótico, luz uv, factores de crescimento, endotoxina e citocinas inflamatórias. O grupo p38 da cinase MAP (cinase MAP p38) é uma familia MAP de 3 ΡΕ1339678 várias isoformas, incluindo ρ38α, ρ38β e ρ38γ, e é responsável pela fosforilação e activação de factores de transcrição (e. g., ATF2, CHOP e MEF2C) bem como outras cinases (e. g., MAPKAP-2 e MAPKAP-3). As isoformas p38 são activadas por lipopolissacárido bacteriano, stresse fisico e químico e por citocinas pró-inflamatórias, incluindo factor de necrose tumoral (TNF-α) e interleucina-1 (IL-1) . Os produtos da fosforilação de p38 medeiam a produção de citocinas inflamatórias, incluindo TNF e IL-1, e ciclooxigenase-2. TNF-α é uma citocina produzida principalmente por monócitos e macrófagos activados. A excessiva ou desregulada produção de TNF tem sido implicada na mediação de numerosas doenças. Estudos recentes indicam que TNF tem um papel causador na patogénese de artrite reumatóide. Estudos adicionais demonstram que a inibição de TNF tem larga aplicação no tratamento de inflamação, doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla e asma. TNF tem também sido implicado em infecçóes virais, tais como HIV, vírus da influenza, e vírus da herpes incluindo vírus de herpes simples tipo-1 (HSV-1), vírus de herpes simples tipo-2 (HSV-2), citomegalovírus (CMV), vírus de varicela zoster (VZV), vírus Epstein-Barr, herpesvírus humano 6 (HVH-6), herpesvírus humano 7 (HVH-7), herpesvírus humano 8 (HVH-8), pseudorabies e rinitraqueíte, entre outras. 4 ΡΕ1339678 IL-8 é uma outra citocina pró-inflamatória, que é produzida por células mononucleares, fibroblastos, células endoteliais e queratinócitos, e é associada a condições que incluem inflamação. IL-1 é produzida por monócitos e macrófagos activados e está envolvida na resposta inflamatória. IL-1 desempenha um papel em muitas respostas patofisiológicas incluindo artrite reumatóide, febre e redução de reabsorção óssea. TNF, IL-1 e IL-8 afectam uma larga variedade de células e tecidos e são mediadores inflamatórios importantes de uma larga variedade de estados de doença e condições. A inibição destas citocinas por inibição da cinase p38 é benéfica no controlo, redução e alívio de muitos destes estados de doença. WO 94/19350 diz respeito a compostos de pirazoltriazina e sua actividade inibidora de IL-1 e TNF. A EP 0 531 901 A2 descreve derivados de pirazole condensados e sua actividade inibidora de IL-1 e TNF. Vários pirazoles foram previamente descritos. A Patente dos E.U.A. N° 4 000 281, de Bailer e Binon, descreve pirazoles substituídos 4,5-arilo/heteroarilo com actividade antiviral não só contra vírus de RNA mas também de DNA tais como mixovírus, adenovírus, rinovírus, e vários vírus do grupo herpes. A WO 92/19615, publicado em 12 de 5 ΡΕ1339678
Novembro de 1993, descreve pirazoles como novos fungicidas. EP 0 846 686 AI descreve 1-fenilpirazoles e seu uso como agentes parasiticos. A Patente dos E.U.A. N° 3 984 431, de Cueremy e Renault, descreve derivados de ácido pirazol-5-acético como tendo actividade anti-inflamatória. Especificamente, é descrito o ácido [l-isobutil-3,4-di-fenil-lH-pirazol-5-il]acético. A Patente dos E.U.A. N° 3 245 093 de Hinsgen et al. descreve um processo para a preparação de pirazoles. A EP 0 845 687 Al descreve derivados de pirazole trissubstituidos e seu uso como inibidores de fosfolipase A2. WO 83/00330, publicado em 3 de Fevereiro de 1983, descreve um novo processo para a preparação de derivados difenil-3,4-metil-5-pirazole. WO 95/06036, publicado em 2 de Março de 1995, descreve um processo para a preparação de derivados de pirazole. A Patente dos E.U.A. N° 5 589 439 de T. Goto et al. descreve derivados de tetrazole e seu uso como herbicidas. A EP 515 041 descreve derivados de pirazole substituídos por pirimidilo como novos fungicidas agrícolas. A Patente Japonesa 4 145 081 descreve derivados de ácido pirazolo-carboxílico como herbicidas. A Patente Japonesa 5 345 772 descreve novos derivados de pirazole como inibidores de acetilcolinesterase.
Os pirazoles têm sido descritos para uso no tratamento da inflamação. A Patente Japonesa 5 017 470 descreve a síntese de derivados de pirazole como drogas anti-inflamatórias, anti-reumáticas, anti-bacterianas e anti-virais. A EP 115640, publicada em 30 de Dez. de 1983, 6 ΡΕ1339678 descreve derivados 4-imidazolil-pirazole, como inibidores da síntese de tromboxano. 3-(4-Isopropil-l-il)-1-metil-ciclo-hex-l-il)-4-(imidazol-l-il)-ΙΗ-pirazole é especifica-mente descrito. WO 97/01551, publicado em 16 de Janeiro de 1997, descreve compostos de pirazole como antagonistas de adenosina. 4-(3-Oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-3-fenilpi-razole é descrito especificamente. A Patente dos E.U.A. N° 5 134 142, de Matsuo et al., descreve 1,5-diaril-pirazoles como tendo actividade anti-inflamatória. Especificamente, é descrita 4-[l-etil-4-(4-piridil)-5-trifluorometil-lH-pi-razol-3-il]benzenossulfonamida. A Patente dos E.U.A. N° 5 559 137, de Adams et al., descreve novos pirazoles 1,3,4-substituídos como inibidores de citocinas no tratamento de doenças de citocina. Especificamente, é descrito 3-(4-fluorofenil)-1-4-me-tilsulfinilfenil)-4-(4-piridil)-5H-pirazole. DD 295 374 A5 descreve compostos N-[(alquilamino)alquil]-4,5-diaril-lH-pirazol-l-acetamida e métodos para a sua preparação bem como o seu uso para o tratamento de arritmias cardíacas. WO 95/31451 diz respeito a compostos de pirazole trissubstituído e seu uso para o tratamento de doenças mediadas por citocina. WO 96/03385, publicado em 8 de Fevereiro de 1996, descreve pirazole 3,4-dissubstituídos como tendo actividade anti-inflamatória. Especificamente, são descritos 3-aminossulfonilfenil-4-aril-pirazoles.
Laszlo et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 8 (1998) 2689-2694, descreve certos furanos, pirroles e 7 ΡΕ1339678 pirazolonas, particularmente 3-piridil-2,5-diaril-pirroles, como inibidores de cinase p38. WO 98/52937, WO 98/52940 e WO 98/52941 dizem geralmente respeito a pirazoles substituídos e seu uso como inibidores de cinase p38.
Verificou-se que os compostos de pirazolilo da invenção mostram utilidade como inibidores de cinase p38.
Descrição da Invenção
Uma classe de compostos de pirazolilo substituído úteis no tratamento de desordens mediadas por p38 é definida pela Fórmula IA:
em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, ΡΕ1339678 aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenil-sulfinilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclil-sulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfo-nilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilamino-alquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarbo-nilo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heteroci-clilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbo-nilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxi-alquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarbonilo-xialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxi-arileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aral-quilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxialqui-leno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heteroci-clilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e 9 ΡΕ1339678 R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilal-quileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, al-coxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcar-bonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, aril-aminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquileno, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquil-aminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbo-nilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilariloxicarbo-nilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbonilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicarbonilalcoxil-arileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalqui-leno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioarileno, aralquil-tioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfonilarileno, e al-quilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um 10 ΡΕ1339678 ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, hetero-ciclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo-nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquil-ariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralco-xicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi e R2 é piperidinilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, alcoxialquileno, alcoxi-alcenileno, alcoxialcinileno, e hidroxiacilo, em que os referidos substituintes hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, alcoxialquileno, alcoxialcenileno, alcoxi- 11 ΡΕ1339678 alcinileno, e hidroxiacilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, e heteroarilalquilo, em que os referidos substituintes cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, e heteroarilalquilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre alquileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; ou R2 é piperidinilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre hidroxicicloalquilo e alcoxicicloalquilo, e em que os referidos substituintes hidroxicicloalquilo e alcoxicicloalquilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, e heteroarilalquilo, em que os referidos substituintes cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, e heteroarilalquilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre alquileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, ΡΕ1339678 12
ϊ ί 'Q c· e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, fel íf t4 ,>·· \v. í 1 ; í' X. ···., ,x X*1 ; v‘o s\ íi ¢5' ’ ϋ e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre hidrogénio, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi, em que os referidos substituintes arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alco-xialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo arilo, e heterociclilo, em que R4 é facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que os referidos substituintes haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo podem ser facultativamente 13 ΡΕ1339678 substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Nas várias incorporações da presente invenção, os novos compostos genericamente aqui revelados preferivelmente não incluem os pirazoles substituídos revelados em WO98/52940 publicado em 26 de Novembro de 1998.
Uma outra classe de compostos úteis no tratamento de desordens mediadas por p38 é definida pela Fórmula IC: tf 3 * IL \\
VA »' i.t· í .·: 5 f? -------fj· \ ííc) em que R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, haloalci-nilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heterocicli-loxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltioalqui- 14 ΡΕ1339678 leno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsul-finilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsul-finilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfoni-lo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalqui-leno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, hetero-cicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxi-carbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcar-bonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heterociclilcarbo-nilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbonilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarboniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxiarileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula f ξ »»* B tu} em que: i é um inteiro desde 0 a 9/ R e seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxial-quileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e 15 ΡΕ1339678 R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilal-quileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alco-xicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcar-bonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, aril-aminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquileno, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquil-aminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicar-bonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilariloxicar-bonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbonilari-leno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicarbonil-alcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquil-tioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioarileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquil-arileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfonilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um 16 ΡΕ1339678 ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, hetero-ciclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo-nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquil-ariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralco-xicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo-géneo, alquilo e alcoxi; e R2 é ciclo-hexilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre hidroxialquilo, alquilaminoalquileno e cicloalquilamino facultativamente substituídos; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, 17 ΡΕ1339678
em que os grupos piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre hidrogénio, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi, em que os referidos substituintes arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e heterociclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que os referidos substituintes haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo podem ser 18 ΡΕ1339678 facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquil-sulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, hetero-ciclilo, e heteroaralcoxi; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de Fórmula IA e/ou IC deverão ser úteis, mas sem constituir limitação, para o tratamento de qualquer desordem ou estado de doença num humano, ou outro animal, que é exacerbada ou causada por produção excessiva ou não regulada de TNF ou cinase p38 por tal animal. De acordo com isto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença mediada por citocina que compreende a administração de uma quantidade com interferência em citocina eficaz de um composto de Fórmula I e/ou Ia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de Fórmula IA e/ou IC deverão ser úteis, mas sem constituir limitação, para o tratamento de inflamação num sujeito, como analgésico no tratamento da dor mas não limitada à dor neuropática, e para uso como antipiréticos para o tratamento da febre. Os compostos da invenção deverão ser úteis para tratar artrite incluindo, mas sem limitação, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso agudo disseminado e artrite juvenil, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas. Tais compostos deverão ser úteis para o tratamento de desordens pulmonares ou inflamação do pulmão, incluindo 19 ΡΕ1339678 síndrome da angústia respiratória do adulto, sarcoidose pulmonar, asma, silicose e doença inflamatória pulmonar crónica. Os compostos são também úteis para o tratamento de infecções virais e bacterianas, incluindo sepsia, choque séptico, sepsia gram-negativa, malária, meningite, caquexia secundária a infacção ou malignidade, caquexia secundária a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complexo relacionado com SIDA), pneumonia e herpesvírus. Os compostos são também úteis para o tratamento de doenças de reabsorção óssea, tais como osteoporose, choque endotóxico, síndrome do choque tóxico, lesão de reperfusão, doença auto-imune incluindo a reacção enxerto vs. hospedeiro e rejeições aloenxertos, doenças cardiovasculares incluindo aterosclerose, enfarte do miocárdio, trombose, insuficiência cardíaca congestiva, e lesão de reperfusão cardíaca, lesão de reperfusão renal, doença do fígado e nefrite, e mialgias devidas a infecção.
Os compostos são também úteis para o tratamento de influenza, esclerose múltipla, leucemia, linfoma, diabetes, lúpus eritematoso agudo disseminado (LEAD), neuroinflamação, isquemia incluindo acidente vascular cerebral e isquemia cerebral, traumatismo craniano, edema cerebral, condições relacionadas com a pele teis como sporíase, eczema, queimaduras, dermatite, formação de quelóide, formação de tecido de cicratiz, e desordens angiogénicas. Os compostos da invenção deverão também ser úteis para tratar condições gastrointestinais tais como doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, gastrite, 20 ΡΕ1339678 síndrome do cólon irritável e colite ulcerativa. Os compostos deverão também ser úteis no tratamento de doenças oftálmicas, tais como retinite, retinopatias, uveíte, fotofobia ocular, e de lesão aguda ao tecido do olho. Os compostos deverão também ser úteis pata o tratamento de angiogénese, incluindo neoplasia; metástase; condições oftalmológicas tais como rejeição a enxerto de córnea, neovascularização ocular, neovascularização retiniana incluindo neovascularização que segue a lesão ou infecção, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental e glaucoma neovascular; doenças ulcerativas tais como úlcera gástrica; condições, patológicas mas não malignas, tais como hemaginomas, incluindo hemaginomas infantis, angiofibroma da nasofaringe e necrose avascular óssea; nefropatia diabética e cardiomiopatia; e desordens do sistema reprodutor feminino tais como endometriose. Os compostos da invenção também podem ser úteis para a prevenção da produção de ciclooxigenase-2.
Os compostos da invenção deverão ser úteis para a prevenção ou tratamento de tumores/neoplasias benignas e malignas incluindo cancro, tal como cancro colo-restal, cancro cerebral, cancro ósseo, neoplasia derivada da célula epitelial (carcinoma epitelial) tal como carcinoma da célula basal, adenocarcinoma, cancro gastrointestinal tal como cancro do lábio, cancro da boca, cancro do esófago, cancro do intestino delgado e cancro do estômago, cancro do cólon, cancro do figadom cancro da bexiga, cancro do pâncreas, cancro do ovário, cancro da cervical, cancro do 21 ΡΕ1339678 pulmão, cancro da mama e cancro da pele, tal como cancros da célula escamosa e da célula basal, cancro da próstata, carcinoma da célula renal, e outros cancros conhacidos que afectam as células epiteliais através do corpo.
Os compostos da invenção também deverão ser úteis para o tratamento de certas desordens do sistema nervoso central tais como doença de Alzheimer e doença de Parkinson.
Além de serem úteis para o tratamento humano, estes compostos são também úteios para o tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de quinta, incluindo mamíferos, roedores e semelhantes. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.
Os compostos presentes também podem ser usados em co-terapias, parcialmente ou completamente, no lugar de outros anti-inflamatórios convencionais, tal como em conjunto com esteróides, inibidores de ciclooxigenase-2, DMARD's, agentes imunossupressivos, AINEs, inibidores de 5-lipoxigenase, antagonistas de LTB4 e inibidores de LTA4-hidrolase.
Conforme aqui usado, o termo "desordem mediada por TNF" diz respeito a qualquer e todas as desordens e estados de doença em que o TNF desempenha um papel, quer pelo controlo do próprio TNF, quer pelo TNF causar a 22 ΡΕ1339678 libertação de outras monocinas, tal como, mas sem constituir limitação, IL-1, IL-6 ou IL-8. Um estado de doença no qual, por exemplo, IL-1 é um componente principal, e cuja produção ou acção é exarcebada ou segregada em resposta a TNF, deverá por conseguinte ser consederada uma desordem mediada por TNF.
Conforme aqui usado, o termo "desordem mediada por p38" refere-se a qualquer uma e todas as desordens e estados de doença em que p38 desempenha um papel, pelo controlo do próprio p-38, quer por p38 causar a libertação de outro factor, tal como, mas sem constituir limitação, IL-1, IL-6 ou IL-8. Um estado de doença no qual, por exemplo, IL-1 é um componente principal, e cuja produção ou acção é exarcebada ou segregada em resposta a p38, deverá por conseguinte ser considerada uma desordem mediada por p38 .
Como TNF-β tem uma estreita homologia estrutural com TNF-α (também conhecido como caquectina) e visto que cada um induz respostas biológicas semelhantes e se ligam ao mesmo receptor celular, as sínteses de ambos TNF-α e TNF-β são inibidas pelos compostos da presente invenção e por conseguinte são aqui referidos colectivamente como "TNF" a menos que especificamente delineado de maneira diferente.
Uma classe preferida de compostos é constituída pelos compostos de Fórmula XXIB: ΡΕ1339678 23
ÍJUtXBÍ em que: Z representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; R403 é seleccionado de entre alquilamino; e R404a e R404b são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que os referidos substituintes haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsul-finilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; e R405 é seleccionado de entre hidrogénio, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi, em que os referidos substituintes arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; ou 24 ΡΕ1339678 um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Uma outra classe de compostos de particular interesse é constituída pelos compostos de Fórmula XXII:
txxn) em que: Z representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; R406 é alcinilo; e R407a e R407b são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que os referidos substituintes haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfi-nilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; e R408 é seleccionado de entre hidrogénio, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi, em que os referidos substituintes arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi substituintes podem ser facultativamente 25 ΡΕ1339678 substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Uma classe de compostos de interesse específico é constituída pelos compostos de Fórmula IA em que R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, haloalci-nilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenil-sulfinilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, hetero-ciclilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbo-nilalquileno, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicar-bonilarileno, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxi-carbonilarileno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilal-quileno, heterociclilcarbonilalquileno, alquilcarbonilari- 26 ΡΕ1339678 leno, arilcarbonilarileno, heterociclilcarbonilarileno, al-quilcarboniloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, hetero-ciclilcarboniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, aril-carboniloxiarileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil- 27 ΡΕ1339678 carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alco-xicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilariloxi-carbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxiarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioari-leno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltio-alquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfonila-rileno, e alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilari-leno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquil-arileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo-nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou 28 ΡΕ1339678 R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquil-ariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aral-coxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi e R2 é seleccionado de entre mercapto, aril(hidroxi-alquil)amino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminocarbonilalqui-leno, alquilcarbonilaminoalquileno, aminoalquilcarbonilami-noalquileno, alquilaminoalquilcarbonilamino, aminoalquil-tio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalquilamino-carbonilalquiltio, cianoalquiltio, alceniltio, alciniltio, carboxialquiltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, alcoxicar-bonilalquilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alcoxicar-bonilaminoalcoxi, aralquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxialcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heterociclilalquiloxi; ou R2 é R200-heterociclil-R201, R200-aril-R201, ou R200-ciclo-alquil-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) v-; -C(0) 29 ΡΕ1339678 -C (Ο) - (CH2) y-; -C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2) y-C (0) -; -NR202-; -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; -(CH2)y-NR202-(CH2)z-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; - (CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (O)*- (CR202R203) y-; - (CR202R203) y-S (0) x-; -S (0) x- (CR202R203) y-0-; -S (0)x- (CR202R203 )y-C (0) -; -0- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; -S-; e -0-; ou R200 representa uma ligação; R201 representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, alcoxialquileno, alcoxi-arileno, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilalquileno, aminoalquilo, aralquilamino, alquilaminoalquileno, amino-carbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquile-no, alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbo- 30 ΡΕ1339678 nilamino, aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonila-mino, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalqui-leno, alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, aral-quilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsul-fonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -C (NR206 ) R207 em que R206 é seleccionado de entre hidrogénio e hidroxi, e R207 é seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais 31 ΡΕ1339678 radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, heteroci-clilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxialquilo, alcoxi-alquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilami-no, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxialquil)-amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil-heteroci-clilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heterociclilal-quilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-hetero-ciclilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, haloalquilsulfo-nilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazi-nilo, alquil-hidrazinilo, aril-hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e heteroci-clilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, 32 ΡΕ1339678 alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, arilsul-fonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilamino-alquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre -R200-heterociclil-R201 quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Ainda uma outra classe de compostos de particular interesse é constituída pelos compostos de Fórmula IXA:
em que: Z representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; 33 ΡΕ1339678 R1 é seleccionado de entre hidrido, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcinilo, aralquilo inferior, aminoalquilo inferior e alquilaminoalquilo inferior; e R2 é hidroxialquilamino inferior; ou R2 é R200-heterociclilo-R201 ou R200-cicloalquil-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -NR202-; -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; -O- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; -S-; e -0-; ou R200 representa uma ligação; 2 01 R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidroxi, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo inferior; (hidroxialquil inferior)-carbonilo, (cicloalquil inferior)carbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, (alcoxi inferior)alquileno, (alcoxi inferior) arileno, carboxi(alquil inferior)carbonilo, alcoxi-alquilcarbonilo inferior, heterociclil(alquil inferior)carbonilo, (alquil inferior)sulfonilalquileno, amino, aminoalquilo inferior, aralquilamino inferior, (alquil inferior) aminoalquileno, aminocarbonilo, (alquil inferior)car-bonilamino, (alquil inferior)carbonilaminoalquileno, (alquil inferior)aminoalquilcarbonilo, (alquil inferior)amino-alquilcarbonilamino, aminoalquilcarbonilaminoalquilo in- 34 ΡΕ1339678 ferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcoxialquilcar-bonilamino inferior, alcoxicarbonilaminoalquileno inferior, alquilimidocarbonilo inferior, amidino, alquilamidino inferior, aralquilamidino inferior, guanidino, guanidi-noalquileno inferior, e alquilsulfonilamino inferior; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo inferior, arilo e aralquilo inferior; e i é 0, 1, 2 ou 3; e R4 é seleccionado de entre arilo seleccionado de entre fenilo, bifenilo, naftilo, em que o referido arilo é facultativamente substituído numa posição substituível com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi, aralcoxi inferior, haloalquilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior , nitro, e hidroxi; e R5 é seleccionado de entre hidrido, halo, amino, ciano, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminoalquilo inferior, aralquilo inferior, aral-quiloxi inferior, aralquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, hidroxialquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, aralcenilo inferior, aril-heterociclilo inferior, carboxi, cicloalquilamino inferior, hidroxicicloalquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcoxiaralquilamino inferior, alquilami-noalquilamino inferior, heterociclilamino inferior, heterociclilalquilamino inferior, aralquil-heterociclilami-no inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxiaralquilamino inferior, hidrazinilo, e alquil-hidrazinilo inferior, ou -NR62R63 em que R62 é 35 ΡΕ1339678 alquilcarbonilo inferior ou amino, e R63 é alquilo inferior ou fenilalquilo inferior; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Ainda uma outra classe de compostos de particular interesse é constituída pelos compostos de Fórmula IA: \ \ / F\ y.y s ÍIA) em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, haloalci-nilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, aril amino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsulfini-lo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, aril-sulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxi-carbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heterociclilo- 36 ΡΕ1339678 xicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbo-nilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbo-nilalquileno, arilcarbonilalquileno, heterociclilcarbo-nilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbonilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarboniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxiarileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula
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em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e alcoxiarileno, R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, 37 ΡΕ1339678 alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alco-xicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcar-bonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, aril-aminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquileno, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquil-aminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicar-bonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilariloxicarbo-nilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbonilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicarbonilalcoxi-larileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioal-quileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioarileno, aral-quiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquil-arileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfonilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxi-arileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, arilo-xicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbonilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; 38 ΡΕ1339678 em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquil-ariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralco-xicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo alquilo e alcoxi; e R2 é R200-cicloalquil-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C(0) -C (0) - (CH2)y-; -C(0)-0- (CH2) y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2)y-C(0) -NR202-; -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; - (CH2) y-NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; 39 ΡΕ1339678 -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; - (0) x- (CR202R203) y-; - (CR202R203) y-S (0) x-; -S (0)x- (CR202R203) y-0-; -S (0) x- (CR202R203) y-C (0) -0- (CH2) y-; ~ (CH2) y-0-; -S-; e -0-; 201 R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aral-quilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxial-quilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, halo-arilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcar-bonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aralquilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquil-aminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, ami-noalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxi-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquil-imidocarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e 40 ΡΕ1339678 y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; e RJ é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, X r'' N n Π § L i « X >.x à 0 Xv 0' Ώ e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino , cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, heteroci-clilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxialquilo, alcoxi-alquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, 41 ΡΕ1339678 alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilami-no, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril (hidroxialquil)-amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil-heteroci-clilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heterociclilal-quilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-hetero-ciclilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, haloalquil-sulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril-hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinil-alquileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, aril-sulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocar-bonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e 42 ΡΕ1339678 ainda com a condição de que R não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil- fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Ainda uma outra classe de compostos de interesse especifico é constituída pelos compostos de Fórmula IA:
? ,'n em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenil-sulfinilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclil-sulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinil-sulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilami- 43 ΡΕ1339678 noalquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxi-carbonilo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalqui-leno, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonila-rileno, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxicarbonilari-leno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heterociclilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, aril-carbonilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarbo-niloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcar-boniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarbonilo-xiarileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula 0 U ϊ è —CÇN,5 E> / Γ C — 3N i γ tt em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R e seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, 44 ΡΕ1339678 alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alco-xicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcar-bonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, aril-aminocarbonilalquileno; alcoxiarilaminocarbonilalquileno, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquil-aminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbo-nilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilariloxicarbonil- arileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbonilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicarbonilalcoxil-arileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalqui-leno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioarileno, aralquil-tioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfonilarileno, alquil-aminossulfonilarileno; em que os referidos qrupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroci- clilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é 45 ΡΕ1339678 seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, hetero-ciclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo-nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos qrupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquil-ariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralco-xicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é R200-aril-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C(0) -C (0) - (CH2) y-; -C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-C (0) -O- (CH2) y-C (0)-; -NR202-; -NR202- (CH2) y-; 46 ΡΕ1339678 - (CH2) y-NR300-; - (CH2) y-NR202- (CH2) zi-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z~; -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0)x- (CR202R203 ) y-; - (CR202R203 )y-S (Ο)χ-; -S (O)*- (CR202R203 ) y-0-; -S (0)x- (CR202R203 )y-C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; e -0-; 2 Π1 R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aral-quilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxi-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, halo-arilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquil-carbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aralquilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquil-aminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, ami-noalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alco-xialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, al-quilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidi-no, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e 47 ΡΕ1339678 R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e R300 é seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; e y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z; e yi é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; em que y+z e ya+z são menores ou iguais a 6; e x é 0, 1 ou 2; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclila- 48 ΡΕ1339678 mino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxialquilo, alcoxi-alquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquil--amida, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxial-quil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil--heterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-hetero-ciclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heteroci-clil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclila-mino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquil-carbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril--hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e heterociclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilalquileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonil-alquileno, arilsulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilamino-carbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilamino- 49 ΡΕ1339678 alquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é (metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Dentro da Fórmula IA existe uma outra subclasse de compostos de alto interesse representados Fórmula IA: \ tf tf---h *>. 5 J !>* ''tf (IA) em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heterociclil-oxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltioalqui-leno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, 50 ΡΕ1339678 arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsul-finilo, alcinilsulfinilo, alquilcarbonilalquileno, arilcar-bonilalquileno, heterociclilcarbonilalquileno, alquilcarbo-nilarileno, arilcarbonilarileno, heterociclilcarbonilarile-no, alquilcarboniloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarboniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxiarileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula b2S a í If / — C—-CCM,3 (Π) l - v» em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxial-quileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalqui-lo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, 51 ΡΕ1339678 alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, al-coxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alco-xicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilari-loxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltio-arileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, aril-tioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquil-sulfonilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hetero-ciclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbonilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; 52 ΡΕ1339678 em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquil-ariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aral-coxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais heterociclilalquileno e ariloxialquileno são facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é R200-aril-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR301R302) y-; -C (0) - (CH2) yl-; -C(0)-0-(CH2)y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2) y-C (0) -NR303-; -NR303- (CH2) y-; -(CH2)yl-NR202-; _ (CH2) y-NR202- (CH2) z1-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; 53 ΡΕ1339678 - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0)x- (CR202R203 ) y-; - (CR202R203 )y-S (0)x-; -S (0)x- (CR202R203 ) y-0-; -S (0)x- (CR202R203 )y-C (0) -0- (CH2) y-; e - (CH2) y-0-; R201 representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aral-quilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxi-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, halo-arilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcar-bonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, al-quilsulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aralquilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, al-quilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquil-aminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, ami-noalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxi-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquil-imidocarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e R301 e R302 são independentemente seleccionados de entre arilo e aralquilo; e R303 é seleccionado de entre alquilo, arilo e 54 ΡΕ1339678 aralquilo; e y θ z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e yi é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; em que y+z e yi+z são menores ou iguais a 6; e x é 0, 1 ou 2; em que ou x ou y é diferente de o quando R200 é -S (0) x-(CR202R203) y; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, .quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclila-mino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, 55 ΡΕ1339678 alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxialquilo, alcoxi-alquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilami-no, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxialquil)-amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil-hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heteroci-clilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil--heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, haloal-quilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril-hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, aril-sulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino-carbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, aril-aminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 56 ΡΕ1339678 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre arilo, heterociclilo, cicloalquilo não substituído e cicloalcenilo quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Uma classe preferida de compostos é constituída pelos compostos de Fórmula IA:
em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, haloalci-nilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, 57 ΡΕ1339678 aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenil-sulfinilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclil-sulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinil-sulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquil-aminoalquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxi-carbonilo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquile-no, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarile-no, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heteroci-clilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbo-nilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxi-alquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarbonilo-xialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxi-arileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula ] |j /** C--ÇÍ i ' SH” em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R e seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e 58 ΡΕ1339678 R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilal-quileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alco-xicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcar-bonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, aril-aminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquileno, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquil-aminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicar-bonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilariloxicar-bonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbonilari-leno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicarbonilal-coxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquil-tioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioarileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquil-arileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfonilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com 59 ΡΕ1339678 um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, hetero-ciclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo-nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquil-ariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aral-coxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno são facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é independentemente seleccionado de entre hidrido, halogéneo mercapto, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alquil-heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil-he-terociclilo, heterociclilalquil-heterociclilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, aril (hidroxialquil)- 60 ΡΕ1339678 amino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aral-quilamino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminoalquilo, amino-arilo, aminoalquilamino, aminocarbonilalquileno, arilamino-alquileno, alquilaminoalquileno, arilaminoarileno, alquil--aminoarileno, alquilaminoalquilamino, alquilcarbonilamino-alquileno, aminoalquilcarbonilaminoalquileno, alquilamino-alquilcarbonilamino, cicloalquilo, cicloalcenilo, aminoal-quiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalquil-aminocarbonilalquiltio, alcoxi, heterocicliloxi, alquiltio, cianoalquiltio, alceniltio, alciniltio, carboxialquiltio, ariltio, heterocicliltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alco-xialquilo, alcoxialquiltio, carboxicicloalquilo, carboxici-cloalcenilo, carboxialquilamino, alcoxicarbonilo, heteroci-clilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquil-amino, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-hetero-ciclilcarbonilo, alcoxialquilamino, alcoxicarbonilaminoal-quileno, alcoxicarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoal-quilamino, heterociclilsulfonilo, aralquiltio, heteroci-clilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxialcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heteroci-clilalquiloxi; em que os grupos arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralqui-lo, heterociclilalquilo, epoxialquilo, amino(hidroxial-quil)carboxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, haloalquilo, alquilamino, alcinilamino, alquilaminoalquilamino, hetero- 61 ΡΕ1339678 ciclilalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, e aralquilsulfonilo; ou R2 é R200-heterociclilo-R201, R200-aril-R201 ou R200-ciclo- ΟΛ1 alquil-R em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203) y-; -C(0)-; -C(0)-(CH2)y-; -C(0)-0- (CH2)y-; -(CH2)y-C(0)-; -0- (CH2) y-C (0) -NR202-; -NR205- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; - (CH2) y-NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0)x- (CR202R203) y-; - (CR202R203) y-S (0) x-; -S (0)x- (CR202R203) y-0-; -S (0) x- (CR202R203) y-C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; -S-; -0-; ou R200 representa uma liqação; R201 representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo 62 ΡΕ1339678 hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, hetero-ciclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbo-nilo, haloarilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxi-arileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxial-quilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfoni-lo, alquilsulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquila-mino, aralquilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquila-minoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, amino-alquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxial-quilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquilimi-docarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y + z é menor que ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -C (NR206) R207 em que R206 é seleccionado de entre hidrogénio e hidroxi, e R e seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; ou R2 tem a fórmula: ΡΕ1339678 63
.N-íC «*» '(CH,);
UiiJ em que: j é um inteiro desde 0 a 8; e m é 0 ou 1; e R30 e R31 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxialquilo, e alquilcarboniloxi-alquilo; e R2 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; R33 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, -C(0)R35, -SO2R36, -c (0)NR31R38, e -S02NR39R4°, em que R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são independentemente seleccionados de entre hidrocarboneto, hidrocarboneto heterossubstituído ou heterociclilo; e R34 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, e arilaminocarbonilo; ou R2 é -CR41R42 em que R41 é arilo, e R42 é hidroxi; e R3 é seleccionado de entre maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, ΡΕ1339678 64 t,v *4. x ,····· X. 1 1 t O ' d? M Π: e piridonilo, em que os grupos R3 maleimidilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, hetero-ciclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi-alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbo-nilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxi-carbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril (hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilami-no, alquil-heterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heterociclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-hete-rociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbo- 65 ΡΕ1339678 nilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril--hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, arilsulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino-carbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é
UV) ÍV> e em que R43 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, e ariloxialquilo; e ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre 66 ΡΕ1339678 arilo, heterociclilo, cicloalquilo não substituído e ciclo-alcenilo quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Dentro da Fórmula IA existe uma outra subclasse de compostos de alto interesse representados Fórmula IA: \ i * * .¼ em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, haloalci-nilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsul- 67 ΡΕ1339678 finilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsul-finilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfo-nilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilamino-alquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarboni-lo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heteroci-clilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbo-nilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxi-alquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarbo-niloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxi-arileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula :i S ji «** / & k V7 im em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilal- 68 ΡΕ1339678 quileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilal-quileno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilarilo-xicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxi-carbonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltio-arileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, aril-tioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfo-nilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hetero-ciclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltio-alquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, 69 ΡΕ1339678 alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo e R29 é seleccionado de entre os grupos aralquilo, aralcoxi-alquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilal-quileno, alcoxicarbonilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquil-ariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionado de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é seleccionado de entre hidrido, halogéneo mercapto, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alquil-heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil--heterociclilo, heterociclilalquil-heterociclilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, aril(hidroxi-alquil)amino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquilamino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminoalquilo, 70 ΡΕ1339678 aminoarilo, aminoalquilamino, aminocarbonilalquileno, arilaminoalquileno, alquilaminoalquileno, arilaminoarileno, alquilaminoarileno, alquilaminoalquilamino, alquilcarbo-nilaminoalquileno, aminoalquilcarbonilaminoalquileno, alquilaminoalquilcarbonilamino, cicloalquilo, cicloalceni-lo, aminoalquiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalquilaminocarbonilalquiltio, alcoxi, hetero-cicliloxi, alquiltio, cianoalquiltio, alceniltio, alcinil-tio, carboxialquiltio, ariltio, heterocicliltio, alcoxicar-bonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, carboxi-cicloalquilo, carboxicicloalcenilo, carboxialquilamino, alcoxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilal-quilo, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonil-hetero-ciclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcarbonilo, alcoxi-alquilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alcoxicarbo-nilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalquilamino, hetero-ciclilsulfonilo, aralquiltio, heterociclilalquiltio, amino-alcoxi, cianoalcoxi, carboxialcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heterociclilalquiloxi; em que os grupos arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquilo, epoxialquilo, amino(hidroxialquilo) carboxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, haloalquilo, alquilamino, alcinilamino, alquilaminoalquilamino, heterociclilalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, 71 ΡΕ1339678 alquilsulfonilo, arilsulfonilo, e aralquilsulfonilo; ou R2 é R200-heterociclil-R201, R200-aril-R201, ou R200-ciclo-alquil-R em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C(0) -C(0)-(CH2)y-; -C(0)-0- (CH2) y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2) y-C (0) -NR202-; -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; - (CH2) y-NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0)x- (CR202R203 ) y-; - (CR202R203 )y-S (0)x-; -S (0)x- (CR202R203 ) y-0-; -S (0) x- (CR202R203 ) y-C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; -S-; e -0- ; ou R200 representa uma ligação; alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, R201 representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo hidroxi, carboxi, ceto, 72 ΡΕ1339678 cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxi-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, halo-arilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquil-carbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aquilsulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aralquilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquila-minoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, amino-alquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxial-quilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquilimi-docarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidina, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z are independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor que ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -C (NR206 )R207 em que R206 2 07 x hidrogénio e hidroxi, e R e alquilo, arilo e aralquilo; ou R2 tem a fórmula: é seleccionado seleccionado de de entre entre a* .r* (SIS) em que: j é um inteiro desde 0 a 8; e 73 ΡΕ1339678 m é 0 ou 1; e R30 e R31 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxialquilo, e alquilcarboniloxi-alquilo; e R32 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; R33 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, -C (0) OR35, -S02R36, -C (0)NR37R38, wherein R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são independentemente seleccionados de entre hidrocarboneto, hidrocarboneto heterossubstituido e heterociclilo; e R34 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, e arilaminocarbonilo; ou R2 é -CR41R42 em que R41 é arilo, e R42 é hidroxi; e R e seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, 74 ΡΕ1339678 quinolinilo, purinilo são substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre ceto, haloarilamino, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi-alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxi-arilamino, alquilsulfonilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil-heterociclilami-no, alquil-heterociclilalquilamino, heterociclil-heteroci-clilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilamino e halo-alquilsulfonilo; e em que os grupos R3 maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, hetero-ciclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi-alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, 75 ΡΕ1339678 alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilami-no, alquil-heterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heterociclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-hete-rociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbo-nilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril--hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, arilsul-fonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilamino-alquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e com a condição de que R3 não é ΡΕ1339678 76 \ * r, ^7 A···· St / V» ! x -X N - 0 e em que R e seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, e ariloxialquilo; e ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre arilo, heterociclilo, cicloalquilo não substituído e ciclo-alcenilo quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
Uma classe preferida de compostos é constituída pelos compostos de Fórmula IA: „\ y—>-1.
--r-\ d** A q1—~jJL- U ' X» X W V/ (IA) em que: R1 é seleccionado de entre hidroxi e alcoxiarilo; e R2 é seleccionado de entre hidrido, halogéneo mercapto, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, hetero- 77 ΡΕ1339678 ciclilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alquil--heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil-hetero-ciclilo, heterociclilalquil-heterociclilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, aril(hidroxialquilo) amino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquilamino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminoalquilo, aminoarilo, aminoalquilamino, aminocarbonilalquileno, arilaminoalquileno, alquilaminoalquileno, arilaminoarileno, alquilaminoarileno, alquilaminoalquilamino, alquilcarbo-nilaminoalquileno, aminoalquilcarbonilaminoalquileno, alquilaminoalquilcarbonilamino, cicloalquilo, cicloalceni-lo, aminoalquiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalquilaminocarbonilalquiltio, alcoxi, hetero-cicliloxi, alquiltio, cianoalquiltio, alceniltio, alciniltio, carboxialquiltio, ariltio, heterocicliltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, carboxicicloalquilo, carboxicicloalcenilo, carboxi-alquilamino, alcoxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxi-carbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcarbonilo, alcoxialquilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alcoxicarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalquilamino, heterociclilsulfonilo, aralquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxialcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heterociclilalquiloxi; em que os grupos arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente 78 ΡΕ1339678 seleccionados de entre halo, ceto, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquilo, epoxialquilo, amino(hidroxialquil)-carboxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, haloalquilo, alquilamino, alcinilamino, alquilaminoalquilamino, hetero-ciclilalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, e aralquilsulfonilo; ou R2 é R200-heterociclil-R201, R200-aril-R201, ou R200-ciclo- q q 1 alquil-R em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C(0) -C(0)-(CH2)y-; -C(0)-0- (CH2)y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2) y-C (0) -NR202-; -NR202-(CH2)y-; - (CH2) y-NR202-; “ (CH2) y-NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0) x- (CR202R203) y-; - (CR202R203) y-S (0) x-; -S (0)x- (CR202R203) y-0-; -S (0) x- (CR202R203) y-C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; 79 ΡΕ1339678 -S-; e -0-; ou R200 representa uma ligação; 201 R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo, hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxi-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquil-carbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aralquilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidi-no, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R e R são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z are independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor que ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -C (NR206) R207 em que R206 é seleccionado de entre hidrogénio e hidroxi, e R207 é seleccionado de entre 80 ΡΕ1339678 alquilo, arilo e aralquilo; ou R2 tem a fórmula: -C™:CCH?ír Li1! w 1 fí5*i !/ im.) em que: j é um inteiro desde 0 a 8; e m é 0 ou 1; e R30 e R31 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxialquilo, e alquilcarboniloxi-alquilo; e R32 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; R33 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, -C (O) R35, -C (O) OR35, -S02R36, -C (0)NR37R38, e -S02NR3V°, em que R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são independentemente seleccionados de entre hidrocarboneto, hidrocarboneto heterossubstituído e heterociclilo; e R34 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, e arilaminocarbonilo; ou R2 é -CR41R42 em que R41 é arilo, e R42 é hidroxi; R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, 81 ΡΕ1339678 quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, ( 1 Ϊ í 5 5
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r r em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo tiazolilalquilo, tiazolilamino,
i 1 O i Ί X. e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, hetero-ciclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi-alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril (hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilami-no, alquil-heterociclilamino, heterociclilalquilamino, 82 ΡΕ1339678 alquil-heterociclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-hete-rociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbo-nilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril--hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R e alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído dom um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, arilsul-fonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilamino-alquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre arilo, heterociclilo, cicloalquilo e cicloalcenilo não substituído quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável. ΡΕ1339678 83
Além disso, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de entre os compostos de acordo com a presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Além do que a presente invenção diz respeito a um método de preparação de pirazoles de Fórmula IA:
em que R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, hetero-cicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenil-sulfinilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclil-sulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsul-fonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilamino-alquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarboni- 84 ΡΕ1339678 lo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, hetero-ciclilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbo-nilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxi-alquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarbo-niloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxi-arileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula
0 Ç—C , μ - c. H
ÍII) em que i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, 85 ΡΕ1339678 aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilal-quileno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilarilo-xicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxi-carbonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltio-arileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, aril-tioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfo-nilarileno, e alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hetero-ciclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heteroci-clilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltio-alquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, 86 ΡΕ1339678 alcoxicarbonilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquil-tioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquilariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo alquilo e alcoxi; e R2 é seleccionado de entre mercapto, aril(hidroxi-alquilo)amino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminocarbonilal-quileno, alquilcarbonilaminoalquileno, aminoalquilcarbo-nilaminoalquileno, alquilaminoalquilcarbonilamino, amino-alquiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilamino-alquilaminocarbonilalquiltio, cianoalquiltio, alceniltio, alciniltio, carboxialquiltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxialquilo, alcoxi-alquiltio, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonila-minoalquileno, alcoxicarbonilaminoalcoxi, aralquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxi-alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heterociclilalquiloxi; ou 87 ΡΕ1339678 R2 é R200-heterociclil-R201, R200-aril-R201, ou R200-ciclo-alquil-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C(0) -C (0) - (CH2) y-; -C(0)-0- (CH2)y-; - (CH2) y-C (0) -; -0- (CH2)y-C(0) -NR202-; -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; - (CH2) y-NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; - (CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0) x- (CR202R203) y-; - (CR202R203)y-S (0)x-; -S (0) x- (CR202R203) y-0-; -S (0) x- (CR202R203) y-C (0) -0-(CH2)y-; - (CH2) y-0-; -S-; e -0-; ou R200 representa uma ligação; R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, alcoxialquileno, alcoxi- 88 ΡΕ1339678 arileno, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alquilsulfonilalquileno, heterociclilalquilcarbonilo, aminoalquilo, aralquilamino, alquilaminoalquileno, amino-carbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalqui-leno, alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbo-nilamino, aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbo-nilamino, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino-alquileno, alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquil-sulfonilamino; e R e R são mdependentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -C (NR206 ) R207 em que R206 é seleccionado de entre hidrogénio e hidroxi, e R207 é seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, 89 ΡΕ1339678
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e podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, hetero-ciclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi- alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, amino sulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidoxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil-heterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquil--heterociclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil- -heterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquil- carbonilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, halo-alquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril-hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, 90 ΡΕ1339678 alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e heterociclilo, em que R4 é facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltio-alquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, aril-sulfinilalquileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquile-no, arilsulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável, compreendendo o referido método os passos de tratamento de uma cetona substituída com uma acil-hidrazida para dar o pirazole. O termo "hidrido" significa um átomo de hidrogénio único (H). Este radical hidrido pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo ou dois radicais hidrido podem estar ligados a um átomo de carbono para formarem um radical metileno (-CH2-) . Quando usado, quer isoladamente quer dentro de outros termos tais como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxi-alquilo" e "hidroxialquilo", "cianoalquilo" e "mercapto-alquilo", o termo "alquilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo de um até cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, de um até doze átomos de carbono. Os radicais alquilo mais preferidos são os 91 ΡΕ1339678 radicais "alquilos inferiores" tendo de um até cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são os radicais alquilo inferior tendo de um até cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo e semelhantes. 0 termo "alcenilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono de dois até cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, dois até cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alcenilo mais preferidos são os radicais "alcenilo inferior" tendo dois até cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de radicais alcenilo incluem etenilo, alilo, propenilo, butenilo e 4-metilbutenilo. Os termos "alcenilo" e "alcenilo inferior" abrangem radicais tendo orientações "cis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "E" e "Z". 0 termo "alcinilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono de dois até cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, dois até cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alcinilo mais preferidos são os radicais "alcinilo inferior" tendo dois até cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de radicais alcinilo incluem propargilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo e 1-pentinilo. 0 termo "cicloalquilo" abrange radicais carbociclicos saturados tendo de três até cerca de doze átomos de carbono. Os radicais cicloalquilo mais preferidos são os radicais "cicloalquilo inferior" tendo até cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais 92 ΡΕ1339678 radicais incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "cicloalquilalquileno" abrange radicais alquilo substituídos com um radical cicloalquilo. Os radicais cicloalquilalquileno mais preferidos são "cicloalquilalquileno inferior" o qual abrange radicais alquilo inferior substituídos com um radical cicloalquilo inferior conforme definido acima. Exemplos de tais radicais incluem ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo e ciclo-hexilmetilo. 0 termo "cicloalce-nilo" abrange radicais carbocíclicos parcialmente insaturados tendo de três a doze átomos de carbono. Os radicais cicloalcenilo que são radicais carbocíclicos parcialmente saturados que contêm duas ligações duplas (que podem ou não podem ser conjugadas) podem ser chamados "cicloalquildienilo". Os radicais cicloalcenilo mais preferidos são radicais "cicloalcenilo inferior" tendo de quatro a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem ciclobutenilo, ciclopentenilo e ciclo-hexenilo. 0 termo "halo" significa halogéneos tais como flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "haloalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquilo é substituído com halo conforme acima definido. Especificamente abrangido são os radicais mono-haloalquilo, di-haloalquilo e poli-haloalquilo. Um radical mono-haloalquilo, por exemplo, pode ter qualquer um dos átomos de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do anel. Radicais di-halo e poli-haloalquilo podem ter dois ou mais dos mesmos haloátomos ou uma combinação de radicais halo diferentes. "Haloalquilo inferior" abrange radicais tendo 93 ΡΕ1339678 um a seis átomos de carbono. Exemplos de radicais haloalquilo incluem fluorometilo, difluorometilo, trifluo-rometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo. O termo "hidroxialquilo" abrange radicais alquilo lineares ou ramificados tendo de um até cerca de dez átomos de carbono, qualquer um dos quais podendo ser substituído com um ou mais radicais hidroxilo. Os radicais hidroxialquilo mais preferidos são "hidroxialquilo inferior" tendo de um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais hidroxilo. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxi-hexi-lo. Os termos "alcoxi" e "alquiloxi" abrangem radicais contendo oxi lineares ou ramificados tendo cada um porções alquilo de um a cerca de dez átomos de carbono. Os radicais alcoxi mais preferidos são os radicais "alcoxi inferior" tendo de um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e terc-butoxi. 0 termo "alcoxialquilo" abrange radicais alquilo tendo um ou mais radicais alcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, para formar radicais monoalcoxialquilo e dialcoxialquilo. Os radicais "alcoxi" podem ainda ser substituídos com um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para proporcionar radicais haloalcoxi. 0 termo "arilo", isolado ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem estar ligados em conjunto de 94 ΡΕ1339678 uma maneira pendente ou podem ser condensados. 0 termo "arilo" abrange radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indano e bifenilo. As porções arilo também podem ser substituídas numa posição substituível com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltio-alquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfi-nilalquileno, arilsulfinilalquileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, arilsulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbo-nilalquilo, aminocarbonilalquileno, acilo, carboxi, e aralcoxicarbonilo. 0 termo "heterociclilo" abrange radicais em forma de anel contendo heteroátomo parcialmente insaturado e saturado, que podem também ser chamados "heterociclilo", "heterocicloalcenilo" e "heteroarilo" correspondentemente, onde os heteroátomos podem ser seleccionados de entre azoto, enxofre e oxigénio. Exemplos de radicais heterociclilo saturados incluem o grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo de 1 a 4 átomos de azotos (e. g., pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo de 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto (e. g., morfolinilo, etc.); grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo de 1 a 95 ΡΕ1339678 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto (e. g., tiazolidinilo, etc.). Exemplos de radicais heterocíclicos incluem di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano e di-hidrotiazole. Os radicais heterociclilo podem incluir um azoto pentavalente, tal como nos radicais tetrazólio e piridinio. 0 termo "heteroarilo" abrange radicais heterociclilo insaturados. Exemplos de radicais heteroarilo incluem o grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo de 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (e. g., 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazo-lilo, etc.), tetrazolilo, (e. g., ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetra-zolilo, etc.), etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado contendo de 1 to 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (e. g., tetrazolo[1,5 —b]piridazinilo, etc.), etc.; grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, furilo, etc.; grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienilo, etc.; grupo heteromonociclico de 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio ela 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo(e. g., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto (e. g., benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, 96 ΡΕ1339678 etc.); grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (e. g., 1,2,4-tiadia-zolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado contendo de 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto (e. g., benzo-tiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) e semelhantes. 0 termo "heterociclo" também abrange radicais onde os radicais heterociclilo estão condensados com radicais arilo ou cicloalquilo. Exemplos de tais radicais biciclicos condensados incluem benzofurano, benzotiofeno, e semelhantes. 0 referido "grupo heterociclilo" pode ter 1 a 3 substituintes tais como alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amino, alquiltio e alquilamino. 0 termo "heteroci-clilalquileno" abrange radicais alquilo substituídos por heterociclilo. Os radicais heterociclilalquileno mais preferidos são "heterociclilalquileno inferior" tendo de um a seis átomos de carbono e um radical heterociclilo. 0 termo "alquiltio" abrange radicais contendo um radical alquilo linear ou ramificado, de um até cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre divalente. Os radicais alquiltio mais preferidos são radicais "alquiltio inferior" tendo radicais alquilo de um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquiltio inferiores são metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e hexiltio. 0 termo "alquiltioalquileno" abrange radicais contendo um radical alquiltio ligado através do átomo de enxofre divalente a um radical alquilo de um até dez átomos de carbono. Os radicais alquiltioalquileno mais preferidos 97 ΡΕ1339678 são os radicais "alquiltioalquileno inferior" tendo radicais alquilo de um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquiltioalquileno inferiores incluem metiltiometilo. 0 termo "alquilsulfinilo" abrange radicais contendo um radical alquilo linear ou ramificado, de um até cerca de dez átomos de carbono, ligados a um radical —S (=0)— divalente. Os radicais alquilsulfinilo mais preferidos são "alquilsulfinilo inferior" tendo radicais alquilo de um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilsulfinilo inferior incluem metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo e hexilsulfinilo. 0 termo "sulfonilo", quer usado isolado quer ligado a outros termos tais como "alquilsulfonilo" e "halossulfonilo" indica um radical divalente, -SO2-. "Alquilsulfonilo" abrange radicais alquilo ligados a um radical sulfonilo, onde alquilo é definido como acima. Os radicais alquilsulfonilo mais preferidos são os radicais "alquilsulfonil inferior" tendo um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilsulfonilo inferiores incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo. Os radicais "alquilsulfonilo" podem ser ainda substituídos com um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para proporcionar radicais haloalquilsulfonilo. 0 termo "halossulfonilo" abrange radicais halo ligados a um radical sulfonilo. Exemplos de tais radicais halossulfonilo incluem clorossulfonilo, e bromossulfonilo. Os termos "sulfamilo", "aminossulfonilo" e "sulfonamidilo" indicam NH2O2S-. 0 termo "acilo" indica em radical proporcionado pelo resíduo após renovação do hidroxilo de um ácido orgânico. Exemplos 98 ΡΕ1339678 de tais radicais acilo incluem radicais alcanoilo e aroilo. Exemplos of tais radicais alcanoilo incluem formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoílo, e radicais formados a partir de ácidos succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, mandélico, pantoténico, β-hidroxibutírico, galactárico e galacturónico. 0 termo "carbonilo", quer usado isoladamente quer usado com outros termos, tais como "alcoxicarbonilo", indica -(C=0)-. Os termos "carboxi" ou "carboxilo", quer usado isoladamente quer usado com outros termos, tais como "carboxialquilo", indica -CO2H. 0 termo "carboxialquilo" abrange radicais alquilo substituídos com um radical carboxi. Os mais preferidos são "carboxialquilo inferior" o qual abrange radicais alquilo inferior conforme acima definido, e podem adicionalmente ser substituídos no radical alquilo com halo. Exemplos of tais radicais carboxialquilo inferior incluem carboximetilo, carboxietilo e carboxipropilo. 0 termo "alcoxicarbonilo" significa um radical contendo um radical alcoxi, conforme acima definido, ligado via um átomo de oxigénio a um radical carbonilo. Os mais preferidos são os radicais "alcoxicarbonilo inferior" com porções alquilo tendo um a seis carbonos. Exemplos of tais radicais alcoxicarbonilo inferior (éster) incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxi-carbonilo e hexiloxicarbonilo substituídos ou não substituídos. 0 termo "alcoxicarbonilalquilo" abrange radicais alquilo substituídos com um radical alcoxi- 99 ΡΕ1339678 carbonilo conforme acima definido. Os mais preferidos são os radicais "alcoxicarbonilalquilo inferior" com porções alquilo tendo um a seis carbonos. Exemplos de tais radicais alcoxicarbonilalquilo incluem metoxicarbonil-metilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarbonil-etilo e etoxi-carboniletilo substituídos ou não substituídos. 0 termo "alquilcarbonilo", inclui radicais tendo radicais alquilo, hidroxialquilo, conforme aqui definidos, ligados a um radical carbonilo. Exemplos de tais radicais incluem metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, butil-carbonilo, pentilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxi-etilcarbonilo substituídos ou não substituídos. 0 termo "aralquilo" abrange radicais aril-substituídos tais como benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, e difeniletilo. 0 arilo no referido aralquilo pode ser adicionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino e nitro. Os termos benzilo e fenilmetilo são intermutáveis. 0 termo "heterociclilalquileno" abrange radicais alquilo heteroci-clil-substituídos saturados e parcialmente insaturados (também podem ser chamados heterocicloalquilalquileno e heterocicloalcenilalquileno correspondentemente), tais como os radicais pirrolidinilmetilo, e alquilo substituídos por heteroarilo (também chamados heteroarilalquileno), tais como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo, e quinoliletilo. 0 heteroarilo no referido heteroaralquilo pode ser adicionalmente substituído com halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo e haloalcoxi. 0 termo 100 ΡΕ1339678 "ariloxi" abrange radicais arilo ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais. O termo "aralcoxi" abrange radicais aralquilo ligados através de um átomo de oxigénio a outros radicais. O termo "aminoalquilo" abrange radicais alquilo substituídos com radicais amino. Os mais preferidos são os radicais "aminoalquilo inferior". Exemplos de tais radicais incluem aminometilo, aminoetilo, e semelhantes. O termo "alquilamino" indica grupos amino que são substituídos com um ou dois radicais alquilo. São preferidos os radicais "alquilamino inferior" tendo porções alquilo tendo um a seis átomos de carbono. O alquilamino inferior adequado pode ser N-alquilamino monossubstituído ou N,N-alquilamino dissubstituído, tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino ou semelhantes. O termo "arilamino" indica grupos amino que são substituídos com um ou dois radicais arilo, tal como N-fenilamino. Os radicais "arilamino" podem ainda ser substituídos na porção em anel arilo do radical. O termo "aminocarbonilo" indica um grupo amida da fórmula -C(=0)NH2. O termo "alquilaminocarbonilo" indica um grupo aminocarbonilo que foi substituído com um ou dois radicais alquilo no átomo de azoto amino. São preferidos os radicais "N-alquilaminocarbonilo" e "N,N-dialquilamino-carbonilo". Os mais preferidos são os radicais "N-alquilaminocarbonilo inferior" e "N,N-dialquilaminocarbonilo inferior" com porções alquilo inferior conforme acima definido. O termo "alquilcarbonilamino" abrange grupos amino que são substituídos com um radical alquilcarbonilo. Os radicais alquilcarbonilamino mais preferidos são 101 ΡΕ1339678 "alquilcarbonilamino inferior" tendo radicais alquil-carbonilo inferior conforme acima definido ligados a radicais amino. O termo "alquilaminoalquileno" abrange radicais tendo um ou mais radicais alquilo ligados a um radical aminoalquilo.
As porções "hidrocarboneto" aqui descritas são compostos ou radicais orgânicos constituídos exclusivamente pelos elementos carbono e hidrogénio. Estas porções incluem as porções alquilo, alcenilo, alcinilo, e arilo. Estas porções também incluem porções alquilo, alcenilo, alcinilo, e arilo substituídas com outros grupos hidrocarboneto alifáticos ou cíclicos, tais como alquilarilo, alcenilarilo e alcinilarilo. Preferivelmente, estas porções compreendem 1 a 20 átomos de carbono.
As porções hidrocarboneto heterossubstituidas aqui descritas são porções hidrocarboneto que são substituídas com pelo menos um átomo diferente de carbono, incluindo porções nas quais um átomo da cadeia de carbono é substituído com um heteroátomo tal como um átomo de azoto, oxigénio, enxofre, ou um de halogéneo. Estes substituintes incluem alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, butoxi; halogéneo tal como cloro ou flúor; éteres; acetais; cetais; ésteres; heterociclilo tal como furilo ou tienilo; alcanoxi; hidroxi; hidroxi protegido; acilo; aciloxi; nitro; ciano; amino; e amido.
Os termos adicionais usados para descrever os 102 ΡΕ1339678 substituintes do anel pirazole e não especificamente aqui definidos são definidos de uma maneira semelhante à ilustrada nas definições anteriores. Como acima, os substituintes mais preferidos são aqueles que contêm radicais "inferiores". A menos que definido de maneira diferente, o termo "inferior" conforme usado neste pedido significa que cada radical alquilo de um substituinte no anel pirazole compreendendo um ou mais radicais alquilo tem um até cerca de seis átomos de carbono; cada radical alcenilo de um substituinte no anel pirazole compreendendo um ou mais radicais alcenilo tem dois até cerca de seis átomos de carbono; cada radical alcinilo de um substituinte no anel pirazole compreendendo um ou mais radicais alcinilo tem dois até cerca de seis átomos de carbono; cada radical cicloalquilo ou cicloalcenilo de um substituinte no anel pirazole compreendendo um ou mais radicais cicloalquilo e/ou cicloalcenilo é um radical cicloalquilo ou cicloalcenilo de 3 a 8 membros, respectivamente; cada radical arilo de um substituinte no anel pirazole compreendendo um ou mais radicais arilo é um radical em anel monocíclico; e cada radical heterociclilo de um substituinte no anel pirazole compreendendo um ou mais radicais heterociclilo é um heterociclilo de 4-8 membros. A presente invenção compreende as formas tautoméricas de compostos de Fórmulas I e IX (bem como os compostos de Fórmulas IA e IXA). Conforme ilustrado abaixo, os pirazoles de Fórmula I e 1' são magneticamente e estruturalmente equivalentes devido à natureza tautomérica 103 ΡΕ1339678 prototrópica do hidrogénio:
H cn
A presente invenção também compreende compostos de Fórmula I, ΙΑ, IX, IXA, X, XA e XI tendo um ou mais carbonos assimétricos. É conhecido dos peritos na técnica que estes pirazoles da presente invenção tendo átomos de carbono assimétricos podem existir em formas diastereo-mérica, racémica ou opticamente activas. Todas estas formas estão contempladas dentro do âmbito e alcance desta invenção. Mais especificamente, a presente invenção inclui enantiómeros, diastereómeros, misturas racémicas e outras suas misturas. A presente invenção compreende uma composição farmacêutica para o tratamento de uma desordem mediada por TNF, uma desordem mediada por cinase p38, inflamação e/ou artrite, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I e/ou IA, ou um seu sal ou tautómero terapeuticamente aceitável, em associação com pelo menos um agente de suporte, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção abrange ainda pirazoles substituídos que se ligam especificamente ao sítio de 104 ΡΕ1339678 ligação de ATP da cinase p38. Sem estarem ligados a uma teoria particular, os requerentes lançam a hipótese de que estes pirazoles substituídos interagem com a cinase p38 conforme estabelecido abaixo. À medida que o substituinte na posição 3 do anel de pirazole se aproxima do sítio de ligação de ATP da cinase p38, uma cavidade hidrofóbica na cinase p38 forma-se à volta do substituinte da posição 3 no sítio da ligação. Acredita-se que esta cavidade hidrofóbica se forma quando o substituinte na posição 3 se liga à sequência de péptido específica da enzima. Em particular, acredita-se que se liga às cadeias laterais de Lys52r G1u69, Leu73, Iles27 Leus4, Leuioi e o grupo metilo dos radicais da cadeia lateral de Thri03 de cinase p38 no sítio de ligação a ATP (em que o esquema de numeração corresponde ao esquema de numeração convencionalmente usado para ERK-2). Onde o substituinte na posição 3 é arilo ou heteroarilo, tal arilo ou heteroarilo pode ser ainda substituído. É considerada a hipótese de que tais substituintes no anel podem ser benéficos na prevenção da hixilação ou ulterior metabolismo do anel. O substituinte na posição 4 do anel de pirazole é um que é uma mímica parcial do anel de adenina de ATP, apesar de poder ser ainda elaborado. Preferivelmente, é um substituinte planar terminado por uma funcionalidade aceitadora de ligação de hidrogénio adequada. Considera-se a hipótese de que este hidrogénio do aceitador se liga à espinha dorsal N-H do resíduo Metio6 ainda que uma margem deste substituinte esteja em contacto com o solvente. 105 ΡΕ1339678 A substituição na posição 5 do anel de pirazole é bem tolerada e pode proporcionar potência e selectividade melhoradas. Considera-se a hipótese de que tais substituintes se estendem para fora na direcção do solvente e que a funcionalidade polar adequada colocada no seu términus pode interactuar com a cadeia lateral de Asp109, levando à potência e selectividade melhoradas.
De modo semelhante, a substituição no átomo de azoto na posição 1 ou 2 do anel de pirazole é bem tolerada e pode proporcionar potência acrescida. Considera-se a hipótese de que um substituinte hidrogénio ligado a um dos átomo de azoto do anel é hidrogénio ligado a Aspi65· Preferivelmente, o átomo de azoto na posição 2 tem ligação dupla ao átomo de carbono na posição 3 do pirazole enquanto o átomo de azoto na posição 1 do pirazole está disponível para substituição com hidrogénio ou outros substituintes. O substituinte na posição 5 e o substituinte na posição 1 ou 2 do pirazole pode ser seleccionado de modo a melhorar as características físicas, especialmente a solubilidade aquosa e o desempenho de entrega da droga, do pirazole substituído. Preferivelmente, contudo, estes substituintes têm cada um um peso molecular menor do que cerca de 360 unidades de massa atómica. Mais preferivelmente, estes substituintes têm cada um um peso molecular menor do que cerca de 250 unidades de massa atómica. Ainda mais preferivelmente, estes substituintes têm cada um um peso molecular combinado menor do que cerca de 360 unidades de massa atómica. 106 ΡΕ1339678
Uma classe de pirazoles substituídos de particular interesse é constituída pelos compostos que têm a fórmula:
{XII} em que R1 é um radical hidrocarbilo, hidrocarbilo heteros-substituído ou heterociclilo tendo um peso molecular menor do que cerca de 360 unidades de massa atómica; e R e um radical hidrocarbilo, hidrocarbilo heteros-substituído ou heterociclilo que se liga com cinase p38 no referido sítio de ligação a ATP de cinase 38; e R3 é um radical hidrocarbilo, hidrocarbilo heteros-substituído ou heterociclilo tendo uma funcionalidade aceitadora de ligação de hidrogénio; e R4 é um radical hidrocarbilo, hidrocarbilo heterossubstituído ou heterociclilo tendo um peso molecular menor do que cerca de 360 unidades de massa atómica; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidroxi; ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre arilo, heterociclilo, cicloalcenilo e cicloalquilo não substituído quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonilfenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável. 107 ΡΕ1339678
Nesta incorporação da invenção, um ou mais dos R1, R2, R3 e R4 são preferivelmente seleccionados dos grupos correspondentes dos compostos de Fórmula I e/ou IA. Mais preferivelmente, R3 é um piridinilo ou pirimidinilo facultativamente substituído, R4 é um fenilo substituído com halo, e R1 e R2 têm as definições estabelecidas imediatamente acima.
Uma classe de pirazoles substituídos de particular interesse é constituída pelos compostos de Fórmula XI em que R1 é um radical hidrocarbilo, hidrocarbilo heterossubstituído ou heterociclilo tendo um peso molecular menor do que cerca de 360 unidades de massa atómica; e R2 é um radical hidrocarbilo, hidrocarbilo heterossubstituído ou heterociclilo em que o referido radical se liga às cadeias laterais de Lys52, G1uê9> Leu73> Iles2> Leus4, Leuioi e Thrio3 no referido sítio de ligação a ATP de cinase 38, estando o referido radical substancialmente disposto dentro de uma cavidade hidrofóbica formada durante a referida ligação por cinase 38 ao sítio de ligação a ATP; e R3 é um radical hidrocarbilo, hidrocarbilo heterossubstituído ou heterociclilo tendo uma funcionalidade aceitadora de ligação de hidrogénio em que o hidrogénio se liga à espinha dorsal N-H do Metio6 de cinase p38; e R4 é um radical hidrocarbilo, hidrocarbilo heterossubstituído ou heterociclilo tendo um peso molecular menor do que cerca de 360 unidades de massa atómica. 108 ΡΕ1339678 A presente invenção também compreende um método terapêutico de tratamento de uma desordem mediada por TNF, uma desordem mediada por p38, inflamação e/ou artrite num indivíduo, método esse que compreende o tratamento de um indivíduo tendo ou estando susceptivel a uma tal desordem ou condição com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I e/ou IA.
Por exemplo, numa incorporação a presente invenção compreende um método terapêutico de tratamento de uma desordem mediada por TNF, uma desordem mediada por cinase p38, inflamação e/ou artrite num indivíduo, compreendendo o método o tratamento de um indivíduo tendo ou sendo susceptivel a tal desordem ou condição com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I
em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, 109 ΡΕ1339678 alcinoxialquilo, ariloxialquilo, heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltioalquileno, alcenil-tioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, hetero-ciclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsulfinilo, alcinil-sulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsul-fonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquileno, alquilsulfo-nilalquileno, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxicarbonilal-quileno, ariloxicarbonilalquileno, heterocicliloxicarbo-nilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarile-no, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbonilalquile-no, arilcarbonilalquileno, heterociclilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbonilarileno, heterociclil-carbonilarileno, alquilcarboniloxialquileno, arilcarbo-niloxialquileno, heterociclilcarboniloxialquileno, alquil-carboniloxiarileno, arilcarboniloxiarileno, e heterociclil-carboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula
§ Ϊ M OII ti. 8'-
(II) em que i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e 110 ΡΕ1339678 R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilarilo-xicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioari-leno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltio-alquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfonila-rileno, alquilaminossulfonilarileno, em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltio- 111 ΡΕ1339678 arileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano, ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, hetero-ciclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo-nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquilariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é seleccionado de entre hidrido, halogéneo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alquil-heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilami-no, arilamino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, 112 ΡΕ1339678 aralquilamino, aminoalquilo, aminoarilo, aminoalquilamino, arilaminoalquileno, alquilaminoalquileno, arilaminoarileno, alquilaminoarileno, alquilaminoalquilamino, cicloalquilo, cicloalcenilo, alcoxi, heterocicliloxi, alquiltio, ariltio, heterocicliltio, carboxi, carboxialquilo, carboxiciclo-alquilo, carboxicicloalcenilo, carboxialquilamino, alcoxi-carbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilo, alcoxialquilamino, alcoxicarbonilaminoalquilami-no, e heterociclilsulfonilo; em que os qrupos arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo são facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquilo, epoxialquilo, amino(hidroxialquilo)carboxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, haloalquilo, alquilamino, alcinilamino, alquilaminoalquilamino, heterociclilalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxi-carbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, e aralquil-sulfonilo; ou R2 tem a fórmula:
em que: j é um inteiro desde 0 a 8; e m é 0 ou 1; e R30 e R31 são independentemente seleccionados de entre hidroqénio, alquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, 113 ΡΕ1339678 aminocarbonilalquilo, alcoxialquilo, e alquilcarboniloxi-alquilo; e R32 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aral-quilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxialqui-leno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e hetero-ciclilcarbonilaminoalquileno; R33 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, -C (0) OR35, -S02R36, -C (0)NR37R38, wherein R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são independentemente seleccionados de entre hidrocarboneto, hidrocarboneto heterossubstituido e heterociclilo; e R e seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, e arilaminocarbonilo; ou R2 é -CR41R42 em que R41 é arilo, e R42 é hidroxi; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo,
(IV) (V) e em que R43 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, e ariloxialquilo; e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quino- 114 ΡΕ1339678 linilo e purinilo são substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsul-fonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalce-nilamino, arilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, aralquilamino, heterociclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, halossulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril-hidrazinilo, ou -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído dom um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, arilsul-fonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilamino-alquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; 115 ΡΕ1339678 com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre arilo, heterociclilo, cicloalquilo e cicloalcenilo não substituído quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonilfenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também está dirigida ao uso dos compostos de Fórmula I e/ou IA na preparação de medicamentos úteis no tratamento e/ou profilaxia de condições e desordens mediadas por cinase p38.
Também incluídos na família de compostos de Fórmula I e/ou IA estão os seus sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais comummente usados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, com a condição de que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I e/ou IA podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais sais inorgânicos são os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados de entre as classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfónicos, exemplos dos quais são os ácidos fórmico, acético, 116 ΡΕ1339678 propiónico, succinico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossul-fónico, pantoténico, toluenossulfónico, 2-hidroxieta-nossulfónico, sulfanílico, ciclo-hexilaminossulfónico, algénico, β-hidroxibutírico, galactárico e galacturónico. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula I e/ou IA incluem sais metálicos e sais orgânicos. Os sais metálicos mais preferidos incluem, mas sem constituir limitação, os sais de metal alcalino (grupo Ia) apropriados, sais de metal alcalino-terroso (grupo lia) apropriados, e outros sais fisiologicamente aceitáveis. Tais sais podem ser feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Os sais orgânicos preferidos podem ser feitos a partir de aminas terciárias, e sais de amónio quaternário, incluindo em parte, trometamina, dietilamina, N, N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanilamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do correspondente composto de Fórmula I e/ou IA por reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriado com o composto de Fórmula I e/ou IA. A presente invenção compreende adicionalmente uma classe de compostos definidos pela Fórmula XX: 117 ΡΕ1339678
extern que R3 e R4 são conforme definidos para os compostos de Fórmula I e/ou IA. Também incluídos na família de compostos de Fórmula XX estão os seus sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de Fórmula XX são úteis como intermediários na preparação dos compostos de Fórmula I e/ou IA. Em adição, verificou-se que os compostos de Fórmula XX eles próprios mostram utilidade como inibidores de cinase p38. Estes compostos são úteis para a profilaxia e tratamento das mesmas desordens e condições mediadas por cinase p38 que os compostos de Fórmula I e/ou IA. De acordo com isto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença mediada por citocina que compreende a administração de uma quantidade eficaz com interferência em citocina de um composto de Fórmula XX ou um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável. A presente invenção ainda compreende uma composição farmacêutica para o tratamento de uma desordem mediada por TNF, uma desordem mediada por cinase p38, inflamação e/ou artrite, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula XX, ou um seu sal ou pró-droga terapeuticamente aceitável, em associação com pelo menos um agente de suporte, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. 118 ΡΕ1339678
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes procedimentos dos Esquemas I-XXIX em que R1, R2, R3, R4, R5 e AR1 são conforme previamente definidos para os compostos de Fórmula I, IX, X e XI excepto onde expressamente anotado.
ESQUEMA I
0 Esquema I mostra a síntese do pirazole 5 por dois caminhos. A condensação da cetona piridilmetílica 1 com o aldeído 2 na presença de uma base, tal como piperidina, num solvente, tal como tolueno ou benzeno, quer na ausência quer na presença de ácido acético em refluxo, proporciona a cetona a,β-insaturada 3. No caminho 1, a cetona 3 é primeiro convertida ao epóxido 4, tal como por tratamento com solução de peróxido de hidrogénio à temperatura ambiente, na presença de base tal como 119 ΡΕ1339678 hidróxido de sódio. 0 tratamento do epóxido 4 com hidrazina em etanol ou outro solvente adequado a uma temperatura variando até ao refluxo, produz o pirazole 5. No caminho 2, a cetona 3 é condensada directamente com tolil-hidrazida na presença de um ácido tal como ácido acético, em refluxo, para produzir o pirazole 5. Alternativamente, o intermediário hidrazona de tosilo 6 pode ser isolado, sendo a sua conversão a pirazole 5 efectuada por tratamento com uma base, tal como hidróxido de potássio, num solvente adequado, tal como etilenoglicol, a uma temperatura no intervalo desde 25 °C até 150 °C.
ESQUEMA II
i? O Esquema II mostra a sintese do pirazole 12 da 120 ΡΕ1339678 presente invenção. O tratamento do derivado de piridina 7 com o éster 8 na presença de uma base, tal como bis(trimetilsilil)amideto de sódio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, dá a cetona 9. O tratamento da cetona 9 de um sal hidro-haleto da cetona 9 com um agente de halogenação, tal como bromo, N-bromossuccinamida ou N-clorossuccinamida, em solventes adequados, tais como ácido acético, cloreto de metileno, metanol, ou suas combinações forma a cetona a-halogenada 10 (em que X é halo). Exemplos de sais hidro-haleto adequados incluem os sais hidrocloreto e hidrobrometo. A reacção da halocetona 10 com tio-semicarbazida 11 (onde R6 e R7 pode ser hidrido, alquilo inferior, fenilo, heterociclilo e semelhantes ou onde R6 e R7 formam um anel heterociclilo contendo facultativamente um heteroátomo adicional) produz o pirazole 12. Exemplos de solventes adequados para esta reacção são etanol e dimetilformamida. A reacção pode ser realizada na presença ou ausência de base ou ácido a temperaturas no intervalo desde a temperatura ambiente até 100 °C.
As tio-semicarbazidas que não estão comercialmente disponíveis podem ser convenientemente preparadas por um perito na técnica reagindo primeiro uma amina apropriada com dissulfureto de carbono na presença de uma base, seguido por tratamento com um agente de alquilação tal como iodeto de metilo. O tratamento do ditiocarbamato de alquilo resultante com hidrazina resulta na tio-semi-carbazida desejada. Esta química é adicionalmente descrita 121 ΡΕ1339678 em E. Lieber e R. C. Orlowski, J. Org. Chem., 22 (1957) 88. Uma aproximação alternativa é adicionar hidrazina a tiocianatos apropriadamente substituídos conforme descrito por Y. Nomoto et al., Chem. Pharm. Buli., 39 (1991) 86. As publicações de Lieber e Nomoto são aqui incorporadas por referência.
Onde o composto 12 contém um segundo átomo de azoto derivatizável, uma larga gama de substituintes pode ser colocada naquele átomo por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Por exemplo, em casos onde R6 e R7 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados compreendem um anel de piperazina, o azoto distai daquele anel pode ser, por exemplo, (i) metilado por reacção com ácido fórmico e formaldeído; (ii) propargilado por reacção com brometo de propargilo num solvente adequado tal como dimetilformamida na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio; (iii) acilado ou sulfonilado por reacção com um derivado acilo ou sulfonilo adequado em piridina; ou (iv) ciclopropanado por reacção com [1(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano usando tetra--hidretocianoborato de sódio na presença de ácido acético.
Adicionalmente, um dos átomos de azoto do anel pirazole pode facultativamente ser alquilado por reacção com um haleto de alquilo, tal como brometo de propargilo, na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio. ΡΕ1339678 122
ESQUEMA III
0 Esquema III mostra a síntese do pirazole 19 em forma mais geral por três caminhos. No Caminho 1, a cetona 13 é condensada com a hidrazina 14 para dar a hidrazida substituída 16, a qual reage em seguida com haleto de acilo ou anidrido 17 a baixa temperatura para produzir a hidrazona de acilo 18. No aquecimento até uma temperatura de 200 °C, a hidrazona de acilo 18 é convertida ao pirazole 19. No Caminho 2, hidrazona de acilo 18 é formada directamente por reacção da cetona 13 com acil-hidrazida 15, formada por reacção de hidrazina com um éster de ácido carboxílico, à temperatura ambiente. O aquecimento da 123 ΡΕ1339678 hidrazona de acilo 18 como acima proporciona em seguida o pirazole 19. No Caminho 3, a cetona 13 é tratada com a acil-hidrazida 15 a uma temperatura adequada, no intervalo desde a temperatura ambiente até cerca de 200 °C, para dar o pirazole 19 directamente. Alternativamente, esta condensação pode ser realizada num solvente acidico, tal como ácido acético, ou num solvente contendo ácido acético.
ESQUEMA IV
O Esquema sintético IV descreve a preparação do pirazole 19. ΡΕ1339678 124
ESQUEMA V
mmús/wf R4COOMe COOEt X a haieío, alquilo
R1 ~ Me.. C e esdopropio, 4-pMo, 4-ímitáazoio 0 Esquema V mostra a síntese em dois passos dos 3-substituído-4-piridil-5-arilpirazoles 33 da presente invenção por ciclização de dianiões de hidrazona com carboxilatos. No Passo 1, a reacção das cetonas piridil-metílicas 31 (preparadas, por exemplo, conforme descrito no Esquema IX) com hidrazinas na presença de solventes tais como etanol dá ceto-hidrazonas 32. Exemplos de hidrazinas adequadas incluem, mas sem constituir limitação, fenil--hidrazina e p-metoxifenil-hidrazina. No Passo 2, as hidrazonas 32 são tratadas com dois equivalentes de uma base tal como bis(trimetilsilil)amideto de sódio num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano para gerar dianiões. Esta reacção pode ser realizada a temperaturas cerca de 0 °C ou inferiores. No mesmo passo, os dianiões são em seguida condensados com ésteres tais como 125 ΡΕ1339678 isonicotinato de metilo, ciclopropanocarboxilato de metilo, para dar os pirazoles 33 desejados. Pode ser necessário tratar o produto deste passo com um agente de desidratação, tal como um ácido mineral, para produzir o pirazole alvo em alguns casos.
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S8 í» •φ ·Λ <£ \ O Esquema VI mostra um método alternativo para a síntese de pirazoles que são não substituídos na posição 5 do anel. De acordo com este método, a cetona heteroaril- 126 ΡΕ1339678 metílica 34 é sintetizada tratando primeiro um heteroaril-metano com uma base forte tal como hexametildissilazoteto de litio ou diisopropilamideto de litio. Exemplos de heteroarilmetano adequados são 4-metilpiridina, 4-metil-pirimidina, 2,4-dimetilpiridina, 2-cloro-4-metilpirimidina, 2-cloro-4-metilpiridina e 2-fluoro-4-metilpiridina. A espécie heteroarilmetil-litio resultante reage em seguida com um éster benzoato substituído para produzir a cetona 34. Exemplos de ésteres benzoato adequados são p-fluorobenzoato de metilo e etilo e p-clorobenzoato de metilo. A cetona 34 é convertida ao derivado aminometileno 35 por reacção com um agente de aminometilenação tal como acetal dimetílico da dimetilformamida ou terc-butoxibis-(dimetilamino)metano. A cetona 35 é convertida ao pirazole 36 por tratamento com hidrazina.
Uma modificação deste caminho de síntese serve para sintetizar regiosselectivamente o pirazole 38 o qual contém um azoto substituído na posição 1 do anel. A cetona 34 é primeiro convertida à hidrazona 37 por reacção com a hidrazina substituída apropriada. Exemplos de hidrazinas adequadas são N-metil-hidrazina e N-(2-hidroxietil)-hidrazina. A reacção da hidrazona 37 com um agente de aminometilenação produz o pirazole 38. Exemplos de agentes de aminometilenação adequados incluem o acetal dimetílico da dimetilformamida e terc-butoxibis(dimetilamino)metano.
Nos casos onde o substituinte R3 dos pirazoles 36 e 38 carregam um grupo separável tal como um halogéneo deslocável, o tratamento subsequente com uma mina produz um 127 ΡΕ1339678 derivado heteroaromático substituído com amino. Exemplos de tais aminas incluem benzilamina, ciclopropilamina e amónia. 0 grupo separável pode também ser trocado por outros nucleófilos tais como mercaptídeos e alcóxidos. Exemplos de grupos R3 substituíveis incluem, mas sem constituir limitação, os grupos 2-cloropiridinilo e 2-bromopiridinilo.
ESQUEMA VI S' o
(
!- tttr
f
128 ΡΕ1339678 0 Esquema VII descreve a preparação de derivados de pirazole 5 (preparados de acordo com o Esquema I) quando R1 2=CH3. A oxidação do pirazole 5 dá o ácido carboxilico 39, o qual é em seguida reduzido ao composto hidroximetilo 40, ou acoplado com a amina NR10Rn (em que R10 e R11 são independentemente seleccionados, por exemplo, de entre hidrogénio, alquilo e arilo, ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel de 4-8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados de entre oxigénio, azoto ou enxofre) para formar a amida 41 seguido por redução para gerar o derivado amina 42.
ESQUEMA VIII
O Esquema VIII ilustra a síntese de pirazoles 44 e 45 a partir do pirazole 43. A alquilação dos átomos de
1 , Base· 2
. R - X 129 ΡΕ1339678 azoto do anel de pirazole 43 pode ser conseguida usando técnicas convencionais. 0 tratamento do pirazole 43 com uma base apropriada (por exemplo, hidreto de sódio) seguido por tratamento com um haleto de alquilo (por exemplo, CH3I) produz uma mistura de isómeros 44 e 45.
ESQUEMA IX
Jiexametiidissizofcto de Sítio iatrahidrofurano, TA.
Tfesoxiberízáico" acetaí dimetílico de dsmeffiormaraida {4 vezes em excesso) ífilra-foidrofurano (1 volume)
TA
130 ΡΕ1339678 O Esquema IX ilustra a síntese de 3-aril-4--piridil-pirazoles da presente invenção. O benzoato 46 reage com piridina 47 na presença de uma base forte, tal como um hexametildissilazoteto de metal alcalino (preferivelmente hexametildissilazoteto de sódio ou hexametildissilazoteto de lítio), num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, para dar a desoxibenzoína 48. A desoxibenzoína 48 é em seguida convertida à cetona 49 por tratamento com um excesso de acetal dimetílico da dimetilformamida. A cetona 49 reage em seguida com hidrato de hidrazina num solvente adequado tal como etanol para produzir o pirazole 50. No Esquema IX, R12 representa um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre os substituintes facultativos previamente definidos para R4. Preferivelmente, R12 é hidrogénio, alquilo, halo, tri-fluorometilo, metoxi ou ciano, ou representa metilenodioxi.
Os 3-aril-4-pirimidinil-pirazoles da presente invenção podem ser sintetizados como no Esquema IX trocando a piridina 47 pela correspondente pirimidina. De uma maneira semelhante, os Esquemas X até XVII podem ser empregues para sintetizar 3-aril-4-pirimidinil-pirimidinas correspondentes aos 3-aril-4-pirimidinil-pirazoles mostrados naqueles esquemas. ΡΕ1339678 131
ESQUEMA X
ΐ* 0 Esquema X ilustra uma variação do Esquema IX que pode ser usada para sintetizar 3-aril-4-piridil--pirazoles que são ainda substituídos no átomo de azoto na posição 1 do anel de pirazole. Se a benzoxibenzoína 48 (preparada de acordo com o Esquema IX) for em vez disso primeiro convertida à hidrazona 51 por tratamento com hidrazina e hidrazona 51 e em seguida tratada com acetal dimetílico da dimetilformamida, então o produto resultante é o pirazole 52.
Os Esquemas XI até XVIII ilustram ainda modificações que podem ser feitas ao Esquema IX para sintetizar 132 ΡΕ1339678 outros 3-aril-4-piridil-pirazoles tendo substituintes alternativos.
ESQUEMA XI
eu.. 49
p?Odufo mãrstHftáÒD
ESQUEMA XII
55 56
No Esquema XII, X é cloro, flúor ou bromo; R13 é, por exemplo, hidrogénio, alquilo, fenilo, aralquilo, heteroaralquilo, amino ou alquilamino; e R20 é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo. ΡΕ1339678 133
ESQUEMA XIII
ESQUEMA XIV
5¾ 134 ΡΕ1339678
ESQUEMA XV
No Esquema XV, n é 1, 2, 3, 4 ou 5; e R14 e R15 são independentemente seleccionados de entre, por exemplo, hidrogénio, alquilo ou arilo, ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel de 4-7 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados de entre oxigénio, azoto ou enxofre.
ESQUEMA XVI
135 ΡΕ1339678
No Esquema XVI, R16 é seleccionado, por exemplo de entre hidrogénio, alquilo e fenilo.
ESQUEMA XVII
0 C í S5
por exemplo
No Esquema XVII, R17 é seleccionado, de entre alquilo, fenilalquilo e heterociclilalquilo. ΡΕ1339678 136
ESQUEMA XVIII
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HgOa, Ê.Ô ^'·;......SH h x í» I T e3 dãnetâaeeiaS sSe QMF '""'““'MSflS”"'
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Os compostos em que a posição 2 do anel de piridina é substituído por um grupo carboxilo ou um derivado carboxilo podes ser sintetizados de acordo com procedimentos delineados no Esquema XVIII. 0 piridil--pirazole de partida 67 é convertido ao derivado 2-ciano 68 137 ΡΕ1339678 convertendo primeiro ao seu N-óxido de piridina por reacção com um agente de oxidação como ácido m-cloroperoxibenzóico. 0 tratamento do N-óxido de piridina com cianeto de trimetilsililo seguido por cloreto de dimetilcarbamoilo produz o composto 2-ciano 68. 0 composto 68 é convertido à sua carboxamida 69 por reacção com peróxido de hidrogénio na presença de uma base adequada. Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de potássio e bicarbonato de potássio. A carboxamida 69 é convertida ao seu éster de metilo 70 por reacção com acetal dimetilico da dimetil-formamida em metabol. O éster 70é convertido ao seu ácido carboxilico 71 por saponificação. As condições de saponificação tipicas incluem reacção com uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio num solvente adequado tal como etanol ou etanol e água ou metanol e água ou semelhante. O éster 70 é também convertivel à amida substituída 72 por tratamento com a amina desejada, tal como metilamina a uma temperatura adequada. As temperaturas podem estar no intervalo desde a temperatura ambiente até 180 °C. NO Esquema XVIII, R18 e R19 são independentemente seleccionados, por exemplo, de entre hidrogénio, alquilo e arilo, ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel de 4-8 membros que pode conter um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados de entre oxigénio, azoto ou enxofre. 138 ΡΕ1339678
ESQUEMA XIX
A síntese do composto 77, em que o grupo amino está afastado duas unidades de metileno do anel de pirazole é ilustrada no Esquema XIX acima. A reacção do pirazole 73 com um reagente de protecção tal como cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM-C1) na presença de uma base tal como hidreto de sódio produz o pirazole protegido 74. Esta reacção resulta numa mistura de regioisómeros em que o grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) pode estar ligado a qualquer dos átomos de azoto do anel de pirazole. Alternativamente, reagentes de protecção tais como cloreto de 2-metoxietoximetilo (MEMC1) também podem ser usados. A reacção do composto 74 com um derivado adequado de dimetilformamida, seguida por exposição a água, conduz ao aldeído 75. Exemplos de derivados adequados de dimetilformamida incluem terc-butoxibis(dimetilamino)metano e acetal dimetílico da dimetilformamida. Um perito na técnica compreenderá que isto conduz à formação de uma 139 ΡΕ1339678 vinilamina reactiva como intermediário. A reacçâo pode ser realizada no próprio reagente ou na presença de dimetilformamida como solvente. As temperaturas de reacçâo adequadas estão no intervalo desde cerca de 50 °C até cerca de 153 °C. O contacto da vinilamina intermediária com água pode ser realizada em solução num solvente adequado tal como metanol, etanol, acetona ou dioxano. Alternativamente, uma solução da vinilamina num solvente adequado pode entrar em contacto com gel de sílica hidratado. O aldeído 75 pode ser redutoramente aminado à amina 76 por reacçâo com a amina desejada na presença de um agente de redução. Os agentes de redução típicos incluem tetra-hidretocianoborato de sódio, hidretoborato de sódio ou hidrogénio na presença de um catalisador, tal como um catalisador de paládio/carbono ou um catalisador de níquel de Raney, quer à pressão atmosférica quer num sistema pressurizado. Um catalisador ácido tal como ácido acético ou ácido clorídrico diluído também pode ser empregue. A reacçâo pode ser corrida à temperatura ambiente ou pode ser aquecida. O pirazole 77 é obtido por remoção do grupo de protecção do azoto de pirazole. A reacçâo de desprotecção empregada dependerá do grupo de protecção específico removido. Um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo pode ser removido, por exemplo, por reacçâo da amina 76 com fluoreto de tetrabutilamónio enquanto um grupo 2-metoxietoximetilo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise ácida. ΡΕ1339678 140
ESQUEMA XX
O Esquema XX mostra a síntese do pirazole 82 e seus derivados 83 e 85. Uma 4-picolina substituída 78 é 141 ΡΕ1339678 condensada com o derivado éster de etilo 79 na presença de uma base tal como diisopropiletilamideto de lítio para dar o derivado cetona 80. Um exemplo de uma picolina adequada é 4-picolina. Os derivados éster de etilo adequados incluem 4-piperidinilacetato de etilo (Composto 79, n=l). O éster 79 pode ser sintetizado, por exemplo, por hidrogenação do 4-piridilacetato de etilo e protecção do azoto de piperidina resultante na forma de derivado terc-butoxicarbonilo (Boc) por reacção com cloreto de terc-butoxicarbonilo. A hidrogenação pode ser realizada, por exemplo, a pressões desde a atmosférica até 100 psi. Os catalisadores adequados incluem platina 5% em carbono. A presença de um ácido tal como ácido clorídrico também pode melhorar o desempenho reaccional. O tratamento de 80 com um benzaldeído substituído produz a cetona insaturada 81. O pirazole 82 pode ser sintetizado por tratamento de 81 com p-toluenossulfonil--hidrazida na presença de ácido acético. Durante esta reacção, o grupo de protecção terc-butoxicarbonilo é removido. A derivatização do pirazole 82 por métodos apropriados conforme descrito no Esquema II para derivados de piperazina análogos dá vários derivados de pirazole 83.
Alternativamente, a cetona insaturada 81 pode ser convertida ao pirazole 84 primeiro por reacção com peróxido de hidrogénio na presença de hidróxido de sódio ou de potássio, seguido por reacção com hidrazina. Usando ácido trifluoroacético, o grupo terc-butoxicarbonilo pode ser removido do pirazole 84 para dar o pirazole 82. 142 ΡΕ1339678
Alternativamente, o grupo terc-butoxicarbonilo de 84 pode ser reduzido com um reagente tal como tetra--hidretoaluminato de lítio para proporcionar o derivado metilo 85.
ESQUEMA XXI as s ^co,r1:ííÍÍ1!1 as a? Y ú as
ÍJSSR
88 I HSvd
a 1 33 143 ΡΕ1339678 0 Esquema XXI mostra a síntese de pirazoles 92. 0 tratamento do composto 86 com éster 87 na presença de uma base, tal como bis(trimetilsilil)amideto de sódio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, dá a cetona 88. 0 substituinte R3 é tipicamente heteroarilo, preferivelmente piridinilo ou pirimidinilo, e mais preferivelmente 4-piridinilo. 0 substituinte R4 é tipicamente arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, alquilo ou aralquilo, e é preferivelmente um fenilo substituído. R103 pode ser, por exemplo, alquilo inferior. 0 tratamento da cetona 88 com dissulfureto de carbono, dibromometano e uma base tal como carbonato de potássio num solvente adequado tal como acetona dá o ditietano 89. Outras bases adequadas incluem, mas sem constituir limitação, carbonatos tais como carbonato de sódio, aminas terciárias tais como trietilamina ou diazobicicloundecano (DBU) e alcóxidos tais como terc--butóxido de potássio. Outros solventes adequados incluem, mas sem constituir limitação, cetonas de baixo peso molecular, cetona etílica e metílica, tetra-hidrofurano, glima, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, benzeno, benzenos substituídos e tolueno. 0 ditietano 89 pode reagir com uma amina 144 ΡΕ1339678 apropriada, com ou sem aquecimento, num solvente aceitável tal como tolueno ou acetonitrilo para fazer a tioamida 90. A tioamida 90 é tratada com hidrazina ou uma hidrazina substituída num solvente apropriado tal como tetra--hidrofurano ou um álcool, com ou sem aquecimento, para produzir o pirazole 92 e/ou seu tautómero.
Alternativamente, a tioamida 90 pode reagir com um haleto de alquilo ou um éster de ácido sulfónico para produzir a tioamida substituída 91. A tioamida substituída 91 é tratada com hidrazina ou uma hidrazina substituída num solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano ou um álcool, com ou sem aquecimento, para produzir o pirazole 92 ou seu tautómero. R104 e R105 podem ser radicais independentes ou podem formar um anel heterociclilo que é facultativamente substituído e/ou contém um heteroátomo adicional. ΡΕ1339678 145
ESQUEMA XXII
ft r ^ I M»(SH í' ifY" _ XV ,1* ^ Â . / X v w' ~kJ I»
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><X ΧχΧΧ^χ.,- n, xy J, kl ,· J . * ''·!··· 0<^/ X5ÍÍ9 53 síntese de 5-amino-A desoxibenzoína 93 0 Esquema XXII mostra a pirazoles substituídos 98 e 99. 146 ΡΕ1339678 (preparada, por exemplo, conforme ilustrado no Esquema IX, supra, ou Exemplo C-l, infra) reage com um agente de aminometilenação, tal como acetal dimetilico da N,N-dimetilformamida, para formar a aminometilenocetona 94. A aminometilenocetona 94 é convertida ao isoxazole 95 por tratamento com uma hidroxilamina num solvente adequado tal como etanol. 0 isoxazole 95 é tratado com uma base, tal como hidróxido de sódio aquoso diluído, para formar a cianocetona 96. A cianocetona 96 é em seguida tratada com um agente de cloração, tal como tricloreto de fósforo, para formar um cloreto de vinilo que é tratado com hidrato de hidrazina (ou um hidrato de hidrazina substituída) para formar o aminopirazole 97. 0 aminopirazole 97 pode ainda reagir com uma variedade de haletos de alquilo, tal como bromoacetato de metilo, bromoacetonitrilo e cloroetilamina, para formar o aminopirazole cíclico ou acíclico mono ou dissubstituído 98. Os substituintes R106 e R107 típicos incluem, por exemplo, hidrogénio e alquilo. Além disso, o aminopirazole 97 pode ainda reagir com uma variedade de agentes de acilação, tais como ácido benziliminodiacético e N,N-dimetilglicina, para dar as correspondentes amida ou imida cíclica ou acíclica mono ou dissubstituída 99. Os substituintes R108 e R109 típicos incluem, por exemplo, hidrogénio, alquilo e acilo. 147 ΡΕ1339678
ESQUEMA XXIII
0 Esquema XXIII mostra a síntese de sulfóxido/-sulfona 103. A cetona 100, em que X é preferivelmente halo tal como flúor ou cloro, num solvente, tal como tetra--hidrofurano, é tratada com uma base adequada, tal como hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio, para produzir um enolato intermediário. O intermediário enolato reage com dissulfureto de carbono e em seguida é alquilado com um agente de alquilação apropriado, tal como iodeto de metilo, brometo de benzilo ou cloreto de trimetilsililo, para formar o acetal de ditioceteno 101. O acetal de ditio-ceteno 101 pode ser ciclizado a pirazole 102 usando hidrazina, ou seu hidrato (ou uma hidrazina substituída ou seu hidrato) , num solvente adequado, tal como tetra--hidrofurano ou etanol. O pirazole 102 é em seguida tratado com um agente de oxidação, tal como peroximonossul- 148 ΡΕ1339678 potássio ou ácido sulfóxido 103 (n=l) fato de potássio, persulfato de 3-cloroperoxibenzóico, para gerar o e/ou sulfona 103 (n=2) .
ESQUEMA XXIV
*»*h4 O Esquema XXIV mostra a síntese de pirazole 106. O acetal de ditioceteno 104 num solvente adequado, tal como tolueno, é combinado com uma amina secundária, em que Z é preferivelmente S ou -NCH3, e aquecido a cerca de 80-110 °C. Depois da solução ter sido aquecida durante várias horas, qualquer material bis-substituído insolúvel pode ser removido por filtração. O produto monossubs-tituído 105 reagiu em seguida com hidrazina, ou seu hidrato (ou uma hidrazina substituída ou seu hidrato), num solvente, tal como tetra-hidrofurano ou etanol, às temperaturas ambiente ou até à de refluxo, para formar pirazole 106. ΡΕ1339678 149
ESQUEMA XXV
* 10?
109 O Esquema XXV mostra a síntese de pirazole 109. 0 ditietano 107 é adicionado a uma solução de um alcóxido de sódio ou potássio em tetra-hidrofurano. 0 alcóxido pode ser gerado por tratamento de um álcool, em tetra--hidrofurano, com uma base adequada, tal como hidreto de sódio, hexametildissilazoteto de sódio, ou hexametildis-silazoteto de potássio. A mistura reaccional é agitada desde 4 a 72 horas à temperatura ambiente. O tionoéster resultante 108 reage com hidrazina, ou seu hidrato (ou uma hidrazina substituída ou seu hidrato), em etanol, metanol ou tetra-hidrofurano durante cerca de 2-18 horas para originar o pirazole 109. ΡΕ1339678 150
ESQUEMA XXVI
O Esquema XXVI mostra a síntese de pirazole 112. Ao ditietano 107 num solvente adequado, tal como tolueno, é adicionada uma amina, tal como tiomorfolina, e aquecido a cerca de 80-110 °C para formar a tioamida 110. A tioamida 110 pode ser isolada ou usada directamente no passo de reacção seguinte. À tioamida 110 em tetra-hidrofurano é adicionada uma base adequada, tal como t-butóxido de potássio, e o anião tiol resultante alquilado com iodometano para formar a tioamida alquilada 111. A tioamida alquilada 111 pode ser ciclizada com hidrazina, ou seu hidrato (ou uma hidrazina substituída ou seu hidrato), num solvente, tal como tetra-hidrofurano ou etanol, para originar o pirazole 112. ΡΕ1339678 151
ESQUEMA XXVII
mt í* | X* *
0 Esquema XXVII mostra a síntese de pirazole 114. 0 ditietano 107 num solvente adequado, tal como tetra--hidrofurano ou etanol, reage com hidrazina, ou seu hidrato (ou uma hidrazina substituída ou seu hidrato), à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente para gerar tiopirazole 113. O grupo tiol de tiopirazole 113 pode ser alquilado com uma variedade de agentes de alquilação, incluindo, mas sem constituir limitação, cloroacetato de metilo, acrilato de etilo e brometo de benzilo, na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio, etóxido de sódio ou trietilamina, num solvente tal como dimetilformamida ou etanol para gerar o pirazole 114. 152 ΡΕ1339678 ESQUEMA XXVIII d
11? 0 Esquema XXVIII mostra a síntese de pirazole 117. Os pirazoles contendo grupos de protecção de amina lábeis ácidos, tais como o pirazole 115, podem ser tratados com um catalisador ácido adequado, tal como ácido trifluoroacético em diclorometano ou HC1 em etanol ou dioxano para produzir a amina 116. A amina 116 pode em seguida ser acilada ou alquilada por métodos conhecidos de um vulgar perito na técnica, tal como fazendo reagir a amina 116 com um reagente tal como cloreto de acetilo ou iodeto de metilo na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou trietilamina. Além disso, a N-metilação pode ser realizada directamente usando 153 ΡΕ1339678 formaIdeido e ácido fórmico em etanol/água em refluxo para dar o pirazole 117 em que R114 é metilo.
ESQUEMA. XXIX e s
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WS'.\SSWWWA«.V 0 Esquema XXIX mostra a síntese do pirazole 120. Os pirazoles contendo ésteres lábeis bases, tais como pirazole 118, podem ser tratados com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio para originar o ácido livre 119. 0 ácido 119 pode em seguida ser aminado por métodos conhecidos dum perito na técnica vulgar, tal como tratando o ácido 119 com um reagente de acoplamento adequado, tal como hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida ou tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,-N',N'-tetrametilurónio, com ou sem catalisador, tal como 1-hidroxibenzotriazole ou N-hidroxissuccinimida, e uma 154 ΡΕ1339678 amina apropriada. Além disso, a amidação pode ser realizada directamente, por tratamento do éster de metilo com uma amina apropriada, por exemplo N-metilpiperazina, num solvente adequado tal como dimetilformamida ou metanol, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à de refluxo para gerar o pirazole 120.
Os exemplos seguintes contêm descrições detalhadas dos métodos de preparação de compostos de Fórmulas I, ΙΑ, IX, X, XI e XX. Estas descrições detalhadas caiem dentro do âmbito e alcance da invenção, e servem para exemplificar, os Procedimentos Sintéticos Gerais descritos acima os quais fazem parte da invenção. Estas descrições detalhadas são apresentadas apenas para fins ilustrativos e não devem ser entendidas como restrição ao âmbito e alcance da invenção. Todas as partes são ponderais e as temperaturas estão em graus Celsius (ou centígrados) a menos que indicado de maneira diferente. Todos os compostos mostraram espectros de RMN consistentes com as suas estruturas atribuídas. Em alguns casos, as estruturas atribuídas foram confirmadas por experimentos de efeito nuclear Overhauser (NOE). São usadas as seguintes abreviaturas: HC1 - ácido clorídrico MgS04 - sulfato de magnésio Na2S04 - sulfato de sódio NaI04 - periodato de sódio NaHS03 - bissulfito de sódio 155 ΡΕ1339678
NaOH - hidróxido de sódio KOH - hidróxido de potássio p2o5 - pentóxido de fósforo Me - metilo Et - etilo MeOH - metanol EtOH - etanol HOAc (ou AcOH) - ácido acético
EtOAC - acetato de etilo h2o - água H202 - peróxido de hidrogénio CH2CI2 - cloreto de metileno K2CO3 - carbonato de potássio KMn04 - permanganato de potássio NaHMDS - hexametildissilazoteto de sódio DMF - dimetilfo rmami da EDC - hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida HOBT - 1-hidroxibenzotriazole mCPBA - ácido 3-cloroperoxibenzóico Ts - tosilo TMSCN - cianeto de trimetilsililo Me2NCOCl - cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo SEM-C1 - cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo h - hora hr - hora min - minutos THF - tetra-hidrofurano
TLC cromatografia de camada fina 156 ΡΕ1339678 DSC - calorimetria diferencial de varrimento p. e . - ponto de ebulição p.f. - ponto de fusão eq - equivalente TA - temperatura ambiente DMF-DMA - acetal dimetilico da dimetilformamida TBAF - fluoreto de tetrabutilamónio Boc - terc-butoxicarbonilo DBU - diazabicicloundecano DMF (OMe) 2- - acetal dimetilico da N,N-dimetilformamida Et3N - trietilamina TMSC1 - cloreto de trimetilsililo TFA - ácido trifluoroacético TBTU - tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,-N',N'-tetrametilurónio psi - libras por polegada quadrada ESHRMS - electroscopia de massa de alta resolução de electrospray Exemplo A-l 1 11 CH* Ψ ^ fi \ n i w 4-[5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-4-il]-
Passo 1: piridina Preparação de 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piri-di1-3-buteno-2-ona Uma solução de 4-piridilacetona (1,0 g; 7,4 mmol), 3-fluoro-p-anisaldeído (1,25 g; 8,1 mmol) e piperadina 157 ΡΕ1339678 (0,13 g; 1,5 mmol) em tolueno (50 mL) foi aquecida até refluxar. Após 18 horas, a reacção foi arrefecida ate à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru (3,0 g) foi purificado por cromatografia em coluna (gel de silica; acetato de etilo/-hexano 65:35) para dar 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piri-dil-3-buteno-2-ona na forma de um sólido amarelo pálido (1, 60 g; 80%) .
Passo 2: Preparação de 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3- -metil-lH-pirazol-4-il]piridina A uma solução de 3-piridil-4-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-3-piridil-3-buteno-2-ona (Passo 1) (0,99 g; 3,65 mmol) em ácido acético (25 mL) , foi adicionada p-toluenossulfonil-hidrazida (0,68 g; 3,65 mol). O ácido acético foi removido da solução reaccional por destilação. O resíduo resultante foi diluído com CH2CI2 (150 mL), lavado com H20 (2x100 mL), seco (Na2S04), filtrado e concentrado. O produto cru (1,5 g) foi purificado por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo) para dar 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-4-il]piri-dina na forma de um sólido amarelo pálido (213 mg; 20,7%). Anál. calca para Ci6Hi4N3OF· 0,1 H20: C-67,41; H-5,02; N-14,74; Encontrado: C-67,37; H-4,88; N-14,35.
Exemplo A-2
158 ΡΕ1339678 4-(3-Metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina Passo 1: Preparação de 4-piridilacetona 4-Piridilacetona foi preparada de acordo com o método de Ippolito et al., Patente dos E.U.A. N° 4 681 944.
Passo 2: Preparação de 4-fenil-3-(4-piridil)-3-buteno-2--ona
Usando o procedimento do Exemplo A-l, Passo 1, 4-piridilacetona (Passo 1; 1 g; 7,4 mmol) foi condensada com benzaldeido (790 mg; 7,4 mmol) em benzeno (15 mL) contendo piperidina (50 mg) em refluxo. A 4-fenil-3-(4 —pi— ridil)-3-buteno-2-ona desejada (1,3 g; 78%) foi obtida na forma de um sólido cristalino: p.f. 101-103 °C. Anál. calca para Ci5Hi3NO (223, 28): C-80, 69; H-5,87; N-6,27;
Encontrado: C-80,59; H-5,79; N-6,18.
Passo 3: Preparação de 4-fenil-3-(4-piridil)-3,4-epoxi-2--butanona
Usando o procedimento do Exemplo A-l, Passo 2, uma solução de 4-fenil-3-(4-piridil)-3-buteno-2-ona (Passo 2) (1,25 g; 5,6 mmol) em metanol (20 mL) foi tratada com peróxido de hidrogénio aquoso (1 mL) na presença de hidróxido de sódio (230 mg; 5,7 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/hexano 1:1) para dar 4-fenil-3-(4-piridil)-3,4-epoxi--2-butanona (270 mg; 20%).
Passo 4: Preparação de 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4--il)piridina 159 ΡΕ1339678
Usando o procedimento do Exemplo A-l, Passo 3, uma solução de 4-fenil-3- (4-piridil)-3,4-epoxi-2-butanona (Passo 3) (250 mg; 1 mmol) em etanol (15 mL) foi tratada com hidrazina anidra (50 mg; 1,5 mmol) e aquecida em refluxo durante 4 horas. O produto cru foi purificado por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/hexano 1:1). O produto foi recristalizado em acetato de etilo e hexano para dar 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina na forma de um sólido cristalino: p.f. 212-214 °C. Anál. calca para Ci5H13N3 (235,29): 076,57; H-5,57; N-17,86;
Encontrado: C-76,49; H-5,42; N-17,39.
Exemplo A-3
4-[5-Metil-3-(2-metilfenil)-lH-pirazol-4-il]piridina Passo 1: Preparação de 4-(2-metilfenil)-3-(4-piridil)-3--buteno-2-ona
Uma solução de 4-piridilacetona (Exemplo A-5, Passo 1) (0,75 g; 5,56 mmol), o-tolualdeído (0,73 g; 5,56 mmol) e piperidina (100 mg) em tolueno (50 mL) foi aquecida em refluxo. A água gerada durante a reacção foi removida por um dispositivo de Dean-Stark. Após aquecimento em refluxo durante 5 horas, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi concentrada até um resíduo oleoso de cor laranja. A cetona crua foi purificada por cromatogra- 160 ΡΕ1339678 fia para dar 4-(2-metilfenil)-3-(4-piridil)-3-buteno-2-ona. Anál. calca para C16H15NO (237,30): C-80, 98; H-6,37; N-5,90; Encontrado: C-80,78; H-6,61; N-5,85.
Passo 2: Preparação de 4-(2-metilfenil)-3-(4-piridil)-3,4- -epoxi-2-butanona A uma solução de 4-(2-metilfenil)-3-(4-piridil)--3-buteno-2-ona (Passo 1) (1,0 g; 4,2 mmol) em álcool metílico (18 mL) , foi adicionada uma solução de H202 (30% em massa) (0,95 g; 8,4 mol) e hidróxido de sódio (0,18 g; 4,6 mmol) em água (4 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 70 horas. Depois do álcool metilico ser removido, foram adicionados água (25 mL) e acetato de etilo (100 mL) e a mistura de duas fases foi agitada durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04, filtradas e concentradas para darem um óleo. 4-(2-Metil-fenil)-3-(4-piridil)-3,4-epoxi-2-butanona foi isolada do resíduo óleo por cromatografia.
Passo 3: Preparação de 4-[5-metil-3-(2-metilfenil)-lH-pi- razol-4-il]piridina
Uma solução de 4-(2-metilfenil)-3-(4-piridil)--3,4-epoxi-2-butanona (Passo 2) (0,11 g; 0,434 mmol) e hidrato de hidrazina (0,043 g; 0,868 mmol) em álcool etílico (50 mL) foi aquecida em refluxo durante 20 horas. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia para dar 4-[5-metil-3-(2-metilfenil) -lH-pirazol-4-il]piridina. Anál. calca para 161 ΡΕ1339678 C16H15N3 (249,32): C-77,08; H-6,06; N-16,85; Encontrado: C-76,66; H-5,91; N-16,84.
Exemplo A-4
4-[5-Metil-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Seguindo o método do Exemplo A-3 e substituindo o-tolualdeido por p-fluorobenzaldeído, foi preparado o composto mencionado em titulo. Anál. calca para C15H12N3F (249,32): C-70,63; H-4,82; N-16,47; Encontrado: C-70,63; H-4,78; N-16,40.
Exemplo A-5
4-[5-Metil-3-(4-metilfenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Seguindo o método do Exemplo A-3 (com uma modificação menor: no Passo 2, a preparação do epóxido intermediário foi conseguida a 0-10 °C durante 1 hora, e a reacção foi extinta sendo repartida entre água, contendo 2 eq. de bissulfito de sódio, e acetato de etilo) e substituindo o-tolualdeído por p-tolualdeído, foi isolado o produto mencionado em título. Anál. calca para Ci6H15N3 (249,32): C-77,08; H-6,06; N-16,85; Encontrado: C-76,97; H-6,09; N-16,90. 162 ΡΕ1339678
Exemplo A-6
4-[5-Metil-3-[4-(metiltio)fenil]-lH-pirazol-4-il]piridina
Seguindo o método do Exemplo A-5 e substituindo p-tolualdeido por 4-(metiltio)benzaldeido, foi preparado o produto mencionado em titulo. Anál. calca para C16H15N3S (281,38): C-68,30; H-5,37; N-14,93; Encontrado: C-68,34; H-5,09; N-14,78.
Exemplo A-7
4-[3-(4-Clorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Seguindo o método do Exemplo A-5 e substituindo p-tolualdeido por p-clorobenzaldeido, foi preparado o produto mencionado em titulo. Anál. calca para C15H12N3CI (269,77): C-66,79; H-4,48; N-15,58; Encontrado: C-66,43; H-4,44; N-15,78.
Exemplo A-8
163 ΡΕ1339678 4-[3-Metil-5-(3-metilfenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Seguindo o método do Exemplo A-5 e substituindo p-tolualdeido por m-tolualdeido, foi obtido o produto mencionado em titulo. Anál. calca para Ci6Hi5N3+0,2H20: C-75,98; H-6,14; N-16,61; Encontrado: C-76,06; H-6,05; N-16,38.
Exemplo A-9
4-[5-(2,5-Dimetilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Seguindo o método do Exemplo A-5 e substituindo p-tolualdeido por 2,5-dimetilbenzaldeido, foi obtido o produto mencionado em titulo. Anál. calca para Ci7Hi7N3 + 0,1H20: C-77,01; H-6,54; N-15,85; Encontrado: C-76, 96; H-6,81; N-15,51.
Exemplo A-10
4- [5- (l,3-Benzodioxol-5-il) -3-metil-lH-pirazol-4-il]piridina 4-Piridilacetona (1,5 g; 12 mol), piperonal (1,6 g; 10,6 mmol), ácido acético (110 mg; 1,8 mmol) e piperidina (110 mg; 1,3 mmol) foram dissolvidos em tolueno (30 mL) e aquecidos durante 2 horas em refluxo num balão 164 ΡΕ1339678 equipado com um dispositivo de Dean-Stark. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, e foi adicionado acetato de etilo para precipitar um sólido, o qual foi recolhido numa placa de filtro (1,25 g). Uma amostra (500 mg) deste sólido foi aquecida com p-toluenossulfonil--hidrazida (348 mg; 1,81 mmol) em ácido acético (5 mL) a 80 °C durante 1 hora. A reacção foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com carbonato de potássio aquoso 5% e água. A camada orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada e evaporada para se obter um sólido amarelo. Este sólido foi triturado com cloreto de metileno, produzindo 4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil--lH-pirazol-4-il]piridina a qual foi recolhida numa placa de filtro (220 mg; rendimento de 42%). Anál. calca para C16H13N3O2: C-68,81; H-4,69; N-15,04; Encontrado: C-68, 02; H-4,54; N-14,76. MS (M+H): 280 (pico de base).
Exemplo A-11
4-[3-Metil-5-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
4-Piridilacetona (1,5 g; 12 mol), 4-fenoxi-ben-zoldeído (2,1 g; 10,6 mmol), ácido acético (110 mg; 1,8 mmol) e piperidina (110 mg; 1,3 mmol) foram dissolvidos em tolueno (30 mL) e aquecidos durante 2 horas em refluxo num balão equipado com um dispositivo de Dean-Stark. A 165 ΡΕ1339678 solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, e foi adicionado acetato de etilo para precipitar um sólido, o qual foi recolhido numa placa de filtro. Uma amostra (223 mg) deste sólido foi aquecida com p-toluenossulfonil--hidrazida (348 mg; 1,81 mmol) em etilenoglicol com hidróxido de potássio (77 mg) a 110 °C durante 0,5 horas. O procedimento de manipulação foi o mesmo que no Exemplo A-10. Foi obtida 4-[3-metil-5-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-— 4 — il]piridina (100 mg; rendimento de 66%). Anál. calca para C21H17N3O + 0,1Η2θ: C-76, 62; H-5,27; N-12,76; Encontrado: C-76,37; H-5,19; N-12,64. MS (M+H): 328 (pico de base).
Exemplo A-12
4- [5- [ [1,1' -Bifenil] -4-il] -3-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Foi usado o mesmo procedimento da preparação do Exemplo A-10, substituindo 4-formilbifenil por piperonal, para dar 4-[5-[ [1,1'-bifenil]-4-il]-3-metil-lH-pirazol-4--il]piridina na forma de um sólido branco: MS (M+H) : 312 (pico de base).
Exemplo A-13
166 ΡΕ1339678 4- [5- [3- (Fenoxifenil) -3-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Foi usado o mesmo procedimento da preparação do Exemplo A-10, substituindo 3-fenoxibenzaldeído por pipero-nal, para dar 4-[5-[3-(fenoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-4--il]piridina na forma de um sólido branco.
Exemplo A-14
4- [5- [3- (Fenilmetoxi) fenil] -3-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Foi usado o mesmo procedimento da preparação do Exemplo A-10, substituindo 3-benziloxibenzaldeído por piperonal, para dar 4-[5-[3-(fenilmetoxi)fenil]-3-metil-lH--pirazol-4-il]piridina na forma de um sólido branco: MS (M+H): 342 (pico de base).
Exemplo Ά-15
4- [5- [2- (Fenilmetoxi) fenil] -3-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Foi usado o mesmo procedimento da preparação do Exemplo A-10, substituindo 2-benziloxibenzaldeído por piperonal, para dar 4-[5-[2-(fenilmetiloxi)fenil]-3-metil--lH-pirazol-4-il]piridina na forma de um sólido branco: MS (M+H): 342 (pico de base). 167 ΡΕ1339678
Exemplo A-16
2- [3-Metil-4- (4-piridinil) -lH-pirazol-4-il]piridina
Foi usado o mesmo procedimento da preparação do Exemplo A-10, substituindo 2-hidroxibenziloxibenzaldeido por piperonal, para dar 2-[3-metil-4-(4-piridinil)-lH-pira-zol-4-il]piridina: MS (M+H): 252 (pico de base).
Exemplo A-17
3- [3-Metil-4- (4-piridinil) -lH-pirazol-4-il]piridina
Foi usado o mesmo procedimento da preparação do Exemplo A-10, substituindo 3-hidroxibenziloxibenzaldeído por piperonal, para dar 3-[3-metil-4-(4-piridinil) -lH-pira-zol-4-il]piridina: MS (M+H): 252 (pico de base).
Exemplo A-18
l-Hidroxi-4-[3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il]piridinio 168 ΡΕ1339678
A uma solução de 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4--il)piridina (Exemplo A-2) (2,06 g; 8,76 mmol) numa mistura de CH2CI2 (10 mL) e Me OH (20 mL), foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (57-86%) (2,65 g; 8,76 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, extinta com solução de K2CO3 (25%; 15 mL) e concentrada. O residuo resultante foi repartido entre EtOAc (2,0 L) e H2O (500 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com H20 (500 mL), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar l-hidroxi-4-[3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il]piridinio (1,12 g; 54,5%): MS (M+H): 252 (pico de base).
Exemplo A-19
5-(4-Fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-amina
Passo 1: Preparação de l-Fluoro-4-(4'-piridilacetil)benzeno A uma solução de bis (trimetilsilil)amideto de sódio (200 mL; 1,0 M em THF) a 0 °C foi adicionada uma solução de 4-picolina (18,6 g; 0,20 mol) em THF seco (200 mL) ao longo de 30 minutos. A mistura reaccional foi agitada a 0-10 °C durante outros 30 minutos, em seguida foi adicionada a uma solução de 4-fluorobenzoato de etilo (16,8 g; 0,10 mol) em THF seco (200 mL) a uma velocidade tal que a temperatura interna não excedeu 15 °C. Após a adição, a suspensão amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água (600 mL) e a 169 ΡΕ1339678 fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar l-fluoro-4-(4' --piridilacetil)benzeno (19,9 g; 92%) na forma de um óleo que solidificou em repouso: p.f. 90-91 °C. Anál. calca para C13H10FNO: C-72,55; H-4,68; N-6,51; Encontrado: C-72,07; H-4,66; N-6,62.
Passo 2: Preparação de l-Fluoro-4-(4'-piridilbromoacetil)-benzeno
A uma solução de l-fluoro-4-(4'-piridilacetil)-benzeno (Passo 1) (10,0 g; 0,046 mol) em ácido acético (200 ml) foi adicionada uma solução de bromo (8,2 g; 0,052 mol) em ácido acético (20 mL) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois do solvente ter sido removido, o resíduo foi triturado com acetato de etilo. Formou-se um sólido amarelo, o qual foi filtrado e seco ao ar para dar l-fluoro-4-(4'-piridilbromoacetil)benzeno (14,5 g) . O composto foi usado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo 3: Preparação de 5-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4--piridinil)-lH-pirazol-3-amina
Uma mistura de l-fluoro-4-(4'-piridilbromoace-til)benzeno (Passo 2) (3,8 g; 0,01 mol) e 4,4-dimetilamino--3-tio-semicarbazida (1,2 g; 0,01 mol) em etanol (10 mL) foi aquecida em refluxo durante 30 minutos. A solução verde escura foi arrefecida e vertida em água (100 mL). A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (100 mL) . 170 ΡΕ1339678
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo) para dar 0,3 g de 5-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-1H--pirazol-3-amina (0,3 g; 11%) na forma de um sólido amarelo pálido: p.f. 245-247 °C. Anál. calca para Ci6Hi5FN4: C-68,07; H-5,36; N-19,84; Encontrado: C-68,00; H-5,37; N-19,61.
Exemplo Ά-20
5-(4-Fluorofenil)-N-fenil-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-amina 5- (4-Fluorofenil)-N-fenil-4-(4-piridinil)-lH-pi-razol-3-amina foi preparada pelo mesmo procedimento descrito para o Exemplo A-19: p.f. 218-219 °C. Anál. calca para C20H15FN4 + 0,lH2O: C-72,33; H-4,61; N-16,87; Encontrado: C-72,16; H-4,56; N-16,77.
Exemplo A-21
4-[5-(4-Fluorofenil)-3-fenil-lH-pirazol-4-il]piridina Passo 1: Preparação de N-benzoil-hidrazona de l-fluoro-4- 171 ΡΕ1339678 -(4'-piridilacetil)benzeno A uma solução de hidrazida do ácido benzóico (1,36 g; 0,01 mol) em THF (20 mL) nado l-fluoro-4--(4'-piridilacetil)benzeno (2,15 ; 0,011 mol) numa porção seguido por uma gota de HC1 conc. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Houve a formação de um precipitado branco, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco ao ar para dar N-benzoil-hidrazona de l-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benzeno (2,90 g; 79%) na forma de uma mistura de isómeros eis e trans (razão: 1:9).
Passo 2: Preparação de 4-[5-(4-Fluorofenil)-3-fenil-lH-pi-razol-4-il]piridina N-benzoil-hidrazona de l-fluoro-4-(4'-piridilacetil) benzeno (Passo 1) (0,50 g; 1,5 mmol) foi aquecida a 180 °C sob N2 durante 15 minutos e em seguida arrefecida. O sólido resultante foi purificado por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/hexano 1:1) para dar N-benzoil-hidrazona de l-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benzeno (0,25 g; 53%) na forma de um sólido amarelo pálido: p.f. 265-267 °C. Anál. calca para C20H14N3 + 0,25H2O: C-75,10; H-4,57; N-13,14; Encontrado: C-74,98; H-4,49; N-12,87.
Exemplo A-2 2
4-[5-(3-Metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]- -piridina 172 ΡΕ1339678
Passo 1: Preparação de 3-(4'-Piridilacetil)tolueno 3-(4'-Piridilacetil)tolueno foi preparado pelo mesmo método que o descrito para o Exemplo A-19, Passo 1, com rendimento de 70%.
Passo 2: Preparação de trifluoroacetil-hidrazida
Uma mistura de trifluoroacetato de etilo (14,2 g; 0,10 mol) e hidrato de hidrazina (5,54 g; 0,11 mol) em etanol (25 mL) foi aquecida em refluxo durante 6 horas. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi seco em vácuo para dar trifluoroacetil-hidrazida (12,3 g; 96%) na forma de um óleo límpido que solidificou em repouso.
Passo 3: Preparação de 4-[5-(3-metilfenil)-3-(trifluoro-metil)-lH-pirazol-4-il]-piridina
Uma mistura de 3-(4'-piridilacetil)tolueno (2,11 g; 0,01 mol) e trifluoroacetil-hidrazida (Passo 2) (1,0 g; 0,01 mol) foi aquecida a 200 °C sob N2 durante 15 minutos. O resíduo cru foi purificado por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/hexano 35:65) para dar 4-[5-(3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]-piridina (0,56 g) na forma de um sólido branco: p.f. 237-239 °C. Anál. calca para C16H12F3N3: C-63,36; H-3,99; N-13,85; Encontrado: C-63,6; H-4,00; N-13,70.
Exemplo A-2 3
173 ΡΕ1339678 4-[3-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]- -piridina
Uma mistura de l-fluoro-4-(4'-piridilacetil)ben-zeno (1,0 g; 4,6 mmol) e hidrazida do ácido isonicotinico (0,63 g; 4,6 mmol) em THF (25 mL) foi aquecida até à dissolução e em seguida evaporada até à secura. O sólido resultante foi aquecido primeiro a 140 °C, o que causou uma mudança de fase, e subsequentemente fundiu noutro aquecimento até 180 °C em que cristalizou um sólido. A reacção foi imediatamente arrefecida, diluída com HC1 10% (50 mL) e lavada com clorofórmio. A camada aquosa foi neutralizada com bicarbonato e foi precipitado um sólido de cor acastanhada. O sólido foi purificado por tratamento com carbono activado (Darco®) em MeOH em ebulição (100 mL), seguido por filtração e concentração, para dar 4-[3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]-piridina (1,05 G; 69%) na forma de um sólido acastanhado brilhante: p.f. 304 °C (DSC). Massa (MH+) 137 (100%). Anál. calca para C19H13N4F · 1/4H20: C-71,13; H-4,24; N-17,46;
Encontrado: C-70,88 H-3,87; N-17,38.
Exemplo A-2 4
4-(5-Ciclo-hexil)-3-metil-lH-pirazol-4-il]-piridina Passo 1: Preparação de 4-Ciclo-hexil-3-piridil-3-buteno-2--ona 4-Ciclo-hexil-3-piridil-3-buteno-2-ona foi prepa- 174 ΡΕ1339678 rada pelo método do A-l, Passo 1, substituindo 3-fluoro--p-anisaldeído por ciclo-hexanocarboxaldeido.
Passo 2: Preparação de 4-(5-ciclo-hexil)-3-metil-lH-pira-zol-4-il]-piridina 4- (5-Ciclo-hexil)-3-metil-lH-pirazol-4-il]-piridina foi preparada pelo método do Exemplo A-l, Passo 2, substituindo 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridil-3-buteno--2-ona por 4-ciclo-hexil-3-piridil-3-buteno-2-ona (Passo 1) . Anál. calca para C15H19N3: C-73, 56; H-7,98; N-17,16;
Encontrado: C-73,72 H-7,91; N-19,98.
Exemplo A-2 5
4-[5-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-4-il]- -piridina 4-[5-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-— 4 — i1]-piridina foi preparada pelo método do Exemplo A-l, Passos 1 e 2 substituindo 3-fluoro-p-anisaldeído por 3-flu-oro-m-anisaldeído. Anál. calca para C16H14N3OF: C-67,83; H-4,98; N-14,83; Encontrado: C-67,68; H-4,92; N-14,92.
Os exemplos seguintes (Nos 26-55) listados no Quadro 1 foram preparados pelos procedimentos descritos acima. ΡΕ1339678 175 QUADRO 1
ΡΕ1339678 176 (continuação)
ΡΕ1339678 177 (continuação)
178 ΡΕ1339678
Os pirazoles seguintes podem ser preparados pelos processos descritos acima:
Exemplo A-56 5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]pirimidin-2-amina;
Exemplo A-57 5-[3-metil-5-(3-metilfenil)-lH-pirazol-4- -il]pirimidin-2-amina;
Exemplo A-58 5-[3-metil-5-(2-metilfenil)-lH-pirazol-4- -il]pirimidin-2-amina;
Exemplo A-59 5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]pirimidin-2-amina;
Exemplo A-60 5-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]pirimidin-2-amina;
Exemplo A-61 5-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]pirimidin-2-amina;
Exemplo A-62 5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]-piridin-2-amina;
Exemplo A-63 4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-amina;
Exemplo A-64 4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-amina;
Exemplo A-65 4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-amina;
Exemplo A-66 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-amina;
Exemplo A-67 4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-amina;
Exemplo A-68 4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-amina; 179 ΡΕ1339678
Exemplo A-69 5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]-2-metoxipiridina; -Exemplo A-70 2-metoxi-5-[3-metil-5-(3-metilfenil}-lH-pi-razol-4-il]piridina;
Exemplo A-71 2-metoxi-5-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-pi-razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-72 4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]-2-metoxipiridina;
Exemplo A-73 2-metoxi-4-[3-metil-5-(3-metilfenil)-lH-pi-razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-74 2-metoxi-4-[3-metil-5-(2-metilfenil)-lH-pi-razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-75 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]-2-metoxipiridina;
Exemplo A-76 4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]-2-metoxipiridina;
Exemplo A-77 2-metoxi-4-[3-metil-5-(4-metilfenil)-lH-pi-razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-78 5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-ol;
Exemplo A-79 4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]-piridin-2-ol;
Exemplo A-80 4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-ol;
Exemplo A-81 4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-ol;
Exemplo A-82 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridin-2-ol;
Exemplo A-83 4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il)piridin-2-ol; 180 ΡΕ1339678
Exemplo A-84 4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-4 -il]piridin-2-ol;
Exemplo A-85 5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridine-2-metanamina;
Exemplo A-86 4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridine-2-metanamina;
Exemplo A-87 4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridine-2-metanamina;
Exemplo A-87 4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridine-2-metanamina;
Exemplo A-89 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridine-2-metanamina;
Exemplo A-90 4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4 -il]piridine-2-metanamina;
Exemplo A-91 4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-4 -il]piridine-2-metanamina;
Exemplo A-92 5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridine-2-carboxamida;
Exemplo A-93 4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridine-2-carboxamida;
Exemplo A-94 4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridine-2-carboxamida;
Exemplo A-95 4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il)piridine-2-carboxamida;
Exemplo A-96 4-(5-(4-clorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4- -il]piridine-2-carboxamida;
Exemplo A-97 4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-lH-pirazol-4 -il]piridine-2-carboxamida;
Exemplo A-98 4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-lH-pirazol-4 -il]piridine-2-carboxamida; 181 ΡΕ1339678
Exemplo A-99 4-[5-(3—fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-lH-pi razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-100 4-[5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metil-lH-pi razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-101 4-[5-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-metil-lH-pi- razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-102 4-[5-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)-3-metil- -lH-pirazol-4-il]-piridina;
Exemplo A-103 4-[5-(benzofuran-6-il)-3-metil-lH-pirazol-4 -il]-piridina;
Exemplo A-104 4-[5-(3—fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-lH-pi razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-105 4-[5-(3-cloro-5-metoxifenil)-3-metil-lH-pi- razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-106 4-[5-(1-ciclo-hexien-I-il)-3-metil-lH-pira- zol-4-il]-piridina;
Exemplo A-107 4-[5-(1,3-ciclo-hexadien-l-il)-3-metil-lH- -pirazol-4-il]-piridina;
Exemplo A-108 4-[5-(5, 6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil- -lH-pirazol-4-il]-piridina;
Exemplo A-109 4-(5-ciclo-hexil-3-metil-lH-pirazol-4-il)pi ridina;
Exemplo A-110 4-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-lH-pi- razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-lll 4-[5-(3-metoxi-4-metilfenil)-3-metil-lH-pi-razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-112 4-[5-(3-metoxi-5-metilfenil)-3-metil-lH-pi- razol-4-il]-piridina;
Exemplo A-113 4-[5-{3-furanil)-3-metil-lH-pirazol-4-il]pi ridina; 182 ΡΕ1339678
Exemplo A-114 2-metil-4-(3-metil-5-Fenil-lH-pirazol-4-il)--piridina;
Exemplo A-115 2-metoxi-4-(3-metil-5-Fenil-lH-pirazol-4--il)-piridina;
Exemplo A-116 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina- -2-carboxilato de metilo;
Exemplo A-117 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina- -2-carboxamida;
Exemplo A-118 1-[4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piri- din-2-il]etanona;
Exemplo A-119 N,N-dimetil-4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-2--il)piridin-2-amina;
Exemplo A-120 3-metil-4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)--piridina;
Exemplo A-121 3-metoxi-4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4--il)-piridina;
Exemplo A-122 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina- -3-carboxilato de metilo;
Exemplo A-123 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina- -3-carboxamida;
Exemplo A-124 1-[4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piri- din-3-il]etanona;
Exemplo A-125 3-bromo-4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-piridina;
Exemplo A-126 N,N-dimetil-4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-2--il)piridin-3-amina;
Exemplo A-127 2-metil-4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-pirimidina;
Exemplo A-128 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)pirimidina; 183 ΡΕ1339678
Exemplo A-129 2-metoxi-4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4--il)pirimidina;
Exemplo A-130 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)pirimi- din-2-amina;
Exemplo A-131 N,N-dimetil-4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4 -il)pirimidin-2-amina;
Exemplo A-132 4-(5,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3-metil-5-fe nil-lH-pirazole;
Exemplo A-133 3-metil-5-fenil-4-(3-tienil)-lH-pirazole; Exemplo A-134 4-(3-furanil)-3-metil-5-fenil-lH-pirazole; Exemplo A-135 3-metil-5-fenil-4-(2-tienil)-lH-pirazole; Exemplo A-136 4-(2-furanil)-3-metil-5-fenil-lH-pirazole; Exemplo A-137 4-(3-isotiazolil)-3-metil-5-fenil-lH-pirazole; Exemplo A-138 4-(3-isoxazolil)-3-metil-5-fenil-lH-pirazole; Exemplo A-139 4-(5-isotiazolil)-3-metil-5-fenil-lH-pirazole; Exemplo A-140 4-(5-isoxazolil)-3-metil-5-fenil-lH-pirazole; Exemplo A-141 3-metil-5-fenil-4-(5-tiazolil)-lH-pirazole; Exemplo A-142 3-metil-4-(5-oxazolil)-5-fenil-lH-pirazole; Exemplo A-143 2-metil-4-[3-(3-metilfenil)-lH-pirazol-4- -il]piridina;
Exemplo A-144 4-(l-metil-3-fenil-lH-pirazol-4-il)-piridina; Exemplo A-145 4- (3-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina; Exemplo A-146 2-metil-4-(3-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina; Exemplo A-147 ridina; 4-[3-(3-clorofenil)-l-metil-pirazol-4-il]pi- Exemplo A-148 ridina; 4 - (3 - (4-clorofenil)-l-metil-pirazol-4-il]pi- Exemplo A-149 4-[3-(3-clorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina; 184 ΡΕ1339678
Exemplo A-150 4-[3- (4-clorofenil)-lH-pirazol-4-il)piridina;
Exemplo A-151 4-[3-(3-clorofenil)-lH-pirazol-4-il)-2-me- tilpiridina;
Exemplo A-152 4-[3-(3-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4- -il]-piridina;
Exemplo A-153 4-[3-(3-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridi na; e
Exemplo A-154 4-[3-(3-clorofenil)-l-metil-pirazol-4-il]-2- -metilpiridina.
Os compostos dos Exemplos A-155 até A-172 foram sintetizados de acordo com a química descrita acima (particularmente o Esquema II) e ilustrado por muitos dos Exemplos previamente revelados por selecção dos reagentes de partida correspondentes:
Exemplo A-155
5-(4-Clorofenil)-N-fenil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina DSC 261 °C. Anál. calca para C20H15CIN4 + 0,25H2O (MM 351,32): C-68,38; H-4,30; N-15,95; Encontrado: C-68,25; H-4,41; N-15,74. ΡΕ1339678 185
Exemplo A-156 \ Y^f ,N-vÍ> sj 5-(4-Clorofenil)-N-metil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina DSC 260 °C. Anál. calca para Ci5Hi3C1N4 + 0,125H2O (MM 287,00): C-62,77; H-4,57; N-19,52; Encontrado: C-62,78; H-4,33; N-19,22.
Exemplo A-157
Di-hidrato de 5-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)- -lH-pirazol-3-amina DSC 230 °C. Anál. calca para Ci6Hi5C1N4 + 2H20 (MM 334,81): C-57,40; H-4,52; N-16,73; Encontrado: C-57,72; H-4,85; N-16,54.
Exemplo A-158
5-(3-Fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol- -3-amina 186 ΡΕ1339678 DSC 227 °C. Anál. calca para Ci6Hi5FN4 + 0,125H2O (MM 284,57): C-67,53; H-5,31; N-19,69; Encontrado: C-67,60; H-5,20; N-19,84.
Exemplo A-159
N,N-Dimetil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol- -3-amina DSC 222 °C. Anál. calca para Ci7Hi8N4 + 0,25H2O (MM 282,86): C-72,18; H-6,41; N-19,81; Encontrado: C-71,99; H-6,46; N-19,90.
Exemplo A-160
N-Metil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina DSC 226 °C. Anál. calca para Ci6H46N4 + 0,125H2O (MM 266,58): C-72,09; H-6,05; N-21,02; Encontrado: C-72,12; H-6,12; N-20,83. 187 ΡΕ1339678
Exemplo A-161
N-Etil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina DSC 227 °C. Anál. calca para Ci7Hi8N4 + 0,125H2O (MM 280,61): C-72,77; H-6,47; N-19,97; Encontrado: C-72,63; H-6,40; N-19,73.
Exemplo A-162 \ V -y· '1 ^ Ç‘ fel N,N-Dietil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol- -3-amina DSC 234 °C. Anál. calca para C19H22N4 (MM 306,41): C-74,48; H-7,24; N-18,29; Encontrado: C-74,12; H-7,18; N-18,13.
Exemplo A-163
188 ΡΕ1339678 5-(4-Clorofenil)-N,N-dietil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol- -3-amina p.f. 260-261 °C. Anál. calca para C18H19CIN4 (MM 326,83): C-66,15; H-5,86; N-17,14; Encontrado: C-66,03; H-5,72; N-17,23.
Exemplo A-164
4-[5- (4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] - morfolina DSC 276 °C. Anál. calca para Ci8Hi7C1N40 + 0,25H2O (MM 345,32): C-62,61; H-4,96; N-16,23; Encontrado: C-62,52; H-4,77; N-16,52.
Exemplo A-165 λλ·.
c s 5-(4-Clorofenil)-N-propil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina
DSC 244 °C. Anál. calca para C17H17CIN4 + 0,125H2O 189 ΡΕ1339678 C-64,94; (MM 315,06): C-64,81; H-5,44; N-17,78; Encontrado: H-5,43; N-17,78.
Exemplo Ά-166
Isolado na forma de hidrato da 5-(4-clorofenil)--N-(fenilmetil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina (2:1) DSC 237 °C. Anál. calca para C2iHi7C1N4 + 0,5H2O (MM 369,86): C-68,20; H-4,63; N-15,15; Encontrado: C-68,09; H-4,55; N-15,15.
Exemplo A-167
Isolado na forma de mono-hidrato da 5-(4-clorofenil)--N-(2-metoxietil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina DSC 223 °C. Anál. calca para C17H17CIN4O + H20 (MM 346,82): C-58,87; H-4,94; N-16,15; Encontrado: C-58,59; H-4,79; N-16,02. 190 ΡΕ1339678
Exemplo A-168
4-[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo DSC 251 °C. Anál. calca para C23H26CIN5O (MM 439,95): C-62,79; H-5,96; N-15,92; Encontrado: C-62,40; H-5,82; N-15,82.
Exemplo A-169
tf
Isolado na forma de tri-hidrocloreto de 1-[5-(4-cloro-fenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]piperazina DSC 99 °C. Anál. calca para Ci8Hi8C1N4 + 3HC1 (MM 449,21): C-48,13; H-4,71; N-15,59; Encontrado: C-47,76; H-5,07; N-15,51. ΡΕ1339678 191
Exemplo A-170
1-[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -4-metilpiperaz ina p.f. 247-249 °C. Anál. calca para Ci9H20ClN5 + 0,75H2O (MM 367,33): C-62,12; H-5,49; N-19,06; Encontrado: C-62,45; H-5,86; N-19,32.
Exemplo A-171
4-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo DSC 243-244 °C. Anál. calca para C23H26FN502 + 0,5 CH3CH2C02CH2CH3 (MM 467,55): C-64,22; H-6,47; N-14,98;
Encontrado: C-63,90; H-6,61; N-14,88. ΡΕ1339678 192
Exemplo A-172
Tri-hidrocloreto de 1-[5-(4-fluorofenil)--4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]piperazina p.f. 204-206 °C. Anál. calca para CisHisFNs + 3HC1 + 0,5H20 (MM 441,77): C-48,94; H-4,79; N-15,85;
Encontrado: C-48,66; H-4,88; N-15,50. 1-[5- (4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- piperazina p.f. 264-265 °C. Anál. calca para CisHisCINs + 0,125H20 (MM 342,08): C-63,20; H-5,30; N-20,47; Encontrado: C-63,04; H-5,36; N-20,33.
Compostos adicionais que foram sintetizados de acordo com a química descrita no Esquema II por selecçâo dos correspondentes reagentes de partida incluem ainda os compostos revelados no Quadro 2. ΡΕ1339678 - 193 - QUADRO 2
Procedim/ Microanálise DSC Exemplo Geral Fórmula C-calc° C-encont. H-calc° H-encont. N-calc° N-encont. grau C A-173 Esq. II C24H25C1N6.3HC1-1,5H20 50,63 50,58 4,96 5,03 14,76 14,68 182 A-174 Esq. II C25H24CIN5 · 0,125H20 69,47 69,33 5,60 5,56 16,20 16,11 259 A-175 Esq. II Ci7H17FN6-1,25H20 co LO 00 4,56 4,86 20,02 20,24 82 A-176 Esq. II c22h26cin5o2 61,75 61,57 6,12 6,04 16,37 16,34 217 A-177 Esq. II Ci7H18C1N5-3HC1-H20 44,85 44,96 4,65 4,87 15,38 15,17 220 A-178 Esq. II C21H24CIN5O2· 0,125H20 60,61 60,51 5,81 5,81 16,83 16,64 232 A-179 Esq. II C25H3oC1N503 62,04 61,76 6,25 6,25 14,47 14,37 220 A-180 Esq. II C22H25FN6O2-0,5H2O 60,96 00 ^0 5,81 6,21 19,39 19,47 N.D. A-181 Esq. II c22h25cifn502 59,26 00 OO LO 5,65 5,55 15,71 15,36 210 A-182 Esq. II C20H22C1N5 ·0,75H20 62,98 62,97 5,81 5,64 18,36 17,83 271 A-183 Esq. II Ci6Hi,C1,N5'3HC1 45,41 45,37 4,53 4,74 120 194 ΡΕ1339678
Exemplo A-173
Tri-hidrocloreto de N-[5-(4-clorofenil)-4-[2-(fenilmetil) amino]-4-piridinil]-lH-pirazol-3-il]-1,3-propanodiamina
Exemplo A-174
1-[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-(fenilmetil)piperazina
Exemplo A-175
Di-hidrocloreto de 4-[3-(4-fluorofenil)-5-(1-piperazinil) -lH-pirazol-4-il]pirimidina 195 ΡΕ1339678
Exemplo A-176
[3-[[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]amino]propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Exemplo A-177
Isolado na forma de mono-hidrato de tri-hidrocloreto de N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -1,3-propanodiamina
Exemplo A-178
[2-[[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]amino]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo 196 ΡΕ1339678
Exemplo A-179
8oc 4-[5-(4-Clorofenil)-1-(2-hidroxietil)-(4-piridinil)-lH-pi razol-3-il]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Exemplo A-180
4-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-pirimidinil)-lH-pirazol-3-il]--1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Exemplo A-181
[3-[[5-(4-Clorofenil)-4-(2—fluoro-4-piridinil)-lH-pirazol -3-il]amino]propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo ΡΕ1339678 197
Exemplo A-182
HM \ 1-[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -4-etilpiperazina
Exemplo A-183
N-[5- (4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -1,2-etanodiamina
Os compostos dos Exemplos A-184 até A-189 foram sintetizados de acordo com a química descrita acima (particularmente nos Esquemas I e IV) e ilustrada pelos Exemplos previamente revelados por selecção dos correspondentes reagentes de partida. 198 ΡΕ1339678
Exemplo A-184
4-[3- (2,6-Difluorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Anál. calca para Ci5HnF2N3: C-66,42; H-4,09 N-15,49; Encontrado: C-66,20; H-3,94; N-15,16; p.f 236,67 °C.
Exemplo A-185
4-[3-(3-Etilfenil)-5-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Anál. calca para Ci7Hi7N3: C-77,54; H-6,51 N-15,96; Encontrado: C-77,16; H-6,27; N-15,69; p.f. (DSC) 189,25 °C.
Exemplo A-186 c*
4-[3-(3-Clorofenil)-5-etil-lH-pirazol-4-il]piridina 199 ΡΕ1339678 H20: C-67,15; N-14,36; DSC:
Anál. calca para C16H14CIN3 · 0,1 mol H-4,91; N-14,33; Encontrado: C-66,95; H-5,00; 176,18 °C.
Exemplo A-187
4-[3-Etil-5-(3-etilfenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Anál. calca para Ci8Hi9N3-0,l mol H20: C-77,44; H-6,93; N-15,05; Encontrado: C-77,39; H-6,94; N-14,93; p.f. (DSC): 192,66 °C.
Exemplo A-188
4- [3- (4-Clorofenil) -5- (1-metiletil) -lH-pirazol-4-il]piridina
Anál. calca para C17H16CIN2 · 0,4 mol EtOAc: C-67,08; H-5,81; N-12,62; Encontrado: C-67,40; H-6,15; N-12,34 . 200 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-189
4-[3-Ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Anál. calca para C17H14FN3: C-73,1; H-5,05 N-15,04; Encontrado: C-73,23; H-4,89; N-14,63; p.f. 239-240 °C. O composto do Exemplo A-190 foi sintetizado de acordo com a química descrita acima (particularmente no Esquema III) e ilustrada pelos Exemplos previamente revelados por selecção dos correspondentes reagentes de partida.
Exemplo A-190
4-[3-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]- piridina
Este composto foi preparado pelo mesmo procedimento descrito para o Exemplo A-22 substituindo 3-(4'-piri-dilacetil)tolueno por l-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benzeno (preparado como estabelecido no Exemplo A-19).
Anál. calca para C15H9F4N3: C-58,64; H-2,95; N-13,68; Encontrado: C-58,57; H-3,07; N-13,31. p.f. (DSC): 281,94 °C. 201 ΡΕ1339678
Os compostos dos Exemplos A-191 até A-198 foram sintetizados de acordo com a química descrita acima (particularmente no Esquema V) por selecção dos correspondentes reagentes de partida.
Exemplo A-191
4-[5-(Ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-1-metil--lH-pirazol-4-il]piridina
Passo 1: Preparação de metil-hidrazona de 1-(4-fluorofenil) -2- (4-piridinil)etanona
A uma solução de 4-fluorobenzoil-4'-piridinilmeta-no (8,60 g; 0,04 mol) e metil-hidrazina (2,14 g; 0,044 mol) em 50 mL de etanol foram adicionadas duas gotas de ácido sulfúrico concentrado. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de 202 ΡΕ1339678 carbonato de sódio, lavada com água salgada e seca sobre sulfato de magnésio. O filtrado foi concentrado e o produto cru foi recristalizado em éter dietilico e hexano para produzir 7,5 g de um produto sólido amarelo (Rendimento de 77%), metil-hidrazona de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)-etanona.
Passo 2: Preparação de 4-[5-(ciclopropil-3-(4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina A uma solução de hexametildissilazoteto de sódio (5,5 mL; 1,0 M em THF) a 0 °C foi adicionada uma solução do composto preparado no Passo 1 (0,67 g; 0, 0028 mol) em 10 mL de THF seco gota a gota. Uma solução castanha escura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Em seguida uma solução de ciclopropanocarboxilato de metilo (0,34 g; 0, 0034 mol) em 5 mL de THF seco foi adicionada. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano/-acetona, 10:9:1) para dar 0,45 g de produto, 4-[5-(ciclopro-pil-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina, na forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 55 %); p.f. 129-130 0 C; 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,53 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H), 6,97 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,36 (m, 2H); Anál. calca para C18H16FN3: C-73,70; H-5,50; N-14,32; Encontrado: C-73,63; H-5,57; N-14,08. 203 ΡΕ1339678
Exemplo A-192
5-Ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-l-etanol
Passo 1: Preparação de (2-hidroxietil)-hidrazona de 1— (4 — -fluorofenil)-2-(4-piridinil)etanona
A um balão contendo hidroxietil-hidrazina (3,4 g; 0,04 mol) a 80 °C foi adicionado 4-fluorobenzoil-4'-piridi-nilmetano (8,6 g; 0,04 mol) em porções. O óleo amarelo foi agitado a esta temperatura durante a noite. A mistura reaccional arrefecida foi dissolvida com acetato de etilo quente e em seguida triturada com hexano para dar 8,9 g de produto, (2-hidroxietil)-hidrazona de 1-(4-fluorofenil)-2--(4-piridinil)etanona, na forma de um cristal amarelo (81%); p.f.: 122-123 °C.
Passo 2: Preparação de [2-[[(1,l-dimetiletil)dimetilsi-lil]oxi]etil]hidrazona de 1-(4-fluorofenil)-2-(4--piridinil)etanona 204 ΡΕ1339678
A uma solução da (2-hidroxietil)-hidrazona de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)etanona preparada no Passo 1 (2,73 g; 0,01 mol) e cloreto de (1,1-dimetiletil)dimetil-sililo (1,5 g; 0,01 mol) em 25 mL de DMF nado imidazole em porções. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água e extraída com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com água, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 3,8 g de produto cru, [2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]etil]hidrazona de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)etanona, na forma de um óleo amarelo que foi usado no passo seguinte sem outra purificação.
Passo 3: 5-Ciclopropil-l-[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsi-lil]oxi]etil]-3,4-difenil-lH-pirazole
A uma solução de hexametildissilazoteto de sódio 205 ΡΕ1339678
(4,2 mL; 1,0 M em THF) a 0 °C foi adicionada uma solução do composto preparado no Passo 2 (0,78 g; 0, 002 mol) em 10 mL de THF seco gota a gota. A solução castanha escura foi agitada a esta temperatura durante 10 minutos. Em seguida, uma solução de ciclopropanocarboxilato de metilo (0,27 g; 0, 0026 mol) em 5 mL de THF seco foi adicionada. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 3:7) para dar 0,30 g de produto, 5-ciclopropil-l-[2- [ [ (1,1--dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]-3,4-difenil-lH-pirazole na forma de um óleo amarelo claro (rendimento de 35%) ; 1H-NMR (CDC13) : δ 8,53 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 6,97 (m, 2H) , 4,47 (t, J= 4,8 Hz, 2H) , 4,14 (t, J= 4,8 Hz, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 0,95 (m, 2H) , 0,87 (5, 9H) , 0,41 (m, 2H) ; Anál. calca para C25H32FN3OSÍ: C-68,61; H-7,37; N-9,60; Encontrado: C-68,39; H-7,81; N-9,23.
Passo 4: Preparação de 5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-4- -(4-piridinil)-lH-pirazole-l-etanol A uma solução do composto preparado no Passo 3 (0,27 g; 0,00062 mol) em 5 L de THF nado fluoreto de tetrabutilamónio (1,9 mL de solução 1,0 M em THF) à temperatura ambiente. Após 1 hora, foi adicionada água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. 206 ΡΕ1339678 O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 9:1) para dar 0,16 g de produto, 5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-4--(4-piridinil)-ΙΗ-pirazole-l-etanol, na forma de um sólido amarelo pálido; p.f. 155-157 °C; 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,53 (br s, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 6,97 (m, 2H) , 4,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 1,83 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,35 (m, 2H); Anál. calca para C19H18FN3O: C-70,57; H-5,61; N-12,99; Encontrado: 070,46; H-5,87; N-12,84.
Exemplo A-193
3-(4-Fluorofenil)-5-(2-metoxi-4-piridinil)--4- (4-piridinil)-lH-pirazole-l-etanol A uma solução de hexametildissilazoteto de sódio (7,4 mL; 1,0 M em THF) a 0 °C foi adicionada uma solução do composto preparado no Passo 2 do Exemplo A-192 (1,25 g; 0,0034 mol) em 15 mL de THF seco gota a gota. Uma solução castanha escura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Em seguida uma solução de 4-(2-metoxi)piridino-carboxilato de metilo (0,0,59 g; 0,0035 mol) em 5 mL de THF seco foi adicionada. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 207 ΡΕ1339678 horas. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:1) para dar 0,28 g de produto, 3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-4-piridi-nil)-4-(4-piridinil)-ΙΗ-pirazole-l-etanol, na forma de um sólido amarelo; p.f.: 168-169 °C; 1H-NMR (CDC13) : δ 8,42 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 0,7, 5,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1H) , 6,66 (t, J = 0,7 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H) , 4,14 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) ; Anál. calca para C22H19FN4O2: C-67,86; H-4,91; N-14,35; Encontrado: C-67,46; H-5,08; N-14,03.
4-[1-[2-[[1,1-Dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]-3-(4-fluo-rofenil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]-2-metoxipiridina
Um segundo composto, 4-[1-[2-[[1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]etil]-3-(4-fluorofenil-4-(4-piridinil)-1H--pirazol-5-il]-2-metoxipiridina, também foi isolado da reacção acima na forma de um óleo amarelo por cromatogra-fia. 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,45 (m, 2H) , 8,20 (m, 1H) , 7,40 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,14 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 0,83 (s, 9H) , 0,02 (s, 6H) . 208 ΡΕ1339678
Exemplo A-194
4-[3-(4-Fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona A uma solução de 3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-4--piridinil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazole-l-etanol (0,28 g; 0,0006 mol) em 5 mL de ácido acético foram adicionados 3 mL de ácido bromídrico 48%. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura arrefecida foi em seguida tratada com água, basificada com hidróxido de amónio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (MeOH/CH2Cl2/NH4OH, 5:94:1) para dar 0,07 g de produto, 4-[3-(4-fluorofenil)-1--(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona, na forma de um sólido amarelo (rendimento de 32%); p. f. : 250-251 °C; 1H-NMR (CDC13) : δ 11,74 (s, 1H) , 8,45 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H) , 6,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,13 (m, 2H) , 3,81 (m, 2H) ; Anál. calca para C21H17F4N4O2·0,2H20: C-66,06; H-4,65; N-14,67; Encontrado: C-66,31; H-4,49; N-14,27. 209 ΡΕ1339678
Exemplo A-195
l-Acetil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)--4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona l-Acetil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)--4- (4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona foi obtida como um produto lateral da reacçâo do Exemplo A-194 na forma de um sólido amarelo (rendimento de 38%); p.f.:
Exemplo A-196
220- 221 °C; 1H-NMR (CDCls) : δ 8, . 50 (m, 2H) , 7,39 (m, 3H), 7,02 (m, 4H) , 6,59 (m, 1H), 6,08 (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,04 (s, 3H) ; Anál. calca para C23Hi9FN4O3-0,3H20: C-65 ,46; H-4,63; N-13,28; Encontrado: C-65,09; H-4,64; N-12,99. 2-[3-(4-Fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxilato de etilo A uma solução de hexametildissilazoteto de sódio 210 ΡΕ1339678 (17,0 mL; 1,0 M em THF) a 0 °C foi adicionada uma solução do composto preparado no Passo 1 do Exemplo A-192 (1,37 g; 0,005 mol) em 20 mL de THF seco gota a gota. A solução castanha escura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Em seguida uma solução de 1,2-ciclopropenodicar-boxilato de dietilo (1,12 g; 0,006 mol) em 10 mL de THF seco foi adicionado. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 8:2) para dar 0,18 g de produto, 2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)--4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxilato de etilo, na forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 35%); 1H-NMR (CDC13) : δ 8,55 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,16 (m, 4H), 2,47 (m, 1H) , 1,53 (m, 2H) , 1,26 (t, J= 7,0 Hz, 3H) , (m, 2H) , 0,90 (m, 2H) ; Anál. calca para 022Η22ΡΝ303·0,25Η20: C-66, 07; H-5,67; N-10,51; Encontrado: C-65,89; H-5,80; N-9,95.
Exemplo A-197
Ácido 2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)--4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxilico 211 ΡΕ1339678 A uma solução de 2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2- -hidroxietil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]ciclopropano-carboxilato de etilo preparado de acordo com o Exemplo A-196 (0,21 g; 0,00045 mol) em 10 mL de metanol foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,09 g; 0,0022 mol) em 2 mL de água. A mistura reaccional foi agitada em refluxo durante 6 horas. Depois do solvente ter sido removido, o resíduo foi dissolvido com 10 mL de HC1 1 N e agitado durante 30 minutos. O pH foi em seguida ajustado a 5-6 por adição de hidróxido de sódio 1 N e em seguida extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o cru foi N-ll,44; purificado por recristalização em etanol e éter para dar 0,1 g de produto, ácido 2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-etil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxí-lico, na forma de um sólido branco (rendimento de 60%); p.f. 253-255 °C; 1H-NMR (CD3OD) : δ 8,46 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,39 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 4,03 (m, 2H), 2,60 (m, 1H) , 1,51 (m, 2H) , 0,97 (m, 2H) ; Anál. calca para C20H18FN3O3: C-65,39; H-4,94;
Encontrado: C-64,92; H-4,77; N-11,20.
Exemplo A-198
212 ΡΕ1339678 3-(4-Fluorofenil)-5-(4-imidazolil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazole-l-etanol
Passo 1: Preparação de 1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil- -lH-pirrole-3-carboxilato de metilo
1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-lH-pirrole- -3-carboxilato de metilo A uma suspensão de hidreto de sódio (1,0 g; 0,025 mol) em 50 mL de DMF foi adicionado 4-imidazolo-carboxilato de metilo (2,95 g; 0,023 mol) em porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Em seguida, foi adicionado SEM-C1 (4,17 g; 0,025 mol) gota a gota ao longo de 5 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 4 horas e extinta por adição de água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o cru foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 8:2) para dar 4,0 g do regiómero principal na forma de um óleo límpido.
Passo 2: Preparação de 4-[1-[2-[[(1,l-dimetiletil)dimetil- silil]oxi]etil]-3-(4-fluorofenil-5-[1-[[(2-trime-tilsilil)etoxi]metil-lH-imidazol-4-il]-lH-pira-zol-4-il]piridina 213 ΡΕ1339678
4 —[1—[2 —[[(1,1-Dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]--3- (4 — fluorofenil-5-[1-[[(2-trimetilsilil)etoxi]-metil-lH-imidazol-4-il]-lH-pirazol-4-il]piridina
A uma solução de hexametildissilazoteto de sódio (4,5 mL; 1,0 M em THF) a 0 °C sob Ar foi adicionada uma solução do composto preparado no Passo 2 do Exemplo A-192 (0,8 g; 0,002 mol) em 10 mL de THF seco gota a gota. A solução castanha escura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Em seguida a solução do composto preparado no Passo 1 do presente Exemplo (0,54 g; 0,0021 mol) em 5 mL de THF seco foi adicionada. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 8:2) para dar 0,98 g de produto, na forma de um óleo amarelo claro que solidificou em repouso (rendimento de 91%); p.f.: 79-80 °C; 1H-NMR (CDC13) : δ 8,48 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J= 1,3 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 6,93 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,53 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 4,12 (t, J 214 ΡΕ1339678 = 6,0 Hz, 2H), 3,84 (t, J= 8,0 Hz, 2H) , 0,92 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,021 (s, 18H); Anál. calca para C31H44FN5O2S12: C-62,70; H-7,47; N-11,79; Encontrado: C-62,98; H-7,74; N-11,88.
Passo 3: Preparação de 3-(4-fluorofenil)-5-(4-imidazolil)- -4-(4-piridinil)-lH-pirazole-l-etanol A uma solução do composto preparado no Passo 2 do presente Exemplo (0,54 g; 0,001 mol) em 10 mL de THF foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em THF). Depois da mistura ter sido aquecida em refluxo durante 3 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto cru foi purificado sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol, 95:5) para dar 0,22 g do produto, 3-(4-fluorofenil)-5-(4-imidazolil)-4-(4-piridinil)-lH-pira-zole-l-etanol, na forma de um sólido branco (rendimento de 63%); p. f. : 227-2280 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8,45 (m, 2H) , 7,83 (s, 1H), 7,35 (m, 2H) , 7,15 (m, 4H) , 7,09 (s, 1H) , 5,20 (br s, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 3,81 (m, 2H) ; Anál. calca para C19H16FN5O: C-65,32; H-4,62; N-20,05; Encontrado: C-64,98; H-4,55; N-19,79. O composto do Exemplo A-199 foi sintetizado de acordo com a química descrita acima (particularmente no Esquema VI) por selecção dos correspondentes reagentes de partida. 215 ΡΕ1339678
Exemplo A-199
Ί 4-[3-(4-Cloro-3-metilfenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Anál. calca para C15H12N3CI (269, 74): C-66,79; H-4,48; N-15,58; Encontrado: C-66,57; H-4,15; N-15,54. p.f. (DSC): 198,17 C.
Os compostos dos Exemplos A-200 até A-202 foram sintetizados de acordo com a química descrita acima (particularmente no Esquema VII) por selecção dos correspondentes reagentes de partida.
Exemplo Ά-200
Ácido 5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazole- -3-carboxílico
Uma mistura de 4-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-lH--pirazol-4-il]piridina preparado conforme indicado no Exemplo A-4 (5,83 g; 24,0909 mmol) e permanganato de potássio (7,6916 g; 48,1818 mmol) em água (7,5 mL) e terc-butanol (10 mL) foi aquecida em refluxo durante 6 horas (ou até todo o permanganato de potássio ter sido 216 ΡΕ1339678 consumido). A mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida diluída com água (150 mL) . O dióxido de manganês foi removido da mistura por filtração. O filtrado foi extraída com acetato de etilo para remover material de partida por reagir. A camada aquosa foi acidificada com HC1 1 N para aumentar o pH até cerca de 6. Um precipitado foi formado, foi recolhido por filtração, lavado com água e seco num forno de vácuo para dar o ácido 5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridi-nil)-lH-pirazole-3-carboxílico (isolado na forma do sal mono-hidrato) (2,9777 g; 43,7%). Anál. calca para C15H10N3FO2 H20 (283+18): C-59, 80; H-4,01; N-13,95;
Encontrado: C-59,48; H-3,26; N-13,65. MS (MH+) : 284 (pico de base) .
Exemplo Ά-201
5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazole-3-metanol A uma suspensão de mono-hidrato do ácido 5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazole-3-carboxílico preparado de acordo com o Exemplo A-200 (0,526 g; 2,0 mmol) em THF seco (15 mL) em refluxo sob azoto, uma solução de tetra-hidretoaluminato de lítio 1 N em THF (4,0 mL; 4,0 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 15 minutos. Formou-se um precipitado. A mistura foi fervida durante mais uma hora. O excesso de tetra-hidretoaluminato 217 ΡΕ1339678 de lítio foi em seguida decomposto por adição cuidadosa de uma solução de hidróxido de potássio 4 N em água (0,5 mL). Na hidrólise precipitou um sal branco. Após a adição estar completa, a mistura foi aquecida em refluxo durante 15 minutos. A solução quente foi filtrada por sucção através de um funil de Buchner e o produto remanescente foi extraído do precipitado por refluxo com THF (15 mL) durante 1 hora, seguido de novo por filtração com sucção. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tomado em acetato de etilo, lavado com água e água salgada, seco sobre MgS04 para dar um produto cru (0,45 g) . A recristalização do produto cru em metanol deu 5-(4-fluorofenil)-4-(4-piri-dinil)-lH-pirazole-3-metanol (0,2808 g; 56,5%). DSC: 260,26 °C. Anál. calca para C15H12N3FO (269): C-66,91; H—4,49/ N-15,60; Encontrado: C-66,07; H-4,63; N-15,20. MS (MH+) : 270 (pico de base) .
Exemplo Ά-202
1-[[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]carbonil]piperazina
Passo 1: Preparação de 4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazinocarbo-xilato de 1,1-dimetiletilo ΡΕ1339678 218
/—\ fí&ae A uma solução de mono-hidrato do ácido 5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazole-3-carboxílico preparado de acordo com o Exemplo A-200 (0,9905 g; 3,5 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (0,4820 g; 3,57 mmol) em DMF (20 L) a 0 °C sob azoto, foi adicionado hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6984 g; 3,57 mmol; Aldrich Chemical Co.). A solução foi agitada a 0 °C sob azoto durante 1 hora e em seguida foi adicionada 1-butoxicarbonilpiperazina (0,6585 g; 3,5 mmol) seguida por N-metilmorfolina (0,40 mL; 3,6 mmol). A reacção foi agitada desde 0 °C até à temperatura ambiente durante a noite. Após 19 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etilo, lavado com solução saturada de NaHCCb, água e água salgada, e seco sobre MgS04. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um produto cru (1, 7595 g) . 4-[[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pira-zol-3-il]carbonil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetile-tilo (1,2372 g; 78,4%) foi obtido por cromatografia. Anál. calca para C24H26N5O3F (451): C-63, 85; H-5,80; N-15,51; Encontrado: C-63,75; H-5,71; N-15,16. MS (MH+) : 452 (pico de base) . 219 ΡΕ1339678
Passo 2: Preparação de mono-hidrato de bis(trifluoroace-tato) de 1-[ [5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]carbonil]piperazina
Uma solução do composto preparado no Passo 1 (0,1804 g; 0,4 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL) e TFA (0,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 horas. A solvente foi removido sob pressão reduzida e o TFA foi aprisionado em cloreto de metileno e metanol. O resíduo oleoso incolor resultante foi seco num forno de vácuo durante a noite para dar 1-[[5-(4-fluorofenil) -4- (4-piridinil) -lH-pirazol-3-il]carbonil]piperazina (isolado como sal mono-hidrato do bis(trifluoroacetato) (0,2400 g; 100%) na forma de um sólido branco). Anál. calca para Ci9Hi8N5OF · 2CF3COOH · H20 (351+228 + 18): 046,24; H-3,71; N-11,72; Encontrado: 045,87; H-3,43; N-11,45. MS (MH+) : 352 (pico de base) .
Os compostos dos Exemplos A-203 até A-206 foram sintetizados de acordo com a química descrita acima (particularmente no Esquema VIII) por selecção dos correspondentes reagentes de partida.
Exemplo A-203
4-(1,5-Dimetil-3-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina 220 ΡΕ1339678
4-(1,3-Dimetil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina
Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio (41 mg; 0,00172 mol) (pré-lavado com hexano) em óleo mineral (69 mg) foi adicionada com 5 mL de dioxano a uma solução agitada de 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina (200 g; 0,0008 mol) (preparada conforme estabelecido no Exemplo A-2) em 50 mL de dioxano. Após 3 horas, uma solução de CH3I (122 mg; 0,00086 mol) em 10 mL de dioxano foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada até um sólido. Os produtos foram repartidos entre água (15 mL) e acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada até um sólido. Os produtos foram purificados e separados por cromatografia radial. A NMR (experimentos NOE) mostrou que o primeiro componente a sair da coluna (o componente menor) foi 4-(1,3-dimetil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina e o segundo material a sair da coluna foi 4-(1,5-dimetil-3-fenil-lH--pirazol-4-il)piridina.
Isómero principal (4-(1,3-dimetil-5-fenil-lH-pi-razol-4-il)piridina): p.f.: 94-99 °C. Anál. calca para Ci6Hi5N3-0,lMH2O: C-77, 08; H-6,0 6; N-16,85; Encontrado: C—76,59; H—5,70; N—16,62. 221 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-204
4-[3-(4-Clorofenil)-1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]piridina
4-[5-(4-Clorofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il]piridina (o composto do Exemplo A-32) 4-[3-(4-Clorofenil)-1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il]-piridina e 4-[5-(4-clorofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol-4--il]piridina foram preparadas pelo mesmo procedimento conforme descrito para o Exemplo A-203 substituindo 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina por 4-(3-(4--clorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-il)piridina (preparada conforme estabelecido no Exemplo A-7).
Isómero maior (4-[3-(4-clorofenil)-1,5-dimetil-lH-pi-razol-4-il]piridina) : Anál. calca para Ci6Hi4N3Cl (283, 76): C-67,72; H-4,97; N-14,81; Encontrado: C-67,45; H-4,71; N-14,63. (DSC): 190,67 °C.
Isómero menor (4-[5-(4-clorofenil)-1,3-dimetil-lH-pi-razol-4-il]piridina): p.f. 82-88 °C. Anál. calca para Ci6Hi4N3C1: C-67,72; H-4,97; N-14,81; Encontrado: C-67, 56; H-4,96; N-14,73. 222 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-205
4-[5-Etil-l-metil-3-(3-metilfenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
4-[3-Etil-l-metil-5-(3-metilfenil)-lH-pirazol-4-il]piridina 4-[5-Etil-l-metil-3-(3-metilfenil)-lH-pirazol-4--illpiridina e 4-[3-etil-l-metil-5-(3-metilfenil)-lH-pira-zol-4-il]piridina foram preparadas pelo mesmo procedimento conforme descrito para o Exemplo A-203 substituindo 4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)piridina por 4-(3-(4--metilfenil)-5-etil-lH-pirazol-4-il)piridina (preparada conforme estabelecido no Exemplo A-45).
Isómero maior (4-[5-etil-l-metil-3-(3-metilfenil)-1H--pirazol-4-il] piridina) : Anál. calca para C18H19NO3 · 0,45MH20: C-75,73; H-7,03; N-14,77; Encontrado: C-76,03; H-6,87; N-14,28.
Isómero menor (4-[3-etil-l-metil-5-(3-metilfenil)-1H--pirazol-4-il] piridina) : Anál. calca para C18H19NO3 · 0,30MH2O: C-76,46; H-6,99; N-14,86; Encontrado: C-76,58; H-6,98; N-14,63. ΡΕ1339678 223
Exemplo A-206
c» 4-[3-(4-Clorofenil)-l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Anál. calca para C17H16N3CI (297,79): C-68,57; H-5,42; N-14,11; Encontrado: C-68,33; H-5,27; N-14,08. (DSC): 164,36 °C.
Exemplo A-2 07
4-[3-(4-Clorofenil)-2-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Anál. calca para C17H16N3CI (297,79): C-68,57; H-5,42; N-14,11; Encontrado: C-68,25; H-5,36; N-13,74. (DSC): 153,46 °C.
Os compostos dos Exemplos A-208 e A-209 foram sintetizados de acordo com a quimica descrita acima (particularmente no Esquema IX). 224 ΡΕ1339678
Exemplo A-208
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina Passo 1: Preparação de 4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano A uma mistura de 4-picolina (32,6 g; 0,35 mol) e 4-fluorobenzoato de etilo (50,45 g; 0,3 mol), mantida a 20 °C, foi adicionado bis(trimetilsililamideto) de litio (600 mL; 1 M) numa corrente constante mas rápida de maneira a manter a temperatura ambiente. A solução inicial amarela virou numa suspensão que foi em seguida triturada durante mais 2 horas. Foi adicionado tolueno (250 mL) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. A mistura reaccional foi extinta com HC1 concentrado a 0 °C até baixar o pH até cerca de 7. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa reextraida com tolueno (100 mL). A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada, para fornecer um sólido amarelo que na trituração com hexanos (200 mL) proporcionou a desoxibenzoína pura, 4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano, com rendimento de 90% (58 eq). O 1H-NMR foi consistente com a estrutura proposta.
Passo 2: A uma suspensão da desoxibenzoína preparada no Passo 1 (30 g; 0,14 mol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado acetal dimetilico da dimetilformamida (50 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante dois 225 ΡΕ1339678 dias. A solução foi em seguida concentrada até à secura e a pasta sólida obtida foi triturada com hexanos (150 mL) para fornecer um sólido amarelo que foi de pureza suficiente (conforme determinado por NMR) e foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. Rendimento de 33,9 g (90%) . A 1H-NMR foi consistente com a estrutura proposta.
Passo 3: A vinilamina preparada no Passo 2 (33,9 g; 0,1255 mol) foi dissolvida em 125 mL de etanol e arrefecida até 0 °C. Hidrato de hidrazina (8,0 g de anidra ou 16,0 g de hidrato; 0,25 mol) foi em seguida adicionado numa porção. A mistura foi bem agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um tempo de reacção total de 3 horas. A mistura foi concentrada e recebida em 200 mL de clorofórmio. Após lavagem com água (100 mL), a camada orgânica foi extraída com 150 mL de HC1 10%. A camada de água foi em seguida tratada com 0,5 g de carvão vegetal activado a 70 °C durante 10 minutos, filtrada através de Celite e cuidadosamente neutralizada até pH 7-8 com agitação vigorosa e arrefecimento (foi usado hidróxido de sódio 20%) . O precipitado esbranquiçado fino foi filtrado e seco para dar 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piri-dina. Rendimento de 27,3 g (91%). Espectro de massa: m/z=240. A 1H-NMR foi consistente com a estrutura proposta. Anál. calca para Ci4Hi0FN3: C-70,28; H-4,21; N-17,56; Encontrado: C-70,11; H-4,33; N-17,61. 226 ΡΕ1339678
Exemplo A-209
4-[3-(2-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Este composto foi preparado pelo mesmo procedimento descrito para o Exemplo A-208 usando os correspondentes reagentes de partida.
Anál. calca para Ci4Hi0C1N3: C-65, 76; H-3,94; N-16,43; Encontrado: C-65,22; H-3,91; N-16,50. p.f. (DSC): 208,46 °C.
Os compostos dos Exemplos A-210 e A-211 ilustram e foram preparados de acordo com a química descrita acima (particularmente no Esquema X) .
3-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-l-etanol A desoxibenzoína preparada no Passo 1 do Exemplo A-208, 4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano, (12,7 g; 0,059 mol) foi misturada com hidroxietil-hidrazina 90% (5,3 g; 0,062 mol) em 30 mL de etanol contendo 0,5 mL de ácido acético num balão de Erlenmeyer de 500 mL. Após 227 ΡΕ1339678 ebulição suave (1 hora) , uma pequena amostra foi evacuada em alto vácuo e examinada por 1H-NMR para confirmar o completamento da formação de hidrazona. No arrefecimento até à temperatura ambiente, a massa reaccional solidificou até um bolo amarelo. Acetal dimetilico de DMF (36 mL; 0,27 mol) foi adicionado em seguida e a mistura aquecida a 80 °C durante 10 min, momento em que foram obtidos todos os sólidos dissolvidos e uma solução viscosa amarela. A mistura reaccional foi imediatamente deixada arrefecer lentamente até 25 °C e foi adicionado gota a gota água (20 mL) com agitação, momento em que foi obtida uma suspensão oleosa amarela turva. A solução foi agora aquecida até aproximadamente 50-60 °C, momento em que a solução se tornou amarela límpida. O arrefecimento lento até à temperatura ambiente com agitação (uma semente de cristal, se possível, acelera o processo) resulta numa formação copiosa de cristais. A filtração por sucção seguida por lavagem com etanol 10% em água (50 mL), seguido por secagem, fornece 3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H--pirazol-l-etanol na forma de um sólido cristalino amarelo claro. O reaquecimento do filtrado até aclarar como acima, seguido por arrefecimento, produz produto adicional. Uma terceira e quarta recuperações da água-mãe em repouso durante a noite fornece o restante 3-(4-fluorofenil)-4--(4-piridinil)-lH-pirazol-l-etanol. Rendimento total: {12,3 + 3,3 + 0,4 + 0,4} = 16,4 g (97,6%). Espectro de massa: m/z=284. A 1H-NMR foi consistente com a estrutura proposta. Anál. calca para C16H14FN3O + H2O: C-63, 78; H-5,35; N-13,95; Encontrado: C-63,55; H-5,07; N-13,69. ΡΕ1339678 228
Exemplo A-211
p 3-(4-Fluorofenil)-4-(4-pirimidinil)-lH-pirazol-l-etanol
Este composto foi preparado pelo mesmo procedimento descrito para o Exemplo A-210 excepto que a 4-picolina usada para sintetizar a desoxibenzoina foi substituída por 4-metil-pirimidina. 0 composto do Exemplo A-212 foi preparado de acordo com a química do Esquema XI.
Exemplo Ά-212
4-[3-(4-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina A vinilamina preparada no Passo 2 do Exemplo A-208 (5,0 g; 0,0185 mol) foi recebida em etanol (75 mL) e arrefecida até 0 °C. Metil-hidrazina (1,7 g; 0,037 mol) em etanol (75 mL) foi adicionada numa porção enquanto se mantinha a temperatura a 0 até 10 °C. Após 3 horas à 229 ΡΕ1339678 temperatura ambiente, o solvente foi removido e o resíduo recebido em cloreto de metileno (150 mL) e água (100 mL) . A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para proporcionar a mistura regioisomérica crua na forma de um sólido de cor acastanhada clara (80:20 por NMR a favor do composto mencionado em título). A mistura isomérica crua foi recebida em HC1 10% (100 mL) e lavada com cloreto de metileno (100 mL) e a camada de água foi tratada com carvão vegetal activado (0,5 g). Após filtração através de Celite, a solução foi neutralizada com hidróxido de sódio (20%) até pH 8 com boa agitação e arrefecimento. O precipitado de cor creme foi filtrado, lavado com água e seco. O sólido (5 g) foi dissolvido em heptano 10%/tolueno quente (70 mL) e deixado arrefecer lentamente, primeiro até à temperatura ambiente e em seguida até 15 °C. Raspando os lados do balão começa o processo de cristalização. Após 2 horas em repouso, os sólidos formados foram filtrados, lavados com tolueno 50%/heptano frio (25 mL) seguido por hexano (25 mL) e secos para produzirem o composto mencionado em título puro. 1H-NMR confirmou a estrutura (incluindo a regioquímica usando experimentos NOE) . Rendimento de 2,1 g (45%). Espectro de massa: m/z=254 (pico de base). Anál. calca para C15H12FN3 + 0,2H2O: C-70,15; H-4,86; N-16,4; Encontrado: C-70,18; H-4,6; N-16,47. O composto do Exemplo A-213 foi preparado de acordo com a química do Esquema XII. ΡΕ1339678 230
Exemplo A-213
2-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinil]- amino]-1-butanol
Uma mistura íntima de 2-fluoro-piridinil-pirazole (0,2 g; preparada pelo mesmo procedimento que o descrito para o Exemplo A-210 excepto que a 4-picolina usada para sintetizar a desoxibenzoína foi substituída por 2-fluoro-4--metilpiridina) e (R,S)-2-amino-l-butanol (excesso molar de 4 vezes) foi aquecida a 210-220 °C num balão vedado durante 1,5 horas. Após arrefecimento até 100 °C, o balão foi cuidadosamente aberto e 5 mL de tolueno e 5 mL de água foram adicionados e bem agitados durante 1 hora. O sólido obtido, 2-[[4-[3- (4 — fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinil] amino]-1-butanol, foi filtrado com sucção e lavado com um adicional de 5 mL de água seguido por tolueno e seco. Rendimento de 190 mg (71%). Espectro de massa: m/z=343. A ^-NMR foi consistente com a estrutura proposta. O composto do Exemplo A-214 foi preparado de acordo com a química do Esquema XIII. ΡΕ1339678 231
Exemplo A-214
4-[5-Bromo-3-(4-fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]- piridina
A uma solução de 4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-lH--pirazol-4-il]piridina (2,7 g; 10,67 mmol) (preparada de acordo com o Exemplo A-212) em ácido acético (30 mL) e DMF
(13 mL) foi adicionado bromo (19,5 g; 122,0 mmol): A
solução foi aquecida a 80 °C durante a noite. A TLC indicou que a reacção estava completa, A mistura foi extinta lentamente com K2CO3 (25 g) . Quando o pH era cerca de 5, formou-se um precipitado. O precipitado foi lavado com água (5x50 mL) para dar 4-[5-bromo-3-(4-fluorofenil)-1--metil-lH-pirazol-4-il]piridina (1,24 g; 35%) : p.f. 174,38 °C; Espectro de massa: m/z=332, 334. A 1H-NMR foi consistente com a estrutura proposta. Anál. calca para Ci5HnN3FBr + 0,2H2O: C-53, 66; H-3,42; N-12,51; Encontrado: C-53,58; H-3,12; N-12,43. O composto do Exemplo A-215 foi preparado de acordo com a química do Esquema XIV. ΡΕ1339678 232
Exemplo A-215
CN 4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinocarbonitrilo
Passo 1: A uma solução de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-— 4 — il]piridina (4,3 g; 17,97 mmol) (preparada de acordo com o Exemplo A-208) em metanol (100 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (5,44 g com pureza de 57%; 17,97 mmol). A solução foi agitada a 25 °C durante a noite. A mistura foi concentrada. K2C03 (10%; 100 mL) foi adicionado ao resíduo. Formou-se um precipitado, foi filtrado e lavado com água (3x30 mL) para dar o correspondente N-óxido (3,764 g; 81,66%).
Passo 2: A uma suspensão do N-óxido preparado no Passo 1 (0,40 g; 1,567 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado cianeto de trimetilsililo (0,3 mL; 2,25 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos a 25 °C. Cloreto de dimetil-carbamilo (0,8 mL; 8,69 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. TLC indicou que os materiais de partida tinham desaparecido. A mistura foi repartida em acetato de etilo:água (100 mL:20 mL). A camada orgânica foi lavada com K2CO3 (10%; 20 mL), água 233 ΡΕ1339678 (50 mL), água salgada (50 mL), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar 4-[3-(4-fuorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinocarbonitrilo (0,23 g; rendimento de 56%); p.f. 209,22 °C; espectro de massa (ionização química): m/z=265; A 1H-NMR foi consistente com a estrutura proposta. Anál. calca para Ci5H9N4F· 0,2H20: C-67,26; H-3,54; N-20, 92; Encontrado: C-67,44; H-3,40; N-20,69. O composto do Exemplo A-216 foi preparado de acordo com a química do Esquema XV.
Exemplo Ά-216
4-[2-[3-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-l-il]- -etil]morfolina
Passo 1: 3- (4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-1--etanol (preparado de acordo com o Exemplo A-210) (10,0 g; 0,0353 mol) foi suspenso em piridina (100 mL) e arrefecido até 0 °C. Cloreto de metanossulfonilo (4,4 g; 0,0388 mol) foi adicionado lentamente enquanto se manteve a temperatura a 0 °C. Após agitação durante a noite a 10 °C, foram adicionados água arrefecida (100 mL) e cloreto de metileno (150 mL) e as duas camadas foram separadas. A camada de água foi reextraída com 100 mL de cloreto de metileno e a 234 ΡΕ1339678 camada orgânica foi seca e concentrada até uma pasta. Após secagem em alto vácuo, um bolo de cor acastanhada clara foi obtido, o qual foi triturado com éter (75 mL), filtrado e seco para fornecer um sólido de cor creme com rendimento de 79% (10,1 g). A 1H-NMR foi consistente com a estrutura proposta. O composto foi usado tal qual no Passo 2.
Passo 2: O mesilato preparado no Passo 1 (5,0 g; 0,0138 mol) foi dissolvido num excesso de oito vezes de morfolina (9,6 g; 0,11 mol) em metanol (50 mL) e aquecida em refluxo durante 3 a 4 horas. Depois, uma amostra para NMR confirmou o completamento, a mistura foi concentrada e recebida em cloreto de metileno (150 mL) e lavada com água (100 mL) e em seguida com 75 mL de HC1 5%. A camada de água foi neutralizada até pH 8 e extraída com cloreto de metileno (100 mL). Na secagem e concentração foi obtido um sólido pastoso amarelo claro que foi triturado com 25 mL de éter para fornecer um sólido. A recristalização em tolueno/hexano proporcionou 4-[2-[3-(4-fluorofenil)-4-(4--piridinil)-lH-pirazol-l-il]-etil]morfolina na forma de um sólido. Rendimento de 4,5 g (86%). Espectro de massa, m/z=353; a 1H-NMR foi consistente com a estrutura proposta. Anál. calca para C2oH2iFN40: C-68,16; H-6,01; N-15,90;
Encontrado: C-68,20; H-6,21; N-15,80. O composto do Exemplo A-217 foi preparado de acordo com a química do Esquema XVI. - 235 ΡΕ1339678
Exemplo A 217
3-(4-Fluorofenil)-l-metil-a-fenil-4-(4-piridinil)-_lH-pirazole-5-metanol A magnésio sólido (60 mg; 5 mmol) sob azoto foi adicionada uma solução de 4-[5-bromo-3-(4-fluorofenil)-1--metil-lH-pirazol-4-il]piridina (450 mg; 1,35 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo A-214) em tetra-hidrofurano (7 mL) . A mistura foi aquecida a 40 °C durante 2 horas. Foi adicionado benzaldeído (1 mL) . A mistura foi aquecida até 45 °C durante 2 horas. Foi extinta com HC1 (10 mL; 1 N) e lavada com acetato de etilo. A camada ácida aquosa foi basifiçada e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, água salgada, seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi purificado com uma coluna de gel de sílica para dar o composto mencionado em título (59 mg; rendimento de 12%). MS: m/z=360 (M+l) ; A ^-NMR foi consistente com a estrutura proposta. Anál. calca para C22Hi8N2OF·0,6EtOAc: C-71,1; H-5,6; N-10,2; Encontrado: C-70,9; H-5,47; N-10,2. O composto do Exemplo A-218 foi preparado de acordo com a química descrita acima (particularmente do Esquema XVII). 236 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-218
N-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)- -lH-pirazole-3-il]-4-morfolinoetanamina A desoxibenzoína de partida preparada no Passo 1 do Exemplo A-208, 4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano, (1,0 g; 0,0046 mol) foi dissolvida em 10 mL de DMF e arrefecida até -10 °C (gelo seco-isopropanol aquoso). N-clorossuccinamida (0,62 g; 0,0046 mol) foi adicionada numa porção enquanto se manteve a temperatura a -10 °C. Após 5 minutos, a tio-semicarbazida (0,0046 mol) foi adicionada numa porção a 0 °C e deixada aquecer até à temperatura ambiente lentamente ao longo de 1 hora. Após agitação durante a noite, o solvente foi removido em alto vácuo e foram adicionados água e tolueno (25 mL de cada) com boa agitação. A camada de tolueno foi separada e a camada de água (pH de partida de 5,5) foi tratada com bicarbonato até pH 8. O precipitado fino formado foi filtrado e lavado com água, tolueno e éter. Uma trituração final com éter (25 L) forneceu um sólido esbranquiçado, N-[5-(4-fluorofenil)-4--(4-piridinil)-lH-pirazole-3-il]-4-morfolinoetanamina, o qual foi refiltrado e seco. Rendimento de 0,95 g (56%). Espectro de massa, m/z=368 (pico de base). Anál. calca 237 ΡΕ1339678 para C20H22FN5O: C-65,38; H-6,04; N-19,06; Encontrado: C-64,90; H-5,92; N-18,67.
Exemplo A-219
Hidrazona de 4-[3-(3-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2(1H)-piridinona
Passo 1: Preparação de (E)-2-(2-Bromo-4-piridinil)-N,N-di-metiletanamina
4-Metil-2-bromopiridina (1,0 g; 5,8 mmol) e t-butoxibis(dimetilamino)metano (5 mL) foram aquecidos a 150 °C durante 16 horas. 4-Metil-2-bromopiridina foi preparada conforme estabelecido em B. Adger et ai., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1988) 2791-2796, aqui incorporado por referência. O conteúdo foi evaporado e o residuo dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido em vácuo para dar 1,0 g de (£)-2-(2--bromo-4-piridinil)-N,N-dimetiletanamina na forma de um óleo adequado para uso no Passo 2. 238 ΡΕ1339678
Passo 2: Preparação de (Z)-2-(2-bromo-4-piridinil)-1-(3--clorofenil)-3-(dimetilamino)-2-propen-l-ona
w Sr O produto do Passo 1 (1,0 g; 4,4 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (15 mL) . Trietilamina (90 mg; 8,8 mmol) foi adicionada a 0°C, seguido pela adição de cloreto de 3-clorobenzoílo (350 mg; 4,5 mmol. A mistura foi agitada sob azoto durante 16 horas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter (25 mL) , agitado com sulfato de magnésio (500 mg) e filtrado. O éter foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de acetona e cloreto de metileno como eluentes para dar 670 mg do produto, (Z)-2-(2-bromo-4-piridinil)-1-(3-clorofenil)-3-(dimetilamino)-2-propen-l-ona, na forma de um vidro, o qual foi usado no Passo 3 sem purificação adicional.
Passo 3: Preparação de 2-bromo-4-[3-(3-clorofenil)-lH-pi-razol-4-il]piridina
Uma solução do produto do Passo 2 (650 mg; 1,8 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (100 mg) em etanol (10 mL) foi refluxada durante 24 horas. O solvente foi 239 ΡΕ1339678 evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando misturas de acetato de etilo e tolueno como eluentes para dar 2-bromo-4-[3-(3-clorofenil)-lH-pirazol--4-il]piridina (190 mg; 31%) na forma de um óleo. Anál. calca para Ci4H9BrClN3: C-50,25; H-2,71; N-12,56;
Encontrado: C-50,10; H-2,60; N-12,40. A eluição continuada com misturas de acetato de etilo e metanol deu hidrazona de 4-[3-(3-Clorofenil)-1H--pirazol-4-il]-2(1H)-piridinona (190 mg; 36%) na forma de um sólido cristalino: p.f. 163-164 °C; MS (M+H)=286. Anál. calca para C14H12N5CI: C-58,85; H-4,23; N-24,51; Encontrado: C-58,53; H-4,28; N-24,87.
Exemplo A-220
4- [3- (3-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il] --N-(fenilmetil)-2-piridinamina
Uma solução do composto bromopiridina preparado no Passo 3 do Exemplo A-219 (150 mg; 0,5 mmol) em benzilamina (5 mL) foi aquecida a 175 °C durante seis horas. Após arrefecimento, o excesso de benzilamina foi removido por destilação em alto vácuo e foi adicionado acetato de etilo ao resíduo. Após lavagem da fase orgânica com água e secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre 240 ΡΕ1339678 gel de sílica usando misturas de acetato de etilo e tolueno para dar 4-[3-(3-clorofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-(fenilme-til)-2-piridinamina (110 mg; 61%) na forma de um sólido, p.f. 179-180 °C. Anál. calca para C21H17CIN4: C-69,90; H-4,75; N-15,53; Encontrado: C-69,69; H-4,81; N-15,11.
Exemplo A-221
4- [3- (3-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il] --N-(feniletil)-2-piridinamina
Uma solução do composto bromopiridina preparado no Passo 3 do Exemplo A-219 (250 mg; 0,75 mmol) em fenetilamina (5 mL) foi aquecida a 175 °C durante seis horas sob uma atmosfera de azoto. A amina em excesso foi separada por destilação sob alto vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente, o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com misturas acetato de etilo e tolueno para dar 4-[3-(3-clorofenil)-1H--pirazol-4-il]-N-(feniletil)-2-piridinamina (230 mg; 81%) na forma de um sólido, p.f. 185-186 °C. Anál. calca para C22H19CIN4: C-70,49; H-5,11; N-14,95; Encontrado: C-70,29; H-5,15; N-14,66. 241 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-222
4-[3-(3-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-etil-2-piridinamina
Uma solução do composto bromopiridina preparado no Passo 3 do Exemplo A-219 (300 mg; 0,9 mmol) em etilamina (3,5 mL) e etanol (5 mL) foi aquecida a 150 °C num tubo vedado durante 9 horas. O solvente foi removido em vácuo e o residuo foi cromatografado sobre gel de silica com acetato de etilo/tolueno 70/30 para dar 4-[3-(3-cloro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-N-etil-2-piridinamina (125 mg; 46%) na forma de um sólido, p.f. 186-187 °C. Anál. calca para Ci6Hi5C1N4: C-64,32; H-7,06; N-18,75; Encontrado: C-64,42; H-7,01; N-18,45.
Os compostos dos Exemplos A-223 até A-226 foram sintetizados de acordo com a química descrita acima (particularmente no Esquema XVIII) por selecção dos correspondentes reagentes de partida.
Exemplo A-223
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinocarboxamida 242 ΡΕ1339678
Passo 1: A uma suspensão de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pira-zol-4-il]piridina (preparada conforme estabelecido no Exemplo A-208) (8,8 g; 0,037 mol) em cloreto de metileno foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzóico (mCPBA) numa porção à temperatura ambiente. Após agitação durante 16 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi tratado com solução saturada de bicarbonato de sódio. O precipitado foi filtrado, seco ao ar para dar 8,2 g de um produto na forma de um sólido branco (87%); p.f.: 207-209 °C.
Passo 2: Preparação de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4--il]-2-piridinocarbonitrilo A uma solução do produto de Passo 1 (5,1 g; 0,02 mol) em 20 mL de DMF foi adicionado cianeto de trimetilsililo (2,5 g; 0,025 mol), seguido por uma solução de cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo (2,7 g; 0,025 mol) em 5 mL de DMF à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a mistura reaccional foi basificada por 200 mL de solução aquosa de carbonato de potássio 10%. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o cru foi triturado com hexano e filtrado para dar 4,3 g de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinocarbonitrilo (90%) na forma de um sólido amarelo pálido, p.f. 238-239 °C.
Passo 3: Preparação de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4--il]-2-piridinocarboxamida A uma solução de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol- 243 ΡΕ1339678 -4-il]-2-piridinocarbonitrilo do Passo 2 (0,45 g; 0,0017 mol) em 10 mL de DMSO foi adicionado peróxido de hidrogénio (0,24 mL de solução aquosa 30%; 1,7 mmol) e carbonato de potássio (0,04 g; 0,4 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora enquanto se permitiu que aquecesse até à temperatura ambiente. Foi adicionada água e o precipitado foi recolhido por filtração e seco ao ar para dar 0,32 g de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2--piridinocarboxamida na forma de um sólido branco (rendimento de 67%); p.f. 230-231 °C. Anál. calca para C15H11FN4O: C-63, 83; H-3,93; N-19,85; Encontrado: C-63,42; H-3,66; N-19,58.
Exemplo Ά-224
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinocarboxilato de metilo A uma suspensão de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pira-zol-4-il]-2-piridinocarboxamida preparada conforme estabelecido no Exemplo A-223) (2, 9 g; 0,01 mol) em 50 mL de metanol foi adicionado acetal dimetílico da N,N-dimetil-formamida (3,67 g; 0,03 mol) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e aquecida em refluxo durante 4 horas. Após 244 ΡΕ1339678 arrefecimento, o precipitado foi recolhido por filtração e seco ao ar para dar 2,0 g de 4-[3- (4-fluorofenil)-1H--pirazol-4-il]-2-piridinocarboxilato de metilo na forma de um sólido branco (rendimento de 69%), p.f. 239-241 °C. Anál. calca para C16H12FN3O2: C-64,64; H-4,07; N-14,13; Encontrado: C-64,36; H-4,10; N-14,27.
Exemplo A-225
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--N-metil-2-piridinocarboxamida
Uma mistura de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4--il]-2-piridinocarboxilato de metilo preparado conforme estabelecido no Exemplo A-224 (0,45 g; 1,5 mmol) e 20 mL de metilamina (solução aquosa 40%) foi aquecida a 120 °C num tubo vedado durante 16 horas. Após arrefecimento, foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir 0,4 g de 4-[3-(4-fluorofenil)-1H--pirazol-4-il]-N-metil-2-piridinocarboxamida na forma de um sólido branco; p.f. 88-89 °C. Anál. calca para C16H13FN4O + 0,4H20: C-63,32; H-4,58; N-18,46; Encontrado: C-63,10; H-4,62; N-18,35. 245 ΡΕ1339678
Exemplo A-226
Ácido 4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinocarboxílico A uma solução de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4--il]-2-piridinocarboxilato de metilo preparado conforme estabelecido no Exemplo A-224 (0,90 g; 0,003 mol) em 10 mL de etanol foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,24 g; 0,006 mol) em 15 mL de água. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 10 horas. Após remoção do solvente, o residuo foi dissolvido em água e acidificado com solução de ácido cítrico até pH 5. Em seguida, a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O cru foi purificado por tratamento com éter para dar 0,62 g de ácido 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pi-razol-4-il]-2-piridinocarboxílico na forma de um sólido branco (Rendimento de 73%); p.f. 245 °C (dec.). Anál. calca para C15H10FN3O + 0,2H20: C-62,80; H-3,65; N-14,65; Encontrado: 062,77; H-3,42; N-14,58.
Compostos adicionais da presente invenção que foram preparados de acordo com um ou mais esquemas de reacção acima (particularmente os Esquemas IX até XVIII) são revelados no Quadro 3. O esquema ou esquemas de síntese específicos bem como os resultados das análise de espectroscopia de massa e elementar resultam para cada composto também são revelados no Quadro 3. - 246 - ΡΕ1339678 QUADRO 3
Procedim/ MS Microanálise Exemplo Geral M+l C-calc° C-encont. H-calc° H-encont. N-calc° N-encont. água adicion. EtOAc adicion. A-227 IX 240 69 69 4,3 4,6 17,2 16,8 0,25 A-228 IX 266 65,69 65,69 4,41 4,33 15,32 14,98 A-229 XI 254 70,6 70,6 4,8 4,5 16,5 16,3 0,1 A-230 IX 256 65,76 65,48 3,94 3,78 16,43 16,52 A-231 XI 280 64,18 63,95 4,39 4,31 13,86 13,90 A-232 XI 271 66,79 66,79 4,48 4,24 15,58 15,32 A-333 XI 284 66,9 66,8 5 5 14,6 14,9 0,2 A-234 XI 270 65,9 65,6 4,6 4,6 15,4 15,4 0,2 A-235 XI 264 77 76,7 6,5 6,5 15,8 15,7 0,1 A-236 IX 221 75,38 75,44 5,06 5,1 18,84 19 0,1 A-237 IX 290 61,52 61,67 3,58 3,51 14,35 14,32 A-238 XI 304 63,36 63,28 3,99 3,91 13,85 13,83 A-239 IX 258 65,37 65,39 3,53 3,52 16,33 16,31 A-240 IX 274 61,44 61,14 3,31 3,01 15,35 14,95 A-241 IX 300 56,02 55,99 3,36 3,26 14,00 14,01 A-242 XI 272 66,42 66,41 4,09 4,04 15,49 15,32 A-243 XI 314 57,34 57,22 3,85 3,68 13,37 13,27 A-244 IX 342 76,39 76,16 4,81 4,51 12,31 12,05 0,25 A-245 XII 341 64,89 64,65 6,36 6,17 15,93 15,82 0,6 A-246 XII 391 66,08 66,18 5,04 5,56 14,01 12,26 0,5 A-247 XII 362 64,46 64,16 4,65 4,34 18,79 18,65 0,6 A-249 XII 258 64,91 64,84 3,58 3,63 16,22 15,98 0,1 ΡΕ1339678 - 247 -
Procedim/ MS Microanálise Exemplo Geral M+l C-calc° C-encont. H-calc° H-encont. N-calc° N-encont. água adicion. EtOAc adicion. A-250 IX 348 48,44 48,07 2,9 2,82 12,1 12,01 A-252 XI 304 63,36 63,34 3,99 3,96 13,85 13,81 A-253 XII 377 68,24 68,17 5 4,71 14,47 14,34 0,6 A-254 XII 363 66,31 66,12 4,77 4,31 14,73 14,6 1 A-215 XIV 265 67,3 67,4 3,5 3,4 20,9 20,7 0,2 A-255 XII 298 64,63 64,64 9,42 5,41 23,55 23,32 A-256 XI 272 66,42 66,58 4,09 4,26 15,49 14,78 A-257 IX 276 60,11 60,4 3,06 3,18 15,02 14,73 0,25 A-258 IX 254 A-259 XI 26B 71,89 71,63 5,28 5,24 15,72 15,84 A-260 X 290 62,28 62,41 3,48 3,48 14,53 14,51 A-261 X, XV 311 69,26 69,2 6,2 6,25 17,95 17,89 0,1 A-262 XI 376 72,71 72,5 5,17 4,98 11,06 10,99 0,25 A-263 XII 428 70,81 70,59 6,28 6,45 15,88 15,08 0,75 A-264 XII 326 63,79 63,76 6,39 6,09 20,66 20,45 0,75 A-265 IX 400 66,18 66,77 4,1 4,23 16,78 15,83 1 A-266 XII 368 62,32 62,38 6,28 6,5 18,17 17,56 1 A-267 XI 302 62,66 62,85 4,47 4,34 13,7 13,53 0,4 A-268 XII 349 62,9 63,2 5,2 4,8 22,7 22,5 0,75 0,1 A-269 XI, XV 371 61,85 61,84 5,71 5,24 14,42 14,17 1 A-270 XI, XV 404 70,66, 70,7 4,82 4,61 10,3 10,15 0,25 A-271 XI, XV 329 65,8 65,3 5,5 5,6 17,1 16,8 A-272 XI 406 69,95 70,13 5,35 5,28 10,14 9,89 0,5 A-273 XI 354 66,9 67,2 6,9 6,6 19,1 16,7 0,2 0,1 A-274 XI, XII, XV 434 63,6 63,1 6,3 5,8 14,4 14 2 0,2 A-275 XI, XV 433 70,44 70,74 6,18 6,3 12,64 12,05 0,6 ΡΕ1339678 - 248 -
Procedim/ MS Microanálise Exemplo Geral M+l C-calc° C-encont. H-calc° H-encont. N-calc° N-encont. água adicion. EtOAc adicion. A-276 X 1-1 X 1-1 1-1 X C m 65,9 66,2 6,1 6,1 13,3 13,6 0,5 0,5 A-277 XII 338 61,11 63,02 6,48 6,39 18,75 16,61 A-278 X 1-1 X C 357 64,2 63,8 6,5 6 15 14,8 1 A-279 XI, XII, XV 462 67,4 67,1 6,7 6,2 13,6 13,7 0,5 0,5 A-280 XII 299 61,27 6,47 5,37 5,11 17,86 17,21 0,9 A-281 XII 313 64,63 64,94 5,55 5,63 17,73 17,48 0,2 A-282 XII 313 64,63 64,81 5,55 5,43 17,73 17,38 0,3 A-283 1—1 1-1 X 1—1 X 407 67,2 67 5 5,2 13,6 13,2 0,25 A-284 X 1-1 X C 339 70 70,3 6,9 6,9 16,3 16,2 0,25 A-285 XI, XII, XV 76 68,2 68,5 5,7 6,2 14,7 13,6 A-286 XVII 382 59,77 59,69 6,81 6,56 16,6 16,65 2,25 A-287 XVII 340 56,07 56,26 7,31 7,1 17,21 17,27 3,75 A-288 XVII 293 69,42 69,4 4,52 4,6 19,05 19,09 0,1 A-289 1—1 1-1 X 1—1 X 407 68 67,5 5 4,5 13,8 13,5 A-290 1—1 1-1 X 1-1 X 407 64 64,5 5,3 4,9 13 12,4 1,4 A-291 IX 290 74,7 74,9 4,2 4,2 14,5 14,5 A-292 XVII 326 61,22 61,46 4,77 4,53 16,8 16,97 0,4 A-293 XVII 313 55,75 55,98 4,85 4,02 16,25 16,37 1,8 A-294 XI 278 73,6 73,2 4,4 4,2 15,2 15 A-295 XI 278 67,9 67,7 4,9 4,3 14 13,7 1,3 A-296 IX 70,3 70,4 4,5 4,7 25,2 25,4 A-297 IX 57,9 57,7 3,1 2,9 14,5 14,5 249 ΡΕ1339678
Exemplo A-227 f
4-[3-(3-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-228
4-[3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-229 ψ
4-[3-(3-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-230
4- [3- (4-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina 250 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-231
4- [3- (1,3-Benzodioxol-5-il) -l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo Ά-232
4-[3-(4-Clorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-233 c t
4-[3-(3-Clorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-2-metilpiridi-na e 4-[5-(3-Clorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-2-metil- piridina ΡΕ1339678 251
Exemplo A-234 C s
4-[3-(3-Clorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina 4-[5-(3-Clorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-235
2-Metil-4-[l-metil-3(ou 5)-(3-metilfenil)--lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-236
4- (3-Fenil-lH-pirazol-4-il)piridina 252 ΡΕ1339678
Exemplo A-237
4-[3-(3-Trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-238 λ In i-l J irv -<> 4-[l-Metil-3-[3-(trifluorometil)fenil]--lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-239
4-[3-(3,4-Difluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina 253 ΡΕ1339678
Exemplo A-240
4-[3- (4-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-fluoropiridina
Exemplo A-241
4- [3- (4-Bromofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-242 F
4-[3-(3,4-Difluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-243
4-[3-(4-Bromofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina 254 ΡΕ1339678
Exemplo A-244
(E)-4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-(2-feniletenil)piridina
Exemplo A-245
(S) -4- [3- (4-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]--N-(2-metilbutil)-2-piridinamina
Exemplo A-246
4-[3- (4-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]--N-[(4-metoxifenil)metil]-2-piridinamina ΡΕ1339678 255
Exemplo A-247
N-4- [3- (4-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridini1]-2-piridinometanamina
Exemplo A-248
N-4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridini1]-2-piridinometanamina
Anál. calca: C-41,12; H-3,58; N-9,22; Encontrado C-41,74; H-5,05; N-11,11.
Exemplo A-249
T £ 2-Fluoro-4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina 256 ΡΕ1339678
Exemplo A-250
4-[3-(4-Iodofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-251
4-[3-(4-Iodofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-252
c*3. 4-[l-Metil-3-(4-trifluorometil)fenil]--lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-253
257 ΡΕ1339678 Ν-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-[3-(4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il]-2-piridinamina
Exemplo A-254
N-[(3-Fluorofenil)metil]-4-[3-(4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il]-2-piridinamina
Exemplo A-255
H. .x-;J HjC"' 4-[3-(4-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] -2-(1-metil-hidrazino)piridina
Exemplo A-256
2-Fluoro-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil--lH-pirazol-4-il]-piridina ΡΕ1339678 258
Exemplo A-257
F 'm /
F 4-[3-(3,4-Difluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-fluoropiridina
Exemplo A-258
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-3-metilpiridina
Exemplo A-259
4-[3-(4-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-3-metilpiridina ΡΕ1339678 259
Exemplo A-2 60 f
4-[3-(3,4-Difluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]--2-fluoropiridina
Exemplo A-2 61
3-(4-Fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-l-etanamina
Exemplo A-2 62
2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-[3-(4-fluorofenil)--l-metil-lH-pirazol-4-il]piridina 260 ΡΕ1339678
Exemplo A-2 63
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2-piridinamina
Exemplo A-2 64
Ν' -[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]-N,N-dimetil-l,2-etanodiamina
Exemplo A-2 65
2,4-Bis[3-(4—fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina 261 ΡΕ1339678
Exemplo A-266
N- [4- [3- (4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridini1]-4-morfolinoetanamina
Exemplo A-2 67
3-(4-Fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)--lH-pirazole-l-etanol
Exemplo A-2 68
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--N-[2-(lH-imidazol-l-il)etil]-2-piridinamina 262 ΡΕ1339678
Exemplo A-269
4-[2-[3-(4-Fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)--lH-pirazol-l-il]etil]morfolina
Exemplo A-270
(E)-3- (4-Fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofenil)etenil]--4-piridinil]-lH-pirazole-l-etanol
Exemplo A-271
3-(4-Fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)--N,N-dimetil-lH-pirazole-l-etanamina 263 ΡΕ1339678
Exemplo A-272
3-(4-Fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofenil)etil]--4-piridinil]-lH-pirazole-l-etanol
Exemplo A-273
4-[1-[2-(Dimetilamino)etil]-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol--4-il]-N,N-dimetil-2-piridinamina 264 ΡΕ1339678
Exemplo A-274
4-[1-[2-(Dimetilamino)etil]-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol--4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridinamina
Exemplo A-275 \γ m'* s B.
3-(4-Fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofenil)etil]--4-piridinil]-N,N-dimetil-lH-pirazole-l-etanamina 265 ΡΕ1339678
Ν-[(4-Fluorofenil)metil]-4-[3(ou 5)-(4-fluorofenil)--1-[[2-(4-morfolinil)etil]-lH-pirazol-4-il]-2-piridinamina
Exemplo A-277
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-Ν-4-oioeradinil- -2-piridinamina
Exemplo A-278
N,N-Dietil-3-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)--lH-pirazole-l-etanamina 266 ΡΕ1339678
Exemplo A-279
4-[1-[2-(Dietilamino)etil]-3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol--4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridinamina
Exemplo A-280
2-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]amino]etanol
Exemplo A-281
ΡΕ1339678 267 2-[ [4-[3-(4-Fluorofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]amino]etanol
Exemplo A-2 82 íl 1 '· γ \ / vV μ \ Y;/ NH T Híl, 3-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il] -2-piridinil]amino]-1-propanol
Exemplo A-2 83
i y ii í Y \/'v/0H .Âv. / 3(ou 5) (4-Fluorofenil)-4-[2-[[(4-fluorofenil)metil]amino -4-piridinil]-lH-pirazole-1-etanol Exemplo A-284 r“* r;:í \ ./··.‘ V \/ v N,N-Dietil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazole-l-etanamina ΡΕ1339678 268
Exemplo A-2 85
'P \ Λ , r X/ τ r ff
m X;>. J N-[(4-Fluorofenil)metil]-4-[3-(4-fluorofenil)--1-[2-(4-morfolinil)etil]-lH-pirazol-4-il]-2-piridinamina
Exemplo A-286
N-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-morfolinopropanamina
Exemplo A-2 87
Ν' -[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-l,3-propanodiamina ΡΕ1339678 269
Exemplo A-288
5-(4-Fluorofenil)-N-2-propinil-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-amina
Exemplo A-289
3-(4-Fluorofenil)-4-[2-[[(4-fluorofenil)metil]amino] -4-piridinil]-lH-pirazole-l-etanol
Exemplo A-290
5-(4-Fluorofenil)-4-[2-[[(4-fluorofenil)metil]amino] -4-piridinil]-lH-pirazole-l-etanol ΡΕ1339678 270
Exemplo A-291
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]quinolina
Exemplo A-2 92
Éster de metilo da N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-3-il]glicina
Exemplo A-2 93
N-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]glicina 271 ΡΕ1339678
Exemplo A-294
4-[3-(4-Fluorofenil)-1-(2-propinil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-2 95
4-[5-(4-Fluorofenil)-1-(2-propinil)-lH-pirazol-4-il]piridina
Exemplo A-296
4,4'-(lH-pirazole-3,4-diil)bis[piridina]
Exemplo A-297 Cí
4-[3-(3,4-Diclorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina 272 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-298
N-[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -4-piperidinamina
Os compostos substituídos por pirimidina dos Exemplos A-299 até A-312 foram sintetizados de acordo com a química descrita nos Esquemas I-XVIII por selecção dos reagentes de partida correspondentes:
Exemplo A-299
2-Cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina Passo 1:
Uma mistura de 2, 6-dicloro-4-metilpirimidina (5,0 g; 0,031 mol), trietilamina (6,23 g; 0,062 mol) e quantidade catalítica de Pd 5%/C em 100 mL de THF foi 273 ΡΕ1339678 hidrogenada num aparelho de Parr sob 40 psi à temperatura ambiente. Após 0,5 horas, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O cru foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 3:7) para dar 2,36 g de produto na forma de um cristal amarelo pálido (rendimento de 50%); p.f. 47-49 °C.
Passo 2: Preparação de 2-(2-cloro-4-pirimidinil)-1-(4-flu-orofenil)etanona
2-(2-Cloro-4-pirimidinil)-l-(4-fluorofenil)etanona A uma solução de diisopropilamideto de lítio (gerado a partir de BuLi (0,045 mol) e diisopropilamina (0, 048 mol) em THF) a -78 °C foi adicionada uma solução do composto preparado no Passo 1 (5,5 g; 0,037 mol) em THF lentamente ao longo de 30 minutos. Após 1 hora, uma solução de 4-fluorobenzoato de etilo (7,62 g; 0,045 mol) em THF foi adicionada e a mistura reaccional foi agitada durante a noite e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto cru foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 3:7) para dar 4,78 g de um sólido amarelo (rendimento de 51%); p.f. 112-113 °C. 274 ΡΕ1339678
Passo 3: Preparação de (E)-2-(2-cloro-4-pirimidinil)-3--(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-propen-l-ona
(E)-2-(2-cloro-4-pirimidinil)-3--(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-propen-l-ona
Uma mistura do composto preparado no Passo 2 (4,7 g; 0,017 mol) em 100 mL de acetal dimetílico da dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O excesso de acetal dimetílico da dimetilformamida foi removido em vácuo para dar 4,5 g de produto cru na forma de um óleo castanho espesso, o qual foi usado sem purificação adicional.
Passo 4: Preparação de 2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pi- razol-4-il]pirimidina
Uma solução do composto preparado no Passo 3 (4,4 g) e hidrato de hidrazina (0,82 g; 0,014 mol) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O precipitado amarelo foi recolhido por filtração e seco ao ar para dar 1,85 g de 2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pi-razol-4-il]pirimidina na forma de um sólido; p.f. 204-205 °C. Anál. calca para Ci3H8C1FN4: C-56,84; H-2,94; N-20,40; Cl-12,91; Encontrado: C-56,43; H-2,76; N-20,02; Cl-12,97. 275 ΡΕ1339678
Exemplo A-300
NSÍiWj
Hidrazona da 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2(1H)- -pirimidinona
Uma solução do composto preparado no Passo 3 do Exemplo A-299 (1,5 g) e hidrato de hidrazina (5 mL) em etanol foi aquecida em refluxo durante a noite. Depois da mistura reaccional ter arrefecido, o solvente foi removido. 0 resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e o produto cru foi purificado por recristalização em acetato de etilo e hexano para dar 0,5 g de produto, hidrazona da 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2(1H)-pirimidinona, na forma de um sólido amarelo pálido (rendimento de 38%); p.f. 149-150 °C. Anál. calca para C13H11FN6: C-57,77; H-4,10; N-31,10; Encontrado: C-57,70; H-4,31; N-30,73.
Exemplo A-301
'y--sih 276 ΡΕ1339678 4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-Ν,Ν-dimetil--2-pirimidinamina Passo 1: Preparação de
Uma solução do composto preparado no Passo 2 do Exemplo A-299 (3,0 g; 0,02 mol) e terc-butilbis(dimetilami-no)metano (10,45 g; 0,06 mol) em 40 mL de DMF foi agitada a 110 °C durante a noite. Depois do solvente ter sido removido em vácuo, foi adicionada água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por recristalizaçâo em acetato de etilo e hexano para dar 1,23 g de um produto sólido amarelo (rendimento de 32%); p.f. 76-77 °C. Anál. calca para CioHi6N4: C-62,47; H-8,39; N-29,14; Encontrado: C-62,19; H-8,58; N-29,02.
Passo 2: Preparação de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4- -il]-N,N-dimetil-2-pirimidinamina A uma solução do composto preparado no Passo 1 do presente Exemplo (1,2 g; 0,0064 mol) e trietilamina (0,65 g; 0, 0064 mol) em 10 mL de tolueno foi adicionado cloreto de 4-fluorobenzoílo gota a gota. A mistura foi aquecida em refluxo durante 10 horas e o solvente foi removido. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o cru (1,6 g) foi em seguida dissolvido em 277 ΡΕ1339678 50 mL de etanol. A solução foi tratada com hidrato de hidrazina (0,36 g; 0,006 mol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Depois do etanol ter sido removido, o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o cru foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:1) para dar 0,6 g de produto, 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-N,N-dime-til-2-pirimidinamina, na forma de um sólido amarelo (rendimento de 33%); p.f. 155-156 °C. Anál. calca para C15H14FN5: C-63,59; H-4,98; N-24,72; Encontrado: C-63, 32; H-4,92; N-24,31.
Exemplo A-3 02
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-metil--2-pirimidinamina
Uma suspensão de 2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H--pirazol-4-il]pirimidina preparada de acordo com 0 Exemplo A-299 (0,3 g; 0,0011 mol) em 10 mL de metilamina (40% em solução aquosa) foi aquecida num tubo vedado a 100 °C durante a noite. A mistura foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado, seco ao ar para dar 0,2 g de produto, 4-[3- (4-Fluorofenil)-lH-pira- 278 ΡΕ1339678 zol-4-il]-N-metil-2-pirimidinamina, na forma de um sólido branco (rendimento de 68%); p.f. 217-218 °C. Anál. calca para C14H12FN5: C-62,45; H-4,49; N-26,01; Encontrado: C-62,58; H-4,36; N-25,90.
Exemplo A-303
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-(fenilmetil)- -2-pirimidinamina
Este composto foi sintetizado refluxando 2-cloro--4 - [3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina preparada de acordo com o Exemplo A-299 em benzilamina durante a noite. 0 produto, 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-N--(fenilmetil)-2-pirimidinamina, foi obtido na forma de um sólido branco com rendimento de 95%; p.f. 216-217 °C. Anál. calca para C20H16FN5: C-69, 55; H-4,67; N-20,28; Encontrado: C-69,38; H-4,69; N-19,90.
Exemplo Ά-304
279 ΡΕ1339678 N-Cicloropil-4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]- -2-pirimidinamina
Este composto foi sintetizado agitando 2-cloro--4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina preparada de acordo com o Exemplo A-299 com ciclopropilamina em excesso em metanol a 50 °C durante 12 horas. O produto, N-cicloropil-4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina, foi obtido na forma de um sólido branco com rendimento de 26%; p.f. 203-204 °C. Anál. calca para Ci6Hi4FN5: C-65,07; H-4,78; N-23,71; Encontrado: C-64,42; H-4,82; N-23,58.
Exemplo A-305
\ 4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[(4-metoxifenil)- metil]-2-pirimidinamina
Este composto foi sintetizado refluxando 2-cloro--4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina preparada de acordo com o Exemplo A-299 em 4-metoxibenzilamina durante a noite. O produto, 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4--il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-2-pirimidinamina, foi obtido na forma de um sólido esbranquiçado com rendimento de 80%; p.f. 183-185 °C. Anál. calca para C2iHi8FN50: C-67,19; H-4,83; N-18,66; Encontrado: C-67,01; H-5,11; N-18,93. ΡΕ1339678 280
Exemplo Ά-306
F 4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-pirimidinamina
Uma solução de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4--il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-2-pirimidinamina preparada de acordo com o Exemplo A-305 (0, 35 g; 0, 00093 mol) em 15 mL de ácido trifluoroacético foi aquecida em refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e hidróxido de amónio 1 N. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo) para dar 0,14 g de produto, 4-[3-(4-fluorofenil)--lH-pirazol-4-il]-pirimidinamina, na forma de um sólido amarelo pálido (rendimento de 59%); p.f. 273-274 °C. Anál. calca para Ci3H10FN5 0,25H20: C-60,11; H-4,07; N-26, 96;
Encontrado: C-60,15; H-3,82; N-26,38.
Exemplo A-307
281 ΡΕ1339678 Ν-[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]- -N-(fenilmetil)acetamida A uma mistura de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol- —4—il]-N-(fenilmetil)-2-pirimidinamina preparada de acordo com o Exemplo A-303 (0,15 g; 0,00043 mol), DMAP (0,027 g; 0,00022 mol) e anidrido acético (0,066 g; 0,00066 mol) em 10 mL de THF foi adicionada trietilamina (0,053 g; 0,00052 mol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com NaHCCb saturado, lavado com água salgada, seco sobre sulfato de magnésio e filtrado. O filtrado foi concentrado e o produto cru foi triturado com éter para dar 0,1 g de produto, N-[4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-pirimidinil]-N-(fenilmetil)acetamida, na forma de um sólido branco (rendimento de 60%); p.f. 176-178 °C. Anál. calca para C22H18FN5: C-68,21; H-4,68; N-18,08; Encontrado: C-67,67; H-4,85; N-17,79.
Exemplo A-308
& [4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]- -carbamato de etilo 282 ΡΕ1339678 A uma suspensão de N-[4-[3-(4-fuorofenil)-lH-pi-razol-4-il]-2-pirimidinil]-N-(fenilmetil)acetamida preparada de acordo com o Exemplo A-306 (0,26 g; 0,001 mol) em 5 mL de piridina foi adicionado cloroformato de etilo gota a gota. Após a adição, a solução limpida foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto cru foi triturado com éter para dar 0,15 g de produto, [4-[3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-carbamato de etilo, na forma de um sólido branco (rendimento de 46%); p.f. 163-165 °C. Anál. calca para C16H14FN5O2: C-58,71; H-4,31; N-21,04; Encontrado: C-59,22; H-4,51; N-21,66.
Exemplo A-309
4-[3-(3-Metilfenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina
Este composto foi preparado pelo mesmo procedimento descrito para o Exemplo A-208 excepto que foi usado l-metil-3-(4'-pirimidinilacetil)benzeno (preparado conforme estabelecido no Passo 1 do Exemplo A-19 a partir de 4 metil-pirimidina e 3-metilbenzoato de metilo) em vez de 4-fluorobenzoil-4-piridinilmetano. 283 ΡΕ1339678
Anál. calca para C14H12N4 (236,27): C-71,17; H-5,12; N-23,71; Encontrado: C-70,67; H-5,26; N-23,53. p.f. (DSC): 151,67 °C.
Exemplo A-310
4-[3-(4-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina
Este composto foi preparado de acordo com a química descrita nos Esquemas VI e IX por selecção do material de partida pirimidina correspondente em vez do material de partida piridina.
Anál. calca para C13H9N4CI · 0,25MH20: C-59,78; H-3,67; N-21,45; Encontrado: C-59,89; H-3,32; N-21,56. p.f. (DSC): 218,17 °C.
Exemplo A-311
4-[3-(3-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina
Este composto foi preparado de acordo com a química descrita nos Esquemas VI e IX por selecção do 284 ΡΕ1339678 material de partida pirimidina correspondente em vez do material de partida piridina.
Anál. calca para C13H9N4F (240,24): C-64,99; H-3,78; N-23,22; Encontrado: C-64,78; H-3,75; N-23,31. p.f. (DSC): 168,58 °C.
Exemplo A-312
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]pirimidina
Este composto foi preparado de acordo com a quimica descrita nos Esquemas VI e IX por selecção do material de partida pirimidina correspondente em vez do material de partida piridina.
Anál. calca para C13H9N4F (240,24): C-64,99; H-3,78; N-23,22; Encontrado: C-64,94; H-3,56; N-23,44. p.f. (DSC): 191,47 °C.
Exemplo Ά-313 O composto 1-[ [5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]metil]-4-metilpiperazina foi preparado de acordo com o Esquema de sintese geral VII: 285 ΡΕ1339678
Passo 1: Preparação de mono-hidrato do ácido 5-(4-fluoro-fenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazole-3-carboxílico
Uma mistura de 4-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-lH--pirazol-4-il]piridina (5,8 g; 24,0909 mmol); preparado conforme indicado no Exemplo A-4) e permanganato de potássio (7,6916 g; 48,1818 mol) em água (7,5 mL) e terc-butanol (10 mL) foi aquecida em refluxo a 95 a 100 °C durante 6 horas (ou até todo o permanganato de potássio ter sido consumido) e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água (150 mL) e filtrada para remover dióxido de manganês. O filtrado aquoso (pH>10) foi extraída com acetato de etilo para remover material de partida por reagir. A camada aquosa foi acidificada com HC1 1 N até um pH cerca de 6,5. Formou-se um precipitado branco. Este precipitado foi recolhido por filtração, seco ao ar e em seguida seco num forno de vácuo durante a noite a 50 °C para dar o mono-hidrato do ácido 5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H--pirazole-3-carboxílico (2,7677 g; 40,6%). O produto restante (0, 21 g; 3,1%) foi isolado da água-mãe por cromatografia de inversão de fases. 0 rendimento do isolado total de mono-hidrato do ácido 5- (4-fluorofenil) -4- -(4-piridinil)-lH-pirazole-3-carboxílico foi de 43,7%. Anál. calca para Ci5HioN3F02-H20: C-59, 80; H-4,01; N-13,95; 286 ΡΕ1339678
Encontrado: C-59,48; H-3,26; N-13,65. MS (MH+) : 284 (pico de base) .
Passo 2: Preparação de 4-[[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridi- nil)-lH-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Numa solução de mono-hidrato do ácido 5-(4-fluorofenil) -4-(4-piridinil)-lH-pirazole-3-carboxílico (0,9905 g; 3,5 mmol) do Passo 1 e hidrato de 1-hidroxiben-zotriazole (0,4824 g; 3,57 mmol) em dimetilformamida (20 mL) a 0 °C sob N2, foi adicionado hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6983 g; 1,1-dimetiletilo 3,57 mmol). A solução foi agitada a 0 °C sob N2 durante 1 hora, em seguida foi adicionada 1-terc-butoxicarbonilpipe-razina (0,6585 g; 3,5 mmol) seguida por N-metilmorfolina (0,40 mL; 3,6 mmol). A reacção foi agitada desde 0 °C até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e solução saturada de NaHC03 e extraída. A camada orgânica foi lavada com água e água salgada, e seca sobre MgS04. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida e foi obtido o produto cru (1,7595 g). O produto desejado 4-[[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]car-bonil]-1-piperazinocarboxilato de 287 ΡΕ1339678 (1,2375 g; 78,4%) foi isolado por cromatografia (gel de silica; álcool isopropílico/tolueno 10:90). Anál. calca para C24H26N5FO3: C-63, 85; H-5,80; N-15,51; Encontrado: C-63,75; H-5,71; N-15,16. MS (MH+) : 452 (pico de base).
Passo 3: Preparação de 1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridi- nil)-lH-pirazol-3-il]metil]-4-metilpiperazina A uma suspensão de 4-[ [5-[4-fluorofenil)-4-(4-pi-ridinil)-lH-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,451 g; 1,0 mL) em tetra-hidrofurano seco (8 mL), foi adicionado gota a gota LiAlH4 1,0 N em tetra-hidrofurano (2,5 mL; 2,5 mmol) a uma velocidade tal para manter o refluxo durante 15 minutos. Na adição, a suspensão tornou-se uma solução amarela clara límpida, a qual foi mantida em ebulição durante mais 1,5 horas. O L1AIH4 em excesso foi decomposto por adição cuidadosa de uma solução de KOH (0,5611 g; 10,0 mmol) em água (3,5 mL). Na hidrólise, precipitou um sal branco. Depois da adição estar completa, a mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A solução quente foi filtrada por sucção através de um funil de Buchner. Qualquer produto restante foi extraído do precipitado por refluxo com tetra-hidrofurano (10 mL) durante 1 hora, seguyido outra vez por filtração com sucção. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para darem um resíduo cru, o qual foi em seguida diluído com acetato de etilo e lavado com água e água salgada. A camada orgânica foi seca sobre MgS04. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi obtido. O produto desejado, 288 ΡΕ1339678 1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]me-til]-4-metilpiperazina (0,1509 g; 50,1%) foi obtido por cromatografia (gel de silica; metanol/acetato de etilo/-NH4OH 70:30:1). Anál. calca para C20H22N5F · 0, 6H20: C-66, 32; H-6,46; N-19,33; Encontrado: C-66,31; H-5,96; N-18,83. MS (MH+) : 352 (pico de base) .
Exemplo Ά-314 O composto 1-[[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]metil]-4-piperazina foi preparado de acordo com o Esquema de síntese geral VII:
Passo 1: Preparação de mono-hidrato de 1-[[5-[4-fluorofenil) -4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]carbonil]-piperazina
Uma solução de 4-[[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,6349 g; 1,4077 mmol); preparado conforme indicado no Passo 2 do Exemplo A-313) em cloreto de metileno (3,5 mL) e THF (1,1 mL; 14,077 mmol) foi 289 ΡΕ1339678 agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 2 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e 0 TFA foi caçado por cloreto de metileno e metanol. 0 resíduo oleoso incolor resultante foi triturado com metanol. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração e seco num forno de vácuo durante a noite para dar o produto desejado mono-hidrato de 1-[[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H--pirazol-3-il]carbonil]piperazina (0,7860 g; 96,4%). Anál. calca para Ci9Hi8N50F-2TFA-H20: 046,24; H-3,71; N-11,72;
Encontrado: 045,87; H-3,43; N-11,45. MS (MH+) : 352 (pico de base) .
Passo 2: Preparação de 1-[[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-3-il]metil]-4-piperazina
Seguindo o método do Exemplo A-313, Passo 3, e substituindo 4- [ [5- [4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pira-zol-3-il]carbonil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetile-tilo por mono-hidrato de 1-[[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-3-il]carbonil]piperazina (preparado no Passo 1 deste Exemplo), foi obtido o produto mencionado em título 1-[[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3--il]metil]-4-piperazina. Anál. calca para C19H20N5F· Ο, 75H2O: C-65,03; H-6,18; N-19,96; Encontrado: C-65,47; H-5,83; N-19,35. MS (MH+) : 338 (pico de base).
Exemplo A-315 0 composto 4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-piperidinil-metil)-lH-pirazol-4-il]piridina foi preparado de acordo com o Esquema de síntese geral XX: 290 ΡΕ1339678
Passo 1: Preparação de 1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4--piperidinoacetato de etilo
4-Piridilacetato de etilo foi convertido a hidrocloreto de acetato de 2-(4-(piperidinil)etilo por hidrogenação (60 psi de H2) catalisado por Pt 5%/C a 40 °C em etanol e solução de HCl. A uma solução de hidrocloreto de acetato de 2-(4-(piperidinil)etilo (21,79 g; 0,105 mol) em tetra-hidrofurano (500 mL) a 0 °C, foi adicionada trietilamina (32,06 mL; 0,230 mL) seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (23,21 g; 0,105 mol). A mistura reaccional foi agitada sob N2desde 0 °C até à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção do tetra-hidrofurano, a mistura reaccional foi diluída com etanol, lavada com NaHC02 saturado, ácido cítrico 10%, água e água salgada, e seca sobre MgS04. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto oleoso resultante foi seco em vácuo para dar 1-[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] -4-piperidinoacetato de etilo (27,37 g; 95,9%). A estrutura deste produto foi confirmada por NMR.
Passo 2: Preparação de 4-[2-oxo-3-(4-piridinil)propil]-1- -piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo 291 ΡΕ1339678 ο
A uma solução de diisopropilamida (6,15 mL; 43,91 mmol) em tetra-hidrofurano seco (40 mL) a 0 °C foi adicionada solução de butil-litio 2,5 M (16,22 mL; 40, 53 mmol) gota a gota ao longo de 10 minutos. Após a adição, a solução de diisopropilamideto de litio foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, em seguida arrefecida até -78 °C. 4-Picolina (3,98 mL; 40,53 mmol) foi adicionada à solução de diisopropilamideto de litio acima sob N2 gota a gota ao longo de 10 minutos. A solução resultante foi agitada a -78 °C sob N2 durante 1,5 horas, em seguida transferida para uma suspensão de cloreto de cério anidro (10,0 g; 40,53 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C sob N2 durante 2 horas, em seguida uma solução de 1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-piperidinoacetato de etilo (do Passo 1 deste Exemplo) (10,98 g; 40,53 mmol) em tetra--hidrofurano (40 mL) foi adicionada lentamente ao longo de 1 hora. A mistura foi agitada sob N2 a -78 °C até à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi extinta com água, diluída com acetato de etilo e lavada com um tampão de pH 7. A camada orgânica foi lavada com água e água salgada. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma mistura de produto cru. O produto desejado 4-[2-oxo-3-(4-piridinil)propil]-1-piperi-dinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,19 g; 25%) foi 292 ΡΕ1339678 isolado por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/hexano 50:50-75:25-100:0).
Passo 3: Preparação de 4-[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-(4-pi-ridinil)-3-butenil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
4-[4-(4-Fluorofenil)-2-oxo-3-(4-piridinil)-3-butenil] -1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo foi preparado pelo mesmo método descrito para o Passo 1 do Exemplo A-l substituindo 4-piridilacetona e 3-fluoro-p-ani-saldeído pela cetona o Passo 2 do presente Exemplo e 4-fluorobenzaldeído, respectivamente.
Passo 4: Preparação de 4-[2-[3-(4-fluorofenil)-2-(4-piri-dinil)oxiranil]-2-oxoetil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo
4 -[2 -[3- (4-Fluorofenil)-2-(4-piridinil)oxiranil]--2-oxoetil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo foi preparado pelo mesmo método descrito para o Passo 3 do Exemplo 2-A substituindo 4-fenil-3-(4-piridil)-3-buteno-2- 293 ΡΕ1339678 -ona por cetona a,β-insaturada do Passo 3 do presente Exemplo.
Passo 5: Preparação de 4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridi-nil)-lH-pirazol-3-il]metil-1-piperidinocarboxila-to de 1,1-dimetiletilo
A uma solução de 4-[2-[3-(4-fluorofenil)-2-(4-pi-ridinil)oxiranil]-2-oxoetil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo preparado no Passo 4 deste Exemplo (3,45 g; 7,8409 mmol) em etanol (15 mL) , foi adicionada hidrazina anidra (0,50 mL; 15,6818 mmol). A reacção foi aquecida em refluxo durante a noite. A solução reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi removido o etanol sob pressão reduzida. O residuo resultante foi recebido em acetato de etilo, lavado com água e água salgada, e seco sobre MgSC>4. Após filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo cru foi purificado por cromatografia (gel de sílica; hexano/acetato de etilo 2:1-1:1-1:2) para dar o 4-[ [5-(4-fluorofenil)-4,5--di-hidro-4-hidroxi-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]metil--1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,9187 g; 53,9%). Este intermediário (1,8611 g; 4,0993 mmol) foi 294 ΡΕ1339678 dissolvido em cloreto de metileno seco (40 mL) e tratado com reagente de desidratação de sulfureno de Martin (4,13 g; 6,1490 mmol). A solução reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob N2, em seguida diluída com acetato de etilo, lavada com solução 1 N de hidróxido de sódio, água e água salgada e seca sobre MgS04. Após filtração, os solventes foram removidos. A mistura de produto cru resultante foi purificada por cromatografia flash (gel de sílica; hexano/acetato de etilo 2:1-1:1-1:2) para dar 4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-—3—il]metil-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0, 6964 g; 39%) .
Passo 6: Preparação de 4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-piperidi-nilmetil)-lH-pirazol-4-il]piridina
4- [3- (4-Fluorofenil)-5-(4-piperidinilmetil)-1H--pirazol-4-il]piridina foi preparada usando o mesmo método conforme descrito para o Exemplo A-314, Passo 1, substituindo mono-hidrato de 1-[[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-3-il] carbonil] piperazina pelo pirazole do Passo 5 do presente Exemplo. Anál. calca para C20H21N4F 2TFA -1,25H20: C-49,11; H-4,38; N-9,54; Encontrado: C-48, 74; H-4,02; N-9,57. MS (MH+) : 337 (pico de base). 295 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-316
4-[3-(4-Fluorofenil)-5-[(l-metil-4-piperidinil)-metil]-lH-pirazol-4-il]piridina foi preparada pelo mesmo método conforme descrito para o Passo 3 do Exemplo A-313 substituindo 4- [ [5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pira-zol-3-il]carbonil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetile-tilo com o pirazole do Passo 5 do presente Exemplo. Anál. calca para C21H23N4F · 0,2H20: 071,24; H-6,66; N-15,82;
Encontrado: 071,04; H-6,54; N-15,56. MS (MH+) : 351 (pico de base) .
Exemplo A-317 0 composto di-hidrato de 1-[5-(4-fluorofenil)-4--(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina foi preparado de acordo com o Esquema II de síntese geral:
Hidrocloreto de 2-(4-piridil)-1-(4-fluorofenil)-etanona (5,9 g; 0,023 mol) foi dissolvida numa solução de cloreto de metileno/metanol (70/15) à temperatura ambiente e N-clorossuccinimida (3,25 g; 0,024 mol) foi adicionada na forma de um sólido. A mistura foi agitada à temperatura 296 ΡΕ1339678 ambiente durante 2,5 horas. N-Metilpiperaziniltio-semicar-bazida (4,1 g; 0,023 mol) foi adicionada na forma de um sólido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com 100 mL de cloreto de metileno e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca (MgSCM e o solvente foi removido usando um evaporador rotativo. O resíduo foi tratado com acetato de etilo com agitação enquanto era arrefecido num banho de gelo. O sólido formado foi filtrado e recristalizado em acetato de etilo com uma pequena quantidade de metanol para dar 1,7 g (22%) de di-hidrato de 1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H--pirazol-3-il]-4-metilpiperazina. Anál. calca para C19H20FN5 · 2H20: C-61,11; H-6,48; N-18,75; Encontrado: C-60,59; H-6,41; N-18,44. p.f. (DSC) 262-264 °C; MH+=338.
Exemplo A-318 O composto mono-hidrato do tri-hidrocloreto de 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1-(2-propinil)-lH-pira-zol-3-il]piperazina foi preparado de acordo com o Esquema VII de síntese geral:
A uma mistura de hidreto de sódio (30 mg; 1,5 mmol) em dimetilformamida (25 mL) agitada sob uma 297 ΡΕ1339678 atmosfera de azoto à temperatura ambiente foi adicionado 3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-N-terc-butoxicarbonil-piperazinil)pirazole (500 mg; 1,1 mmol; preparado conforme estabelecido no Exemplo A-169). Após agitação durante 1 hora, brometo de propargilo (225 mg; 1,5 mmol; solução 80% em tolueno) foi adicionado. Após agitação durante mais 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo 70%/hexano como eluente para dar 110 mg de 3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-N-terc-buto-xicarbonilpiperazinil)pirazole (24%); p.f. 204-205 °C. Anál. calca para C26H28CIN5O2: C-65, 33; H-5,90; N-14,65;
Encontrado: C-65,12; H-5,81; N-14,70.
Uma solução de HCl em metanol (5 mL) foi gerada por adição de cloreto de acetilo (200 mg) a metanol enquanto se arrefecia (5 °C) . 3-(4-Clorofenil)-4-(4-piridil)-5- -(4-N-terc-butoxicarbonilpiperazinil)pirazole (100 mg; 0,2 mmol) preparado acima foi adicionado e a reacção foi agitada no frio durante uma hora. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi azeotropado com tolueno para dar 100 g de mono-hidrato do tri-hidrocloreto de 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1-(2-propinil)-1H--pirazol-3-il]piperazina (90%); p.f. 231-233 °C (dec.). Anál. calca para C21H20N5CI 3HC1 H20: C-49, 92; H-4,99; N-13,86; Encontrado: C-49,71; H-4,89; N-13,61. 298 ΡΕ1339678
Exemplo A-319 O composto mono-hidrato do 4-[5-(4-clorofenil)-4--(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-1-piperazinocarboxilato de metilopiperazina foi preparado de acordo com o Esquema II de síntese geral: α
Cloroformato de metilo (55 mg) foi adicionado a uma solução de 3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-pipera-zinil)pirazole (200 mg; 0,54 mmol); preparado conforme estabelecido no Exemplo A-169) e 4-dimetilaminopiridina (5 mg) em piridina (10 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionado mais cloroformato de metilo (30 mg) e a agitação foi continuada durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi tratado com água e extraída com acetato de etilo. Após secagem da camada orgânica (MgS04) , o solvente foi diminuído até um volume de 10 mL e refrigerado. O sólido cristalino resultante foi filtrado e seco ao ar para dar 103 mg (48%) de mono-hidrato do 4-[5-(4-clorofenil)-4--(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-1-piperazinocarboxilato de metilpiperazina; p.f. 264-265 °C. Anál. calca para C20H20CIN5O2 H20: C-57, 76; H-5,33; N-16,84; Encontrado: C-57,98; H-4,89; N-16,44. 299 ΡΕ1339678
Exemplo A-320 O composto mono-hidrato do 1-[5-(4-clorofenil)-4--(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4-(metilsulfonil)piperazina foi preparado de acordo com o Esquema de síntese geral II: cs
Uma solução de 3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5--(4-piperazinil)pirazole (200 mg; 0,54 mmol; preparado conforme estabelecido no Exemplo A-169), cloreto de metanossulfonilo (75 mg) e 4-dimetilaminopiridina (5 mg) em piridina foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi tratado com água. O sólido cristalino resultante foi filtrado, seco ao ar e recristalizado em metanol e água para dar 118 mg (37%) de mono-hidrato do 1-[5-(4-clorofenil) -4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4-(metilsulfonil)-piperazina; p.f. 245-248 °C. Anál. calca para
Ci9H20ClN5SO2-H2O: C-52,35; H-5,09; N-16,07; Encontrado: C-52,18; H-5,31; N-16,00.
Exemplo Ά-321
Os compostos di-hidrato do ácido 4-[5-(4-clorofenil) -4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-γ-οχο-1-piperazino- 300 ΡΕ1339678 butanóico e di-hidrato do sal de monossódio do ácido 4-[5--(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-γ-οχο-1--piperazinobutanóico foram preparados de acordo com o Esquema II de síntese geral:
CS
Uma solução de 3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5--(4-piperazinil)pirazole (200 mg; 0,54 mmol; preparado conforme estabelecido no Exame A-169), anidrido succínico (60 mg 0,55 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (5 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo tratado com metanol e água (1:1). O sólido cristalino resultante foi filtrado e seco ao ar para dar 170 mg (58%) de di-hidrato do ácido 4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3--il]-γ-oxo-l-piperazinobutanóico; p.f. 281-283 °C (dec.). Anál. calca para C22H22CIN5O3·2H20: C-55,52; H-5,51; N-14,72; Encontrado: C-55,11; H-5,20; N-14,44.
Uma pasta de di-hidrato do ácido 4-[5-(4-clorofenil) -4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-γ-οχο-1-piperazino-butanóico (150 mg; 0,31 mmol), vindo de cima, em metanol (10 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio (12 mg; 0,31 mmol) em metanol (2 mL). A reacção foi 301 ΡΕ1339678 agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos até a dissolução estar completa. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi tratado com tetra-hidrofurano e filtrado e seco ao ar para dar 150 mg (97%) de di-hidrato do sal de monossódio do ácido 4-[5- (4-clorofenil)-4-(4—pi — ridinil)-lH-pirazol-3-il]-γ-oxo-l-piperazinobutanóico na forma de um sólido. Anál. calca para C22H2iClN503Na 2H20: C-53,07; H-5,06; N-14,07; Encontrado: C-52,81; H-5,11; N-13,90.
Exemplo A-322 O composto 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-ciclopropilpiperazina foi preparado de acordo com o Esquema de síntese geral II:
A uma solução de 3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)--5-(4-piperazinil)pirazole (1,95 g; 5,8 mmol; preparado conforme estabelecido no Exemplo A-169) e ácido acético (3,6 g; 60 mmol) contendo crivos moleculares 5 Â (6g) foi adicionado [ (1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (6 g; 35 mmol). Após agitação durante 5 minutos, tetra-hidreto-cianoborato de sódio (1,7 g; 6 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada sob uma atmosfera de azoto durante 6 302 ΡΕ1339678 horas. A mistura reaccional foi filtrada a quente e o filtrado foi concentrado em vácuo. Foi adicionado água (50 mL)e a solução foi tornada básica com hidróxido de sódio 2 N. O gel resultante foi extraído com dicloroetano e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) . A evaporação produziu de novo um gel que foi tratado com metanol quente. No arrefecimento, o produto cristalizou para dar 1,4 g (63%) de 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridi-nil)-lH-pirazol-3-il]-4-ciclopropilpiperazina; p.f. 264-265 °C. Anál. calca para C21H22CIN5 · 1, 5H20: C-61,99; H-6,19; N-17,21; Encontrado: C-62,05; H-5,81; N-16,81.
Exemplo Ά-323 O composto 4-[3-(4-fluorofenil)-5-(lH-imidazol-4--il)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-4-il]piridina foi preparado de acordo com o Esquema V de síntese geral:
A uma suspensão de hidreto de sódio (1,0 g; 0,025 mol) em 50 mL de dimetilformamida foi adicionado 4-imidazolcarboxilato de metilo (2,95 g; 0,023 mol) em porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Em seguida, foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (4,17 g; 0,025 mol). A mistura reaccional foi agitada durante 4 horas e foi 303 ΡΕ1339678 extinta por adição cuidadosa de água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando acetato de etilo/hexano (8:2) como eluente para dar 4,0 g do regioisómero maior na forma de um óleo límpido. A uma solução de 4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano (8,6 g; 0,04 mol; preparado conforme foi estabelecido no Passo 1 do Exemplo A-208) em 150 mL de etanol foi adicionado hidrocloreto de p-metoxifenil-hidrazina (7,34 g; 0,042 mol), seguido por trietilamina (4,05 g; 0,04 mol). A mistura reaccional foi refluxada durante 16 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre MgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo cru foi purificado por recristalizaçâo em acetato de etilo e hexano para dar 8,45 g da hidrazona produto na forma de um sólido amarelo. A uma solução de hexametildissilazo-teto de sódio (9 mL; 1,0 M em solução de tetra-hidrofurano; 0,009 mol) foi adicionada uma solução desta hidrazona (1,35 g; 0,004 mol) em 10 mL de tetra-hidrofurano seco a 0 °C. Após agitação durante 30 minutos a esta temperatura, uma solução do regioisómero preparado acima (1,1 g; 0,0042 mol) em 5 mL de tetra-hidrofurano seco foi adicionada gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio 304 ΡΕ1339678 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto cru foi purificado por cromatografia sobre gel de silica usando acetato de etilo como eluente para dar 0,74 g do produto desejado na forma de um sólido laranja (34%). A desprotecção do sólido anterior usando fluoreto de tetrabutilamónio produziu 0,37 g de 4-[3-(4-fluorofenil)-5--(lH-imidazol-4-il)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-4-il]piri-dina na forma de um sólido amarelo (75%); p.f. 124-126 °C. Anál. calca para C24H18FN5O· 0,5H2O: C-68,56; H-4,55; N-16,66; Encontrado: C-68,44; H-4,39; N-16,00.
Exemplo Ά-324 O composto 4-[3- (4-fluorofenil)-lH-imidazol-4--il]-N-2-propinil-2-pirimidinamina foi preparado de acordo com o Esquema XII de síntese geral:
Uma mistura de 2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H--pirazol-4-il]pirimidina (0,28 g; 0,001 mol; preparada conforme estabelecido no Exemplo A-299) e 10 mL de propar-gilamina foi aquecida em refluxo durante 16 horas. A amina em excesso foi removida em vácuo e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre MgSCU e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por 305 ΡΕ1339678 cromatografia sobre gel de sílica usando acetato de etilo/-hexano (1:1) como eluente para dar 0,21 g de 4-[3-(4-fluo-rofenil)-lH-imidazol-4-il]-N-2-propinil-2-pirimidinamina na forma de um sólido amarelo pálido (rendimento de 68%); p.f. 186-187 °C. Anál. calca para Ci6Hi2FN5: C-65,52; H-4,12; N-23,88; Encontrado: C-64,99; H-4,15; N-23,91.
Exemplo A-325 O composto N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorofe-nil)-lH-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina foi preparado de acordo com o Esquema de síntese geral XII:
Uma mistura de 2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H--pirazol-4-il]pirimidina (0,37 g; 0,0013 mol; preparado conforme estabelecido no Exemplo A-299), 7 mL de 2-fluoro-anilina e 2 gotas de metanol foi aquecida a 180 °C num tubo vedado durante 16 horas. A amina em excesso foi removida por destilação em vácuo e o resíduo foi tratado com acetato de etilo para dar 0,35 g de N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluo-rofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina na forma de um sólido amarelo (77%); p.f. 239-240 °C. Anál. calca para Ci9H13F2N5: C-65,33; H-3,75; N-20,05; Encontrado: C-64, 95; H-3,80; N-19,77. 306 ΡΕ1339678
Exemplo A-326 O composto 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--N-(2-metoxifenil)-2-pirimidinamina foi preparado de acordo com o Esquema de síntese geral XII:
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-(2-metoxifenil) -2-pirimidinamina foi sintetizada com rendimento de 41% usando o mesmo método descrito para a preparação de N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4—fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2--pirimidinamina no Exemplo A-235 usando 2-metoxianilina em vez de 2-fluoroanilina; p.f. 265 °C (dec.). Anál. calca para C20H16FN5O: C-66,47; H-4,46; N-19,38; Encontrado: 066,70; H-4,53; N-19,20.
Exemplo A-327 0 composto 1-[5-(3-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina foi preparado de acordo com o Esquema de síntese geral XII: 307 ΡΕ1339678 ci
I 1- [5- (3-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3--il]-4-metilpiperazina foi sintetizada com rendimento de 12% na forma de um sólido amarelo pálido usando o mesmo método descrito para a preparação de 1-[5-(4-clorofenil)-4-- (4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina no Exemplo A-170 usando 2-(4-piridil)-1-(3-clorofenil)etanona em vez de 2-(4-piridil)-1-(4-clorofenil)etanona; p.f. 229-231 °C. Anál. calca para C19H20CIN5 · 0,4H2O: C-63,21; H-5,81; N-19,40; Encontrado: C-62,85; H-5,57; N-19,77.
Compostos de aminopirazole adicionais que foram sintetizados de acordo com a química descrita no Esquema II por selecção dos reagentes de partida correspondentes incluem os compostos revelados no Quadro 3-1 abaixo. ΡΕ1339678 - 308 - QUADRO 3-1
Teórico Encontrado DSC Exemplo Fórmula MM C H N C H N (p.f.) A-328 Ci,Hi8C1N54/8H20 342.08 63.20 5.30 20.47 63.04 5.36 20.33 199 °C A-329 C23H33C1N602 533.08 65.34 6.24 15.77 64.98 6.11 15.58 (168-171 °C) A-330 c23h25cin5o2 457.94 60.33 5.50 15.29 59.97 5.52 15.17 (253-255 °C) A-331 c22h24cin5o2 425.92 62.04 03 LO 16.44 61.64 5.94 16.29 (273-275 °C) A-332 c19h23ci4n5-h2o 481.26 47.42 4.82 14.35 47.66 5.11 13.74 (217-219 °C) A-333 c19h23ci4n5-h2o 422.92 59.64 4.77 16.56 59.67 03 03 Ό-1 15.96 (247 °C) (d) A-334 C20H22ClN5'l/4H2O 372.39 64.51 5.96 18.81 64.79 5.97 18.95 242 °C A-335 C2,H22C1N5'3/4H20 429.44 67.13 5.16 16.31 67.04 5.31 16.32 230 °C A-336 C25H2,C1N50'1/4H20 450.46 66.66 5.37 15.55 66.64 5.11 15.69 (270-271 °C) A-337 C22H24FN5021 h2o 427.48 61.81 5.66 16.38 61.88 5.96 16.41 249 °C A-338 C20H22FN5'l/2H2O 360.44 66.65 6.15 19.43 66.74 6.59 19.37 241 °C A-339 Ci9H20FN5-3HC1-1/2H2O 455.79 50.07 5.09 15.30 49.87 5.47 15.30 (237-239 °C) ΡΕ1339678 309
Exemplo A-328
1-[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]piperazina
Exemplo A-329
[3-[[5-(4-Clorofenil)-4-(2-[(fenilmetil)amino]-piridinil--lH-pirazol-3-il]amino]propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Exemplo A-330
3-[5-(4-Clorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-lH-pirazol--3-il]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo ΡΕ1339678 310
Exemplo A-331
4- [ [5- (4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo
Exemplo A-332
Mono-hidrato, tri-hidrocloreto da N-[5-(4-clorofenil)--4-(4-piridinil)-3H-pirazol-3-il]-4-piperidinoamina
Exemplo A-333
311 ΡΕ1339678 0 composto 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-(2-propinil)piperazina foi preparado de acordo com o Esquema II de síntese geral. A uma suspensão de 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]piperazina (92 mg; 0,27 mmol) em 2 mL de dimetilformamida foram adicionados 75 mg (0,54 mmol) de carbonato de potássio anidro e em seguida 60 microlitros de solução 80% de brometo de propargilo em tolueno (contendo 64 mg; 0,54 mol). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e em seguida repartida entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram filtrados através de gel de sílica usando metanol 10%-acetato de etilo como eluente para dar, após evaporação das fracções apropriadas, 34 mg de 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-(2-propinil)piperazina na forma de um sólido amarelado pálido; p.f. 247 °C (decomp.). Anál. calca para C2iH2oC1N5 2,5H20 (MM 422,92): C-59, 64; H-4,77; N-16,56; Encontrado: C-59,67; H-4,88; N-15,96.
Exemplo A-334
N-[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-metil-4-piperidinoamina 312 ΡΕ1339678
Exemplo A-335
1-[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -4-fenilpiperazina
Exemplo A-336
1-[5- (4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] --4-(2-metoxifenil)piperazina
Exemplo A-337
Mono-hidrato do 4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo ΡΕ1339678 313
Exemplo Ά-338
F N-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-metil-4-piperidinamina
Exemplo Ά-339
Tri-hidrocloreto de N-[5-(4-fluorofenil)--4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4-piperidinamina
Exemplo A-340 0 composto do Exemplo A-170 foi também sintetizado da seguinte maneira. 1-[5- (4-Clorofenil)-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-3-il]piperazina (12,2 g; 36 mmol; preparado conforme estabelecido no Exemplo A-169), ácido fórmico 88% (20 mL) e formaldeido (solução 37% em formalina; 44 g; 540 mmol) foram combinados e agitados a 60 °C durante 16 horas sob uma atmosfera de azoto. O solvente em excesso foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em água (150 mL) . O pH foi ajustado a 8-9 por adição de bicarbonato de sódio sólido. O precipitado 314 ΡΕ1339678 resultante foi filtrado e seco ao ar. Foi em seguida tratado com metanol quente (400 mL) , filtrado e diminuído até um volume de 75 mL, arrefecido e filtrado. Após secagem num forno de vácuo a 80 °C durante a noite, obtiveram-se 8,75 g (68%) de 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piri-dinil)-lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina; p.f. 262-264 °C. Anál. calca para Ci9H2oN5C1: C-64,49; H-5,70; N-19,79;
Encontrado: C—64,04; H-5,68; N-19,63.
Os compostos dos Exemplos A-341 até A-345 foram sintetizados, por exemplo, de acordo com a química descrita no Esquema XXI por selecção dos reagentes de partida correspondentes.
Exemplo Ά-341 O composto do Exemplo A-170 também foi sintetizado da seguinte maneira:
Passo 1: Preparação de 1-(4-clorofenil)-2-(l,3-ditietan-2--ilideno)-2-(4-piridinil)etanona A uma solução de 2-(4-piridil)-1-(4-clorofenil)-etanona (70,0 g; 0,3 mol) preparada de uma maneira semelhante à do composto do Passo 1 do Exemplo A-19, dibromometano (200 mL) e dissulfureto de carbono (25,9 g; 0,34 mol) em acetona (800 mL) foi adicionado carbonato de potássio (83,0 g; 0,6 mol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Um adicional de 2 equivalentes de carbonato de potássio e um equivalente de dissulfureto de carbono foi adicionado e a agitação foi continuada durante mais 24 horas. O solvente 315 ΡΕ1339678 foi removido e o resíduo repartido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e o cru foi agitado com 1000 mL de uma mistura de acetato de etilo e éter (1:9) para dar 78,4 g de produto puro, 1-(4-clorofenil)-2-(1,3-ditietan-2-ilideno)-2-(4--piridinil)etanona, na forma de um sólido amarelo (82%); p.f. 177-179 °C. Anál. calca para C15H10CINOS2: C-56, 33; H-3,15; N-4,38; Encontrado: C-55,80; H-2,84; N-4,59.
Passo 2: Preparação de 1-[3-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(4-pi-ridinil)-1-tiopropil]-4-metilpiperazina
Uma mistura de 1-(4-clorofenil)-2-(1,3-ditietan--2-ilideno)-2-(4-piridinil)etanona (78,3 g; 0,24 mol) e 1--metilpiperazina (75,0 g; 0,73 mol) em 800 mL de tolueno foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente e o excesso de 1-metilpiperazina foram removidos em vácuo e o resíduo foi triturado com uma mistura de acetato de etilo e éter (1:3) para dar 53,0 g de produto, 1-[3-(4-clorofenil)--3-OXO-2- (4-piridinil)-1-tiopropil]-4-metilpiperazina, na forma de cristais (60%); p.f. 149-161 °C. Anál. calca para C19H20CIN3OS: C-61,03; H-5,39; N-11,24; Encontrado: C-60,74; H-5,35; N-11,14. 316 ΡΕ1339678
Passo 3: Preparação de 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)- -lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina A uma suspensão de 1-[3-(4-clorofenil)-3-oxo-2--(4-piridinil)-1-tiopropil]-4-metilpiperazina (52,0 g;
0,14 mol) em 500 mL de tetra-hidrofurano seco foi adicionada hidrazina anidra (8,9 g; 0,28 mol) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado amarelo pálido foi filtrado e recristalizado em metanol quente para dar 30,2 g de 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4--metilpiperazina na forma de um pó branco (60%); p.f. 267-268 °C. Anál. calca para C19H20CIN5: C-64,49; H-5,70; N-19,79; Encontrado: C-64,89; H-5,55; N-19,99.
Exemplo A-342
1-[5- (4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--3,5-dimetilpiperazina
Uma mistura de 1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina (3,2 g; 0,01 mol; preparado como estabelecido no Passo 1 do Exemplo A-341) e 2,6-dimetilpiperazina (3,43 g; 0,03 mol) em 35 mL de
tolueno foi aquecida em refluxo durante 12 horas. O 317 ΡΕ1339678 tolueno e o excesso de 2,6-dimetilpiperazina foram em seguida removidos em vácuo e a tiamida crua produzida foi usada sem purificação. Uma solução da tiamida crua e hidrazina anidra (0,65 g; 0,02 mol) em 40 mL de tetra--hidrofurano seco foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do tetra-hidrofurano, o resíduo foi agitado com uma mistura de acetato de etilo e hidróxido de amónio durante uma hora. O precipitado foi filtrado e seco ao ar para dar 1,6 g de 1-[5-(4-clorofe-nil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-3,5-dimetilpiperazina na forma de um sólido branco (rendimento global de 43%); p.f. 236-238 °C. Anál. calca para C2oH22C1N5*0,25H20: C-64,51; H-6,09; N-18,81; Cl-9,52; Encontrado: C-64,28; H-5,85; N-18,70; Cl-9,67.
Exemplo Ά-343
1-[5-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -3-metilpiperazina 1- [5- (4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3--il]-3-metilpiperazina foi preparada de acordo com o mesmo procedimento estabelecido acima no Exemplo A-342 excepto que foi usada 2-metilpiperazina em vez de 2,6-dimetilpipe-razina (rendimento global de 4%); p.f. 235-237 °C. Anál. 318 ΡΕ1339678 calca para Ci9H2oC1N5-0,75H20: C-62,12; H-5,90; N-19,06;
Encontrado: C-62,23; H-5,53; N-18,80.
Exemplo A-344 0 composto do Exemplo A-317 também foi sintetizado da seguinte maneira:
Passo 1: Preparação de 1-(4-piridil)-1-(metilenoditiocete- no-2-(4-fluorofenil)-etanona A uma solução de 4-fluorobenzoil-4'-piridil-meta-no (70,0 g; 0,3 mol; preparado conforme estabelecido no Passo 1 do exemplo A-208) e dibromometano (125 mL) foi adicionado carbonato de potássio anidro sólido (55,0 g; 0,4 mol) em porções ao longo de cinco minutos. Dissulfureto de carbono (17 g; 0,22 mol) foi adicionado gota a gota ao longo de 15 minutos à temperatura ambiente. Após agitação durante 16 horas sob uma atmosfera de azoto, a reacção estava incompleta. Foi adicionado mais dissulfureto de carbono (15 g) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 24 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o carbonato de potássio foi lavado no filtro com cloreto de metileno. O sólido filtrado foi dissolvido em água e extraído com cloreto de metileno. O extracto foi combinado e seco sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi tratado com acetato de etilo/éter (1:1), filtrado e seco ao ar para dar 1-(4-piridil)-1-(metilenodi-tioceteno-2-(4-fluorofenil)-etanona (26 g; 86%) na forma de um sólido; p.f. 182-183 °C. Anál. calca para Ci5Hi0FNOS2: 319 ΡΕ1339678 C-59,39; H-3,32; N-4,62; Encontrado: C-59,18; H-3,41; N-4,49.
Passo 2: Preparação de di-hidrato de 1-[5-(4-fluorofenil)- -4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4-metilpipera- zina
Uma mistura da 1-(4-piridil)-1-(metilenoditioce-teno-2-(4-fluorofenil)-etanona (3 g; 0,01 mol) preparada no Passo 1 e 1-metilpiperazina (3 g; 0,03 mol) em 30 mL de tolueno foi refluxada sob uma atmosfera de azoto durante três horas. A mistura foi arrefecida e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetra- -hidrofurano seco (30 mL) e foi adicionada hidrazina anidra (640 mg; 0,02 mol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e o precipitado resultante foi filtrado. O precipitado foi aquecido em metanol e uma poucas gotas de hidróxido de amónio foram adicionadas. A mistura foi filtrada a quente e o filtrado foi diminuído até metade do seu volume. À medida que o filtrado arrefeceu, cristalizou um produto e este foi filtrado para dar 1,5 g (42%) de di-hidrato de 1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-4-me-tilpiperazina; p.f. 238-240 °C. Anál. calca para C19H20FN5-2H20: C-61,11; H-6,548; N-18,45; Encontrado: C-60,79; H-6,21; N-18,98.
Exemplo A-345
Di-hidrato da N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piperidinil)--lH-pirazol-3-il]-4-N,l-dimetil-4-piperidinamina 320 ΡΕ1339678
Passo 1: Preparação de l-metil-4-metilaminopiperidina
Uma mistura de l-metil-4-piperidona (20 g; 0,18 mol) em metanol:tetra-hidrofurano )100 mL; 1:1) e metilamina (2 M em tetra-hidrofurano; 3 mol em excesso) foi colocada num agitador de Parr com Pd 5%/C e hidrogenada durante 2 horas a 60 psi e 70 °C. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado num evaporador rotativo. O material cru foi destilado a 44-45 °C a 0,3 mmHg para dar 20 g (87%) de l-metil-4-metilaminopiperi-dina. Anál. calca para C7Hi6N2: C-65,57; H-12,58; N-21,85; Encontrado: C-65,49; H-11,44; N-21,49.
Passo 2: Preparação de di-hidrato da N-[5-(4-clorofenil)--4-(4-piperidinil)-lH-pirazol-3-il]-4-N,1-dime-ti1-4-piperidinamina
Uma solução de 1-(4-clorofenil)-2-(1,3-ditietan--2-ilideno)-2-(4-piridinil) etanona [3,2 g; 0,01 mol; preparada conforme estabelecido no Passo 1 do Exemplo A-341) e l-metil-4-metilaminopiperidina (3,8 g; 0,03 mol) em 30 mL de tolueno foi refluxada durante seis horas sob azoto. A mistura foi arrefecida e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (30 mL) e hidrazina anidra (650 mg; 0,02 mol) foi adicionada. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob 321 ΡΕ1339678
azoto durante 16 horas. 0 precipitado resultante foi filtrado e aquecido em metanol e umas poucas gotas de hidróxido de amónio concentrado foram adicionadas. A mistura foi filtrada a quente e o filtrado diminuído até metade do volume. À medida que o filtrado arrefeceu, um produto separou-se e foi filtrado para dar 395 g de di-hidrato da N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piperidinil)-lH-pi-razol-3-il]-4-N,l-dimetil-4-piperidinamina; p.f. 260--261 °C. Anál. calca para C21H24CIN5 · 2H20: C-60,35; H-6,75; N-16,76; Encontrado: 059,89; H-6,56; N-16,40.
Compostos adicionais da presente invenção que foram preparados de acordo com um ou mais dos esquemas de reacção acima (particularmente os Esquemas IX até XVIII) são revelados no Quadro 3-2. 0 esquema ou esquemas de síntese específicos bem como os resultados das análise de espectroscopia de massa e elementar para cada composto são também revelados no Quadro 3-2. ΡΕ1339678 - 322 - QUADRO 3-2 MS Microanálise Exemplo Geral M+ C calc0 C encont. H calc0 H encont. N calc0 N encont. Água adicion. EtOAc adicion. CHClj adicion. Tolueno adicion. HCl adicion. A-346 XII A-347 XII 329 59,33 59,59 5,65 5,47 15,55 15,41 0,8 0,2 A-348 XII 439 68,46 66,59 8,04 8,48 19,16 16,17 A-349 XII 397 61,85 61,99 7,79 7,52 17,45 17,39 1,3 0,7 A-350 XII 449 66,29 66,75 7,60 7,68 17,84 17,00 1,25 A-351 XII 352 68,36 57,51 6,31 7,31 19,93 17,17 A-352 XII 366 69,02 66,27 6,62 6,59 19,16 18,22 A-353 XII 430 69,26 71,50 7,40 6,91 18,36 14,87 A-354 XII 355 70,48 70,12 6,80 7,15 13,99 13,91 0,5 A-355 XII 341 66,73 67,09 6,29 6,77 16,04 15,78 0,1 A-356 XVII 410 63,42 63,61 6,00 6,06 16,81, 16,63 0,4 A-357 XVII 392 54,37 53,93 5,91 6,32 13,78 14,68 0,4 A-358 XII 394 70,20 68,50 7,17 7,68 17,80 16,58 A-359 XVII 396 69,21 69,33 7,68 8,01 17,55 17,61 0,2 A-360 XVII 366 50,81 50,74 5,97 5,80 14,11 14,00 1,2 3 A-361 XII 389 71,12 68,67 5,45 5,64 14,42 12,90 A-362 XII 375 70,57 68,54 5,12 5,39 14,96 13,90 A-363 XII 389 71,12 68,86 5,45 5,58 14,42 13,09 A-364 XVII 368 68,31 68,39 7,15 7,49 18,97 18,93 0,1 A-365 XVII 338 48,72 48,57 5,47 5,45 14,95 14,79 1,2 3 A-366 XII 397 56,34 56,21 7,31 7,03 17,92 17,89 2 1 - 323 - ΡΕ1339678 MS Microanálise Exemplo Geral M+ C calc0 C encont. H calc0 H encont. N calc0 N encont. Água adicion. EtOAc adicion. CHC13 adicion. Tolueno adicion. HC1 adicion. A-367 XVII 321 70,25 69,83 5,43 5,62 17,25 17,82 0,25 A-368 XII 313 64,66 64,28 5,73 5,62 16,76 16,93 0,25 A-369 XII 412 66,76 66,60 7,36 7,61 16,93 16,74 0,1 A-370 XII 313 64,66 64,36 5,73 5,59 16,76 16,82 0,25 A-371 XVII 63,78 63,63 6,37 6,09 17,71 17,24 1 A-372 XII 68,63 68,80 7,26 7,53 17,40 17,14 0,5 A-373 XVII 389 58,10 57,99 5,00 4,88 17,83 17,48 0,25 A-374 XII 354 67,97 67,23 6,84 6,81 19,81 19,38 A-375 XII 366 68,18 68,06 6,67 6,80 18,93 18,56 0,25 A-376 XII 375 70,57 68,19 5,12 6,06 14,96 13,13 A-377 XII 396 64,14 64,44 6,99 6,78 16,02 16,02 0,35 A-378 XVII 337 66,42 66,44 5,22 4,91 16,31 16,27 0,4 A-379 XVII 339 62,76 62,80 6,04 5,43 15,41 15,17 1,4 A-380 XVII 381 63,31 63,40 5,19 5,82 14,06 13,84 1 1 A-381 XVII 307 70,57 69,69 4,94 5,00 18,29 17,6B A-382 XVII A-383 XVII A-384 320 55,48 53,44 5,64 5,00 17,03 21,60 A-385 XI 250 52,65 52,51 5,98 5,17 10,83 11,12 1 A-386 XII 351 64,96 64,77 5,82 5,34 14,85 15,03 1 0,1 A-387 XII 353 65,29 65,62 6,32 6,14 14,64 14,47 0,7 0,2 A-388 394 54,93 55,34 6,21 6,79 13,93 14,01 3 324 ΡΕ1339678
Exemplo A-346
N-[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinil]--4-metil-l-piperazinopropanamine(2E)-2-butenedioato (1:1)
Exemplo A-347
3-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinil]-amino]-1,2-propanodiol
Exemplo A-348
N,N,N"-Trietil-N'-[2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol--4-il]-2-piridinil]amino]etil]-1,3-propanodiamina ΡΕ1339678 325
Exemplo A-349
NvA/V\s/tHi
[ I CH -, C H-j N-[2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinil]-amino]etil]-N,N',N'-trimetil-1,3-propanodiamina
Exemplo A-350
N-(2-(1,4'-Bipiperidin]-1'-iletil)-4-[3-(4-fluorofenil)--lH-pirazol-4-il]-2-piridinamina
Exemplo A-351
H ΡΕ1339678 326 4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--N-(4-piperidinilmetil)-2-piridinamina
Exemplo A-352
N-(l-Etil-4-piperidinil)-4-[3-(4-fluorofenil)--lH-pirazol-4-il]-2-piridinamina
Exemplo A-353
N2,N2-Dietil-Nl-[4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]-1-fenil-l,2-etanodiamina 327 ΡΕ1339678
Exemplo A-354
(25)-2-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]amino]-4-metil-l-pentanol
Exemplo A-355
2-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]amino]-3-metil-l-butanol
Exemplo A-356
328 ΡΕ1339678 4-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinil]-amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo
Exemplo A-357
Tri-hidrocloreto de 4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4--(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]-lH-pirazol-4-il]piridina,
Exemplo A-358
N-[2-(l-Etil-2-piperidinil)etil]-4-[3-(4-fluorofenil)--lH-pirazol-4-il]-2-piridinamina
Exemplo A-359
CH-J CHy NI,N1,-Dietil-N4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-1,4-pentanodiamina 329 ΡΕ1339678
Exemplo A-3 60
Tri-hidrocloreto de 1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-4-piperidinamina
Exemplo A-3 61
(βΑ)-β-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)--2-piridini1]amino]benzenopropanol
Exemplo A-3 62
330 ΡΕ1339678 (PS)-β-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]amino]benzenoetanol
Exemplo A-3 63
(PS)-β-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridini1]amino]benzenopropanol
Exemplo A-3 64
XXX CH- V-'· N,N-Dietil-N'-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-3-il]-1,3-propanodiamina
Exemplo A-3 65
331 ΡΕ1339678
Tri-hidrocloreto de 1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-piperidinamina
Exemplo A-366
"cm, ·,<
Nl,Nl-Dietil-N4-[4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-pirimidinil]-1,4-pentanodiamina
Exemplo A-3 67
1-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1,2,3,6-hexa-hidropiridina
Exemplo A-3 68
332 ΡΕ1339678 (2R)-1-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]amino]-2-propanol
Exemplo A-369
N4-[4-[3-(4-Clorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinil]--NI,Nl-dietil-l,4-pentanodiamina
Exemplo A-370
(25)-1-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]amino]-2-propanol
Exemplo A-371
333 ΡΕ1339678 4-[5-Fenil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-piperazinocarboxilato de etilo
Exemplo A-372
4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[3-(2-metil--1-piperidinil)propil]-2-piridinamina
Exemplo A-373 c í
1-[5-(3,4-Diclorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -4-metilpiperazina
Exemplo A-374
k. 334 ΡΕ1339678 N,N-Dietil-N'-[4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]-1,2-etanodiamina
Exemplo A-375 1
Ní .,<J
T
Hl·- M 4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--N-[2-(1-piperidinil)etil]-2-piridinamina
Exemplo A-376
XV
F
(βΑ)-β-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-piridinil]amino]benzeno~etanol ΡΕ1339678 335
Exemplo A-377 •Snorrwr fí -~χ T H-H ,CN .
X k^cí vett.
Cfí, NI,N1-Dietil-N4-[4-[3-(4—fluorofenil)-lH-pirazol-4-il] -2-piridinil]-1,4-pentanodiamina
Exemplo A-378 -;!Í .-í-V irli X/ íí^
fí S X>”" fi 1-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -4-piperidinone
Exemplo A-379 "N----$ \ í ^ K— H Ύ i \y \. / \ W \
OH 1-(5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -4-piperidinol ΡΕ1339678 336
Exemplo A-380 ν';.- u
_,(χ N~- H ff x r x./ 8-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano
Exemplo A-381
5-(4-Fluorofenil)-N-metil-N-2-propinil-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-3-amina
Exemplo A-382
4-[5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]morfolina ΡΕ1339678 337
Exemplo A-383 p
1-[5-(3,4-Difluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -4-metilpiperazina
Exemplo A-384
l-Metil-4-[5-fenil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- piperazina
Exemplo A-385
Mono-hidrocloreto de 4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-propenil)--lH-pirazol-4-il]piridina 338 ΡΕ1339678
Exemplo A-386
trans-4-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)--2-piridinil]amino)ciclo-hexanol
Exemplo A-387
4-[[4-[3-(4-Fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-piridinil]- amino]ciclo-hexanona
Exemplo A-388
339 ΡΕ1339678
Tri-hidrocloreto de 1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil) --lH-pirazol-3-il]-N,N-dietil-4-piperidinamina
Exemplo A-389
1-[5-(3-tolil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il--4-metilpiperazine
Passo 1: Preparação de l-tolil-2-(4-piridil)etanona
3-Metilbenzoato de metilo (6,0 g; 40 mmol), tetra-hidrofurano (50 mL) e 4-picolina (4,1 g; 44 mmol) foram agitados a -78 °C sob uma atmosfera de azoto. Bis (trimetilsililamideto) de litio 1,0 M em tetra-hidrofurano (88 mL; 88 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 16 horas e em seguida vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etilo (3x50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (2x50 mL), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. O produto foi recristalizado em acetato de etilo/hexano para produzir um sólido amarelo claro (5,7 g; 340 ΡΕ1339678 67%) ; P· f. 118,0-119,0 °C; 8,50 (m, 2H), 7,90 (m, 2H) , 4,45 (5, 2H), 2,41 (s, 3H) C14H13NO requer 212,1075). C-79,59; H-6,20; N-6,63; N-6,56. 1H-NMR (acetona-dg/300 MHz): 7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 2H) , ESHRMS m/z 212,1067 (M+H,
Anál. calca para C14H13NO: Encontrado: C-79,54; H-6,30;
Passo 2: Preparação de 1-(3-tolil)-2-(l,3-ditietan-2-ili- deno)-2-(4-piridil)etanona
l-Tolil-2-(4-piridil)etanona (4,22 g; 20 mmol), acetona (100 mL), carbonato de potássio (8,3 G; 60 mmol), dissulfureto de carbono (4,56 g; 60 mmol) e dibromometano (10,43 g; 60 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. Água (100 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (2x50 mL), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. Este material cru foi purificado quer por cromatografia em coluna flash eluindo com acetato de etilo:hexano quer com cristalização em acetato de etilo/hexano para produzir um sólido amarelo (4,8 g; 80%); p.f. 178,6-179,2 °C; 1H-NMR (acetona-de/300 MHz) : 8,47 (m, 2H) , 7,08 (m, 6H) , 4,37 (s, 2H) , 2,21 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 300,0521 (M+H, Ci6Hi3NOS2 requer 300,0517). Anál. calca para C16H13NOS2: C-64,18; H-4,38; N-4,68; Encontrado: C-64,08; H-4,25; N-4,62. ΡΕ1339678 341
Passo 3:
Preparação de 1-[3- (3-tolil)-3-oxo-2-(4-piridi-nil)-1-tiopropil]-4-metilpiperazina
N
0 composto ditietano do Passo 2 acima (3,0 g; 10 mmol), N-metilpiperazina (5,0 g; 50 mmol) e tolueno (50 mL) foram refluxados usando um aparelho de Dean-Stark durante uma a três horas. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi concentrada até à secura sob alto vácuo. Este material oleoso espesso foi cristalizado em acetato de etilo/hexano (2,9 g; 82%); p.f. 124,8--125,8 °C; 1H-NMR (acetona-dg/300 MHz) : 8,57 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H) , 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H) 6,54 (s, 1H), 4,27 (m, 2H) , 4,19 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 2,47-2,28 (m, 6H) , 2,22 (s, 3H), 2,17 (m, 1H) ; ESHRMS m/z 354,1669 (M+H, C20H23N3OS requer 354,1640). Anál. calca para C20H23N3OS: C-67, 96; H-6,56; N-11,89; Encontrado: C-67,79; H-6,66; N-11,88.
Passo 3: Preparação de 1-[3-(3-tolil)-3-oxo-2-(4-piridi-nil)-1-tiopropil]-4-metilpiperazina
342 ΡΕ1339678 0 composto tioamida do Passo 3 acima (1,06 g; 3 mmol), tetra-hidrofurano (50 mL) e hidrazina (15 mL; 15 mmol; 1,0 M) em tetra-hidrofurano foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. Um sólido branco foi recolhido por filtração. A purificação quando necessário foi por trituração ou recristalização (0,98 ; 97%); p.f. 261,9-262,0 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) : 12,6 (brs, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m, 4H) 2,25 (s, 3H), 2,16 (5, 3H); ESHRMS m/z 334,2049 (M+H, C20H23N5 requer 334,2032). Anál. calca para C20H23N5: C-72,04; H-6,95; N-21,00; Encontrado: C-71,83; H-7,06; N-20,83.
Ditietanos e pirazoles adicionais que foram sintetizados por selecção dos reagentes de partida correspondentes de acordo com a química descrita no Esquema XXI e ainda ilustrado no Exemplo 389 acima incluem os compostos A-390 até A-426 revelados abaixo.
Exemplo A-390
p.f. 185,3-185,4 °C; 1H-NMR (acetona-d6/300 MHz): 8,49 (m, 2H) , 7,31 (m, 4H) , 7,09 (m, 2H) , 4,39 (s, 2H) ; ESHRMS m/z 319, 9981 (M+H, Ci5Hi0C1NOS2 requer 319, 9971). Anál. calca para C15H10CINOS2: C-56, 33; H-3,15; N-4,38; Encontrado: C-56,47; H-3,13; N-4,44. ΡΕ1339678 343
Exemplo A-391
1-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-1,3-ditietan-2-ilideno--2-piridin-4-i1-etanona p.f. 164,0-165,0 °C; 1H-NMR (acetona-dg/300 MHz): 8,49 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 334,0130 (M+H, Ci6Hi2C1NOS2 requer 334,0127). Anál. calca para CigHi2ClNOS2: C-57, 56; H-3,62; N-4,20; Encontrado: C-57,68; H-3,67; N-4,17.
Exemplo A-3 92
p.f. 126, 5-126, 6 °C; 1H-NMR (acetona-d6/300 MHz) : 8,40 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,0 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 2,85 (s, 3H); ESHRMS m/z 300,0483 (M+H, Ci5Hi3NOS2 requer 300,0517).
Anál. calca para Ci6Hi3NOS2: C-64,18; H-4,38; N-4,68;
Encontrado: C-64,05; H-4,27; N-4,59. 344 ΡΕ1339678
Exemplo A-3 93
p.f. 159,6-159,7 °C; 1H-NMR (acetona-de/300 MHz): 8,52 (m, 2H) , 7,6 (m, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,21 (m, 2H) , 7,13 (m, 2H) , 4,40 (s, 2H) ; ESHRMS m/z 363, 9503 (M+H, Ci5Hi0BrNOS2 requer 363, 9465). Anál. calca para Ci5HioBrNOS2: C-49, 46; H-2,77; N-3,84; Encontrado: C-49,51; H-2,68; N-3,74.
Exemplo A-394
p.f. 198,8-198, 9 °C; 1H-NMR (acetona-d6/300 MHz) : 8,45 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (5, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H); ESHRMS m/z 314,0691 (M+H, Ci7H15NOS2 requer 314,0673).
Exemplo A-3 95
p.f. 182,6-183,0 °C; 1H-NMR (acetona-de/300 MHz): 8,50 (m, 2H) , 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,5 345 ΡΕ1339678
Hz), 7,10 (m, 2H), 4,40 (5, 2H); ESHRMS m/z 370,0173 (M+H, C16H10F3NO2S2 requer 370,0183).
Exemplo A-396
p.f. 193,3-193, 4 °C; 1H-NMR (acetona-dg/300 MHz): 8,49 (m, 2H) , 7,69 (d, 2H, j = 8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, j = 8,2 Hz), 7,01 (m, 2H), 4,43 (s, 2H); ESHRMS m/z 311,0327 (M+H, C16H10N20S2 requer 311,0313).
Exemplo A-3 97 ct .
p.f. 191,5-192,5 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,55 (dd, 2H, J= 4,6, 1,6 Hz), 7,4 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 3H); 6,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); ESHRMS m/z 350,0090 (M+H, C16H12CINO2S2 requer 350,0076). Anál. calca para C16H12CINO2S2: C-54,93; H-3,60; N-4,00; Cl-10,13; S-18,33; Encontrado: C-54,74; H-3,60; N-3,89; Cl-10,45; S-18,32. ΡΕ1339678 346
Exemplo A-398
p.f. 172,1-173, 1 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,51 (dd, 2H, J= 4,4, 1,6 Hz), 7,23-7,21 (m, 4H), 7,04 (dd, 2H, J= 4,6, 1,6 Hz), 4,17 (s, 2H) , 1,25 (5, 9H) ; ESHRMS m/z 342,1004 (M+H, C19H19NOS2 requer 342,0986). Anál. calca para C19H19NOS2: C-66, 83; H-5,61; N-4,10; S-18,78; Encontrado: C-66,97; H-5,89; N-4,02; S-18,64.
Exemplo A-399
p.f. 203,0-204,1 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,52 (dd, 2H, J = 4, 4, 1,6 Hz) , 7,29 (d, 1H, J = 6,8 Hz) , 7,28 (d, 1H, J = 7, 0 Hz) , 7,05 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6,70 (1H, J = 6,8 Hz ), 6,69 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); ESHRMS m/z 316,0475 (M+H, Ci6Hi3N02S2 requer 316,0466) . Anál. calca para Ci6Hi3N03S2 : C-60,93; H-4,15; N-4 , 4 4 ; S- -20,33; Encontrado: C-60,46; H-4,17; N-4,37; OO 05 τ—1 1 co 347 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-400
p.f. 209,1-215, 1 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,50 (dd, 2H, J= 4,4, 1,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,03-6,99 (m, 4H) , 4,18 (s, 2H) , 2,30 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 300,0517 (M+H, C16H13NOS2 requer 300,0517). Anál. calca para Ci6Hi3NOS2: C-64,18; H-4,38; N-4,69; S-21,24; Encontrado: C-64,02; H-4,62; N-4,54; S-21,24.
Exemplo A-4 01
p.f. 257,6-257,7 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,51 (dd, 2H, J= 4,4, 1,6 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,27-6,99 (m, 4H) , 4,18 (s, 2H) ; ESHRMS m/z 411,9348 (M+H, Ci5Hi0NIOS2 requer 411, 9327). Anál. calca para C15H10NIOS2: C-43,81; H-2,45; N-3,41; Encontrado: C-43,71; H-2,27; N-3,41.
Exemplo A-4 02
348 ΡΕ1339678 p.f. 197,3-202,2 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz): 8,53 (dd, 2H, J= 4,4, 1,6 Hz), 7,26 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,09 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6,43 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,14 (s, 2H) , 2,97 (s, 6H) ; ESHRMS m/z 329, 0789 (M+H, Ci7Hi6N2OS2 requer 329, 0782). Anál. calca para Ci6Hi6N2OS2: C-62,17; H-4,91; N-8,53; S-19,53; Encontrado: C-61,93; H-5,12; N-8,46; S-19,26.
Exemplo A-4 03
p.f. 176,6-176,7 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz): 8,51 (dd, 2H, J= 4,4, 1,6 Hz), 7,29-7,22 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J= 4,4, 1,6 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 17,5, 10,9 Hz), 5,76 (d, 1H, J= 17,7 Hz), 5,31 (d, 1H, J= 10,9 Hz), 4,19 (s, 2H) ; ESHRMS m/z 312,0513 (M+H, Ci7H13NOS2 requer 312,0517).
Anál. calca para Ci7Hi3NOS2: C-65, 56; H-4,21; N-4,50;
Encontrado: C-65,75; H-4,11; N-4,46.
Exemplo A-404
p.f. 174,8-175, 0 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,50 (dd, 2H, J= 4,4, 1,6 Hz), 7,23-7,20 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J= 349 ΡΕ1339678 4,6, 1,6 Hz), 4,17 (s, 2H) , 2,59 (q, 2H, J= 7,6 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7,7 Hz); ESHRMS m/z 314,0677 (M+H, Ci7Hi5NOS2 requer 314,0673). Anál. calca para Ci7Hi5NOS2 : C-65,14; H-4,82; N-4,47; Encontrado: C-64,90; H-4,62; N-4,45.
Exemplo Ά-405
p.f. 167,1-167,5 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,52 (dd, 1H, J= 4,4, 1,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,02-7,00 (m, 3H), 6, 87-6, 83 (m, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 2,28 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 379, 9577 (M+H, Ci6Hi2BrNOS2 requer 379,9622).
Anál. calca para Ci6Hi2BrNOS2: C-50,80; H-3,20; N-3,70;
Encontrado: C-50,69; H-3,19; N-3,71.
Exemplo A-406
p.f. 168, 6-168,7 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,54 (dd, 2H, J= 4,6, 1,8 Hz), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,99 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 4,22 (s, 2H) ; ESHRMS m/z 311,0330 (M+H, Ci6Hi0N2OS2 requer 311,0313). 350 ΡΕ1339678
Anál. calca para C16H10NOS2: C-61,91; H-3,25; N-9,02;
Encontrado: C-61,45; H-3,18; N-8,91.
Exemplo A-4 07
1-[5-(3-metil-4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 236, 7-239, 3 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 12,6 (brs, 1H), 8,45 (m, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 7,26 (m, 3H) , 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,27 (8, 3H), 2,16 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 368,4653 (M+H, C20H22CIN5 requer 368,1642).
Exemplo A-408
1-[5-(2-Tolil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--4-metilpiperazine p.f. 244,0-244,2 °C; 1H-NMR (acetona-d6/300 MHz): 11,6 (brs, 1H) , 8,35 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (m, 4H) , (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 351 ΡΕ1339678 334,2018 (M+H, C20H23N5 requer 334,2032). Anál. calca para C20H23N5: 0,-12,04; H-6,95; N-21,00; Encontrado: C-72,03; H-7,00; N-20,85.
Exemplo A-409
1-[5-(3-Bromofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -4-metilpiperazine p.f. 222,5-223, 4 °C; 1H-NMR (acetona-dg/300 MHz) : 11,8 (brs, 1H) , 8,51 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 7,34 (m, 4H) , 3,0 (m, 4H) , 2,41 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 398,0982 (M+H, Ci9H2oBrN5 requer 398,0980).
Exemplo A-410
1-[5-(3,4-Dimetilfenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -4-metilpiperazine p.f. 270,9-272,7 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz): 12,5 (brs, 1H) , 8,41 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 7,26 (m, 3H) , 7,10 352 ΡΕ1339678 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 2,86 (m, 4H) , 2,38 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,16 (5, 3H); ESHRMS m/z 348,2183 (M+H, C21H25N5 requer 348,2188).
Exemplo A-411
1-[5-(4-Trifluorometoxifenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 221,0-221,2 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz): 12,7 (brs, 1H) , 8,45 (m, 2H) , 7,38 (5, 4H) , 7,24 (m, 2H) , 2,86 (m, 4H) , 2,34 (m, 4H) , 2,16 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 404,1698 (M+H, C20H20F3N5O requer 404,1698).
Exemplo Ά-412
1-[5-(4-Cianofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. > 300 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz): 12,8 (brs, 1H) , 8,47 (m, 2H) , 7,83 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H) , 2,88 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,20 (s, 3H); ESHRMS m/z 345,1848 (M+H, C20H20N6 requer 345, 1828). 353 ΡΕ1339678
Exemplo A-413 es
1-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 272,7-276,4 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz): (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,32-7,13 (m, 5H) , ,3, 3H) , 2,90-2,85 (m, 4H) , 2,38-2,35 (m, 4H) , 2,16 (s ESHRMS m/z 384,1580 (M+H, C2oH22C1N50 requer 384,1591) : 8,44 84 (s, , 3H);
Exemplo Ά-414
1-[5-(4-terc-Butilfenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 243,6-244,3 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) (dd, 2H, J= 4,6, 1,6, Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,18 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 4=H), 2,38-2,34 (m, 4H) (s, 3H) , 1,26 (s, 9H) ; ESHRMS m/z 376,2491 (M+H, requer 376,2501). : 8,44 7,28-, 2,16 C23H29N5 ΡΕ1339678 354
Exemplo A-415
\ 1-[4-(4-Metoxifenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 259,0-260,2 °C; 1H-NMR (DMSO- -d6/300 MHz): 8,53 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,24 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz) , 7,18 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,75 (8, 3H) , 2, 90-2,85 (m, 4H) , 2, 39-2,35 (m, 4H) , 2,16 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 350,1991 (M+H, C20H23N5O requer 350,1981).
Anál. calca para C20H23N5O: C-66, 04; H-6,81 N-19,25;
Encontrado: C-66,01; H-6,62; N-19,32.
Exemplo A-416
j
V 1-[5-(4-Metilfenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 243,0-246,8 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz): 8,41 (dd, 2H, J= 4,6, 1,6 Hz), 7,24 (m, 6H), 2,91-2,86 (m, 4H), 355 ΡΕ1339678 2,40-2,35 (m, 4H) , 2,29 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 334,2041 (M+H, C20H23N5 requer 334,2032). Anál. calca para C2oH23N5 + 4,09% H20: C-69,10; H-7,13 N-20,14; Encontrado: C-69,01; H-7,08; N-20,13.
Exemplo A-417 1 1 V -y \ II f ίι Ί 1 * ,··-::···· n,. \ 1- [5- (4-Iodofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 265,2-265, 8 °C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) : 8,41 (dd, 2H, J= 4,6, 1,6 Hz), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H) , 3,08-3,04 (m, 4H) , 2,61-2,58 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H); ESHRMS m/z 446, 0847 (M+H, C19H20IN5 requer 446,0842). Anál. calca para Ci9H2oIN5 + 12,09% H20: C-44,60; H-5,39 N-13,69; Encontrado: C-44,50; H-4,56; N-13,66.
Exemplo Ά-418
356 ΡΕ1339678 1-[5-(4-Etenilfenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. > 300 °C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz): 8,49 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,47-7,44 (m, 4H) , 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,75 (dd, J = 17,7, 11,1 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 17,5
Hz), 5,28 (d, 1H, J= 11,1 Hz), 3,07-3,03 (m, 4H), 2,58- 2,53 (m, 4H) , 2,31 (5, 3H) ; ESHRMS m/z 346,2034 (M+H, C21H23N5 requer 346,2032). Anál. calca para C21H23N5 + 2,83% H20: C-70,95; H-6,84 N-19,70; Encontrado: C-70,97; H-6,49; N-19,54.
Exemplo A-419
1-[5-(4-Etilfenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 221,6-222,6 °C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz): 8,38 (dd, 2H, J= 4,6, 1,6 Hz), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 4H), 3,06-3,02 (m, 4H), 2,66 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,59-2,54 (m, 48), 2,32 (s, 3H) , 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz); ESHRMS m/z 348,2188 (M+H, C21H25N5 requer 348,2188). Anál. calca para C21H25N5 + 2,59% H20: C-70,71; H-7,35 N-19,63; Encontrado: C-70,76; H-7,40; N-19,46. 357 ΡΕ1339678
Exemplo A-420
1-[5-(4-Bromo-3-metilfenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 294,7 °C (decomp.); 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) : 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7, 55 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 7,45- 7,42 (m, 2H) , 7,27-7,25 (m, 1H), 7,00-6,97 (m 2H) , 3,08- 3,03 (m, 4H) , 2,59-2,54 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 2, 31 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 412,1124 (M+H, C2oH22BrN5 requer 412,1137)
Exemplo A-421 \ U 'a
I; I
N 1-[5-(4-Dimetilaminofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. > 300 °C (decomp.); 1H-NMR (CD3OD/300 MHz): 8,37 (d, 2H, J , 4,6 Hz), 7,44 (d, 2H, J, 4,8 Hz), 7,12, (d, 2H, J= 8,9 Hz), 6,73 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,04-3,02 (m, 4H), 2,96 (s, 6H), 2,54-2,49 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z 363,2266 (M+H, C2iH26N6 requer 363,22972). 358 ΡΕ1339678
Exemplo A-422
1-[5-(3-Cianofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. > 223, 4-224,3 °C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) : 8,44 (dd, 2H, J = 4,6, 1,4 Hz), 7,75-7, 69, (m, 2H), 7,56-7, 54 (m, 2H) , 7,40-7,38 (m, 2H) , 3, 05-3, 03 (m, 4H) , 2,54-2,49 (m, 4H) , 2,53 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 345, 1840 (M+H, C2oH2oN6 requer 345,1828).
Exemplo A-423
1-[5-(4-Tiometoxifenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 275,6-281, 9 °C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) : co 1 co o m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H) , 7,28-7, 23 (m, 4H) , o o co 1 o co m, 4H), 2,59-2,53 (m, 4H) , 2,48 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z 366, 1777 (M+H, C20H20N5S requer 366, 1752). 359 ΡΕ1339678
Exemplo A-424
1-[5-(3-Trifluorometilfenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 212,6-213,7 °C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) : 8,43 (d, 2H, J= 4,8 Hz), 7,69-7,56 (m, 4H), 7,41 (s, 2H), 3,07-3,04 (m, 4H), 2,56-2,53 (m, 4H), 2,32 (s, 3H); ESHRMS m/z 388,1764 (M+H, C20H20F3N5 requer 388,1749).
Exemplo A-425
1-[5-(4-Trifluorometilfenil)-4-(4-piridinil)- -lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine p.f. 240,5 °C (decomposto); 1H-NMR (CD3OD/3OO MHz) : 8,43 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,70-7,67 (m, 2H) , 7,51- 7,48 (m, 2H), 7 , 42-7,38 (m 2H) , 3,09-3,04 (m, 4H) , 2,59- 2,53 (m, 4H) , 2,31 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 388,1768 (M+H, C20H20F3N5 requer 388,1749). ΡΕ1339678 360
Exemplo A-426
1-[5-(2-Tienil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-metilpiperazine
Exemplo A-427
p.f 199,7 °C (decomposto); 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) : co (d, 2H, J = 5,8 Hz) , 7,47 (d, 2H, J = 5, 6 Hz) , 7,13- 7,07 (m, 3H) , 3, 04-3, 00 (m, 4H) , 2,53-2, 49 (m, 4H) , , 2,30 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 326,1454 (M+H, C17H19N5S requer 326,1439) .
Passo 1: Preparação de 3-dimetilamino-l-(4-clorofenil)-2--(piridin-4-il)-2-propen-l-ona
Uma solução de 4-clorofenil-2-(piridin-4-il)etan--1-ona (20,0 g; 86,4 mmol) e acetal dimetílico da N,N-dime-tilformamida (57,6 mL; 0,43 mol) foi aquecida a 100 °C durante 3½ horas. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi cristalizado em éter butílico e 361 ΡΕ1339678 metílico para dar 3-dimetilamino-l-(4-clorofenil)-2-(piri-din-4-il)-2-propen-l-ona (22,80 g; 93%). 1H-NMR (CDC13/ 300 MHz) : δ 8,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 2,83 (s, 6H).
Passo 2: Preparação de 5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)- isoxazole
Uma solução de 3-dimetilamino-l-(4-clorofenil) --2-(piridin-4-il)-2-propen-l-ona (22,80 g; 79,7 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (18,01 g; 0,26 mol) e 150 mL de etanol foi aquecida em refluxo durante 30 minutos. A mistura reaccional foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico 1 N e em seguida tratado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Os precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com água e etanol e secos para produzirem 5-(4-clorofenil)-4--(piridin-4-il)isoxazole (20,50 g; 93%); p.f. 120,8- -120,9 °C; 1H-NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz): δ 8,53 (d, 2H) , 8,46 (s, 1H) , 7,51 (d, 2H), 7,41-7,34 (m, 4H) . ESLRMS m/z 257 (M+H); ESHRMS m/z 257,0457 (M+H; C14H9N2OCI requer 257,0482) .
Passo 3: Preparação de 3-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin- -4-il)propanonitrilo
Uma solução de 5- (4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)-isoxazole (20,5 g; 79,9 mol) e 150 mL de uma solução 1 N de hidróxido de sódio foi agitada a 60 °C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura 362 ΡΕ1339678 ambiente e ajustada a pH 6 com ácido clorídrico concentrado. Os precipitados foram filtrados, lavados com água e etanol e secos para darem 3-(4-clorofenil)-3-oxo-2--(piridin-4-il)propanonitrilo (20,0 g; rendimento quantitativo); p.f. 225, 4-234,9 °C; 1H-NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) : δ 8,12 (brs, 2H), 7,73-7,59 (m, 5H), 7,30 (d, 3H). ESLRMS m/z 257 (M+H); ESHRMS m/z 257,0481 (M+H; C14H9N20CI requer 257,0482).
Passo 4: Preparação de 5-amino-3-(4-clorofenil)-4-(piri- din-4-il)pirazole
Uma solução de 3- (4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin--4-il)propanonitrilo (3,50 g; 13,6 mmol) em 40 mL de acetonitrilo e tricloreto de fósforo (14,2 mL; 163 mmol) foi agitada a 100 °C durante 5 horas. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo tomado em tolueno e de novo concentrado. O resíduo foi em seguida recebido em etanol (150 mL) e tratado com hidrazina anidra (1,71 mL; 54,4 mmol). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 3 horas, arrefecida e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de etanol e diclorometano (1:4) e filtrada. O sólido foi lavado com a mistura de etanol/diclorometano, e seca para dar 5-amino-3--(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazole (2,0 g; 54%); p.f. > 300 °C; 1H-NMR (DMSO/300 MHz): δ 8,40 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H) , 5,05 (s, 2H) . ESLRMS m/z 271 (M+H); ESHRMS m/z 271,0752 (M+H; Ci4HnN4Cl requer 271,0750) . 363 ΡΕ1339678
Exemplo Ά-428
Uma solução de 1,1'-carbonildiimidazole (1,19 g; 7,38 mmol) e ácido N-benziliminodiacético (0,824 g; 3,69 mmol) em dimetilformamida foi aquecida a 75 °C durante 30 minutos. A esta mistura foi adicionada a 5-amino-3-(4--clorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazole (1,0 g; 3,69 mmol) e o aquecimento foi continuado a 75 °C durante a noite. O sólido branco foi filtrado, foi lavado com éter dietílico, cloreto de metileno, metanol 5%/cloreto de metileno e etanol, e foi seco para dar a imida desejada na forma de um sólido esbranquiçado (0,9 g; 53%) : p.f. > 300 °C; 1H-NMR (DMSO/300 MHz) : δ 8,53 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,44-7,16 (m, 7H) , 6,98 (m, 2H) , 3,64 (m, 4H) , 3,48 (m, 2H) . ESLRMS m/z 458 (M+H) ; ESHRMS m/z 458,1380 (M+H; C25H20N5O2CI requer 458,1384).
Exemplo A-429 364 ΡΕ1339678
2-{ [3-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-5-il]amino}acetato de metilo
Uma solução de 5-amino-3-(4-clorofenil)-4-(piri-din-4-il)pirazole (1,0 g; 3,7 mmol) em dimetilformamida (30 mL) foi aquecida a 95 °C e foi adicionado gota a gota bromoacetato de metilo (0,34 mL; 3,7 mmol). A solução resultante foi agitada a 95 °C durante 4 horas, arrefecida e concentrada em vácuo até um óleo viscoso laranja (1,79 g). Uma porção desta mistura produto (1,20 g) foi cristalizada em etanol e éter dietílico para dar 2—{ [3— (4 — -clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]amino}acetato de metilo na forma de um sólido amarelo brilhante (805 mg): p.f. 195,4-196,8 °C; 1H-NMR (CD3OD/3OO MHz) : δ 8,49 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H), 7,44 (m, 4H) , 5,37 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H) . ESLRMS m/z 343 (M+H); ESHRMS m/z 343,0975 (M+H; C17H16N4O2CI requer 343, 0962).
Exemplo A-430
u 365 ΡΕ1339678 2-{ [3-(4-Clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-5-il]amino}acetato de lítio A uma solução de 2-{ [3- (4-clorofenil)-4-(4-piridinil) -lH-pirazol-5-il]aminojacetato de metilo (500 mg; 1,5 mmol)em 1 mL de metanol e 5 ml de água foi adicionado hidróxido de lítio (189 mg; 4,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo recebido m etanol. O precipitado foi filtrado e lavado com metanol e o filtrado foi concentrado para dar 2—{ [3— (4 — -clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-5-il]aminojacetato de lítio na forma de um sólido amarelo/laranja (479 mg; 95%). p.f. > 300 °C; 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) : δ 8,06 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,37 (m, 4H), 3,34 (s, 2H) . ESLRMS m/z 329 (M+H) 335 (M+Li), 351 (M+Na); ESHRMS m/z 329,0772 (M+H; C16H14N4O2CI requer 329, 0805).
Exemplo Ά-431 0
A 4-clorofenilcetona acima foi preparada de acordo com o procedimento usado no Passo 1 do Exemplo C-l, infra, substituindo 4-fluorobenzoato de metilo por 4-clorobenzoato de etilo. Rendimento de 74%, sólido amarelo; p.f. 95,5-97,3 °C; 1H-NMR (DMSO-de/300 MHz): 8,57 (br d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,28 (s, 2H); ESLRMS m/z 232 (M+H).
Exemplo A-432 366 ΡΕ1339678
A cetona (1,0 g; 4,7 mmol) do Passo 1 do Exemplo C-l, infra, em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (10 mL; 10 mmol) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, em seguida dissulfureto de carbono (0,31 mL; 5,1 mmol) foi adicionado. Após vários minutos, iodeto de metilo (0,64 mL; 10,3 mmol) foi adicionado e a mistura reaccional foi deixada em agitação durante 4 horas. A mistura reaccional foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e extraída duas vezes com acetato de etilo (35 L). As camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas com água (25 L) e água salgada (25 mL). A solução orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada até um óleo laranja. O óleo solidificou em repouso. Rendimento de 1,4 g (94%); p.f. 80,2-82,1 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,59 (d, 2H) , 7,96 (m, 2H), 7,38 (m, 2H) , 7, 14 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) . Anál. calca para C16H14FNOS2: C-60,16; H-4,42 N-4,39, S-20,08; Encontrado: C-59,89; H-4,09; N-4,31, S-20,14 .
Exemplo A-433 367 ΡΕ1339678
0 composto acima foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo A-432 partindo com o produto do Exemplo A-431. Rendimento do cru: 100%; p.f. 87,6-88,2 °C; 1H-NMR (CDCl3/300 MHz) : 8,60 (d, 2H) , 7,87 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H), 7,37 (m, 2H),, 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); ESHRMS m/z 336, 0297 (M+H, Ci6Hi5C1NOS2 requer 336,0283). Anál. calca para C16H14CINOS2: C-57,22; H-4,20; N-4,17; Encontrado: C-57,44; H-3,97; N-4,04.
Exemplo A-434
Ao composto do Exemplo A-432 (1,4 g; 4,4 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionada hidrazina 1 M em ácido acético (5 mL; 5 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Nenhuma reacção ocorreu, por isso foi adicionado mais hidrato de hidrazina (1,08 mL; 22 mmol) e a reacção foi aquecida em refluxo durante 6 horas. O produto começou a precipitar da mistura reaccional. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada água para precipitar o produto. O sólido foi recolhido por filtração com sucção e seco ao ar. Rendimento de 675 mg (53%) : O produto foi recristali- 368 ΡΕ1339678 zado em etanol: 494 mg; p.f. 248, 9-249, 9 °C; 1H-NMR (DMSO-de/300 MHz) : 13,51 (br s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,34 (m, 2H) , 7,23 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 286,0807 (M+H, C15H13FN3S requer 286, 0814). Anál. calca para Ci5Hi2FN3S: C-63,14; H-4,24; N-14,73; Encontrado: C-63,01; H-4,43; N-14,81.
Exemplo A-435 WH
O composto acima foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo A-434 partindo com o produto do Exemplo A-433. Rendimento de 750 g (33%); p.f. 250,2--250,2 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz): 13,57 (br s, 1H) , 8,51 (m, 2H), 7,45 (br s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 2,43 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 302,0537 (M+H, Ci5Hi3C1N3S requer 302,0518). Anál. calca para Ci5Hi2C1N3S: C-59, 70; H-4,01; N-13,92; Encontrado: C-59,56; H-3,96; N-13,96.
Exemplo A-436
3-(4-Fluorofenil)-4-(metilsulfinil)--4-piridin-4-il-lH-pirazole ΡΕ1339678 369
Ao composto do Exemplo A-434 (150 g; 0,52 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado persulfato de amónio (450 mg; 1,97 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após várias horas uma quantidade adicional de persulfato de amónio (450 mg) foi adicionada. A mistura reaccional foi monitorizada por TLC (sílica) usando metanol 5% em diclorometano como solvente eluente. Quando o material de partia ficou consumido, a mistura reaccional foi extinta com bicarbonato de sódio saturado (25 mL)e extraída com acetato de etilo (2x25 mL). As camadas de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com água salgada (25 mL) e secas (MgS04) . A filtração e concentração produziram um sólido branco. O sólido foi triturado com éter dietílico, recolhido por filtração com sucção e seco ao ar. Rendimento de 150 mg (96%); p.f. 262, 9-262,9 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) : 14,22 (br s, 1H) , 8,56 (d, 2H) , 7,42-7,23 (br m, 6H), 2,94 (s, 3H) . Anál. calca para C15H12FN3OS 0,25H20: C-58,91; H-4,12; N-13,74; Encontrado: C-58,88; H-4,17; N-13,39.
Exemplo A-437
3-(4-Fluorofenil)-5-(metilsulfonil)--4-piridin-4-il-lH-pirazole
Ao composto do Exemplo A-434 (285 mg; 0,52 mmol) 370 ΡΕ1339678 em etanol (10 mL) foi adicionado peroximonossulfato de potássio (2,45 mg; 4 mmol) e água (5 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 horas, a mistura reaccional foi diluida com água (20 L) e extraída com acetato de etilo (2x30 mL) . As camadas de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com água salgada (25 mL) e secas (MgS04) . O acetato de etilo não extraiu eficientemente o produto da fase aquosa, e por isso a fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída com acetonitrilo (50 mL) . A solução de acetonitrilo foi seca (MgS04) , filtrada e combinada com a solução de acetato de etilo filtrada. Os solventes foram evaporados e o sólido resultante foi triturado com uma pequena quantidade de acetonitrilo, recolhidos por filtração com sucção e secos ao ar. Rendimento de 203 mg (64%); p.f. 297,l->300 °C; 1H-NMR (DMSO-de/300 MHz) : 14,37 (br s, 1H) , 8,54 (m, 2H) , 7,29 (m, 6H), 3,26 (s, 3H) . Anál. calca para C15H12FN3O2S: C-56,77; H-3,81; N-13,24; Encontrado: C-56,52; H-4,03; N-13,11.
Exemplo A-438
Ao composto do Exemplo A-432 (638 mg; 2 mmol) em tolueno (6 mL) foi adicionada tiomorfolina (502 pL; 5 mmol). A mistura reaccional foi aquecida até entre 80 e 371 ΡΕ1339678 110 °C. Após cerca de três horas o produto substituído por bis-tiomorfolina começou a precipitar da mistura reaccional. Quando o acetal do ditioceteno tinha sido completamente consumido, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o composto de bis-tiomorfolina insolúvel removido por filtração. À solução de tolueno foi adicionado hidrato de hidrazina (1 mL) e etanol suficiente para criar uma solução homogénea. A mistura reaccional foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 mL) e extraída duas vezes com água (25 mL) e uma vez com água salgada (25 mL) . A solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada até um sólido avermelhado. O sólido foi triturado com acetonitrilo, recolhido por filtração com sucção e seco em vácuo. O sólido foi em seguida suspenso em acetonitrilo e aquecido em refluxo. O acetato de etilo foi em seguida adicionado até o sólido se ter quase completamente dissolvido. Uma pequena quantidade de etanol foi em seguida adicionada e a solução amarela homogénea foi concentrada até um sólido começar a formar-se. Permitiu-se arrefecer até à temperatura ambiente. Foi recolhido um sólido branco por filtração com sucção. Rendimento de 63 mg (7%); 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) : 12,65 (br s, 1H) , 8,45 (d, 2H), 7,27 (m, 6H) , 3,14 (m, 4H) , 2,63 (m, 4H) . ESLRMS m/z 341 (M+H) ; ESHRMS m/z 341,1241 (M+H, Ci8H18FN4S requer 341,1236).
Exemplo A-439 372 ΡΕ1339678
0 composto acima foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo A-438 partindo com o acetal de ditioceteno apropriado e N-metilpiperazina. Foi obtido um sólido branco; p.f. 270,2-270,7 °C; 1H-NMR (DMSO-dô/ 300 MHz): 12,7 (br 6, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 2,85 (m, 4H) , 2,34 (m, 4H) 2,15 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 398, 0993 (M+H, Ci9H2iBrN5 requer 398,0980).
A N-(2-hidroxietil)morfolina (363 yL; 3 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (7 mL), sob azoto, foi adicionado hexametildissilamideto de sódio 1 M (3 mL; 3 mmol) em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos, em seguida o ditietano preparado conforme estabelecido no Passo 1 do exemplo A-341 (636 mg; 2 mmol) foi adicionado na forma de um sólido. A mistura reaccional tornou-se gradualmente laranja escura. Após cerca de 18 horas à temperatura ambiente, a reacção foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraida duas vezes com 373 ΡΕ1339678 acetato de etilo (30 mL) . As soluções orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de NaCl (20 mL), em seguida foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas até um óleo laranja. O óleo foi recebido em metanol (10 mL) e reconcentrado para remover qualquer acetato de etilo restante. O óleo foi em seguida recebido em metanol (5 mL) e hidrazina anidra (69 yL) foi adicionada. A mistura reaccional foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraída duas vezes com acetato de etilo (30 mL) . As soluções orgânicas foram combinadas e lavadas com água (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL), em seguida foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas até um semi-sólido laranja. O sólido foi triturado com acetonitrilo (5 mL), recolhido por filtração com sucção, lavado com acetonitrilo e seco em vácuo. Rendimento: sólido esbranquiçado, 114 mg (14,8%); p.f. 198, 9199097 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/ 300 MHz) : 12,61 (br s, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,33 (t, 2H) , 3,54 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H) , 2,44 (m, 4H) ; ESHRMS m/z 385, 1444 (M+H, C2oH22C1N402 requer 385,1431).
374 ΡΕ1339678 0 composto acima foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo A-440 partindo com 4-hidroxi-N-t-boc--piperidina. Recristalizado em acetona/metanol. Rendimen-
Exemplo A-442
to: sólido branco, 2 63 mg (29%); p.f. 230,1- 231,8 °C; 1H-NMR (DMSO-de/ 300 MHz) : 12, 61 (br s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) , 4,88 (m, 1H), 3, 52 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); Anál. calca para C24H27CIN4O3: C-63,36 ; H-5,98; N-12, 31; Encontrado: C-63,34; H-5,97; N-12,22. 0 Exemplo A-144 (130 mg; 0,28 mmol) foi tratado com HC1 concentrado (0,5 mL) em etanol (5 mL) durante duas horas. O solvente foi removido em vácuo e reconcentrado duas vezes. O sólido resultante foi triturado com acetonitrilo para produzir um sólido branco. Rendimento de 119 mg (91%) sal tri-hidrocloreto; p.f. 220,6-222,1 °C; 1H-NMR (DMSO-de/ 300 MHz) : 13,25 (br s, 1H) , 9,10 (br s, 2H) , 8,67 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H), 5,04 (m, 1H), 3,17 (br d, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,03 (m, 2H) ; Anál. calca para C19H19CIN4O· 3HC1: C-49,16; H-4,78; N-12,07; Encontrado: C-49,24; H-4,72; N-12,02.
Exemplo A-443 375 ΡΕ1339678
0 composto acima foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo A-440 partindo com (+/-)-13-hidroxite-tra-hidrofurano. Recristalizado em etanol. Rendimento: sólido cristalino branco, 57 mg (8%); p.f. > 300 °C; 1H-NMR (DMSO-de/300 MHz) : 12,65 (br s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H), 7,18 (d, 2H) , 5,28 (m, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 3,82 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 2,26-2,01 (br, m, 2H) .
Anál. calca para Ci8Hi6ClN302: C-63, 25; H-4,72; N-12,29;
Encontrado: C-63,12; H-4,51; N-12,31.
Exemplo A-444
O composto acima foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo A-440 partindo com álcool p-metoxi-benzílico. Rendimento: sólido esbranquiçado, 252 mg (21%); p.f. 229.1-229,2 °C; 1H-NMR (acetona-d6/300 MHz): 11,62 (br s, 1H) , 8,40 (br s, 2H) , 7,76 (s, 2H) , 7,39 (m, 4H) , 7,30 (br s, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) . Anál. calca para C22H18CIN3O2 0,25H20: C-66, 67; H-4,70; N-10,60; Encontrado: C-66,79; H-4,95; N-10,54. 376 ΡΕ1339678
Exemplo A-445
O composto acima foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo A-440 partindo com N-terc-butoxicarbo-nil-etanolamina. Recristalizado em acetato de etilo/meta-nol. Rendimento: sólido branco, 75 mg (4%); p.f. > 300 °C; 1H-NMR (DMSO-de/300 MHz) : 12,60 (br s, 1H) , 8,38 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 7,02 (t, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H) ; ESHRMS m/z 415,1551 (M+H, C21H24CIN4O3 requer 415, 1537).
Exemplo A-446 Ν—ϊί
O composto acima foi preparado de uma maneira análoga à do Exemplo A-440 partindo com metanol. Rendimento: sólido esbranquiçado, 119 mg (14%); p.f. 265,3- -265, 3 °C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz): 12,61 (br s, 1H) , 8,41 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H) , 3,90 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 286, 0766 (M+H, C15H13CIN3O requer 286,0747). Anál. calca para Ci5Hi2C1N30 · 0,25H20: C-62,08; 377 ΡΕ1339678 Η-4,34; Ν-14,48; Encontrado: C-62,24; Η-4,11; Ν-14,16.
Exemplo A-447
Ao ditietano do Passo 1 do Exemplo A-341 (638 mg; 2 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionada tiomorfolina (800 pL; 8 mmol). A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 6 horas, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com tolueno (20 mL) . A mistura reaccional foi em seguida extraída duas vezes com égua (20 mL) e água salgada (20 mL) . A solução orgânica foi seca (MgSCt), filtrada e concentrada até um óleo. Foi adicionado hexano ao resíduo e aquecido até ao refluxo e em seguida decantado. O óleo tornou-se semi-sólido. I semi-sólido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado t-butóxido de potássio 1 M em tetra-hidrofurano (2 mL; 2 mmol) . Este foi seguido por iodometano (125 μL; 2 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida extinta com água (20 mL). A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo (2x30 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada (20 mL) e secas (MgSCh) . A filtração e concentração produziram um óleo que foi caçado uma vez com tolueno para remover qualquer acetato de etilo. O resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL) e foi adicionado hidrato de hidrazina (97 pL; 2 mmol). A mistura reaccional 378 ΡΕ1339678 foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida repartida entre acetato de etilo solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL cada) . As camadas foram separadas e a camada aguosa foi extraída com acetato de etilo de novo (30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada (20 mL) e secas (MgS04) . A filtração e concentração produziram um resíduo laranja que foi triturado com acetonitrilo para originar um sólido acastanhado. Rendimento: 295 mg (43%); p.f. >300 °C; 1H-NMR (DMSO-ds/300 MHz) : 12,70 (br s, 1H) , 8,47 (d, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 7,26 (m, 4H) , 3,13 (m, 4H) , 2,62 (m, 4H) ; ESHRMS m/z 375,0942 (M+H, Ci8H18C1N4S requer 357,0941).
Anál. calca para Ci8Hi7C1N4S: C-60,58; H-4,80; N-15,70;
Encontrado: C-60,32; H-4,96; N-15,60.
Exemplo Ά-448
3-(4-Clorofenil)-5-[(l-metilpiperidin-4-il)oxi]--4-piridin-4-il-lH-pirazole O composto do Exemplo A-441 (455 mg; 1,5 mmol) foi combinado com ácido fórmico 98% (6 mL) e aquecido até 100 °C. Após três horas, formaldeído 37% (1,22 mL;
15 mmol) foi adicionado e a reacção foi aquecida durante mais cinco horas a 100 °C. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada. A 379 ΡΕ1339678 solução foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etilo uma vez (30 mL). A solução aquosa foi em seguida basificada com hidróxido de sódio 2,5 N até pH 8. A mistura turva foi em seguida extraída duas vezes com tetra-hidrofurano:acetato de etilo 1:1 (30 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas uma vez com água
salgada (25 mL) , secas (MgS04) , filtradas e concentradas até um óleo que solidificou em repouso. O sólido foi triturado com acetonitrilo e recolhido por filtração com sucção. O sólido foi suspenso em etanolrágua 2:1 (15 mL) e foi adicionado 1 mL de ácido clorídrico concentrado. A solução foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo foi combinado com etanol (10 mL) e reconcentrado duas vezes. O sólido resultante foi triturado com acetonitrilo (10 mL) contendo uma pequena quantidade de etanol (0,5 mL) para remover impurezas coloridas. O sólido foi recolhido por filtração com sucção, lavado com acetonitrilo e seco em vácuo. Rendimento: 490 mg (88%); p.f. 255,9-256,8 °C; 1H-NMR (D2O/DMSO-d6/NaOD/300 MHz): 7,93 (d, 2H), 7,09 (s, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,42 (m, 1H), 2,26 (br m, 2H, ) 2,12 (br m, 2H) , 1,92 (s, 3H) , 1,68 (br m, 2H) , 1,57 (br m, 2H); ESLRMS m/z 369 (M+H).
Exemplo Ά-449 380 ΡΕ1339678
Ao composto do Exemplo C-l, infra, (4'-fluoro-1--(4-piridil)acetofenona, 14,0 g; 0,065 mol) em tetra-hidro-furano anidro (200 mL) foi adicionado gota a gota t-butóxido de potássio (1 M em tetra-hidrofurano; 150 mL) . A mistura foi agitada durante 30 minutos. Dissulfureto de carbono (4,2 mL; 0,07 mol) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionado gota a gota e agitou-se durante 15 minutos. 2-Bromometil-l,3-dioxolano (25,0 g; 0,15 mol) em tetra--hidrofurano (25 mL) foi adicionado gota a gota e os conteúdos foram refluxados 10 horas. A mistura foi deixada arrefecer e repartida entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi seca sobra MgSCg e concentrada em vácuo deixando um óleo vermelho (29,3 g) . A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo 25%/hexanos deu o composto desejado na forma de um óleo vermelho (5,5 g; rendimento de 18%). 1H-NMR (CDCI3) : 8,62-8,52 (m, 2H) , 8,07-7,95 (m, 2H), 7, 48-7,40 (m, 2H) , 7,20-7,05 (m, 2H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4, 98-4,90 (m, 1H), 4,00-3,77 (m, 8H) , 3,08 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,03 (d, J = 6
Hz, 2H); ESHRMS m/z 464,0966 (M+H, C22H23FNO5S2 requer 464,1001). Anál. calca para C22H22FNO5S2 · 0,1H20 : 056,79; H-4,81; N-3,01; Encontrado: 056,45; H-4,71; N-3,02. 381 ΡΕ1339678
Exemplo A-450
Ao composto do Exemplo C-l, infra, (4'-fluoro-1--(4-piridil)acetofenona; 7,0 g; 0,0325 mol) em tetra-hidro-furano anidro (200 mL) foi adicionado gota a gota t-butóxido de potássio (1 M em tetra-hidrofurano; 75 mL) . A mistura foi agitada durante 30 minutos. Dissulfureto de carbono (2,1 mL; 0,035 mol) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionado gota a gota e agitou-se durante 15 minutos. Cloreto de 4-metoxibenzilo (10,2 mL; 0,075 mol) em tetra--hidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota e os conteúdos foram agitados durante a noite. Os conteúdos foram repartidos entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi seca sobra MgS04 e concentrada em vácuo deixando um óleo vermelho (19,1 g). A cromatografia sobre gel de silica eluindo com acetato de etilo 25%/hexanos deu o composto desejado na forma de um sólido branco (11,8 g; rendimento de 68%). A recristalização em acetato de etilo/hexanos deu o desejado na forma de cristais incolores: p.f. 118,5-120,6 C; 1H-NMR (CDC13): 8,43 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7,62-7,52 (m, 2H) , 7,20-6,72 (m, 12H), 3,98 (d, J= 6 Hz, 4H) , 3,83 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 532,1408 (M+H, C30H27FNO3S2 requer 532,1416).
Anál. calca para C30H26FNO3S2 (0,5H2O): C-66, 65; H-5,03; N-2,59; Encontrado: C-66,34; H-4,96; N-2,55. 382 ΡΕ1339678
Exemplo A-4 51
0 composto do Exemplo A-449 (4,0 g; 9,2 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (2,2 mL; 46 mmol) foram refluxados em etanol (100 mL) durante três horas. A mistura foi deixada arrefecer e repousar durante a noite. Um precipitado amarelo foi filtrado para dar o produto desejado na forma de um sólido amarelo (1,34 g; rendimento de 41%); p.f. 202,1-205, 4 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 13,5 (br s, 1H) , 8,55-8,45 (m, 2H) , 7,40-7,12 (m, 6H) , 5,01 (s, 1H) , 3,92-3,70 (m, 4H), 3,13 (s, 2H); ESHRMS m/z 358,1025 (M+H, C18H17FN3O2S requer 358,1025). Anál. calca para Ci8Hi6FN302S: C-60,49; H-4,51; N-11,76; Encontrado: C-60,26; H-4,55; N-ll,87.
Exemplo A-452
O composto acima foi preparado de modo semelhante 383 ΡΕ1339678 ao do Exemplo A-451 partindo com o composto do Exemplo A-450. 0 produto desejado foi obtido na forma de um sólido branco (2,15 g; rendimento de 49%); p.f. 214,7-215,8 C; 1H-NMR (DMSO-d6 + TFA aprox. 10%) : 8,70 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,42-7,38 (m, 2H) , 7,30-7,20 (m, 2H) , 6,70 (d, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 392,1225 (M+H, C22H19FN3OS requer 392,1232). Anál. calca para C22H18FN3OS: C-67,50; H-4,63; N-10,73; Encontrado: C-67,46; H-4,67; N-10,77.
Exemplo A-453
O composto preparado no Passo 1 do Exemplo A-341 (50 g; 0,156 mmol) em hidrazina anidra (25 mL; 0,8 mol) foram refluxados em etanol (500 mL) durante cinco horas. A mistura foi deixada arrefecer e o precipitado foi filtrado para produzir o produto desejado na forma de um sólido amarelo-laranja (21,8 g). O filtrado foi diluído com água (200 mL) e uma segunda colheita foi obtido um sólido amarelo-laranja (2,0 g) . O produto foi obtido com rendimento de 93%; p.f. 266,3-268, 9 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 13,80 (br, 1H) , 12,20 (br s, 1H) , 8,32 (s, 4H) , 7,50-7,30 (m, 4H) ; ESHRMS m/z 288,0358 (M+H, Ci4HuC1N3S requer 288,0362). Anál. calca para C14H10CIN3S (0,4H2O): C-57,01; H-3,69; N-14,25; Encontrado: C-56,95; H-3,50; N-14,14. 384 ΡΕ1339678
Exemplo A-454
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-453; p.f. 261, 3-263, 9 C; 1H-NMR (DMSO-dê) : 11,55 (br s, 1H), 8,25-8,13 (m, 2H), (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 2H) , 7,19-7,05 (m, 2H) ; ESHRMS m/z 272,0691 (M+H, Ci4HnFN3S requer 272,0657). Anál. calca para Ci4HioFN3S (0,25H2O): C-60,97; H-3,84; N-15,24; Encontrado: C-61,05; H-3,64; N-15,12.
Exemplo A-455
Ao composto preparado no Exemplo A-453 (100 mg; 0,35 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado metóxido de sódio 0,5 M (0,7 mL; 0,35 mmol). A mistura foi agitada
durante 15 minutos e filtrada para remover algumas pequenas partículas. O filtrado foi concentrado em vácuo, dissolvido em água e concentrado em vácuo deixando o produto desejado na forma de um sólido branco. 1H-NMR (DMSO-de) : 11,60 (br s, 1H) , 8,20 (d, 2H) , 7, 60-7,50 (m,
2H) , 7,40-7,20 (m, 4H) . Anál. calca para Ci4H9ClN3NaS (2,5H20): C-47,40; H-3,98; N-11,84; Encontrado: C-47,39; H-3,33; N-11,50.
Exemplo A-456 385 ΡΕ1339678
[3-(4-Clorofenil)-4-piridin-4-il-lH-pirazole-5-il]tio]- acetonitrilo
Ao composto preparado no Exemplo A-453 (584 mg; 2,0 mmol) em bromoacetonitrilo (140 pL; 2,0 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio anidro (276 mg; 2,0 mmol). Os conteúdos foram agitados durante a noite, em seguida repartidos entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo deixando um sólido acastanhado. O sólido foi triturado com metanol e filtrado para dar o composto desejado na forma de um sólido esbranquiçado (369 mg; rendimento de 56%); p.f. 230,0-230,5 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 13,90 (br S, 1H) , 8,58 (d, 2H), 7,60-7,13 (m, 6H) , 4,10 (s, 2H); ESHRMS m/z 327,0482 (M+H, C16H12CIN4S requer 327, 0471). Anál. calca para C16H11CIN4S (0,3H2O): C-57,85; H-3,52; N-16,87; Encontrado: C-57,88; H-3,31; N-16,77.
Exemplo A-457
H O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 excepto que quando os conteúdos foram 386 ΡΕ1339678 repartidos entre acetato de etilo e água, um sólido insolúvel foi filtrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (2,16 g). Uma segunda colheita (1,68 g) de produto desejado deu um rendimento total de 61%; p.f. 192, 8-195,2 C; 1H-NMR (DMSO-de + TFA aprox. 10%) : 9,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,52-7,34 (m, 4H), 3,92 (s, 2H) , 3,57 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 360,05735 (M+H, C17H14CIN3O2S requer 360,05732). Anál. calca para C17H14CIN3O2S (0,25H2O): C-56,05; H-4,01; N-11,53; Encontrado: C-56,10; H-3,72; N-ll,51.
Exemplo A-458
O composto preparado no Exemplo A-453 (1,2 g; 4,2 mmol), carbonato de potássio (630 mg; 4,6 mmol), N-terc-butoxicarbonil-4-bromopiridina (1,2 g; 4,5 mmol) foram aquecidos em dimetilformamida (15 mL) a 105 °C durante três horas. O conteúdo foi deixado arrefecer e repartido entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etilo e filtrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (1,2 g; rendimento de 61%); p.f. 220,9-221,0 C; 1H-NMR . (DMSO-de): 13,70 (br, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 7,10 (m, 6H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,00-1,53 (m, 2H), 1,50-1,05 (m, 2H) 387 ΡΕ1339678 (s, 9H) ; ESHRMS m/z 471,1605 (M+H, C24H28CIN4OS requer 471,16222). Anál. calca para C24H27C1N40S (0,5H2O): C-60,05; H-5,88; N-11,67; Encontrado: C-60,04; H-5,57; N-11,31.
Exemplo A-459
3-(4-Clorofenil)-5-[(piperidin-4-il)tio]-4-piridin-4-il- -lH-pirazole O composto preparado no Exemplo A-458 (5,0 g; 11 mmol) e TFA (30 mL) foram misturados em cloreto de metileno (50 mL) e agitados durante a noite. A mistura foi concentrado em vácuo deixando um óleo amarelo pálido que foi dissolvido em água. O pH foi ajustado com hidróxido de sódio 2,5 N até pH 9, precipitando um sólido branco que foi filtrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (3,7 g; rendimento de 93%); p.f. 211,1-211,2 C; 1H-NMR (DMSO-de) : 13,80 (br, 1H) , 8,55 (d, 2H) , 8,40 (br, 1H) , 7,50-7,15 (m, 6H) , 3, 50-3, 00 (m, 3H) , 3,00-2,80 (m, 2H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,65-1,42 (m, 2H); ESHRMS m/z 371,1103 (M+H, C19H20CIN4S requer 371,1097). Anál. calca para C19H19CIN4S (H2O) : C-58, 68; H-5,44; N-14,41; Encontrado: C-58,86; H-5,28; N-14,25.
Exemplo Ά-460 388 ΡΕ1339678
A hidrocloreto de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (306 mg; 1,8 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado metóxido de sódio 0,5 M (7,0 mL; 3,6 mmol). A mistura foi agitada 10 minutos e o composto do Exemplo A-453 (500 g; 1,8 mmol) foi adicionado. O conteúdo foi refluxado durante uma hora, deixado arrefecer e repartido entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo deixando um sólido âmbar claro. O sólido foi recristalizado em metanol (15 mL) para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (213 mg; rendimento de 33%); p.f. 189, 9-190,1 C; ^-NMR (DMSO-de) : 13,65 (br, 1H) , 8,52 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) , , 7,3 8-7, 10 (m, 4H) , 3,10-2, 93 (m, 2H) , 2,63-2,51 (m, 2H) , 2,38 (br s, 4H) , 1,70-1,52 (m, 4H) ; ESHRMS m/z 385, 1262 (M+H, C20H22CIN4S requer 385, 1254). Anál. calca para C20H21CIN4S: C-62,41; H-5,50; N-14,56; Encontrado: C-62,22; H-5,62; N-14,48.
Exemplo A-4 61
Método A: O composto preparado no Exemplo A-457 (1,3 g; 3,6 mmol) em metanol (10 mL) ; hidróxido de sódio 389 ΡΕ1339678 2,5 Ν (4 mL) e água (10 mL) foram agitados durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo para remover o metanol e a solução aquosa deixada foi tornada acidica até pH 6 com HC1 3 N; precipitando um sólido. O sólido foi extraída com acetato de etilo, seco sobre MgS04 e concentrado em vácuo deixando cristais acastanhados claros (205 mg) . Foi adicionada água salgada à camada aquosa precipitando mais sólido. O sólido não foi extraído com acetato de etilo, mas foi filtrado para dar mais produto desejado na forma de um pó acastanhado claro (529 mg) . Rendimento total foi de 61%. 1H-NMR (DMSO-d6 + TFA aprox. 10%) 8,80 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,55- 7,35 (m, 4H) , 3,87 (s, 2H) . Método B: O composto preparado no Exemplo A-457 (3,8 g; 11 mmol) e HCl 3 N (30 mL) foram refluxados durante três horas. A mistura foi deixada arrefecer e concentrada em vácuo. O resíduo foi misturado com CH3CN (50 mL) . No repouso durante a noite, cresceram cristais amarelos pálidos que foram filtrados para darem o produto desejado na forma do sal HCl (2,9 g; rendimento de 69%). 1H-NMR (DMSO-dg) : 8,79 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,51-7,38 (m, 4H), 3,88 (s, 2H) ; ESHRMS m/z 346,0435 (M+H, Ci7Hi6C1N4OS requer 346,0417). Anál. calca para C17H12CIN3O2S (HCl, 0,5H2O): C-49,12; H-3,61; N-10,74; Encontrado: C-49,36; H-3,48; N-10,72.
Exemplo A-4 62 ΡΕ1339678 390
O composto preparado no Exemplo A-457 (400 mg; 11 mmol) e uma solução 2 M de metilamina em tetra-hidro-furano (25 mL) foram refluxados durante três horas. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes da filtração dar o produto desejado na forma de um sólido âmbar claro (335 mg; rendimento de 85%); p.f. 284,0-288,4 C; ^-NMR (DMSO-d6) : 13,58 (br, 1H) , 8,60-8,45 (m, 2H), 7,98 (br s, 1H) , 7,55-7,12 (m, 6H) , 3,60 (s, 2H) , 2,46 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 359,0733 (M+H, Ci7H16C1N4OS requer 359,0745). Anál. calca para C17H15CIN4OS: C-56, 90; H-4,21; N-15,61; Encontrado: C-56,74; H-4,11; N-15,17.
Exemplo A-4 63
O composto preparado no Exemplo A-457 (415 mg; 12 mmol) e N,N-dimetilaminopropilamina foram refluxados em metanol (25 mL) durante três horas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes de ser concentrada em vácuo deixando um sólido. O sólido foi triturado em acetato de etilo e filtrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (256 mg; rendimento de 50%); p.f. 168, 8-169,5 C; 1H-NMR (DMSO-de) : 13,80 (br, 391 ΡΕ1339678 1Η) , 8,55-8,50 (m 2H) , 8,02 (t, 1H) , 7,50-7,40 (m, 6H) , 3,61 (s, 2H) , 3, 30-2,98 (m, 2H) , 2,14-2,10 (m, 2H) , 2,04 (s, 6H), 1,50-1,40 (m, 2H); ESHRMS m/z 430,1472 (M+H, C21H25CINI25OS requer 430,1468). Anál. calca para C21H24CIN5OS (0,5H20) : C-57,46; H-5,74; N-15,95; Encontrado: C-57,71; H-5,56; N-16,12.
Exemplo A-4 64
Ao composto preparado no Exemplo A-458 (1,0 g; 2,1 mmol) em cloreto de metileno (25 mL) foi adicionado ácido meta-cloroperbenzóico (425 mg; 2,1 mmol). A mistura foi agitada 15 minutos e cromatografada sobre gel de silica (20 g) eluindo com acetato de etilo. O produto desejado foi precipitado do acetato de etilo eluente no repouso e foi filtrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (958 mg; rendimento de 93%); p.f. 215 ,8- -215,9 C; 1H-NMR (DMSO-de) : 14,34 (br s, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H) , 7,51-7,25 (m, 6H) , 4,00-3,82 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H) , 2,85-2,70 (m, 2H) , 2,10-1,95 (m, 1H), 1,56-1,10 (m,
3H) , 1,36 (8, 9H) ; ESHRMS m/z 487,1580 (M+H, Ci7H16C1N4OS requer 487,1571). Anál. calca para C24H27CINI24O3S: C-59,19; H-5,59; N-11,50; Encontrado: C-59,00; H-5,76; N-11,46.
Exemplo A-4 65 392 ΡΕ1339678
Ao composto preparado no Exemplo A-458 (320 mg; 0,68 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionada uma solução de peroximonossulfato de potássio (420 mg; 0,68 mmol). A mistura foi agitada durante duas horas e extraída com acetato de etilo que foi seco sobre MgS04 e concentrado em vácuo deixando um sólido branco. O sólido foi triturado com metanol e filtrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (90 g; rendimento de 26%); p. f. 228,0- -230,8 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 8,61 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,31-7,20 (m, 4H) , 4,05-3, 90 (m, 2H), 3, 54-3,35 (m, 1H) , 2,85-2,60 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H) , 1,48-1,25 (m, 2H) , 1,32 (s, 9H) ; ESHRMS m/z 503,1541 (M+H, C24H27CIN4O4S requer 503,1541). Anál. calca para C24H27CIN4O4S (H2O) : C-56,30; H-5,51; N-10,94; Encontrado: C-56,41; H-5,78; N-10,54.
Exemplo A-4 66
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-464. Após cromatografia, 0 sólido obtido foi recristalizado em CH3CN para dar o produto desejado na 393 - ΡΕ1339678 forma de cristais brancos (64 mg; rendimento de 33%); p.f. 189,5-189, 5 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 14,28 (br s, 1H) , 8,50 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 4H) , 7,20-7,05 (m, 4H) , 6,85 (d, 2H) , 4,41 (s, 2H), 3,70 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 408,11685 (M+H, C22H19FN3O2S requer 408,1182). Anál. calca para C22H18FN3O2S: C-64,85; H-4,45; N-10,31; Encontrado: C-64,44; H-4,34; N-10,70.
Exemplo A-4 67
ÍJM»
Ao composto preparado no Exemplo A-466 (1,2 g; 2,5 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) foi adicionado ácido meta-cloroperbenzóico (1,0 g; 5,0 mmol). A mistura foi agitada 1,5 horas e filtrada um sólido branco (620 mg) que eram sais inorgânicos. O filtrado foi cromatografado sobre gel de silica (20 g) eluindo com acetato de etilo para dar o produto desejado foi na forma de um sólido branco (98 mg; rendimento de 9%); p.f. 241,9-242,0 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 8,48-8,40 (m, 2H) , 7,33-6, 80 (m, 10H) , 4,55 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 424,1143 (M+H, C24H27CIN4O4S requer 424,1131). Anál. calca para C22H18FN3O3S: C-62,40; H-4,28; N-9,92; Encontrado: C-62,14; H-4,42; N-9,68. ΡΕ1339678 394
Exemplo A-4 68
» H \_/ 3-(4-Clorofenil)-5-[(l-metilpiperidin-4-il)tio]--4-piridin-4-il-lH-pirazole 0 composto preparado no Exemplo A-458 (5,0 g; 0,01 mol) e ácido fórmico (96%; 7 mL) foram aquecidos a 100 °C durante 1 hora. A mistura foi deixada arrefecer até cerca de 50 °C e foi adicionado formaldeido (37%; 13 mL) : O conteúdo foi aquecido a 80 °C durante duas horas. O conteúdo foi deixado arrefecer, diluido com água (200 mL) e tornado básico até pH 11 com hidróxido de sódio 2,5 N, precipitando um sólido branco. O sólido foi filtrado e recristalizado em metanol para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (174 mg; rendimento de 33%); p.f. 227,7-227,7 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 13,70 (br s, 1H) , 8,56- 8,48 (m, 2H), 7,50-7,15 (m, 6H), 3,10-2,92 (m, 1H), 2,63-2,50 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 1,95-1,65 (m, 4H) , 1,50-1,30 (m, 2H) ; ESHRMS m/z 385,1233 (M+H, C20H22CIN4S requer 385,1254). Anál. calca para C20H21CIN4S: C-62,41; H-5,50; N-14,56; Encontrado: C-62,40; H-5,80; N-14,61.
Exemplo A-4 69 395 ΡΕ1339678
3-(4-Clorofenil)-5-[(2-metoxietil)tio]--4-piridin-4-il-lH-pirazole 0 composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando éter bromoetilico e metilico excepto que os conteúdos foram aquecidos a 70 °C durante uma hora antes de serem repartidos entre acetato de etilo e água. O produto cru foi recristalizado em metanol/acetato de etilo para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (210 mg; rendimento de 35%) ; p.f. 189,2- -190, 2 C; 1H-NMR (DMSO· -d6) : 8,60-8,45 (m, 2H), 7,60-7, 10 (m, 6H),
3, 60-2,85 (m, 7H) ; ESHRMS m/z 346, 0799 (M+H, Ci7Hi7C1N3OS requer 346, 0781). Anál. calca para Ci7Hi6C1N3OS (H20) : C-58,73; H-4,70; N-12,09; Encontrado: C-58,67; H-4,86; N-12,03.
Exemplo Ά-470
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando 2-clorometilbenzimidazole excepto que os conteúdos foram aquecidos a 70 °C durante uma hora antes de serem repartidos entre acetato de etilo e 396 ΡΕ1339678 água. Um sólido insolúvel foi filtrado das duas camadas e triturado com metanol para dar o produto desejado na forma de um sólido âmbar claro (292 mg; rendimento de 40%); p.f. 257,7-257,7 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 13,75 (br s, 1H) , 12,30 (br s, 1H), 8,55-8,30 (m, 2H), 7, 65-6, 90 (m, 10H), 4,40 (br s, 2H); ESHRMS m/z 418,08955 (M+H, C22H17CIN5S requer 418,0893). Anál. calca para C22H16CIN5S (0,75H2O): C-61,25; H-4,09; N-16,23; Encontrado: C-61,27; H-3,90; N-15,92.
Exemplo A-471
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando ácido DL-alfa-bromo-beta-(5--imidazolil)propiónico excepto que a mistura foi aquecida a 70 °C durante uma hora. A mistura continha um sólido insolúvel que foi diluído com água e o pH foi ajustado com HC1 3 N a pH 7. A mistura foi filtrada e triturada com metanol para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (1,5 g; rendimento de 81%); p.f. 163,0-165,5 C; 1H-NMR (DMSO-de + TFA aprox. 10%): 8,92 (d, 1H), 8,83-8,75 (m, 2H) , 7,80, (d, 2H) , 7,55-7,30 (m, 5H) , 4,20-4,05 (m, 1H), 3,25-3,00 (m, 2H); ESHRMS m/z 426,07995 (M+H, C20H17CIN5O2S requer 426, 0791). Anál. calca para C2oHi6ClN502S (1,8H20): C-52,41; H-4,31; N-15,28; Encontrado: C-52,68; H-4,58; N-15,37. 397 ΡΕ1339678
Exemplo A-472
Ao composto preparado no Exemplo A-453 (264 mg; 0,9 mmol) e alfa-metilenobutirolactona (0,08 mL; 0,9 mmol) em etanol foi adicionada uma gota de trietilamina. A mistura foi agitada durante a noite. O sólido resultante foi filtrado e triturado com metanol para dar o produto desejado na forma de um sólido amarelo pálido (181 mg; rendimento de 51%); p.f. 224,2-225,9 C; 1H-NMR (DMSO-dô + TFA aprox. 10%) : 8,80 (d, 2H), 7,80, (d, 2H) , 7, 53-7, 33 (m, 4H) , 4,30-4,05, (m, 2H) , 3, 50-3,40 (m, 1H), 3,15-2,90 (m, 2H), 2-32-2,20 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H); ESHRMS m/z 386,07605 (M+H, C19H17CIN3O2S requer 386, 0730). Anál. calca para C19H16CIN3O2S: C-59,14; H-4,18; N-10,89; Encontrado: C-58,97; H-4,21; N-10,96.
Exemplo A-473
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando 2-bromometil-l,3-dioxolano excepto que a mistura foi aquecida a 80 °C durante duas horas. A mistura foi diluída com água e filtrada para dar um sólido branco (502 mg) . O sólido foi recristalizado em 398 ΡΕ1339678 etanol para dar o produto desejado na forma de cristais esbranquiçados (280 mg; rendimento de 43%); p.f. 197,0-198,2 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 13,60 (br s, 1H) , 8, 60-8,45 (m, 2H), 7,60-7,10 (m, 6H) , 5,15-4,85 (m, 1H) , 3,95-3, 62 (m, 4H), 3,40-2,95 (m, 2H); ESHRMS m/z 374,07415 (M+H, C18H17CIN3O2S requer 374,0730). Anál. calca para C18H16CIN3O2S: C-57, 83; H-4,31; N-li,24; Encontrado: C-57,69; H-4,41; N-11,15.
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando 2-(2-bromometil)tetra-hidro-2H--pirano excepto que a mistura foi aquecida a 80 °C durante quatro horas. A mistura foi deixada arrefecer e foi repartida entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi seca sobre MGSO4 e concentrada em vácuo deixando um sólido (737 mg) . O sólido foi recristalizado em etanol para dar o produto desejado na forma de cristais amarelos pálidos (281 mg; rendimento de 39%); p.f. 163,2-163,5 C; 1H-NMR (DMSO-de) : 13,80-13, 70 (m, 1H), 8,60-8,42 (br s, 1H), 7,60-7,10 (m, 6H), 4,60-4,30 (m, 1H), 3,90-2,90 (m, 6H), 1,70-1,20 (m, 6H); ESHRMS m/z 416,12005 (M+H, C21H23CIN3O2S requer 416,1198). Anál. calca para C21H22CIN3O2S: C-60, 64; H-5,33; N-11,24; Encontrado: 399 ΡΕ1339678 C—60,49; H-5,71; N-9,96.
Exemplo A-475
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando 4-bromobutironitrilo excepto que a mistura foi aquecida a 55 °C durante uma hora. A mistura foi diluida com água (75 mL) e filtrada para dar um sólido branco (567 mg) . O sólido foi recristalizado em metanol
para dar o produto desejado na forma de cristais brancos (333 mg; rendimento de 54%); p.f. 216,7-216,9 C; 1H-NMR (DMSO-de + TFA aprox. 10%) : 8,80-8,75 (m, 2H) , 7,83-7,75 (m, 2H) , 7,50-7,35 (m, 4H) , 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,60-2,45 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H) ; ESHRMS m/z 355,0818 (M+H, C18H16CIN4S requer 355, 0784). Anál. calca para C18H15CIN4S (0,5H2O): 059,42; H-4,43; N-15,40; Encontrado: 059,64; H-4,11; N-15,44.
Exemplo A-476
J 0 composto preparado no Exemplo A-461 (416 mg; 1,1 mmol), morfolina (4 mL), tetrafluoroborato de 0-benzo- 400 ΡΕ1339678 triazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio (481 mg; 1,5 mmol) e dimetilformamida (10 mL) foram agitados durante a noite. A mistura foi diluída com água (75 mL) e o sólido resultante foi filtrado (363 mg) . O sólido foi recristalizado em etanol para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (219 mg; rendimento de 48%); p.f. 215,4-215,5 C; 1H-NMR (DMSO-d6) : 13,70-13, 60 (m, 1H), 8, 60-8,50 (m, 2H), 7,50-7,10 (m, 6H) , 3,93-3,80 (m, 2H) , 3, 60-3,20 (m, 8H) ; ESHRMS m/z 415, 0995 (M+H, C20H20CIN4O2S requer 415,1001).
Anál. calca para C20H19CIN4O2S: C-57,90; H-4,62; N-13,50;
Encontrado: C-57,87; H-4,86; N-13,53.
Exemplo A-477
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando 2-bromopropionitrilo excepto que a mistura foi aquecida a 70 °C durante uma hora. A mistura foi diluída com água (75 mL) e filtrada para dar um sólido esbranquiçado (662 mg). O sólido foi recristalizado em metanol para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (220 mg; rendimento de 37%); p.f. 211,1-212,8 C; 1H-NMR (DMSO-d6 + TFA aprox. 10%): 8,87-8,80 (m, 2H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 6H) , 4,42 (q, 1H) , 1,50 (d, 3H) ; ESHRMS m/z 341,0628 (M+H, Ci8Hi6C1N4S requer 341,0628). Anál. calca para C17H13CIN4S: C-59,91; H-3,84; N-16,44; 401 ΡΕ1339678
Encontrado: C-59,64; H-4,01; N-16,18.
Exemplo A-478
W
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando brometo de propargilo. A mistura foi diluída com água (75 mL) e filtrada para dar um sólido amarelo pálido (577 mg). O sólido foi triturado com metanol para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (388 mg; rendimento de 68%); p.f. 212,7-213,2 C; 1H-NMR (DMSO-de + TFA aprox. 10%) : 8,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,50-7,35 (m, 4H) , 3,81 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 2,6 Hz, 1H) ; ESHRMS m/z 326,0533 (M+H, C17H13CIN3S requer 326,0519). Anál. calca para C17H123CIN3S: C-61,98; H-3,79; N-12,76; Encontrado: C-61,89; H-3,45; N-12,67.
Exemplo A-479
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando brometo de alilo. A mistura foi diluída com água (75 mL) e filtrada para dar um sólido amarelo pálido (509 mg) . O sólido foi recristalizado em 402 ΡΕ1339678 metanol para dar o produto desejado na forma de um sólido amarelo pálido (187 mg; rendimento de * 33% ); p.f. 207,3- 208,1 C; ^-NMR (DMSO-d6 + TFA aprox. 10%) : 8,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7 ,50-7,30 (m, 4H), 5,90- 5,70 (m, 1H), 5,10- 4,95 (m, 2H) , 3,62 (d, 2H) ; ESHRMS m/z 328,0693 (M+H, C17H15CIN3S requer 328,0675). Anál. calca para C17H14CIN3S (0,lH2O): C-61,94; H-4,34; N-12,75; Encontrado: C-61,83; H-4,21; N-12,76.
Exemplo A-480
0 composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando 2-bromoetilamina excepto que foram usados dois equivalentes de carbonato de potássio. A mistura foi diluída com água (75 mL) e filtrada para dar um sólido amarelo pálido (509 mg) . O sólido foi recristali-zado em metanol para dar o produto desejado na forma de um sólido amarelo pálido (262 mg; rendimento de 45%); p.f. 186,8-187,8 C; 1H-NMR (DMSO-d6 + TFA aprox. 10%): 8,85-8,75 (m, 2H), 8,90 (br s, 2H), 8,85-8,75 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 3,30-3,00 (m, 4H) ; ESHRMS m/z 331,0779 (M+H, Ci6Hi6C1N4S requer 331,0784). Anál. calca para Ci6Hi5C1N4S (0,5H2O): C-56,55; H-4,75; N-16,49; Encontrado: C-56,28; H-4,38; N-16,20. 403 ΡΕ1339678
Exemplo A-4 81
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando 3-(2-bromoetil)índole. A mistura foi diluída com água (75 mL) e filtrada para dar um sólido amarelo pálido (752 mg). O sólido foi triturado com metanol para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (682 mg; rendimento de 94%); p.f. 211,9-213,2 C; 1H-NMR (DMSO-de + TFA aprox. 10%): 10,80 (8, 1H), 8,72 (d, 2H) , 7,71 (d, 2H), 7,55-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, 1H), 7,12-6,88 (m, 3H) , 3, 40-3, 30 (m, 2H), 3,05-2, 95 (m, 2H); ESHRMS m/z 431,1095 (M+H, C24H20CIN4S requer 431,1097). Anál. calca para C24H19CIN4S (0,15H2O): C-66, 47; H-4,49; N-12,92; Encontrado: C-66,44; H-4,51; N-12,84.
Exemplo A-4 82
O composto do Exemplo A-464 (464 mg; 0,95 mmol) e TFA (8 mL) foram misturados em cloreto de metileno (10 mL) e agitados durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi repartido entre éter e água. A camada aquosa foi tornada básica até pH 10 com hidróxido de 404 ΡΕ1339678 sódio 2,5 N e extraída com acetato de etilo (2x100 mL). No repouso durante a noite, um sólido precipitou da camada aquosa e foi filtrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (183 mg; rendimento de 50%); p.f. 189,1-190,8 C; 1H-NMR (DMSO-d6 + TFA aprox. 10%) : 8,85 (d, 2H) , 8,80-8, 60 (m, 1H) , 8,45-8,25 (m, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,55-7,30 (m, 4H) , 3,65-3,20 (m, 3H) , 3,10-2,80 (m, 2H) , 2,20-2,00 (m, 1H), 1,90-1,50 (m, 3H); ESHRMS m/z 387,1032 (M+H, C19H20CIN4OS requer 387, 1046). Anál. calca para C19H20CIN4OS (2H20) : C-53, 96; H-5,84; N-13,25; Encontrado: C-53,75; H-4,99; N-13,21.
Exemplo A-4 83
O composto acima foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo A-456 usando 3-bromopropionitrilo. A mistura foi diluída com água (75 mL) e extraída com acetato de etilo, o qual foi seco sobre MgSC>4 e concentrado em vácuo deixando um sólido ceroso laranja (523 mg) . O sólido foi dissolvido em CH3CN e filtrado através de uma almofada de gel de sílica e eluído com acetato de etilo para dar um sólido branco. O sólido foi triturado com acetato de etilo e filtrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (76 mg; rendimento de 13%); p.f. 205,7-206,5 C; 1H-NMR (DMSO-d6 + TFA aprox. 10%) : 8,80 (d, 2H) , 405 ΡΕ1339678 7.80 (d, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,90- 2.80 (m, 2H) ; ESHRMS m/z 341,0639 (M+H, C19H20CIN4OS requer 341,0628). Anál. calca para Ci7Hi3C1N4S (0,25H2O): C-59,13; H-3,94; N-16,22; Encontrado: C-59, 03; H-3, 93; N-15,90.
Exemplo A-484
Uma solução de 5-amino-3-(4-clorofenil)-4-(piri-din-4-il)-pirazole (200 mg; 0,74 mmol) e cloreto de toluenossulfonilo (564 mg; 2,94 mmol; preparado conforme estabelecido no Exemplo A-427) em piridina (5 mL) foi agitada a 100 °C durante dois dias. A mistura foi concentrada em vácuo até um resíduo castanho. O resíduo foi cromatografado numa coluna de gel de sílica eluindo com metanol 10%/diclorometano. As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas até um sólido amarelo que foi lavado com éter dietílico e filtrado para produzir 78 mg (25%) da sulfonamida desejada na forma de um sólido branco; p.f. 284,3-284,4 C; 1H-NMR (DMSO-d6/~ 300MHz): 13,33 (brs, 0,8H), 9,94 (brs, 0,75H), 8,48 (brs, 1,75H), 8,22 (brs, 0,3H), 7,63 (d, 1,7H), 7,47 (d, 1,85H), 7,24 (m, 6,45H) , 7,02 (brs, 0,25H), 6,81 (brs, 0,20H); ESHRMS m/z 425, 0848 (M+H, C2iHi8N4C1S requer 425, 0839). 406 ΡΕ1339678
Exemplo A-4 85
1-[Ciclo-hexil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--4-metilpiperazina p.f. >300 °C (decomposto). 1H-NMR (CD3OD/300 MHz) : 8,50 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 2,99-2,93, (m, 4H), 2,52-2,48 (m, 4H), 3,04-3,02 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,54-2,49 (m, 1H) , 2,31-2,26 (m, 4H) , 1,84-1,33 (m, 10H). FABLRMS m/z 326 (M+H).
Compostos adicionais da presente invenção que poderão ser preparados usando um ou mais dos esquemas de reacção estabelecidos neste pedido incluem, mas sem constituir limitação, os seguintes:
4-[3-(4-clorofenil)-5-(1-piperazinil)-lH-pirazol--4-il)pirimidina ΡΕ1339678 407
1-[5-(4-bromofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]piperazina
1-(4-(4-piridinil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]--lH-pirazol-3-il]piperazina
4-(5-(l-piperazinil-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-benzonitrilo ΡΕ1339678 408
\ Η 1-[5-(4-etinilfenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]piperazina
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-Ν-3-pirrolidinil--lH-pirazol-3-amina
5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-Ν-3-pirrolidinil--lH-pirazol-3-amina
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- ΡΕ1339678 409 -4-piperidinamina 3- (4—fluorofenil) 3- (4-clorofenil)
-5-(1-piperazinil)-4-lH-pirazol-l-etanol
5- (1-piperazinil)-4-lH-pirazol-3-amina
(4-piridinil)- 4-piridinil)- 4-[2-aminoetil)-2-(4 — fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro--3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ol 410 ΡΕ1339678
4-[2-aminoetil)-2-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro--3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ol
3- (4-clorofenil)-4-(4-pirimidinil)-lH-pirazole-l-etanol
5-(4-fluorofenil)-4-(4-pirimidinil)-lH-pirazole-3-etanamina
5-(4-clorofenil)-4-(4-pirimidinil)-lH-pirazole-3-etanamina 411 ΡΕ1339678
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-piperidinil)-lH-pirazol- -4-il]pirimidina
4-[3-(4-clorofenil)-5-(4-piperidinil)--lH-pirazol-4-il]pirimidina
irtHCÕM* N- [4- [3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)--2-pirimidinil]acetamida
N-[4-(3-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-il)- ΡΕ1339678 412 -2-pirimidinil]acetamida
N- [4- [3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-pirimidinilpropanamida
N- (4- [3- (4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il] -2-pirimidinil]propanamida ca.
Ir·., \ tíM CS·/
X
(l I fi, ..-"A 6-(3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-purina
413 ΡΕ1339678 6-[3-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-il]-ΙΗ-purina
^ííCOÊt S FS' N-[4-[3- (4-clorofenil)-lH-pirazol-4-il)-2-pirimidinil]--N-(fenilmetil)acetamida
ttCQEt ΒίΤ'^" N-[4-(3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-N-( fenilmetil)propanamida
N-[4-[3-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-il]--2-pirimidinil]-N-(fenilmetil)propanamida ΡΕ1339678 414
ί** 1- [2- [5- (4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]etil]piperazina
1-[2-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-etil]-4-metilpiperazina
1- [2- [5- (4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]etil]piperazina 415 ΡΕ1339678
1-[2-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- etil]-4-metilpiperazina
1-[ (5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]metilpiperazina
1-[ [5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]metil]-4-metilpiperazina 416 ΡΕ1339678
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -1-piperazinoetanol
OH 4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -1-piperazinoetanamina
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -1-piperazinoetanamina 417 ΡΕ1339678
4-[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -1-piperazinoetanol
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-piperazinoetanamina
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1,2,6-trimetilpiperazina 418 ΡΕ1339678
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il)--3,5-dimetilpiperazina
H 4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il)--1,2,6-trimetilpiperazina
Me »?Ss· 4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1,2-dimetilpiperazina 419 ΡΕ1339678
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -3-metilpiperazina
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -1,2-dimetilpiperazina
5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-Ν-3-pirrolidinil--lH-pirazol-3-amina
5-(4-clorofenil)-N-(l-metil-3-pirrolidinil)- ΡΕ1339678 420 -4- (4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-Ν-3-pirrolidinil--lH-pirazol-3-amina
5- (4-fluorofenil)-N-(l-metil-3-pirrolidinil)--4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina
1-[5- (4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -3-pirrolidinamina 421 ΡΕ1339678
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--N,N-dimetil-3-pirrolidinamina
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -3-pirrolidinamina
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--Ν,Ν-dimetil-3-pirrolidinamina 422 ΡΕ1339678
Χ,-·- 5-(4-clorofenil)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)metil]--4- (4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina
5-(4-fluorofenil)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)metil]--4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-amina
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -3-piperidinamina
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il) ΡΕ1339678 423 -l-metil-3-piperidinamina
Ν-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- -3-piperidinamina
M tvM? N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--l-metil-3-piperidinamina
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--2-piperazinometanol 424 ΡΕ1339678
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -2-piperazinometanamina
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -l-metil-2-piperazinometanol
Η NH j. 4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -1-metil-2-piperazinometanamina 425 ΡΕ1339678
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -2-piperazinometanol
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -2-piperazinometanamina
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil}-lH-pirazol-3-il] -l-metil-2-piperazinometanol 426 ΡΕ1339678
ÍÍSS: 4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-metil-2-piperazinometanamina
4-[3-(4-clorofenil)-5-(4-metil-l-piperazinil)-lH-pirazol--4-il]-N-metil-2-pirimidinamina
4-[3- (4-fluorofenil)-5-(4-metil-l-piperazinil)--lH-pirazol-4-il]-N-metil-2-pirimidinamina ΡΕ1339678 427 Ύ1 f: NY I T t1 s N "" i / \ 'Ά \ / 5
Me 1- [ [5- (4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]metil]-4-piperidinol
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]- metil-4-piperidinol
4-[3-(4-clorofenil)-5-(4-metil-l-piperazinil)-lH-pirazol- -4-il]pirimidina 428 ΡΕ1339678
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-metil-l-piperazinil) --lH-pirazol-4-il]pirimidina
ácido 4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-2-piperazinocarboxílico
4-[5[-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--2-piperazinocarboxilato de etilo 429 ΡΕ1339678
ácido 4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-metil-2-piperazinocarboxilico
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--l-metil-2-piperazinocarboxilato de etilo
fi
NM
Με 'íHj 4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-me ti1-2-piperaz inocarboxamida 430 ΡΕ1339678
H NMj, 4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--2-piperaz inocarboxamida
ácido 4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -2-piperazinocarboxilico
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--2-piperazinocarboxilato de etilo 431 ΡΕ1339678
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -2-piperaz inocarboxamida
ácido 4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol -3-il]-l-metil-2-piperazinocarboxílico
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol--3-il]-l-metil-2-piperazinocarboxilato de etilo 432 ΡΕ1339678
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-me ti1-2-piperaz inocarboxamida
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--l-etil-4-piperidinamina
1-acetil-N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)--lH-pirazol-3-il]-4-piperidinamina 433 ΡΕ1339678
Ν-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -1-(2-propinil)-4-piperidinamina
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -1-ciclopropil-4-piperidinamina
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il] -1-(metoxiacetil)-4-piperidinamina ΡΕ1339678 434 e t
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-(metiletil)-4-piperidinamina
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]--1-propil-4-piperidinamina
4-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-lH-pirazol-3-il]-amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo ΡΕ1339678 435
436 ΡΕ1339678
Compostos adicionais de incluem os compostos dos Quadros 3-3, interesse especifico 3-4, 3-5 e 3-6: 437 ΡΕ1339678 QUADRO 3-3
R2 R5 R12 4-piperidinilo metilo m- ou p-fluoro 4-piperidinilo etilo m- ou p-fluoro 4-piperidinilo amino m- ou p-fluoro 4-piperidinilo metilamino m- ou p-fluoro 4-piperidinilo dimetilamino m- ou p-fluoro 4-piperidinilo etilamino m- ou p-fluoro 4-piperidinilo dietilamino m- ou p-fluoro 4-piperidinilo propilamino m- ou p-fluoro 4-piperidinilo dipropilamino m- ou p-fluoro 4-piperidinilo hidroxietilamino m- ou p-fluoro 4-piperidinilo 1-hidroxi-l,1--dimetiletilo m- ou p-fluoro 4-piperidinilo metoxietilamino m- ou p-fluoro 4-piperidinilo metilo m- ou p-cloro 4-piperidinilo etilo m- ou p-cloro 4-piperidinilo amino m- ou p-cloro 4-piperidinilo metilamino m- ou p-cloro 4-piperidinilo dimetilamino m- ou p-cloro 4-piperidinilo etilamino m- ou p-cloro 4-piperidinilo dietilamino m- ou p-cloro 4-piperidinilo propilamino m- ou p-cloro 438 ΡΕ1339678 (continuação) R2 R5 R12 4-piperidinilo dipropilamino m- ou p-cloro 4-piperidinilo hidroxietilamino m- ou p-cloro 4-piperidinilo 1-hidroxi-l,1--dimetiletilo m- ou p-cloro 4-piperidinilo metoxietilamino m- ou p-cloro 4-piperidinilo metilo m- ou p-metilo 4-piperidinilo etilo m- ou p-metilo 4-piperidinilo amino m- ou p-metilo 4-piperidinilo metilamino m- ou p-metilo 4-piperidinilo dimetilamino m- ou p-metilo 4-piperidinilo etilamino m- ou p-metilo 4-piperidinilo dietilamino m- ou p-metilo 4-piperidinilo propilamino m- ou p-metilo 4-piperidinilo dipropilamino m- ou p-metilo 4-piperidinilo hidroxietilamino m- ou p-metilo 4-piperidinilo 1-hidroxi-l,1--dimetiletilo m- ou p-metilo 4-piperidinilo metoxietilamino m- ou p-metilo 4-piperazinilo metilo m- ou p-fluoro 4-piperazinilo etilo m- ou p-fluoro 4-piperazinilo amino m- ou p-fluoro 4-piperazinilo metilamino m- ou p-fluoro 4-piperazinilo dimetilamino m- ou p-fluoro 4-piperazinilo etilamino m- ou p-fluoro 4-piperazinilo dietilamino m- ou p-fluoro 4-piperazinilo propilamino m- ou p-fluoro 439 ΡΕ1339678 (continuação) R2 R5 R12 4-piperazinilo dipropilamino m- ou p-fluoro 4-piperazinilo hidroxietilamino m- ou p-fluoro 4-piperazinilo 1-hidroxi-l,1--dimetiletilo m- ou p-fluoro 4-piperazinilo metoxietilamino m- ou p-fluoro 4-piperazinilo metilo m- ou p-cloro 4-piperazinilo etilo m- ou p-cloro 4-piperazinilo amino m- ou p-cloro 4-piperazinilo metilamino m- ou p-cloro 4-piperazinilo dimetilamino m- ou p-cloro 4-piperazinilo etilamino m- ou p-cloro 4-piperazinilo dietilamino m- ou p-cloro 4-piperazinilo propilamino m- ou p-cloro 4-piperazinilo dipropilamino m- ou p-cloro 4-piperazinilo hidroxietilamino m- ou p-cloro 4-piperazinilo 1-hidroxi-l,1--dimetiletilo m- ou p-cloro 4-piperazinilo metoxietilamino m- ou p-cloro 4-piperazinilo metilo m- ou p-metilo 4-piperazinilo etilo m- ou p-metilo 4-piperazinilo amino m- ou p-metilo 4-piperazinilo metilamino m- ou p-metilo 4-piperazinilo dimetilamino m- ou p-metilo 4-piperazinilo etilamino m- ou p-metilo 4-piperazinilo dietilamino m- ou p-metilo 4-piperazinilo propilamino m- ou p-metilo 440 ΡΕ1339678 (continuação) R2 R5 R12 4-piperazinilo dipropilamino m- ou p-metilo 4-piperazinilo hidroxietilamino m- ou p-metilo 4-piperazinilo 1-hidroxi-l,1--dimetiletilo m- ou p-metilo 4-piperazinilo metoxietilamino m- ou p-metilo aminociclo-hexilo metilo m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo etilo m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo amino m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo metilamino m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo dimetilamino m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo etilamino m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo dietilamino m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo propilamino m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo dipropilamino m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo hidroxietilamino m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo 1-hidroxi-l,1--dimetiletilo m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo metoxietilamino m- ou p-fluoro aminociclo-hexilo metilo m- ou p-cloro aminociclo-hexilo etilo m- ou p-cloro aminociclo-hexilo amino m- ou p-cloro aminociclo-hexilo metilamino m- ou p-cloro aminociclo-hexilo dimetilamino m- ou p-cloro aminociclo-hexilo etilamino m- ou p-cloro aminociclo-hexilo dietilamino m- ou p-cloro aminociclo-hexilo propilamino m- ou p-cloro 441 ΡΕ1339678 (continuação) R2 R5 R12 aminociclo-hexilo dipropilamino m- ou p-cloro aminociclo-hexilo hidroxietilamino m- ou p-cloro aminociclo-hexilo 1-hidroxi-l,1--dimetiletilo m- ou p-cloro aminociclo-hexilo metoxietilamino m- ou p-cloro aminociclo-hexilo metilo m- ou p-metilo aminociclo-hexilo etilo m- ou p-metilo aminociclo-hexilo amino m- ou p-metilo aminociclo-hexilo metilamino m- ou p-metilo aminociclo-hexilo dimetilamino m- ou p-metilo aminociclo-hexilo etilamino m- ou p-metilo aminociclo-hexilo dietilamino m- ou p-metilo aminociclo-hexilo propilamino m- ou p-metilo aminociclo-hexilo dipropilamino m- ou p-metilo aminociclo-hexilo hidroxietilamino m- ou p-metilo aminociclo-hexilo 1-hidroxi-l,1--dimetiletilo m- ou p-metilo aminociclo-hexilo metoxietilamino m- ou p-metilo
Ainda outros compostos de interesse especifico incluem os compostos do Quadro 3-3 modificados como segue: (1) A porção 4-piperidinilo é substituída com uma porção 1-, 2- ou 3-piperidinilo; e/ou (2) 0 anel 4-piperidinilo, 3-piperidinilo, 2-piperi-dinilo ou piperazinilo é substituído num átomo de azoto do anel com metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, propargi- 442 ΡΕ1339678 lo, benzilo, hidroxietilo, metoxietilo ou metoxiacetilo; e/ou (3) 0 anel 1-piperidinilo é substituído num átomo de carbono do anel com metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, propargila-mino, benzilamino, hidroxietilamino, metoxietilamino ou metoxiacetilamino; e/ou (4) 0 grupo amino do aminociclo-hexilo é substituído com metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, metoxietilamino ou metoxiacetilamino; e/ou (5) Um grupo de ligação seleccionado do grupo constituído por metileno, -S-, -0- e -NH- separa a porção piperidinilo, piperazinilo ou ciclo-hexilo do núcleo de pirazole. QUADRO 3-4
R4 R3 r2°0 R201 4-piridilo 4-metilfenilo H 0 4-piridilo 4-metilfenilo ch3 0 4-pirimidilo 4-metilfenilo H 0 4-pirimidilo 4-metilfenilo ch3 0 4-piridilo 4-metilfenilo H s 4-piridilo 4-metilfenilo ch3 s 4-pirimidilo 4-metilfenilo H s 4-pirimidilo 4-metilfenilo ch3 s ΡΕ1339678 443 (continuação)
ϊ\ 4-piridilo 3-metilfenilo H 0 4-piridilo 3-metilfenilo ch3 0 4-pirimidilo 3-metilfenilo H 0 4-pirimidilo 3-metilfenilo ch3 0 4-piridilo 3-metilfenilo H s 4-piridilo 3-metilfenilo ch3 s 4-pirimidilo 3-metilfenilo H s 4-pirimidilo 3-metilfenilo ch3 s QUADRO 3-5 R4 n X 4-clorofenilo 1 S 4-clorofenilo 2 SO 4-clorofenilo 2 so2 4-clorofenilo 2 ch2 4-clorofenilo 2 chch3 4-clorofenilo 2 CHOH 4-clorofenilo 1 ch2 4-clorobenzilo 2 nch3 2-clorofenilo 2 nch3 3, 4-metilenodioxifenilo 2 nch3 ΡΕ1339678 444 (continuação) R4 n X ciclo-hexilo 2 nch3 2-tienilo 2 nch3 5-cloro-2-tienilo 2 nch3 4-propinilfenilo 2 nch3 4-metilsulfoxilfenilo 2 nch3 4-metilsulfonilfenilo 2 nch3 2- (l-metil-5-cloro)indolilo 2 nch3 QUADRO 3-6 4
NH H41» R4 R3 R400 p-Cl-fenilo 4-piridilo —so2ch3 p-Cl-fenilo 4-piridilo —ch2cn p-Cl-fenilo 4-piridilo .0 p-Cl-fenilo rí "':T H T SÇíp
Avaliação Biológica
Ensaio de Cinase p38 Clonagem de p38a humano A região de codificação de p38a cDNA humano foi obtida por amplificação por PCR de RNA isolado da linha 445 ΡΕ1339678 celular de monócito humano THP.l. 0 cDNA da primeira espiral foi sintetizado a partir do RNA total como segue: 2 yg de RNA foram recombinados a alta em seguida baixa temperatura com 100 mg de primers de hexâmeros aleatórios numa reacção de 10 yL por aquecimento até 70 °C durante 10 minutos seguido por 2 minutos em gelo. O cDNA foi em seguida sintetizado pela adição de 1 yL de RNAsin (Promega, Madison WI), 2 yL de dNTP's 50 mM, 4 yL de tampão 5X, 2 yL de DTT mM e 1 yL (200 U) de transcriptase reversa AMV Superscript II™. Os reagentes primer aleatório, dNTP's e Superscript II™ foram todos comprados em Life-Technologies, Gaithersburg, MA. A reacção foi incubada a 42 °C durante 1 hora. A amplificação de p38 cDNA foi realizada fazendo aliquotas de 5 yL da reacção de transcriptase reversa em 100 yL duma reacção PCR contendo o seguinte: 80 yL de dí^O, 2 yL de dNTP's 50 mM, 1 yL de cada um dos primers anterior e reverso (50 pmol/yL) , 10 yL de tampão 10X e 1 yL de polimerase Expand™ (Boehringer Mannheim). Os primers de PCR incorporaram sítios BAM Hl nas extremidades 5' e 3' do fragmento amplificado, e foram comprados em Genosys. As sequências dos primers anterior e reverso foram 5'-GATCGAAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' e 5'-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3', respectivamente. A amplificação da PCR foi realizada numDNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) repetindo 30 ciclos de 94 °C durante 1 minuto, 60 °C durante 1 minuto e 68 °C durante 2 minutos. Após amplificação, os primers em excesso e dNTP's 446 ΡΕ1339678 não incorporados foram removidos do fragmento amplificado com um Wizard™ PCR prep (Promega) e digeridos com BAM Hl (New England Biolabs) . 0 fragmento digerido Bam Hl foi ligado ao DNA de plasmidio pGEX 2T (Pharmacia Biotech) usando DNA-ligase T-4 (New England Biolabs) conforme descrito por T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a ed., 1989. A reacção de ligação foi transformada nas quimicamente competentes células DH10B de E. coli compradas em Life-Technologies seguindo as instruções do fabricante. 0 DNA de plasmidio foi isolado das colónias bacterianas resultantes usando um kit miniprep. Promega Wizard™. Os plasmídios contendo o fragmento BamHI apropriado foram sequenciados num DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) com Prism™ (Applied Biosystems Inc.). Foram identificados clones de cDNA que codificam ambas as isoformas de p38a humano (Lee et al., Nature, 372, 739). Um dos clones que continham o cDNA para p38a-2 (CSBP-2) inserido no sitio de clonagem de pGEX 2T, 3' da região de codificação GST foi designado pMON 35802. A sequência obtida para este clone é um emparelhamento exacto do clone de cDNA reportado por Lee et al. Este plasmidio de expressão permite a produção de uma proteína de fusão GST-p38a.
Expressão de p38a humano A proteína de fusão GST-p38a foi expressa a partir do plasmidio pMON 35802 em E. coli, DH10B coradas (Life-Technologies, Gibco-BRL). Culturas nocturnas 447 ΡΕ1339678 cresceram em caldo Luria Broth (LB) contendo 100 mg/mL de ampicilina. No dia seguinte, 500 mL de LB fresco foram inoculados com 10 mL de cultura nocturna e o crescimento fez-se num balão de 2 litros a 37 °C com agitação constante até a cultura alcançar uma absorvância de 0,8 nos 600 nm. A expressão da proteína de fusão foi induzida por adição de isopropil-b-D-tiogalactosidase (IPTG) até uma concentração final de 0,05 mM. As culturas foram agitadas durante três horas à temperatura ambiente e as células foram colhidas por centrifugação. Os péletes celulares foram guardados em congelação até à purificação da proteína.
Purificação da cinase p38-a
Todos os químicos foram de Sigma Chemical Co., a menos que anotado de modo diferente. Vinte gramas de pélete celular de E. coli recolhidos de cinco fermentações em balão agitado de 1 L foram ressuspensos num volume de PBS (NaCl 140 mM, KCl 2,7 mM, Na2HP04 10 mM, KH2P04 1,8 mM, pH 7,3) até 200 mL. A suspensão celular foi ajustada até DTT 5 mM com DTT 2 M e em seguida dividida igualmente em cinco tubos cónicos Falcon de 50 mL. As células foram sujeitas a ultra-sons (Ultrasonics modelo W375) com uma sonda de 1 cm durante 3x1 minuto (pulsados) em gelo. O material celular lisado foi removido por centrifugação (12 000 x g, 15 minutos) e o sobrenadante clarificado foi aplicado a resina glutationa-Sepharose (Pharmacia). 448 ΡΕ1339678
Cromatografia de Afinidade em Glutationa-Sepharose
Doze mL de uma suspensão de glutationa-Sepharose 50%-PBS foram adicionados a 200 mL de sobrenadante clarificado e incubaram-se em lotes durante 30 minutos à temperatura ambiente. A resina foi recolhida por centrifugação (600 x g, 5 min) e lavada com 2 x 150 mL de PBS / Triton X-100 1%, seguido por 4 x 40 mL de PBS. Para clivar a cinase p38 da proteina de fusão GST-p38, a resina glutationa-Sepharose foi ressuspensa em 6 mL de PBS contendo 250 unidades de trombina-protease (Pharmacia, actividade especifica > 7500 unidades/mg) e misturou-se suavemente durante 4 horas à temperatura ambiente. A resina glutationa-Sepharose foi removida por centrifugação (600 x g, 5 min) e lavada com 2 x 6 mL de PBS. As fracções de lavagem de PBS e o sobrenadante digesto contendo proteina-cinase p38 foram combinadas e ajustadas até PMSF 0,3 mM.
Cromatografia de Permuta Aniónica em Mono Q A cinase p38 clivada de trombina foi ainda purificada por FPLC-cromatografia de permuta aniónica. A amostra clivada da trombina foi diluída 2 vezes com Tampão A (HEPES 25 mM, pH 7,5, beta-glicerofosfato 25 mM, DTT 2 mM, glicerol 5%) e injectada numa coluna de permuta aniónica Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) equilibrada com Tampão A. A coluna foi eluída com um gradiente de 160 mL de NaCl 0,1 M-0,6 Μ/Tampão A (velocidade de fluxo de 2 mL/minuto). O pico de cinase p38 eluindo a NaCl 200 mM foi recolhido e 449 ΡΕ1339678 concentrado até 3-4 mL com um concentrador Filtron 10 (Filtron Corp.).
Cromatografia de Filtração Gel em Sephacryl S100 A amostra purificada de cinase p38 concentrada em Mono Q foi purificada por cromatografia de filtração gel (coluna Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 equilibrada com Tampão B (HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, DTT 2 mM, glicerol 5%) ) . A proteína foi eluída da coluna com Tampão B a uma velocidade de fluxo de 0,5 mL/minuto e a proteína foi detectada por absorvância em 280 nm. As fracções contendo a cinase p38 (detectadas por SDS-electroforese em gel de poliacrilamida) foram combinadas e congeladas a -80 °C. Os rendimentos de proteína purificada típicos a partir de fermentações em balões de agitação de E. coli de 5 L foram de 35 mg de cinase p38.
Ensaio In Vitro A capacidade dos compostos inibirem a cinase p38 alfa humana foi avaliada usando dois métodos de ensaio in vitro. No primeiro método, a cinase p38 alfa humana activada fosforila um substrato biotinilado, PHAS-I (proteína fosforilada a quente e estável em ácido-insulina induzível) , na presença de 32P-ATP gama (32P-ATP) . PHAS-I foi biotinilada antes do ensaio e proporciona um meio de captura do substrato que é fosforilado durante o ensaio. A cinase p38 foi activada por MKK6. Os compostos foram testados em diluições em série de 10 vezes ao longo de um 450 ΡΕ1339678 intervalo de 100 μΜ a 0,001 μΜ usando DMSO 1%. Cada concentração de inibidor foi testada em triplicado.
Todas as reacções foram realizadas em placas de polipropileno de 96 cavidades. Cada cavidade de reacção continha HEPES 25 mM pH 7,5, acetato de magnésio 10 mM e ATP não marcado 50 μΜ. Foi requerida a activação de p38 para se alcançar um sinal suficiente no ensaio. PHAS-I biotinilada foi usada a 1-2 pg por 50 pL de volume de reacção, com uma concentração final de 1,5 μΜ. A cinase p38 alfa humana activada foi usada a 1 pg por 50 pL de volume de reacção representando uma concentração final de 0,3 μΜ. 32P-ATP gama foi usada para seguir a fosforilação q o de PHAS-I. P-ATP tem uma actividade especifica de 3000 Ci/mmol e foi usada a 1,2 pCi por 50 pL de volume de reacção. A reacção prosseguiu ou durante uma hora ou durante a noite a 30 °C. A seguir à incubação, 20 pL de mistura reaccional foram transferidos para uma placa de filtro revestida por estreptavidina de alta capacidade (SAM-streptavidin-matrix, Promega) pré-molhada com salina tamponizada por fosfato. A mistura reaccional transferida foi deixada contactar a membrana de estreptavidina da placa Promega durante 1-2 minutos. A seguir à captura de PHAS-I biotinilada com 32P incorporado, cada cavidade foi lavada para remover 32P-ATP não incorporada três vezes com NaCl 2 M, três lavagens de NaCl 2 M com fosfórico 1%, três lavagens de água destilada e finalmente uma única lavagem de etanol 95%. As placas de filtro foram secas ao ar e foram adicionados 20 pL de 451 ΡΕ1339678 cintilante. As placas foram vedadas e contadas. Os resultados são mostrados no Quadro 4.
Um formato de segundo ensaio foi também empregue, o qual está baseado na fosforilação induzida por cinase p38 alfa de EGFRP (péptido receptor do factor de crescimento epidermal, 21 mer) na presença de 33P-ATP. Os compostos foram testados em diluições seriais de 10 vezes ao longo do intervalo de 100 μΜ a 0,001 μΜ usando DMSO 1%. Cada concentração de inibidor foi testada em triplicado. Os compostos foram avaliados em volumes reaccionais de 50 pL na presença de HEPES 25 mM pH 7,5, acetato de magnésio 10 mM, glicerol 4%, albumina de soro bovino 0,4%, DTT 0,4 mM, ATP não marcada 50 μΜ, EGFRP 25 pg (200 μΜ) e o,o5 uCi de P-ATP gama. As reacções foram iniciadas pela adição de 0,09 pg de GST-cinase p38 alfa humana purificada activada. A activação foi realizada usando GST-MKK6 (p38:MKK6, 5:1) durante 1 hora a 30 °C na presença de ATP 50 μΜ. A seguir à incubação durante 60 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada pela adição de 150 pL de resina AG 1X8 em tampão de formato de sódio 900 mM, pH 3,0 (1 volume de resina para 2 volumes de tampão). A mistura foi misturada três vezes com pipetagem e a resina foi deixada assentar. Um total de 50 pL de volume à cabeça da solução clarificada foram transferidos das cavidades da reacção para 2 placas Microlite. 150 pL de Microscint 40 foram em seguida adicionados a cada cavidade da placa Microlite, e a placa foi vedada, misturada e contada. ΡΕ1339678 452 QUADRO 4 Exemplo cinase p38 ICso (pM) 1 4, 6 2 1,5 8 <0,1 16 3,8 23 1,5 25 2,6 26 0,7 28 0,3 33 2,5 34 8,0 36 12,1 38 0,8 39 1,1 40 1,3 42 0,3 43 <0,1 44 <0,1 45 <0,1 46 <0,1 47 3,2 48 1,8 50 2,3 51 <0,1 52 0,1 53 0,9 54 0,7 55 6, 4 143 <0,1 453 ΡΕ1339678
Ensaios Celulares de TNF Método de Isolamento de Células Mononucleares de
Sangue Periférico Humano
Sangue completo humano foi recolhido em tubos Vacutainer contendo EDTA como anticoagulante. Uma amostra de sangue (7 mL) foi cuidadosamente acamada sobre 5 mL de Meio de Isolamento Celular PMN (Robbins Scientific) num tubo de centrífuga de fundo redondo de 15 mL. A amostra foi centrifugada a 450-500 x g durante 30-35 minutos num rotor oscilante à temperatura ambiente. Após centrifugação, a banda de topo de células foi removida e lavada três vezes com PBS com ou sem cálcio ou magnésio. As células foram centrifugadas a 400 x g durante 10 minutos à temperatura ambiente. As células foram ressuspensas em Meio Livre de Soro Macrófago (Gibco BRL) a uma concentração de 2 milhões de células/mL.
Estimulação por LPS de PBMs Humanas Células PBM (0,1 mL; 2 milhões/mL) foram co-incu-badas com 0,1 mL de composto (concentração final de 10-0,41 μΜ) durante 1 hora em placas de microtitulação de 96 cavidades de fundo plano. Os compostos foram dissolvidos em DMSO inicialmente e diluídas em TCM para uma concentração final de DMSO 0,1%. LPS (Calbiochem, 20 ng/mL, concentração final) foi em seguida adicionado a um volume de 0,010 mL. As culturas foram incubadas durante a noite a 454 ΡΕ1339678 37 °C. Os sobrenadantes foram em seguida removidos e testados por ELISA a TNF-α e ILl-β. A viabilidade foi analisada usando MTS. Depois de 0,1 mL de sobrenadante ser recolhido, 0,020 mL de MTS foram adicionados ao restante 0,1 mL de células. As células foram incubadas a 37 °C durante 2-4 horas, em seguida o O.D. em 490-650 nM.
Manutenção e Diferenciação da Linha Celular de
Linfoma Histiocítico Humano U937 Células U937 (ATCC) foram propagadas em RPMI 1640 contendo soro bovino fetal 10%, 100 IU/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina e glutamina 2 mM (Gibco). Cinquenta milhões de células em 100 mL de meio foram induzidas à diferenciação monocitica terminal por 24 horas de incubação com 20 ng/mL de forbol 12-miristato 13-acetato (Sigma). As células foram lavadas por centrifugação (200 x g durante 5 min) e ressuspensas em 100 mL de meio fresco. Após 24-48 horas, as células foram colhidas, centrifugadas e ressuspensas em meio de cultura a 2 milhões de células/mL.
Estimulação por LPS da produção de TNF por Células U937 Células U937 (0,1 mL; 2 milhões/mL) foram incubadas com 0,1 mL de composto (0,004-50 pL, concentração final) durante 1 hora em placas de microtitulação de 96 cavidades. Os compostos foram preparados na forma de 455 ΡΕ1339678 soluções de estoque 10 mM em DMSO e diluídas em meio de cultura para se produzir uma concentração de DMSO final de 0,1% no ensaio celular. LPS (E. colí, 100 ng/mL de concentração final) foi adicionado em seguida adicionado num volume de 0,02 mL. Após 4 horas de incubação a 37 °C, a quantidade de TNF-α libertada no meio de cultura foi quantificada por ELISA. A potência inibidora é expressa como IC50 (μΜ). Os resultados destes Ensaios Celulares de TNF são mostrados no Quadro 5.
Inibição de TNF: Ensaio de Sangue Completo Humano
Sangue periférico humano é obtido em tubos heparinizados. Uma alíquota de 190 pL de sangue é colocada em cada uma das cavidades de uma placa de 96 cavidades de fundo em U. Um composto ou veículo de controlo (salina tamponizada por fosfato com dimetilsulfóxido e etanol) é adicionada ao sangue em alíquotas de 10 pL para diluições em série proporcionando concentrações finais de 25, 5, 1 e 0,25 pM. As concentrações finais de dimetilsulfóxido e etanol são de 0,1% e 1,5%, respectivamente. Após uma hora de incubação a 37 °C, 10 mL de lipopolissacárido (Salmo-nella typhosa, Sigma) em salina tamponizada por fosfato são adicionados resultando numa concentração final de 10 mg/mL. Após quatro a cinco horas de incubação a 37 °C, os sobrenadantes são colhidos e ensaiados em diluições 1:10 ou 1:20 ao TNF humano usando ELISA. 456QUADRO 5Ensaio de PBM Humana ICso (μΜ)_ 0,5 1,6 0,1 0,2<0,1 0,4 0,7 8,5 4,8 1,2 1,1 0,3
Ensaio de Célula U937 ICso (μΜ) 0,5780,222 0. 2740,201 1, 687 3.2 8.2 <0,1 2,7 0,1 2,2 2, 6 0,8 0,4 0,484 1,089 0,077 0,029 1,053 2,696 457 ΡΕ1339678
Exemplo (continuação) Ensaio de PBM Humana Ensaio de Célula U937 IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) 34 0,5 3S 0,7 36 1,4 37 1,5 0,099 38 0,2 0,208 39 0,7 0,244 40 0,4 41 1,0 42 0,7 43 <0,1 0,243 44 0,4 0,477 45 <0,1 0,04 46 0,329 47 2,359 48 2,2 0,522 49 6, 8 50 0, 9 51 0,074 54 0,2 0,13 55 <0,1 0,228 143 Ensaio na Ratazana 0,301 A eficácia dos novos compostos no bloqueamento da produção de TNF também foi avaliado usando um modelo baseados em ratazanas desafiadas com LPS. Ratazanas Harlen 458 ΡΕ1339678
Levis machos [Sprague Dawley Co.] foram usadas neste modelo. Cada ratazana pesava aproximadamente 300 g e jejuaram durante a noite antes da testagem. A administração do composto foi tipicamente por sondagem oral (ainda que as administrações intraperitoneal, subcutânea e intravenosa tenham também sido usadas nalguns casos) 1 a 2 horas antes do desafio por LPS. Às ratazanas foram administrados 30 pg/kg de LPS [Salmonella typhosa, Sigma Co.] intravenosamente via veia da cauda. O sangue foi recolhido via punctura do coração 1 hora depois do desafio por LPS. Amostras de soro foram guardadas a -20 °C até à análise quantitativa de TNF-α por Ensaio Imunoabsorvente de Ligação de Enzimas ("ELISA") Biosource] . Detalhes adicionais do ensaio estão indicados em M. Perretti et al., Br. J.
Pharmacol., 110 (1993) 868-874, que é incorporado por referência neste pedido.
Ensaio no Rato
Modelo do Rato de Produção de TNF alfa Induzido
por LPS TNF alfa foi induzido em ratos fêmeas BALB/c de 10-12 semanas de idade por injecção na veia da cauda com 100 ng de lipopolissacárido (de S. typhosa) em 0,2 mL de salina. Uma hora mais tarde, os ratos foram sangrados a partir do sino retroorbital e as concentrações de TNF no soro do sangue coagulado foram quantificadas por ELISA. Tipicamente, os niveis de pico de TNF no soro estavam no intervalo de 2-6 ng/mL uma hora depois da injecção de LPS.
Os compostos testados foram administrados a ratos 459 ΡΕ1339678 jejuados por sondagem oral na forma de uma suspensão em 0,2 mL de metilcelulose 0,5% e Tween 20 0,025% em água à 1 hora ou às 6 horas antes da injecção de LPS. O protocolo de 1 hora permitiu a avaliação da potência do composto em niveis de plasma CmáX enquanto o protocolo de 6 horas permitiu a estimativa da duração de acção do composto. A eficácia foi determinada em cada instante como a percentagem de inibição de niveis de TNF no soro relativamente a ratos injectados com LPS que receberam apenas veiculo.
Resultados adicionais obtidos usando os ensaios acima descritos são indicados no Quadro 6 abaixo. Os resultados do ensaio de p38 e ensaio na célula U937 são expressos como IC5o (μΜ). Os resultados do ensaio rato-LPS são expressos como percentagem de inibição. QUADRO 6
Exemplo P381 p382 U937 mLPS mLPS mLPS 8 h 6 h dose 1 h, 30 mg/kg A-212 0,49 0,74 0,0967 20 10 93 A-208 0,104 0,049 0,1896 98 30 97 A-227 0,06 96 A-228 0,76 0,339 0,4173 32 30 92 A-229 1,4 0,4622 76 91 A-230 0,42 0,178 96 A-231 0,174 0,3225 86 30 94 460 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo P381 p382 U937 mLPS mLPS mLPS 8 h 6 h dose 1 h, 30 mg/kg A-232 0,048 96 A-233 0,044 53 A-234 0,103 A-235 0,104 56 A-236 0,237 94 A-237 0,093 0,087 60 A-238 0,177 0,4016 A-239 0,034 51 30 87 A-24 0 0,961 78 30 85 A-241 0,338 79 30 87 A-242 0,047 95 30 87 A-24 3 0,729 82 A-24 4 0,099 A-245 <, 001 0,0337 65 A-24 6 0,403 0,592 0,4952 A-247 <0,01 0,166 A-24 9 0,432 73 30 86 A-250 2,873 A-251 0,637 32 87 A-252 0,774 1,197 48 30 75 A-253 <, 001 0,0044 61 A-254 0,081 0,1411 A-215 2,34 0,2976 38 30 80 A-256 0,813 0,4562 461 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo P381 p382 U937 mLPS mLPS mLPS 8 h 6 h dose 1 h, 30 mg/kg A-257 1,081 τ—1 O V 0,5167 A-213 0,22 57 A-258 O co 1,2083 68 A-259 0,17 0,7574 62 A-210 0,16 0,1983 85 30 93 A-260 0,23 1,2821 47 30 79 A-214 O O 1,4006 70 A-261 0,008 0,2542 48 30 92 A-216 0,018 1,8287 27 30 91 A-262 <0,1 0,3267 45 A-263 <0,01 <0,1 0,5434 49 A-264 0,2594 61 A-265 <0,1 0,6016 32 A-2 6 6 0,5393 0 A-267 0,43 2,6681 80 A-268 <0,01 0,0074 11 A-217 0, 697 0,3486 9 A-2 6 9 >10 μΜ 51 A-270 0,015 0,3466 53 A-271 0,216 4,2144 68 A-272 0,073 0,583 -8 A-273 6, 98 >10 43 A-274 τ—1 O V 0, 92 21 30 A-275 10,142 >10 A-276 0,176 0,45 -24 30 A-277 0,026 33 30 462 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo P381 p382 U937 mLPS mLPS mLPS 8 h 6 h dose 1 h, 30 mg/kg A-278 0,285 2,3 62 30 A-27 9 0,005 0,7 64 30 A-280 0,134 15 30 A-281 0,053 22 30 A-218 0,044 18 30 A-282 0,045 0, 0973 30 30 A-283 <0,1 0,7998 -20 30 A-284 oo 05 o 0,5088 -1 A-285 <0,1 0,1795 11 30 A-286 0,057 0,09 29 30 A-287 0,041 0,27 -24 30 A-288 0,017 0,3 40 30 A-289 <0,1 0,14 44 30 A-290 6,0191 4 30 A-291 0,388 1,1309 36 30 A-292 1,15 >10 A-293 0,73 A-294 0,015 0,5 61 30 A-295 7,66 >10 94 30 A-2 9 6 26 A-297 0,52 0,17 89 30 A-297 0,52 0,17 89 30 resultados do ensaio in vítro de p38a com base no
procedimento de ensaio PHAS-I resultados do ensaio in vítro de p38a com base no
procedimento de ensaio EGFRP 463 ΡΕ1339678
Modelo do Rato de Produção de TNF alfa Induzido
por LPS A artrite foi induzida em ratos de acordo com o procedimento indicado em J. M. Stuart, "Collagen Autoimmune Arthritis" in Annual Rev. Immunol., 2 (1984) 199, que é aqui incorporado por referência. Especificamente, a artrite foi induzida em ratos machos DBA/1 de 8-12 semanas de idade por injecção de 50 yg de colagénio tipo II (CII) de frango (fornecido por Dr. Marie Griffiths, Univ. do Utha, Salt Lake City, UT) em adjuvante de Freund completo (Sigma) no dia 0 na base da cauda. O volume de injecção foi 100 yL. Os animais foram impulsionados no dia 21 com 50 yg de CII em adjuvante de Freund incompleto (volume de 100 yL) . Os animais foram avaliados várias vezes em cada semana aos sinais de artrite. Qualquer animal com vermelhidão ou inchaço na pata foi contado como artrítico. A pontuação das patas artríticas foi conduzida de acordo com o procedimento estabelecido em Wooley et al., "Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Susceptibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control.", ín Trans. Proc., 15 (1983) 180. A pontuação da severidade foi realizada usando uma pontuação de 1-3 para cada pata (pontuação máxima de 12/rato). Os animais mostrando qualquer vermelhidão ou inchaço de dedos ou pata foram pontuados como 1. Um inchaço grosso da pata inteira ou deformidade foi pontuada como 2. A ancilose de articulações foi pontuada como 3. 464 ΡΕ1339678
Os animais foram avaliados durante 8 semanas. Foram usados 8-10 animais por grupo.
Preparação e Administração de Compostos Os compostos testados em ratos tendo artrite induzida por colagénio foram preparados na forma de uma suspensão em metilcelulose 0,5% (Sigma, ST. Louis, MO), Tween 20 0,025% (Sigma). As suspensões de composto foram administradas por sondagem oral num volume de 0,1 mL b.i.d. A administração começou no dia 20 pós-injecção de colagénio e continuou diariamente até a avaliação final no dia 56. A pontuação das patas artríticas foi conduzida conforme estabelecido acima. Os resultados do ensaio são indicados no Quadro 7. QUADRO 7
Composto A-210 A-172 A-189 A-208 A-208 % de Inibição de Artrite 58.5 @ 15 mg/kg 49,3 @ 100 mg/kg 51.6 @ 30 mg/kg 97,5 0 60 mg/kg 75,0 0 60 mg/kg
Resultados adicionais para compostos selecciona-dos obtidos usando os ensaios acima descritos são indicados nos Quadros 8, 9 e 10 abaixo: ΡΕ1339678 465 QUADRO 8
Exemplo % de Inibição do Ensaio de LPS na Ratazana (Dose em mg/kg) Ensaio de Inibição de TNF em Sangue Completo Humano (μΜ) Ensaio de Cinase p38a IC50 em μΜ (% DMSO) A-313, Passo 1 1,34 (1) A-313, Passo 3 96,0 (20,0) 0,12 0,036 (1) 0,37 (10) A-314, Passo 1 0,85 (1) 0,37 (10) A-314, Passo 2 0 (1,0) 53.0 (5,0) 85.0 (20,0) 0,47 0,032 (10) A-315 1,75 0,049 (10) A-317 58.0 (3,0) 10.0 (3,0) 69.0 (10,0) 0,45 0,07 (10) 0,11 (10) A-318 54,0 (3,0) 0,167 0,29 (1) 0,58 (10) 0,37 (10) 0,6 (10) A-319 62,0 (3,0) >25,0 6,06 (1) 0,13 (10) A-320 1,0 (3,0) 0,27 (1) 0,05 (10) 0,15 (10) - 4 66 ΡΕ1339678 :
Exemplo % de Inibição do Ensaio de LPS na Ratazana (Dose em mg/kg) Ensaio de Inibição de TNF em Sangue Completo Humano (μΜ) Ensaio de Cinase p38a IC50 em μΜ (% DMSO) A-321 (di-hidrato) >25,0 0,77 (1) A-321 (di-hidrato do sal de monossódio) 14,0 (3,0) A-322 51,5 (3,0) 4,2 0,15 (10) 0,25 (10) A-323 40,0 (30,0) 54, 0 (30,0) 0,39 (10) A-324 44,0 (3,0) 0,08 (10) A-325 25.0 (3,0) 11.0 (30,0) 0,057 0,021 (1) < 0,1 (10) A-326 0 (10, 0) >25, 0 0,97 (10) A-327 83,0 (20,0) 0,18 0,15 (10) A-328 0 ,012 (1) A-331 13,0 (20,0) >100 (1) 0,64 (10) ΡΕ1339678 467 (continuação)
Exemplo % de Inibição Ensaio de Ensaio de do Ensaio de Inibição de Cinase p38a LPS na TNF em Sangue IC50 em μΜ Ratazana Completo (% DMSO) (Dose em Humano (μΜ) mg/kg) 33,0 (1,0) 0,04 (1) 26,0 (3,0) 0,04 (10) A-332 25,0 (5,0) 0,45 0,015 (10) -85, 0 <0,1 (10) (10,0) A-333 69,0 (5,0) 0,585 0,052 (10) 95,0 (20,0) A-334 57,0 (5,0) 0,22 0,07 (10) 36,0 (1,0) A-335 > 25,0 89,9 (10) A-336 1,16 (10) A-337 >25,0 1,35 (10) A-338 0,059 0,018 (10) A-339 0,056 0,052 (10) A-342 98,0 (20,0) 0,31 0,012 (10) A-343 96,0 (20,0) 0,016 (10) ΡΕ1339678 468 QUADRO 9
Exemplo % de Inibição do Ensaio de LPS na Ratazana (Dose em mg/kg) Ensaio de Inibição de TNF em Sangue Completo Humano (μΜ) Ensaio de Cinase p38a IC50 em μΜ (% DMSO) A-350 65 (20) A-351 0 (20) 0,49 0,27 A-352 36 (20) 9,8 0,13 A-353 49 (20) 5,3 0,037 A-354 0 (20) 25 0,22 A-355 0 (20) 0,095 0,05 A-356 73 (20) 5,3 <0,0-1 A-357 74 (20) 0,25 0,12 A-358 71 (20) 4 0,23 A-359 70 (20) 1 0,3 A-360 95 (20) 14 (5) 0 (D 0,5 0,06 A-361 9 (20) 1 A-362 0 (20) 5,5 0,69 A-363 6 (20) 25 1,5 A-364 79 (20) 0,255 0,49 A-365 95 (20) 50 (5) 12 (1) 0,057 0,032 - 4 69 ΡΕ1339678 :
Exemplo % de Inibição Ensaio de Ensaio de do Ensaio de Inibição de Cinase p38a LPS na Rata- TNF em Sangue IC50 em μΜ zana (Dose em Completo (% DMSO) mg/kg) Humano (μΜ) 92 (20) 0,041 DR: 6 ( 1) A-366 45 (5) 0,29 0,06 0,04 97 (20) 88 (20) DR: 28 ( 1) A-368 41 (5) 0,66 0,042 97 (20) 0,019 94 (20) A-369 52 (5) 0,84 0,011 0,0027 90 (20) A-370 46 (5) 1,92 0,16 A-371 52 (20) 25 7,9 A-372 56 (20) 21 0,53 88 (20) A-374 0 (5) 0,31 0,38 3 (D A-375 43 (20) 28% 2,3 A-376 24 (20) 1 0,032 ΡΕ1339678 470 (continuação)
Exemplo % de Inibição Ensaio de Ensaio de do Ensaio de Inibição de Cinase p38cx LPS na Rata- TNF em Sangue IC50 em μΜ zana (Dose em Completo (% DMSO) mg/kg) Humano (μΜ) 84 (20) DR: 32 (1) 0,004 A-377 67 (5) 0,67 0,0019 96 (20) A-378 73 (10) 49% 6,2 A-379 61 (10) 44% 0,19 85 (30) A-380 62 (10) 32% 0,85 33 (3) 0,18 A-385 1,25 A-386 91 (20) 0,16 0,016 A-387 83 (20) 0,11 0,005 97 (20) A-388 67 (5) 0,34 0,21 ΡΕ1339678 471 QUADRO 10
Exemplo % de Inibição do Ensaio de LPS na Ratazana (Dose em mg/kg @ 4,0 horas) Ensaio de Inibição de TNF em Sangue Completo Humano (μΜ) Ensaio de Cinase p38a IC50 em μΜ (% DMSO; @ 1,0 hora) A-389, Passo 4 55.0 (5,0) 94.0 (20,0) 0,16 A-389, Passo 1 1,72 A-390 >25, 0 15,1 A-391 53,0 (20,0) >25,0 4,83 A-392 29,7 A-393 2,32 A-394 9,11 A-395 >100 A-397 30,0 A-398 >25, 0 45,6 A-399 22,9 A-400 >25, 0 4,77 A-401 21,2 A-402 28,9 A-403 >25,0 4,89 A-404 >25, 0 4,13 A-405 >25,0 4,85 A-406 >25, 0 7,24 ΡΕ1339678 472 (continuação)
Exemplo % de Inibição do Ensaio de LPS na Ratazana (Dose em mg/kg @ 4,0 horas) Ensaio de Inibição de TNF em Sangue Completo Humano (μΜ) Ensaio de Cinase p38a IC50 em μΜ (% DMSO; 0 1,0 hora) A-407 21.0 (5,0) 82.0 (20,0) 3,86 0,18 A-408 20.0 (5,0) 49.0 (20,0) 11,7 5, 59 A-409 41.0 (5,0) 89.0 (20,0) 5,27 0,21 A-410 11,0 (5,0) 0 (20,0) 0,21 A-411 40,0 (5,0) 0 (20,0) 3,37 A-412 0 (5,0) 0 (20,0) 2,15 A-413 45.0 (5,0) 85.0 (20,0) 6,51 0,91 A-414 3,0 (5,0) 14,0 (20,0) 11,2 9, 51 A-415 17.0 (5,0) 84.0 (84,0) 0,51 A-416 5, 07 0,041 A-417 40.0 (5,0) 70.0 (20,0) 12,0 0,19 ΡΕ1339678 473 (continuação)
Exemplo % de Inibição Ensaio de Ensaio de do Ensaio de Inibição de Cinase p38a LPS na Rata- TNF em Sangue IC50 em μΜ zana (Dose em Completo (% DMSO; 0 mg/kg @ 4,0 Humano (μΜ) 1,0 hora) horas) A-418 0,12 A-419 24.0 (5,0) 58.0 (10,0) 1,31 47,0 A-420 (5,0) 91,0 0,32 (0,0) A-427 56.0 (5,0) 77.0 (20,0) 24,1 0,19 A-428 0,68 0,4 A-429 56,3 A-430 >100 A-434 5,84 10,0 (1,0) A-435 0 (5,0) >25,0 0,35 14,0 (20,0) A-436 4,61 2,81 A-437 >25, 0 7,76 A-438 49,0 (20,0) >25,0 0,56 A-439 58.0 (5,0) 93.0 (20,0) 5, 63 0,15 ΡΕ1339678 474 (continuação)
Exemplo % de Inibição do Ensaio de LPS na Ratazana (Dose em mg/kg @ 4,0 horas) Ensaio de Inibição de TNF em Sangue Completo Humano (μΜ) Ensaio de Cinase p38a IC50 em μΜ (% DMSO; 0 1,0 hora) A-440 A-441 14.0 (5,0) 62.0 (20,0) >25,0 1,21 A-442 51.0 (1,0) 56.0 (5,0) 92.0 (20,0) 0,16 0,022 A-443 4,89 0,47 A-444 6, 99 A-445 >25, 0 1,08 A-446 3,38 0,9 A-447 >25, 0 0,77 A-448 73.0 (5,0) 97.0 (20,0) 0,12 0,084 A-449 59,0 A-450 >100 A-451 15,0 0,078 A-452 0,24 2,87 A-454 8,41 A-453 10,2 A-455 12,9 ΡΕ1339678 475 (continuação)
Exemplo % de Inibição do Ensaio de LPS na Ratazana (Dose em mg/kg @ 4,0 horas) Ensaio de Inibição de TNF em Sangue Completo Humano (μΜ) Ensaio de Cinase p38a IC50 em μΜ (% DMSO; 0 1,0 hora) A-456 36.0 (1,0) 48.0 (5,0) 53.0 (20,0) 0,98 0,12 A-457 >25,0 0,4 A-458 >25,0 8,7 A-459 0 (1,0) 54.0 (5,0) 80.0 (20,0) 0,027 A-459 (sal) 0,28 0,1 A-4 60 8,91 1,84 A-461 30,6 A-4 62 >25,0 1,66 A-4 63 >25, 0 1,66 A-4 64 >100 A-4 65 >100 A-466 20,1 A-4 67 21,4 A-4 68 46.0 (1,0) 50.0 (5,0) 94.0 (20,0) 0,3 476 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo % de Inibição do Ensaio de LPS na Ratazana (Dose em mg/kg @ 4,0 horas) Ensaio de Inibição de TNF em Sangue Completo Humano (μΜ) Ensaio de Cinase p38cx IC50 em μΜ (% DMSO; 0 1,0 hora) A-469 51.0 (5,0) 68.0 (20,0) 7,17 0,095 A-470 10,4 A-471 4,92 A-472 >25,0 0,39 A-473 58,0 (20,0) 0,56 0,17 A-474 59,0 (20,0) 1,47 0,11 A-475 5,11 co <N O A-476 35,0 (20,0) 0,97 1,01 A-477 0,34 A-478 0,49 0,18 A-479 2,97 0,072 A-480 0,16 0,11 A-481 > 25,0 0,2 A-482 15,0 (20,0) 0,69 1, 62 A-483 0,51 0,3
Também abrangida por esta invenção está uma classe de composições farmacêuticas compreendendo os compostos activos desta invenção em associação com um ou mais agentes de suporte e/ou diluentes e/ou adjuvantes não 477 ΡΕ1339678 tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis (aqui colectivamente referidos como materiais "agentes de suporte") e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos activos e composições podem, por exemplo, ser administrados oralmente, intravascularmente (IV), intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente (IM) ou topicamente. Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula dura ou mole, pastilhas, pós dispensáveis, suspensão ou liquido. A composição farmacêutica é feita preferivelmente na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos de tais unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. 0 ingrediente activo também pode ser administrado por injecção (IV, IM, subcutânea ou jacto) na forma de uma composição em que, por exemplo, salina, dextrose ou água podem ser usadas como agente de suporte adequado. 0 pH da composição pode ser ajustado, se necessário, com ácido, base ou tampão adequado. Agentes de enchimento, de dispersão, molhante ou de suspensão, incluindo manitol e PEG 400, também podem ser incluídos na composição. Uma composição parentérica adequada também pode incluir um composto formulado na forma de uma substância sólida estéril, incluindo pó liofilizado, em frascos de injecção. Uma solução aquosa pode ser adicionada para dissolver o composto antes da injecção. A quantidade de compostos 478 ΡΕ1339678 terapeuticamente activos que são administrados e o regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção depende de uma variedade de factores, incluindo a idade, peso, sexo e condição médica do individuo, a severidade da inflamação ou desordem relacionada com inflamação, a via e frequência de administração e do composto particular empregue e, por conseguinte, pode variar largamente. As composições farmacêuticas podem conter ingredientes activos no intervalo de cerca de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente no intervalo de cerca de 7,0 a 350 mg. Uma dose diária de cerca de 0,01 a 100 mg/kg de massa corporal, preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg/kg de massa corporal e mais preferivelmente entre cerca de 0,5 a 30 mg/kg de massa corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada numa a quatro doses por dia. No caso de condições de pele, pode ser preferível aplicar uma preparação tópica de compostos desta invenção à área afectada duas a quatro vezes por dia. Para desordens do olho ou outros tecidos externos, e. g., boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas na forma de um gel tópico, spray, pomada ou creme, ou na forma de um supositório, contendo os ingredientes activos numa quantidade total de, por exemplo, 0,075 a 30% m/m, preferivelmente 0,2 a 20% m/m, e mais preferivelmente 0,4 a 15% m/m. Quando formulados numa pomada, os ingredientes activos podem ser empregues com uma base de pomada quer parafínica quer miscível em água. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo em água. Se desejado, a fase aquosa 479 ΡΕ1339678 da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% m/m de um álcool poli-hídrico tal como propilenoglicol, buatno-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietileno-glicol e suas misturas. A formulação tópica pode desejavelmente incluir um composto que aumente a absorção ou penetração do ingrediente activo através da pele ou outras áreas afectadas. Exemplos de tais favorecedores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados. Os compostos desta invenção também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Preferivelmente a administração tópica será conseguida usando um penso quer do tipo reservatório e membrana porosa quer de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer caso, o agente activo é entregue continuamente a partir do reservatório ou microcápsulas através de uma membrana ao adesivo permeável ao agente activo, que está em contacto com a pele ou mucosa do recipiente. Se o agente activo é absorvido através da pele, um fluxo controlado e pré-determinado do agente activo é administrado ao recipiente. No caso de microcápsulas, o agente de encapsulação também pode funcionar como membrana. O penso transdérmico pode incluir o composto num sistema solvente adequado com um sistema adesivo, tal como uma emulsão acrílica, e um penso de poliéster. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Ainda que a fase possa compreender meramente um emulsionante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com não só uma gordura mas também um óleo. Preferivelmente, um emulsionante hidrofílico é incluído em conjunto 480 ΡΕ1339678 com um emulsionante lipofílico que actua como estabilizador. É também preferido incluir não só um óleo mas também uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizante (s) compõem a assim chamada cera emulsionante, e a cera em conjunto com o óleo e gordura compõem a assim chamada base de pomada emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme. Emulsionantes e estabilizadores de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetostearílico, álcool miristilico, monostearato de glicerilo e sulfato de laurilo e sódio, entre outros. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se no alcance das propriedades cosméticas desejadas, visto que a solubilidade do composto activo na maioria dos óleos provavelmente a serem usados em formulações de emulsão farmacêutica é muito baixa. Por conseguinte, deverá preferivelmente ser um produto não gorduroso, não manchável e lavável com consistência adequada para evitar derrame dos tubos ou outros recipientes. Podem ser usados ésteres de alquilo mono ou dibásicos, de cadeia linear ou ramificada, tais como diéster diisoadipato, estearato de isoacetilo, propilenoglicol de óleos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de dodecilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada. Eles podem ser usados isolados ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lípidos de alto ponto de fusão tais como parafina mole branca e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais podem ser usados. As formulações adequadas para administração tópica ao olho 481 ΡΕ1339678 também incluem gotas para o olho em que os ingredientes activos são dissolvidos ou suspensos num agente de suporte adequado, especialmente um solvente aquosa para os ingredientes activos. Os ingredientes anti-inflamatórios activos estão preferivelmente presentes em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente 0,5 10% e particularmente cerca de 1,5% m/m. Para fins terapêuticos, os compostos activos desta invenção de combinação são ordinariamente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados à via de administração indicada. Se administrados per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres de alquilcelulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio dos ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona e/ou álcool polivinílico, e em seguida sujeitos a compressão em comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais comprimidos ou cápsulas podem conter uma formulação de libertação controlada tal como a proporcionada numa dispersão de composto activo em hidroxipropilmetilcelulose. As formulações para administração parentérica podem ser na forma de soluções ou suspensões para injecção estéril isotónica aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais dos agentes de suporte ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral. Os componentes podem ser dissolvidos em água, polietilenoglicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, 482 ΡΕ1339678 óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e largamente conhecidos na técnica farmacêutica.
Todos os documentos de patente aqui listados são incorporados por referência.
Ainda que esta invenção tenha sido descrita com respeito a incorporações especificas, os detalhes destas incorporações não devem ser entendidas como limitações.
Descrição da metodologia de síntese de arranjo paralelo utilizada para preparar compostos dos Exemplos B-i, B-ii e B-iii 0 Esquema B-l descreve blocos de reacção de arranjo paralelo que foram utilizados para preparar compostos dos Exemplos B-0001 até B-1574 e por analogia poderão também ser usados para preparar compostos dos Exemplos B-1575 até B-2269. As reacções em paralelo foram realizadas em blocos de reacção de multi-câmara. Um bloco de reacção tipico é capaz da realização de 48 reacções em paralelo, em que um único composto é facultativamente preparado em cada recipiente/frasco de reacção BI. Cada frasco de reacção Bl é feito de ou polipropileno ou vidro pyrex e contém uma frita B2 em direcção à base do frasco. Cada frasco de reacção está ligado à placa B3 de montagem da válvula do bloco de reacção via fixação de bloqueio ou através de uma conexão roscada. Cada válvula B4 do frasco 483 ΡΕ1339678 ou está aberta ou fechada pelo controlo da posição do bloqueio ou pela abertura ou fecho das alavancas B5 no interior de uma fila de placa de montagem de válvulas. Facultativamente, as soluções podem ser quer drenadas quer mantidas acima das fritas do frasco deixando as válvulas na posição aberta e controlando a contrapressão abaixo da placa de montagem de válvulas pelo controlo do fluxo de gás inerte através da válvula B6 de entrada de gás inerte. As reacções em paralelo que são realizadas nestes blocos de reacção são deixadas progredir por incubação numa estação forrada, em agitação de temperatura controlada. 0 controlo de temperatura das câmaras de reacção é afectado pela passagem de um líquido de transferência de calor através de placas de aluminio forradas que estão em contacto com a manta cobertura B7 do bloco de reacção. A mistura é afectada na estação de agitação quer por agitação orbital vertical do bloco de reacção superior direito quer por agitação lateral do bloco de reacção inclinado para o seu lado.
As resinas funcionalizadas são facultativamente adicionadas a cada frasco de reacção BI no decurso da reacção ou na conclusão da reacção. Estas resinas funcionalizadas possibilitam a purificação rápida de cada produto do frasco de reacção. A filtração em vácuo do aparelho de bloco de reacção pela abertura da válvula de vácuo B8 permite aos produtos purificados serem separados das espécies não produto sequestradas na resina. A válvula B8 está localizada na câmara B10 do bloco de reacção 484 ΡΕ1339678 inferior ou do fundo que aloja os suportes-prateleiras Bll de frascos de colecção de quadrante. Os produtos desejados são obtidos na forma de filtrados em frascos B9 de colecção única. A remoção do solvente destes frascos de colecção produz os produtos desejados. ESQUEMA. B-l
0 Esquema B-2 ilustra as várias utilizações de 485 ΡΕ1339678 resinas funcionalizadas para purificar os produtos B22 do frasco de reacção antes da filtração dos frascos de frita BI nos frascos de colecção B9. As referidas resinas funcionalizadas têm um desempenho como 1) reagentes B12 ligados a resina, que dão aumento a produtos secundários B13 de reagentes ligados a resina; 2) sequestrantes B14 ou B15 dos reagentes da fase-solução em excesso B16 ou B17, respectivamente. Os reagentes B16 e B17 da fase-solução contêm funcionalidades reactivas inerentes -rfi e -rÍ2 que capacitam a sua sequestração quimiosselectiva pelas funcionalidades reactivas complementares -Crfi e -Crf2 ligadas às resinas B14 e B15; 3) sequestrantes B18 de produtos laterais B19 da fase-solução. 0 produto lateral B19 contém a funcionalidade de reconhecimento molecular -mr2 que capacita a sua sequestração quimiosselectiva pela funcionalidade complementar -Cmr2 ligada à resina B18; 4) resinas B20 de extinção de reacção que fazem aumentar as resinas extintas B21. A resina B20 contém a funcionalidade -Q que medeia a extinção da reacção (por exemplo, transferência de protão) do produto B22 para formar a forma isolável desejada do produto B22. Na realização da extinção da reacção, a resina B20 é convertida à resina B21 em que -q representa a funcionalidade gasta na resina B21; 5) sequestrantes B23 de reagentes B24 quimicamente marcados e seus correspondentes produtos laterais reagentes B25. 0 reagente solúvel B24 contém um grupo quimico bifuncional, -tag, que é inerte nas condições de reacção mas é usado para capacitar a sequestração pós-reacção de B24 pela funcionalidade complementar -Ctag ligada à resina B23. 486 ΡΕ1339678
Adicionalmente, o produto lateral reagente B25 solúvel, formado durante o curso da reacção, contém a mesma função química -tag que também capacita a sua sequestração pela resina B23. Além disso, alguns reagentes B16, particularmente reagentes estericamente impedidos e/ou nucleófilos com deficiência de electrões, contêm funcionalidade fracamente sequestrável (rfi neste caso é uma funcionalidade fracamente sequestrável). Estes reagentes fracamente sequestráveis B16 podem ser transformados in situ em espécies mais robustamente sequestráveis B27 através da sua reacção com reagentes capacitantes de sequestração B26. B26 contém a funcionalidade reactiva altamente reactiva Crfi que reage com B16 para formar B17 in situ. A funcionalidade de reconhecimento molecular bifuncional, mr, contida no interior de B26 está também presente no B27 derivatizado in situ. Ambos B26 e B27 são sequestrados pela funcionalidade de reconhecimento molecular complementar ligada à resina B28. Por analogia, algumas reacções contêm produtos laterais B19 fracamente sequestráveis, em que a funcionalidade de reconhecimento molecular mr2 neste caso não é capaz de mediar a sequestração directa de B19 pela funcionalidade complementar ligada à resina B18. 0 uso semelhante do reagente B29 de capacitação de sequestração bifuncional transforma B19 numa espécie mais rapidamente sequestrável B30. A funcionalidade de reconhecimento molecular conferida, mr, presente em B30 é prontamente sequestrada pela funcionalidade complementar, Cmr, ligada à resina B31. Nalgumas reacções, resinas de sequestração múltipla são utilizadas simultaneamente para 487 ΡΕ1339678 realizar purificações de reacção. Mesmo resinas contendo grupos funcionais incompatíveis (mutuamente reactivos) podem ser usadas simultaneamente devido a estas resinas eliminarem reagentes da fase-solução funcionalizados complementares, reagentes, ou produtos laterais provenientes da fase-solução mais depressa que a neutralização cruzada da resina. De modo semelhante, as resinas contendo funcionalidade mutuamente reactiva ou de neutralização de extinção de reacção são capazes de extinguir reagentes, produtos ou produtos laterais da fase-solução mais depressa que a neutralização cruzada da resina. ESQUEMA B-2 A-Ser-mr
BIS n
ΒΪ2 &-*% BJS * BI7 | cJ-O »u m 831
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113
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Indica resina snsctóvei 0 Esquema B-3 descreve o ambiente laboratorial da robótica modular que foi utilizado para preparar compostos dos Exemplos B0001 até Bxxxx. Os químicos que são utilizados no laboratório de robótica são pesados e em seguida dissolvidos em solventes na Estação N° 1 (Estação ΡΕ1339678 de Preparação Química Automatizada) . Deste modo, soluções ou suspensões de molaridade conhecida são preparadas para uso nas outras estações de trabalho de robótica. A Estação N° 1 também marca facultativamente com código de barras cada solução química de maneira que a sua identidade pode ser lida por varrimento nesta e outras estações de trabalho de robótica.
As reacções são iniciadas nas Estações modulares N° 2 e N° 2DUP. A Estação N° 2DUP é definida como um duplicado da Estação N° 2 e é usada para aumentar a capacidade no interior do laboratório de robótica. 0 bloco de reacção é montado na Estação N° 2 ou N° 2DUP. Também, as filas contendo reagentes de partida, reagentes, solventes e pastas de resina são também montadas na Estação N° 2 ou N° 2DUP. Sob o controlo de um ficheiro de mapeamento informático químico, as reacções são iniciadas pela transferência de soluções de reagentes de partida, soluções de reagentes, solventes e/ou pastas de resina para o interior de cada frasco do bloco de reacção montado. A transferência de volumes conhecidos de soluções, suspensões ou solventes é mediada por seringas que controlam a cânula purgante de árgon de perfuração de um septo, uma cânula dispensadora de pasta de resina de grande diâmetro interno, ou por uma cânula de seis saídas que pode simultaneamente entregar volumes a uma fila de seis recipientes de reacção. 0 bloco de reacção e/ou suportes-prateleiras de soluções químicas podem ser facultativamente arrefecidos abaixo da temperatura ambiente durante as operações de transferência 489 ΡΕ1339678 de solução química. Depois da transferência de soluções químicas e solventes ter sido realizada pela Estação N° 2 ou N° 2DUP, a incubação do bloco de reacção pode ocorrer enquanto o bloco de reacção é montado na estação robô. Preferivelmente, contudo, o bloco de reacção é removido depois de todas as transferências de volume estarem completas e o bloco de reacção ser trazido à temperatura ambiente. 0 bloco de reacção é transferido «off-line» para uma Estação Incubadora N° 5 de agitação quer vertical quer lateral. A Estação de pesagem/arquivo Automatizada N° 3 realiza as funções de pesagem de frascos de colecção vazios (para se obterem as taras de pesagem dos frascos de colecção) e também realiza as funções de pesagem de frascos de colecção contendo os produtos filtrados purificados (para se obterem os pesos brutos dos frascos de colecção) . Depois dos frascos de colecção contendo produto terem sido pesados (determinações do peso bruto) na Estação de trabalho N° 3, os produtos dos frascos de colecção são facultativamente redissolvidos num solvente orgânico na Estação de trabalho N° 3. A transferência de solvente é conseguida com seringas que controlam uma cânula purgante de árgon de perfuração de um septo montada. Cada frasco de colecção contendo produto é preparado na forma de uma solução de molaridade conhecida conforme indicado e registado pelo sistema informático quimico. Estas soluções de produto podem ser subsequentemente montadas na Estação N° 2 ou N° 2DUP para subsequentes passos de reacção ou 490 ΡΕ1339678 tomados na Estação N° 7 ou N° 7DUP para processamento analítico. A rápida evaporação do solvente de frascos de colecção contendo produto é conseguida pela montagem de filas de colecção em Estações de Evaporação de Solvente Automatizadas Savant N° 4, N° 4DUP, ou N° 4TRIP, em que N° 4DUP e N° 4TRIP são definidos como um duplicado e um triplicado da Estação N° 4 para aumentar a capacidade para a remoção de solvente dentro do laboratório de robótica. As estações de remoção de solvente comercialmente disponíveis foram compradas em Savant Company («model N° SC210A speedvac unit» equipado com «model N° RVT4104 vapor trap» e «model N° VN100 vapornet cryopump»).
As Estações N° 7 e N° 7DUP realizam funções de processamento analítico. A Estação N° 7DUP é definida como um duplicado da Estação N° 7 para aumentar a capacidade dentro do laboratório de robótica. As filas de colecção contando produto são montadas em qualquer destas estações. Cada frasco de colecção contendo produto é em seguida preparado na forma de uma solução de molaridade conhecida conforme indicado e registado pelo ficheiro de mapeamento informático químico. Facultativamente, esta função de dissolução é realizada pelo processamento anterior da fila de frascos de colecção na Estação N° 3 conforme descrito acima. A Estação N° 7 ou N° 7DUP, sob o controlo do ficheiro de mapeamento informático químico, transfere alíquotas de cada frasco de produto para cavidades de uma 491 ΡΕ1339678 única e identificável placa de microtitulação que são utilizadas para realizar determinações analíticas.
Uma tal placa de microtitulação é preparada na Estação N° 7 ou N° 7DUP para subsequente utilização na Estação N° 8 ou N° 8DUP de HPLC/Espectrómetro de Massa Automatizada. A Estação N° 8DUP é um duplicado da Estação N° 8 para aumentar a capacidade analítica do laboratório de robótica. As Estações N° 8 e N° 8DUP são unidades de LC/Espec Massa de bancada comercialmente disponíveis compradas em Hewlett Packard (modelo HP1100 HPLC ligada a um espectrómetro de massa HP1100 MSD (G1946A); esta unidade está também equipada com um desgaseador de solvente modelo G1322A, bomba binária modelo G1312A, um aquecedor de coluna modelo G1316A e um detector com arranjo de díodo modelo G1315A. A unidade HP fez interface com uma prateleira auto-amostradora comercialmente disponível (auto-mostrador Gilson Company N° 215) . A Estação N° 8 ou N° 8DUP é utilizada para a determinação da pureza e identidade do produto pela realização de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e a acompanhante ionização química a pressão atmosférica (APCI) ou espectrometria de massa por electrospray para a determinação da massa molecular.
Uma outra placa de microtitulação é preparada na Estação N° 7 ou N° 7DUP para subsequente utilização numa Estação N° 10 com espectrómetro de RMN Varian de sonda de fluxo comercialmente disponível (Varian Instruments flow probe NMR, 300 MHz, com interface com um auto-amostrador 492 ΡΕ1339678
Gilson 215 comercialmente disponível. Os espectros de RMN de protão, 13Carbono e/ou 19Flúor são determinados nesta Estação N° 10.
Outras placas de microtitulação são facultativamente montadas na Estação N° 7 ou N° 7DUP com o propósito de preparação de placas contendo o produto para ensaios biológicos. Alíquotas de frascos de colecção contendo produto são transferidas para estas placas de microtitulação de ensaio biológico sob o controlo do ficheiro de mapeamento informático químico. A identidade e quantidade de cada produto transferido são registadas pelo sistema de informática química para recuperação por biólogos que realizam os ensaios biológicos de produtos. A Estação N° 11 com Espectrómetro de Infravermelho com Transformada de Fourier (FT-IR) é utilizada para analisar resinas para a identificação de grupos funcionais orgânicos quimicamente ligados a estas resinas. As resinas, conforme acima mencionado, contêm funcionalidades químicas utilizadas como reagentes, sequestrantes quimiosselectivos, ou meios de extinção de reacção para a manipulação e purificação das misturas de produto cru contidas dentro dos recipientes do bloco de reacção. O laboratório de robótica utiliza um espectrómetro FT-IR comercialmente disponível comprado em Nicolet Instruments (modelo MagnaIR 560 em interface com um microscópio InspectIR para a montagem e posicionamento da resina). 493 ΡΕ1339678 ESQUEMA B-3
As linhas que interconectam as Estações modulares indicam a transferência de prateleiras de químicos, blocos de reacção e/ou prateleiras de frascos de colecção de uma Estação modelar para outra
Prep.Quimiea Automatizada ^Construção tfe jreacçáo automatiza-
Estação N*3 yf Estação Na 2 OOP Estação NaS ipesagem/arquivo m··* Construção de incubador de reacção automatizada | reacção automatizada “orf-lioe”
Estação N° 4 jEvap, de solvente automatizada Estação 4 OOP Evap, de solvente automatizada Estação N34 TRIP Evap, de solvente automatizado Estação Na7 Prep. analítica automatizada Estação N*7 OOP Prep, Analítica automatizada Estação N4 8 HPLC/Esp. massa automizada: _nz\:·. . Estação N° 11 FT-IR Estação íf 18 RMN de soada de iuxo Estação N° 8 DUP HPLC/Esp. massa automatizada 0 sistema ChemLib IT é um compósito de «software» correndo no computador pessoal do cliente e «software» correndo num servidor remoto. 0 sistema ChemLib IT é uma aplicação de «software» cliente/servidor desenvolvido para suportar e documentar os dados do fluxo de manuseamento no laboratório de robótica descrito acima. Este sistema IT integra o 494 ΡΕ1339678 químico com o laboratório de síntese por robótica e trata os dados gerados por estes processos. 0 «software» que corre no servidor armazena todos os dados electrónicos para a unidade de química robótica. Este servidor, uma estação Silicon Graphics IRIX v6.2, corre o «software» da base de dados, Oracle 7 v7.3.3.5.0, que armazena os dados. A conexão do computador pessoal do cliente para o servidor é proporcionada por TCP/IP Adapter v2.2.2.1.0 e SQL*Net v2.2.2.OA. de Oracle. SQL*Net é a interface de rede de Oracle que permite correr as aplicações no computador pessoal do cliente para aceder aos dados na base de dados da Oracle. 0 computador pessoal do cliente tem Microsoft Windows 95. 0 «software» do cliente do sistema Chem Lib é composto por 0mnis7 v3.5 e Microsoft Visual C++ v5.0. Esta composição no lado do cliente é o que é aqui referido como ChemLib. Chem Lib comunica com o servidor para os seus dados via PL/SQL v2.3.3.4.0 da Oracle. Estas chamadas PL/SQL no interior do ChemLib criam uma conexão de entrada de rede para o «driver» SQL*Net da Oracle e o TCP/IP Adapter permitindo-se deste modo aceder aos dados no servidor.
Uma «biblioteca» é definida como um número compósito de cavidades, onde cada cavidade define um único composto. Chem Lib define uma biblioteca num módulo chamado «Electronic Spreadsheet» (Folha de Cálculo Electrónica) . A Folha de Cálculo Electrónica é em seguida composta de um número n de cavidades contendo os 495 ΡΕ1339678 componentes que são requeridos para sintetizar o composto que existe em cada uma desta(s) cavidade(s). 0 químico começa por povoar a Folha de Cálculo Electrónica com estes componentes requeridos para a síntese do composto. A identidade e a disponibilidade destes componentes são definidas no módulo «Building Block Catalog» (Catálogo de Blocos de Construção) do ChemLib. 0 Catálogo de Blocos de Construção é um catálogo de uma listagem de todos os reagentes, solventes, periféricos, disponíveis no laboratório de robótica. Na selecção dos componentes para cada um dos compostos nós também declaramos a quantidade de cada componente a ser utilizada. A quantidade de cada componente pode ser identificada pela sua molaridade e quantidades volumétricas (pL) ou pela sua forma em estado sólido (mg). Por conseguinte, uma cavidade na Folha de Cálculo Electrónica define um composto que é identificado pelos seus componentes e a quantidade de cada um destes componentes. A reunião ou a síntese destes componentes para cada composto na Folha de Cálculo Electrónica é definida no módulo «Define WS Sequence» (Definir Sequência WT) do ChemLib. 0 módulo Definir Sequência WT identifica os passos de síntese a serem realizados nas estações de trabalho robóticas e quaisquer actividades a serem realizadas manualmente ou «off-line» da estação de trabalho robótica. Com este módulo nós identificamos quais os componentes da Folha de Cálculo Electrónica e a actividade - 4 96 - ΡΕ1339678 que deverá ser realizada com estes componentes no laboratório de robótica. No módulo Definir Sequência WT o químico escolhe de uma lista de actividades a serem realizadas no laboratório de robótica e reúne-os de maneira a que ocorram. 0 sistema ChemLib toma este conjunto de actividades identificadas e com os dados dos componentes na Folha de Cálculo Electrónica reúne e reformata estas instruções na terminologia para a estação de trabalho de robótica usar. Esta terminologia de robótica é guardada num ficheiro de "sequência" num servidor comum que está acessível para a estação de trabalho de robótica. A estação de trabalho de robótica realiza a síntese num aparelho de bloco de reacções conforme descrito. Cada cavidade na Folha de Cálculo Electrónica é levada e mapeada para uma única localização no aparelho de bloco de reacções na estação de trabalho robótica. 0 composto ou produto sintetizado na estação de trabalho robótica é em seguida capturado em frascos de colecção.
Os frascos de colecção são primeiro pesados para medir a tara e em seguida para medir o peso bruto na estação de trabalho robótica após a recolha dos seus produtos do bloco de reacção. Estes pesos (tara e bruto) são registados no sistema ChemLib com o módulo «Tare/Gross Session» (Sessão Tara/Bruto) . 0 módulo Sessão Tara/Bruto em seguida calcula o rendimento do produto ou composto e a sua massa final. 497 ΡΕ1339678 A preparação do composto para análise analítica e rastreio é definida pelo módulo «Analytical IWS Setup» (Instalação de NS Analítica) identifica o factor de diluição para cada cavidade na Folha de Cálculo Electrónica, com base no rendimento do produto dos compostos e concentração molar desejada. Isto identifica a quantidade, em yL, a ser transferida na estação de trabalho robótica para uma localização específica na PMT (placa de microtitulação) para ser enviada para análise e/ou ensaio biológico. Os resultados de espectrometria de massa e HPLC para cada cavidade são registados e guardados no sistema ChemLib. 0 módulo «Dilute/Archive WS» (Diluir/Arquivar WS) identifica ainda cada composto pelo mapeamento da cavidade do composto da Folha de Cálculo Electrónica para uma localização no bloco MX específico para armazenamento a longo prazo e arquivo como parte do processo de registo.
Todas as comunicações entre ChemLib e as estações de trabalho robóticas são por ficheiros ASCII. Estes ficheiros são colocados num servidor pelo sistema ChemLib que está acessível para as estações de trabalho robóticas. Os relatórios gerados pelas estações de trabalho robóticas são também colocados no servidor onde o sistema ChemLib pode ler estes ficheiros para gravar os dados gerados. Cada estação de trabalho robótica é constituída por «hardware» de robótica por Bohdan Automation, Inc. Mundelein, Illinois, e um PC a correr Microsoft Windows for 498 ΡΕ1339678
Workgroups v3.11 e «software» Ethernet. 0 PC da estação de trabalho robótica é anotado na rede para comunicação de uma via que permite à estação de trabalho aceder o servidor para aceder apenas ao ficheiro.
Esquema Geral B4 A armação C-i («scaffold c-i») com uma funcionalidade amina primária contida no interior do substituinte R4 reage em recipientes de bloco de reacção de arranjo paralelo, espacialmente direccionada, com excesso de electrófilos RJ-Q em que Q é cloro, bromo ou um grupo de activação ácido incluindo, mas sem constituir limitação, N-hidroxissuccinimida. RJ-Q inclui cloretos de ácido, cloroformatos de alquilo, cloretos de sulfonilo, ésteres activados de ácidos carboxilicos, carbamatos activados e isocianatos. A reacção da armação C-i com RJ-Q é efectuada na presença de uma base amina terciária à temperatura ambiente numa mistura de um solvente aprótico polar e/ou um solvente halogenado. Conforme ilustrado no Esquema B-4, os produtos das fórmulas gerais B-i são isolados na forma purificada pela adição de uma resina B32 funcionalizada com carbonilo a qual sequestra de modo covalente qualquer armação C-i com amina primária por reagir como aducto B35 ligado a resina, e também pela adição de uma resina funcionalizada com amina primária B33 que sequestra de modo covalente qualquer electrófilo RJ-Q de cada mistura reaccional como aducto B34 ligado a resina. A resina B33 também sequestra o produto lateral HQ da mistura reaccional por transferência de protão a partir da fase-solução 499 ΡΕ1339678
Base-HQ. A incubação à temperatura ambiente, lavagem do bolo de resina e concentração dos filtrados produz produtos purificados B-i separados por filtração dos aductos ligados a resina B32, B33, B34, B35 e B36. ESQUEMA B-4
R4 eofiiáiTí líira função sm&a primàrfs -NH,
Bâst Saw-ÍÍQ
0— CMC 13*
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BB 0 Esquema B-5 ilustra especificamente a derivatização da armação Cl contendo amina primária para produzir os produtos desejados B-i num formato de sintese de arranjo paralelo. Num bloco de reacção de sintese de arranjo paralelo, os produtos de reacção individuais são preparados em cada um dos recipientes do bloco de reacção múltipla num formato espacialmente direccionado. Uma solução da armação Cl (quantidade limitante) contendo a amina primária desejada em dimetilformamida (DMF) é 500 ΡΕ1339678 adicionada aos recipientes de reacção seguido por uma solução em excesso estequiométrico de 4,0 vezes de N-metilmorfolina em DMF. A cada recipiente de reacção é em seguida adicionado o electrófilo: ou um excesso estequiométrico de 2,0 vezes quando RJ-Q é um cloreto de ácido ou cloroformato de alquilo, ou um excesso estequiométrico de 1,5 vezes quando RJ-Q é um cloreto de sulfonilo, ou um excesso estequiométrico de 1,25 vezes quando RJ-Q é um isocianato. Os electrófilos e N-metilmorfolina em excesso foram usados para efectuar a conversão mais rápida e/ou mais completa da armação Cl a produtos B-0001-B-0048 comparado a reacções que não utilizam excessos estequiomé-tricos de electrófilos e N-metilmorfolina. As misturas reaccionais são incubadas à temperatura ambiente durante 2-3 h. Cada vaso de reacção é em seguida carregado com um grande excesso (excesso estequiométrico de 15-20 vezes) da resina funcionalizada com amina B33 e da resina funcionalizada com aldeído B32. O bloco de reacção carregado com resina é agitado verticalmente durante 14-20 h num agitador orbital à temperatura ambiente para permitir agitação óptima das misturas em recipiente contendo resina. Os electrófilos RJ-Q em excesso e qualquer amina armação Cl não reagida são removidos do meio reaccional como aductos B34 e B37 insolúveis, respectiva-mente. Em aditamento, o sal hidrocloreto de N-metilmorfolina formado durante o decurso da reacção é também neutralizado à sua forma de base livre por reacção de 501 ΡΕ1339678 transferência de protão à resina funcionalizada com amina B33. A filtração simples dos aductos de resina insolúveis B32, B33, B34, B36 e B37, lavagem do bolo de resina com dicloroetano e evaporação dos filtrados produzem os produtos desejados B-i na forma purificada. ESQUEMA B-5
O Esquema B-6 ilustra um método de síntese geral envolvendo a reacção em arranjo paralelo de uma armação C-ii contendo uma funcionalidade amina secundária dentro da definição do substituinte R4. Cada recipiente de reacção é carregado com a armação C-ii contendo amina secundária, seguido pela introdução de um excesso estequiométrico de um 502 ΡΕ1339678 facultativamente único electrófilo RL-Q em cada recipiente, em que Q é cloro, bromo ou um grupo de activação ácido incluindo, mas sem constituir limitação, N-hidroxissuccini-mida. Rl-Q inclui cloretos de ácido, cloroformatos de alquilo, cloretos de sulfonilo, ésteres activados de ácidos carboxilicos, carbamatos activados e isocianatos. A reacção da armação C-ii com RL-Q é efectuada na presença de uma base amina terciária à temperatura ambiente ou temperatura elevada numa mistura de um solvente aprótico polar e/ou um solvente halogenado. Depois das reacções em fase-solução terem progredido para produzirem misturas de produto cru em cada recipiente, os produtos B-ii são isolados em forma purificada pela adição da resina funcionalizada com isocianato B38 a qual sequestra de modo covalente a armação C-ii de amina secundária restante na forma de aducto ligado a resina B39, e também pela adição da resina B33 funcionalizada com amina primária a qual sequestra de modo covalente o electrófilo RL-Q restante de cada recipiente de reacção na forma de aductos ligado a resina B40. A resina B33 também sequestra o produto lateral HQ em cada recipiente como B36, formado por transferência de protão a partir da Base-HQ da fase-solução. A incubação com estas resinas, quer simultaneamente quer sequencialmente, seguido por filtração, lavagem e concentração dos filtrados produz produtos purificados B-ii separados por filtração dos aductos resinas B33, B36, B38, B39 e B40. ΡΕ1339678 503 ESQUEMA. B-6
83* O Esquema B-7 ilustra a conversão da armação C-2 contendo amina secundária aos desejados produtos B-ii. Num bloco de reacção de síntese de arranjo paralelo, os produtos de reacção individuais são preparados em cada um dos 48 recipientes do bloco de reacção múltipla. Uma solução da armação C-2 (quantidade limitante) em dimetilformamida (DMF) é adicionada aos recipientes de reacção seguido por uma solução em excesso estequiométrico de 4,0 vezes de N-metilmorfolina em DMF. A cada recipiente de reacção é em seguida adicionado um electrófilo RL-Q como solução em dicloroetano (DCE): ou um excesso estequiomé-trico de 2,0 vezes é usado quando RL-Q é um cloreto de ácido ou cloroformato de alquilo, ou um excesso estequiomé-trico de 1,5 vezes quando RL-Q é um cloreto de sulfonilo, ou um excesso estequiométrico de 1,25 vezes quando RL-Q é 504 ΡΕ1339678 um isocianato. As misturas reaccionais são incubadas à temperatura ambiente durante 2-6 h. Cada vaso de reacção é em seguida carregado com um grande excesso (excesso estequiométrico de 15-20 vezes) da resina funcionalizada com amina B33 e da resina funcionalizada com isocianato B32. O bloco de reacção carregado com resina é agitado verticalmente durante 14-20 h num agitador orbital à temperatura ambiente para permitir agitação óptima das misturas em recipiente contendo resina. Os electrófilos Rl-Q em excesso e a amina armação C2 não reagida são removidos do meio reaccional como aductos insolúveis B40 e B39, respectivamente. A resina B33 também sequestra o produto lateral HQ em cada recipiente como B36, formado por transferência de protão a partir da Base-HQ da fase--solução. A incubação com estas resinas, seguido por filtração e lavagem com misturas solventes de DMF e/ou DCE, dá origem a soluções de produto purificado em recipientes de colecção separados por filtração dos aductos resinas B33, B36, B38, B39 e B40. A concentração de filtrados dá origem a produtos B-ii purificados. 505 ΡΕ1339678 ESQUEMA B-7
O Esquema B-8 ilustra um outro método de síntese geral envolvendo a reacção de arranjo paralelo de uma armação C-ii contendo uma funcionalidade amina secundária dentro da definição do substituinte R4. Cada recipiente de reacção é carregado com a armação C-ii contendo amina secundária, seguido pela introdução de um excesso estequiométrico de um facultativamente único electrófilo Rl-Q em cada recipiente. A reacção da armação C-ii com Rl-Q é efectuada na presença de uma base amina terciária à temperatura ambiente ou temperatura elevada numa mistura de um solvente aprótico polar e/ou um solvente halogenado.
Os electrófilos e N-metilmorfolina em excesso são usados para efectuar a conversão mais rápida e/ou mais completa da armação C-ii a produtos B-ii comparado com reacções que não utilizam excessos estequiométricos de 506 ΡΕ1339678 electrófilos e N-metilmorfolina. As misturas reaccionais são incubadas à temperatura ambiente durante 2-8 h. Cada recipiente de reacção é em seguida carregado com o reagente de capacitação de sequestração fenilsulfonilisocianato B41. Este reagente B41 reage com a armação C-ii de amina secundária restante, convertendo C-ii ao composto derivati-zado in situ B42. A incubação subsequente destas misturas em recipiente com um largo excesso (excesso estequiométrico de 15-20 vezes) da resina funcionalizada com amina B33 sequestra as espécies da fase-solução RL-Q, HQ, B41 e B42 como aductos ligados a resina B40, B36, B44 e B43, respectivamente. O bloco de reacção carregado de resina é agitado verticalmente durante 14-20 h num agitador orbital à temperatura ambiente para permitir a agitação óptima das misturas em recipiente contendo resina. A filtração dos aductos de resina insolúveis B33, B36, B40, B43 e B44 e subsequente lavagem do leito de resina do recipiente com DMF e/ou DCE produz filtrados contendo os produtos purificados B-ii. A concentração dos filtrados produz os produtos purificados B-ii. ΡΕ1339678 - 507 -
ESQUEMA. B-S
_...__..... r\ T
Sm 1b»HQ c-s R* contém orna funçlo amena secundária -Wi £-*i R* contém tima ftmção amirts -N-R1· demraSzada
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«K> Í4H £43 £44 0 Esquema B-9 ilustra o método do Esquema B-8 usando a armação C-2. Uma solução da armação C-2 (quantidade limitante) em dimetilformamida (DMF) é adicionada aos recipientes de reacção seguido por uma solução em excesso estequiométrico de 4,0 vezes de N-metilmorfolina em DMF. A cada recipiente de reacção é em seguida adicionado um electrófilo RL-Q como solução em 508 ΡΕ1339678 dicloroetano (DCE): ou um excesso estequiométrico de 2,0 vezes é usado quando RL-Q é um cloreto de ácido ou cloroformato de alquilo, ou um excesso estequiométrico de 1,5 vezes quando RL-Q é um cloreto de sulfonilo, ou um excesso estequiométrico de 1,25 vezes quando RL-Q é um isocianato. As misturas reaccionais são incubadas à temperatura ambiente durante 2-6 h. Depois das reacções em fase-solução terem proqredido para originar misturas de produto cru, cada recipiente de reacção é em seguida carregado com uma solução de dicloroetano do reagente de capacitação de sequestraçâo fenilsulfonilisocianato B41. Este reagente B41 reage com a armação C-2 de amina secundária restante, convertendo C-2 ao composto derivatizado in situ B45. A incubação subsequente destas misturas em recipiente com um largo excesso (excesso estequiométrico de 15-20 vezes) da resina funcionalizada com amina B33 sequestra as espécies da fase-solução RL-Q, HQ, B41 e B45 como aductos ligados a resina B40, B36, B44 e B46, respectivamente. O bloco de reacção carregado de resina é agitado verticalmente durante 20 h num agitador orbital à temperatura ambiente para permitir a agitação óptima das misturas em recipiente contendo resina. A filtração dos aductos de resina insolúveis B33, B36, B40, B44 e B46 e subsequente lavaqem do leito de resina do recipiente com DCE produz filtrados contendo os produtos purificados B-ii. A concentração dos filtrados origina os produtos purificados B-ii. ΡΕ1339678 509 ESQUEMA B-9
Um outro método geral para a síntese em bloco de reacção de arranjo paralelo é ilustrado no Esquema B-10 para a derivatização da armação C-iii contendo ácido carboxílico. A armação C-iii com uma funcionalidade de ácido carboxílico livre reage em recipientes do bloco de reacção de arranjo paralelo espacialmente direccionado com excessos de aminas primárias ou secundárias B47 510 ΡΕ1339678 facultativamente diferentes na presença do reagente de carbodiimida ligada a polímero B48 e uma base amina terciária numa mistura de um solvente aprótico polar e/ou solvente halogenado. Após separação por filtração de cada mistura de produto cru em recipiente das resinas B48 e B49, cada mistura reaccional é purificada por tratamento com o agente capacitante de sequestração B50 (anidrido tetrafluoroftálico) . O reagente B50 reage com a restante amina B47 em excesso para dar origem aos intermediários derivatizados in situ B51 os quais contêm a funcionalidade de reconhecimento molecular de ácido carboxílico. A subsequente incubação de cada mistura reaccional com um excesso estequiométrico de 15-20 vezes da resina funcionalizada com amina primária B33 sequestra B51, B50, e qualquer armação C-iii de ácido restante como aductos ligados a resina B52, B53 e B54, respectivamente. A separação por filtração de produtos em fase-solução B-iii destes aductos ligados a resina e lavagem dos leitos de resina com um solvente aprótico polar e/ou solvente halogenado originam filtrados contendo produtos purificados B-iii. A concentração dos filtrados origina B-iii purificado. ΡΕ1339678 511 ESQUEMA. B-10
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0 Esquema B-ll ilustra a conversão da armação contendo ácido C-49 aos desejados produtos amida B-iii num formato de síntese em paralelo. Uma quantidade limitante da armação C-49 é adicionada na forma de uma solução em dimetilformamida a cada recipiente de reacção contendo o reagente de carbodiimida ligada a polímero B48 (excesso 512 ΡΕ1339678 estequiométrico de 5 vezes). Uma solução de piridina (excesso estequiométrico de 4 vezes) em diclorometano é adicionada a esta pasta, seguido pela adição de uma única amina B47 (excesso estequiométrico de 1,5 vezes) a cada recipiente. 0 bloco de reacção em paralelo é em seguida agitado verticalmente num agitador orbital durante 16-18 h à temperatura ambiente è filtrado para separar a mistura de produto em fase solução do reagente ligado a resina B48 e do produto lateral reagente ligado a resina B49. As soluções resultantes (filtrados) contendo uma mistura dos produtos amida B-iii desejados, aminas B47 em excesso e qualquer armação C-49 contendo ácido por reagir são tratadas com anidrido tetrafluoroftálico B50. B50 converte as aminas B47 em excesso em cada recipiente de filtrado à sua respectiva forma de meio ácido sequestrável B51. Após duas horas de tempo de incubação, um excesso da resina funcionalizada com amina B33 e solvente diclorometano são adicionados a cada recipiente de reacção. A resina contendo amina B33 converte B51, qualquer B50 restante e qualquer C-49 restante aos seus aductos ligados a resina B52, B53 e B55, respectivamente. 0 bloco de reacção carregado de resina é agitado verticalmente durante 16 h num agitador orbital à temperatura ambiente para permitir agitação óptima das misturas em recipiente contendo resina. A filtração dos aductos de resina insolúveis B33, B52, B53 e B55 e subsequente lavagem do leito de resina do recipiente com dimetilformamida produz filtrados contendo os produtos purificados B-iii. A concentração dos filtrados origina os produtos purificados B-iii. 513 ΡΕ1339678 ESQUEMA B-ll
Ainda que os Esquemas B-l até B-ll descrevam o uso de tecnoloqia de biblioteca química de arranjo paralelo para preparar compostos de fórmulas gerais B-i, B-ii e B-iii, deve notar-se que um perito na técnica vulgar em química orgânica sintética clássica será capaz de preparar B-i, B-ii e B-iii por meios convencionais (um composto 514 ΡΕ1339678 preparado num tempo em material de vidro convencional por meios convencionais tais como cromatografia e/ou cristalização) .
Uma síntese geral de armações de piridilpirazole C-i, C-ii e C-iii é delineada no Esquema C-l.
Passo A: Picolina é tratada com uma base escolhida de entre, mas sem constituir limitação, n-butil-lítio (n-BuLi), diisopropilamideto de lítio (LDA), hexametildissilazoteto de lítio (LiHMDS), t-butóxido de potássio (tBuOK) ou hidreto de sódio (NaH) num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano (THF), éter dietílico, éter t-butílico e metílico, t-BuOH ou dioxano desde -78 °C até 50 °C durante um período de tempo desde 10 minutos até 3 horas. A solução de picolina metalada é em seguida adicionada a uma solução de éster B56. A reacção é deixada em agitação durante 30 minutos até 48 horas, tempo durante o qual a temperatura pode variar desde -20 °C até 120 °C. A mistura é em seguida vertida em água e extraída com um solvente orgânico. Após secagem e remoção do solvente, a monocetona piridílica B57 é isolada na forma de um sólido cru que pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia.
Passo B: A solução da monocetona piridílica B57 em éter, THF, tBuOH ou dioxano é adicionada a uma base escolhida, mas sem constituir limitação, de entre n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, ou NaH contido em hexano, THF, éter dietílico, éter t-butílico e metílico, ou t-BuOH desde -78 °C até 50 °C durante um período de tempo a variar desde 10 minutos até 3 515 ΡΕ1339678 horas. Um éster activado apropriadamente substituído ou haleto de ácido derivado de R4-C02H é em seguida adicionado na forma de uma solução em THF, éter ou dioxano ao anião de monocetona de B57 enquanto a temperatura é mantida entre -50 °C e 50 °C. A mistura resultante é deixada em agitação à temperatura especificada durante um período de tempo desde 5 minutos a três horas. O intermediário dicetona piridílica resultante B58 é utilizada sem purificação adicional no Passo C.
Passo C: A solução contendo a dicetona piridílica B58 é extinta com água e o pH é ajustado a entre 4 e 8 utilizando um ácido inorgânico ou orgânico escolhido de entre HOAc, H2S04, HC1 ou HNO3. A temperatura durante este passo é mantida entre -20 °C e a temperatura ambiente. Hidrazina ou hidrato de hidrazina foi em seguida adicionado à mistura enquanto se manteve a temperatura entre -20 °C e 40 °C durante um período de 30 minutos a três horas. A mistura é em seguida vertida em água e extraída com um solvente orgânico. O piridil-pirazole C-i ou C-ii é obtido na forma de um sólido cru que é purificado por cromatografia ou cristalização.
Passo D: Em alguns casos o piridil-pirazole C-i ou C-ii é alquilado com Q-C (RA) - (CH2) nC02-alquilo em que é halogéneo. C-i ou C-ii é tratado com uma base escolhida de entre NaH, NaOEt, KOtBu ou NEt3 num solvente orgânico tal como THF, cloreto de metileno, dioxano ou DMF a temperaturas entre -20 °C e 150 °C e os tempos de reacção entre 30 minutos e 12 horas. O éster piridil-pirazole alquilado é em seguida 516 ΡΕ1339678 hidrolisado ao ácido por tratamento com NaOH ou LiOH em misturas solventes de água/álcool ou em misturas solventes de THF/água. Alternativamente, a função éster é removida por tratamento com um ácido orgânico ou inorgânico se o residuo alquilo for t-butilo. A acidificação seguida por extracção com um solvente orgânico produz C-iii que pode ser purificado por cromatografia ou cristalização. Em alguns casos, os produtos alquilados regioisoméricos C-iv são também formados. 0 C-iii desejado pode ser separado do C-iv por purificação cromatográfica ou por cristalização fraccionada. ESQUEMA C-l
Passo A 0
O Cf Ol: Step D
15 2) saponiítcaçao e imlíoise adita 3} neutralização
\ B* . pOgM 517 ΡΕ1339678 A síntese da armação C-l de piridilpirazole é delineada no Esquema C-2.
Picolina é adicionada a uma solução de LiHMDS em THF à temperatura ambiente ao longo de um período de tempo no intervalo desde 30 minutos até 1 hora à temperatura ambiente. Esta solução é em seguida adicionada a p-fluoro-benzoato de etilo puro B60 à temperatura ambiente ao longo de 1-2 h. A mistura é em seguida deixada em agitação à temperatura ambiente durante 16-24 h. Proporções iguais de água e acetato de etilo são em seguida adicionadas à reacção e a mistura é repartida num funil de extracção. A camada orgânica é seca, filtrada e evaporada para dar um sólido oleoso. Hexanos são em seguida adicionados e o sólido é filtrado e lavado com hexanos frios deixando a monocetona piridílica B61 para uso no Passo B.
Passo B: A monocetona piridílica B61 é adicionada na forma de uma solução em THF a um balão mantido à temperatura ambiente que contém t-BuOK num co-solvente de THF/t-BuOH. Forma-se um precipitado amarelo e a agitação à temperatura ambiente é continuada durante 1-3 h. Após este tempo, é adicionada gota a gota à temperatura ambiente glicina-N-hi-droxissuccinimida protegida por N-Cbz B62 na forma de uma solução em THF ao longo de 1-3 h. Esta solução contendo a dicetona B63 crua é usada directamente no Passo C.
Passo C: A solução do Passo B é tratada com água e o pH é ajustado a entre 6 e 7 com ácido acético. Hidrato de hidrazina é em seguida adicionado gota a gota à mistura na forna de uma solução em água ao longo de 30 minutos a 1 h à temperatura 518 ΡΕ1339678 ambiente. Água e acetato de etilo são em seguida adicionados ao balão e a mistura é em seguida repartida num funil de separação. A camada orgânica é seca, filtrada e evaporada para dar um óleo cru que é purificado por cromatografia sobre gel de sílica dando origem ao C-lCbz purificado.
Passo D: 0 grupo de protecção Cbz contido no composto C-lCbz é separado usando gás hidrogénio sob pressão e Pd-C em solvente de metanol. A amina C-l resultante é obtida por filtração e concentração.
ESQUEMA C-2
519 ΡΕ1339678
Numerosas armações de piridil-pirazole do tipo C-v são preparadas conforme mostrado no Esquema C-3.
Passo A: Picolina é tratada com uma base escolhida de entre, mas sem constituir limitação, n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, ou NaH num solvente orgânico tal como THF, éter, t-BuOH ou dioxano desde -78 °C até 50 °C durante um período de tempo desde 10 minutos até 3 horas. A solução de picolina metalada é em seguida adicionada a uma solução de um análogo éster apropriadamente activado de um ácido carboxílico CbzNRH- (CH2) nCRF (RG) -C02H ou BocNRH-(CH2) nCRF (RG)--CO2H, preferivelmente, mas sem constituir limitação, N-hidroxissuccinimida 64. A reacção é deixada em agitação durante 30 minutos a 48 horas tempo durante o qual a temperatura pode variar desde -20 °C a 120 °C. A mistura é em seguida vertida em água e extraída com um solvente orgânico. Após secagem e remoção do solvente a monocetona piridílica B65 é isolada na forma de um sólido cru que pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia.
Passo B: Uma solução da monocetona piridílica B65 em éter, THF, tBuOH ou dioxano é adicionada a uma base escolhida, mas sem constituir limitação, de entre n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, ou NaH contido em hexano, THF, éter, dioxano ou t-BuOH desde -78 °C até 50 °C durante um período de tempo desde 10 minutos até 3 horas. O anião algumas vezes precipita na forma de um sólido amarelo. Um éster activado apropriadamente substituído tal como a N-hidroxissuccinimida B66 é em seguida adicionada na forma de uma solução em 520 ΡΕ1339678 THF, éter ou dioxano ao anião da monocetona enquanto a temperatura é mantida entre -50 °C e 50 °C. A mistura resultante é deixada em agitação à temperatura especificada durante um periodo de tempo no intervalo desde 5 minutos até 3 horas. O intermediário dicetona piridilica resultante B67 é utilizado sem purificação adicional no Passo C.
Passo C: A solução contendo a dicetona piridilica B67 é extinta com água e o pH é ajustado a entre 4 e 8 utilizando um ácido inorgânico ou orgânico escolhido de entre HOAc, H2SO4, HC1 ou HN03. A temperatura durante este passo é mantida entre -20 °C e a temperatura ambiente. Hidrazina ou hidrato de hidrazina foi em seguida adicionado à mistura enquanto se manteve a temperatura entre -20 °C e 40 °C durante um período de 30 minutos até três horas. A mistura é em seguida vertida em água e extraída com um solvente orgânico. O piri-dil-pirazole C-vBoc ou C-vCbz é obtido na forma de um sólido cru que é purificado por cromatografia ou cristalização.
Passo D: Os grupos de protecção carbamato de C-vBoc ou C-vCbz são removidos para se produzires armações C-V contendo ou uma amina primária livre (RH é hidrogénio) ou uma amina secundária livre (RH não é igual a hidrogénio). Os grupos carbamato de protecção Boc são separados utilizando ácido trifluoroacético (TFA)/cloreto de metileno 1:1 à temperatura ambiente durante várias horas. Os grupos de protecção carbamato Cbz são clivados usando gás hidrogénio sob pressão e Pd/C num solvente alcoólico. As aminas C-v resultantes são em seguida facultativamente cristalizadas ou purificadas por cromatografia. ΡΕ1339678 521 ESQUEMA C-3
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Passo C
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Passo O
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Rr P-v ^ J r A síntese de armações C-vi é conseguida conforme mostrado no Esquema C-4.
Passo A: Um piridil-pirazole protegido por Boc B68 é tratado com benzaldeído em cloreto de metileno à temperatura ambiente na presença de um agente de secagem durante um período de tempo no intervalo 1-24 h. 0 522 ΡΕ1339678 solvente é em seguida evaporado e a imina B69 resultante é usada no Passo B sem purificação adicional.
Passo B: 0 piridil-pirazole-imina B69 é dissolvido em THF e agitado sob azoto a temperaturas no intervalo desde -78 °C até -20 °C. Uma base, tal como LDA, n-BuLi ou LiHMDS é adicionada gota a gota à mistura que é em seguida agitada durante um adicional de 10 minutos a 3 h. Dois-cinco equivalentes de um agente de alquilação RF-Q são em seguida adicionados à mistura e a agitação é continuada durante várias horas. A mistura é em seguida extinta com ácido e deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada várias horas até a separação das funções Boc e imina estarem completas. O pH é ajustado a 12 e em seguida a mistura é extraída com um solvente orgânico, o qual é seco e evaporado. O piridilpirazole cru é em seguida cristalizado e/ou cromatografado para dar C-vi. ESQUEMA. C-4
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3J Âcãcto, HjO
C-ví 523 ΡΕ1339678 A síntese de armações C-vii é conseguida conforme mostrado no Esquema C-5.
As armações de maleimida-pirazole C-vii são sintetizadas conforme delineado no Esquema C-5. A reacção de condensação de uma amina primária H2N-R com um anidrido maleico B70 que é substituído na posição 3 com um grupo bromo, ou cloro ou triflato origina o composto B71. 0 derivado maleimida B71 formado em seguida reage com um derivado acetofenona B72 na presença de catalisador de Pd(0) e base para produzir o composto B73. A posição de metileno de B73 é em seguida acilada com um anidrido de ácido B74 ou com um éster de ácido activado B75, formando-se 0 derivado dicetona B76. A dicetona 76 condensa-se com hidrazina para produzir a armação de maleimida-pirazole C-vii. ESQUEMA C-5 0 $ Anidrido dc Q «Η* bmx
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524 ΡΕ1339678 0 Esquema C-6 ilustra a síntese da armação maleimida-pirazole C-63 em que R4 é hidrogénio. A síntese parte com a reacção de condensação de anidrido bromomaleico B77 com 2,4-dimetoxibenzilamina em ácido acético e anidrido acético, dando origem ao intermediário B78. A maleimida B78 é em seguida tratada com 4'-fluoroacetofenona na presença de uma quantidade catalítica de Pd2(dba)3 e t-butóxido de sódio para formar a maleimida substituída com fluoroacetofenona B79. B79 é tratada com terc-butoxibis- (dimetilamino)metano para produzir a α-cetoenamina B80. B80 é condensada com hidrazina para formar o esqueleto de maleimida-pirazole B81. 0 grupo de protecção 2,4-dimetoxi- benzilo é facultativamente removido com nitrato de amónio cérico (CAN) para dar o composto C-63. ESQUEMA C-6
0 Esquema C-7 ilustra a síntese das armações contendo maleimida C-64 e C-65. Estas armações C-49 e C-50 são sintetizadas de acordo com os métodos gerais ilustrados 525 ΡΕ1339678 no Esquema C-5 e exemplificados com a utilização de N-hidroxissuccinimidas B82 e B83 para produzir os pirazoles contendo maleimida B86 e B87, respectivamente. A remoção facultativa dos grupos 2,4-dimetoxibenzilo com CAN e subsequente remoção dos grupos de protecção Boc com ácido trifluoroacético (TFA) produz as armações C-64 e C-65. ESQUEMA C-7
As várias resinas funcionalizadas e reagentes capacitantes de sequestração utilizados para preparar e purificar misturas de reacção em paralelo são mais completamente descritos abaixo, incluindo a sua fonte comercial ou referência da literatura para a sua preparação. ΡΕ1339678 526
Β32 Β33
Polistireno funcionalizado com 4-benziloxibenzaldeído Novabiochem N° cat. 01-64-0182 Preparado como relatado em D. L. Flynn et al., J. American Chemical Society, 119 (1997) 4874-4881 Β38 \ 0 Β48 Β41 Β50
Polistireno funcionalizado com isocianato de metilo Novabiochem, N° cat. 01-64-0169 EDC ligado a polímero, preparado como relatado por M. C. Desai et al., Tetrahedron Letters, 34 (1993) 7685 Isocianato de benzenossulfonilo, comprado em Aldrich Chemical Company, N° Cat. 23,229-7 Anidrido tetrafluoroftálico, comprado em Aldrich Chemical Company, N° Cat. 33,901-6
Procedimento experimental para a síntese em paralelo de uma série de amidas, carbamatos, ureias e sulfonamidas B-0001 até B-0048 a partir da armação C-l
Exemplos B-0001 até B-0048 A cada recipiente de reacção (tubos seringas de polipropileno equipados com uma frita porosa, fechados no fundo) de um aparelho de reacção em paralelo foram adicionados 200 pL de dimetilformamida. Uma solução de estoque da armação de amina C-l em dimetilformamida (0,1 M; 500 pL) foi adicionada a cada recipiente de reacção seguido 527 ΡΕ1339678 pela adição de uma solução de estoque de N-metilmorfolina em dimetilformamida (1,0 M; 200 yL) . Uma solução de estoque de cada um dos electrófilos foi em seguida adicionada aos recipientes de reacção apropriados: a) 500 pL de uma solução 0,2 M dos cloretos de ácido em dicloroetano; ou b) 500 pL de uma solução 0,2 M dos cloroformatos em dicloroetano; ou c) 313 p de uma solução 0,2 M dos isocianatos em dicloroetano; OU D) 375 p de uma solução 0,2 M dos cloretos de sulfonilo em dicloroetano. O aparelho de reacção em paralelo foi em seguida agitado orbitalmente (agitador orbital Labline Benchtop) a 200 rpm à temperatura ambiente (23-30 °C) durante um período de 2-3 h, sob um suave fluxo de azoto. Neste momento cada recipiente de reacção foi tratado com aproximadamente 250 mg de resina de poliamina B33 (4,0 meq N/g de resina) e aproximadamente 100 mg de resina de polialdeído B32 (2,9 mmol(g de resina). Cada recipiente de reacção foi diluído com 1 mL de dimetilformamida e 1 mL de dicloroetano e a agitação orbital continuou a 200 rpm ao longo de um período de 14-20 h à temperatura ambiente. Cada recipiente de reacção foi em seguida aberto e os produtos de fase-solução desejados foram separados dos produtos laterais insolúveis por filtração e recolhidos em frascos cónicos individuais. Cada recipiente foi lavado duas vezes com dicloroetano (1 mL) e as lavagens foram também recolhidas. As soluções obtidas foram em seguida evaporadas até à secura num aparelho Savant (uma ultracentrífuga equipada com alto vácuo, quadros de temperatura escaláveis e uma armadilha de solvente para condensar os vapores de solvente volátil). Os produtos 528 ΡΕ1339678 amida, carbamato, ureia e sulfonamida resultantes foram em seguida pesados e caracterizados. Os rendimentos e dados analíticos para os produtos obtidos usando este método são mostrados abaixo.
ΡΕ1339678 529 (continuação)
ΡΕ1339678 530 (continuação)
ΡΕ1339678 531 (continuação)
ΡΕ1339678 532 (continuação)
Rsn-d. Espes. Massa Espee. Massa % Cs&e® Otesresdo 84839 St^ i 87 4C2 403 δ-0040 92 41 e 417 8-0041 ft-o^ 75 444 445 8-0042 54 930 391 !lQll ;V>1 8-0043 \ Xásssss/ >, · iJs\v\s\\\s\\\v^\\\\Vxww»Sx\\W k v 11 !^T j SC 330 397 8-0044 frl j..... Q 1 81 31S 311 8-0045 '•'γ-ζΗ O : aw.w.vv.».v».».w\\wwmu<i imi 91 408 499 fl-0046 jj í·' y : 5 \ IKy- ' 25 4®4 4SS 8-0047 Li ' ν.·.·Α·Λ·.ΚΜΙΜ*1«<«ν 88 433 431 8-0048 1 LLd 95 414 415
Por analogia com o procedimento identificado acima para a preparação dos Exemplos B0001-B0048, foram preparados os seguintes Exemplos B-0049 até B-1573. ΡΕ1339678 533
ΡΕ1339678 534 (continuação)
535 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo es dj ftand. Espec. Massa Espee.. N&ssa ^ % Cafc* Observado p+tt) B-0966 .WSS·. WSSS-i NWS WSWVlWWNVvV»·. X' 89 350 351 Β-00Θ7 3...........ImÍmL-wwvtLI......... t WWV-iWiV· Yfirm1WV IVVVVV“( I^Tv /«s/i o \y) snnn*»W»w»n«»V»nn-v»%^V»nswws>.s». 8 2: 388 ‘337 Β-00Θ8 Ly 1 Q \Ζ^0» 89· 432 433 β-00θ§ 3? 390 391 'O-í | f ί7Χ$ E-0070 H2d '^\w*^\\\\\m\\t«.\\\a— S J ; Θ · i / 18 432 433 β.0071 m 440 441 S--0D72 r<M 1- 3 432 433 BP373 92 450 451 B-0074 28 3δ0 391 E-007S K>f f7w\; ! ° u ’ 93 402 403 ΡΕ1339678 536 (continuação)
ΡΕ1339678 537 (continuação)
ΡΕ1339678 538 (continuação)
ΡΕ1339678 539 (continuação)
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Esguie Ra Rsnri. Espec. Massa Espec. fctessa fsP % Csfe? Observado (M+H) 8-1316 ί 1 Γ<3 f\ tf 75 303 384 8-1317 Lww.wto.vawvauwwwwv r^bJ 108 481 462 8-1318 r~0~i j /~A φ ^[í««/ \ | f t 31 450 451 8-1310 cQd Ή ? r^í f \ ; 23 464 465 8-1320 <> / \f LI \Â ; J\J' \ 59 Si 2 513 8-1321 AW.W.WVWWWWKVWWWWVV o 1 63 414 415 8-1322 F“0”! > /«Va *γΟ- 0 45 434 435 8*1323 .......... 53 414 415 8-1324 32 468 46Ô 8-1325 hí^: Ò ; 45 456 457 ΡΕ1339678 668 (continuação)
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671 ΡΕ1339678
(continuação)
Exensplo ^ Rentf. Espoe. Massa Eapec. «assa N® % CaáC0 Observado (M+H) 0-1356 K>\ L.....rv*? | [ o................. j towwwiviwwwvívvww so 468 46Θ 0-1357 í 0 1 -¾¾ 406 407 0-1358 íirvi í \55SSy V ) Vm' Ll ' 30 410 420 ΕϊΒΠΐρΙο NB R? RJ Rarsi. % Espec. Massa Mc" Eapeo. Massa Observado (M+H) G-1 3S& 9§ 552 SS3 8*1560 ?~Q-4 \-L·^ : 77 444 445 0-1361 ‘VVVVVVVVVVVVVWVWW·.·.·.·.·.·.·.·.'.·^ Γ 0 I jvC^j nsnnytytytv*yv*y*n 160 39S 3Ô3 ΡΕ1339678 672 (continuação)
ΡΕ1339678 673 (continuação)
Exerrsplo φ βΐ Rend, Espac.. Espee. Massa N· ** % Caâi? QfesermlsP+Hj B-1372 KM l ? jj* | ........1 1® 444 445 8-1378 42 427 428 84374 ψ^β \,--<1 ψΛ—/\ 1 1 f«Pf N % QcJ 60 476 477 8-1375 \ -P j |ssíD| |~~/%o ! .VMWVASSWASWW.WVAWV· S4 414 415 8-1'378 |.SSS\NNS^^^^^^S\\\\NSSSW Ι'^'^β^οΙ í / % j í s Q i 87 400 401 8-1.377 '/r\ >f r~\sJi \ -K.J \ g sssO . p^^/ ^ | ieo 480 481 8-1378- KM j^l i s* 1 ss 370 380 8-1376 f".................j"'\ ívá 93 459 4â0 8-1380 í 9 * 1 - ----- > ijs\çy m 4SS 470 8-1381 iQJ K N hnP | ; O 1 84 ®8 394 ΡΕ1339678 674 (continuação)
Exemplo ^ Rstkí. Espec. íébis Espec. Msssa N° ’ % C3Ítf“ Q&setvffifcP+H) B-1 3B2 i 0·^· | ij^t jM pK I 85 501 552 Β-1-3Θ3 hih 0 i | 48 416 417 B-1 384 \^ / y. 5β 432 433 B-1385 "Va .............O.....................; 53 428 427 Bnaaa 0 ' ! SQ 427 428 B-1387 12 427 428 fZGd i-yQ; B-1 388 wrnxwmmxxwwftw'··' 0 \ m 504 505 B-1389 fc€H xTrya 0 i m 460 461 B-1 390 F«HT < XzsJs 44 494 496 B-1 331 FCH Ρ)-£Η 50 456 457 ΡΕ1339678 675 (continuação)
Ewefrcplo Ne R'( Rstkí. % Esasc. Massa Cí1!f.° Espec. Emassa Q&servadoíM+HI 8-1362 ρτχΐ 47 451 452 —~~—: 8-1363 jp-HfVl' Kv-ÓÍ 44 444 445 \_ú ......;: , „ Pi 8-1394 Pvsi 52 460 4S1 8-1395 77 440 441 I o s 8-1396 ^CH fo5j 56 451 452 8-1397 KIH [•^yíXíj 64 460 461 ....................... \sv^\ 8-1398 Í \^Ό|, £S 504 505 f*w·.................. L ó'...... p7^C33 8-1399 l'n 50 494 495 :............ í 'j/ H1CN^vf 8-140& í 'γΛ)ί: 74 440 441 : ã | —v , , "" V. ! 8-1401 γ! 76 402 463 ::...............£.....—Li ΡΕ1339678 676 (continuação)
ΡΕ1339678 677 (continuação)
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ΡΕ1339678 679 (continuação)
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ΡΕ1339678 688 (continuação)
ΡΕ1339678 689 (continuação)
Bcejnpto & R&kL Espec. Massa Espeí. Massa ISP ' % Cate® QíffiBEYaítoiííS+H) B-1S32 j..........pC ss 438 43Θ B-tE33 !Çr1 84 476 477 B-1 r,34 ^ Λ T ] l i ; hr^; 72 422 423 B-1S35 /wl .....Js............. hr1^ o 78 408 40Q . · B-1 £36 βΐ 1 i i VíWW^ÍV.VNVW.V.V ^-:-¾.....-..........ί 77 443 444 8-1:537 Uv! 1 1 psf^ í HC 1 1 Ol S ^i 86 4Θ0 401 B-tssa Çj.1 L_J_*™„ * 74 478 470 6-1530 Í3 85 478 470 B-1540 71 380 331 ΡΕ1339678 690 (continuação)
Esterrcple ^ RersS. Espec. Massa Espet.. Massa N® % Caíc? Ofeserv^dsíW+H) 8U541 ICP^l ULjl 71 4© 434 B4542 Μ ! 1 1 ASSSV^^SV^\\VV»\\ ,-. © 442 443 B-1 !t<43 XCOCvv^OWOOOMMiÇ' hrÇl 82. 476 477 S-1544 ^γΙ X i bs 76 460 461 B-1S45 ; 91 77 476 477 B-1548 pwJ | iíXn 76 ©4 395 B4547 O ; _* 4444*-^ 58 44S 448 fr-1549 ‘ 1 " π FVÍ S3 m 487 B4546 l^J j h 1 L H 67 410 411 6-1550 ; ——^........ΓΓΓΓ GXI 37 424 425 ΡΕ1339678 691 (continuação)
ΡΕ1339678 692 (continuação)
Bseniplo Rsrsíi. Espse. Massa Esspee. Massa Na ' % Cais® Observado B-tseo i......t J ie 4S-2 493 B-1561 : \ 1..............wi .84 558 557 B-isea 74 546 547 fu B-15S3 ΡΧ)ι %-Jl \ \ f .............. nD 72 512 513 B-1664 t ° > 1| li A Γ i V 57 445 445 B-Í5SS ft{/; L1 “7 64 482 493 B-tfiSS 1 i i ! ΧΓ" 71 935 338 ΒΊ567 ÍZj hf'"'": & 54 4® 410 B-156S _..........., 1 lX^ 76 451 452 B-156S L............ , : ΓΓΤν^ IXjj i »*........*.......- 70 525 525 ΡΕ1339678 693 (continuação)
Exensplo pj Rend. Espec. &lâssa Espec. Massa N* ' % Csfe® E&setvads5M+H'j S-157& ....... γ Ή I O ! 7a 421 422 0*1571 2j. [r-çj 93 475 476 B-1572 AWASWAWMMMIftW Ι^γ^Ι _________ íf i 47S 476 B-1573 P! : 1 í > L·^ ,-&.. /, ........iB................. ,, 1 §5 436 436
Dados de RMN de protão para membros seleccionados dos Exemplos B-0001 até B-1573 são mostrados no quadro seguinte. 694 ΡΕ1339678 ID Placa 1H-NMR (solvente), δ ppm B-0120 (DMF-d7) δ 8,53 (bd, J = 4,99 Hz, 2H) , 7,44-7,24 (m, 11H) , 4,41 (s, 2H) , 4,31 (br, 2H) B-0224 (DMF-d7) δ 8,56 (bd, J = 4,98 Hz, 2H) , 7,78-7,69 (m, 4H) , 7,39-7,19 (m, 6H) , 4,23 (br, 2H) B-0235 (DMF-d7) δ 8,47 (br, 2H) , 7,91-7,75 (m, 3H) , 7,57--7,53 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 4H) , 4,20 (br, 2H) B-0244 (CDCI3/CD3OD) δ 8,38 (d, J = 5,38 Hz, 1H) , 7,62-7,32 (m, 9H), 7,04-6, 95 (m, 4H), 6, 86-6,80 (m, 2H) , 4,52 (q, J = 6,96 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 6,88 Hz, 3H) B-0256 (DMF-d7) δ 8,45 (bd, J = 2,85, 2H) , 7,87 (br s, 4H), 7,76-7,75 (m, 2H), 7,53-7,33 (m, 5H), 7,18-7,13 (br, 4H) B-0426 (DMF-d7) δ 1,32 (br, 3H) , 1,67 (br, 3H) , 4,17 (br, 2H), 5,12 (br, 1H), 7,50 (m, 6H), 8,77 (m, 2H), 13,54 (br, 1H) B-0438 (DMSO) 1,14 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 4,54 (m, 1H), 6,99 (br, 2H), 7,21 (br, 4H) , 7,45 (s, 1H) , 7,61 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 2H) B-0456 (DMF-d7), δ 1,61 (brd, J = 30,6 Hz, 3H) , 4,61 (br, 1H) , 7,25 (m, 6H) , 7,65 (m, 3H) , 8,59 (br, 2H) , 13,34 (brd, J = 34,8 Hz, 1H). B-0473 (CD3OD) , 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,59 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 4 Ηζ,ΐΗ), 7,09 (m, 3H) , 7,15 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H) , 8,46 (d, J =6,0 Hz, 2H). 695 ΡΕ1339678 (continuação) ID Placa 1H-NMR (solvente), δ ppm B-0477 (DMF), 1,80 (br, 3H), 2,35 (s, 1H), 4,98 (br, 1H), 7,38 (m, 6H) , 7,85 (m, 2H) , 8,45 (br, 1H) , 8,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H). B-0479 (Metanol-d4) , 1,57 (d, J = 5,6 Hz, 3H) , 4,74 (br, 1H), 7,23 (m, 4H) , 7,60 (m, 2H) , 7,81 (m, 4H) , 8,67 (br, 2H) B-0487 (DMF), 1,78 (s, 3H), 2,76 (br, 6H) , 4,85 (br, 1H), 7,42 (br, 2H), 7,54 (br, 2H) , 7,66 (br, 3H) , 8,82 (s, 2H) B-0566 (CD3OD) , 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,15 (br, 2H) , 4,50 (br, 1H), 7,04 (br, 2H) , 7,18 (br, 2H) , 7,30 (m, 7H), 8,45 (m, 2H). B-0569 (CD3OD) , 1,56 (br, 3H) , 4,66 (q, J= 6,7 Hz, 1H) , 7,17 (m, 8H) , 7,56 (m, 2H) , 8,47 (s, 2H) . B-0574 (Metanol, d4) , 1,49 (br, 3H) , 3,B6 (br, 3H) , 4,60 (br, 1H), 6,92 (br, 2H) , 7,19 (br, 2H) , 7,31 (br, 2H) , 7,76 (m, 4H) , 8,60 (br, 2H) . B-0639 (DMF-d7), 1,58 (brd, J = 30,0 Hz, 3H), 4,62 (br, 1H) , 7,25 (m, 6H) , 7,60 (m, 4H) , 8,59 (br, 2H) , 13,30 (brd, J = 12,3 Hz). B-0643 7,18 (m, 2H), 7,32 (dd, J=6,0, 4,4 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 9,0, 5,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 2H). 696 ΡΕ1339678 (continuação) ID Placa 1H-NMR (solvente) , δ ppm B-0650 (CD3OD) , 1,58 (br, 3H) , 4,62 (q, J= 6,6 Hz, 1H) , 6,93 (br, 1H), 7,17 (m, 5H) , 7,31 (br, 2H) , 8,51 (br, 2H) . B-0656 (CDCI3/CD3OD) δ 8,48 (d, J = 5,30 Hz, 2H) , 7,72-7,59 (m, 4H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 4H), 4,60 (q, J = 7,57 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 7,26 Hz, 3H) B-0663 (CD3OD) , 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 7,21 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,57 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,98 (br, 2H) , 8,76 (br, 2H) . B-1165 Hz, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,43 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 7,02 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 8,59 ( d, J = 5, 6 Hz, 2H) . B-1169 = 1,6 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (m, 2H). B-1171 6,83 (br, 1H), 7,02 (t, J = S,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,40 (m, 2H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 2H) . B-1179 (CDCI3), 1,94 (br, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,85 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,65 (br, 2H) , 6,15 (br, 1H) , 7,04 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,41 (br, 4H), 8,60 (br, 2H). B-1183 (CDCI3) , 2,00 (br, 2H) , 2,85 (br, 2H) , 3,64 (br, 2H), 7,03 (br, 3H) , 7,17 (br, 2H) , 7,36 (br, 2H) , 7,66 (br, 2H), 8,60 (br, 2H) , 8,77 (br, 2H) . 697 ΡΕ1339678 (continuação) ID 1H-NMR (solvente) , δ ppm Placa B-1194 (DMSO), 1,76 (br, 2H) , 2,66 (br, 2H) , 2,91 (br, 2H), 4,30 (s, 2H), 7,18 (br, 5H), 7,35 (m, 6H), 8,54 (d, J = 5,8 Hz, 2H) . B-1200 (DMSO), 1,17 (br, 3H), 1,76 (br, 2H), 2,71 (br, 2H), 2,97 (br, 4H) , 7,18 (br, 4H) , 7,36 (br, 2H) , 8,54 (br, 2H) . B-1206 DMSO), 1,03 (s, 6H), 1,68 (br, 2H), 2,63 (br, 2H), 3,00 (br, 2H) , 3,65 (br, 1H) , 5,69 (m, 2H) , 7,16 (br, 4H) , 7,35 (br, 2H) , 8,54 (br, 2H) . B-1216 (DMSO), 1,75 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,66 (br, 2H), 3,10 (br, 2H), 7,04 (br, 3H) , 7,18 (br, 4H) , 7,35 (m, 2H), 7,47 (br, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 2H). B-1226 (DMF) , 1,25 (br, 3H) , 2,01 (br, 2H) , 3,35 (br, 4H) , 6,20 (s, 1H), 6,30 (s, 1H) , 7,42 (br, 4H) , 7,65 (br, 2H), 8,77 (s, 2H) B-1360 (DMSO-dg), 1,80 (br, 4H) , 2,82 (br, 1H) , 2,94 (br, 1H), 3,10 (br, 1H), 3,60 (br, 1H) , 4,54 (br, 1H) , 7,18 (m, 4H) , 7,30 (m, 4H) , 7,46 (m, 2H) , 8,54 (br, 2H) . B-1361 (DMSO-dg), 0,99 (br, 6H) , 1,73 (br, 4H) , 2,89 (br, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,04 (br, 2H), 4,44 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 8,57 (d, J = 4,64 Hz, 2H) . 698 ΡΕ1339678 (continuação) ID 1H-NMR (solvente) , δ ppm Placa B-1363 (DMSO-d6), 1,78 (br, 4H) , 2,01 (5, 3H) , 2,89 (br, 1H) , 3,05 (br, 1H) , 3,34 (br, 1H),3,85 (br, 1H) , 4,48 (br, 1H), 7,12 (br, 2H) , 7,21 (br, 2H) , 7,30 (br, 2H) , 8,69 (br, 2H) . B-1364 (CDCls), 0,78 (dd, J= 3,0, 2,9 Hz, 2H) , 1,00 (s, 2H), 1,78 (m, 1H) , 1,86 (b, 4H) , 2,64 (m, 1H) , 2,99 (m, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 4,33 (br, 1H) , 4,70 (br, 1H), 6,99 (m, 2H) , 7,14 (s, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 8,64 (s, 2H) . B-1368 (CDC13) , 1,89 (s, 4H) , 2,65 (m, 1H) , 2,96 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,12 (s, 2H) , 7,26 (m, 2H) , 8,63 (s, 2H) .
Por analogia com o procedimento identificado acima para a preparação dos Exemplos B0001-B0048, foram preparados os seguintes Exemplos B-1574 até B-2269. ΡΕ1339678 699
Os Exemplos B-1574 até B-1597 são preparados a partir da Armação C-27
Exempfo ff* R! B-1574 B-1S75 β\ l VgW·; / >' ^Cl * E-157S VWftVlVÍ.VVftWWW^WWA'.^· B-1S77 fkjN B-1578 \ O ? È^J 'Wwiwnuvkk' B-1579 B-15B0 ^ ,ff \ ÍE \ y--fla Ssss/ \___Jp______________ ΡΕ1339678 700 (continuação)
701 ΡΕ1339678
(continuação) E*emp&! Εΐ°· R* RJ B-15Q1 •Â j 1 7 ο 1 B-mm * ^ ; EMS@3 \J 1 1t1 f I m....................L •sv^XsssssNXNVvXXXXX«>>Xj^.X^.'«^ B*1§9§ B, μ^ι BdS'36 ^ j Ι'-ΓΛΙ 1 u í B-1597 8 ^ ^_____ 1 '0 *
Os Exemplos B-1598 até B-1621 são preparados a partir da Armação C-28 ΡΕ1339678 702
ΡΕ1339678 703 (continuação)
Esempto Ff ff j I ã ! g^í E-iee© HgC j B-1S1Q ................... B-1611 Γτ^ςΐ B-1612 ΗΛ í bí· t B*1S13 N*£T...........| |S\NV.N\\S\\\\\S\\SVrtV.VrtViNSyAVrtV|. Qj*\ B-1614 s 1 B-1615 Ha^ , i > 1 j J\*à / ^ \ !/ o ? B-161Ô S^Í % 1 B-1617 vVVNy^V-yvVVVSv-vVvVvv^ \Á^p] 1 .,. N H :' > ^ X ΡΕ1339678 704 (continuação)
Exempícs Si® R2- Rl- B-1619 5 I í UV“\* r Vj í : > EM £20 j «n-4. ; ' 0 I B-1621 H;iC^ j \ 1*« k ) ) o
Os Exemplos B-1622 até B-1645 são preparados partir da Armação C-38 £*smpfo 6t5 R15 RL B-1622 'tf ^ B-1S23 vXsX»**»XXXX\itv\XXXKXX»XXXX>XvXXXX\,i' Ί" Q ™Ί· I Β-1Θ24 ww^xXsxxxvyy^^^^xxxxx^frXvv1» |' ..... Γ 0 ΡΕ1339678 705 (continuação)
ΡΕ1339678 706 (continuação) Ε**«Η$ϊΙα ÍC R L E-1S35 bCH! E-163S fcQdí [0¾ B-1837 i II i i.li PJcí EM 838 -<yí rjf ! | '* gcí^O, UJ% i B-1839 K>i IJjf ; i w s \ f\ Ϊ r 8 1 ΒΊβ40 ! .rftoi 1 6-1841 !zQj fz\ B-1642 cQJ !^ν"γ4| EM 643 á p- « j . | B-1Ô44 í ‘0 ; ΡΕ1339678 707 (continuação)
Os Exemplos B-1646 até B-1669 são preparados a partir da Armação C-39
Exemplo RL B-1ê4S C<3 !vy \W vYYA^YV*«*»ieeísyV*ÉfvY\ B-iíM? I_2^É B484S NVAVASViV.SWrr.Vrt' B-1649 .SVVAVAY^^SASAVV.SV.VXVSVVV.VSV hOHI I 1 fí^ B-1651 53 j ΡΕ1339678 708 (continuação)
Exempks SP. K® B-1:SS2 jg[f 1________ ptj B“1iSS3 \ * B-1654 hCH VI ^ foj B-1655 !vC'^ j31 L^...\! B-ÍSS6 K>í i¥W¥W¥Ívr¥w\\ToaÍ3Pftvoemii^ S 9 i |V<Í.p i B“t€S7 inCH B-16S8 UU.UW'· " " "Λ.......i.·,·. fO^ ‘X-*' ...... ^^·ΓΤΤΤΤΤΤΧ^^^* 1 i jK^ \ B-Í85'3 Χ*ΧΧνχχχχχχχχχχχχχχχχχχ\ινΧχΧΧΧΧχΛ B-1660 h.....wi, ;A%m\\\uwvuu\\ww«yM>iA r\V^J PW Ί B-1:ÊS1 í Si L ^JL/^ I ΡΕ1339678 709 (continuação)
Easmp&i ÍSf R111 RL Β-Ί662 ^________\niiuu/ ^ ^_____jj 1 '^gs^O ô ijjf j xUo: ιΔϋ EMÍi64 fv/'0 j B4665 KH jxí^pj 1 S-46É6 f-g B-16Ô7 1 ^ ** Lw. j L>\Qj E.-tsse Γ\ /N \ O J Β-1Θ6& ed2d $ Ό***- | h "-Ci
ΡΕ1339678 710 até B-1693
Os Exemplos B-1670 são preparados na partir da Armação C-65
ΡΕ1339678 711 (continuação)
Exempks M1 fi1" 8-1680 S-fStf ;i Vasas/ > p-l ! Çm e-ises s-tees H3 6*1664 ΚΉ “^n op.... j e-iees ll S^°\ sA-λ, >vy>V»sV.sV»SVswvS^\sss\V»AW>>.VsV^ E-t68g ΐ~ρ.......1 MU δ 4687 VAUW^mNVtWAVtnmTVnVVA^ p? J |/\! 8-1688 rOd Ϊ S i s^°; 8-1680 1 ,n\WAWk\\\\\\\Wt\ViÚ 712 ΡΕ1339678
(continuação)
ExempSs N® R2 Rt- EM ....... f | í 1L B-16Ô1 IjaJ-J B-16Ô2 -sQd FT/h ? hn-4, : ’ o l B-1«Ô3 χχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ^νννΛχνΛ'ήΥ'ίί i J~ ; | ^ | 1 . © ’
Os Exemplos B-1694 até B-1717 são preparados a partir da Armação C-66 £.>:emfso R£ H;L 6-1494 t£H t i I jVC-J B-169S íf~Qk~| E-1696 í ' ΡΕ1339678 713 (continuação)
ΡΕ1339678 714 (continuação)
Exempís :RK RL B-1W ........P ' 1 t JX | E47m ~CH ? ! | Cr^·' B-179® -Oi B-1710 j»tf ..i s^°! j ΕΜ711 i ' 1 ?J^S q! ΐ /¾ I ^ 0 í Β47ΫΙ !lOj i ^Co* S SíasO f^*0 | EM713 !^=l lÁ^d \ ,Í>ÍH I : í B-1714 . i j « i ! rV"o; B-1715 -IH Li\H f \J> 6-1716 : mi-\1' : 0 715 ΡΕ1339678
(continuação)
Esempto H® B-1717 I jj^· |
Os Exemplos B-1718 até B-1741 são preparados a partir da Armação C-69
Ejfwnplo Ϊ4® R2 RL 8-1:718 i i Β471Θ np-f | Ò ""í 8-1:720 KH I 8-1:721: ρ/Λ~| 8-1:722 yn 8-1723 :Ώή ··-—*·— ·····- — -' 716 ΡΕ1339678 (continuação) R- RL 8-1724 'i . ,ΛΤ\“ ! ' Bfi ' B-Í72S \ :8-1726 P04: 1 α r 1 :8-1727 f-Qi * Q """™ >ÍA 8-1728 f-Oí ..·... .T.-™\kWT-.-.\WW.· 8-172$ 8-1730 rO~t [<2 :8-1731 KH 8-1732 FÕ=I j 8-1733 ,_^n L*X jjf Λ i ΡΕ1339678 717 (continuação)
Exemp:··-? íí- R- R:L 6-1774 *S\4 r......... í í Ί,Λ k-Ai B-173S n-a mmwAwwuvú 3 * 6-17:.¾ zQzi : í j gta*0j k /% l EM7^7 jCCCCCCCwj.CCw.MXiw·*. ji<^P | EM73S Iv^ J B-173'·' *f\4 yim/ \ • v<<<^v-:vy.vxVvS.vxvc«<·^"* > 10 * 1««*. í 8-174:0 1 Ψ l 8-1741 | Í4““ idO x 1% F i í F f
i ΡΕ1339678 718
Os Exemplos B-1742 partir da Armação C-70 até B-1765 são preparados a
ΡΕ1339678 719 (continuação) hxes^lo N· R2 :RL 8-1752 tQd 8-1753 HGH K j 8-1754 * j WU.VWAWÍ\.WALW.V.WW.iW*l | 1 8-1755 ^O-i |^íCo| EM 756 ^>>>Χ^>>>>ΧΧ->>>>>Χ^>>>ΧΧΧ'>>>>>>'>>?< ; 8-1757 8-1758 *-CH >ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ·>ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ·< X ·* g«sO X/\ \>XNWXXXXXV\XXXXXXXXXXXXX 8-1758 ' w « \jrff J í gíSSUj l r\ I KvWAUVWMW^ 8-1768 8-1761 li I^CÍ^pj \ V,.MH I X > 720 ΡΕ1339678
(continuação)
Exemp&s S# fi2 8*1782 \VftWyw\VÍYV\YVÍVVÍY\wa\vtt>A 'YrS 8-1783 >-^\V\VSSSSSSSSS_VVvSXNV\\··' - - í 6· κ Lvv i p-NQl B-1784 rwzs .....SJ) °í>; 8-1785 ; "0- i i______........ x> l
Os Exemplos B-1766 até B-1789 são preparados a partir da Armação C-71
Exempícs 54s Rs RL 8-1788 i a t j^X^' EM 787 ""όΗ 8-1788 ’<yj | 0 ? ΡΕ1339678 721 (continuação)
Exempks R2 R*- B-170S |i ! ΓνΛ; B-1770 t£H ^\S\\\\vv\\\\v<s\\ EM 771 H-H kXW\WWWWWW\\>y I ig EM 772 j 0 ..........j I gí* 1 EM 773 Ívvnsnnsvs^ss^n^^ EM 774 T EM 775 ΡΊΓ1 ~! j^O\j EM 776 tffl i J 1 EM 777 EM778 * ^,·,,·',·ν.ί'.·.ν·,,·,·. ν.ν.,,^ν·'.··,; ΡΕ1339678 722 (continuação)
ΡΕ1339678 723 (continuação)
EsfSinpSo R2 RL S-1780 x JLJ X \ ES ' *#*”V % i
Os Exemplos B-1790 até B-1813 são preparados a partir da Armação C-72
Exemplo N* R2 RL Β*179δ ‘ W * B-17SÍ K>1 | o B*17§2 r~o— i^V 1\\^;α>χιχχ»νιχ;Μ;ι 0-1:703 :j 0-1:704 ΚΉ 0-1705 <M?^N\NXVV\N\XV»>Vt>Vw O 1 j\J f ΡΕ1339678 724 (continuação)
EjHKHjalQ R- Rt- 8-1796 I Vas/ *: I 8-1797 8-1TSS ] o ; I J^-o \ 1 5 \sSSK-fi 8-1.798 fOl ΓΊΓ““““^ 8-1SOD fWBwmwvAvwmw.muuidA^ ^CH \ XiSÈSSS/ > M^yK. 8-1891 í Λ 1 '.. M-7! 8-1802 Sf_/“\Z3 ! \=λ1 * >j Ji L /· ' 8-1893 8-1804 \ν\\\ννν^^^νν>ν·ΝΝ·^^\··\νν\\ν·^^ 8-180S jOljCÍ ΡΕ1339678 725 (continuação)
Exsmpíe fi3 R2 RL B-1S66 -rlLoí -j%\ El-1:807 s ._jT 1 1 A í 0-1008 i K** 0-1805 -o? !............... i / i jj^y* : 0-1810 P_/~\_J X; 1 í: \ S jV » í ·. 1YTÍ | ''SjA i 0-1811: L/ys \*<55SSèZ V 1 «. L 5 ϊ ^ 0-1012 '^Μ-Ηζ ; » 0 ; 0-1813 F"0~i S 0·*°" : kf \ i s *#>~4 : ί % s
726 ΡΕ1339678
Os Exemplos B-1814 até B-1837 são preparados a partir da Armação C-73
ΡΕ1339678 727 (continuação)
728 ΡΕ1339678
(continuação)
EscempSo SF R:2 fit. 9-1S34 O 8-1835 , IA F'\J: B-1S36 j m~~ír ; 1 D ! B-1837 rOri JJ*»: ; Λ i 1 15 ϊ
Os Exemplos B-1838 até B-1861 são preparados a partir da Armação C-33
Exempto R2 rL 5-1888 rOJ kã í 8-1830 ; ' 9-1840 I O™": lV. ΡΕ1339678 729 (continuação)
ΡΕ1339678 730 (continuação)
Branco íi* R2 RL B-tSSf i\ » ^>wrwvir^ B4SS2 uv^\Ví.\\\\vrv\\\\í\\\\v\Tv\v<r^ Β-Ϊ853 •Ώή | Β-Ϊ854 l"^'Vj 6-165-5 i/K .. í s jgSSâQ: j A i Β-Ϊ856 í -iU: r^%d j B-1657 \vmm\vwww»» l l i a * 6-1:656 tvx^ B4®5S nQci 1 IaJ5^ :1^ \ J; 8-1660 :^S ·A H ; m-4, ; 0 ' ΡΕ1339678 731 (continuação) 8-1661 j 0“* j
N-MH
Os Exemplos B-1862 até B-1885 são preparados a partir da Armação C-45 E>:smp:<? ^4 R£ RL 8-1862 i 8-1863 *~CH c 0 ; f χχ^χ»χ».χ»Μ·>>»»>>χ«»χ»>ϊ··»>ί·ϊ·ι·ί·; 8-1864 :,-0-¾ í 1 W/ < \ 8-186S dÒd 8-1866 r€H ξξ™ 8-1867 FÕA i Jí^ * ΡΕ1339678 732 (continuação)
733 ΡΕ1339678 (continuação)
Eicempb W R2 RL 2 Am XX" >í B-vm ç-f\J \=yí 1WSVÍV1VIWV^11*NWV1VASSSIÍ,ÍS'< s * 1 ^ ^ ΐ S-1880 í jK^ n $«*°5 B-Í881 O* |XJ ! ^«h| B-1S82 Λ......Λ. τ*·> _____ Ar \\-------/ \yx^ 8-1883 vvvvwvvvv^v.'.vvvvvvvvrvvv»vwvv»>.vvv' .......XV VA· W · · · ..... fi » Lygx I B-1ÔÍ54 X 1 HN-Hk * ' , ,,,...... P.. S B-188S f-OH: j '1 s 1
734 ΡΕ1339678
Os Exemplos B-1886 até B-1909 são preparados a partir da Armação C-42
Execute « Rs RL B-188S |... 9 I ΐϊγ^Ι B-1887 ,ΚΗηην.νΛνΛνΛ'ΛννλΚΚνΛνΛν. i”T.................:: B-18S8 Í^Z3 po^“1 EM 889 tQj í 1? FVA: B-1890 hQ~l Γο~“ tfJ B-18S1 P^>j ΕΊ892. i jM4c*»*4v f |\0 * i ea - B-1893 ( íKWWi i \«g*/ > í ^ ; EM 994 UTVJ ! Vg^·/ > .£ ....... EM89S 1 a -| Π? Ί 735 ΡΕ1339678 (continuação) N° R£ Fi'- 9-1996 f<yi |^· B-1897 cDh· 5y 9-1998 33 [φί* 9-1999 l XsssJ í Q^j E-19S9 bCB '"" --w ' ' w" 'w '; rxiC ^ X$S®* | B-1901 Los, -Mtl ΓJL s | B-1902 _____ í Γ<3 bA 1 6-1903 \ /1 i :: * O i 9-1S94- iw\N\\V\\Xvs\X<-XsXX^\Xvhvvvvsvvvv í r*f ; i V %o ’ EM 305 ^1 SW\V>WVsV\W>WVWV i >i 736 ΡΕ1339678
(continuação)
Ess-Tfipfc N* Ft E1' I I I | B-1907 W=*'& l .. .^SI B-1908 ' ;í 0 EM 909 =03 | Q—.........s K ! ' 0 5
Os Exemplos B-1910 até B-1933 são preparados a partir da Armação C-44
Eíempío ítf5 R2 :p|L B-1S10 E23 b-h;<ii :-0-f B-1i;<12 : p wvXwwwvyvWv.w.y. I ΡΕ1339678 737 (continuação)
738 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplas R- RL B-1S23 j f£! Β-1Θ24 tyj O^0; B~1S2S tOJ 0¾ B-t§26 íH 1 1 B-1827 fHQ~i í-/t70' ; s»*D> ;/% B-1S2S Q B-1S2S Ww/ V i ΐ í ,>* B-1ÇS0 Κ7Η AXWWMMVMWiWA^M^ B-1S31 Lí-nH f \ 4& B-1832 r-:-‘ S o 739 ΡΕ1339678
(continuação)
Exempfo f>P B2 fiL B-1Q33 i '0— i |
Os Exemplos B-1934 até B-1957 são preparados a partir da Armação C-41
EsiempSs ?<P fia fiL B-1934 d 'Vxx^· 1 ,Aj B-103S if~CÍH b-1 <m “o™"’ :vy B-1937 ΓνΑ 6-19¾ avíu.íws\w.\wíílwwíavw.v.vsv ψ~~$ : \$$$$$/ * p_ MJ B-193S [ ^ Cs», s s\Χ'ΛΛΛΛΛΧ'Χ'Χ' \V«wxV>\WS i j 740 ΡΕ1339678 (continuação)
ExempSo :'í,; :R2 F5L B-nm : o ! M 3 .... &» ‘ B-1941 B-1942 S-r ' ..... B-1843 O* f °V ψζχζζ í yHT.. B-1944 i ASSSSs/ % €> B-194S cUi Β-19Φ5 5 jjf l \bb/ ; B-194T r€H B-1Q48 if~Q~í ϊ Zp1 i ! i irv^S in,^/ 1 y.ÍSM.^W.WtW.^Vt^WAWÍS B-1949 cQJ jQJ^I 741 ΡΕ1339678 (continuação)
Esesnrspto M® RL B-1S50 ll I μ* J I '' gsssOj /¾ 0 | B-14S1 ímHH \"y....................1.....'.................... *sssw*skv>w^xxxv>: : μ* XWTOWWWWW. W. · B-1952 J^..* g?® J B-1953 μΏΐ! i<^0 ^NH > X B-1954 I _â I l rT I B-19S5 B-19S8 KJt .W.rt>W...>liWiSS'rtSWVm<<mn' fc* #/% ; Β-1θ57 ¢- \ ' í軓4, t . . <5 ,
N
Bl i 742 ΡΕ1339678
Os Exemplos B-1958 até B-1981 são preparados a partir da Armação C-43 ΡΕ1339678 743 (continuação)
744 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemp;·:. ?'i? R2 RL B~um : ?111 ' \sss/ > ........ vq í - E-4SM E-WG bCB _____ B-1371 \F~j~yj \ w/ v axxsxnvXv<XXxsxv»w.xxxxxvw><.v \fjf\ B-1&72 !3-Q 3M i ΒΊ&73 ; ,£*>„ jjf 1 | j| B-1974 ,ιΩιά flWÍSWiV>\S\V>VWMVÍVMM 1 o^y\j i B-W5 Ρζ*α: l^d B“197S í; ç£S»0. EM 977 FA,ri xmo.uw.x·.····.···· .· \jÍ^p 745 ΡΕ1339678 (continuação)
Exempí» SP R2 RL B4m f-A-í \á2Si/ > |γχ^ E-HS79 e-mo rQil .....j l s- EM 981 rOd 5 jyí : 7% : "“nhsih
Os Exemplos B-1982 até B-2005 são preparados a partir da Armação C-30
Esdemfás R2 RL BdV-et SWA\\\\\\\\\SW<V»VAVAW.·^ í Í.......jís^j· B-19S3 B-nm m ~. vy ΡΕ1339678 746 (continuação)
EjíSWptQ Π® R" RL B*1485 j 6-148-6 04 l:"o í jvkí EM4S7 ΏΒ. >·\\Χ<.»Λ\»Λ»ΛλΜ.\\ν.ι.υ·ν· | jjs^| B-14.93 Ch ; 0 ϊ Y Bfi ! B-19SQ | ' | | I B-1»Ii Q~^ r.,,,v,^.,,,^ i B-1451 .\\\\WiWWlMW.V.\\\\\\\\VV ..................; \ I ; VY A l X/Y B-1492 íS-v-*-vVy\Vy-v-*-w-v-.SNS-vN-v'.XN-vxN-v'.N' B-1443 ί£ i B-1094 \ ; 'X^UV’A\\\V’^A>.UA\\\\Wi*.W.\Ui' 747 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemp&s M!8 Ra RL B-1W5 ,r£ sQj B-1QS7 >0~i ί(Λΐ *0 1 1 /% ; V^/ o ! 1 B-1&93 Γρπ í ^l^o! j-W' % | B-19Q9 sxy^ j \^φθ: \ /\ 1 .....0 B-2000 s J*f ft s^0 B-2QG1 Q~§ /<^0; ; B-2002 B-2003 «ÍH- S * ί— \ B-20Q4 23 "Λ Λ' hn-4 0 748 ΡΕ1339678
Os Exemplos B-2006 até B-2029 são preparados a partir da Armação C-60 fcxessp&j M3 :R* R1· &2006- 1 &-20&7 hdhí 8-2008 '<y-i H 8-200Ô :'<yj Γ”"? '""““1,A'| 8-2010 8-2011 ΡΕ1339678 749 (continuação)
Estsmpte RL EU 2012 S\TOV\WVS\W,VA VS «,\VA«.V.VA\\*.V l*d í is! EU2013 O Qs&f i ............... li B-2Q14 ίΏή \ ç ^ ,*^0: 1 \s=SM :: EU201S 1 \««w/ > j O ™“ Ka 1 1 j EU20IS 1 1 Ί EU 2017 Ms. 1 ! X 1 B-2018 B-S30HS ν\ν\\ΤΤΛ\!^Λ\\ν^νννν\Λ\\\:Λν EU2Q20 EÇ3 ] EU2021 tOd jjf l ΡΕ1339678 750 (continuação)
EwsmpSs ί'ί'1' FiL 8-2022 ! uo! m\I 8*2023 :-Γ!®0 ΙΛ> 8-2024 vv>w\w\wM\wiw<w^\viw^ :j i : -? λ ' Ws --a_i 8-2025 ... - ->v.v. ..V. ·ΛΑν> A-.VWWkVtftfWV» ^:NH s 8-2020 ÇF\3 | ^SvSSSSwí* S kv.V»V.V.\NV.vXw.V.\\V.V.SS\V»V«\V>' 8*2027 Λ ^JLy 8*2)328 lvv\i,«\vvo.\V«Vv«V«'«v«'»V«'«v.s\V«v«\\| ΚΛ; 5 **^0 8-202S | Í5^· ^ m <»Ã \ 13 ;
751 ΡΕ1339678
Os Exemplos B-2030 até B-2053 são preparados partir da Armação C-36
ΡΕ1339678 752 (continuação)
753 ΡΕ1339678 (continuação)
Exerapfo Γί” R£ R1 &-2Q47 1 #£* 1 | ge^Oijj \ f 0· 1 wwwmww.w'' &2048 1 \ j O"** g-í | ^s»»| jF^^\ 1 8-204Ç /WMWW«WflM«WOOW^ 1 sm\ &-2Q50 l^ryj &-2051 |JA^ S-20S2 KX K Jh hm~4 í I 0 s S-2053 jT~j p^*s1 η-m jT^HH rl Ha
Os Exemplos B-2054 até B-2077 são preparados a partir da Armação C-34 ΡΕ1339678 754
ΡΕ1339678 755 (continuação)
Exempks R2 B-2064 I ^ Ijj è B-2QSS ftlJ . /Xss*\\w>.w\víavA___ 6-2088 ^xXXxxxxxxVVVXXVXXV^ B-2087 ES B429SS — x #*\***a u I NjS$3&* B-20S9 rCH ' X· -5^ j xXxXxxxvkXxxVAV^ViVxxXxXXXWvXxV*' j B-2&70 I p*·*·/1^ i; ^totoSyiS^SSW^''''' B-2071 ΐΧ-ΧΧΝΧΧΧΧ'ΧΧ^^ hrV*o| ! Â LLJLi B-2072 .... jj .j < ¢^0¾ B4®73 Xxxxxx*xx<xxxxxxxx->>>^^ • JtÍi ! ‘ y' ΡΕ1339678 756 (continuação)
E\ernp.>a SP R2 iRL 9-2074· "Q-f JfWWW^\WÍWWPW^-^NKV. rt Q B-2S75 '''VV'V'AVVVVV\V'VVVNNNS».VV'A\\\»A»A».^ i w L._ ! p\>: rQd AmvnwmmnvMmmnmwv í «“C ; . ......... ...... 0 J 9-2077 1 J- I kp>| l ^ í são preparados
Os Exemplos B-2078 até B-2101 partir da Armação C-57
Ewsmpíc R;£ Rt B-207S .........'""""1 I • -(oxooooesxocoo· c· · · · · · · · ·>χ· ·« 1 ^ B-2ÍÍ79 0 B-2089 H—5 ΡΕ1339678 757 (continuação)
ΡΕ1339678 758 (continuação)
759 ΡΕ1339678 (continuação)
Os Exemplos B-2102 até B-2125 são preparados partir da Armação C-52
Exsíispfo N5 R- RJ B-2102 tl 1 .......0...... Γ B.21A3 H j B-21Õ4 H—| Μγ-| B-2105 j^^~.\\w\^vvvvvvvv.v.v.v.v.sv.\ ΓνΑ B-2106 —““““Π _..............1 í δ My B*2107 í w ΡΕ1339678 760 (continuação)
Esewtpfe Sf* fj2 pj j 8-2108 i νννν^Άνν-.'.Ά^^ jíjj ^ wttwwmw«^ .,.............^ 8*2108 s s l1-*.'-....í * · * * \ j..........1 j ! 8-2110 1 B-&111 Λ\\ν\>>Χ<.νν^νν.νΛ\ 1jíjj wo^wOooa ^ ! j*r 1 8*2112 H ! 0® ! 8*2113 ) i & 1 1 8*2114 Ih—| >- ____ -----.·-: í t ^ .................. ν.Ι.·Ι·ΐνίί«*'' ηΑΛ» 8-2115 ^VVV^_->^>^^V*^^VVV νΛ_ ΓρζΙ .jSÍiKwàwsamtwwtwwJ B4í11:6 8-2117 :ÇZZ| SI *A ^ k**0 o Í ΡΕ1339678 761 (continuação)
762 ΡΕ1339678
Os Exemplos B-2126 até B-2149 são preparados a partir da Armação C-56
763 ΡΕ1339678 (continuação)
Exeegtà) N* R2 RR B-213S B-213S Ç | fV! B-2187 Ed B-2138 ti f* 'WVWWWWVWWWVWVWWVS-.'.-hN-h-fcN· B-213S Í Ϊ |lt_S L_s B-2146 Í|í«iWMfífí^ | 11 M. J LWf................ s B-2141 ^ j! ^V0 v L/% i 0 ; B-2142 Wi.uain.Mwy <\V^VAS,V.VV***M,*> sfQ w ,i MVtWksmwku B-2143 Γ-1 [K[ B-2144 y 764 ΡΕ1339678 (continuação)
Exempfe N? RS Rt EU2145 !!!!!!!!! Π Ί !1" M |j «-1 f < * B-2146 |h—| Fn3 B-2147 |h—| 1 3 ! Li 1 f Vi B-2148 π IV V Ú ú o ! EU214S Hl í j V I f ^0 {
Os Exemplos B-2150 até B-2173 são preparados a partir da Armação C-32
ΡΕ1339678 765 (continuação)
ΡΕ1339678 766 (continuação)
Exempto N* Ra RJ 6-2162 lll^limymi ιιι»ΐ"··^···"·Ι'ν 6-2163 ΗΉ 6-2164 LV\>vvvvvvvvv^vvy^v->v»w»w»v-\ 1 j·? Wh^J i 6-2165 rOd ^ 'tUj LJLa í 0 ϊ 6-2166 .Λ->-»->ΛΛΛ-«-.Λ-<-»-«-»-ΐ·.-»-»νΐνγΝΝΝ-.-^ΝΝνΛΝΝ^ <»0 N ! : «! B-2167 tÕd 1 Ki 6-2168 rO^ f ^C1 6-216¾ j^^XJ 6-2170 KH ινη·ηΛΛΛλ^νΐί\λν.\ίΐ^ιΛ^ 6-2171 1 S i I 3 s * L,»*, L>\n f y 1 767 ΡΕ1339678
(continuação)
ExempSs R^ R’"11 8*2172 r tri 1 hn-4 ! 1 o J 8*2173 Fi í i» I
Os Exemplos B-2174 até B-2197 são preparados a partir da Armação C-64 E*empStt M® R~ R-' B-2174 j i B-217S Q vL^ Q yj B-2176 j /~\ 1 p“f VH : O B-2177 23 o | r\j^ B-2178 s JT\ t p»f V-~< O vp ΡΕ1339678 768 (continuação)
ΡΕ1339678 769 (continuação)
EjXTflf*" R2 fiJ 8-2180 R>| ^CjLA i 8*2190 | jj£*yMú^r ; \SSSS£/ 1 8*2191 : \-...· ^ w/% 1^3 LA! 8-2192 1 jV" f «VÍ 8-2193 mi I >*l 8-2194 tLH Kaí: S-2t§5 R33 WJRWmWWWTOJW μψ 8-2198 K Ã ; hnhL í o 8*2197 XsSSSSSéí * ! S b·
770 ΡΕ1339678
Os Exemplos B-2198 até B-2221 são preparados a partir da Armação C-22
ΡΕ1339678 771 (continuação)
ΡΕ1339678 772 (continuação)
Os Exemplos B-2222 até B-2245 são preparados a partir da Armação C-29 ΡΕ1339678 773
ΡΕ1339678 774 (continuação)
775 ΡΕ1339678
(continuação)
tsewspfej RJ 8*2241 E9 [ /NH 8*2242 CM (VrH B-2243 / y_3 < * - 1J ukv^y B-2244 ιο~ι HW“4 o B-224S : ^sSSSSSV ' | ;| jK/ % | j V*/η m“i0 I
Os Exemplos B-2246 até B-2269 são preparados a partir da Armação C-35
ΡΕ1339678 776 (continuação)
ΡΕ1339678 777 (continuação)
778 ΡΕ1339678 (continuação)
Ejfsmpfefit5 B4287 B-228B u™- /N ! o S-228S ii i i Ò-» X j ' i
Exemplos B-2270 até B-2317
Num bloco de reacção de arranjo paralelo contendo 48 recipientes com frita, cada recipiente de reacção foi carregado com 250 mg de carbodiimida ligada a polímero B48 (1,0 mmol/g de resina) e uma solução da armação contendo ácido C-49 em dimetilformamida (0,1 M; 500 pL) . A cada pasta foi adicionada uma solução de piridina em diclorometano (0,2 M; 1000 pL) seguido por uma solução de uma única amina B47 (0,2 M; 375 pL) em dimetilformamida.
As misturas reaccionais foram agitadas num agitador orbital Labline Benchtop a 250 rpm durante 16-20 h à temperatura ambiente. As misturas reaccionais foram filtradas em frascos cónicos e o polímero foi lavado com 1,5 mL de dimetilformamida e 2,0 mL de diclorometano. Os filtrados foram evaporados até à secura num aparelho Savant e foi adicionada dimetilformamida (350 pL) a cada frasco cónico para dissolver o resíduo. Uma solução de anidrido 779 ΡΕ1339678 tetrafluoroftálico (1,0 Μ; 150 yL) em dimetilformamida foi adicionada aos frascos cónicos reconstituídos e a mistura foi incubada durante 2 horas à temperatura ambiente. O polímero de poliamina B33 (4,0 meq N/g de resina; 250 mg) e 1,0 mL de diclorometano foram em seguida adicionados à mistura reaccional em cada frasco cónico. Após agitação da misturas reaccionais durante 16 h a 250 rpm num agitador orbital à temperatura ambiente, as misturas foram filtradas através de um tubo-seringa de polipropileno equipado com uma frita porosa. Os polímeros foram lavados duas vezes com dimetilformamida (1,0 mL de cada vez) e os filtrados e lavagens foram recolhidos em frascos cónicos. Os filtrados foram evaporados até à secura e pesados para se produzirem os produtos amida desejados B-2270 até B-2317 na forma de óleos ou sólidos. Os dados analíticos e rendimentos para os produtos preparados desta maneira são listados abaixo.
s j ΡΕ1339678 780 (continuação) | a8 j 1 J I J* ^ j Rstííí. Eapec. Massa Espee, Massa t< —/ % Cate*1 QbsmsdB r ο 1 8-2270 5—.....feN 7 f \ 5 12 352 353 8-2271 p_/\_Í ι'Λ-Γΐΐ rOl s 33 432 433 :6-2272 fxJi í t rTÍ |Ju\-1 26 400 - :6-2273 RVi □C : ! r '-v i 14 3M 337 6-2274 -Oi ^\λ^\\ΜιίιΜ<ΐα«^^ i 30 434 435 :6-2275 f~Q~1 LLj 43 443 - :6-2276 bO~i . I r~^ |-JL—«h : 35 304 365 :6-2277 fJur^ 33 4m - :6-2278 L_,_ 53 m 461 6-2270 | .........«...................1 15 420 - ΡΕ1339678 781 (continuação)
ΡΕ1339678 782 (continuação) R2 I >í“«-RCj £ ζ P õ i Rertd. % Espec. Emassa Caie® Espee. Mstsss Observado ;MíH) B-2289 rCH j A’ /ΗΊ M— l~/ 4 450 «1 B-22Ô0 ^CR M $ 4S& 457 B-2ÈS1 ! ΓΙ |ΛΛ I „_S3__________ϋ $ 415 418 B-22SS ÇT\4 i I j-1 1 iP™” i £ m 369 8*2203 Γ"7ΐΓί v\-—.,/ 5 366 337 S-22S4 í»1^1· wt ! í ’^λ i I................../*~i 5 381 382 8-22ÔS F^j i fr""' | f 16 m 411 B-2298 ••y^Tç——-——^-y-xv-^y-xviíw^ i 'r^s i ,-à- 4 480 - B-22S7 | ^-gsggi/ V 1 1 r-Çy~Ki 7 490 - ΡΕ1339678 783 (continuação)
ΡΕ1339678 784 (continuação)
785 ΡΕ1339678 (continuação)
Por analogia com o procedimento identificado acima para a preparação dos Exemplos B2270 até B2317, foram preparados os seguintes Exemplos B-2318 até B-2461.
ΡΕ1339678 786 (continuação) R 2 «* 1 r >_/ * Q Rend. % Espee. Massa CsEc® Essec. Massa Observado EU23ÊÕ : /"Λ % p—f ^-< ,<í?„ so 49Ô 431 B-2321 tOi X X' «w Q O 4â 42S 427 B-2322 f-iH ' 0'................ XjA V nh > . A\VO. sVvWv .vVsW.V.sVs* 40 300 387 8-2323 K3~7 ;.....S......... Ιν'^'μη ογ\- 1 s —* 68 410 411 B-2324 rQ-j .... '* 456 4S7 8-2325 rr....Js ^.......S F Λ / | : WfSV > r-"'.........o j M ! WH ! ./““C s-và ' MMViWWVAWWWV 41 382 333 8-232Θ AWJiVit 1> jr™# \ y. r\=J ? í O í Jí ' (Sd' 71 440 441 8-2327 .......-ν«χχχχχχ>·>·>·>·>·^^. > i>-\ " í % -r ^/.^v^S^^X>S\·A^vvv^sv^>Λ^v^".ss^ >;>;>>,· 36 464 m 8-2328 3Ξ .-,-,-^w-- i VWWV...^ » 32 467 468 ΡΕ1339678 787 (continuação)
ΡΕ1339678 788 (continuação) R* Rô 1 .. c ; .M““RC- õ RertriL % Espec. Massa Caís? Espec. Masss Obscreads {fcS+HS· β-2328 VnWr/ > Ql' ό —4¾^ i t ό >1111111111..»»··«».. 34 465 4® B-2330 [ 0 ! <6 2Θ 364 3®s 8-2331 \ 38 464 46S B-2332 'X L^í ! ^Ϊ«3: 33 483 454 8-233S i ; |x%· ; ! O; 36 378 379 8*2334 ΓΧ”! iv~j« ^ 44 428 426 B-233S Í......0.............. ! 1 fSÇ WM : \AJ: 27 406 407 8-2336 Γ™ õ"^™"· 1 Jt j ’Χ^'ΜΜ io^ 41 428 426 ΡΕ1339678 789 (continuação) R2 R® 1 r Ô Rsrxi % Espes. Massa Cate” Espee. Massa Otoservaáa (M+H) B-2337 'í^m } Α*'Ί £7 423 424 8-2338 KA*h i Ar> 33 4S9 470 8-233¾ E£S ^tUJD t\ ' · SÊ 513 51$ 8-2340 f-£H j P. , 64 442 443 B-2341 ω .S\\\\WÍ\WiWV.V, 0 A Ιχ Χί i Á! 41: ‘350 351 8-2342 V i ó 1 X < ! X^NH , M : 34 414 415 8-2:343 áS 1 ^n.H í X ^ t 0 *í3 LX £0 424 425 8-2344 F-/%j r^v /v \bbs/ * * u | X" Xi j L.xy·' 3j 492 4)33 8-2345 f~Oi 1A! i C, ,.c_ XJ 30 420 421 ΡΕ1339678 790 (continuação) RS r® N—Rc > / > 0 ftevd. % Espec. Massa Caíc'1 Eapec. Massa Observado p+H) B-2348 f~Q~i i\V° 35 474 475 8-2347 f-Q~^ f 1 í 34 '392 M3 8-2348 y.......ί. W v i ' ίΧ'Ν» ; pn: St 458 455 B-2348 F-Ol Í........'0' ji ; ***?" "ί# n Í-“ ! ° Φ : 73 517 518 8-2350 ' W ! $ % $ | 2____J »>»> 448 445· B-2351 :fhCH i | i^yS ? ; e Ò 64 486 487 B-2352 .........T......... ” | : © ] ,jtt . 41 4S2 483 8-2353 Χ,ΧΛΛΤ' iTW’ & s Nf*> . :trV·! 57 438 4.» B-2354 fHt\.....-> Xtast/ > óT ' O^' f r ... . .. j@3 484 485 ΡΕ1339678 791 (continuação)
ΡΕ1339678 792 (continuação)
fi2 ..........r¥’' 1 ^ o. Rerí<$ % bspec. Massa Caltí1 Espes. Massa Qfcseívsdo JM+H) B-23SS xgasss/ > “ST"" vVX V Λ 34 380 361 8-2357 KlH ν^Μ'^ι^'ι 52 480 481 B-2333 ‘rCh ss 407 4G7 ΡΕ1339678 793 (continuação)
ΡΕ1339678 794 (continuação) fi2 , —£|» ™" ‘ N™"RC: |“™{ ! .. o Reraá. % hspec. Massa Cale11 Espee. Massa CtosejvsKío (M+H) B-2378 PU LUx> 55 446 447 8-2370 ?~0~i !χΛο as 384 365 B-23S0 LWi Γ* ar la a. K· » x,-j *^v 51 421 422 B-2381 B3 ro.......- ™ 1 52 428 430 8-2302 áS Γ™ο~-----1 |xAf~"\^ U; t...................v 43 407 400 0*2383 ;f"CH <“"""0---1 LA^ ( x l>i :...............tta.J S;3 392 333 B--2384 :CH Γ TT ! | rN-U χ'^Κ'-χ Λ LU 3& 447 449 \^/ > \ VWW^WVTOTOWV.W.VWW j 1 Γ'°'τ'ν o* . .................: 5Q 40B 4S0 B-2386 -Dã 45 429 430 ΡΕ1339678 795 (continuação)
ΡΕ1339678 796 (continuação) :R2 “...........-1"'— ; H—Rcj ; > 0 ftsnd. % Espec. Massa Cale41 Eapee. Massa Qbseroado $M+H) 8-2306 ÇTy3 0 ^Qw 34 534 5S5 B-23S7 Ç^ryj^ : % ufi Oh. 32 516 517 H2H ‘ SUt|: ri__| S1 533 534 8-2366 FO~í 1 <CF> * Ι·Γ> i gg. 502 - 8-24:00 ΝΑτγ*4 .......'.....i.... 34 381 382 Β-24Θ1 ^\W*\iW.V.\V.WV.\\kWl\\V Oq 32 373 379 :8-2402 FOI i. 'ò 71 510 526 8-2403 ... -° 7 6β S27 523 8-2404 SB ......5""' ---------- *T> ea 447 448 ΡΕ1339678 797 (continuação)
Rs : " ™F" ™ ' 1 ri N~“RC. H j Rersti. % Esp&c. Massa Cate° Esjsec. Massa Obssrsíísfc ·:ΜιΗ) Β-2Ψ35 tQd '..... o Ní^ít**^ : Λ ^ ' ,0 sj.'77.'___________ 71 536 &37 B-240S FOi ! *L ,y *ψ : e -x . I _________ 47 364 305 B.2407 bO-i • β ' I ' s 1 rNi_____ 65 508 509 B-2408 λv*vwv>y,>sfrw h"Q~l 34 465 466 !f~CH jtf Kr * "'X: Λ-?: 47 448 449 8.24(0 tOj 7..........*vt; fxxX Ί 73 542 543 B-24t( <-CH Í 0""" 7, 1 x% 'K i x-v..K Λ j :-r » S1 436 490 B-24t2 'rCH li §“"“”·....... jxrS* " f S *S>-Ny*ò· Λα L________1 S4 400 410 B-2413 2Ξ í W .8 s »*4 ( 1 <>4·.·. ã7 463 464 798 ΡΕ1339678
R2 R& / c Η—fT" ^ Ò Rmí. % Espes. Massa Caíc11 Espee. ftfesss QlssefvacSo P*H) 8-2414 KB p Hf .s^Sy S «Hít 14 473 474 B-241S l / \ v ;Ρ"\ J—i â Χί&ΚΰΛ V Γ C^-«; t» 1S 421 422 8-2416 jl O: 1S 386 0*2.417 Ω-Ο ¥ \'^'m * 'Jy Ssv. ^-· | Nvjjf ; 414 415 Β-2418 Sb & i 6 42¾ 421 8-2419 fcOj . X. \ WM - O 10 454 799 ΡΕ1339678 (continuação)
R2 rb < » c N-~RC·· \—4 * o RasiS. % Espe-ε. Massa Cate* Eapes. Hfesss Ofcsravaáo - M-Hj B-242G " “'"o . s 442 443 3-2421 ^'VW.VW.^V.W.-.V.VW^WW.VVWV jX^MM α 26 4S4 455 3-2422 Γ™_^ [ΧτΝ* I rV 47 423 421 3-2423 .......... i 0 !-Λ, ; ¢5 400 401 3-2424 \κκκ/ * XAf í J... o 15 400 401 B-242S : \asa&/ > • .%UN\\%\\m\\W>WA\W|k\Wni ; Φ~-~~~ Sf^N« 18 £·>>$ 523 3-242(3 |Ά« tr: 36 464 465 3-2427 i'-0=4- tó' ; ji i o i rS L™Sa»£Í 26 4(38 46S ΡΕ1339678 800 (continuação)
ΡΕ1339678 801 (continuação)
ΡΕ1339678 802 (continuação) R2 N—Rc H: · ΰ RsraS. % Espec. Massa Cate® Espec. Mssss Obsm'«do $M+H} 8-2446 :S3 > 1 : y e ft 70 SOO 501 3-2447 vi \sss/ trJTTl r*P s ΐ J 11 56 48S 439 8-2448 FQã *«Τ*Η«** Ή ; : X) 51 S22 523 8-2446 >-**/ V-4 1 Xm/i yf f\A £ 7 V^x :................^ 13 512 513 3-24SC rCH 9 ! ”°ν' J 16 538 S39 8-2451 >>svvvsvsvy.y^ X O | j « • »«·«»«· 71 511 S12 B-2452 íf"0^ í|^~ ................N 71 500 S01 6*2453 j \k=/ í s................. yX* çr4* 61 470 - 6*2454 ><yí ' "F ™””·™" í V »* o , ó^i 15 472 473 ΡΕ1339678 803 (continuação) :R2 Rs 1 c: ?.......i* S * o R«id. % Espec. Massa Cate? Espec. ÍWassa GbseiYsdQ (M+H) B-24S5 tm * o \W\TO.\VMWWUS<,W^W 39 5:20 - 6-2456 \ÂfÇ ; {ΓηΛ » y 51: 533 534 0-2457 tCH Xa mí VSSVi»WWSSNV»S\SVSSV.WiMiV 5S £40 - B-2458 ; vv 22 433 m B-2459 |··“0 ^ PC : ò-,. JÈ 436 m B-246& . I.w«vww«\^^w,v.v,w.v I y'kw λ 13 534 535 6-2461 Em “To* o"*'f __ 13 542 - 804 ΡΕ1339678
Exemplo C-l 5-Aminometil-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole
1-(4-Fluorofenil)-2-(4-piridil)-1-etanona 4-Picolina (40 g; 0,43 mol) foi adicionada a LiHMDS (0,45 mol; 450 mL de uma solução 1,0 M em THF) ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente (foi observada uma ligeira exotermia). A solução resultante foi agitada durante 1 h. Esta solução foi adicionada a 4-fluorobenzoa-to de etilo (75,8 g; 0,45 mol; puro) ao longo de 1 h. A mistura foi agitada durante a noite (16 h). Foi adicionada água (200 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (2x200 L). A camada orgânica foi lavada com água salgada (1x200 mL) e seca sobre Na2S04. A camada orgânica foi filtrada e o solvente foi removido para deixar um sólido oleoso. Foi adicionado hexano ao óleo e o sólido resultante foi filtrado e lavado com hexano (frio) . Um sólido amarelo foi isolado (50 g; 54%) : ^-NMR (CDC13) δ 8,58 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 8,02 (dd, J= 5,5, 8,0, 2H), 7,12-7,21 (m, 4H), 4,23 (5, 2H) ; 19F-NMR (CDC13) δ -104,38 (m) ; LC/MS, tr = 2,14 minutos (acetonitrilo 5 a 95%/água ao longo de 15 minutos a 1 mL/min, em 254 nm a 50 °C) , M+H = 216; MS de Alta Resolução Calca. para C23H20LUO2F (M+H): 216, 0825; encontrado 216,0830 (Δ mmu = 0,5). 805 ΡΕ1339678 N-Benziloxicarbonil-5-aminometil-4-(4-piridil)-3- -(4-fluorofenil)pirazole
Um balão de fundo redondo de 3 L equipado com um agitador mecânico, entrada de N2 e um funil de adição foi carregado com 557 mL (0,56 mol) de t-BuOK em THF e 53 mL (0,56 mol) de t-BuOH. A cetona, 1 (60 g; 0,28 mol) foi dissolvida em 600 mL de THF e adicionada à mistura em agitação à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado amarelo e a mistura foi agitada durante 1 h. N-Benziloxi-carbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida (128,6 g; 0,42 mol) foi dissolvida em 600 mL de THF e adicionada gota a gota à temperatura ambiente ao longo de 1 h. A mistura foi agitada durante outros 5 minutos e 150 mL de água foram adicionados. O pH foi ajustado a 6,7 com 70 mL de AcOH. Mono-hidrato de hidrazina (41 mL em 100 mL de água) foi adicionado via um funil de adição. A mistura foi agitada durante lhe foi diluida com 500 mL de água e 500 mL de acetato de etilo. A mistura bifásica foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x300 mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e evaporada para deixar 157 g de um óleo avermelhado cru. O óleo foi suspenso em CH2CI2 e filtrado para remover qualquer material insolúvel (DCU, hidrazona da monocetona) . A solução foi separada em duas porções e cada porção foi cromatografada (Biotage 75L, EtOH 3%/CH2Cl2 em seguida EtOH 6%/CH2Cl2) . As fracções apropriadas foram concentradas (alguma contaminação da monocetona e da 806 ΡΕ1339678 hidrazona) de cada porção para deixar um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em acetato de etilo e aquecido até à ebulição durante 10 minutos. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado para dar 30 g de um sólido branco (rendimento de 27% de 2): 1H-NMR (DMF-d7) δ 13,36 (s, 1H) , 8,57 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 7,16-7,52 (m, 11H), 5,11 (s, 2H), 4,48 (d, J = 5, 4 Hz, 2H) ; 19F-NMR (DMF-d7) δ -114,9 (m), -116,8 (m) (0 sinal de flúor dividido é devido aos tautómeros de pirazole); LC/MS, tr = 3,52 minutos (acetonitrilo 5 a 95%/água ao longo de 15 minutos a 1 mL/min, em 254 nm a 50 °C) , M+H = 403; MS de Alta
Resolução Cale. para C23H20N4O2F (M+H): 403,1570; encontrado 403,1581 (Δ mmu = 1,1). 5-Aminometil-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pira- zole A uma garrafa de Parr de 1 L foram adicionados 7 g (17,4 mmol) de 2 e 180 mL de MeOH e 90 mL de THF para dar uma solução limpida. A garrafa foi purgada com azoto e foram adicionados 1,5 g de Pd 10%/C (Degussa tipo E101 molhado). A garrafa de Parr foi pressurizada a 40 psi (¾) e foi agitada. A captação de hidrogénio foi 5 psi após 5 h. A garrafa foi repressurizada a 42 psi e foi agitada durante a noite. A garrafa foi purgada com N2 e foi filtrada através de Celite. A Celite foi lavada com MeOH (3x50 mL) e o filtrado foi concentrado para dar 4,5 g de um sólido esbranquiçado (94%). 1H-NMR (DMSO-dô) δ 8,52 (d, J = 4,63 Hz, 2H), 7,36 (dd, J= 5,64, 8,1 Hz, 2H), 7,16-7,30 807 ΡΕ1339678 (m, 4H), 3,79 (s, 2H) ; 19F-NMR (DMSO-d6) δ -114,56 (m) ; LC/MS, tr = 1,21 minutos (acetonitrilo 5 a 95%/água ao longo de 15 minutos a 1 mL/min, em 254 nm a 50 °C) , M+H = 269 m/z; MS de Alta Resolução Cale. para Ci5Hi4N4F (M+H): 269,1202; encontrado 269,1229 (Δ mmu = 2,7).
Os seguintes piridilpirazoles (C—2 até C-21, Quadro C-l) foram preparados de acordo com o procedimento experimental descrito acima para o Exemplo C-l. QUADRO C-l
Exemplo N° Estrutura MM, M+H Calculado Encontrado 1H-NMR (solvente), ppm C-2 F JT 1^,1« 323,1672 323,1670 (DMF-d7) : 8,77 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H) , 3,22 (bd, 2H), 3,01 (septeto, J = 5,3 Hz, 1H), 2,74 (m, 2H), 1,95 (m, 4H) C-3 282,127 (DMF-d7) : 8,77 (br s, 2H) , N-NH (M) 7, 64-7, 62 (m, 2H) , 7,50 ri ^ 282,1245 (br s, 2H), 7,38-7,34 (m, Sr (M, EI) 2H), 4,40-4,37 (m, 1H), 1,56 (br s, 3H) O 1 282,127 (DMF-d7) : 8,77 (br s, 2H) , (M) 7, 64-7, 62 (m, 2H) , 7,50 282,1147 (br s, 2H), 7,38-7,35 (m, V* (M, EI) 2H), 4,40-4,37 (m, 1H), 1,57 (br 5, 3H) 808 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo N° Estrutura MM, M+H Calculado Encontrado 1H-NMR (solvente), ppm C-5 323, 1672 323, 1687 (DMSO-de) : 8,56 (br, 2H) , 7,32 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,71 (m, 2H) 1,88 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) O I í**nn 359 359 (DMS0-d6) : 8,46 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7,32-7,13 (m, 7H) , 6, 98-6, 96 (m, 4H) , 4.06 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,98-2,95 (m, 2H) O I ^w jr Η* 359 359 (DMSO-de) : 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 5H), 6, 98-6, 96 (m, 4H) , 4,06 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,98--2,94 (m, 2H) 0 1 co fi-fcM F \s*f Sr 313,1465 313,1492 (DMSO-de): 13,83 (bs, 1H) , 8, 61 (d, J = 5, 7 Hz, 2H) , 8,33 (bs, 1H), 7,33 (m, 6H), 4,44 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,27 (s, 3H) O I ly-rJH A/J^ ^ 'CCM, 313,1465 313,1457 (DMSO-de): 8,55 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H) , 7,37--7,32 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 7,22--7,16 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6,5 Hz, 1H) , 3,49 (d, J =6,6 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H) ΡΕ1339678 809 (continuação)
810 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo Estrutura MM, M+H 1H-NMR (solvente), ppm N° Calculado Encontrado C-14 a. M-NM 284,0829 284,0806 (CD3OD) : 8,74 (br, 2H) , 7,77 (br, 2H), 7,45-7,58 O N (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 1H), 4,43 (s , 2H) C-15 ò 285 285 (DMSO-de) : 8,53 (br, 2H) , 7,56 (br, 2H) , 7,26 (m, 4H) , 3,75 (br, 2H) C-16 rs 8τΛβϊ/ H-m Γ 1 JtH? 329, 331 329, 331 (DMSO-de): 8,53 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7, 9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = V 8.5 Hz, 2H) , 7,24 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3,76 (bs, 2H) C-17 a H-NM ' tf 339 339 (DMSO-de): 8,53 (t, J, = 4,3 Hz, 2H) , 7,33 (m, 3H) , Vgjjf O N 7,19, (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,23 (m, 2H), 2,88, (m, 3H), 1,92, (m, 3H), 1,70 (m, 1H) C-18 &"'\sss/ Jf 339 339 (DMSO-de): 8,57 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = ΊΓ 8,5 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,18 (bd, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,82 (br, 4H) C-l 9 Jf i *Ί 383, 385 383, 385 (DMSO-de): 8,56 (br, 2H) , 7,52 (br, 2H), 7,14-7,29 (m, 4H), 2,99 (br, 2H), 2,71 (br, 1H), 2,51 (br, 2H), 1,68 (br, 4H) 811 ΡΕ1339678
Os seguintes piridilpirazoles (C-22 até C-40, Quadro C-2) são preparados utilizando os Esquemas gerais C-l e C-2 e o procedimento experimental descrito para e Exemplo C-l acima. QUADRO C-2
ΡΕ1339678 812 (continuação)
ΡΕ1339678 813 (continuação)
Exemplo C-49
814 ΡΕ1339678
Passo A 0 pirazole (2,60 g; 10,3 mmol) do Exemplo C-4 foi suspenso em 52 mL de dicloroetano e 52 mL de NaOH 2,5 M. Hidróxido de tetrabutilamónio (0,5 mL de uma solução aquosa 1 M) foi adicionado à mistura agitada. A esta mistura foi adicionado bromoacetato de t-butilo (2,10 g; 10,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi vertida em 200 mL de CH2CI2 e 200 mL de H20. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (1x100 mL) e água salgada (1x100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e foi filtrada. O solvente foi removido para deixar um sólido esbranquiçado. Este sólido foi triturado com hexano e o sólido resultante isolado por filtração. O sólido foi lavado com hexano para deixar 3,4 g de um sólido branco (90%).
Passo B O pirazole alquilado (3,7 g; 10,1 mmol) do Passo A foi tratado com 57 mL de HC1 4 N em dioxano. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em THF. A solução foi tratada com óxido de propileno (10,3 mmol) e foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. O solvente foi removido para deixar um óleo. O solvente residual foi aprisionado com várias porções de EtOH. O sólido resultante foi triturado com Et20 e o composto mencionado em titulo Exemplo C-49 foi isolado por filtração para produzir 3,0 g de um sólido 815 ΡΕ1339678 esbranquiçado (95%). Espec. de massa: M+H calc0 312; encontrado 312. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 7,73 (d, J= 5,8 Hz, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,23 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,16 (5, 2H), 2,40 (s, 3H).
Exemplo C-50
De acordo com o procedimento descrito acima no Exemplo C-49, o Exemplo C-50 foi também preparado partindo de 4-[3-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il]piridina. Espec. de massa: M+H calc0 298; encontrado 298. 1H-NMR (DMSO-de) δ 8, ,75 (d, J = : 6,4 Hz, 2H), 8,68 (5, 1H) , 7,78 (d, Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 5,4, 8,5 Hz, 2H) , 7,31 (t,
Hz, 2H) , 5,16 (5, 2H) .
Exemplo C-51
N~N
Boe
/—"COsH s.
Partindo com o análogo de N-BOc-piperidinilo do
Exemplo C-2, o Exemplo C-51 foi também preparado de acordo com os métodos descritos no Esquema C-l. 816 ΡΕ1339678
Exemplo C-52
Passo Ά
Picolina é tratada com uma base escolhida de entre, mas sem constituir limitação, n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, ou NaH num solvente orgânico tal como THF, éter, t-BuOH ou dioxano desde -78 °C até 50 °C durante um período de tempo desde 10 minutos até 3 horas. A solução de picolina é em seguida adicionada a uma solução de N-Cbz-(L)-fenilalanilil-H-hidroxissuccinimida. A reacção é deixada em agitação durante 30 minutos a 48 horas, tempo durante o qual a temperatura pode variar desde -20 °C até 120 °C. A mistura é em seguida vertida em água e extraída com um solvente orgânico. Após secagem e remoção do solvente a monocetona piridílica é isolada na forma de um sólido cru que pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia.
Passo B
Uma solução da monocetona piridílica em éter, THF, tBuOH ou dioxano é adicionada a uma base escolhida, 817 ΡΕ1339678 mas sem constituir limitação, de entre n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, ou NaH contido em hexano, THF, éter, dioxano ou t-BuOH desde -78 °C até 50 °C durante um período de tempo desde 10 minutos até 3 horas. Anidrido formilacético é em seguida adicionado na forma de uma solução em THF, éter ou dioxano ao anião da monocetona enquanto a temperatura é mantida entre -50 °C e 50 °C. A mistura resultante é deixada em agitação à temperatura especificada durante um período de tempo no intervalo desde 5 minutos até várias horas. O intermediário dicetona piridílica resultante é utilizado sem purificação adicional no Passo C.
Passo C A solução contendo a dicetona piridílica é extinta com água e o pH é ajustado a entre 4 e 8 utilizando um ácido inorgânico ou orgânico escolhido de entre HOAc, H2SO4, HC1 ou HNO3. A temperatura durante este passo é mantida entre -20 °C e a temperatura ambiente. Hidrazina ou hidrato de hidrazina foi em seguida adicionado à mistura enquanto se manteve a temperatura entre -20 °C e 40 °C durante um período de 30 minutos até várias horas. A mistura é em seguida vertida em água e extraída com um solvente orgânico. O piridil-pirazole protegido é obtido na forma de um sólido cru que é purificado por cromato-grafia ou cristalização. 818 ΡΕ1339678
Passo D 0 grupo de protecção Cbz é clivado usando gás hidrogénio sob pressão e Pd/C num solvente alcoólico, produzindo a armação C-52 após filtração e concentração.
0 seguintes compostos C-53 até C-%9 no Quadro C-3 são preparados de acordo com o procedimento geral descrito acima para a preparação de C-52 .
ΡΕ1339678 819
Exemplo C-60
Passo A 0 piridilpirazole protegido com Boc é tratado com benzaldeído em cloreto de metileno à temperatura ambiente na presença de um agente de secagem durante um período de tempo no intervalo 1-24 h. 0 solvente é em seguida evaporado e a imina resultante é usada no Passo B sem purificação adicional.
820 ΡΕ1339678
Passo B A piridil-pirazole-imina é dissolvida em THF e agitada sob azoto a temperaturas no intervalo desde -78 °C até -20 °C. Uma base, tal como LDA, n-BuLi ou LiHMDS é adicionada gota a gota à mistura que é em seguida agitada durante um adicional de 10 minutos a 3 h. Dois-cinco equivalentes de iodeto de metilo são em seguida adicionados à mistura e a agitação é continuada durante várias horas. A mistura é em seguida extinta com ácido e deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada várias horas até a separação das funções Boc e imina estarem completas. O pH é ajustado a 12 e em seguida a mistura é extraída com um solvente orgânico, o qual é seco e evaporado. O piridilpirazole cru é em seguida cristalizado e/ou cromatografado para dar C-60.
Passo B Fasao S
2} Mel Φ acido H,0
N~NH
Exemplo C-61
O Exemplo C-61 é preparado de acordo com o método 821 ΡΕ1339678 descrito no Exemplos C-60, substituindo iodeto de metilo por 1,4-dibromobutano.
Exemplo C-62 N~S#Í
O Exemplo C-62 é preparado de acordo com o método descrito no Exemplos C-60, substituindo iodeto de metilo por 1,3-dibromoetano.
Exemplo C-63 A síntese do composto C-63 começa com a reacção de condensação de anidrido bromomaleico B77 com 2,4-dimeto-xibenzilamina em ácido acético e anidrido acético. A maleimida B78 é em seguida tratada com 4'-fluoroacetofenona na presença de uma quantidade catalítica de Pd2(dba)3 e t-butóxido de sódio para formar a maleimida substituída com fluoroacetofenona B79. B79 é em seguida tratada com terc- -butoxibis(dimetilamino)metano para produzir a a-cetoenami-na B80. A α-cetoenamina B80 é condensada com hidrazina para formar o pirazole N-protegido com maleimida B81. 0 grupo 2,4-dimetoxibenzilo é separado com nitrato de amónio cérico (CAN) para dar o composto mencionado em título C-63. 822 ΡΕ1339678
Exemplo C-64 N~NH
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7 é preparado o Exemplo C-64.
Exemplo C-65
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7 é preparado o Exemplo C-65. 823 ΡΕ1339678
Exemplo C-66 N~NH
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7, é sintetizado o Exemplo C-66, substituindo B78 por N-2,4-dimetoxibenzil-4-bromopiridona.
Exemplo C-67
NHji
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7, é sintetizado o Exemplo C-66, substituindo B78 por N-2,4-dimetoxibenzil-4-bromopiridona e substituindo B82 por N-Boc-glicil-N-hidroxissuccinimida.
Exemplo C-68
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7, é sintetizado o Exemplo C-68, substituindo B78 por N-2,4-dimetoxibenzil-4-bromopiridona. ΡΕ1339678 824
Exemplo C-69
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7, é sintetizado o Exemplo C-69, substituindo B83 por N-Boc-nipecotil-N-hidroxissuccinimida.
Exemplo C-70
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7, é sintetizado o Exemplo C-70, substituindo B83 por N-Boc-nipecotil-N-hidroxissuccinimida.
Exemplo C-71 &-NH
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7, é sintetizado o Exemplo C-71, substituindo B78 por N-metil-3-bromomaleimida. 825 ΡΕ1339678
Exemplo C-72
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7, é sintetizado o Exemplo C-72, substituindo B78 por N-metil--3-bromomaleimida e substituindo B83 por N-Boc-nipecotil--N-hidroxissuccinimida.
Exemplo C-73
Usando o método descrito nos Esquemas C-6 e C-7, é sintetizado o Exemplo C-73, substituindo B78 por N-metil--3-bromomaleimida e substituindo B83 por N-Boc-nipecotil--N-hidroxissuccinimida.
Procedimentos Sintéticos Gerais O Esquema C-8 ilustra um método geral que pode ser usado para a introdução de vários grupos num átomo de azoto não substituído que está presente como parte do pirazole (Cviii) com aldeídos (R302CHO) ou cetonas (R302COR303) apropriadamente substituídos na presença de um agente de redução tal como tetra-hidretocianoborato de sódio ou triacetoxi-hidretoborato de sódio produzindo-se os produtos desejados (Cix). As condições típicas para a alquilação redutora incluem o uso de um solvente alcoólico a temperaturas no intervalo de 20 °C até 80 °C. No Esquema 826 ΡΕ1339678 C-8, R302 e R303 são seleccionados de entre, mas sem constituir limitação, alquilo, benzilo, benzilo substituído, arilalquilo, heteroarilalquilo.
Esquema C-8
0 Esquema C-9 ilustra um outro método para a introdução de substituintes no átomo de azoto não substituído presente como parte da posição C-3 do pirazole (Cviii). 0 tratamento do pirazole (Cviii) com um agente de alquilação adequado (R304X) tal como um cloreto de alquilo, brometo de alquilo, iodeto de alquilo ou com um metanossulfonato de alquilo ou p-toluenossulfonato de alquilo na presença de uma base adequada produz os pirazoles alquilados desejados (Cx). Exemplos de bases adequadas incluem, diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio.
Esquema C-9
+R#w~X --* X = f, a, Br, OSQgCHb QS03f4^te}CeHs
827 ΡΕ1339678
As condições típicas para a alquilação incluem a reacção com a base adequada num solvente aprótico polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida ou dimetilsulfóxido a temperaturas no intervalo desde 20 °C até 150 °C. Os substituintes R304 típicos são seleccionados de entre, mas sem constituir limitação, grupos alquilo, benzilo substituído, heteroarilo heteroaromático substituído, e heteroarilalquilo substituído.
Compostos contendo grupos acilo, sulfonilo ou ureidilo no átomo de azoto podem ser preparados conforme mostrado no Esquema C-10. O tratamento do pirazole Cviii com um agente de acilaçâo adequado na presença de uma base tal como N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropile- tilamina ou dimetilaminopiridina num solvente orgânico tal como diclorometano, dicloroetano ou dimetilformamida a temperaturas no intervalo desde 20 °C até 120 °C produz os pirazoles acilados desejados (Cxi). Agentes de acilaçâo adequados incluem haletos de acilo, ésteres activados tais como ésteres de N-hidroxissuccinimida, ésteres de p-nitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo, haletos de sulfonilo, isocianatos e isotiocianatos.
Esquema C-10
RaosSOaX or Base ^ R^NeCosO cr Cf
828 ΡΕ1339678
Uma síntese geral de compostos pirimidinilpirazo-le 2-substituídos do tipo Cxv é mostrada no Esquema C-ll.
Passo A 4-Metil-2-metilmercaptopirimidina é tratada com uma base seleccionada de entre, mas sem constituir limitação, n-BuLi, LDA, LiHMDS, t-BuOK, NaH num solvente orgânico tal como THF, éter, t-BuOH, dioxano desde -78 °C até 50 °C durante um período de tempo desde 30 minutos até 5 horas. O anião 4-metilo resultante é em seguida adicionado a uma solução de um éster apropriado B88. A reacção é deixada em agitação durante 30 minutos até 48 horas, tempo durante o qual a temperatura pode variar desde 0 °C até 100 °C. A mistura reaccional é em seguida vertida em água e extraída com um solvente orgânico. Após secagem e remoção do solvente a monocetona B89 desejada é isolada na forma de um sólido cru que pode ser recristalizado ou purificado por cromatografia.
Passo B A monocetona B89 é tratada com uma base seleccionada de entre, mas sem constituir limitação, n-BuLi, LDA, LiHMDS, t-BuOK, NaH, K2CO3 OU CS2CO3 num solvente orgânico tal como THF; éter, t-BuOH, dioxano, tolueno ou DMF desde -78 °C até 50 °C durante um período de tempo desde 30 minutos até 5 horas. Uma solução de um éster apropriadamente activado de um ácido carboxílico CbzNRH-(CH2)nCRF(RG)-COOH ou BocNRH- (CH2) nCRF (RG) -COOH, preferivelmente, mas sem constituir limitação, éster de N-hidro-xissuccinimida B90 é em seguida adicionada ao anião de monocetona enquanto de mantém a temperatura entre 0 °C e 829 ΡΕ1339678 100 °C. A reacção é deixada em agitação durante 30 minutos a 48 horas. O intermediário pirimidina-dicetona B91 é utilizado sem purificação adicional no Passo C.
Passo C A solução ou suspensão contendo o intermediário dicetona B91 é extinta com água e o pH ajustado entre 4 e 8 usando um ácido escolhido de entre AcOH, H2S04, HC1 ou HN03 enquanto de mantém a temperatura entre 0 °C e 40 °C. Hidrazina ou mono-hidrato de hidrazina é em seguida adicionada à mistura enquanto de mantém a temperatura entre 0 °C e 40 °C. A mistura é agitada durante um período de tempo desde 30 minutos até 16 horas enquanto de mantém a temperatura entre 20 °C e 50 °C, vertida em água e extraída com um solvente orgânico. O pirimidinil-pirazole CxiiBoc ou CxiiCbz é obtido na forma de um sólido cru que é purificado por cromatografia ou cristalização.
Passo D O grupo 2-metilmercapto no pirimidinilpirazole (CxiiBoc ou CxiiCbz) é oxidado à 2-metilsulfona (onde n=2) ou ao 2-metilsulfóxido (onde n=l) usando ou Oxone ou ácido m-cloroperbenzóico como agente de oxidação num solvente adequado a temperaturas no intervalo desde 25 °C até 100 °C. Os solventes de escolha para a oxidação incluem diclorometano, acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou misturas hidroalcoólicas. A 2-metilsulfona (n=2) ou o 2-metilsulfóxido (n=l) (CxiiBoc ou CxiiCbz) é purificada por cristalização ou cromatografia. 830 ΡΕ1339678
Passo E O grupo 2-metilsulfona/2-metilsulfóxido em CxiiBoc ou CxiiCbz é convenientemente deslocado com várias aminas ou alcóxidos a temperaturas no intervalo desde 20 °C até 200 °C em solventes que incluem, mas sem constituir limitação, dimetilformamida, acetonitrilo, tetra-hidro-furano e dioxano. Os alcóxidos podem ser gerados a partir dos seus álcoois por tratamento com uma base seleccionada de entre, mas sem constituir limitação, hidreto de sódio, hexametildissilazoteto de litio, terc-butóxido de potássio em solventes tais como tetra-hidrofurano, dimetilformamida e dioxano a temperaturas no intervalo desde 0 °C até 100 °C. Os derivados 2-amino ou 2-oxo resultantes (CxivBoc ou CxiCbz) são purificados quer por cromatografia quer por cristalização.
Passo F
Os grupos de protecção carbamato de CxivBoc ou CxiCbz são removidos para se produzirem os compostos Cxv desejados contendo ou uma amina primária livre (RH é hidrogénio) ou uma amina secundária livre (RH não é igual a hidrogénio). Os grupos de protecção Boc são separados utilizando quer ácido trifluoroacético em cloreto de metileno quer ácido clorídrico em dioxano à temperatura ambiente durante várias horas. Os grupos de protecção Cbz são separados usando gás hidrogénio à pressão atmosférica ou mais alta e um catalisador (paládio em carvão vegetal) num solvente alcoólico. As aminas Cxv resultantes são em seguida cristalizadas ou purificadas por cromatografia. ΡΕ1339678 - 831 -
Esquema C-ll
Passo A (3) Base O1 X. 'NfAsCH,
N SCH3 B19 p&sse B d
BctóoxjCBJ.
O
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O
Μ—NH
Ozoeo ou mCPBA
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Passo F
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H* Pd-C —jgjNj
R £ 'NHRgjp or ORgsi e» -NR3,2:fí3l.> 832 ΡΕ1339678
Os exemplos seguintes contêm descrições detalhadas dos métodos de preparação de compostos que fazem parte da invenção. Estas descrições são apresentadas para fins ilustrativos apenas e não devem ser entendidos como restrição do âmbito e alcance da invenção. Todos os compostos mostraram espectros de RMN consistentes com as suas estruturas atribuídas.
Exemplo C-74 5-(4-Piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole -
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 4-clorobenzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por N-butoxicarbonil-isonipecotil-N-hidroxissuccinimida, o composto mencionado em título foi preparado como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HCl 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em título na forma do sal hidrocloreto: 1H-NMR (dç-DMSO) δ 8,57 (d, J= 4,83 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,26 Hz, 2H) , 7,29 (d, J= 8,26 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 4,63 Hz, 2H), 3,18 (bd, J= 12,08 Hz, 2H), 2,88 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 1,82 (bs, 4H). MS (M+H): 339 (pico de base). 833 ΡΕ1339678
Exemplo C-75 5-(N-Metil-4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)- pirazole
A uma solução de hidrocloreto de 5-(4-piperidil)- -4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-74) (25 g; 61 mmol) em 140 mL de ácido fórmico (96%) foram adicionados 50 g de formaldeido (37%). A solução foi agitada a 75 °C durante 48 h e foi arrefecida até à temperatura ambiente. O ácido fórmico em excesso foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 100 mL de água. A solução foi adicionada a NH40H/H20 concentrado e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada (1x250 mL) e foram secas sobre Na2S04. A solução foi filtrada e concentrada para deixar um sólido branco. O sólido foi triturado com éter e foi filtrado para produzir o composto mencionado em título: MS (M+H): 353 (pico de base).
Exemplo C-76 5-(N-Acetil-4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)- pirazole
N””NH
N 834 ΡΕ1339678 A uma suspensão agitada de hidrocloreto de 5—(4 — -piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-74) (1 g; 2,4 mmol) em 24 mL de CH2CI2 foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (0,88 g; 7,2 mmol) e cloreto de acetilo (0,21 g; 2,6 mmol). A solução foi agitada durante 3 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com NH4OH saturado (20 m) e a suspensão foi extraída com acetato de etilo (3x30 mL). O extractos combinados foram lavados com água salgada (1x50 mL), secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para deixarem um sólido. O sólido foi triturado com éter e foi filtrado para deixar o composto mencionado em título: MS (M+H): 381 (pico de base).
Exemplo C-77 5-(N-Metoxiacetil-4-piperidil)-4-(4-piridil)-
-3-(4-clorofenil)pirazole N-NH
OMe
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo cloreto de acetilo por cloreto de metoxiacetilo foi preparado o composto mencionado em título: 1H-NMR (DMSO-cy Ô 8,75 (d, J= 6,72 Hz, ,2H), 7,70 (d, J= 6,72 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,60 Hz, 2H) , 7,29 (dd, J = 6,72, 1,88 Hz, 2H), 4, 40 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3, 70 (d, J = 12,70 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H) , 1,7 (m, 4H). MS (M+H): 411 (pico de base). 835 ΡΕ1339678
Exemplo C-78 5-(N-Metilsulfonil-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo cloreto de acetilo por cloreto de metilsulfonilo foi preparado o composto mencionado em titulo: 1H-NMR (DMSO-de) δ 8,70 (d, J = 6,72 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 6,72 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 7,66 Hz, 2H) , 7,30 (dd, J = 6,72, 1,88 Hz, 2H) , 3,58 (bd, J = 11,8 Hz, 2H) , 2,87 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 2,72 (m, 2H), 1,85 (m, 4H) . MS (M+H) : 417 (pico de base) .
Exemplo C-79 5-[N-Metoxietil-4-piperidil]-4-(4-piridil)- -3- (4-clorofenil)pirazole
A uma suspensão agitada de hidrocloreto de 5 —(4 — -piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-74) (500 mg; 1,2 mmol) em 12 mL de DMF foi adicionada base de Hunig (790 mg; 6,1 mmol) e éter 2-bromoetílico e metilico (850 mg; 6,1 mmol). A solução foi agitada à 836 ΡΕ1339678 temperatura ambiente durante 5 dias. A solução foi vertida em NaOH 2,5 N e extraida com acetato de etilo (3x100 mL) . Os extractos combinados foram lavados com água (3x100 mL) e água salgada (1x100 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e foi filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar um sólido. O sólido foi triturado e filtrado para deixar o composto mencionado em título: 1H-NMR (CDC13) : δ 8,63 (d, J= 4,23 Hz, 2H) , 7,28 (m, 4H), 7,14 (d, J= 4,43 Hz, 2H) , 3,57 (t, J= 5,24 Hz, 2H) , 3,38 (s, 3H), 3,14 (bd, J= 10,1 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H) , 2,68 (t, J= 5,04, 2H) , 2,08 (m, 4H) , 1,92 (m, 2H) . MS (M+H) : 397 (pico de base).
Exemplo C-80 5-(N-Alil-4-piperidil)-4-(4-piridil)-
-3-(4-clorofenil)pirazole N-NH
Seguindo o método do Exemplo C-79 e substituindo éter 2-bromoetílico e metílico por brometo de alilo foi preparado o composto mencionado em título: MS (M+H): 379 (pico de base).
Exemplo C-81 5-(N-Propargil-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole 837 ΡΕ1339678 Ν"ΝΗ
Seguindo ο método do Exemplo C-79 e substituindo éter 2-bromoetílico e metilico por brometo de propargilo foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 377 (pico de base).
Exemplo C-82 5-[N-(2-Metiltiazolilo)-4-piperidil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
A uma suspensão de hidrocloreto de 5-(4-piperi-dil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-74) em 12 mL de MeOH foi adicionado ortoformato de trimetilo (2,6 g; 24,4 mmol) e 2-tiazolecarboxaldeído (1,4 g; 12,2 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A esta mistura foi adicionado NaCNBH3 (1,5 g; 24,4 mmol) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 7 dias. A mistura foi vertida em NaOH 2,5 N e foi extraída com acetato de etilo (2x100 mL) . Os extractos combinados foram lavados com água salgada (1x100 mL), secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para deixarem um sólido. Este sólido foi triturado com éter e filtrado para produzir o composto mencionado em título: MS (M+H): 436 (pico de base). ΡΕ1339678 838
Exemplo C-83 5- (4-Piperidil)-4-(4-piridil)--3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazole
F3C
H
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 4-(trifluorometil)benzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccini-mida por N-t-butoxicarbonil-isonipecotil-N-hidroxissuccini-mida, o composto mencionado em titulo foi preparado como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HCl 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo na forma do seu sal hidrocloreto: MS (M+H) : 373 (pico de base).
Exemplo C-84 5-(N-Metil-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por hidrocloreto de 5-(4-pipe- 839 ΡΕ1339678 ridil)-4-(4-piridil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazole (Exemplo C-83), o composto mencionado em título foi preparado: MS (M+H): 387 (pico de base).
Exemplo C-85 5-[N- (2-Propil)-4-piperidil]-4-(4-piridil)--3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazole
N-NH
A uma solução de hidrocloreto de 5-(4-piperidil)--4-(4-piridil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazole (Exemplo C-83) (300 mg; 0,7 mmol) em 50 mL de acetona foi adicionado 1 mL de AcOH e NaBH(OAc) (15 g; 70,8 mmol). A mistura foi aquecida até ao refluxo e foi agitada durante 5 dias. A mistura reaccional foi vertida em 100 mL de NaOH 2,5 N e foi extraída com acetato de etilo (2x100 mL). Os extractos foram combinados e lavados com água salgada (1x100 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtradas e concentradas para produzirem o composto mencionado em título: MS (M+H): 415 (pico de base).
Exemplo C-86 5-(4-Piperidil)-4-(4-piridil)- -3-[3-(trifluorometil)fenil]pirazole
rjr: N-NN 840 ΡΕ1339678
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 3-(trifluorometil)benzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccini-mida por N-t-butoxicarbonil-isonipecotil-ZV-hidroxissuccini-mida, o composto mencionado em título foi preparado como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HCl 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em título na forma do seu sal hidrocloreto: MS (M+H) : 373 (pico de base). o substituinte de pirazole C-3 (Cviii). Tratamento do
Exemplo C-87 5-(N-Metil-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3-[3-(trifluorometil)fenil]pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por hidrocloreto de 5-(4-piperidil) -4-(4-piridil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]pirazole (Exemplo C-86), o composto mencionado em titulo foi preparado: MS (M+H): 387 (pico de base).
Exemplo C-88 5-(4-Piperidil)-4-(4-piridil)-3-(3-clorofenil)pirazole 841 ΡΕ1339678
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 3-clorobenzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por N-t-butoxicarbonil-isonipecotil-N-hidroxissuccinimida, o composto mencionado em titulo foi preparado como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 339 (pico de base).
Exemplo C-89 5-(N-Metil-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3- (3-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por hidrocloreto de 5-(4-piperidil) -4-(4-piridil)-3-(3-clorofenil)pirazole (Exemplo C-88), o composto mencionado em titulo foi preparado: MS (M+H): 353 (pico de base).
Exemplo C-90 5-(3-Piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole 842 ΡΕ1339678
F
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por N-t--butoxicarbonil-nipecotil-N-hidroxissuccinimida, o composto mencionado em titulo foi preparado como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo na forma do seu sal hidrocloreto: MS (M+H) : 323 (pico de base).
Exemplo C-91 5-(N-Metil-3-piperidil)-4-(4-piridil)--3- (4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por hidrocloreto de 5-(3-pipe-ridil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C-90), o composto mencionado em titulo foi preparado: MS (M+H): 337 (pico de base). 843 ΡΕ1339678
Exemplo C-92 5-cis-(4-Aminociclo-hexil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)- pirazole
N-NH
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 4-clorobenzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por N-t--butoxicarbonil-cís-4-aminociclo-hexanoil-lV-hidroxissucci-nimida, o composto mencionado em titulo foi preparado como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo: -NMR (DMSO- d6) δ 8,56 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 7,39 (d, J = = 8, 66 Hz , 2H), 7,31 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 5,84 Hz, 2H) , 3,05 (m, 1H) , 2,62 (m, 1H), 1,99 (m, 2H) , 1,53 (m, 6H). MS (M+H): 353 (pico de base).
Exemplo C-93 5-cis-(4-N,N-Dimetilaminociclo-hexil)-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe- 844 ΡΕ1339678 nil)pirazole (Exemplo C-74) por hidrocloreto de 5-cis-(4--aminociclo-hexil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-92), o composto mencionado em título foi preparado: MS (M+H): 381 (pico de base).
Exemplo C-94 5-[eis-(4-N-(2-Propil)aminociclo-hexil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
A uma pasta de 5-cis-(4-aminociclo-hexil)-4-(4- -piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-92) (1,0 g; 2,8 mmol; 1,0 eq) em cloreto de metileno (28 mL) foi adicionada acetona (0,5 mL), ácido acético (0,5 mL) e triacetoxi-hidretoborato de sódio sólido. A pasta foi agitada durante 5 h e os voláteis foram removidos. O resíduo foi repartido entre NaOH 2,5 M (25 mL) e acetato de etilo (25 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada (50 mL), secas sobre MgS04 e evaporadas. O resíduo foi triturado com éter para produzir o composto mencionado em título na forma de um pó branco: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (d, J= 5,84 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,30 (d, J= 8,66 Hz, 2H) , 7,18 (d, J= 5,64 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H) , 2,72 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,07 (d, J= 5,64 Hz, 6H). MS (M+H): 395 (pico de base). 845 ΡΕ1339678
Exemplo C-95 5-cis-[(4-N- (Acetil)aminociclo-hexil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-cis-(4-aminociclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C—92) , o composto mencionado em titulo foi preparado: MS (M+H): 395 (pico de base).
Exemplo C-96 5-cis-[(4-N-(Metoxiacetil)aminociclo-hexil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-cís-(4-aminociclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-92), e cloreto de acetilo por cloreto de metoxiacetilo, foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 425 (pico de base). 846 ΡΕ1339678
Exemplo C-97 5-cis- [ (4-N- (Metilsulfonil) aminociclo-hexil] --4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
N“NH
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-cís-(4-aminociclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-92) , e cloreto de acetilo por cloreto de metilsulfonilo, foi preparado o composto mencionado em título: MS (M+H): 431 (pico de base).
Exemplo C-98 5-cis-(4-Aminociclo-hexil)-4-(4-piridil)--3- (4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por N-t--butoxicarbonil-cis-4-aminociclo-hexanoil-N-hidroxissucci-nimida, o composto mencionado em titulo foi preparado como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com 847 ΡΕ1339678 HCl 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 337 (pico de base).
Exemplo C-99 5-cis- (4-N, W-Dimetilaminociclo-hexil) -
-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole N~NH
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-cis-(4-aminociclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C—98) foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 365 (pico de base).
Exemplo C-100 5-cis- [4-W- (2-Propil) aminociclo-hexil] --4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-94 e substituindo 5-(cis-4-W- (2-propil)aminociclo-hexil)-4-(4-piridil)-3-(4--clorofenil)pirazole (Exemplo C-92) por 5-cis-(4-aminoci-clo-hexil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C-98) foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 379 (pico de base). ΡΕ1339678 848
Exemplo C-101 5-cis-(4-Aminociclo-hexil)-4-(4-piridil)-
-3-[4-(trifluorometil)£enil]pirazole N~NH
Ν'
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 4-(trifluorometil)benzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por N-t-butoxicarbonil-cís-4-aminociclo-hexanoil-.N-hidro-xissuccinimida, foi preparado o composto mencionado em título como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de w-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HCl 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em título: MS (M+H): 387 (pico de base).
Exemplo C-102 5-cis- (4-N, W-Dimetilaminociclo-hexil) -
-4-(4-piridil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazole H”UH
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-cis-(4-aminociclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazole (Exemplo C-101) foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 415 (pico de base). ΡΕ1339678 849
Exemplo C-103 5-cis-(4-Aminociclo-hexil)-4-(4-piridil)--3-[3-(trifluorometil)fenil]pirazole
lNH2 N
F^C
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 3-(trifluorometil)benzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por 17-t-butoxicarbonil-cis-4-aminociclo-hexanoil-.N-hidro-xissuccinimida, foi preparado o composto mencionado em titulo como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 387 (pico de base).
Exemplo C-104 5-cis- (4-J/, W-Dimetilaminociclo-hexil) --4-(4-piridil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]pirazole
N
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-cis-(4-aminociclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]pirazole (Exemplo C-103) foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 415 (pico de base). ΡΕ1339678 850
Exemplo C-105 5-cis-(4-Aminociclo-hexil)-4-(4-piridil)--3- (3-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 3-clorobenzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por N-t--butoxicarbonil-cís-4-aminociclo-hexanoil-N-hidroxissucci-nimida, foi preparado o composto mencionado em titulo como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HCl 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em título: MS (M+H): 353 (pico de base).
Exemplo C-106 5-cis-(4-W, W-Dimetilaminociclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-(3-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-cis-(4-aminociclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-(3-clorofenil)pirazole (Exemplo C-105) foi 851 ΡΕ1339678 preparado o composto mencionado em título: MS (M+H): 381 (pico de base).
Exemplo C-107 5-(N-Acetimido-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3- (4-fluoro£enil)pirazole
A uma suspensão de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)--3-(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C-2) (0,11 g; 0,35 mmol) em 2 mL de EtOH foi adicionado hidrocloreto de acetamidato de etilo (0,065 g; 0,53 mmol) e a mistura foi refluxada durante 30 minutos. A solução foi deixada a 5-10 °C durante 16 h e filtrada para se obter o composto mencionado em título na forma de um sólido branco: MS (M+H): 364 (pico de base).
Exemplo C-108 5-(N-Carboxamidino-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3-(4-fluorofenil)pirazole H-m
A uma suspensão agitada de 5-(4-piperidil)-4-(4--piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C-2) (1,5 g; 4,7 mmol) em 4 7 mL de DMF foi adicionada base de Hunig 852 ΡΕ1339678 (0,60 g; 4,7 mmol) e hidrocloreto de pirazole-carboxamida (0,68 g; 4,7 mmol). A pasta foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura reaccional foi vertida em 300 mL de éter. O precipitado resultante foi filtrado para deixar o composto mencionado em titulo na forma de sal hidrocloreto: MS (M+H): 365 (pico de base).
Exemplo C-109 5- (N-Ciclopropanoil-4-piperidil)-
-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole N"“NH
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo cloreto de acetilo por cloreto de ciclopropanoílo foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 407 (pico de base).
Exemplo C-110 5- [N- (2-Fluoro)benzoil-4-piperidil) --4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
N
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo cloreto de acetilo por cloreto de 2-fluorobenzoílo foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 461 (pico de base). ΡΕ1339678 853
Exemplo C-lll 5-(N-Metilsulfonil-4-piperidil)- -4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole
N
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo 5- (4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil) pirazole (Exemplo C-2) e cloreto de acetilo por cloreto de metilsulfonilo foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 401 (pico de base).
Exemplo C-112 5-(N-Metoxiacetil-4-piperidil)--4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo 5- (4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil) pirazole (Exemplo C-2) e cloreto de acetilo por cloreto de metoxiacetilo foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 395 (pico de base). ΡΕ1339678 854
Exemplo C-113 5-(N-Acetil-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3-(4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C—74) por 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluo-rofenil)pirazole (Exemplo C-2) foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 365 (pico de base).
Exemplo C-114 5- [2- (1,1-Dimetil)aminoetil]-4-(4-piridil)--3-(4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo N-benziloxicarbonil-glicinil-lV-hidroxissuccinimida por N-t--butoxicarbonil-2-amino-2,2-dimetilpropanoil-N-hidroxissuc-cinimida e foi preparado o composto mencionado em titulo como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo na forma de do seu sal hidrocloreto: MS (M+H): 327 (pico de base). 855 ΡΕ1339678
Exemplo C-115 5-(Metoximetil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 4-clorobenzoato de metilo e I\7-benziloxicarbonil-glicinil-I\7-hidroxissuccinimida por 2-metoxiacetil-iv-hidroxissuccinimida, foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 300 (pico de base).
Exemplo C-116 5-(4-Aminobenzil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 4-clorobenzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-IV-hidroxissuccinimida por N-t--butoxicarbonil-4-aminofenilacetil-iV-hidroxissuccinimida foi preparado o composto mencionado em titulo como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em 856 ΡΕ1339678 título na forma de do seu sal hidrocloreto: MS (M+H) : 361 (pico de base).
Exemplo C-117 5- [4 - (N,N-Dimetil)aminobenzil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Cl
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-(4-aminobenzil)-4-(4--piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-116) foi preparado o composto mencionado em título: MS (M+H): 389 (pico de base).
Exemplo C-118 5-[4-(N-Acetil)aminobenzil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe- 857 ΡΕ1339678 nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-(4-piperidil)-4-(4-piri-dil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-116) foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 403 (pico de base) .
Esquema C-119 5- (Jí-Metilaminometil) -4- (4-piridil) --3-(4-fluorofenil)pirazole
H
N 5- (N-Formilaminometil) -4- (4-piridil) -3- (4-fluorofenil) pirazole A uma suspensão de 5-aminometil-4-(4-piridil)-3--(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C-l) (8,04 g; 30 mmol) em 120 mL de diclorometano foi adicionado formato de p-nitrofenilo (6,01 g; 36 mmol) na forma de um sólido. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O residuo foi triturado com éter e filtrado para se obter o derivado 5- (N-formilaminometil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluoro-fenil)pirazole desejado na forma de um sólido branco: MS (M+H): 297 (pico de base). 5-(W-Metilaminometil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil) pirazole A uma suspensão de 5-(N-formilaminometil)-4-(4--piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole (8,74 g; 29,5 mmol) em 858 ΡΕ1339678 90 mL de tetra-hidrofurano anidro foi adicionada uma solução 1,0 M de borano em tetra-hidrofurano (90 mL; 90 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Ácido clorídrico aquoso 1 N (100 mL) foi em seguida adicionado a esta mistura e a solução foi refluxada durante 5 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A solução foi extraída com éter (2x250 mL) e o pH da camada aquosa ajustado a 9 por adição de hidróxido de amónio concentrado. As camadas aquosa (pH~9) foram em seguida extraídas com acetato de etilo (4x150 mL). Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetonitrilo e filtrado para se obter o composto mencionado em título na forma de um sólido branco: MS (M+H): 283 (pico de base).
Esquema C-120 5-[N-(2-Amino-2,2-dimetilacetil)aminometil]-4-(4-piridil)--3-(4-fluorofenil)pirazole
5-(N-t-Butoxicarbonilaminometil)-4-(4-piridil)-3--(4-fluorofenil)pirazole A uma solução de 5-aminometil-4-(4-piridil)-3--(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C-l) (0,27 g; 1 mmol) em dimetilformamida anidra (4 mL) foi adicionado éster de N-hidroxissuccinimida do ácido N-t-butoxicarbonilaminoiso- 859 ΡΕ1339678 butírico (0,33 g; 1,1 mmol) e a mistura foi agitada a 40 °C durante 24 h. A solução resultante foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2x20 mL) e água salgada (20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para produzirem 5-(N-t-butoxicarbo-nilaminometil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole na forma de um sólido branco. 5-[N- (2-Amino-2,2-dimetilacetil)aminometil]-4-(4- piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole A uma solução do composto acima em acetonitrilo (2 mL) foi adicionado 1 mL de uma solução 4,0 M de ácido clorídrico em dioxano. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A suspensão foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi agitado em acetonitrilo (5 mL), filtrado e seco num exsicador para produzir o composto mencionado em título na forma de um sal hidrocloreto: MS (M+H): 354 (pico de base) .
Exemplo C-121 5-[N-(2-Amino-2,2-dimetilacetil)aminometil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-120 e substituindo 860 ΡΕ1339678 5-aminometil-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C-l) por 5-aminometil-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-15) foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 370 (pico de base).
Exemplo C-122 5-[4-N-(2-Dimetilaminoacetil)piperidil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
A uma solução de hidrocloreto de N, w-dimetilgli-cina (0,28 g; 2 mmol) em dimetilformamida (4 mL) foi adicionado hidroxibenzotriazole (0,27 g; 2 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,7 mL; 4 mmol) e etilcarbodiimida suportada por polímero (Exemplo B-49) (1 g; 3,39 mmol). A esta solução, depois de 30 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil) -3- (4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-74) (0,41 g; 1 mmol). A suspensão foi agitada num agitador orbital durante 24 h. A suspensão foi filtrada, lavada com dimetilformamida (2x5 mL) e os filtrados foram evaporados sob alta pressão. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL), lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e água salgada (50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob alto vácuo para produzirem o composto mencionado em título na forma de um sólido branco: MS (M+H): 424 (pico de base). ΡΕ1339678 861
Exemplo C-123 (S) -5- (2-Pirrolidinil) -4- (4-piridil) --3-(4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por (S)-N-t-butoxicarbonil-prolinil-N-hidroxissuccinimida foi preparado o composto mencionado em titulo como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 309 (pico de base).
Exemplo C-124 (S) -5-(N-Metil-2-pirrolidinil)--4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por (S)-5-(2-pirrolidinil)-4--(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C-123) foi preparado o composto mencionado em título: MS (M+H): 323 (pico de base). ΡΕ1339678 862
Exemplo C-125 (R) -5- (2-Pirrolidinil)-4-(4-piridil)--3- (4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo W-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por (R)-N-t-butoxicarbonil-prolinil-N-hidroxissuccinimida foi preparado o composto mencionado em titulo como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 309 (pico de base).
Exemplo C-126 (R)-5-(N-Metil-2-pirrolidinil)-4-(4-piridil)--3- (4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por (J?)-5-(2-pirrolidinil)-4--(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C-125) foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 323 (pico de base). 863 ΡΕ1339678
Exemplo C-127 (R)-5-(3-Piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole
F
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por (R)-W-t-butoxicarbonil-nipecotil-W-hidroxissuccinimida foi preparado o composto mencionado em titulo como composto protegido por N-t-butoxicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-butoxicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 323 (pico de base).
Exemplo C-128 (R)-5-(N-Metil-3-piperidil)-4-(4-piridil)--3- (4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por (R)-5-(3-piperidil)-4-(4--piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazole (Exemplo C—125) foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 337 (pico de base). 864 ΡΕ1339678
Exemplo C-129 Ácido 2,2-dimetil-4-[4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)- pirazolil]butírico
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 4-clorobenzoato de metilo e N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por anidrido 2,2-dimetilglutárico foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 370 (pico de base).
Exemplo C-130 Ácido 4-[4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil]butírico
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por anidrido glutárico foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 326 (pico de base).
Exemplo C-131 4-[4-(4-Piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil]butiramida 865 ΡΕ1339678
4-[4-(4-Piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil]buti-rato de metilo A uma solução de ácido 4-[4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil) ] butírico (Exemplo C-130) (40 g; 123 mmol) em
650 mL de MeOH foram adicionados 20 mL de H2S04. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada e diluída com 200 mL de água. A solução foi arrefecida com um banho de gelo/água e à solução foram adicionados 150 mL de NaHC03 saturado. A solução foi ainda neutralizada com NaOH 50% até pH 7. A pasta resultante foi extraída com CH2C12 (3x250 mL) . Os extractos combinados foram lavados com água (1x300 mL) e NaHC03 saturado (1x500 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para produzir o 4-[4-(4-piridil) -3- (4-fluorofenil) pirazolil]butirato de metilo: MS (M+H): 340 (pico de base). 4-[4-(4-Piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil]buti-ramida
Uma solução de 4-[4-(4-piridil)-3-(4-fluorofe-nil)pirazolil]butirato de metilo (39 g; 120 mmol) em 600 mL de MeOH foi saturada com NH3. A solução foi periodicamente tratada com NH3 adicional ao longo de um período de 24 h. A solução foi desgaseada com uma corrente de azoto e a 866 ΡΕ1339678 solução foi concentrada para deixar um sólido amarelo. 0 sólido fez uma pasta em éter e foi filtrado para deixar o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 325 (pico de base).
Exemplo C-132 5-[4-(l-Hidroxi)butil]-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)- pirazole
Uma suspensão de ácido 4-[4-(4-piridil)-3-(4-flu-orofenil)pirazolil]butírico (Exemplo C-130) (2 g; 6,15 mmol) em 100 mL de éter anidro foi arrefecida a 0 °C sob azoto. Tetra-hidretoaluminato de litio (467 mg; 12,3 mmol) foi adicionado a esta suspensão lentamente. Depois da adição estar completa, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 h. A reacção foi extinta lentamente com KHS04 1 N (80 mL) . A mistura foi transferida para um funil de separação e a camada aquosa foi removida. A camada aquosa foi em seguida tornada básica com K2C03 (pH 8) . Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água (1x100 mL), secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para darem o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 312 (pico de base) . 867 ΡΕ1339678
Exemplo C-133 5-[4-(1,l-Dimetil-l-hidroxi)butil]-4-(4-piridil)--3-(4-fluorofenil)pirazole
Uma solução de ácido 4-[4-(4-piridil)-3-(4-fluo-rofenil)pirazolil]butírico (Exemplo C-130) (200 mg; 0,615 mmol) em 50 mL de MeOH foi tratada com 10 mL de HC1 4 N/dioxano. A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas e evaporada até à secura. A este resíduo foram adicionados 15 mL de brometo de metilmagnésio 1 N em éter butílico e 5 mL de THF anidro. A reacçâo foi aquecida em refluxo sob azoto durante 64 horas. A reacção foi extinta com 20 mL de cloreto de amónio saturado. Esta mistura foi transferida para um funil de separação e foi extraída com 100 mL de acetato de etilo (2x100 mL). Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água (1x100 mL), secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para produzirem um óleo cru. O óleo cru foi sujeito a cromatografia em coluna usando MeOH 3,5%/CH2CL2 seguido por MeOH 6%/CH2Cl2 para dar o composto mencionado em título: MS (M+H): 340 (pico de base).
Exemplo C-134 5-[4- (l-Amino)butil]-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil) - pirazole 868 ΡΕ1339678
A uma suspensão de 4-[4-(4-piridil)-3-(4-fluoro-fenil)pirazolil]butiramida (Exemplo C-131) (2 g; 6,2 mmol) em 100 mL de éter anidro foi adicionado tetra-hidreto-aluminato de litio (467 mg; 12,3 mmol). Depois da adição estar completa, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 h. A reacção foi extinta com 20 mL de acetato de etilo e foi vertida em 100 mL de NaOH 2,5 N. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3x50 mL) . Os extractos combinados foram lavados com água salgada (1x100 mL), secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para darem o composto mencionado em título: MS (M+H): 311 (pico de base).
Exemplo C-135 Ácido 4-[4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil]propiónico
F
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo N-benziloxicarbonil-glicinil-N-hidroxissuccinimida por anidrido succínico foi preparado o composto mencionado em título: MS (M+H): 312 (pico de base). 869 ΡΕ1339678
Exemplo C-136 5-(4-Piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole N ~*m
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo 4-fluorobenzoato de etilo por 4-clorobenzoato de metilo, I\7-benziloxicarbonil-glicinil-I\7-hidroxissuccinimida por N-t-butoxicarbonil-isonipecotil-iv-hidroxissuccinimida e 4-picolina por 4-metilpirimidina foi preparado o composto mencionado em titulo como composto protegido por N-t-buto-xicarbonilo. A desprotecção do intermediário de N-t-buto-xicarbonilo foi conseguida com HC1 4 N em dioxano para produzir o composto mencionado em título como sal hidroclo- reto: 1H-NMR (CDC13) : δ 9,2 (s, 1H) , 8,48 (d, J = 5,19, 1H) , 7,31 (m, 4H), 6,94 (d, J = 4, 79 Hz, 1H) , 3,69 (m, 3H), 3,12 (m, 2H) , 2,3 (m, 3H), 1,24 (m, 2H) . MS (M+H) : 340 (pico de base) φ
Exemplo C-137 5- (Jí-Metil-4-piperidil) -4- (4-pirimidil) -
-3-(4-clorofenil)pirazole N—ÍIH
α
Seguindo o método do Exemplo C-75 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (Exemplo C-74) por 5-(4-piperidil)-4-(4-piri- 870 ΡΕ1339678
midil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-136) foi preparado o composto mencionado em título: 1H-NMR (CDCI3) : δ 9,2 (d, J = 1,2, 1H), 8,48 (d, J = 5,59, 1H) , 7,31 (m, 4H) , 6,95 (dd, J= 1,2, 5,5 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H) , 3,03 (d, J= 11,6, 2H), 2,38 (s, 3H) , 2,06 (m, 4H) , 1,24 (m, 2H) . MS (M+H): 354 (pico de base).
Exemplo C-138 5-(N-Acetil-3-piperidil)-4-(4-piridil)--3-(4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo hidrocloreto de 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofe-nil)pirazole (C —74) por 5-(3-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4--fluorofenil)pirazole (Exemplo C—90) foi preparado o composto mencionado em título: MS (M+H): 365 (pico de base) .
Exemplo C-139 5- (Jí-Metoxiacetil-3-piperidil) -4- (4-piridil) --3-(4-fluorofenil)pirazole
871 ΡΕ1339678
Seguindo o método do Exemplo C-76 e substituindo 5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole (C—74) por 5-(3-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)-pirazole (Exemplo C-90) e cloreto de acetilo por cloreto de metoxiacetilo foi preparado o composto mencionado em titulo: MS (M+H): 395 (pico de base).
Compostos adicionais da presente invenção que puderam ser preparados usando um ou mais dos esquemas de reacção estabelecidos nesta invenção incluem, mas sem constituir limitação, os seguintes.
Exemplo C-140 5-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-[4-(2-tiometil)-pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole
5-(4-Piperidinil)-4-[4-(2-tiometil)pirimidinil]- -3-(4-clorofenil)pirazole
f*“NH 872 ΡΕ1339678
Exemplo C-142 5-(4-N-Metilpiperidinil)-4-[4-(2-tiometil)pirimidinil] -3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-143 5-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-[4-(2-metanossul fonil)pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-144 5-(4-Piperidinil)-4-[4-(2-metanossulfonil)pirimidinil] -3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-145 5-(4-W-Metilpiperidinil)-4-[4-(2-metanossulfonil)-pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole 873 ΡΕ1339678 Ν“ΝΗ
Exemplo C-146 5-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-[4-(2-amino)-
pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole fví—NH
5-(4-Piperidinil)-4-[4-(2-amino)pirimidinil]--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-148 5-(4-N-Metilpiperidinil)-4-[4-(2-amino)pirimidinil)--3- (4-clorofenil)pirazole
874 ΡΕ1339678
Exemplo C-149 5-(4-W-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-[4-(2-metilamino)-pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-150 5-(4-Piperidinil)-4-[4-(2-metilamino)pirimidinil]--3- (4-clorofenil)pirazole
M™NH
Exemplo C-151 5-(4-W-Metilpiperidinil)-4-[4-(2-metilamino)pirimidinil]-3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-152 5-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4--[4-(2-isopropilamino)pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole 875 ΡΕ1339678
5-(4-Piperidinil)-4-[4-(2-isopropilamino)pirimidinil]
-3-(4-clorofenil)pirazole N-NH
Exemplo C-154 5-(4-W-Metilpiperidinil)-4-[4-(2-isopropilamino)-pirimidinil)-3-(4-clorofenil)pirazole w-m
Exemplo C-155
5- (4-Jí-t-Butoxicarbonilpiperidinil) -4- [4- (2- (2-metoxi etilamino))pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole 876 ΡΕ1339678
Exemplo C-156 N-NH
5-(4-Piperidinil)-4-[4-(2-(2-metoxietilamino))pirimidinil]- -3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-157
5-(4-N-Metilpiperidinil)-4-[4-(2-(2-metoxietilamino))-pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-158 M-*NH
5-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-[4-(2-metoxi)-pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-159 SM—NH
877 ΡΕ1339678 5-(4-Piperidinil)-4-[4-(2-metoxi)pirimidinil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-160 ÍSHnh
5-(4-N-Metilpiperidinil)-4-[4-(2-metoxi)pirimidinil]--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-161 N-NH
5-(4-W-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-[4-(2-isopropoxi)-pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-162
N-NH
5-(4-Piperidinil)-4-[4-(2-isopropoxi)pirimidinil]--3-(4-clorofenil)pirazole 878 ΡΕ1339678
Exemplo C-163
5- (4-ÍT-Metilpiperidinil) -4- [4- (2-isopropoxi)pirimidinil] --3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-164
5-(4-N-t-Butoxicarbonilpiperidinil)-4-[4-(2-(2-NrN--dimetilamino)etoxi)pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-165
5-(4-Piperidinil)-4-[4-(2-(2-W,N-dimetilamino)etoxi)-pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-166 879 ΡΕ1339678 5-(4-N-Metilpiperidinil)-4-[4-(2-(2-N,N-dimetilamino)-etoxi)pirimidinil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-167
5-(W-Acetil-hidroxilimido-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-168
5-(W-Benzil-hidroxilimido-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-169 N~NH
5-(W-Fenilacetidroxilimido-4-piperidil)-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole 880 ΡΕ1339678
Exemplo C-170
5-[N-metil-4-(3,4-desidro)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-171
N~NH
5-[N-Isopropil-4-(3,4-desidro)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-172
5-[N-Benzil-4-(3,4-desidro)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-173
5-[N-Metil-4-(4-fluoro)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole 881 ΡΕ1339678
Exemplo C-174
5-[N-Metil-4-(4-hidroxi)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-175
5-[N-Metil-4-(4-metoxi)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-176
5-[N-Metil-4-(2,5-tetrametil-4-fluoro)piperidil)--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-177
882 ΡΕ1339678 5-[N-Metil-4-(2,5-tetrametil-4-hidroxi)piperidil)--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-178
5-[N-Metil-4-(2,5-tetrametil-4-metoxi)piperidil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-179
5-[4- (3-Fluoro)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-180
5-[4-(N-Metil-3-fluoro)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole 883 ΡΕ1339678
Exemplo C-181
5-(4-(N-Isopropil-3-fluoro)piperidil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-182
5-[4-(N-Benzil-3-fluoro)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-183
5-[4-(W-Acetil-3-fluoro)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-184
ΡΕ1339678 884 5-[4-(2-Oxo)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-185
5-[4-(N-Metil-2-οχο)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-186
5-[4-(N-Isopropil-2-oxo)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-187
5-[4-(W-Benzil-2-οχο)piperidil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole 885 ΡΕ1339678
Exemplo C-188
5-[4-(N-Acetil-2-οχο)piperidil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-189
5-[5-(2-0xo)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-190
5-[5-(N-Metil-2-οχο)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-191
5-[5-(N-Isopropil-2-oxo)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole 886 ΡΕ1339678
Exemplo C-192
5-[5-(N-Benzil-2-οχο)piperidil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-193
5-[5-(N-Acetil-2-οχο)piperidil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-194
5-(N-Acetidroxilimido-3-piperidil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-195 887 ΡΕ1339678 5-(N-Benzidroxilimido-3-piperidil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-196
5-(N-Fenacetidroxilimido-3-piperidil)-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-197
5-(2-Morfolinil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-198
5-(N-Metil-2-morfolinil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678
Exemplo C-199
5-(W-Isopropil-2-morfolinil)-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-200
5-(N-Benzil-2-morfolinil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-201
5-(N-Acetil-2-morfolinil)-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-202 N“NH
5-[trans-4-(N-t-Butoxicarbonilamino)metilciclo-hexil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole 889 ΡΕ1339678
Exemplo C-203 N—NH
5-(trans-4-Aminometilciclo-hexil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-204 Ν“ΝΒ
5-[trans-4-(N-Isopropilamino)metilciclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-205 N~NH
5-[trans-4-(N,N-Dimetilamino)metilciclo-hexil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-206 Ν’ΊΊΗ
890 ΡΕ1339678 5-[trans-4-(N-Acetilamino)metilciclo-hexil)]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-207
5-[trans-4-(N-t-Butoxicarbonilamino)ciclo-hexil) -4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-208
Η—NH
5-(trans-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-piridil) -3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-209 N-NH
5-[trans-4-(Ν,Ν-Dimetilamino)ciclo-hexil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole 891 ΡΕ1339678
Exemplo C-210 N~NH
5-[trans-4-(N-Isopropilamino)ciclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-211 U-HH
5-[trans-4-(N-Acetilamino)ciclo-hexil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-212
5-[cis-4-(N-t-Butoxicarbonil)metilaminociclo-hexil])--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-213
892 ΡΕ1339678 5-(cis-4-Metilaminociclo-hexil)-4-(4-piridil) -3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-214
5-[cis-4-(W, W-Dimetil)metilaminociclo-hexil)] -4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-215
5-[cis-4-(W-Isopropil)metilaminociclo-hexil)] -4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-216
5-[cis-4-(N-Acetil)metilaminociclo-hexil)--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole 893 ΡΕ1339678
Exemplo C-217
5-[3-(1,1-Dimetil-l-(N-t-butoxicarbonilamino)propil--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-218 N~Njht
MB; 5-[3- (1,l-Dimetil-l-amino)propil-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-219 N-fíH
5-[3-(1,1-Dimetil-l-(N, tf-dimetilamino)propil--4-(4-piridil)-3-(4-clorofonil)pirazole
Exemplo C-220
5-[3-(1,1-Dimetil-l-(W-isopropilamino)propil--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678 894
Exemplo C-221
5-[3-(1,1-Dimetil-l-(N-acetilamino)propil--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-222
5-[4-(l-Carboxamidino)benzil-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-223
HH
5-[4-(l-N-Metilcarboxamidino)benzil-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678 895
Exemplo C-224
NH
5- [4- (l-N-Benzilcarboxamidino)benzil--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-225
5-[3-(l-Carboxamidino)benzil-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-226
5-[3-(l-N-Metilcarboxamidino)benzil-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678 896
Exemplo C-227
5- [3- (l-N-Benzilcarboxamidino)benzil--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-228
5-[3-(W-t-Butoxicarbonil)aminobenzil)-4-(4-piridil) -3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-229
5-(3-Aminobenzil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-230
5- [3- (N,N-Dimetilamino)benzil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678 897
Exemplo C-231
5-[3-(N-Isopropilamino)benzil)-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-232
5-[3-(N-Benzilamino)benzil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-233
5-[3-(N-Acetilamino)benzil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678 898
Exemplo C-234
5-[4-(2-Amino)metilimidazolil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-235
5-[4-(2-N,N-Dimetilamino)metilimidazolil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-236
5-[4-(2-N-Isopropilamino)metilimidazolil)--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678 899
Exemplo C-237
5- [4- (2-N-Benzilamino)metilimidazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-238
5-[4-(2-N-Acetilamino)metilimidazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-239
5-[4-(2-Amino)metiloxazolil]-4-(4-piridil)--3- (4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678 900
Exemplo C-240
5-[4-(2-N,N-Dimetilamino)metiloxazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-241
5-[4-(2-N-Isopropilamino)metiloxazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-242
5-[4- (2-N-Benzilamino)metiloxazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678 901
Exemplo C-243
5-[4-(2-W-Acetilamino)metiloxazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-244
5-[4-(2-Amino)metiltiazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-245
5-[4-(2-N,N-Dimetilamino)metiltiazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole ΡΕ1339678 902
Exemplo C-246
5- [4- (2-N-Isopropilamino)metiltiazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-247
5-[4-(2-N-Benzilamino)metiltiazolil]--4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo C-248
5-[4-(2-N-Acetilamino)metiltiazolil]-4-(4-piridil)--3-(4-clorofenil)pirazole
Os dados biológicos dos compostos dos Exemplos B-0001 até B-1573 e dos Exemplos B-2270 até B-2462 são mostrados nos quadros seguintes. 903 ΡΕ1339678
Os dados inibitórios da cinase p38-alfa in vitro são mostrados na coluna identificada como: "IC5o da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib 0 conc. (μΜ)" O ensaio de célula completa in vitro para a medição da capacidade dos compostos inibirem a produção de TNF em células U937 humanas estimuladas com LPS são mostrados na coluna identificada como: "IC50 na célula U937, μΜ ou % inib 0 conc., (μΜ)" A avaliação in vivo da capacidade dos compostos inibirem a libertação de TNF estimulada por LPS no rato é mostrada na coluna identificada como: "Modelo de LPS no Rato, % inib. TNF 0 dose 0 tempo de pré-dose" em que a dose é miligrama por quilograma (mg/kg ou mpk) administrada por sondagem oral e o tempo de pré-dose indica o número de horas antes do desafio com LPS quando o composto é administrado. A avaliação in vivo da capacidade dos compostos inibirem a libertação de TNF estimulada por LPS na ratazana é mostrada na coluna identificada como: "Modelo de LPS na Ratazana, % inib. TNF 0 dose 0 tempo de pré-dose" em que a dose é miligrama por quilograma (mg/kg ou mpk) administrada por sondagem oral e 0 tempo de pré-dose indica 0 número de horas antes do desafio com LPS quando o composto é administrado. 904 ΡΕ1339678
Exemplo N° IC5o da cinase p38 alfa, pM ou % inib @ conc. (pM) IC5o na célula U937, ρΜ ou % inib @ conc. (ρΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF 0 dose 0 tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF 0 dose 0 tempo da pré-dose B-0001 53,0%@1,ΟμΜ 40,0 % 01,ΟμΜ B-0002 71,0%@1,0μΜ 28,Ο%01Ο,ΟμΜ B-0003 70,0%@1,ΟμΜ 76,0%10,ΟμΜ B-0004 80,0%@1,0μΜ 4, 61μΜ B-0005 95,0%@1,ΟμΜ 2,97μΜ B-0006 82,0%@1,0μΜ 8Ο%01Ο,ΟμΜ B-0007 74,0%@1,ΟμΜ 85,Ο%01Ο,ΟμΜ B-0008 42,Ο%01,ΟμΜ 65,Ο%01Ο,ΟμΜ B-0009 0,04μΜ 0,72μΜ B-0010 0,52μΜ 0,65μΜ B-0011 0,03μΜ 4,4 7 μΜ B-0012 3Ο,Ο%01,ΟμΜ 44,0 % 01,ΟμΜ B-0013 70,0 % @1,ΟμΜ 84,Ο%01Ο,ΟμΜ B-0014 79,Ο%01,ΟμΜ 80,Ο%01Ο,ΟμΜ B-0015 82,0 % @1,ΟμΜ 80,Ο%01Ο,ΟμΜ B-0016 94,0 % 01,ΟμΜ 3,98μΜ B-0017 56,0 % 01,ΟμΜ 79,Ο%01Ο,ΟμΜ B-0018 60,0 % 01,ΟμΜ 59,Ο%01Ο,ΟμΜ B-0019 84,Ο%01,ΟμΜ 100,Ο%01Ο,ΟμΜ B-0020 73,0 % 01,ΟμΜ 81, Ο%01Ο,ΟμΜ B-0021 68,0 % 01,ΟμΜ 76, Ο%01Ο,ΟμΜ B-0022 69,0 % 01,ΟμΜ 44,001,ΟμΜ B-0023 90,0 % 01,ΟμΜ 77,Ο%01Ο,ΟμΜ ΡΕ1339678 905 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0024 94,0%@1,ΟμΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-0025 89,0%@1,ΟμΜ 79,0%@10,ΟμΜ B-0026 96,0%@1,ΟμΜ 3,2 7 μΜ B-0027 94,0 % @1,ΟμΜ 11,ΟμΜ B-0028 69,0001,ΟμΜ 45,0%@10,ΟμΜ B-0029 91,0 % @1,ΟμΜ 58,0%@10,ΟμΜ B-0030 92,0%@1,ΟμΜ 75,0%@10,ΟμΜ B-0031 94,0%@1,0μΜ 100,0 %@10,ΟμΜ B-0032 94,0 % @1,ΟμΜ 78,0%@10,ΟμΜ B-0033 97,0%@1,0μΜ 10,ΟμΜ B-0034 95,0 % @1,ΟμΜ 10,ΟμΜ B-0035 94,0%@1,0μΜ 10,ΟμΜ B-0036 92,0 % @1,ΟμΜ 8,24μΜ B-0037 91,0%@1,0μΜ 86,0%@10,ΟμΜ B-0038 71,0 % @1,ΟμΜ 84,0%@10,ΟμΜ B-0039 89,0%@1,0μΜ 72,0%@10,ΟμΜ B-0040 93,0 % @1,ΟμΜ 2,3μΜ B-0041 65,0 % @1,ΟμΜ 66,0 % @10,0 μΜ B-0042 94,0%@1,ΟμΜ 2,7 6μΜ B-0043 0,22μΜ 0,54μΜ B-0044 0,14μΜ 0,19μΜ B-0045 94,Ο%01,ΟμΜ 1,ΟΙμΜ ΡΕ1339678 906 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS no Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré-dose B-0046 96,0%@1,0μΜ 54,0%@1,ΟμΜ B-0047 94,0%@1,ΟμΜ 74,0%@10,ΟμΜ B-0048 94,O%01,ΟμΜ 76,01010,ΟμΜ B-0049 88%@1,ΟμΜ 33,O%01,ΟμΜ B-0050 73101,ΟμΜ 34,O%01,ΟμΜ B-0051 3, 3μΜ 2,15μΜ 47%01OOmpk0-6h 79%03mpk0-4h B-0052 92101,ΟμΜ 15,O%01,ΟμΜ B-0053 95%@1,ΟμΜ 34,0 %@1,ΟμΜ B-0054 90101,ΟμΜ 30,O%01,ΟμΜ B-0055 93%@1,ΟμΜ >1,ΟμΜ B-0056 96%@1,ΟμΜ 21,0 % 01,ΟμΜ B-0057 96%@1,ΟμΜ 29,Ο%01,ΟμΜ, B-0058 79%@1,ΟμΜ 18,0 % 01,ΟμΜ B-0059 83%@1,ΟμΜ 35,Ο%01,ΟμΜ B-0060 73%@1,ΟμΜ 22,0 % 01,ΟμΜ B-0061 62%@1,ΟμΜ 27,0 % 01,ΟμΜ B-0062 94%@1,ΟμΜ 36,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 907 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0063 9β%@1,ΟμΜ 40,O%01,ΟμΜ B-0064 90 %@1,ΟμΜ 4,0 % 01,0 μΜ B-0065 83%@1,ΟμΜ 21,O%01,ΟμΜ B-0066 94%01,ΟμΜ 28,0 % 01,ΟμΜ B-0067 91%@1,ΟμΜ 1,0 % 01,ΟμΜ B-0068 72%01,ΟμΜ 22,0 % 01,ΟμΜ B-0069 96%@1,ΟμΜ 37,0 % 01,ΟμΜ B-0070 92%@1,ΟμΜ 30,0 % 01,ΟμΜ B-0071 8β%@1,ΟμΜ 31,0 % 01,ΟμΜ B-0072 77%@1,ΟμΜ 32,0 % 01,ΟμΜ B-0073 91%@1,ΟμΜ 24,0 % 01,ΟμΜ B-0074 92%@1,ΟμΜ 42,0 % 01,ΟμΜ B-0075 91%@1,ΟμΜ 35,Ο%01,ΟμΜ B-0076 58%@1,ΟμΜ 21,0 % 01,ΟμΜ B-0077 0,8μΜ 10,ΟμΜ B-0078 80%@J,ΟμΜ 20,0 % 01,ΟμΜ B-0079 93%@1,ΟμΜ 13,Ο%01,ΟμΜ B-0080 73%@1,ΟμΜ 73,Ο%01,ΟμΜ B-0081 92%@1,ΟμΜ 13,Ο%01,ΟμΜ B-0082 47%01,ΟμΜ 27,0 % 01,ΟμΜ B-0083 0,22μΜ β,51μΜ B-0084 5β%01,ΟμΜ 30,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 908 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0085 83%@1,ΟμΜ 21,0 % 01,ΟμΜ B-0086 91 % @1,0 μΜ 37,0 % 01,ΟμΜ B-0087 0,55μΜ 2,26μΜ 38%@30mpk@-6h B-0088 96%@1,ΟμΜ 9,0 % 01,ΟμΜ B-0089 0,04μΜ 3,33μΜ B-0090 98%@1,ΟμΜ 52,0 % 01,ΟμΜ B-0091 96%@1,ΟμΜ 40,0 % 01,ΟμΜ B-0092 97%@1,ΟμΜ 34,0 % 01,ΟμΜ B-0093 3,18μΜ 1,25μΜ 30%@30mpk@-6h B-0094 96%@1,ΟμΜ 52,0 % 01,ΟμΜ B-0095 98%@1,ΟμΜ 38,0 % 01,ΟμΜ B-0096 91%@1,ΟμΜ 22,0 % 01,ΟμΜ B-0097 72,0%@10,ΟμΜ 38,0 % 01,ΟμΜ B-0098 66,0%@10,0μΜ 12,0 % 01,ΟμΜ B-0099 43,0 % @1,ΟμΜ >1,ΟμΜ B-0100 75,0 % @1,ΟμΜ 5, ΟμΜ B-0101 71,0 % @1,ΟμΜ 2,ΙΙμΜ B-0102 81,0%@1,0μΜ 15,Ο%01,ΟμΜ B-0103 71,0 % @1,ΟμΜ 6,0 % 01,ΟμΜ B-0104 56,0 % 01,ΟμΜ 2,7 8 μΜ B-0105 78,0 % 01,ΟμΜ 5, ΟμΜ B-0106 62,Ο%01,ΟμΜ 5, ΟμΜ ΡΕ1339678 909 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0107 0,2 7 μΜ 5, ΟμΜ B-0108 61,O%01,ΟμΜ 4,85μΜ B-0109 45,0%@1,ΟμΜ 19,0%@1,ΟμΜ B-0110 6 6, 0 % @ 1,0 μΜ 13,Ο%01,ΟμΜ B-0111 57,0 % @1,ΟμΜ >1,ΟμΜ B-0112 97,0 % @1,ΟμΜ 1,12μΜ B-0113 75,0 % @1,ΟμΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-0114 45,0%@1,0μΜ 3,92μΜ B-0115 47,0 % @1,ΟμΜ 2,0 %@1,ΟμΜ B-0116 73,0%@1,0μΜ 35,0%@1,ΟμΜ B-0117 0,4βμΜ 1,78μΜ 3O%03Ompk0-6h B-0118 1,18μΜ 1,29μΜ B-0119 89,0 % @10,ΟμΜ 2,7 8 μΜ B-0120 0,008μΜ 0,21μΜ 77%01OOmpk0-6h 7O%03mpk0-4h B-0121 79,0 % @1,ΟμΜ 1,22μΜ B-0122 79,0%@10,0μΜ 2,0 % 01,0 μΜ B-0123 59,0 % @1,ΟμΜ >1,ΟμΜ B-0124 73,0%@1,0μΜ 15,Ο%01,ΟμΜ B-0125 70,0%@10,ΟμΜ 17,0 % 01,ΟμΜ B-0126 6 6, 0 % 01,0 μΜ 1,57μΜ B-0127 82,0 % @1,ΟμΜ 0,9βμΜ B-0128 78,Ο%01,ΟμΜ 1,81μΜ ΡΕ1339678 910 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0129 51,0%@1,0μΜ 31,0 % 01,ΟμΜ B-0130 69,O%01,ΟμΜ 58,0 % 01,ΟμΜ B-0131 43,0%@1,ΟμΜ 46,Ο%01,ΟμΜ B-0132 7 6,0 % @1,ΟμΜ 8,0 % 01,ΟμΜ B-0133 51,0 % @1,ΟμΜ 42,0 % 01,ΟμΜ B-0134 60,0 % @1,ΟμΜ 2,17 μΜ B-0135 78,0 % @1,ΟμΜ 58,0 % 01,ΟμΜ B-0136 77,0%@1,0μΜ 44,0 % 01,ΟμΜ B-0137 41,0 % @1,ΟμΜ 37,0 % 01,ΟμΜ B-0138 50,0%@1,0μΜ 32,0 % 01,ΟμΜ B-0139 54,0%@10,ΟμΜ 17,0 % 01,ΟμΜ B-0140 67%@10,0μΜ 9,0 % 01,0 μΜ B-0141 78,0 % @1,ΟμΜ 10,0 % 01,ΟμΜ B-0142 86,0%@1,0μΜ 12,0 % 01,ΟμΜ B-0143 42,0 % @1,ΟμΜ, 3,63μΜ B-0144 86,0%@1,0μΜ 43,Ο%01,ΟμΜ B-0145 54,0%@10,ΟμΜ 12,0 % 01,ΟμΜ B-0146 77,0%@10,0μΜ 28,0 % 01,ΟμΜ B-0147 44,0%@1,ΟμΜ 22,0 % 01,ΟμΜ B-0148 51,Ο%01,ΟμΜ >1,ΟμΜ B-0149 1,15μΜ 10,ΟμΜ B-0150 27,Ο%01Ο,ΟμΜ 35,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 911 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0151 43,0%@1,ΟμΜ 30,0 % 01,ΟμΜ B-0152 51,0%@1,0μΜ 24,0 % 01,ΟμΜ B-0153 57,0%@1,ΟμΜ 21,0 % 01,ΟμΜ B-0154 65,0 %@10,ΟμΜ 14,0 % 01,ΟμΜ B-0155 40,0%@10,ΟμΜ 26,Ο%01,ΟμΜ B-0156 42,Ο%01Ο,ΟμΜ 13,Ο%01,ΟμΜ B-0157 48,0%@10,ΟμΜ 9,0 % 01,ΟμΜ B-0158 58,0%@10,0μΜ 39,Ο%01,ΟμΜ B-0159 54,0%@10,ΟμΜ 5,0 %01,ΟμΜ B-0160 59,0%@10,0μΜ 26,Ο%01,ΟμΜ B-0161 72,0%@10,ΟμΜ 13,Ο%01,ΟμΜ B-0162 23%@1,ΟμΜ 2,05μΜ B-0163 20,0%@10,ΟμΜ 10,0 % 01,ΟμΜ B-0164 37,0%@10,0μΜ 20,0 % 01,ΟμΜ B-0165 70,0%@10,ΟμΜ 19,Ο%01,ΟμΜ B-0166 45,0%@10,0μΜ 37,0 % 01,ΟμΜ B-0167 40,0 % @1,ΟμΜ 37,0 % 01,ΟμΜ B-0168 44%@1,ΟμΜ 2,36 μΜ B-0169 43,0%@1,ΟμΜ 21,0 % 01,ΟμΜ B-0170 43,Ο%01,ΟμΜ 30,0 % 01,ΟμΜ B-0171 61,0%@10,ΟμΜ 21,0 % 01,ΟμΜ B-0172 16,Ο%01Ο,ΟμΜ 11,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 912 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0173 33,0%@10,ΟμΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-0174 54,Ο%01Ο,ΟμΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-0175 41,0%@10,ΟμΜ 31,0 % @1,ΟμΜ B-0176 50,0 % @1,ΟμΜ 30,0 %@1,ΟμΜ B-0177 70,0%@10,ΟμΜ 27,0 % @1,ΟμΜ B-0178 12,0%@10,ΟμΜ 35,0%@1,ΟμΜ B-0179 27,0%@10,ΟμΜ 37,0 % @1,ΟμΜ B-0180 34,0%@10,0μΜ 23,0%@1,ΟμΜ B-0181 5,0 % @1,ΟμΜ 2,0 %@1,ΟμΜ B-0182 39,0%@10,0μΜ 40,0 %@1,ΟμΜ B-0183 12,0%@10,ΟμΜ 34,0 % @1,ΟμΜ B-0184 66,0 %@10,0μΜ 17,0 %@1,ΟμΜ B-0185 65,0 % @10,ΟμΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0186 40,0%@1,0μΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0187 4,0%@10,ΟμΜ 14,0 % @1,ΟμΜ B-0188 70,0%@10,0μΜ 35,0%@1,ΟμΜ B-0189 42,0%@10,ΟμΜ 9,0 % @1,ΟμΜ B-0190 59,0%@10,0μΜ 31,0 %@1,ΟμΜ B-0191 40,0%@1,ΟμΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-0192 12,Ο%01Ο,ΟμΜ 47,0 % 01,ΟμΜ B-0193 0,54μΜ 6%@1,ΟμΜ B-0194 1,31μΜ 2 2 % 01,0 μΜ ΡΕ1339678 913 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0195 1,03μΜ 5 5 % @1,0 μΜ B-0196 2,24μΜ >1,ΟμΜ B-0197 2, ΟμΜ 14 % @1,ΟμΜ B-0198 1,2μΜ 2%@1,ΟμΜ B-0199 1,34μΜ 3%@1,ΟμΜ B-0200 1,31μΜ 16%@1,ΟμΜ B-0201 0,29μΜ 5 9 % @1,ΟμΜ B-0202 0,55μΜ 2,2βμΜ B-0203 0,1βμΜ 6 5% @1,ΟμΜ B-0204 0,21μΜ 4 8 % @1,0 μΜ B-0205 0,0 9βμΜ 5 4 % @1,ΟμΜ B-0206 5,7βμΜ 14 % @1,0 μΜ B-0207 0,12μΜ 5 2 % @1,ΟμΜ B-0208 0,0 β 7 μΜ >1,ΟμΜ B-0209 0,29μΜ 8%@1,ΟμΜ B-0210 0,0 5 7 μΜ β 7 % @1,0 μΜ B-0211 0,25μΜ 3 0 % @1,ΟμΜ B-0212 0,12μΜ 2 8 % @1,0 μΜ B-0213 0,31μΜ 3 9 % @1,ΟμΜ B-0214 0,1βμΜ 5 0 % 01,0 μΜ B-0215 Ο,ΙΙμΜ 51% @1,ΟμΜ B-0216 0,5βμΜ >1,ΟμΜ ΡΕ1339678 914 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0217 0,55μΜ >1,ΟμΜ B-0218 0,53μΜ 18 % @1,ΟμΜ B-0219 0,91μΜ 18 % @1,ΟμΜ B-0220 0,13μΜ 4 0 % @1,0 μΜ B-0221 2,4μΜ >1,ΟμΜ B-0222 0,4μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-0223 0,2μΜ 1,0%@1,ΟμΜ B-0224 <0,ΙμΜ 93,0%@1,ΟμΜ B-0225 0,0 4 7 μΜ 37,0 % @1,ΟμΜ B-0226 0,074μΜ 20,0 %@1,ΟμΜ B-0227 0,045μΜ 1,0 % @1,ΟμΜ B-0228 0,15μΜ 44,0 %@1,ΟμΜ B-0229 <0,ΙμΜ 61,0 % @1,ΟμΜ B-0230 0,0 41μΜ 30,0 %@1,ΟμΜ B-0231 0,055μΜ 40,0%1,ΟμΜ B-0232 0,0 4 8 μΜ 24,0 %@1,ΟμΜ B-0233 0,0 95μΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-0234 Ο,ΙΙμΜ 68,0 %@1,ΟμΜ B-0235 1,3ΙμΜ 90,0 % @1,ΟμΜ B-0236 0,077μΜ 46,Ο%01,ΟμΜ B-0237 0,13μΜ 60,0 % @1,ΟμΜ B-0238 0,47μΜ 82,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 915 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0239 5,73μΜ 84,0 % @1,ΟμΜ B-0240 0,2μΜ 70,0 %@1,ΟμΜ B-0241 0, ΙμΜ 45,0%@1,ΟμΜ B-0242 <0,ΙμΜ 78,0 %@1,ΟμΜ B-0243 0,039μΜ 53,0%@1,ΟμΜ B-0244 0,02μΜ 57,0 %@1,ΟμΜ B-0245 0,13μΜ 24,0 % @1,ΟμΜ B-0246 <0,ΙμΜ >1,ΟμΜ B-0247 0,082μΜ 75,0%@1,ΟμΜ B-0248 <0,ΙμΜ 11,0 %@1,ΟμΜ B-0249 <0,ΙμΜ 75,0 % @1,ΟμΜ B-0250 0,28μΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0251 0,3ΙμΜ 1,0 % @1,ΟμΜ B-0252 0,0 41μΜ 54,0 %@1,ΟμΜ B-0253 Ο,ΟβΙμΜ 74,0 % @1,ΟμΜ B-0254 0,12μΜ 59,0%@1,ΟμΜ B-0255 0,32μΜ 68,0 % @1,ΟμΜ B-0256 <0,ΙμΜ 88,0 %@1,ΟμΜ B-0257 1,7ΙμΜ 11,0 % @1,ΟμΜ B-0258 0,37μΜ 63,0%@1,ΟμΜ B-0259 0,35μΜ 58,0 %@1,ΟμΜ B-0260 0,5βμΜ 23,0%@1,ΟμΜ ΡΕ1339678 916 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0261 0,49μΜ 23,0%@1,ΟμΜ B-0262 0,41μΜ 89,0%@1,ΟμΜ B-0263 0,62μΜ 64,0 % @1,ΟμΜ B-0264 0,14μΜ 18,0 %@1,ΟμΜ B-0265 0,92μΜ 24,0 % @1,ΟμΜ B-0266 0,25μΜ 24,0 %@1,ΟμΜ B-0267 0,48μΜ 11,0 % @1,ΟμΜ B-0268 3,39μΜ 19,0%@1,ΟμΜ B-0269 9,81μΜ 19,0%@1,ΟμΜ B-0270 5,79μΜ 13,0%@1,ΟμΜ B-0271 7,55μΜ 12,0 % @1,ΟμΜ B-0272 1,81μΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-0273 5,03μΜ 13,0%@1,ΟμΜ B-0274 2,68μΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0275 2,67 μΜ 33,0%@1,ΟμΜ B-0276 1,25μΜ 26,0%@1,ΟμΜ B-0277 0,68μΜ 34,0 % @1,ΟμΜ B-0278 1,2βμΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0279 1,39μΜ 33,0%@1,ΟμΜ B-0280 0,8βμΜ 18,0 % 01,ΟμΜ B-0281 7,37μΜ 24,0 %@1,ΟμΜ B-0282 0,7 5μΜ 38,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 917 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0283 6,ββμΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-0284 0,083μΜ 65,0%@1,ΟμΜ B-0285 4,5 7 μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-0286 0,33μΜ 50,0 %@1,ΟμΜ B-0287 4, ΟμΜ 22,0 % @1,ΟμΜ B-0288 4,4 6μΜ 26,0%@1,ΟμΜ B-0289 0,15μΜ 55,0 % @1,ΟμΜ B-0290 0,ββμΜ 44,0 %@1,ΟμΜ B-0291 1,33μΜ 20,0 %@1,ΟμΜ B-0292 0,22μΜ 28,0 %@1,ΟμΜ B-0293 0,β βμΜ 53,0%@1,ΟμΜ B-0294 0,68μΜ 45,0%@1,ΟμΜ B-0295 0,82μΜ 45,0%@1,ΟμΜ B-0296 8,03μΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0297 0,78μΜ 30,0 % @1,ΟμΜ B-0298 0,58μΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-0299 0,87μΜ 54,0 % @1,ΟμΜ B-0300 0,78μΜ 32,0 %@1,ΟμΜ B-0301 0,19μΜ 50,0 % @1,ΟμΜ B-0302 4,02μΜ 24,0 % 01,ΟμΜ B-0303 0,22μΜ 10,0 %@1,ΟμΜ B-0304 0,5βμΜ 28,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 918 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS no Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0305 B-0306 B-0307 B-0308 B-0309 B-0310 B-0311 B-0312 B-0313 B-0314 B-0315 B-0316 B-0317 B-0319 B-0320 B-0321 B-0322 B-0323 B-0324 B-0325 B-0326 B-0327 ΡΕ1339678 919 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS no Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0328 B-0329 B-0330 B-0331 B-0332 B-0333 B-0334 B-0335 B-0336 B-0337 B-0338 B-0339 B-0340 B-0341 B-0342 B-0343 B-0344 B-0345 B-0346 B-0347 B-0348 B-0349 ΡΕ1339678 920 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0350 B-0351 B-0352 B-0353 1,3 7 μΜ 5 5 % @1,ΟμΜ B-0354 1, ΟμΜ 0,ββμΜ 51%@30mpk@-6h 54%@3mpk@-4h B-0355 0,75μΜ 40,0 %@1,ΟμΜ B-0356 0,ββμΜ 24,0 % @1,ΟμΜ B-0357 1,46μΜ 0,ββμΜ B-0358 0,37μΜ 17,0 %@1,ΟμΜ B-0359 0,45μΜ 47,0 %@1,ΟμΜ B-0360 1, βμΜ 19,0%@1,ΟμΜ B-0361 0,33μΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-0362 0,52μΜ 27,0 % @1,ΟμΜ B-0363 4,67μΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0364 1,44μΜ 27,0 % @1,ΟμΜ B-0365 0,9βμΜ 21,0 %@1,ΟμΜ B-0366 0,7μΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-0367 1, ΟμΜ 23,0%@1,ΟμΜ B-0368 1, ΟμΜ 0,β4μΜ 37%@30mpk@-6h B-0369 0,1βμΜ 51,0 % 01,ΟμΜ B-0370 0,β5μΜ 28,0 %@1,ΟμΜ B-0371 0,49μΜ 28,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 921 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0372 0,35μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-0373 0,45μΜ 18,0 %@1,ΟμΜ B-0374 1,38μΜ 12,0 % @1,ΟμΜ B-0375 1, ΟμΜ 19,0%@1,ΟμΜ B-0376 2,99μΜ 12,0 % @1,ΟμΜ B-0377 1,29μΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0378 1, ΙμΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0379 0,53μΜ 24,0 %@1,ΟμΜ B-0380 1,4ΙμΜ 32,0 %@1,ΟμΜ B-0381 0,22μΜ 47,0 %@1,ΟμΜ B-0382 0,4ΙμΜ 32,0 % @1,ΟμΜ B-0383 1,43μΜ 10,0 %@1,ΟμΜ B-0384 4,02μΜ 16,0%@1,ΟμΜ B-0385 0,0 5 7 μΜ 0,9μΜ 3O%03Ompk0-6h O%03mpk0-4h B-0386 0,13μΜ 54,0 % @1,ΟμΜ B-0387 0,4ΙμΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-0388 <0,ΙμΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0389 Ο,ΟΙμΜ 0,05μΜ 62%03mpk0-4h B-0390 0,089μΜ 55,0 % @1,ΟμΜ B-0391 0,8βμΜ 18,0 % 01,ΟμΜ B-0392 0,13μΜ 57,0 %@1,ΟμΜ B-0393 0,043μΜ 6 6,0 % 01,0 μΜ ΡΕ1339678 922 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0394 0,13μΜ 45,0%@1,ΟμΜ B-0395 0,087μΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-0396 0,097μΜ 0,44μΜ B-0397 0,17 μΜ 41,0 %@1,ΟμΜ B-0398 0,054μΜ 66,0 %@1,ΟμΜ B-0399 0,14μΜ 39,0%@,1,ΟμΜ B-0400 0,1βμΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0401 0,4βμΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-0402 0,14μΜ 1,51μΜ B-0403 1,77μΜ 2,4 2 μΜ B-0404 0,31μΜ 48,0 % @1,ΟμΜ B-0405 0,79μΜ 30,0 %@1,ΟμΜ B-0406 0,54μΜ 35,0%@1,ΟμΜ B-0407 0,7 βμΜ 27,0 %@1,ΟμΜ B-0408 0,5μΜ 50,0 % @1,ΟμΜ B-0409 0,53μΜ 30,0 %@1,ΟμΜ B-0410 0,38μΜ 44,0 % @1,ΟμΜ B-0411 0,62μΜ 50,0 %@1,ΟμΜ B-0412 0,24μΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-0413 0,18μΜ 55,Ο%01,ΟμΜ B-0414 2,54μΜ 25,0 % @ t,ΟμΜ B-0415 0,42μΜ 43,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 923 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0416 0,32μΜ 34,0 % @1,ΟμΜ B-0417 0,91μΜ 28,0 %@1,ΟμΜ B-0418 0,22μΜ 27,0 % @1,ΟμΜ B-0419 0,85μΜ 41,0 %21,ΟμΜ B-0420 0,83μΜ 49,0%@1,ΟμΜ B-0421 0,46μΜ 57,0 %@1,ΟμΜ B-0422 <0,ΙμΜ 40,0 % @1,ΟμΜ B-0423 0,18μΜ 33,0%@1,ΟμΜ B-0424 0,083μΜ 32,0 %@1,ΟμΜ B-0425 0,2βμΜ 54,0 %@1,ΟμΜ B-0426 0,055μΜ 0,74μΜ 41%@3mpk@-4h B-0427 0,63μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-0428 0,99μΜ 27,0 % @1,ΟμΜ B-0429 0,2 7 μΜ 45,0%@1,ΟμΜ B-0430 0,29μΜ 75,0%@1,ΟμΜ B-0431 0,2ΙμΜ 64,0 %@1,ΟμΜ B-0432 <0,ΙμΜ 89,0%@1,ΟμΜ B-0433 <0,ΙμΜ 92,0 %@1,ΟμΜ B-0434 0,12μΜ 65,0%@1,ΟμΜ B-0435 0,3μΜ 61,0 % 01,ΟμΜ B-0436 1,ΙΙμΜ 71,0 %@1,ΟμΜ B-0437 0,58μΜ 59,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 924 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0438 <0,ΙμΜ 91,0 %@1,ΟμΜ B-0439 2,12μΜ 65,0 %@1,ΟμΜ B-0440 0,ββμΜ 63,0%@1,ΟμΜ B-0441 0,8μΜ 58,0 %@1,ΟμΜ B-0442 <0,ΙμΜ 91,0 % @1,ΟμΜ B-0443 2,ΟΙμΜ 71,0 %@1,ΟμΜ B-0444 Ι,ΟΙμΜ 51,0 % @1,ΟμΜ B-0445 <0,ΙμΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-0446 0,78μΜ 80,0 %@1,ΟμΜ B-0447 0,19μΜ 71,0 %@1,ΟμΜ B-0448 0,4μΜ 79,0%@1,ΟμΜ B-0449 0,83μΜ 81,0 %@1,ΟμΜ B-0450 0,2βμΜ 81,0 % @1,ΟμΜ B-0451 0,0 71μΜ 83,0%@1,ΟμΜ 42%@30mpk@-6h B-0452 0,7μΜ 75,0%@1,ΟμΜ B-0453 0,47μΜ 75,0%@1,ΟμΜ B-0454 Ο,ΙΙμΜ 80,0 % @1,ΟμΜ B-0455 <0,ΙμΜ 95,0%@1,ΟμΜ 36%@3mpk@-4h B-0456 1,8ΙμΜ 67,0 % @1,ΟμΜ B-0457 0,089μΜ 81,0 % 01,ΟμΜ B-0458 0,033μΜ 70,0 %@1,ΟμΜ B-0459 0,0 99μΜ 76,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 925 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0460 Ο,ΟβΙμΜ 92,0 %@1,ΟμΜ B-0461 0,025μΜ 96,0%@1,ΟμΜ B-0462 <0,ΙμΜ 97,0 % @1,ΟμΜ B-0463 0,052μΜ 95,0%@1,ΟμΜ B-0464 <0,ΙμΜ 91,0 % @1,ΟμΜ B-0465 0,084μΜ 98,0 %@1,ΟμΜ B-0466 <0,ΙμΜ 98,0 % @1,ΟμΜ 0%@3mpk@-4h B-0467 <0,ΙμΜ 77,0 %@1,ΟμΜ B-0468 0,031μΜ 93,0%@1,ΟμΜ B-0469 0,05βμΜ 92,0 %@1,ΟμΜ B-0470 0,063μΜ 92,0 % @1,ΟμΜ B-0471 0,0 2 7 μΜ 97,0 %@1,ΟμΜ B-0472 0,19μΜ 54,0 % @1,ΟμΜ B-0473 0,0 0 4 μΜ 95,0%@1,ΟμΜ B-0474 0,024μΜ 86,0%@1,ΟμΜ B-0475 0,2ΙμΜ 74,0 %@1,ΟμΜ B-0476 0,5βμΜ 69,0%@1,ΟμΜ B-0477 1,48μΜ 96,0%@1,ΟμΜ B-0478 0,034μΜ 87,0 % @1,ΟμΜ B-0479 0,0 31μΜ 90,0 % 01,ΟμΜ 15%03mpk0-4h B-0480 0,12μΜ 8,0 %@1,ΟμΜ B-0481 0,014 μΜ 95,0%@1,ΟμΜ 56%03mpk0-4h ΡΕ1339678 926 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0482 0,97μΜ 68,0 %@1,ΟμΜ B-0483 0,57μΜ 68,0 %@1,ΟμΜ B-0484 0,28μΜ 62,0 % @1,ΟμΜ B-0485 0,04μΜ 95,0%@1,ΟμΜ B-0486 0,24μΜ 80,0 % @1,ΟμΜ B-0487 Ο,ΙΙμΜ 89,0%@1,ΟμΜ 54%@3mpk@-4h B-0488 0,62μΜ 88,0 % @1,ΟμΜ B-0489 0,3μΜ 80,0 %@1,ΟμΜ B-0490 0,91μΜ 74,0 %@1,ΟμΜ B-0491 0,43μΜ 6 6,0 % @1,0μΜ B-0492 006 9μΜ 42,0 % @1,ΟμΜ B-0493 0,3μΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0494 0,13μΜ 30,0 % @1,ΟμΜ B-0495 0,12μΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0496 0,83μΜ 16,0%@1,ΟμΜ B-0497 0,44μΜ 31,0 %@1,ΟμΜ B-0498 0,33μΜ 11,0 % @1,ΟμΜ B-0499 0,39μΜ 37,0 %@1,ΟμΜ B-0500 0,2βμΜ 41,0 % @1,ΟμΜ B-0501 0,049μΜ 52,0 % 01,ΟμΜ B-0502 0,065μΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-0503 0,1βμΜ 73,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 927 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0504 0,4μΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-0505 0,28μΜ 44,0 %@1,ΟμΜ B-0506 0,94μΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-0507 0,18μΜ 75,0 %@1,ΟμΜ B-0508 2, ΟμΜ 48,0 % @1,ΟμΜ B-0509 0, ΙμΜ 86,0%@1,ΟμΜ B-0510 0,69μΜ 61,0 % @1,ΟμΜ B-0511 0,007μΜ 90,0 %@1,ΟμΜ B-0512 1, ΟμΜ 53,0%@1,ΟμΜ B-0513 0,72μΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-0514 0,14μΜ 87,0 % @1,ΟμΜ B-0515 0,42μΜ 61,0 %@1,ΟμΜ B-0516 0,37μΜ 84,0 % @1,ΟμΜ B-0517 0,0 9 4 μΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-0518 Ο,ΙΙμΜ 64,0 % @1,ΟμΜ B-0519 0,043μΜ 87,0 %@1,ΟμΜ B-0520 0,4μΜ 67,0 % @1,ΟμΜ B-0521 1,3 7 μΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-0522 0,15μΜ 75,0%@1,ΟμΜ B-0523 0,19μΜ 83,Ο%01,ΟμΜ B-0524 0,4μΜ 77,0 %@1,ΟμΜ B-0525 0,1βμΜ 76,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 928 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0526 0,031μΜ 87,0 %@1,ΟμΜ B-0527 1,09μΜ 63,0%@1,ΟμΜ B-0528 0,14μΜ 70,0 % @1,ΟμΜ B-0529 Ο,ΙΙμΜ 73,0%@1,ΟμΜ B-0530 5,53μΜ 45,0%@1,ΟμΜ B-0531 0,5μΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-0532 0,45μΜ 1,01μΜ 41%@30mpk@-6h B-0533 1,23μΜ 47,0 %@1,ΟμΜ B-0534 0,41μΜ 54,0 %@1,ΟμΜ B-0535 0,44μΜ 0,87μΜ B-0536 0,4βμΜ 0,15μΜ B-0537 3,44μΜ 51,0 %@1,ΟμΜ B-0538 1,13μΜ 45,0%@1,ΟμΜ B-0539 2,84μΜ 21,0 %@1,ΟμΜ B-0540 3,62μΜ 54,0 % @1,ΟμΜ B-0541 3,24μΜ 28,0 %@1,ΟμΜ B-0542 1,55μΜ 50,0 % @1,ΟμΜ B-0543 1,5βμΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-0544 1,12μΜ 27,0 % @1,ΟμΜ B-0545 1,0βμΜ 41,0 % 01,ΟμΜ B-0546 1,04μΜ 18,0 %@1,ΟμΜ B-0547 1,24μΜ 21,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 929 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0548 1,7 7 μΜ 28,0 % @1,ΟμΜ B-0549 2,22μΜ 22,0 %@1,ΟμΜ B-0550 2,41μΜ 14,0 % @1,ΟμΜ B-0551 1,08μΜ 56,0 %@1,ΟμΜ B-0552 0,13μΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-0553 1,44μΜ 47,0 %@1,ΟμΜ B-0554 2,58μΜ 20,0 % @1,ΟμΜ B-0555 1,8 7 μΜ 34,0 %@1,ΟμΜ B-0556 0,49μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-0557 1,3 7 μΜ 32,0 %@1,ΟμΜ B-0558 0,85μΜ 33,0%@1,ΟμΜ B-0559 0,53μΜ 49,0%@1,ΟμΜ B-0560 2,5 7 μΜ 31,0 % @1,ΟμΜ B-0561 2,0 7 μΜ 40,0 %@1,ΟμΜ B-0562 0,22μΜ 0,3μΜ 5%@3mpk@-4h B-0563 0,18μΜ 0,13μΜ B-0564 0,82μΜ 5 8 % @1,ΟμΜ B-0565 0,23μΜ 0,59μΜ B-0566 <0,ΙμΜ 0,17μΜ 0%@3mpk@-4h B-0567 0,14μΜ 0,2 8 μΜ B-0568 1,22μΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-0569 0,15μΜ 0,2βμΜ ΡΕ1339678 930 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0570 0,2 7 μΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-0571 0,38μΜ 44,0 %@1,ΟμΜ B-0572 0,27μΜ 41,0 % @1,ΟμΜ B-0573 0,36μΜ 1,7μΜ B-0574 0,13μΜ 0,6βμΜ 37%03mpk0-4h B-0575 0,032μΜ 0,17μΜ B-0576 0,068μΜ 0,39μΜ 65%03mpk0-4h B-0577 0,0 91μΜ 6 6,0 % @1,0μΜ B-0578 1,88μΜ 47,0 %@1,ΟμΜ B-0579 Ο,ΙΙμΜ 79,0%@1,ΟμΜ B-0580 2,23μΜ 0,84μΜ B-0581 0,2βμΜ 2,17 μΜ B-0582 1,03μΜ 37,0 % @1,ΟμΜ B-0583 3,93μΜ 26,0%@1,ΟμΜ B-0584 0,6 βμΜ 54,0 % @1,ΟμΜ B-0585 0,83μΜ 79,0%@1,ΟμΜ 5O%03Oμpk0-βh B-0586 0,81μΜ 51,0 % @1,ΟμΜ B-0587 6,84μΜ 3 8 % @1,0 μΜ B-0588 12,8μΜ 42%@1,ΟμΜ B-0589 1,71μΜ 4 2 % 01,0 μΜ B-0590 1,5 7 μΜ 38,ΟμΜ B-0591 3,59μΜ 29,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 931 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0592 1,62μΜ 45,0%@1,ΟμΜ B-0593 1,22μΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0594 _ 41,0 % @1,ΟμΜ B-0595 2,42μΜ 22,0 %@1,ΟμΜ B-0596 20,ΟμΜ 41,0 % @1,ΟμΜ B-0597 1,68μΜ 63,0%@1,ΟμΜ B-0598 2,12μΜ 50,0 % @1,ΟμΜ B-0599 4,ΙβμΜ 21,0 %@1,ΟμΜ B-0600 0,002μΜ 28,0 %@1,ΟμΜ B-0601 0,089μΜ 1,31μΜ 43%@3mpk@-4h B-0602 0,97μΜ 61,0 % @1,ΟμΜ B-0603 0,09μΜ 51,0 %@1,ΟμΜ B-0604 0,3μΜ 20,0 % @1,ΟμΜ B-0605 0,18μΜ 47,0 %@1,ΟμΜ B-0606 0,17μΜ 53,0%@1,ΟμΜ B-0607 2,7 9μΜ 70,0 %@1,ΟμΜ B-0608 0,059μΜ 73,0%@1,ΟμΜ B-0609 <0,ΙμΜ 87,0 %@1,ΟμΜ B-0610 <0,ΙμΜ 88,0 % @1,ΟμΜ B-0611 0,65μΜ 60,0 % 01,ΟμΜ B-0612 0,ΙβμΜ 60,0 %@1,ΟμΜ B-0613 0,17 μΜ 76,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 932 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0614 0,7 6μΜ 70,0 % @1,ΟμΜ 0%@3mpk@-4h B-0615 0,08μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-0616 0,38μΜ 87,0 % @1,ΟμΜ B-0617 0,045μΜ 92,0 %@1,ΟμΜ B-0618 0,37μΜ 80,0 % @1,ΟμΜ B-0619 <0,ΙμΜ 88,0 %@1,ΟμΜ B-0620 1,59μΜ 58,0 % @1,ΟμΜ B-0621 0,3βμΜ 68,0 %@1,ΟμΜ B-0622 0,07βμΜ 78,0 %@1,ΟμΜ B-0623 0,12μΜ 76,0%@1,ΟμΜ B-0624 0,085μΜ 54,0 % @1,ΟμΜ B-0625 0,023μΜ 88,0 %@1,ΟμΜ B-0626 <0,ΙμΜ 85,0%@1,ΟμΜ B-0627 0,25μΜ 69,0%@1,ΟμΜ B-0628 0,023μΜ 72,0 % @1,ΟμΜ B-0629 0,2μΜ 79,0%@1,ΟμΜ B-0630 0,ΟβμΜ 77,0 % @1,ΟμΜ B-0631 0,065μΜ 81,0 %@1,ΟμΜ B-0632 <0,ΙμΜ 79,0%@1,ΟμΜ B-0633 0, βμΜ 80,0 % 01,ΟμΜ B-0634 0, βμΜ 40,0 %@1,ΟμΜ B-0635 0,15μΜ 55,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 933 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0636 <0,ΙμΜ 86,0%@1,ΟμΜ B-0637 Ο,ΙΙμΜ 92,0 %@1,ΟμΜ B-0638 0,25μΜ 89,0%@1,ΟμΜ B-0639 0,051μΜ 93,0%@1,ΟμΜ, 50%@3mpk@ 4h B-0640 0,3βμΜ 94,0 % @1,ΟμΜ B-0641 0,58μΜ 65,0 %@1,ΟμΜ B-0642 0,49μΜ 90,0 % @1,ΟμΜ B-0643 0,069μΜ 85,0%@1,ΟμΜ 0%@3mpk@-4h B-0644 0,058μΜ 89,0%@1,ΟμΜ B-0645 0,58μΜ 80,0 %@1,ΟμΜ B-0646 0,2βμΜ 94,0 % @1,ΟμΜ B-0647 1,61μΜ 76,0%@1,ΟμΜ B-0648 <0,ΙμΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-0649 0,83μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-0650 0,ΟΟβμΜ 95,0%@1,ΟμΜ 8%@3mpk@4h B-0651 1,7 8μΜ 81,0 %@1,ΟμΜ B-0652 0,19μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-0653 2,01μΜ 74,0 %@1,ΟμΜ B-0654 5,97μΜ 78,0 % @1,ΟμΜ B-0655 1,25μΜ 76,Ο%01,ΟμΜ B-0656 0,0 0 7 μΜ 95,0%@1,ΟμΜ 28%@3mpk@-4h B-0657 0,17 μΜ 83,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 934 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0658 1,14μΜ 91,0 % @1,ΟμΜ B-0659 2,64μΜ 87,0 %@1,ΟμΜ B-0660 0,088μΜ 92,0 % @1,ΟμΜ B-0661 <0,ΙμΜ 90,0 %@1,ΟμΜ B-0662 <0,ΙμΜ 95,0%@1,ΟμΜ B-0663 0,88μΜ 74,0 %@1,ΟμΜ B-0664 0,39μΜ 80,0 % @1,ΟμΜ B-0665 0,47μΜ 72,0 %@1,ΟμΜ B-0666 0,17μΜ 73,0%@1,ΟμΜ B-0667 0,83μΜ 75,0%@1,ΟμΜ B-0668 0,27μΜ 78,0 % @1,ΟμΜ B-0669 0,89μΜ 34,0 %@1,ΟμΜ B-0670 3,15μΜ 32,0 % @1,ΟμΜ B-0671 6,38μΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0672 6,59μΜ 32,0 % @1,ΟμΜ B-0673 8,54μΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-0674 2,8ΙμΜ 42,0 % @1,ΟμΜ B-0675 5,42μΜ 3,0 % @ 1,0 μΜ B-0676 2,0 9μΜ 22,0 % @1,ΟμΜ B-0677 1,63μΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0678 0,38μΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-0679 0,0 62μΜ 45,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 935 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0680 0,42μΜ 67,0 %@1,ΟμΜ B-0681 1,96μΜ 17,0 %@1,ΟμΜ B-0682 0,7 βμΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-0683 13,ΟμΜ 32,0 %@1,ΟμΜ B-0684 0,54μΜ 68,0 % @1,ΟμΜ B-0685 15,4μΜ 33,0%@1,ΟμΜ B-0686 0,42μΜ 59,0%@1,ΟμΜ B-0687 10,ΙμΜ 15,0%@1,ΟμΜ B-0688 0,6 βμΜ 58,0 %@1,ΟμΜ B-0689 14,βμΜ 27,0 %@1,ΟμΜ B-0690 27,ΙμΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0691 0,1βμΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-0692 0,38μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-0693 0,39μΜ 28,0 %@1,ΟμΜ B-0694 0,82μΜ 21,0 % @1,ΟμΜ B-0695 0,23μΜ 32,0 %@1,ΟμΜ B-0696 0,085μΜ 35,0%@1,ΟμΜ B-0697 0,45μΜ 44,0 %@1,ΟμΜ B-0698 2,33μΜ 43,0 %@1,ΟμΜ B-0699 0,34μΜ 31,0 % 01,ΟμΜ B-0700 0,24μΜ 56,0%@1,ΟμΜ B-0701 0,39μΜ 45,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 936 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0702 0,03βμΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-0703 0,12μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-0704 2,19μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-0705 0,44μΜ 21,0 %@1,ΟμΜ B-0706 0,44μΜ 32,0 % @1,ΟμΜ B-0707 1,7μΜ B-0708 2, ΙμΜ B-0709 0,84μΜ B-0710 1,99μΜ B-0711 1,99μΜ B-0712 2,9μΜ B-0713 4,3μΜ B-0714 3, 7μΜ B-0715 3,2μΜ B-0716 4, βμΜ B-0717 4,3μΜ B-0718 1,4μΜ B-0719 3, 4μΜ B-0720 1,3μΜ B-0721 3, 8μΜ B-0722 0,07μΜ >1,ΟμΜ B-0723 0,47μΜ ΡΕ1339678 937 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0724 0,ΟβμΜ 17,0 % @1,ΟμΜ B-0725 9, 7μΜ B-0726 1,4μΜ B-0727 0,51μΜ B-0728 20,ΟμΜ B-0729 0,87μΜ B-0730 0,25μΜ 11,0 % @1,ΟμΜ B-0731 0,87μΜ >1,ΟμΜ B-0732 14,ΟμΜ B-0733 32,ΟμΜ B-0734 0,92μΜ B-0735 1, ΟμΜ B-0736 26,ΟμΜ B-0737 2, βμΜ B-0738 2,7μΜ B-0739 4, ΙμΜ B-0740 4,4μΜ B-0741 26,ΟμΜ B-0742 2,2μΜ B-0743 1,2μΜ B-0744 23,ΟμΜ B-0745 6, ΟμΜ ΡΕ1339678 938 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0746 Ο,ΟΙμΜ 22,0 %@1,ΟμΜ B-0747 1, ΙμΜ B-0748 1,2μΜ B-0749 4,4μΜ B-0750 0,92μΜ B-0751 1, 6μΜ B-0752 0,33μΜ B-0753 0,37μΜ B-0754 0,55μΜ B-0755 2,3μΜ B-0756 0,94μΜ B-0757 0,54μΜ 16,0%@1,ΟμΜ B-0758 1,5μΜ B-0759 0,3μΜ B-0760 Ο,ΟΙμΜ 13,0%@1,ΟμΜ B-0761 <0,ΙμΜ B-0762 0,13μΜ 5,0 %@1,ΟμΜ B-0763 0,015μΜ 17,0 %@1,ΟμΜ B-0764 0,67μΜ 26,0%@1,ΟμΜ B-0765 0,3μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-0766 0,95μΜ B-0767 0,08μΜ ΡΕ1339678 939 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0768 1,4μΜ B-0769 12,7μΜ B-0770 2,3μΜ B-0771 0,5μΜ B-0772 0,8μΜ B-0773 14,ΟμΜ B-0774 1,5μΜ B-0775 0,8μΜ >1,ΟμΜ B-0776 0, 9μΜ >1,ΟμΜ B-0777 21,ΟμΜ B-0778 51,ΟμΜ B-0779 0,5μΜ B-0780 1, ΙμΜ B-0781 48,ΟμΜ B-0782 22,ΟμΜ B-0783 8, ΟμΜ B-0784 7, ΟμΜ B-0785 23,ΟμΜ B-0786 24,ΟμΜ B-0787 1,5,μΜ B-0788 1,2μΜ B-0789 33,ΟμΜ ΡΕ1339678 940 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0790 1, ΟμΜ 4,0 % @ 1,0 μΜ B-0791 0,3μΜ >1,ΟμΜ B-0792 1, ΙμΜ B-0793 0,3μΜ B-0794 2,9μΜ 2,0 % @1,ΟμΜ B-0795 1, 9μΜ 11,0 %@1,ΟμΜ B-0796 1,4μΜ _ B-0797 1,04μΜ _ B-0798 1,73μΜ _ B-0799 _ >1,ΟμΜ B-0800 Ι,ΟΙμΜ >1,ΟμΜ B-0801 0,67μΜ >1,ΟμΜ B-0802 _ >1,ΟμΜ B-0803 0,0 51μΜ 53,0%@1,ΟμΜ B-0804 0,3μΜ 32,0 % @1,ΟμΜ B-0805 0,7ΙμΜ >1,ΟμΜ B-0806 3,28μΜ >1,ΟμΜ B-0807 10,8μΜ _ B-0808 3,09μΜ >1,ΟμΜ B-0809 1,22μΜ 7,0 % 01,0 μΜ B-0810 1,ΙΙμΜ >1,ΟμΜ B-0811 2,7 9μΜ 2,0 % 01,0 μΜ ΡΕ1339678 941 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0812 2,12μΜ >1,ΟμΜ B-0813 3,02μΜ >1,ΟμΜ B-0814 _ >1,ΟμΜ B-0815 2,ΙΙμΜ >1,ΟμΜ B-0816 3,4βμΜ >1,ΟμΜ B-0817 3,07μΜ 33,0%@1,ΟμΜ B-0818 4,97μΜ >1,ΟμΜ B-0819 1,08μΜ >1,ΟμΜ B-0820 1,64μΜ 3,0 %@1,ΟμΜ B-0821 1,44μΜ _ B-0822 1,33μΜ _ B-0823 2,39μΜ >1,ΟμΜ B-0824 3,41μΜ _ B-0825 _ _ B-0826 1,14μΜ _ B-0827 15,βμΜ _ B-0828 7, 9μΜ _ B-0829 0,81μΜ 65,0%@1,ΟμΜ B-0830 0,54μΜ 34,0 %@1,ΟμΜ B-0831 0, 9μΜ >1,ΟμΜ B-0832 1,4 9μΜ B-0833 0,95μΜ 23,0%@1,ΟμΜ ΡΕ1339678 942 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0834 1,25μΜ _ B-0835 B-0836 1,24μΜ _ B-0837 1,96μΜ >1,ΟμΜ B-0838 3, ΙμΜ _ B-0839 4,3μΜ _ B-0840 0,63μΜ 47,0 % @1,ΟμΜ B-0841 0,32μΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-0842 0,74μΜ 63,0%@1,ΟμΜ B-0843 0,61μΜ >1,ΟμΜ B-0844 0,4μΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0845 1,7 8μΜ _ B-0846 1,8μΜ _ B-0847 0,73μΜ 21,0 %@1,ΟμΜ B-0848 1,5βμΜ _ B-0849 1,25μΜ _ B-0850 1,8ΙμΜ _ B-0851 0,91μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-0852 1,02μΜ B-0853 _ 38,0 % 01,ΟμΜ B-0854 25,0%@1,ΟμΜ B-0855 _ 8,0 % 01,0 μΜ ΡΕ1339678 943 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0856 _ 38,0 %@1,ΟμΜ B-0857 6,25μΜ B-0858 2, ΙμΜ 48,0 % @1,ΟμΜ B-0859 39,5μΜ _ B-0860 38,ΙμΜ _ B-0861 1,32μΜ 12,0 %@1,ΟμΜ B-0862 2,15μΜ 4,0 % @1,ΟμΜ B-0863 0,8ΙμΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0864 0,39μΜ 40,%@1,ΟμΜ B-0865 0,ββμΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-0866 1,38μΜ 28,0 % @1,ΟμΜ B-0867 0,62μΜ >1,ΟμΜ B-0868 3,28μΜ 8,0 % @1,ΟμΜ B-0869 4,19μΜ >1,ΟμΜ B-0870 3,13μΜ >1,ΟμΜ B-0871 1, 9μΜ >1,ΟμΜ B-0872 3,13μΜ 3,0 %@1,ΟμΜ B-0873 6,92μΜ >1,ΟμΜ B-0874 1,92μΜ >1,ΟμΜ B-0875 2,13μΜ 8%Θ1,ΟμΜ B-0876 0,89μΜ >1,ΟμΜ B-0877 1,17μΜ 13,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 944 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0878 0,65μΜ 19,0%@1,ΟμΜ B-0879 0,87μΜ 1,0 %@1,ΟμΜ B-0880 0,15μΜ 40,0 % @1,ΟμΜ B-0881 1,36μΜ >1,ΟμΜ B-0882 1,48μΜ 9%@1,ΟμΜ B-0883 1,06μΜ >1,ΟμΜ B-0884 1,89μΜ _ B-0885 B-0886 B-0887 B-0888 B-0889 B-0890 B-0891 B-0892 B-0893 B-0894 B-0895 B-0896 B-0897 B-0898 B-0899 ΡΕ1339678 945 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS no Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0900 B-0901 B-0902 B-0903 B-0904 B-0905 B-0906 B-0907 B-0908 B-0909 B-0910 B-0911 B-0912 B-0913 B-0914 B-0915 B-0916 B-0917 B-0918 B-0919 B-0920 B-0921 - 94 6 ΡΕ1339678 :
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0922 B-0923 B-0924 B-0925 B-0926 B-0927 B-0928 B-0929 B-0930 B-0931 B-0932 B-0933 47,0%@1,0μΜ 37,0 % 01,ΟμΜ B-0934 67,0%@1,ΟμΜ 36,Ο%01,ΟμΜ B-0935 69,0%@1,0μΜ 54,0 % 01,ΟμΜ B-0936 69,0%@1,ΟμΜ >1,ΟμΜ B-0937 64,0%@1,0μΜ 1,74μΜ B-0938 51,0 % @1,ΟμΜ 29,Ο%01,ΟμΜ B-0939 78,0%@1,0μΜ 14,0 % 01,ΟμΜ B-0940 56,0 % @1,ΟμΜ 22,0 % 01,ΟμΜ B-0941 81,Ο%01,ΟμΜ 25,Ο%01,ΟμΜ B-0942 82,0 % @1,ΟμΜ 2,0 % 01,ΟμΜ B-0943 63,Ο%01Ο,ΟμΜ 24,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 947 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0944 45,0%@1,0μΜ 27,0 % @1,ΟμΜ B-0945 96,0%@1,ΟμΜ 0,93μΜ B-0946 76,0%@1,ΟμΜ 31,0 % @1,ΟμΜ B-0947 69,0 % @1,ΟμΜ 34,0 %@1,ΟμΜ B-0948 68,0 % @1,ΟμΜ 1,81μΜ B-0949 90,0 % @1,ΟμΜ 17,0 %@1,ΟμΜ B-0950 81,0 % @1,ΟμΜ 0,58μΜ B-0951 82,0%@1,0μΜ 20,0 %@1,ΟμΜ B-0952 44,0 % @1,ΟμΜ 21,0 %@1,ΟμΜ B-0953 63,0%@1,0μΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-0954 62,0 % @1,ΟμΜ 0,52μΜ B-0955 49,0%@1,0μΜ 0,54μΜ B-0956 56,0 % @1,ΟμΜ 1,33μΜ B-0957 79,0%@1,0μΜ 22,0 %@1,ΟμΜ B-0958 74,0 % @1,ΟμΜ 0,38μΜ B-0959 83,0%@1,0μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-0960 48,0 % @1,ΟμΜ 4,0 % @1,ΟμΜ B-0961 79,0%@1,0μΜ 23,0%@1,ΟμΜ B-0962 85,0 % @1,ΟμΜ 2,71μΜ B-0963 76,Ο%01,ΟμΜ 39,Ο%01,ΟμΜ B-0964 94,0 % @1,ΟμΜ 5, ΟμΜ B-0965 74,0%θ1,0μΜ 1, ΙμΜ ΡΕ1339678 948 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0966 50,0%@1,ΟμΜ 5,0 %01,ΟμΜ B-0967 80,0%@1,ΟμΜ 29,Ο%01,ΟμΜ B-0968 35,0%@1,ΟμΜ 26,Ο%01,ΟμΜ B-0969 63,0 % @1,ΟμΜ 35,Ο%01,ΟμΜ B-0970 76,0%@10,ΟμΜ 0,88μΜ B-0971 61,0 % @1,ΟμΜ 39,Ο%01,ΟμΜ B-0972 85,0%@1,ΟμΜ 2,0 % 01,ΟμΜ B-0973 66,0%@10,0μΜ 48,0 % 01,ΟμΜ B-0974 57,0%@1,ΟμΜ 47,0 % 01,ΟμΜ B-0975 82,0%@1,0μΜ 32,0 % 01,ΟμΜ B-0976 79,0%@1,ΟμΜ 36,Ο%01,ΟμΜ B-0977 60,0%@1,0μΜ 26,Ο%01,ΟμΜ B-0978 59,0%@1,ΟμΜ 36,Ο%01,ΟμΜ B-0979 56,0 %@10,ΟμΜ 23,Ο%01,ΟμΜ B-0980 68,0 % @1,ΟμΜ 31,0 % 01,ΟμΜ B-0981 62,0%@1,0μΜ 57,0 % 01,ΟμΜ B-0982 65,0 % @1,ΟμΜ 23,Ο%01,ΟμΜ B-0983 75,0 % @1,ΟμΜ 0,5μΜ B-0984 60,0 % @1,ΟμΜ 51,0 % 01,ΟμΜ B-0985 86,Ο%01,ΟμΜ 0,75μΜ B-0986 70,0 % @1,ΟμΜ 71,0 % 01,ΟμΜ B-0987 78,Ο%01,ΟμΜ 79,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 949 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-0988 72,0%@1,0μΜ 65,Ο%01,ΟμΜ B-0989 85,O%01,ΟμΜ 0,85μΜ B-0990 _ 26,Ο%01,ΟμΜ B-0991 58,0 % @1,ΟμΜ 33,Ο%01,ΟμΜ B-0992 77,0 % @1,ΟμΜ 45,Ο%01,ΟμΜ B-0993 57,0 % @1,ΟμΜ 73,Ο%01,ΟμΜ B-0994 55,0 % @1,ΟμΜ 43,Ο%01,ΟμΜ B-0995 53,0%@1,0μΜ 14,0 % 01,ΟμΜ B-0996 54,0 % @1,ΟμΜ 27,0 % 01,ΟμΜ B-0997 69,0%@1,0μΜ 22,0 % 01,ΟμΜ B-0998 67,0 % @1,ΟμΜ 25,Ο%01,ΟμΜ B-0999 61,0%@1,0μΜ 24,0 % 01,ΟμΜ B-1000 55,0 % @1,ΟμΜ 42,0 % 01,ΟμΜ B-1001 63,0%@1,0μΜ 31,0 % 01,ΟμΜ B-1002 70,0 % @1,ΟμΜ 41,0 % 01,ΟμΜ B-1003 74,0%@1,0μΜ 29,Ο%01,ΟμΜ B-1004 79,0 % @1,ΟμΜ 45,Ο%01,ΟμΜ B-1005 58,0%@1,0μΜ 23,Ο%01,ΟμΜ B-1006 69,0 % @1,ΟμΜ 38,0 % 01,ΟμΜ B-1007 52,Ο%01,ΟμΜ 34,0 % 01,ΟμΜ B-1008 54,0 % @1,ΟμΜ 23,Ο%01,ΟμΜ B-1009 8Ο,Ο%01,ΟμΜ 55,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 950 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1010 75,0%@1,0μΜ 1, ΟμΜ B-1011 72,0%21,0μΜ 17,0 % 01,ΟμΜ B-1012 _ 20,0 % 01,ΟμΜ B-1013 85,O%01,ΟμΜ 7,0 % 01,0 μΜ B-1014 88,0 % @1,ΟμΜ 20,00401,ΟμΜ B-1015 77,0 % @1,ΟμΜ 34,0 % 01,ΟμΜ B-1016 58,0 % @1,ΟμΜ 10,0 % 01,ΟμΜ B-1017 96,0%@1,0μΜ 58,0 % 01,ΟμΜ B-1018 88,0 % @1,ΟμΜ 34,0 % 01,ΟμΜ B-1019 82,0%@1,0μΜ 6 6,0 % 01,0 μΜ B-1020 87,0 % @1,ΟμΜ 36,Ο%01,ΟμΜ B-1021 82,0%@1,0μΜ 35,Ο%01,ΟμΜ B-1022 84,0 % @1,ΟμΜ 53,Ο%01,ΟμΜ B-1023 93,0%@1,0μΜ 70,0 % 01,ΟμΜ B-1024 89,0 % @1,ΟμΜ 57,0 % 01,ΟμΜ B-1025 61,0%@1,0μΜ 23,Ο%01,ΟμΜ B-1026 87,0 % @1,ΟμΜ 53,Ο%01,ΟμΜ B-1027 58,0%@1,0μΜ 18,0 % 01,ΟμΜ B-1028 70,0 % @1,ΟμΜ 17,0 % 01,ΟμΜ B-1029 69,Ο%01,ΟμΜ 54,0 % 01,ΟμΜ B-1030 7 6,0 % @1,ΟμΜ 60,0 % 01,ΟμΜ B-1031 69,Ο%01,ΟμΜ 42,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 951 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1032 76,0%@1,ΟμΜ 37,0 %@1,ΟμΜ B-1033 86,0%,@1,ΟμΜ 34,0 %@1,ΟμΜ B-1034 6 6, 0 % @ 1,0 μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-1035 75,0 % @1,ΟμΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-1036 68,0 % @1,ΟμΜ 68,0 % @1,ΟμΜ B-1037 _ 41,Ο%01,ΟμΜ, B-1038 57,0001,ΟμΜ 0,57μΜ B-1039 _ 1,33μΜ B-1040 72,0 % @1,ΟμΜ 0,38μΜ B-1041 7Ο,Ο%01,ΟμΜ 73,0%@1,ΟμΜ B-1042 79,0 % @1,ΟμΜ 12,0 % @1,ΟμΜ B-1043 64,Ο%01,ΟμΜ 53,0%@1,ΟμΜ B-1044 94,0 % @1,ΟμΜ 0,93μΜ B-1045 78,Ο%01,ΟμΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-1046 72,0 % @1,ΟμΜ 66,0 %@1,ΟμΜ B-1047 72,Ο%01,ΟμΜ 58,0 %@1,ΟμΜ B-1048 61,0 % @1,ΟμΜ 19,0%@1,ΟμΜ B-1049 67,Ο%01,ΟμΜ 65,0%@1,ΟμΜ B-1050 0,54μΜ B-1051 68,Ο%01,ΟμΜ 41% 01,0 μΜ B-1052 69,0 % @1,ΟμΜ 6 6% 01,ΟμΜ B-1053 78,Ο%01,ΟμΜ 0,4μΜ ΡΕ1339678 952 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1054 79,0%@1,ΟμΜ 55,0%@1,ΟμΜ B-1055 89,0%@1,ΟμΜ 63,0%@1,ΟμΜ B-1056 89,0%@1,ΟμΜ 0,7βμΜ B-1057 85,0 % @1,ΟμΜ 0,72μΜ B-1058 0,ββμΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-1059 0,18μΜ 24,0 %@1,ΟμΜ B-1060 Ο,ΙΙμΜ 32,0 % @1,ΟμΜ B-1061 0,03μΜ 19,0%@1,ΟμΜ B-1062 <0,ΙμΜ 26,0%@1,ΟμΜ B-1063 0,1βμΜ 44,0 %@1,ΟμΜ B-1064 0,39μΜ 50,0 % @1,ΟμΜ B-1065 0,5βμΜ 40,0 %@1,ΟμΜ B-1066 <0,ΙμΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-1067 1, βμΜ 32,0 %@1,ΟμΜ B-1068 0,48μΜ 24,0 % @1,ΟμΜ B-1069 0,22μΜ 27,0 %@1,ΟμΜ B-1070 <0,ΙμΜ 44,0 % @1,ΟμΜ B-1071 <0,ΙμΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-1072 0,38μΜ 28,0 % @1,ΟμΜ B-1073 <0,ΙμΜ 21,0 % 01,ΟμΜ B-1074 0,23μΜ 33,0%@1,ΟμΜ B-1075 0,03μΜ 29,0%@1,ΟμΜ ΡΕ1339678 953 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1076 0,08μΜ 31,0 %@1,ΟμΜ B-1077 <0,ΙμΜ 38,0 %@1,ΟμΜ B-1078 0,2βμΜ 48,0 % @1,ΟμΜ B-1079 <0,ΙμΜ 40,0 %@1,ΟμΜ B-1080 0,19μΜ 28,0 % @1,ΟμΜ B-1081 <0,ΙμΜ 37,0 %@1,ΟμΜ, B-1082 <0,ΙμΜ 54,0 % @1,ΟμΜ B-1083 <0,ΙμΜ 23,0%@1,ΟμΜ B-1084 0,43μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-1085 <0,ΙμΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-1086 <0,ΙμΜ 42,0 % @1,ΟμΜ B-1087 0,05μΜ 32,0 %@1,ΟμΜ B-1088 0,73μΜ 49,0%@1,ΟμΜ B-1089 <0,ΙμΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-1090 <0,ΙμΜ 90,0 % @1,ΟμΜ B-1091 <0,ΙμΜ 73,0%@1,ΟμΜ B-1092 0,27μΜ 85,0%@1,ΟμΜ B-1093 0,33μΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-1094 0,013μΜ 69,0%@1,ΟμΜ B-1095 <0,ΙμΜ 70,0 % 01,ΟμΜ B-1096 <0,ΙμΜ 32,0 %@1,ΟμΜ B-1097 <0,ΙμΜ 44,Ο%01,Ο7μΜ ΡΕ1339678 954 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1098 <0,ΙμΜ 82,0 %@1,ΟμΜ B-1099 0,26μΜ 74,0 %@1,ΟμΜ B-1100 0,22μΜ 56,0%@1,ΟμΜ B-1101 0,026μΜ 82,0 %@1,ΟμΜ B-1102 0,035μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-1103 0,094μΜ 90,0 %@1,ΟμΜ B-1104 0,12μΜ 69,0%@1,ΟμΜ B-1105 <0,ΙμΜ 84,0 %@1,ΟμΜ B-1106 <0,ΙμΜ 86,0%@1,ΟμΜ B-1107 0,0 5 7 μΜ 84,0 %@1,ΟμΜ B-1108 0,22μΜ 81,0 % @1,ΟμΜ B-1109 0,0 5 4 μΜ 80,0 %@1,ΟμΜ B-1110 0,47μΜ 64,0 % @1,ΟμΜ B-llll 0,19μΜ 64,0 %@1,ΟμΜ B-1112 0,58μΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-1113 <0,ΙμΜ 72,0 %@1,ΟμΜ B-1114 0,069μΜ 51,0 % @1,ΟμΜ B-1115 0,0 2 4 μΜ 89,0%@1,ΟμΜ B-1116 0,4ΙμΜ 81,0 % @1,ΟμΜ B-1117 0,13μΜ 73,Ο%01,ΟμΜ B-1118 0,33μΜ 91,0 %@1,ΟμΜ B-1119 0,35μΜ 80,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 955 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1120 0,4 7 μΜ 9,0 % @1,ΟμΜ B-1121 3,58μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-1122 1,84μΜ 32,0 % @1,ΟμΜ B-1123 2,93μΜ 27,0 %@1,ΟμΜ B-1124 1,49μΜ 52,0 % @1,ΟμΜ B-1125 0,56μΜ 41,0 %@1,ΟμΜ B-1126 1,5μΜ >1,ΟμΜ B-1127 0,71μΜ 7,0 % @ 1,0 μΜ B-1128 2,55μΜ 26,0%@1,ΟμΜ B-1129 1,0 7 μΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-1130 0,5μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-1131 0,07βμΜ 34,0 %@1,ΟμΜ B-1132 0,72μΜ 11,0 % @1,ΟμΜ B-1133 0,38μΜ 33,0%@1,ΟμΜ B-1134 1,71μΜ 33,0%@1,ΟμΜ B-1135 0,23μΜ 38,0 %@1,ΟμΜ B-1136 1,17μΜ 40,0 % @1,ΟμΜ B-1137 0,0 3 8 μΜ 35,0%@1,ΟμΜ B-1138 1,82μΜ >1,ΟμΜ B-1139 0,0 41μΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-1140 1,68μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-1141 2,4 7 μΜ 32,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 956 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1142 Ο,ΙΙμΜ 37,0 %@1,ΟμΜ B-1143 0,17 μΜ 40,0 %@1,ΟμΜ B-1144 0,44μΜ 72,0 % @1,ΟμΜ B-1145 1,0 7 μΜ 71,0 %@1,ΟμΜ B-1146 0,47μΜ 61,0 % @1,ΟμΜ B-1147 0,095μΜ 53,0%@1,ΟμΜ B-1148 0,43μΜ 61,0 % @1,ΟμΜ B-1149 1,55μΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-1150 0,47μΜ 75,0 %@1,ΟμΜ B-1151 0,32μΜ 72,0 %@1,ΟμΜ B-1152 0,73μΜ 53,0%@1,ΟμΜ B-1153 2,22μΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-1154 0,085μΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-1155 3,22μΜ 30,0 %@1,ΟμΜ B-1156 0,27μΜ 78,0 % @1,ΟμΜ B-1157 0,2βμΜ 6 6,0 % @1,0μΜ B-1158 7 4 % @1,0 μΜ 0,68μΜ 53%@30mpk@-6h B-1159 6 6, 0 % @ 1,0 μΜ 1,03μΜ 60%@30mpk@-6h B-1160 79,0 % @1,ΟμΜ 0,38μΜ B-1161 64,0%21,0μΜ 0,93μΜ 4O%03Ompk0-6h 45%03mpk0-4h B-1162 79,0 % @1,ΟμΜ 0,59μΜ 4O%03Ompk0-6h B-1163 74,Ο%01,ΟμΜ 0,37μΜ ΡΕ1339678 957 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1164 _ 0,35μΜ B-1165 6 6, 0 % @ 1,0 μΜ 0,99μΜ B-1166 77,0%@1,ΟμΜ 0,39μΜ 5O%03Ompk0-6h 5O%03mpk0-4h B-1167 70,0%@1,0μΜ Ι,ΟδμΜ B-1168 6 6, 0 % @ 1,0 μΜ 0,63μΜ B-1169 80,0 % @1,ΟμΜ 0,ΙΙμΜ B-1170 82,0 % @1,ΟμΜ 0,57μΜ B-1171 78,0%@1,0μΜ 0,23μΜ B-1172 68,0 % @1,ΟμΜ 1,95μΜ B-1173 65,0 % @1,ΟμΜ 6 2 % 01,0 μΜ B-1174 80,0 % @1,ΟμΜ 0,86μΜ B-1175 72,0%@1,0μΜ 1,83μΜ B-1176 67,0 % @1,ΟμΜ 67,0 % 01,ΟμΜ B-1177 70,0%@1,0μΜ 1,16μΜ B-1178 92,0 % @1,ΟμΜ 1,61μΜ B-1179 86,0%@1,0μΜ 0,41μΜ B-1180 78,0 % @1,ΟμΜ 0,53μΜ B-1181 79,0%@1,0μΜ 6 6 % 01,0 μΜ B-1182 72,0 % @1,ΟμΜ 0, 65μΜ B-1183 77,Ο%01,ΟμΜ 0,2μΜ B-1184 69,0 % @1,ΟμΜ 0,63μΜ B-1185 71,Ο%01,ΟμΜ 0,79μΜ ΡΕ1339678 958 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1186 83,0%@1,ΟμΜ 6 0 % 01,ΟμΜ B-1187 76,0%@1,ΟμΜ 1,89μΜ B-1188 _ 36,Ο%01,ΟμΜ B-1189 68,0 % @1,ΟμΜ 0,83μΜ B-1190 78,0%@1,ΟμΜ 62,0 % 01,ΟμΜ B-1191 74,0%@1,0μΜ 57,Ο%01,ΟμΜ B-1192 84,0%@1,ΟμΜ 0,47μΜ B-1193 69,0%@1,0μΜ 65,Ο%01,ΟμΜ B-1194 87,0%@1,ΟμΜ 0,58μΜ B-1195 52,0%@1,0μΜ 60,0 % 01,ΟμΜ B-1196 74,0 % @1,ΟμΜ 68,0 % 01,ΟμΜ B-1197 77,0%@1,0μΜ 45,Ο%01,ΟμΜ B-1198 92,0 % @1,ΟμΜ 0,46μΜ B-1199 87,0%@1,0μΜ 49,Ο%01,ΟμΜ B-1200 95,0 % @1,ΟμΜ 0,64μΜ B-1201 84,0%@1,0μΜ 0,51μΜ B-1202 71,0 % @1,ΟμΜ 58,0 % 01,ΟμΜ B-1203 84,0%@1,0μΜ 58,0 % 01,ΟμΜ B-1204 68,0 % @1,ΟμΜ 59,Ο%01,ΟμΜ B-1205 74,Ο%01,ΟμΜ 46,Ο%01,ΟμΜ B-1206 81,0 % @ t,ΟμΜ 0,34μΜ B-1207 9Ο,Ο%01,ΟμΜ 58,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 959 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1208 82,0%@1,ΟμΜ 51,0 % 01,ΟμΜ B-1209 86,0%@1,ΟμΜ 55,Ο%01,ΟμΜ B-1210 82,0%@1,ΟμΜ 51,0 % 01,ΟμΜ B-1211 88,0 % @1,ΟμΜ 59,Ο%01,ΟμΜ B-1212 90,0%@1,ΟμΜ 57,0 % 01,ΟμΜ B-1213 84,0 % @1,ΟμΜ 0,62μΜ B-1214 76,0%@1,ΟμΜ 58,0 % 01,ΟμΜ B-1215 86,0%@1,0μΜ 0,23μΜ B-1216 88,0%@1,ΟμΜ 0,18μΜ B-1217 87,0%@1,0μΜ 0,46μΜ B-1218 88,0%@1,ΟμΜ 76,Ο%01,ΟμΜ B-1219 85,0%@1,0μΜ 37,0 % 01,ΟμΜ B-1220 81,0 % @1,ΟμΜ 53,Ο%01,ΟμΜ B-1221 82,0%@1,0μΜ 44,0 % 01,ΟμΜ B-1222 65,0 % @1,ΟμΜ 9,0 % 01,ΟμΜ B-1223 80,0%@1,0μΜ 61,0 % 01,ΟμΜ B-1224 82,0 % @1,ΟμΜ 74,0 % 01,ΟμΜ B-1225 89,0%@1,0μΜ 73,Ο%01,ΟμΜ B-1226 89,0 % @1,ΟμΜ 0,18μΜ B-1227 83,Ο%01,ΟμΜ 0,2 2 μΜ B-1228 90,0 % @1,ΟμΜ 0,72μΜ B-1229 87,Ο%01,ΟμΜ 0, 65μΜ ΡΕ1339678 960 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1230 90,0%@1,ΟμΜ 0,25μΜ B-1231 94,0%@1,ΟμΜ 0,56μΜ B-1232 81,0%@1,ΟμΜ 54,0 % @1,ΟμΜ B-1233 85,0 % @1,ΟμΜ 0,36μΜ B-1234 89,0%@1,ΟμΜ 0,49μΜ B-1235 0,04μΜ 76,0%@1,ΟμΜ B-1236 0, ΙμΜ 53,0%@1,ΟμΜ B-1237 0,22μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-1238 0,14μΜ 16,0%@1,ΟμΜ B-1239 <0,ΙμΜ 38,0 %@1,ΟμΜ B-1240 <0,ΙμΜ 59,0%@1,ΟμΜ B-1241 0,04μΜ 81,0 %@1,ΟμΜ B-1242 0,08μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-1243 0,04μΜ 47,0 %@1,ΟμΜ B-1244 0,2βμΜ 44,0 % @1,ΟμΜ B-1245 0,49μΜ 42,0 %@1,ΟμΜ B-1246 0,27μΜ 40,0 % @1,ΟμΜ B-1247 <0,ΙμΜ 58,0 %@1,ΟμΜ B-1248 <0,ΙμΜ 68,0 % @1,ΟμΜ B-1249 0,24μΜ 60,0 % 01,ΟμΜ B-1250 0,14μΜ 18,0 %@1,ΟμΜ B-1251 0,4ΙμΜ 38,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 961 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1252 0,17 μΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-1253 0,15μΜ 57,0 %@1,ΟμΜ B-1254 0,1βμΜ 68,0 % @1,ΟμΜ B-1255 12,9μΜ 75,0 %@1,ΟμΜ B-1256 0,12μΜ 41,0 % @1,ΟμΜ B-1257 1,48μΜ 40,0 %@1,ΟμΜ B-1258 0,07μΜ 56,0%@1,ΟμΜ B-1259 <0,ΙμΜ 0,48μΜ B-1260 Ο,ΙΙμΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-1261 0,74μΜ 44,0 %@1,ΟμΜ B-1262 <0,ΙμΜ 63,0%@1,ΟμΜ B-1263 1,05μΜ 57,0 %@1,ΟμΜ B-1264 0,32μΜ 47,0 % @1,ΟμΜ B-1265 0,43μΜ 51,0 %@1,ΟμΜ B-1266 <0,ΙμΜ 58,0 % @1,ΟμΜ B-1267 <0,ΙμΜ 73,0%@1,ΟμΜ B-1268 <0,ΙμΜ 79,0%@1,ΟμΜ B-1269 0,4βμΜ 84,0 %@1,ΟμΜ B-1270 0,47μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-1271 0,13μΜ 74,0 % 01,ΟμΜ B-1272 0,014μΜ 38,0 %@1,ΟμΜ B-1273 <0,ΙμΜ 36,Ο%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 962 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1274 <0,ΙμΜ 41,0 % @1,ΟμΜ B-1275 <0,ΙμΜ 50,0 %@1,ΟμΜ B-1276 0,062μΜ 11,0 % @1,ΟμΜ B-1277 <0,ΙμΜ 47,0 %@1,ΟμΜ B-1278 0,12μΜ 85,0%@1,ΟμΜ B-1279 <0,ΙμΜ 79,0%@1,ΟμΜ B-1280 0,039μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-1281 <0,ΙμΜ 85,0%@1,ΟμΜ B-1282 <0,ΙμΜ 75,0%@1,ΟμΜ B-1283 <0,ΙμΜ 64,0 %@1,ΟμΜ B-1284 <0,ΙμΜ 75,0 % @1,ΟμΜ B-1285 0,0 51μΜ 80,0 %@1,ΟμΜ B-1286 0,15μΜ 78,0 %21,ΟμΜ B-1287 0,25μΜ 55,0%@1,ΟμΜ B-1288 0,15μΜ 74,0 % @1,ΟμΜ B-1289 0,73μΜ 35,0%@1,ΟμΜ B-1290 0,2βμΜ 75,0%@1,ΟμΜ B-1291 0,0 9 7 μΜ 55,0%@1,ΟμΜ B-1292 0,01μΜ 74,0 % @1,ΟμΜ B-1293 0,3ΙμΜ 48,0 % 01,ΟμΜ B-1294 0,013μΜ 54,0 %@1,ΟμΜ B-1295 0,079μΜ 74,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 963 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1296 0,038μΜ 48,0 %@1,ΟμΜ B-1297 0,02μΜ >1,ΟμΜ B-1298 0,055μΜ 20,0 % @1,ΟμΜ B-1299 0,091μΜ >1,ΟμΜ B-1300 0,071μΜ 18,0 % @1,ΟμΜ B-1301 0,12μΜ 15,0%@1,ΟμΜ B-1302 0,023μΜ 11,0 % @1,ΟμΜ B-1303 0,08μΜ >1,ΟμΜ B-1304 Ο,ΙΙμΜ 10,0 %@1,ΟμΜ B-1305 0,64μΜ 9,0 % @1,0 μΜ B-1306 Ο,ΙΙμΜ >1,ΟμΜ B-1307 0,009μΜ 16,0%@1,ΟμΜ B-1308 <0,ΙμΜ >1,ΟμΜ B-1309 0,045μΜ >1,ΟμΜ B-1310 0,12μΜ 11,0 % @1,ΟμΜ B-1311 0,05μΜ 51,0 %@1,ΟμΜ B-1312 0,35μΜ >1,ΟμΜ B-1313 0,035μΜ 37,0 %@1,ΟμΜ B-1314 0,045μΜ 24,0 %@1,ΟμΜ B-1315 0,055μΜ 12,0 % 01,ΟμΜ B-1316 0,02βμΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-1317 0,019μΜ 9,0 % 01,0 μΜ ΡΕ1339678 964 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1318 <0,ΙμΜ 1,0 %@1,ΟμΜ B-1319 0,24μΜ >1,ΟμΜ B-1320 0,0 4 7 μΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-1321 0,4 7μΜ 6 6,0 % @1,0μΜ B-1322 0,12μΜ 87,0 % @1,ΟμΜ B-1323 0,013μΜ 85,0%@1,ΟμΜ B-1324 0,1βμΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-1325 0,2 7 μΜ 95,0%@1,ΟμΜ B-1326 0,092μΜ 84,0 %@1,ΟμΜ B-1327 0,13μΜ 65,0%@1,ΟμΜ B-1328 0,032μΜ 86,0%@1,ΟμΜ B-1329 0,6βμΜ 54,0 %@1,ΟμΜ B-1330 0,053μΜ 85,0%@1,ΟμΜ B-1331 0,0 0 4 μΜ 85,0%@1,ΟμΜ B-1332 0,0 0 7 μΜ 81,0 % @1,ΟμΜ B-1333 0,45μΜ 76,0%@1,ΟμΜ B-1334 0,13μΜ 73,0%@1,ΟμΜ B-1335 0,0 9 7 μΜ 63,0%@1,ΟμΜ B-1336 0,072μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-1337 0,4μΜ 90,0 % 01,ΟμΜ B-1338 0,18μΜ 73,0%@1,ΟμΜ B-1339 0,12μΜ 67,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 965 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1340 0,043μΜ 63,0%@1,ΟμΜ B-1341 0,42μΜ 52,0 %@1,ΟμΜ B-1342 0,25μΜ 59,0%@1,ΟμΜ B-1343 0,065μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-1344 0,014μΜ 86,0%@1,ΟμΜ B-1345 0,2 7 μΜ 73,0%@1,ΟμΜ B-1346 0,043μΜ 86,0%@1,ΟμΜ B-1347 0,0 21μΜ 84,0 %@1,ΟμΜ B-1348 0,009μΜ 69,0%@1,ΟμΜ B-1349 0,0 3 7 μΜ 86,0%@1,ΟμΜ B-1350 0,019μΜ 78,0 % @1,ΟμΜ B-1351 0,0 6 8 μΜ 78,0 %@1,ΟμΜ B-1352 0,013μΜ 76,0%@1,ΟμΜ B-1353 0,0 62μΜ 80,0 %@1,ΟμΜ B-1354 0,013μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-1355 0,07μΜ 75,0%@1,ΟμΜ B-1356 0,059μΜ 91,0 % @1,ΟμΜ B-1357 0,18μΜ 84,0 %@1,ΟμΜ B-1358 0,ΙβμΜ 76,0%@1,ΟμΜ B-1359 0,005 84,0 % 01,ΟμΜ B-1360 0,11 0,15μΜ 54%@3mpk@-4h B-1361 0,03 0,29μΜ ΡΕ1339678 966 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré-dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1362 0,003 0,29μΜ B-1363 0,009 0,28μΜ 51,0%@30pmk@-6H 53%@3mpk@-4h B-1364 0,009 0,2 7 μΜ 53,0%@30mpk@-6,0H 17%@3mpk@-4h B-1365 0,17 88,0%@1,ΟμΜ B-1366 0,04 0,2 7 μΜ B-1367 <0,1 0,22μΜ B-1368 0,031 0,33μΜ 44,0%@30mpk@- B-1369 <0,1 0,29μΜ B-1370 <0,1 0,7 7 μΜ B-1371 0,06 83,0%@1,ΟμΜ B-1372 <0,1 0,41μΜ 48,0%@30mpk@- B-1373 0,016 0,17μΜ B-1374 <0,1 0,28μΜ B-1375 0,01 0,25μΜ B-1376 0,009 0,26μΜ 3,0%@30mpk@-6H B-1377 0,12 5, ΟμΜ B-1378 0,02 1,04μΜ B-1379 <0,1 0,092μΜ B-1380 <0,1 0,26μΜ B-1381 0,055 0,73μΜ ΡΕ1339678 967 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1382 <0,1 0,44μΜ B-1383 0,0012 0,15μΜ B-1384 0,57 0,37μΜ B-1385 <0,1 0,ΙΙμΜ B-1386 <0,1 0,25μΜ B-1387 <0,1 0, ΙμΜ B-1388 0,57 1,38μΜ B-1389 0,06 0,57μΜ B-1390 <0,1 71,0 %@1,ΟμΜ B-1391 Ο,ΟΙβμΜ 82,0 %@1,ΟμΜ B-1392 0,059μΜ 82,0 % @1,ΟμΜ B-1393 3,17 μΜ 80,0 %@1,ΟμΜ B-1394 0,32μΜ 78,0 % @1,ΟμΜ B-1395 1,48 61,0 %@1,ΟμΜ B-1396 1,55 73,0%@1,ΟμΜ B-1397 0,92 85,0%@1,ΟμΜ B-1398 0,67 83,0%@1,ΟμΜ B-1399 0,14 74,0 %@1,ΟμΜ B-1400 0,024 83,0%@1,ΟμΜ B-1401 0,033 75,Ο%01,ΟμΜ B-1402 0,12 76,0%@1,ΟμΜ B-1403 4,54 71% 01,0 μΜ ΡΕ1339678 968 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS no Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1404 0,6 7 0 % @1,0 μΜ B-1405 0,28 7 0 % @1,0 μΜ B-1406 1,39 56,0%@1,ΟμΜ B-1407 0,4 71,0 %@1,ΟμΜ B-1408 0,27 69,0%@1,ΟμΜ B-1409 <0,1 72,0 %@1,ΟμΜ B-1410 <0,1 6 9% @1,ΟμΜ B-1411 <0,1 81,0%@1,ΟμΜ B-1412 0,097 80,0%@1,ΟμΜ B-1413 0,016 78,0%@1,ΟμΜ B-1414 0,025 83,0%@1,ΟμΜ B-1415 1,41 79,0%@1,ΟμΜ B-1416 0,14 81,0%@1,ΟμΜ B-1417 0,069 69,0%@1,ΟμΜ B-1418 1,01 82,0%@1,ΟμΜ B-1419 0,3 84,0%@1,ΟμΜ B-1420 <0,1 82,0%@1,ΟμΜ B-1421 0,014 75,0%@1,ΟμΜ B-1422 0,58 68,0 % @1,ΟμΜ B-1423 1,,58 84,O%01,ΟμΜ B-1424 0,86 76,0%@1,ΟμΜ B-1425 0,09 83,O%01,ΟμΜ ΡΕ1339678 969 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1426 0,19 80,0 %@1,ΟμΜ B-1427 <0,1 84,0 %@1,ΟμΜ B-1428 <0,1 86,0%@1,ΟμΜ B-1429 \—1 0 V 87,0 %@1,ΟμΜ B-1430 0,75μΜ 35,0%@1,ΟμΜ B-1431 0,36μΜ 58,0 %@1,ΟμΜ B-1432 Ο,ΙΙμΜ 51,0 % @1,ΟμΜ B-1433 0,2βμΜ 21,0 %@1,ΟμΜ B-1434 0,19μΜ 28,0 %@1,ΟμΜ B-1435 1,8μΜ 45,0%@1,ΟμΜ B-1436 1, ΟμΜ 20,0 % @1,ΟμΜ B-1437 0,3μΜ 23,0%@1,ΟμΜ B-1438 2,01μΜ 27,0 % @1,ΟμΜ B-1439 1,7μΜ 17,0 %@1,ΟμΜ B-1440 0,87μΜ 3,0 %@1,ΟμΜ B-1441 1,95μΜ 6 6,0 % @1,0μΜ B-1442 1,54μΜ 18,0 % @1,ΟμΜ B-1443 0,014 μΜ 83,0%@1,ΟμΜ B-1444 0,3μΜ 24,0 %@1,ΟμΜ B-1445 0,43μΜ 27,0 % 01,ΟμΜ B-1446 0,77μΜ 36,0%@1,ΟμΜ B-1447 0,5μΜ 34,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 970 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1448 1,43μΜ 22,0 % @1,ΟμΜ B-1449 1,61μΜ 50,0 %@1,ΟμΜ B-1450 2, ΙμΜ 49,0%@1,ΟμΜ B-1451 2,88μΜ 5 0 % @1,ΟμΜ B-1452 2,4ΙμΜ 47,0 % @1,ΟμΜ B-1453 2,53μΜ 49,0%@1,ΟμΜ B-1454 1, βμΜ 12,0 % @1,ΟμΜ B-1455 1,2ΙμΜ 8,0 % @1,0 μΜ B-1456 1,29μΜ >1,ΟμΜ B-1457 0,43μΜ 43,0%@1,ΟμΜ B-1458 0,95μΜ 65,0%@1,ΟμΜ B-1459 0,67μΜ 46,0%@1,ΟμΜ B-1460 0,9 βμΜ 29,0%@1,ΟμΜ B-1461 0,4μΜ 39,0%@1,ΟμΜ B-1462 0,22μΜ 50,0 % @1,ΟμΜ B-1463 2,34μΜ 26,0%@1,ΟμΜ B-1464 1,18μΜ 27,0 % @1,ΟμΜ B-1465 3,23μΜ 31,0 %@1,ΟμΜ B-1466 1,69μΜ >1,ΟμΜ B-1467 1,22μΜ 1,0 % 01,0 μΜ B-1468 1,61μΜ 10,0 %@1,ΟμΜ B-1469 0,37μΜ 14,0 % 01,ΟμΜ ΡΕ1339678 971 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-1470 0, βμΜ 28,0 %@1,ΟμΜ B-1471 0,85μΜ 25,0%@1,ΟμΜ B-1472 0,93μΜ 12,0 % @1,ΟμΜ B-1473 1,24μΜ 14,0 %@1,ΟμΜ B-1474 1,23μΜ 31,0 % @1,ΟμΜ B-1475 2, ΙμΜ 24,0 %@1,ΟμΜ B-1476 0,0 4 7 μΜ 42,0 % @1,ΟμΜ B-1477 2,5μΜ 34,0 %@1,ΟμΜ B-1478 B-1479 B-2270 0,72μΜ 31%@10,ΟμΜ B-2271 0,93μΜ 38%@10,ΟμΜ B-2272 0,2βμΜ 53,0%@10,ΟμΜ B-2273 1,92μΜ 39,0%@10,ΟμΜ B-2274 0,2βμΜ 59,0%@10,ΟμΜ B-2275 2,1βμΜ 53,0%@10,ΟμΜ B-2276 11,5μΜ 37,0%@10,ΟμΜ B-2277 14,9μΜ 44,0%@10,ΟμΜ B-2278 0,8μΜ 51,0%@10,ΟμΜ B-2279 0,32μΜ 36,0%Θ10,ΟμΜ B-2280 0,4μΜ 57,0%@10,ΟμΜ B-2281 0,8ΙμΜ 60,Ο%01Ο,ΟμΜ ΡΕ1339678 972 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-2282 0,91μΜ 41,0%@10,ΟμΜ B-2283 0,04μΜ 53,0%@10,ΟμΜ B-2284 4,61μΜ 62,0%@10,ΟμΜ B-2285 2,29μΜ 49,0%@10,ΟμΜ B-2286 0,017 μΜ 0,78μΜ 25%@30mpk@-lh B-2287 2,56μΜ 61,0%@10,ΟμΜ B-2288 6,51μΜ 46,0%@10,ΟμΜ B-2289 3, ΟμΜ 30,0%@10,ΟμΜ B-2290 2,37μΜ 59,0%@10,ΟμΜ B-2291 0,019μΜ 41%@10,ΟμΜ B-2292 8,82μΜ 57,0 % @10,ΟμΜ B-2293 2,ΙΙμΜ 56,0%@10,ΟμΜ B-2294 1,68μΜ 50,0%@10,ΟμΜ B-2295 1,79μΜ 56,0%@10,ΟμΜ B-2296 17,3μΜ 63,0%@10,ΟμΜ B-2297 3,59μΜ 57,0%@10,ΟμΜ B-2298 0,29μΜ 4,2 2 μΜ B-2299 1,97μΜ 62,0%@10,ΟμΜ B-2300 0,07μΜ 43,0%@10,ΟμΜ B-2301 0,18μΜ 44,0%Θ10,ΟμΜ B-2302 1, ΟμΜ 58,0 %@1,ΟμΜ B-2303 Ο,ΟΙΙμΜ 54,0%Θ10,ΟμΜ ΡΕ1339678 973 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-2304 1:41μΜ 50,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2305 0,54μΜ 60,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2306 5,88μΜ 39,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2307 2,29μΜ 69,00010,ΟμΜ B-2308 0,ββμΜ 56,0 % 010,ΟμΜ B-2309 0,29μΜ 47,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2310 0,12μΜ 1,2μΜ 5O%03Ompk0-6h B-2311 7,18μΜ 6Ο%01Ο,ΟμΜ B-2312 2,93μΜ 43,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2313 42,3μΜ 58,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2314 11,ΟμΜ 66,0 % 010,ΟμΜ B-2315 0,49μΜ 36,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2316 0,4βμΜ 58,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2317 1, ΟμΜ 60,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2318 73,0 % @10,ΟμΜ 25,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2319 75,0 %@10,ΟμΜ 40,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2320 44,0%@10,ΟμΜ 35,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2321 69,0%@10,0μΜ 27,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2322 76,0 % @10,ΟμΜ 38,Ο%010,ΟμΜ B-2323 69,Ο%01Ο,ΟμΜ 46,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2324 58,Ο%01Ο,ΟμΜ 36,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2325 6Ο,Ο%01Ο,ΟμΜ 51,Ο%01Ο,ΟμΜ ΡΕ1339678 974 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-2326 76,0%@10,ΟμΜ 33,01010,ΟμΜ B-2327 76,0%@10,ΟμΜ 23,01010,ΟμΜ B-2328 65,0%@10,ΟμΜ 28,01010,ΟμΜ B-2329 72,01010,ΟμΜ 53,01010,ΟμΜ B-2330 81,0%@10,ΟμΜ 37,01010,ΟμΜ B-2331 74,01010,ΟμΜ 44,01010,ΟμΜ B-2332 70,0%@10,ΟμΜ 47,01010,ΟμΜ B-2333 58,0%@10,0μΜ 36,01010,ΟμΜ B-2334 81,0%@10,ΟμΜ 45,01010,ΟμΜ B-2335 82,0%@10,0μΜ 50,01010,ΟμΜ B-2336 48,0%@10,ΟμΜ 35,0110,ΟμΜ B-2337 46,0%@10,0μΜ 59,01010,ΟμΜ B-2338 73,0 % @10,ΟμΜ 50,01010,ΟμΜ B-2339 84,0%@10,0μΜ >10,ΟμΜ B-2340 35,0 % @10,ΟμΜ 12,01010,ΟμΜ B-2341 75,0 %@10,ΟμΜ 50,01010,ΟμΜ B-2342 83,0 % @10,ΟμΜ 46,01010,ΟμΜ B-2343 43,0%@10,0μΜ 27,01010,ΟμΜ B-2344 71,0010,ΟμΜ 50,01010,ΟμΜ B-2345 64,Ο%01Ο,ΟμΜ 38,01010,ΟμΜ B-2346 45,0 %@10,ΟμΜ 48,01010,ΟμΜ B-2347 49,Ο%01Ο,ΟμΜ 50,01010,ΟμΜ ΡΕ1339678 975 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-2348 76,0%@10,ΟμΜ 4 8,0 % 010,ΟμΜ B-2349 75,0%@10,ΟμΜ 27,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2350 38,0%@10,ΟμΜ 56,0 % 010,ΟμΜ B-2351 77,0 %@10,ΟμΜ 1,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2352 37,0%@10,ΟμΜ 19,0%Θ10,ΟμΜ B-2353 38,O%01O,ΟμΜ 33,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2354 65,0%@10,ΟμΜ 25,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2355 84,0%@10,0μΜ 50,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2356 77,0%@10,ΟμΜ 45,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2357 47,0%@10,0μΜ 41,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2358 17,0%@10,ΟμΜ 52,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2359 76,0%@10,0μΜ 35,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2360 45,0 % @10,ΟμΜ >10,ΟμΜ B-2361 19,0%@10,0μΜ 46,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2362 60%@100,ΟμΜ 39,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2363 44,0%@10,0μΜ 1,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2364 47,0%@10,ΟμΜ 4,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2365 82,0%@10,0μΜ 43,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2366 70,0%@10,ΟμΜ 59,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2367 46,Ο%01Ο,ΟμΜ 40,0 % 01,ΟμΜ B-2368 65,0 %@10,ΟμΜ 55,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2369 32,Ο%01Ο,ΟμΜ >10,ΟμΜ ΡΕ1339678 976 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-2370 73%@100,ΟμΜ 20,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2371 54,Ο%01Ο,ΟμΜ 36,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2372 55,0%@100,ΟμΜ >10,ΟμΜ B-2373 50,O%01OO,ΟμΜ 6 %010,ΟμΜ B-2374 35,0%@10,ΟμΜ 20,0%Θ10,ΟμΜ B-2375 62,O%01OO,ΟμΜ >10,ΟμΜ B-2376 32,0%@10,ΟμΜ 11,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2377 34,0%@10,0μΜ 17,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2378 48,0%@10,ΟμΜ 61,Ο%010,ΟμΜ B-2379 73,0 %@10 0,ΟμΜ 45,Ο%01,ΟμΜ B-2380 81%@100,ΟμΜ 53,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2381 68%@100,0μΜ 2,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2382 51,0%@10,ΟμΜ 24,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2383 63,0%@10,0μΜ 35,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2384 49%@100,ΟμΜ 10,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2385 79,0%@10,0μΜ 19,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2386 38,0%@10,ΟμΜ 19,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2387 50,0 %@10 0,ΟμΜ >10,ΟμΜ B-2388 42,0%@10,ΟμΜ 24,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2389 39,Ο%01Ο,ΟμΜ 29,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2390 34,Ο%01Ο,ΟμΜ 27,0 % 01,ΟμΜ B-2391 4Ο,Ο%01Ο,ΟμΜ 59,Ο%01Ο,ΟμΜ ΡΕ1339678 977 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-2392 63,0%@10,ΟμΜ 46,0%@10,ΟμΜ B-2393 43,0%@10,ΟμΜ >10,ΟμΜ B-2394 37,0%@10,ΟμΜ 22,0%@10,ΟμΜ B-2395 32,0%@10,ΟμΜ 28,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2396 75,0%@10,ΟμΜ >10,ΟμΜ B-2397 83,0 %@10,ΟμΜ 22,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2398 5 5 % @10 0,ΟμΜ 10,0%@10,ΟμΜ B-2399 69,0%@10,0μΜ 18,0%@10,ΟμΜ B-2400 60,0%@10,ΟμΜ 40,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2401 78,0%@10,0μΜ 44,0%@10,ΟμΜ B-2402 43,0 % @10,ΟμΜ 52,0%@10,ΟμΜ B-2403 72%@100,0μΜ 52,0%@10,ΟμΜ B-2404 58%@100,ΟμΜ 52,0%@10,ΟμΜ B-2405 47%@100,0μΜ >10,ΟμΜ B-2406 45,0 % @10,ΟμΜ 24,0%@10,ΟμΜ B-2407 47%@100,0μΜ 27,0%@10,ΟμΜ B-2408 39,0 % @10,ΟμΜ 10,0%@10,ΟμΜ B-2409 78,0%@10,0μΜ 26,0%@10,ΟμΜ B-2410 33,0 % @10,ΟμΜ 32,0%@10,ΟμΜ B-2411 26%01ΟΟ,ΟμΜ 13,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2412 40,0%@10,ΟμΜ 31,0%@10,ΟμΜ B-2413 75,0 % 010,ΟμΜ 37,Ο%01Ο,ΟμΜ ΡΕ1339678 978 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-2414 86,0%@10,ΟμΜ 38,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2415 94,O%01O,ΟμΜ 50,Ο%010,ΟμΜ B-2416 85,0%@10,ΟμΜ 43,Ο%01,ΟμΜ B-2417 83,0 %@10,ΟμΜ 18,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2418 88,0%@10,ΟμΜ 34,0%Θ10,ΟμΜ B-2419 86,0 %@10,ΟμΜ 66,0 % 010,0 μΜ B-2420 70,0%@10,ΟμΜ 34,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2421 89,0%210,ΟμΜ 38,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2422 90,0%@10,ΟμΜ 17,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2423 85,0%@10,0μΜ >10,ΟμΜ B-2424 86,0%@10,ΟμΜ 43,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2425 79,0%@10,0μΜ 42,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2426 88,0%@10,ΟμΜ 53,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2427 87,0%@10,0μΜ 59,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2428 82,0%@10,ΟμΜ 50,Ο%010,ΟμΜ B-2429 92,0%@10,ΟμΜ 32,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2430 90,0%@10,ΟμΜ 61,Ο%010,ΟμΜ B-2431 85,0 %210,ΟμΜ 68,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2432 86,0 %210,ΟμΜ 40,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2433 94,Ο%01Ο,ΟμΜ 84,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2434 92,0%@10,ΟμΜ 63,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2435 84,Ο%01Ο,ΟμΜ 4,Ο%01Ο,ΟμΜ ΡΕ1339678 979 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC50 na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS ηο Rato, % inib. TNF @ dose @ tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF @ dose Θ tempo da pré-dose B-2436 80,0%@10,ΟμΜ 54,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2437 82,O%01O,ΟμΜ 41,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2438 75,0%@10,ΟμΜ 40,0%Θ10,ΟμΜ B-2439 81,0%@10,ΟμΜ 44,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2440 77,0%@10,ΟμΜ 78,0%Θ10,ΟμΜ B-2441 86,0 %@10,ΟμΜ 46,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2442 86,0%@10,ΟμΜ >10,ΟμΜ B-2443 84,0%@10,0μΜ 44,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2444 89,0%@10,ΟμΜ 7,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2445 94,0%@10,0μΜ 15,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2446 90,0%@10,ΟμΜ 28,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2447 94,0%@10,0μΜ >10,ΟμΜ B-2448 75,0 % @10,ΟμΜ 30,Ο%010,ΟμΜ B-2449 86,0%@10,0μΜ 42,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2450 87,0%@10,ΟμΜ 46,Ο%01,ΟμΜ B-2451 87,0%@10,0μΜ 45,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2452 89,0 % @10,ΟμΜ 33,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2453 91,0%@10,0μΜ >10,ΟμΜ B-2454 88,0%@10,ΟμΜ 40,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2455 87,Ο%01Ο,ΟμΜ 54,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2456 86,0 %@10,ΟμΜ 53,Ο%01Ο,ΟμΜ B-2457 9Ο,Ο%01Ο,ΟμΜ 18,Ο%01Ο,ΟμΜ 980 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) IC5o na célula U937, μΜ ou % inib @ conc. (μΜ) Modelo LPS no Rato, % inib. TNF @ dose 0 tempo da pré--dose Modelo LPS na Ratazana, % inib. TNF 0 dose 0 tempo da pré-dose B-2458 83,0%Θ10,ΟμΜ 36,0%@10,ΟμΜ B-2459 82,O%01O,ΟμΜ 81,0%@10,ΟμΜ B-2460 80,0%Θ10,ΟμΜ 79,0%@10,ΟμΜ B-2461 67,Ο%01Ο,ΟμΜ 59,0%@10,ΟμΜ
Os dados biológicos dos compostos dos Exemplos C-74 até C-139 são mostrados nos quadros seguintes.
Os dados inibitórios da cinase p38-alfa in vitro são mostrados na coluna identificada como: "IC50 da cinase p38 alfa, μΜ"
Os dados no ensaio em sangue completo humano in vitro para a medição da capacidade dos compostos inibirem a produção de TNF em sangue completo humano estimulado com LPS são mostrados na coluna identificada como: "IC50 Sangue Completo Humano, μΜ ou % Inib @ conc. (μΜ) " A avaliação in vivo da capacidade dos compostos inibirem a libertação de TNF estimulada por LPS na ratazana é mostrada na coluna identificada como: 981 ΡΕ1339678 "Modelo LPS na ratazana, % Inib. Θ dose 0 tempo pré-dose" em que a dose é miligrama por quilograma (mg/kg ou mpk) administrada por sondagem oral e o tempo de pré-dose indica o número de horas antes do desafio com LPS quando o composto é administrado.
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ IC50 Sangue Completo Humano, μΜ ou % Inib 0 conc. (μΜ) Modelo LPS na Ratazana, % Inib 0 dose 0 tempo pré-dose C-74 0, 037 0,56 54% 0 5mg/kg @ -4h C-75 0, 045 0,4 71% @ 5mg/kg @ -4h C-76 0, 07 3,24 66% 0 5mg/kg 0 -4h C-77 0, 071 8,2 92% 0 5mg/kg 0 -4h C-78 0, 068 10,5 87% 0 5mg/kg 0 -4h C-79 0, 045 0,52 83% 0 5mg/kg 0 -4h C-80 0,008 51%0 5 μΜ C-81 0,037 40%@ 5 μΜ C-82 0,15 7,31 C-83 0,24 1,23 25% 0 5mg/kg 0 -4h C-84 0,048 0,88 22% 0 5mg/kg 0 -4h C-85 0,57 >25 C-86 0,007 0,19 66% 0 5mg/kg 0 -4h C-87 0,027 0,34 C-88 0,012 0,3 59% 0 5mg/kg 0 -4h 089 0,039 0,12 27% 0 5mg/kg 0 -4h 090 0,037 0,48 091 0,054 2,31 63% 0 5mg/kg 0 -4h 982 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ IC50 Sangue Completo Humano, μΜ ou % Inib 0 conc. (μΜ) Modelo LPS na Ratazana, % Inib 0 dose 0 tempo pré-dose C-92 0, 024 0,28 66% 0 5mg/kg @ -4h C-93 0, 009 0,38 50% 0 5mg/kg @ -4h C-94 0, 02 0,27 73% 0 5mg/kg @ -4h C-95 0,13 3,91 32% 0 5mg/kg @ -4h C-96 0, 077 2,1 38% 0 5mg/kg @ -4h C-97 0, 025 3,83 21% 0 5mg/kg @ 4h C-98 0, 016 0,64 78% 0 5mg/kg @ -4h C-99 0, 062 0,38 36% 0 5mg/kg @ -4h C-100 0, 027 0,27 44% 0 5mg/kg @ -4h C-101 0, 083 3,71 52% 0 5mg/kg @ -4h C-102 0,29 7,56 72% 0 5mg/kg @ -4h C-105 0, 033 0,13 46% 0 5mg/kg @ -4h C-106 0, 026 0,44 23% 0 5mg/kg 0 -4h C-107 0, 014 0,38 11% 0 5mg/kg 0 -4h C-108 0, 02 0,73 0% 0 5mg/kg 0 -4h C-lll 0,21 6,05 39% 0 5mg/kg 0 -4h C-112 0,54 6,36 89% 0 5mg/kg 0 -4h C-113 0, 082 2,72 77% 0 5mg/kg 0 -4h C-114 0,11 1,73 39% 0 5mg/kg 0 -4h C-115 0, 042 10,2 39% 0 5mg/kg 0 -4h C-116 0,429 0,50 53% 0 5mg/kg 0 -4h C-117 3, 42 7,26 71% 0 5mg/kg 0 -4h C-118 0,298 >25 39% 0 5mg/kg 0 -4h 983 ΡΕ1339678 (continuação)
Exemplo N° IC50 da cinase p38 alfa, μΜ IC50 Sangue Completo Humano, μΜ ou % Inib 0 conc. (μΜ) Modelo LPS na Ratazana, % Inib 0 dose 0 tempo pré-dose C-120 0,7 CO τ—1 26% @ 5mg/kg 0 -4h C-121 0,11 15, 3 39% 0 5mg/kg 0 -4h C-122 0, 025 55% 0 5mg/kg 0 -4h C-123 0, 67 >25, 0 C-124 0,17 4,56 51% 0 2Omg/kg0 -4h C-125 7,22 >25, 0 C-126 0, 71 >25,0 6% 0 20mg/kg 0 -4h C-127 0, 038 0,27 53% 0 5mg/kg 0 -4h C-128 0, 09 CM CM CM 63% 0 5mg/kg 0 -4h C-132 0, 086 44%@ 5 μΜ C-133 0,16 'vT1 LO 'vT1 55% 0 5mg/kg 0 -4h C-135 6,0 C-136 0, 032 C-137 0, 051 58% 0 5mg/kg 0 -4h C-138 0,28 0,68 26% 0 5mg/kg 0 -4h C-139 0,2 3,66 46% 0 5mg/kg 0 -4h
Compostos adicionais de interesse podem ser preparados conforme estabelecido e conforme descrito abaixo no Esquema D-l, em que os substituintes Ri e R2 são conforme previamente definidos. 984 ΡΕ1339678 ESQUEMA D-l
H
A síntese começa com o tratamento de 4-metilpiri-midina 2 com uma base tal como LiHMDS, LDA ou tBuOK num solvente orgânico tal como THF ou éter o qual é arrefecido num banho de gelo (0-10 °C). Ao 4-metilanião é adicionada uma solução de um éster de etilo de ácido isonipecótico adequadamente protegido (é mostrado Boc) 1 em THF ou éter. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante um período de 4 horas a 20 horas momento em que a desejada cetona 3 é isolada após manipulação aquosa. A condensação da cetona 3 com tosil-hidrazida em tolueno ou benzeno como solvente a temperaturas de refluxo durante um período de 1 hora a 5 horas produz a hidrazona 4. A 985 ΡΕ1339678 hidrazona 4 reage com um cloreto de benzoílo adequadamente substituído 5, na presença de uma base tal como LiHMDS, LDA ou tBuOK ou trietilamina a temperaturas no intervalo de 0 °C a 70 °C. A reacção é agitada durante um período de 3-6 horas. A hidrólise acídica dos grupos de protecção com um ácido aquoso tal como HC1 ou H2SO4 e subsequente neutralização com uma base aquosa tal como NaOH ou KOH produz o desejado pirazole 6. O tratamento do pirazole 6 com um cloreto de ácido 7 na presença de base ou com um ácido 8 sob condições padrão de acoplamento de péptido (EDC ou DCC ou PyBrOP com um aditivo tal como HOBt ou HATU e base tal como N-metilmorfolina ou diisopropiletilamina ou trietilamina) produz a desejada pirazole-amida 9. Na maioria dos casos os produtos desejados podem ser obtidos puros por trituração directa com solventes tais como metanol, acetato de etilo, acetonitrilo ou éter e/ou por recristalização em solventes adequados.
Os exemplos seguintes contêm descrições detalhadas dos métodos de preparação destes compostos adicionais que fazem parte da invenção. Estas descrições detalhadas são apresentadas para fins ilustrativos apenas e não devem ser entendidos como restrição do âmbito e alcance da invenção. Todos os compostos mostraram espectros de RMN consistentes com as suas estruturas atribuídas.
Exemplo D-l N-(2-Hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)--3-(4-clorofenil)pirazole 986 ΡΕ1339678
OH Ν' ÍfO Λ ex
Passo 1: Um balão de fundo redondo de 4 tubuladuras de 5 L equipado com agitador mecânico de topo, entrada de N2 e um termopar foi carregado com 600 g (2,75 mol) de dicarbonato de di-terc-butilo e 1,5 L de CH2CI2. A solução foi arrefecida a 0 °C e 428 g (2,73 mol) de isonipecotato de etilo foram adicionados gota a gota via um funil de adição. A adição levou 45 minutos e a temperatura aumentou de 0 °C até 17,4 °C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. O solvente foi removido em vácuo para produzir 725 g de um óleo residual (solvente residual restante).
Passo 2: Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 3 L equipado com agitador mecânico de topo, entrada de N2, um 987 ΡΕ1339678 funil de adição e um termopar foi carregado com 1850 mL (1,85 mol) de uma solução 1,0 M de LiHMDS em THF. O balão foi arrefecido até 5 °C e 68 mL (0,78 mol) de 4-metil-pirimidina (pura) foram adicionados à solução agitada. A esta solução foram adicionados 198 g (0,77 mol) de N-t-butilcarbonil-isonipecotato de etilo dissolvidos em 160 mL de THF. O banho de gelo foi removido e a reacção deixada em agitação durante 18 horas. A reacção foi extinta com 500 mL de NH4CI saturado e foi extraída com 500 mL de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com 500 mL de água salgada, seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 235 g de um óleo castanho.
Passo 3: Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 2 L equipado com agitador mecânico de topo, um dispositivo de Dean-Stark e um termopar foi carregado com 1,5 L de tolueno, 226 g (0,742 mol) de N-t-butilcarbonil-1-(4-pipe-ridil)-2-(4-pirimidil)-1-etanona e 138,4 g (0,743 mol) de tosil-hidrazida. A mistura foi aquecida até refluxar. A solução foi deixada a refluxar durante 2 horas e foi arrefecida até à temperatura ambiente. A reacção foi deixada em repouso durante a noite. Foi formado um precipitado 988 ΡΕ1339678 fino que foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado em vácuo para produzir um sólido castanho. 0 sólido foi suspenso em 500 mL de acetato de etilo e a mistura resultante foi colocada num banho de ultra-sons durante 5 horas. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e foi filtrada para produzir 310 g de um sólido húmido. O sólido foi seco num forno de vácuo (40 C; 5 mm) durante a noite para produzir 248 g da hidrazona desejada (71%). 1H-NMR (CDC13) : δ 9,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,72 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 7,89 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7,26 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 3,76 (S, 2H), 2,71 (t, J= 12,1 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (m, 1H) , 1,66 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (m, 2H); MS (M+H): 474 (pico de base).
Passo 4:
Método A: Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 2 L equipado com agitador mecânico de topo, uma entrada de N2, um funil de adição e um termopar foi carregado com 400 mL (400 mmol) de uma solução 1,0 M de LiHMDS em THF. A solução foi arrefecida até -21,9 °C e uma solução de 62 g (131 mmol) de p-toluenossulfonil-hidrazona de N-t-butilcar- 989 ΡΕ1339678 bonil-1-(4-piperidil)-2-(4-pirimidil)-1-etanona em 400 mL de THF foi adicionada lentamente. A temperatura nunca excedeu -11 °C ao longo da adição. A solução foi rearrefecida até -19,6 °C e 23,0 g (131 mmol em 250 mL de THF) de cloreto de p-clorobenzoílo foram adicionados lentamente. A temperatura nunca excedeu -13 °C ao longo da adição. O banho de arrefecimento foi removido e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 3 horas, a reacção foi extinta com 600 L de HCl 3 N. A reacção foi aquecida até refluxar e mantida em refluxo durante 2 horas. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi lavada com 1,4 L de Et20 e a fase aquosa foi neutralizada com 1 L de NaOH 2,5 N. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x1000 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada (1x500 mL), secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para produzirem 21 g de um sólido amarelo. O sólido foi suspenso em 500 ml de Et2/hexano 2:1. Após sujeição a ultra-sons, o sólido foi isolado por filtração para deixar um sólido húmido. O sólido foi seco num forno de vácuo para produzir 13,8 g de 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3--(4-clorofenil)pirazole. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 9,18 (s, 1H) , 8,65 (d, J= 5,2, 1H), 7,44 (d, J= 8,5, 2H) , 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (d, J= 11,9 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,69 (m, 4H); MS (M+H): 340 (pico de base). 990 ΡΕ1339678
a
$Μ2ΝΗα (s)15MNH4OH H~fíH a
Método B: A uma solução de 200 g (423 mmol) de p-toluenos-sulfonil-hidrazona de W-t-butilcarbonil-1-(4-piperidil)-2--(4-pirimidil)-1-etanona em 800 mL de THF foram adicionados 70 mL (500 mL) de trietilamina num balão de 3 tubuladuras de 3 L. A solução foi arrefecida num banho de gelo/sal/-água até 0-5 °C: A esta solução fria foi adicionada uma solução de cloreto de 4-clorobenzoílo (74 g; 423 mmol) em 100 mL de THF gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Depois da adição estar completa, o banho de gelo foi removido e trocado por uma manta de aquecimento. Foi adicionada 4-77, I\7-dimetilaminopiridina (5 g; 40 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 50 °C durante 15-30 minutos. A mistura reaccional foi filtrada e o residuo lavado com THF. Os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida até um semi-sólido. O residuo semi-sólido foi dissolvido em 450 mL de 991 ΡΕ1339678 THF e 180 mL de HCl 12 N foram adicionados a esta solução rapidamente. A mistura reaccional foi aquecida a 65 °C durante 1,5-2 horas e transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi descartada e a fase aquosa foi lavada duas vezes com 200 mL de THF. A fase aquosa foi transferida de volta para o balão de 2 L e arrefecida até 0-10 °C num banho de gelo. O pH da solução foi ajustado entre 9-10 por adição gota a gota de hidróxido de amónio (~180 mL). Esta mistura foi transferida de volta para um funil de separação e extraída com n-Butanol quente (3x150 mL). As fases de n-butanol foram evaporadas sob pressão reduzida até à secura. O resíduo foi em seguida agitado com metanol (200 mL), filtrado e seco para se obter 129 g (90%) do 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-cloro-fenil)pirazole desejado na forma de um sólido esbranquiçado. Este material era idêntico sob todos os aspectos ao material preparado pelo Método A.
N-NH ácido glioóiiço N-NH
Passo 5: Um balão de fundo redondo de 1 L foi carregado com 34,2 g (102 mmol) de 5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-- (4-clorofenil)pirazole, 500 mL de CH2CI2 e 26,6 mL (153 mmol) de base de Hunig. A esta suspensão foram adicionados 16,5 g (122 mmol) de 1-hidroxibenzotriazole e 8,1 g (106 mmol) de ácido glicólico. A adição de ácido 992 ΡΕ1339678 glicólico foi seguida pela adição de 23,7 g (122 mmol) de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimi-da. A reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi concentrada em vácuo até deixar um resíduo oleoso. 0 resíduo foi dissolvido em 4 00 mL de metanol e 50 mL de NaOH 2,5 N. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi acidificada até pH 5 com HCl 2 N e foi extraída com CH2CI2 (6x200 mL). As fase orgânica combinada foram filtradas através de papel de fases e o filtrado foi concentrado em vácuo até deixar um resíduo amarelo. O resíduo foi tratado com 75 mL de acetonitrilo. Formou-se um precipitado. O sólido foi filtrado e lavado com mais acetonitrilo e Et20 para produzir 31,4 g de N- (2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4--clorofenil)pirazole. ^-NMR (DMSO-dg) : δ 9,20 (5, 1H) , 8,67 (d, J= 4,8, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,17 (d, J= 4,0, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,05 (t, J= 12,7 Hz, 1H), 2,69 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) ; MS (M+H): 398 (pico de base).
Exemplo D-2
Hidrocloreto de N- (2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
4'NHCt diox«EC
Um balão de fundo redondo de 25 mL foi carregado 993 ΡΕ1339678 com 65 g (0,164 mmol) de N-(2-Hidroxiacetil)-5-(4-piperi-dil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole e 2,5 mL de dioxano. A esta suspensão foram adicionados 0,082 mL de HC1 4 N em dioxano. A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com 5 mL de Et20 e filtrada. O sólido foi seco sobre CaSCh sólido em vácuo durante 12 h para produzir 68 mg de hidrocloreto de N-(2-hidroxiacetil)--5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole. 1H-NMR (DMSO- •d6) : δ 9, 18 (s, 1H) , 8, 63 (d, J = 5,37 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = = 8, 59 Hz, 2H), 7, 33 (d, J = - 8, ,59 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H) , 4, 40 (m, 1H) , 4,06 (m, 2H) , ,3, 72 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 2, 97 (m, , 1H) , 2,62 (m , 1H), 1, 83 (m, 2H) , 1, 64 (m, 2H) ; MS (M+H): 398.
Exemplo D-3 N- (2-Metoxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)--3-(4-clorofenil)pirazole (sal fumarato) nhkh
A uma suspensão de 250 mg (0,74 mmol) de 5-(4-piperidil) -4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-l, Passo 3) e 180 mg (1,48 mmol) de N,N-dimetilaminopiri-dina em 20 mL de CH2CI2 foram adicionados 88 mg (0,81 mmol) de cloreto de 2-metoxiacetilo. A reacção foi agitada 994 ΡΕ1339678 durante 5 horas. A reacção foi extinta com 20 mL de NH4C1 saturado. A mistura foi extraída com álcool n-butílico e a camada orgânica foi lavada com água salgada. O solvente foi removido para produzir 72 mg de um óleo. Este óleo foi dissolvido em 1 mL de MeOH quente. Esta solução foi combinada com uma solução quente de 1 equivalente de ácido fumárico e a reacção foi deixada em agitação durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado com Et20. O sólido resultante foi isolado por filtração para produzir 56 mg de um pó esbranquiçado. 1H-NMR (DMSO-de) : δ 13,23 (bs, 1H) , 9,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8, 65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7 d i—1 4H), 7,16 (dd, J = 5,4, 1, 2 Hz, 1H) , 4,45 (bd, J = 11,1 Hz, 1H) , 4,11 (qAB , J - 39, 0, 13 ,8 Hz, 2H), 3,86 (bd, J = 12,9 Hz, 1H) , 3,32 (m, 4H) , 3, 04 (bt, J = 12,3 Hz, 1H) , 2,63 (bt, J = 12,0 Hz, 1H) , 1, 77 (m, 4H) ; MS (M+H): 411 (pico de base):
Exemplo D-4
Hidrocloreto de N-(2-hidroxi-2-metilpropionil)--5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
N"'NH
Passo 1: A uma suspensão de 2,05 g (6,1 mmol) de 5-(4-pi-peridil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole (Exemplo C-l, Passo 3) e 3,7 g (30,5 mmol) de N, N-dimetilaminopiri-dina em 30 mL de CH2C12 foram adicionados 1,06 mL 995 ΡΕ1339678 (7,3 mmol) de cloreto de 2-acetoxi-2-metilpropionilo. A reacção foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. A reacção foi extinta com NH4C1 saturado e água. A fase aquosa resultante foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para deixarem um sólido oleoso. 0 resíduo foi tratado com CH3CN e deixado em repouso durante 15 minutos. A suspensão resultante foi diluída com Et20 e foi filtrada para produzir 2,2 g de um sólido. A análise por LC/MS indicou que o sólido era uma mistura do derivado hidroxi e do derivado acetoxi. Este sólido foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2: Uma solução 1 g do sólido do Passo 1 em 10 mL de MeOH foi tratado com 500 mg de K2CO3 sólido. A mistura foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. A suspensão foi tratada com água e a solução resultante foi extraída com acetato de etilo A fase orgânica foi filtrada através de papel de separação de fases (para remover a água residual e foi concentrada em vácuo até deixar um sólido oleoso. O sólido foi seco em vácuo para produzi 825 mg de um sólido esbranquiçado. Este sólido foi suspenso em 5 mL de dioxano e 0,5 mL de HC1 4 N em dioxano foram adicionados. A suspensão foi agitada durante 1 hora e a suspensão foi filtrada para deixar um sólido. O sólido foi lavado com Et20 e a suspensão resultante foi filtrada para dar 900 mg do composto mencionado em título. 1H-NMR (DMSO-dg) : δ 9,23 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 4,8 (br m, 4H) , 3,85 (m, 2H) , 3,38 (m, 1H) , 1,89 996 ΡΕ1339678 (m, 2H) , 1,72, (m, 2H) , 1,37 (s, 6H) ; MS (M+H) : 426 (pico de base) .
Exemplo D-5
Hidrocloreto de (S)-N-(2-hidroxipropionil)--5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo e substituindo ácido glicólico por ácido (S)-láctico, foi preparado o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (DMSO--d6) : δ 13,15 (s br, 1H) , 9,12 (d, J= 1,07 Hz, 1H) , 8,59 (d, J= 3,37 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 7,79 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,33, 2H) , 7,10 (dd, J= 1,34, 5,1Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,41 (m, 2H) , 3,99 (m, 1H) , 2,97 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 1,83 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,15 (m, 3H) ; MS (M+H): 412 (pico de base).
Exemplo D-6
Hidrocloreto de (R)-N-(2-hidroxipropionil)--5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
997 ΡΕ1339678
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo e substituindo ácido glicólico por ácido (R)-láctico, foi preparado o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (DMSO- -d6) : δ 9 ,24 (s, 1H) , 8,! 52 (d. , J = 5, , 0 Hz, 1H) , 7,32- 7,36 (m, 4H) r co CJá (d, J = 5, 3 Hz, 1H), 4 , 72 (d , J = 10,5 Hz, 1H) , 4, 55 (br , 1H), 3,88 (d, J = 13, 1 Hz, 1H) , 3, 66 (br, 1H) , 3, 19 (br , 1H), 2,82 (t, J = 12, 4 Hz, 1H) , 2,10 (br, 2H) , 1, 37 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 1,81-1, 90 (m, 2H) ; MS (M+H): 412 (pico de base).
Exemplo D-7 {R) -N- (2-Hidroxi-2-fenilacetil) --5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo e substituindo ácido glicólico por ácido (R)-fenilacético, foi preparado o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (DMSO-de) : δ 9,15 (d, J= 0,9 Hz, 1H) , 8,63 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 7,40 (m, 9H) , 7,13 (t, J= 6,6 Hz, 1H) , 5,43 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,33 (m, 4H) , 2,8 (m, 2H), 1,68 (m, 3H); MS (M+H): 474 (pico de base). 998 ΡΕ1339678
Exemplo D-8 N-(2-Hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)--3-(4-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo e substituindo cloreto de 4-clorobenzoílo por cloreto de 4-fluorobenzoílo, foi preparado o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (DMF-d7) : δ 13,48 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,86 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,71 (br, 2H) , 7,42 (bd, J= 5,2 Hz, 3H), 4,78 (br, 1H) , 4,43 (s, 2H), 4,04 (br, 1H), 3,79 (br, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,34 (t, J= 12,2 Hz, 1H), 3,0 (br, 1H) , 2,21 (d, J= 10,9 Hz, 2H) , 2,08 (br, 1H) ; MS (M+H) : 382 (pico de base).
Exemplo D-9 N-(2-Hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)--3-(4-fluorometilfenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo e substituindo cloreto de 4-clorobenzoílo por cloreto de 4-trifluorometilbenzoílo, foi preparado o composto 999 ΡΕ1339678 mencionado em título. 1H-NMR (DMF-d7) : δ 13,47 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,73 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,77 (bd, J= 13,3
Hz, 4H), 7,34 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 4,61 (br, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 3,87 (br, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 3,17 (t, J = 12,0 Hz, 1H) , 2,8 (br, 1H), 2,02 (br, 2H), 1,91 (br, 1H); MS (M+H): 432 (pico de base).
Exemplo D-10 N-(2-Hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-
-3-(4-trifluorometoxifenil)pirazole t*“NM
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo e substituindo cloreto de 4-clorobenzoílo por cloreto de 4-trifluorometoxibenzoílo, foi preparado o composto mencionado em título. 1H-NMR (DMF- d7) : δ 13, 55 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 7, 81 (d, J = : 7,7 Hz, 2H), 7 ,64 (br, 2H) , - 7,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4 ,75 (br, 1H) , 4,42 (s, 2H), 4, 04 (d, J = 12 ,5 Hz, 1H), 3 ,69 (br, 2H) , 3,34 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,0 (br, , ih; >, 2,20 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,05 (br, 1H); MS (M+H): 448 (pico de base).
Exemplo D-11 N-(2-Hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)--3-(3-clorofenil)pirazole 1000 ΡΕ1339678
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo e substituindo cloreto de 4-clorobenzoílo por cloreto de 3-clorobenzoílo, foi preparado o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (DMF-d7) : δ 13,41 (6, 1H) , 9,24 (6, 1H) , 8,73 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (br, 2H), 7,41 (br, 1H), 7,32 (d, J= 4,2 Hz, 1H) , 4,60 (d, J= 11,7 Hz, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 3,87 (d, J = 12,7 Hz, 1H) , 3,52 (bs, 2H) , 3,17 (t, J= 12,1 Hz, 1H) , 2,84 (d, J= 12,5 Hz, 1H) , 2,03 (d, J = 11,9 Hz, 2H) , 1,87 (br, 1H) ; MS (M+H) : 398 (pico de base).
Exemplo D-12 N-(2-Hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)- -3- (3-fluorofenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo e substituindo cloreto de 4-clorobenzoílo por cloreto de 3-fluorobenzoílo, foi preparado o composto mencionado em título. 1H-NMR (DMF-d7) : δ 13,38 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,72 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,0 e 6,2 Hz, 1H) , 7,24-7,32 (m, 4H), 4,60 (d, J= 13,1 Hz, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 1001 ΡΕ1339678 3,87 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,17 (t, J= 12,2 Hz, 1H), 2,82 (d, J= 12,9 Hz, 1H) , 2,03 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,83-1, 96 (m, 1H) ; MS (M+H) : 382 (pico de base).
Exemplo D-13 N-(2-Hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)--3-(3-trifluorometilfenil)pirazole
Seguindo o método do Exemplo C-l e substituindo e substituindo cloreto de 4-clorobenzoílo por cloreto de 3-trifluorometilbenzoilo, foi preparado o composto mencionado em titulo. 1H-NMR (DMF-d7) : δ 13,76 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,91 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 4,78 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 16,3 Hz, 2H), 4,06 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,69 (bs, 2H), 3,34 (t, J= 11,3 Hz, 1H) , 3,01 (d, J= 13,1 Hz, 1H) , 2,20 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,12 (br, 1H); MS (M+H): 432 (pico de base).
Os exemplos seguintes podem ser preparados de uma maneira semelhante à descrita para a síntese dos Exemplos C1-C13. 1002 ΡΕ1339678
Exemplo D-14 5-[4-N- (2-Hidroxi-2-(2-clorofenil)acetil)piperidil]--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-15 5-[4-W-(2-Hidroxi-2-(3-clorofenil)acetil)piperidil]--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-16 5-[4-N- (1-Hidroxi-l-ciclo-hexilacetil)piperidil]--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
1003 ΡΕ1339678
Exemplo D-17 5-[4-N- (2-Hidroxi-l-ciclo-hexilacetil)piperidil] -4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-18 5-[4-N- (3-Hidroxi-l-ciclo-hexilacetil)piperidil] -4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-19 5-[4-N- (4-Hidroxi-l-ciclo-hexilacetil)piperidil] -4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
N-NH
Exemplo D-20 5-[4-N- (1-Hidroxi-l-ciclopentilacetil)piperidil] -4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole 1004 ΡΕ1339678 Ν“:ΝΗ
Exemplo D-21 5-[4-N-(2-Hidroxi-l-ciclopentilacetil)piperidil] -4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
5-[4-W-(3-Hidroxi-l-ciclopentilacetil)piperidil] -4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
M-NH
Exemplo D-23 5-[4-N-(3-Hidroxipropionil)piperidil]--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
N”N:H
1005 ΡΕ1339678
Exemplo D-2 4 5-[4-N-(2-Hidroxi-3,3,3-trifluoropropionil)piperidil]--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
N-NH
Exemplo D-25 5-[4-N- (2-Hidroxi-3-metilbutiril)piperidil]--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
N-fsíH
Exemplo D-2 6 5-[4-N- (2-Hidroxiisocaproil)piperidil]--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-27 5-[4-N- (2-Hidroxi-2-ciclo-hexilacetil)piperidil]--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole 1006 ΡΕ1339678
Exemplo D-2 8 5-[4-N- (2-Hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetil)piperidil] -4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-2 9 5-[4-N-(2-Hidroxi-2-(3-metoxifenil)acetil)piperidil] -4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-30 5-[4-N- (2-Hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)acetil)-piperidil]-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole 1007 ΡΕ1339678
F
5-[4-N- (2-Hidroxi-3-fenilpropionil)piperidil]--4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-32 5-[4-N- (2-Hidroxi-3-(4-hidroxifenil)propionil)-piperidil]-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-33 5-[4-N-(2-Hidroxi-3-imidazolpropionil)-piperidil]-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazole 1008 ΡΕ1339678
A síntese de (2-substituído-pirimidinil)pirazoles é mostrada no Esquema 2. A reacção de 2-metilmercapto-4--metil-pirimidina 10 com éster metilo do ácido N-Boc-isoni-pecótico (1) sob condições básicas (base seleccionada de entre LiHMDS ou LDA ou tBuOK) num solvente anidro tal como tetra-hidrofurano ou éter produz a cetona desejada 11. A condensação da cetona 11 com tosil-hidrazina sob condições de refluxo em ou tolueno ou benzeno produz a hidrazona 12. A hidrazona 12 é desprotonada sob condições básicas (base seleccionada de entre LiHMDS ou LDA ou tBuOK) num solvente anidro tal como tetra-hidrofurano ou éter e o anião reage in situ com um cloreto de benzoílo adequadamente substituído 5 para produzir após manipulação aquosa suave, o desejado e completamente protegido pirazole 13. A oxidação do grupo 2-mercaptometilo presente em 13 com oxidantes seleccionados de entre, mas sem constituir limitação, Oxone®, H202 ou mCPBA em solventes tais como diclorometano, acetonitrilo ou tetra-hidrofurano produz o 2-metanossulfonil-pirazole 14. O grupo 2-metanossulfona em 14 é convenientemente deslocado com várias aminas, arilóxidos ou alcóxidos em solventes tais como tetra-hidro- 1009 ΡΕ1339678 furano, dioxano, dimetilformamida ou acetonitrilo a temperaturas no intervalo desde 20 °C até 200 °C. Sob estas condições de reacção o grupo de protecção tosilo no pirazole é também simultaneamente desprotegido. A manipulação aquosa produz os desejados pirazoles 15 substituídos por 2-alcoxi ou 2-ariloxi ou 2-amino desprotegidos por tosilo. Os alcóxidos ou arilóxidos são gerados a partir dos seus respectivos álcoois ou fenóis com bases adequadas tais como LiHMDS, NaH, LDA ou tBuOK em solventes tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetilformamida. A desprotecção do grupo N-Boc restante em 15 é conseguida com ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico em solventes tais como diclorometano ou dioxano para produzir o pirazole 16. O tratamento do pirazole 16 com um cloreto de ácido 8 sob condições padrão de acoplamento de péptido (EDC ou DCC ou PyBrOP com um aditivo tal como HOBt ou HATU e base tal como N-metilmorfolina ou diisopropiletilamina ou trietilamina) produz os produtos finais desejados 17. ΡΕ1339678 1010 ESQUEMA D-2
Os seguintes compostos de pirimidina 2-substitui-dos podem ser preparados conforme estabelecido acima, particularmente de uma maneira semelhante à delineada acima no Esquema D-2.
Exemplo D-34 5-[4-N- (2-Hidroxiacetil)piperidil]-4-[4-(2-tiometil)-pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole 1011 ΡΕ1339678
5-[4-N-(2-Hidroxiacetil)piperidil]-4-[4--(2-metanossulfonil)pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole
N-NH
5-[4-N-(2-Hidroxiacetil)piperidil]-4-[4-(2-amino)-pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-37 5- [4-N- (2-Hidroxiacetil) piperidil] -4- [4- (2-metilamino) -pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole
N”NH
1012 ΡΕ1339678
Exemplo D-38 5-[4-N- (2-Hidroxiacetil)piperidil]-4-[4-(2-isopropilamino)-pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole
Exemplo D-3 9 5-[4-N- (2-Hidroxiacetil)piperidil]-4-[4-(2-S-metil-benzilamino)pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole
HHmH
Exemplo D-40 5- [4-N- (2-Hidroxiacetil) piperidil] -4- [4- (2-J?-metil-benzilamino)pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole
1013 ΡΕ1339678
Exemplo D-41 5-[4-N-(2-Hidroxiacetil)piperidil]-4-[4-(2-metoxi)-pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole
N-NH
Exemplo D-42 5-[4-N- (2-Hidroxiacetil)piperidil]-4-[4-(p-fluoro-fenoxi)pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole
N“NH
Exemplo D-43 5-[4-N- (2-Hidroxiacetil)piperidil]-4-[4-(p-fluoro-anilino)pirimidil]-3-(4-clorofenil)pirazole
1014 ΡΕ1339678
De uma maneira semelhante à delineada acima no Esquema D-l, para a síntese dos análogos de piperidina 6, os análogos de aminociclo-hexano são preparados por substituição de 1 no Esquema D-l com um éster de metilo ou etilo adequadamente protegido (é mostrado Boc) de ácido cís-aminociclo-hexanocarboxílico 10 ou ácido trans-amino-ciclo-hexanocarboxílico 11 ou ácido trans-aminometilciclo--hexanocarboxílico 12, o que produz o cís-aminociclo-hexano 13, ou trans-aminociclo-hexano 14 ou trans-aminometilciclo--hexano 15 respectivamente (Esquema 3). Alquilações redutoras adequadas em 13, 14 ou 15 com 1-1,5 equivalentes de aldeídos ou cetonas na presença de um agente de redução como tetra-hidretocianoborato de sódio ou triacetoxi--hidretoborato de sódio em solventes tais como metanol, etanol, ácido acético, tetra-hidrofurano ou diclorometano levam aos desejados derivados monoalquilados 16, 17 ou 18, respectivamente. ΡΕ1339678 - 1015 - ESQUEMA D-3
&MNH
ΜΉΝΗ
li
cu eu
N-NH
H-NK
<?&de pode ser H
Os derivados dimetilo 19, 20 ou 21 podem ser preparados por aquecimento de uma solução dos aminociclo--hexanos 13, 14 ou 15 respectivamente numa mistura de formaldeido e ácido fórmico a temperaturas no intervalo desde 40 °C até 110 °C.
IS
20 2Í 1016 ΡΕ1339678
Um grupo adicional de compostos de interesse inclui os seguintes:
Dados biológicos para numerosos compostos são mostrados no quadro seguinte. Os dados de inibição da cinase p38 alfa in vitro são mostrados na coluna identificada como "IC50 de p38 alfa (μΜ)". Os dados no ensaio em sangue completo humano in vitro para a medição da capacidade dos compostos inibirem a produção de TNF em sangue completo humano estimulado com LPS são mostrados na coluna identificada como: "IC50 em SCH (μΜ)". A avaliação in vivo da capacidade dos compostos inibirem a libertação de TNF estimulada por LPS na ratazana é mostrada na coluna identificada como: "LPS rat/% inib @ dose (mg/kg)" em que a dose está em miligrama por quilograma (mg/kg) administrada por sondagem oral, 4 horas antes do desafio com LPS. 1017 ΡΕ1339678
Exem plo IC50 de p38 alfa (μΜ) IC50 em SCH (μΜ) LPS rat/% inib 0 1,0 (mg/kg) LPS rat/% inib 0 5,0 (mg/kg) LPS rat/% inib 0 20,0 (mg/kg) D-l 0,17 83,0 D-2 0,084 1,79 89,0 95,0 CO 1 Q 0,095 0,46 69,0 88,0 91,0 1 Q 0,91 1,55 42,3 83,0 99,0 LO 1 Q 0,14 4,09 65, 0 78,5 83,0 KO 1 Q 0,083 1,33 82,0 96,0 100 D 1 -J 0,44 >25, 0 0 D-8 0,18 1,3 65 85 Od 1 Q 1,63 15, 8 5 86 D-10 3, 95 14,8 80 D-ll 0,16 1,5 43 86 D-12 0,82 7,06 71 91 D-13 0,33 8,36 53 87
Lisboa, 16 de Novembro de 2007

Claims (13)

  1. ΡΕ1339678 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula IB:
    (IB) em que R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, haloalci-nilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsul-finilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsul-finilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfoni-lo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalqui-leno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, hetero-cicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxi- 2 ΡΕ1339678 carbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcar-bonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heterociclilcarbo-nilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbonilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarboniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxiarileno, e hetero-ciclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula v?C' (ΣΙ) em que i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxial-quileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, 3 ΡΕ1339678 aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilarilo-xicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltio-arileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, aril-tioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfo-nilarileno, alquilaminossulfonilarileno, em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hetero-ciclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heteroci-clilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilari-leno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo- 4 ΡΕ1339678 nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquilariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é piperidinilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, alcoxialquileno, alcoxi-alcenileno, alcoxialcinileno, e hidroxiacilo, em que os referidos substituintes hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, alcoxialquileno, alcoxialcenileno, alcoxialcinileno, e hidroxiacilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, e heteroarilalquilo, em que os referidos substituintes cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, e heteroarilalquilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes 5 ΡΕ1339678 independentemente seleccionados de entre alquileno, alci-nileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; ou R2 é piperidinilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre hidroxicicloalquilo e alcoxicicloalquilo, e em que os referidos substituintes hidroxicicloalquilo e alcoxicicloalquilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, e heteroarilalquilo, em que os referidos substituintes cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, e heteroarilalquilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre alquileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, 6 ΡΕ1339678
    podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre hidrogénio, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi, em que os referidos substituintes arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxi-alquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo arilo, e heterociclilo, em que R4 é facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que os referidos substituintes haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável. ΡΕ1339678 7
  2. 2 . Um composto de Fórmula IC:
    MC) em que R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltioal-quileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsul-finilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfi-nilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxi-carbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heterociclilo-xicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbo-nilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbo- ΡΕ1339678 nilalquileno, arilcarbonilalquileno, heterociclilcarbo-nilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbonilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarboniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxiarileno, e hetero-ciclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula sr (m ;;·25 0 -C — £ CHsj j« ç — (sj í ' em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aral-quilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxialqui-leno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heteroci-clilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e alcoxialquileno, R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, 9 ΡΕ1339678 alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilarilo-xicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltio-arileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, aril-tioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfo-nilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hetero-ciclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioal-quilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbonilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; 10 ΡΕ1339678 em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquilariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é ciclo-hexilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre hidroxialquilo, alquilaminoalquileno e cicloalquilamino facultativamente substituídos; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    11 ΡΕ1339678 em que os grupos piridinilo, pirimidinilo, quinolini-lo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazo-lilalquilo, tiazolilamino,
    podem ser facultativamente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre hidrogénio, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi, em que os referidos substituintes arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e heterociclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que os referidos substituintes haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, 12 ΡΕ1339678 ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfini-lo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Um composto de Fórmula XXIB:
    mm) em que: Z representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; R403 é seleccionado de entre alquilamino; e R404a e R404b são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que os referidos substituintes haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfini-lo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; e R405 é seleccionado de entre hidrogénio, arilo, 13 ΡΕ1339678 alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi, em que os referidos substituintes arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquil-sulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Um composto de Fórmula XXII:
    ÍXIII) em que: Z representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; R406 é alcinilo; e R407a e R407b são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que os referidos substituintes haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alcenilo, e alcinilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, alcinileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, 14 ΡΕ1339678 amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e hetero- aralcoxi; e R408 é seleccionado de entre hidroqénio, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi, em que os referidos substituintes arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, aralcoxi substituintes podem ser facultativamente substituídos com um ou mais alquileno, alcenileno, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, e heteroaralcoxi; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Um composto de Fórmula IA:
    im em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, 15 ΡΕ1339678 alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heterocicli-loxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsul-finilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfi-nilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxi-carbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heterociclilo-xicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbo-nilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbo-nilalquileno, arilcarbonilalquileno, heterociclilcarbo-nilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbonilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarboniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxiarileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula ► KC, H í
    em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxial-quileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e 16 ΡΕ1339678 heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilal-quileno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcarbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxi-arilaminocarbonilalquileno, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbo-nilarileno, alquilariloxicarbonilarileno, arilcarbonilari-leno, alquilarilcarbonilarileno, alcoxicarbonil-hetero-ciclilarileno, alcoxicarbonilalcoxilarileno, heterociclil-carbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltio-alquileno, alquiltioarileno, aralquiltioarileno, hetero-cicliltioarileno, ariltioalquilarileno, arilsulfonilamino-alquileno, alquilsulfonilarileno, e alquilaminossulfo-nilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilal- 17 ΡΕ1339678 quileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbo-nilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, hetero-cicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfo-nilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, hetero-ciclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo-nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquil-ariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é seleccionado de entre mercapto, aril (hidroxi-alquil)amino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminocarbonilalqui- 18 ΡΕ1339678 leno, alquilcarbonilaminoalquileno, aminoalquilcarbonilami-noalquileno, alquilaminoalquilcarbonilamino, aminoalquil-tio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalquilamino-carbonilalquiltio, cianoalquiltio, alceniltio, alciniltio, carboxialquiltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, alcoxi-carbonilalquilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alcoxi-carbonilaminoalcoxi, aralquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxialcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heterociclilalquiloxi; ou R2 é R200-heterociclil-R201, R200-aril-R201, ou R200-ciclo-alquil-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C(0) -C(0)-(CH2)y-; -C (0) -0- (CH2) y-; ~ (CH2) y-C (0) -0- (CH2) y-C (0) -NR202-; -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; - (CH2) y-NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0) x- (CR202R203) y-; - (CR202R203) y-S (0) x-; -S (0) x- (CR202R203) y-0-; 19 ΡΕ1339678 -S (Ο) x- (CR202R203) y-C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; -S-; e -0-; ou R200 representa uma ligação; R201 representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, alcoxialquileno, alcoxi-arileno, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilalquileno, aminoalquilo, aralquilamino, alquilaminoalquileno, amino-carbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilamino-alquileno, alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquil-carbonilamino, aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxi-carbonilamino, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-minoalquileno, alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidi-no, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -C (NR206 ) R207 em que R206 é seleccionado de entre hidrogénio e hidroxi, e R207 é seleccionado de entre 20 ΡΕ1339678 alquilo, arilo e aralquilo; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    « u* o N 0 V„ O 0 podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, hetero-ciclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi-alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbo- 21 ΡΕ1339678 nilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxi-carbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilami-no, alquil-heterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heterociclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-hete-rociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbo-nilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril--hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, aril-sulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino-carbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e 22 ΡΕ1339678 ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre -R200-heterociclil-R201 quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Um composto de Fórmula IXA:
    em que: Z representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; e R1 é seleccionado de entre hidrido, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcinilo, aralquilo inferior, aminoalquilo inferior e alquilaminoalquilo inferior; e R2 é hidroxialquilamino inferior; ou R2 é R200-heterociclilo-R201 ou R200-cicloalquil-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203) y-; -NR202-; 23 ΡΕ1339678 -NR202- (CH2)y-; - (CH2) y-NR202-; -0- (CH2) y-; - (CH2)y-0-; -S-; e -0-; ou R200 representa uma ligação; R201 representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidroxi, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo inferior; (hidroxialquil inferior)-carbonilo, (cicloalquil inferior)carbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, (alcoxi inferior)alquileno, (alcoxi inferior)arileno, carboxi(alquil inferior)carbonilo, alcoxialquilcarbonilo inferior, heterociclil(alquil inferior) carbonilo, (alquil inferior)sulfonilalquileno, amino, aminoalquilo inferior, aralquilamino inferior, (alquil inferior)aminoalquileno, aminocarbonilo, (alquil inferior)-carbonilamino, (alquil inferior)carbonilaminoalquileno, (alquil inferior)aminoalquilcarbonilo, (alquil inferior)-aminoalquilcarbonilamino, aminoalquilcarbonilaminoalquilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcoxialquilcarb-onilamino inferior, alcoxicarbonilaminoalquileno inferior, alquilimidocarbonilo inferior, amidino, alquilamidino inferior, aralquilamidino inferior, guanidino, guanidino-alquileno inferior, e alquilsulfonilamino inferior; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo inferior, arilo e aralquilo inferior; e i é 0, 1, 2 ou 3; e R4 é seleccionado de entre arilo seleccionado de entre fenilo, bifenilo, naftilo, em que o referido arilo é 24 ΡΕ1339678 facultativamente substituído numa posição substituível com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi, aralcoxi inferior, haloalquilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior , nitro, e hidroxi; e R5 é seleccionado de entre hidrido, halo, amino, ciano, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminoalquilo inferior, aralquilo inferior, aral-quiloxi inferior, aralquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, hidroxialquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, aralcenilo inferior, aril-heterociclilo inferior, carboxi, cicloalquilamino inferior, hidroxicicloalquilamino inferior, alcoxicarbo-nilamino inferior, alcoxiaralquilamino inferior, alquilami-noalquilamino inferior, heterociclilamino inferior, hetero-ciclilalquilamino inferior, aralquil-heterociclilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxiaralquilamino inferior, hidrazinilo, e alquil-hidrazinilo inferior, ou -NR62R63 em que R62 é alquilcarbonilo inferior ou amino, e R63 é alquilo inferior ou fenilalquilo inferior; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Um composto de Fórmula IA:
    UA) 25 ΡΕ1339678 em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, hetero-cicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, aril amino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsulfi-nilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfi-nilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxi-carbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heteroci-cliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxi-carbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcar-bonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heterociclilcarbo-nilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbonilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarboniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxiarileno, e hetero-ciclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula ΡΕ1339678 26 «« I c„ —- C — CCH.l I ' Η em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilari- 27 ΡΕ1339678 loxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioari-leno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltio-alquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfo-nilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarile-no, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbo-nilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilari-leno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo-nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquila- 28 ΡΕ1339678 riloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aral-coxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxi-alquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo alquilo e alcoxi; e R2 é R200-cicloalquil-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C(0) -C (0) - (CH2)y-; -C(0)-0- (CH2) y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2)y-C(0) -NR202-; -NR202- (CH2) y-; -(CH2)y-NR202-; -(CH2)y-NR202-(CH2)z-; “ (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) 2-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; - (0) x- (CR202R203) y-; - (CR202R203) y-S (0) x-; -S (0)x- (CR202R203) y-0-; -S (0) x- (CR202R203) y-C (0) -0-(CH2)y-; - (CH2) y-0-; -S-; e -0-; 29 ΡΕ1339678 ο η 1 R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxi-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, halo-arilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbo-nilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquil-sulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aral-quilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcar-bonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquilaminoal-quilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, aminoalquil-carbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxialquil-carbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquilimido-carbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    30 ΡΕ1339678 em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino , cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclila-mino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxialquilo, alcoxi-alquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilami-no, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxialquil)-amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil-hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-hetero-ciclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heteroci-clil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclila- 31 ΡΕ1339678 mino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquil-carbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril--hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, aril-sulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarboni-lo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbo-nilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilamino-alquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável. Um composto de Fórmula IA: 32 ΡΕ1339678
    em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenil-sulfinilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclil-sulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsul-fonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilamino-alquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarbo-nilo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heteroci-clilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbo-nilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxi- 33 ΡΕ1339678 alquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarbo-niloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxi-arileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula 0 -ç—t* U—N ,:?δ {11} em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxial-quileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, cicloalquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilari-leno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterocicli-lo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarile-no, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil- 34 ΡΕ1339678 carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilarilo-xicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltio-arileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, aril-tioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfo-nilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hetero-ciclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltio-alquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbonilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltio-alquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles 35 ΡΕ1339678 estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquilariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é R200-aril-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C(0) -C (0) - (CH2) y-; -C(0)-0- (CH2) y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2) y-C (0) -NR202-; -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR300-; -(CH2)y-NR202-(CH2)zl-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; “ (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-/ -S(O)x-(CR202R203)y-; - (CR202R203) y-S (0) x-; -S(O)x-(CR202R203)y-O-; 36 ΡΕ1339678 -S (Ο) χ- (CR202R203 ) y-C (0) -0- (CH2)y-; - (CH2) y-0-; e -0-; R201 representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxi-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquil-carbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aralquilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquila-minoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, amino-alquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxi-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquili-midocarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e ο π 9 9 09 R e R são mdependentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e R300 é seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; e y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z; e yi é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; em que y+z e yi+z são menores ou iguais a 6; e x é 0, 1 ou 2; e 37 ΡΕ1339678 R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, hetero-ciclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi-alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, 38 ΡΕ1339678 alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilami-no, alquil-heterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heterociclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil--heterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquil-carbonilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, halo-alquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril-hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, arilsul-fonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilamino-alquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e 39 ΡΕ1339678 ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  8. 9. Um composto de Fórmula IA:
    em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsul-finilo, alcinilsulfinilo, alquilcarbonilalquileno, arilcar-bonilalquileno, heterociclilcarbonilalquileno, alquilcarbo- 40 ΡΕ1339678 nilarileno, arilcarbonilarileno, heterociclilcarbonilarile-no, alquilcarboniloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarboniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxiarileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula 35 oΠ Λ ( SH?;ír c„íi V’ (XI) em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxial-quileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalqui- lo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, 41 ΡΕ1339678 ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilarilo-xicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltio-arileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, aril-tioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfo-nilariloeno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarile-no, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquil-tioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbonilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem 42 ΡΕ1339678 ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquila-riloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aral-coxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais heterociclilalquileno e ariloxialquileno são facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é R200-aril-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR301R302) y-; -C(0)-(CH2)yi-; -C(0)-0-(CH2)y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2)y-C(0) -NR303-; -NR303- (CH2) y-; - (CH2) yi-NR202-; -(CH2)y-NR202-(CH2)zi-; “ (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) Z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; 43 ΡΕ1339678 -S (0)χ- (CR202R203) y-; - (CR202R203)y-S (0)x-; -S (O)*- (CR202R203) y-0-; -S (O) x- (CR202R203) y-C (O) -0-(CH2)y-; e - (CH2) y-0-; R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxi-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, halo-arilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquil-carbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aralquilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquila-minoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, amino-alquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxial-quilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquilimi-docarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e R301 e R302 são independentemente seleccionados de entre arilo e aralquilo; e R303 é seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; e 44 ΡΕ1339678 y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e yi é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; em que y+z e γχ+ζ são menores ou iguais a 6; e x é 0, 1 ou 2; em que ou x ou y é diferente de o quando R200 é -S (O) x- (CR202R203 ) y; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, 45 ΡΕ1339678 cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, hetero-ciclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi-alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbo-nilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxi-carbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril (hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilami-no, alquil-heterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heterociclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-hete-rociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbo-nilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril--hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, aril-sulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; 46 ΡΕ1339678 com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre arilo, heterociclilo, cicloalquilo não substituído e ciclo-alcenilo quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  9. 10. Um composto de Fórmula IA:
    ÍIA) em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, hetero- 47 ΡΕ1339678 cicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenilsul-finilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclil-sulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsul-fonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilamino-alquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxi-carbonilo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquile-no, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarile-no, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heteroci-clilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbo-nilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarboniloxi-alquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarbonilo-xialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxi-arileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula fi*5 0 R / I! N ti \ fi em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e 48 ΡΕ1339678 R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilari-loxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltio-arileno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, aril-tioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfo-nilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilamino- 49 ΡΕ1339678 carbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilari-leno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltio-alquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbonilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alqui-lariloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aral-coxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno são facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é independentemente seleccionado de entre hidrido, halogéneo mercapto, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, 50 ΡΕ1339678 alquil-heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil--heterociclilo, heterociclilalquil-heterociclilo, alquila-mino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, aril(hidroxi-alquil)amino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquilamino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminoalquilo, aminoarilo, aminoalquilamino, aminocarbonilalquileno, arilaminoalquileno, alquilaminoalquileno, arilaminoarileno, alquilaminoarileno, alquilaminoalquilamino, alquilcarbo-nilaminoalquileno, aminoalquilcarbonilaminoalquileno, alquilaminoalquilcarbonilamino, cicloalquilo, cicloalceni-lo, aminoalquiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquila-minoalquilaminocarbonilalquiltio, alcoxi, heterocicliloxi, alquiltio, cianoalquiltio, alceniltio, alciniltio, carboxi-alquiltio, ariltio, heterocicliltio, alcoxicarbonilalquil-tio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, carboxial-quilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, carboxicicloalquilo, carboxicicloalcenilo, carboxialquilamino, alcoxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbo-nilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbo-nil-heterociclilcarbonilo, alcoxialquilamino, alcoxicarbo-nilaminoalquileno, alcoxicarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbo-nilaminoalquilamino, heterociclilsulfonilo, aralquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxi-alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heterociclilalquiloxi; em que os grupos arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo e ciclo-alcenilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquilo, epoxialqui- 51 ΡΕ1339678 lo, amino(hidroxialquil)carboxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, haloalquilo, alquilamino, alcinilamino, alquilaminoalquila-mino, heterociclilalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicar-bonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, e aralquilsulfo-nilo; ou R2 é R200-heterociclilo-R201, R200-aril-R201 ou R200-ciclo-alquil-R em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203) y-; -C(0)-; -C(0)-(CH2)y-; -C(0)-0- (CH2)y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2)y-C(0) -NR202-; -NR205- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; - (CH2) y-NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; - (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0)x- (CR202R203 ) y-; - (CR202R203 ) y-S (0) x-; -S (0)x- (CR202R203 ) y-0-; -S (0)x- (CR202R203 )y-C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; -S-; -0-; 52 ΡΕ1339678 ou R200 representa uma ligação; R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aral-quilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxial-quilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, halo-arilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbo-nilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquil-sulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aral-quilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcar-bonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquilaminoal-quilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, aminoalquil-carbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxialquilcar-bonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquilimido-carbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y + z é menor que ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -C (NR206 ) R207 em que R206 é seleccionado de entre hidrogénio e hidroxi, e R207 é seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; ou R2 tem a fórmula: ΡΕ1339678 53 R30 . Γ H *1 { 1 / c—C < | C [ ~*í 1 31 em que: j é um inteiro desde 0 a 8; e m é 0 ou 1; e R30 e R31 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxialquilo, e alquilcarbo-niloxialquilo; e R32 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; R33 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, -C (0) R35, -S02R36, -C (0)NR31R38, e -S02NR39R4°, em que R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são independentemente seleccionados de entre hidrocarboneto, hidrocarboneto heterossubstituido ou heterociclilo; e R34 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, e arilaminocarbonilo; ou R2 é -CR41R42 em que R41 é arilo, e R42 é hidroxi; e R3 é seleccionado de entre maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, 54 ΡΕ1339678
    1
    e JT em que os grupos R3 maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, heteroci-clilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxialquilo, alcoxi-alquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilami-no, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxialquil)-amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil-heteroci-clilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heteroci- 55 ΡΕ1339678 clilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil--heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, halo-alquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquil-carbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril--hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, aril-sulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino-carbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é
    e 56 ΡΕ1339678 Λ Ο em que R e seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, e ariloxialquilo; e ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre arilo, heterociclilo, cicloalquilo não substituído e cicloalcenilo quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  10. 11. Um composto de Fórmula IA:
    em que: R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heterocicli- 57 ΡΕ1339678 loxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltioalqui-leno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenil-sulfinilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclil-sulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsul-fonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilamino-alquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicarboni-lo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, heteroci-clilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, arilcarbo-nilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarbonilo-xialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcarbo-niloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarboniloxi-arileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula e3* I 0 II ís2s —c-c CM 1 - U / f * ‘W*- β (IX) em que: i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, ariloxi- arilamino- aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e 58 ΡΕ1339678 R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclil-carbonilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquile-no, aminocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilaminocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilarilo-xicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbo-nilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicar-bonilalcoxilarileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalquileno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioari-leno, aralquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltio-alquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfo-nilarileno, alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxiarileno, ariloxiarileno, arilamino- 59 ΡΕ1339678 carbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonila-rileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltio-alquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo e R29 é seleccionado de entre os grupos aralquilo, aralcoxi-alquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilal-quileno, alcoxicarbonilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero-ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquila-riloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionado de entre halogéneo, alquilo e alcoxi; e R2 é seleccionado de entre hidrido, halogéneo mercapto, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alquil- 60 ΡΕ1339678 -heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil-hetero-ciclilo, heterociclilalquil-heterociclilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, aril(hidroxialquil)-amino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aral-quilamino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminoalquilo, amino-arilo, aminoalquilamino, aminocarbonilalquileno, arilamino-alquileno, alquilaminoalquileno, arilaminoarileno, alquila-minoarileno, alquilaminoalquilamino, alquilcarbonilaminoal-quileno, aminoalquilcarbonilaminoalquileno, alquilaminoal-quilcarbonilamino, cicloalquilo, cicloalcenilo, aminoal-quiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalqui-laminocarbonilalquiltio, alcoxi, heterocicliloxi, alquil-tio, cianoalquiltio, alceniltio, alciniltio, carboxialquil-tio, ariltio, heterocicliltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, carboxicicloalquilo, carboxicicloalcenilo, carboxialquilamino, alcoxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbo-nilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbo-nil-heterociclilcarbonilo, alcoxialquilamino, alcoxicarbo-nilaminoalquileno, alcoxicarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbo-nilaminoalquilamino, heterociclilsulfonilo, aralquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxi-alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heterociclilalquiloxi; em que os grupos arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, hetero- 61 ΡΕ1339678 ciclilo, aralquilo, heterociclilalquilo, epoxialquilo, (hidroxialquilo)carboxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo-alquilo, alquilamino, alcinilamino, alquilaminoalquilamino, heterociclilalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, e aralquilsulfonilo; ou R2 é R200-heterociclil-R201, R200-aril-R201, ou R200-ciclo-alquil-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C( 0)-; -C (0) - (CH2) y-; -C(0)-0- (CH2) y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2)y-C(0) -NR202-; -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; -(CH2)y-NR202-(CH2)z-; ~ (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-; -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0) x- (CR202R203) y-; - (CR202R203) y-S (0) x-; -S (0)x- (CR202R203) y-0-; -S (0) x- (CR202R203) y-C (0) -O- (CH2) y-; -(CH2)y-0-; “S -; θ -0-; 62 ΡΕ1339678 ou R200 representa uma ligação; R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxi-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquil-carbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aquilsulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aralquilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquil-aminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidi-no, guanidina, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z are independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor que ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -C (NR206 ) R207 em que R206 é seleccionado de entre hidrogénio e hidroxi, e R207 é seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; ou R2 tem a fórmula: ΡΕ1339678 63
    {ΙΠ) em que: j é um inteiro desde 0 a 8; e m é 0 ou 1; e R30 e R31 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxialquilo, e alquilcarboniloxi-alquilo; e R32 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; R33 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, -C(0)0R35, -so2r36, -c (0)NR37R38, wherein R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são independentemente seleccionados de entre hidrocarboneto, hidrocarboneto heterossubstituido e heterociclilo; e R34 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, e arilaminocarbonilo; ou R2 é -CR41R42 em que R41 é arilo, e R42 é hidroxi; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino, 64 ΡΕ1339678
    em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo são substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre ceto, haloarilamino, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi-alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxiarila-mino, alquilsulfonilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alqui1-heterociclilamino, alquil-heterociclilalquilamino, heterociclil-hetero-ciclilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilamino e halo-alquilsulfonilo; e em que os grupos R3 maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, 65 ΡΕ1339678 alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclila-mino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxialquilo, alcoxi-alquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquil-amino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxial-quil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil-hete-rociclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-heteroci-clilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil--heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, haloal-quilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril-hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal-quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, arilsul-fonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, 66 ΡΕ1339678 alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilamino-alquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e com a condição de que R3 não é
    (IV) (V) e em que R e seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, e ariloxialquilo; e ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre arilo, heterociclilo, cicloalquilo não substituído e cicloalcenilo quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; e ainda com a condição de que R1 não é metilsulfonil-fenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  11. 12. Um composto de Fórmula IA: 67 ΡΕ1339678
    * iik} em que: R1 é seleccionado de entre hidroxi e alcoxiarilo; e R2 é seleccionado de entre hidrido, halogéneo mercapto, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, hetero-ciclilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alquil--heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil-heteroci-clilo, heterociclilalquil-heterociclilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, aril(hidoxialquil)-amino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aral-quilamino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminoalquilo, amino-arilo, aminoalquilamino, aminocarbonilalquileno, arilamino-alquileno, alquilaminoalquileno, arilaminoarileno, alquila-minoarileno, alquilaminoalquilamino, alquilcarbonilaminoal-quileno, aminoalquilcarbonilaminoalquileno, alquilaminoal-quilcarbonilamino, cicloalquilo, cicloalcenilo, aminoal-quiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalqui-laminocarbonilalquiltio, alcoxi, heterocicliloxi, alquil-tio, cianoalquiltio, alceniltio, alciniltio, carboxialquil-tio, ariltio, heterocicliltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, carboxicicloalquilo, carboxicicloalcenilo, carboxialquilamino, alcoxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbo-nilalquilamino, alcoxicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbo- 68 ΡΕ1339678 nil-heterociclilcarbonilo, alcoxialquilamino, alcoxicarbo-nilaminoalquileno, alcoxicarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbo-nilaminoalquilamino, heterociclilsulfonilo, aralquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxi-alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heterociclilalquiloxi; em que os grupos arilo, hetero-ciclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, hetero-ciclilo, aralquilo, heterociclilalquilo, epoxialquilo, amino(hidroxialquil)carboxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, haloalquilo, alquilamino, alcinilamino, alquilaminoalquila-mino, heterociclilalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxi-carbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, e aralquil-sulfonilo; ou R2 é R200-heterociclil-R201, R200-aril-R201, ou R200-ciclo-alquil-R201 em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203) y-; -C(0) -C (0) - (CH2) y-; -C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-C (0) -0- (CH2) y-C (0) -NR202-; -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; _ (CH2) y-NR202- (CH2) z-; 69 ΡΕ1339678 - (ch2) y-c (0) -NR202- (ch2) z_; - (CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S (0) x- (CR202R203 ) y-; - (CR202R203 )y-S (O)*-; -S (0)x- (CR202R203 ) y-0-; -S (0)x- (CR202R203 ) y-C (0) -0- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; -S-; e -0-; ou R200 representa uma ligação; R201 representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidrido, halogéneo, hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aral-quilo, heterociclilalquileno, alquilcarbonilo, hidroxial-quilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, halo-arilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbo-nilo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquil-sulfonilalquileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, aral-quilamino, alquilaminoalquileno, aminocarbonilo, alquil-carbonilamino, alquilcarbonilaminoalquileno, alquilamino-alquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, amino-alquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxial-quilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alquilimi-docarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquilsulfonilamino; e 70 ΡΕ1339678 R202 e R203 são independentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z are independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor que ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -c (NR206 ) R207 em que R206 é seleccionado de entre hidrogénio e hidroxi, e R e seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; ou R2 tem a fórmula:
    / -H em que: j é um inteiro desde 0 a 8; e m é 0 ou 1; e R30 R31 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxialquilo, e alquilcarboniloxial-quilo; e R32 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; R33 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, 71 ΡΕ1339678 -C (0) R35, -C (0) OR35, -S02R36, -c (0)NR37R38, e -S02NR39R4°, em que R35, R36, R37, R38, R39 e R40 são independentemente seleccionados de entre hidrocarboneto, hidrocarboneto heterossubstituído e heterociclilo; e R34 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, e arilaminocarbonilo; ou R2 é -CR41R42 em que R41 é arilo, e R42 é hidroxi; R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, 72 ΡΕ1339678 carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, hetero-ciclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxi-alquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilami-no, alquil-heterociclilamino, heterociclilalquilamino, alqui1-heterociclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heterociclil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-hete-rociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbo-nilamino, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril--hidrazinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e heterociclilo, em que R4 é facultativamente substituído dom um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltio-alquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, aril-sulfinilalquileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquile- 73 ΡΕ1339678 no, arilsulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; com a condição de que R3 não é 2-piridinilo quando R4 é um anel fenilo contendo um substituinte 2-hidroxi e quando R1 é hidrido; e ainda com a condição de que R2 é seleccionado de entre arilo, heterociclilo, cicloalquilo e cicloalcenilo não substituído quando R4 é hidrido; e ainda com a condição de que R4 não é metilsulfonil-fenilo ou aminossulfonilfenilo; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  12. 13. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, em que o referido composto é seleccionado de entre os compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Um método de preparação de pirazoles de fórmula IA
    (IA) 74 ΡΕ1339678 em que R1 é seleccionado de entre hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, heterociclilalquileno, haloalquilo, haloalcenilo, halo-alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcenoxialquilo, alcinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heteroci-cliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltio-alquileno, alceniltioalquileno, alquiltioalcenileno, amino, aminoalquilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alcenil-sulfinilo, alcinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclil-sulfinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsul-fonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilamino-alquileno, alquilsulfonilalquileno, acilo, aciloxicar-bonilo, alcoxicarbonilalquileno, ariloxicarbonilalquileno, heterocicliloxicarbonilalquileno, alcoxicarbonilarileno, ariloxicarbonilarileno, heterocicliloxicarbonilarileno, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, hetero-ciclilcarbonilalquileno, alquilcarbonilarileno, aril-carbonilarileno, heterociclilcarbonilarileno, alquilcarbo-niloxialquileno, arilcarboniloxialquileno, heterociclilcar-boniloxialquileno, alquilcarboniloxiarileno, arilcarbo-niloxiarileno, e heterociclilcarboniloxiarileno; ou R1 tem a fórmula {II}ΡΕ1339678 75 ; II ;f?36 è—ccHÃ3r'c — N a V» em que i é um inteiro desde 0 a 9; R25 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquileno, ariloxi-alquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilamino-alquilo, alquilcarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, e heterociclilcarbonilaminoalquileno; e R26 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquileno, aralquilo, alcoxicarbonilalquileno, e alquilaminoalquilo; e R27 é seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquileno, cicloalcenilalquileno, cicloalquilarileno, ciclo-alquilcicloalquilo, heterociclilalquileno, alquilarileno, alquilaralquilo, aralquilarileno, alquil-heterociclilo, alquil-heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, aralquil-heterociclilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, alcoxiaralquilo, alcoxi-heterociclilo, alcoxialcoxiarileno, ariloxiarileno, aralcoxiarileno, alcoxi-heterociclilalqui-leno, ariloxialcoxiarileno, alcoxicarbonilalquileno, alco-xicarbonil-heterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcarbo-nilalquileno, aminoalquilo, alquilaminoalquileno, arilami-nocarbonilalquileno, alcoxiarilaminocarbonilalquileno, ami-nocarbonilalquileno, arilaminocarbonilalquileno, alquilami-nocarbonilalquileno, arilcarbonilalquileno, alcoxicarbo-nilarileno, ariloxicarbonilarileno, alquilariloxicarbo- 76 ΡΕ1339678 nilarileno, arilcarbonilarileno, alquilarilcarbonilarileno, alcoxicarbonil-heterociclilarileno, alcoxicarbonilalcoxila-rileno, heterociclilcarbonilalquilarileno, alquiltioalqui-leno, cicloalquiltioalquileno, alquiltioarileno, aralquil-tioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, arilsulfonilaminoalquileno, alquilsulfonilarileno, e alquilaminossulfonilarileno; em que os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilarileno, alcoxi-arileno, ariloxiarileno, arilaminocarbonilalquileno, ariloxicarbonilarileno, arilcarbonilarileno, alquiltioarileno, heterocicliltioarileno, ariltioalquilarileno, e alquilsulfonilarileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, e ciano; ou R27 é -CHR28R29 em que R28 é alcoxicarbonilo, e R29 é seleccionado de entre aralquilo, aralcoxialquileno, heterociclilalquileno, alquil-heterociclilalquileno, alcoxicarbo-nilalquileno, alquiltioalquileno, e aralquiltioalquileno; em que os referidos grupos aralquilo e heterociclilo podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo e nitro; ou R26 e R27 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um heterociclo, em que o referido heterociclo é facultativamente substituído com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquileno, alquil-hetero- 77 ΡΕ1339678 ciclilalquileno, ariloxialquileno, alcoxiarileno, alquila-riloxialquileno, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aral-coxicarbonilo, alquilamino e alcoxicarbonilamino; em que os referidos radicais arilo, heterociclilalquileno e ariloxialquileno podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halogéneo alquilo e alcoxi; e R2 é seleccionado de entre mercapto, aril(hidoxi-alquil)amino, N-alquil-N-alcinil-amino, aminocarbonilalqui-leno, alquilcarbonilaminoalquileno, aminoalquilcarbonilami-noalquileno, alquilaminoalquilcarbonilamino, aminoalquil-tio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalquilamino-carbonilalquiltio, cianoalquiltio, alceniltio, alciniltio, carboxialquiltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, alcoxi-carbonilalquilamino, alcoxicarbonilaminoalquileno, alcoxi-carbonilaminoalcoxi, aralquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxialcoxi, ariloxi, aralcoxi, alceniloxi, alciniloxi, e heterociclilalquiloxi; ou R2 é R200-heterociclil-R201, R200-aril-R201, ou R200-ciclo-alquil-R em que: R200 é seleccionado de entre: - (CR202R203 ) y-; -C(0) -C (0) - (CH2) y-; -C(0)-0- (CH2)y-; ~ (CH2) y-C (0) -0- (CH2)y-C(0)-; -NR202-; 78 ΡΕ1339678 -NR202- (CH2) y-; - (CH2) y-NR202-; - (CH2) y-NR202- (CH2) z-; -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-; -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-; - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-; -S(O)x-(CR202R203)y-; - (CR202R203)y-S (0) x-; -S (0) x- (CR202R203) y-0-; -S (0) x- (CR202R203) y-C (0) -o- (CH2) y-; - (CH2) y-0-; -S-; e -0-; ou R200 representa uma ligação; R representa um ou mais radicais seleccionados de entre o grupo constituído por hidroxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, alcoxialquileno, alcoxiarileno, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarboni-lo, heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilalquileno, aminoalquilo, aralquilamino, alquilaminoalquileno, amino-carbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquile-no, alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbo-nilamino, aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbo-nilamino, alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino-alquileno, alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, aralquilamidino, guanidino, guanidinoalquileno, e alquil-sulfonilamino; e 79 ΡΕ1339678 9 Π 9 9 Ω 9 R e R são mdependentemente seleccionados de entre hidrido, alquilo, arilo e aralquilo; e y e z são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que y+z é menor ou igual a 6; e x é 0, 1 ou 2; ou R2 é -NHCR204R205 em que R204 é alquilaminoalquileno, e R205 é arilo; ou R2 é -C (NR206) R207 em que R206 é seleccionado de entre hidrogénio e hidroxi, e R207 é seleccionado de entre alquilo, arilo e aralquilo; e R3 é seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    e em que os grupos R3 piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
    podem ser facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, 80 ΡΕ1339678 ceto, alquilo, aralquilo, aralcenilo, aril-heterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclila-mino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquileno, alcenoxialquileno, ariloxialquilo, alcoxi-alquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiaralquilamino, aminossulfinilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquila-mino, hidroxialquilamino, aralquilamino, aril(hidoxi-alquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquil--heterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquil-hetero-ciclilalquilamino, aralquil-heterociclilamino, heteroci-clil-heterociclilalquilamino, alcoxicarbonil-heteroci-clilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilami-no, haloalquilsulfonilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquil-carbonilo, hidrazinilo, alquil-hidrazinilo, aril-hidra-zinilo, e -NR44R45 em que R44 é alquilcarbonilo ou amino, e R45 é alquilo ou aralquilo; e R4 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, e hetero-ciclilo, em que R4 é facultativamente substituídos com um ou mais radicais independentemente seleccionados de entre halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno, ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno, arilsulfinilal- 81 ΡΕ1339678 quileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno, aril-sulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino-carbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno, aminoalquilamino, e hidroxi; ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável, compreendendo o referido método os passos de tratamento de uma cetona substituída com uma acil-hidrazida para dar o pirazole. Lisboa, 16 de Novembro de 2007 1 ΡΕ1339678 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição US 04757097 P + JP 4148081 B US 08387098 A * JP 5345772 B WO 9419350 Â * JP 5017470 B E.P 05319Q1 A2 * EP 115840 A US 4009281 A, Beíler and Birwn * WO 9701551 A WO 9219615 A « US5.1341«A>MsteUQ EF 084SSSS A1 ♦ US S5SB137 A, Adams US 3934431 A DD 295374 AS US 3245093 A.. Hínagen ♦ WO 9531451 A EP 9845887 A1, * WO 9603385 A WO 8300330 A ♦ WO 9SS2937 A WO 9506036 A * WQ 9852940 A US 5589433 A, T. Goto a WO 9852941 A E.P 515541 A + US 4561944 A, ippotíte Literatura que não é de patentes citada na Descrição * LASZLO st ai. Stoo,1®. Meet Cfiea Leítere, 1998, vol, 8,2689-2694 ♦ E.. LSEBER ; R,C, ORLOWSKW, Q& Cíiâfll·, t957> voi. £2, 88 * V. NQfetOTO «t aL Ohm. Ptom 6«#.,. 1991. vol, * J.GA STUART. Coilagen Autolmmune Arthritis. An· {JíisiRsv. ÍmmunoL 1984. vol 2,199 * WOOLEY sí ai. Sensfe Csntrot of Type II Couagon fndueed Arthnfís in Mico: Faetofôlrtfiuoncing Dteoaso Suspecttt1^ and Evfcfcncofc-r Mutttpfe MHC Assc-ciatectGenoControl. 7Vwts. Pro&, 1983. vol. 15,160 » D. L FLYNN et al. J. Airmiean Omnicat Society, 1997. vof. 119,4874-4881 * fel C. DESAI et ai. Tshshsidron Lsttm. 1993, vol, 34.7685 1 B.ÂDGERetai.J. Chmi. See^PaktoJteasL. 1988, vol, 1,2791-2796 ♦ T. MAMAT1S. ALaboratixyMan' usf, 1998 ♦ LE Eetal. Afeita1. vol. 372.739 « PERRETTL fel et ai. Br. J. Ptssmecsâ^ 1993, vol, 118, 868-874
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