PT1784183E

PT1784183E - Processos para a preparação de derivados de isotiazole

Info

Publication number: PT1784183E
Application number: PT05778840T
Authority: PT
Inventors: David B Damon; Brian P Jones
Original assignee: Pfizer; Osi Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2004-08-26
Filing date: 2005-08-02
Publication date: 2012-03-09
Also published as: CN101043888A; DK1784183T3; WO2006026034A2; CN101043888B; EP1784183A2; MX2007002246A; RU2349588C2; TWI361688B; WO2006026034A3; ZA200701016B; IL181063A0; NO20071319L; ATE542533T1; AU2005280451A1; TW200621241A; CA2578023C; PL1784183T3; AU2005280451B2; US20090023924A1; US9371298B2

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ISOTIAZOLE"

Esta invenção refere-se a processos para preparar derivados de isotiazole que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tal como cancros, em mamíferos. Sabe-se que os factores de crescimento polipeptidicos, tal como o factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF), o qual tem uma afinidade elevada para o receptor contendo o domínio de inserção de cinase humano (KDR) ou o receptor de cinase de fígado fetal murídeo 1 (FLK-1), foram associados à proliferação de células endoteliais e mais particularmente a vasculogénese e angiogénese. A presente invenção proporciona um processo para preparar compostos que são capazes de se ligar ou modular o receptor KDR/FLK-1. Os compostos podem ser utilizados para tratar distúrbios relacionados com vasculogénese ou angiogénese tais como diabetes, retinopatia diabética, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro ovariano, da mama, do pulmão, pancreático, da próstata, do cólon e epidermóide.

Esta invenção também se refere a processos para preparar intermediários que podem ser convertidos nos derivados de isotiazole acima mencionados e aos intermediários preparados. Os processos para preparar derivados de isotiazole e os seus intermediários foram divulgados na Publicação de Patente Internacional WO 99/62890, publicada em 9 de Dezembro de 1999, e Patentes dos Estados Unidos n° 6235764; 6380214; e 6548526, concedidas em 22 de Maio de 2001, 30 de Abril de 2002 e 15 de Abril de 2003, respectivamente. Os processos para preparar 1 derivados de 3-alcoxiisotiazole como herbicidas foram divulgados na Patente dos Estados Unidos n° 4059433, concedida em 22 de Novembro de 1977. Os processos para preparar 5-amino-3-hidroxi(alcoxiamino-)isotiazoles foram divulgados em Chemische Berichte (1964), 97(11), 3106-17

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto da fórmula I

O II

NR'Fr ou um seu sal, profármaco, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável; em que R1 é H, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-Ci0, -C(0) (alquilo C1-C10), - (CH2) t (arilo C6-Cio) , -(CH2) t(heterociclico de 4-10 membros), -C(0) (CH2) t (arilo C6-Ci0) ou -C(O) (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, S e -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterociclico de R1 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado 2 C5-C8 ou um grupo heterocí clico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e os grupos R1 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; R2 é seleccionado da lista de substituintes proporcionados na definição de R1, -SO2 (CH2) t (arilo C6-C10), -SO2 (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e -0R5, t é um número inteiro que varia desde 0 a 5, e os grupos R2 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o azoto ao qual cada está ligado para formar um anel monocíclico ou policíclico saturado de 4-10 membros ou um anel heteroarilo de 5-10 membros, em que os referidos anéis saturado e heteroarilo incluem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de 0, S e -N(R6)- além do azoto ao qual R1 e R2 estão ligados, o referido -N(R6) - é opcionalmente =N- ou -N= em que R1 e R2 são tomados em conjunto como o referido grupo heteroarilo, opcionalmente o referido anel saturado pode estar parcialmente insaturado incluindo 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono, e os referidos anéis saturado e heteroarilo, incluindo o grupo R6 do referido -N(R6)-, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; R3 é H, alquilo Ci—Cio, alcenilo C2—Cio, alcinilo C2—Cio, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) ou - (CH2)t (heterocíclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R3 estão opcionalmente 3 fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0) ; as unidades -(CH2)t- dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, nitro, trifluorometilo, triftuorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5Rs, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R8, -NR5R6, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, -(CH2)t(arilo C6-Cio), -S02 (CH2) t (arilo C6-Cio) , -S(CH2)t(arilo C6-Cio) , -0 (CH2) t (arilo C6-Cio) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR6R7)m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e hetetocíclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cô-Cio/ um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NRsR6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, 4 -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo C1-C10, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) e - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cõ-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trif luorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo C1-C6 e alcoxilo Ci-Cô; e cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Ci~Ce;

compreendendo fazer reagir um composto da fórmula II R3

O

co2r8N^^NR1R2 Η II em que R é H, alquilo C1-C10, -C (O) (alquilo C1-C10) , -C (O) (arilo C6-Ci0) , -C (O) (heterocíclico de 4-10 membros), - (CH2) t (arilo Cô-Cio) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), 5 -C (Ο) 0 (alquilo C1-C10) ; -C(0)0(arilo C6-Ci0) , -C (O) O (heterocíclico de 4-10 membros) em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterociclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Ci0; e os grupos arilo e heterociclico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-Cg, alquilo Ci-C6 e nitro; e R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima para o composto da fórmula I, com uma fonte de amoníaco num solvente para dar um composto da fórmula I. De um modo preferido a reacção é realizada a uma temperatura entre cerca de -50 °C e cerca de 150 °C e pressões entre cerca da pressão atmosférica e cerca de 200 psi, de um modo mais preferido a uma temperatura de cerca de 50 °C até cerca de 70 °C a cerca de 10 até cerca 40 psi, e de um modo ainda mais preferido a cerca de °C até cerca de 50 °C e a cerca de 45 até cerca de 8 0 psi. A fonte de amoníaco é de um modo preferido amoníaco anidro, mas a fonte de amoníaco não é crítica para o sucesso da invenção. Outras fontes de amoníaco não limitativas incluem hidróxido de amónio, amoníaco líquido, cloreto de amónio, amida de sódio e formamida.

De um modo preferido, a reacção é realizada na presença de um solvente, tais como álcoois Ci-C4 (e. g., metanol, etanol, propanol, 2-propanol), solventes dipolares apróticos (e. g. , dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, l-metil-2-pirrolidinona), éteres (e. g., tetra-hidrofurano, éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, dioxano, 2-metiltetra-hidrofurano), água ou misturas de pelo menos dois destes. O 6 tetra-hidrofurano e metanol ou as misturas destes são especialmente preferidos.

Uma forma de realização da presente invenção refere-se aos processos e compostos em que R2 é H e R1 é alquilo C1-C10 opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de -NR5R6, -NR5 (CR6R7) tOR6 e - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) em que t é um número inteiro desde 0 a 5. Noutra forma de realização R1 é seleccionado de propilo, butilo, pentilo e hexilo, e pode estar opcionalmente substituído com dimetilamino, hidroxilo, pirrolidinilo, morfolino e etil-(2-hidroxi-etil)-amino, e R2 é H .

Noutra forma de realização R2 é H e R1 é - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5, 0 referido grupo heterocíclico está opcionalmente fundido com um grupo arilo C6-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros e o grupo R1, incluindo quaisquer porções fundidas do referido grupo R1, pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C4, hidroxilo e hidroximetilo.

Ainda noutra forma de realização R2 é H e a unidade heterocíclica de 4-10 membros do grupo R1, quando o t variável do grupo R1 varia desde 2-5, pode ser qualquer uma de morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo, piperidinilo e 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo e o grupo R1 está opcionalmente substituído com hidroxilo, hidroximetilo e metilo.

Uma forma de realização da presente invenção refere-se aos processos e compostos em que R3 é - (CH2) t (arilo C6-C10) , em que t 7 3 ✓ é um número inteiro desde 1 a 3 e o grupo R esta opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R4. Noutra forma de realização R3 é benzilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes halo.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se aos processos e compostos em que R e H, R e - (CH2) 4-1-pirrolidina, R3 é 2,6-difluoro-4-bromobenzilo e R8 é metilo. De um modo preferido, nesta forma de realização o composto de Fórmula II é feito reagir com amoníaco anidro em metanol a 50 °C até 70 °C a 10 até 40 psi. De um modo ainda mais preferido, nesta forma de realização o composto de Fórmula II é feito reagir com amoníaco anidro em metanol e tetra-hidrofurano a 30 °C até 50 °C a 45 até 80 psi.

Outra forma de realização da presente invenção refere-se aos processos em que o composto de Fórmula I é seleccionado do grupo consistindo de Amida do ácido 3-(4-bromo-2,β-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-(3-{ 4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-(3-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-( isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; sal de cloridrato da Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluor benz iloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[ (4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[-( metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-( pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-{ [4-(2-hidroxi-etil)-piperaz in-l-il]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( hidroxi-5-pirrolidin-l-il)-pentil)-ureido}-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il]-butil]-ureido}-isotiazole 4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[ (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole 4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole 4-carboxílico; 9

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[ (2-hidroximetil)-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazol 4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( pirrolidin-l-il-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-( hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (3-hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[ (2-hidroximetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-(3-{ [ etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( hidroxi-6-piperidin-l-il)-hexil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{ [3-(4-metil-piperaz in-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (4-metil-piperazin-l-il-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-( hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; 10

Amida do ácido 5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{3-[3-(5-meti1-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{3-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 5-{3-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4- carboxilico;

Amida do ácido 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 5-[ 3-(3-hidroxi-5-isopropropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxilico; 11

Amida do ácido 5-[ 3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-butil]- ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 5-[ 3-(3-pirrolidin-l-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 5-[ 3-(4-hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{3-[4-(2-hidroxmetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; 12

Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-difluoro-benziloxi)-5-(3-{3-[ etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico;

Amida do ácido 5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxilico;

Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-l-il-propil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico ; Amida do ácido 5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxilico; e os sais, profármacos, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos. 13

Numa forma de realização especialmente preferida, a presente invenção refere-se aos processos em que o composto de Fórmula I é Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[ 3-(4-pirrolidin-l-il-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico e os seus sais, profármacos, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto da fórmula II R3

co2r8

NR1R2

II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R1, R2, R3, R4, R5, R8, R7 e R8 são como definidos acima para a

Fórmula I; compreendendo (1) fazer reagir um composto de Fórmula IV

R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima para a com uma fonte de carbonilo, com ou sem a adição de em seguida, adicionar um composto de Fórmula III em que R3, Fórmula II uma base e,

HNR1R2 III 14 em que R1 e R2 são como definidos acima para a Fórmula II, num solvente para dar um composto da fórmula II ou (2) fazer reagir um composto de Fórmula III com uma fonte de carbonilo, com ou sem a adição de uma base; e em seguida adicionar um composto de Fórmula IV num solvente para dar um composto da fórmula II. A fonte de carbonilo pode ser qualquer fonte de carbonilo adequada conhecida dos especialistas na técnica. Numa forma de realização a fonte de carbonilo é representada pela fórmula R'OCOX' em que R' é um alquilo C1-C4 ou arilo C6-C10, e X' é um grupo de saida tal como um grupo cloro. Alternativamente, outros exemplos não limitativos de fontes de carbonilo adequadas incluem 1,1'-carbonildiimidazole, dicarbonato de di-terc-butilo na presença de 4-dimetilaminopiridina e fosgénio ou os seus equivalentes, tais como difosgénio ou trifosgénio. A reacção pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de -78 °C até cerca de 100 °C, e de um modo preferido entre cerca de 15 °C e cerca de 25 °C. A reacção pode utilizar qualquer base adequada conhecida dos especialistas na técnica. Exemplos não limitativos de uma base adequada incluem aminas terciárias (e. g., trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina) , carbonatos de metais alcalinos e hidrogenocarbonatos de metais alcalinos. A reacção pode ocorrer em qualquer solvente adequado conhecido dos especialistas na técnica. 15

De um modo preferido, a reacção é realizada na presença de um solvente de tipo hidrocarboneto halogenado, tais como diclorometano ou clorofórmio; um éter, tais como tetra-hidrofurano, éter diisopropílico, éter metil-terc-butilico e 2-metiltetra-hidrofurano; um solvente dipolar aprótico, tais como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona e dimetilacetamida e as suas misturas.

Numa forma de realização preferida o composto de Fórmula IV é tratado com trifosgénio e trietilamina em diclorometano a uma temperatura de entre cerca de -78 °C até cerca de 20 °C, em seguida é adicionada um composto de Fórmula III, de um modo preferido um composto de Fórmula III em que R e H e R e -(CH2)4~ 1-pirrolidino, para dar um composto de Fórmula II.

Numa forma de realização mais preferida, a presente invenção refere-se aos processos em que o composto de Fórmula II é Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico.

Numa forma de realização mais preferida, o composto de Fórmula III em que R1 é H e R2 é - (CH2) 4-l-pirrolidina é tratado com 1,1'-carbonildiimidazole em tetra-hidrofurano a uma temperatura de cerca de -10 °C até cerca de 10 °C para produzir um produto que é adicionado a um composto de Fórmula IV em dimetilsulfóxido e carbonato de potássio a uma temperatura de cerca de 15 °C até cerca de 25 °C, para dar um composto da fórmula II, o qual é de um modo preferido Éster metilico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil) -ureido]-isotiazole-4-carboxílico. 16

Outra forma de realização da presente invenção refere-se aos processos em que o composto de Fórmula II é seleccionado do grupo consistindo de Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benz iloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Éster metílico do ácido 3-( 2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5—(3 — 4—[4—(2-hidroxi-etil)-piperaz in-l-il]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; sal de cloridrato do Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benz iloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; 17 Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi) 5-{3-[-(1-metil)-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole- 4- carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi) 5- [3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi) 5 - [3 —{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi) 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il)-pentil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi) 5-{3-[4-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il]-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi) 5-{3-[4-(3,4-di-hidroxi--pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi) 5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi) 5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi) 5—{3 —[4-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi) 5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; 18 Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi) 5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole 4- carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi) 5— {3 —[4-(3-hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi) 5-{3-[4-(2-hidroximetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi) 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi) 5- [3-(5-hidroxi-6-piperidin-l-il)-hexil)-ureido-isotiazole- 4- carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro benziloxi)— 5 —{3 —[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido} isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi) 5- {3-[3-(4-metil-piperazin-1-i1-propi1]-ureido}-isotiazole- 4- carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi) 5- [3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil) ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il pentil)-ureido]-3(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; 19 Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi) 5-{3-[3-(5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-( 4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)— 5 —{3 —[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-( 4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-( 4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-tritluoro benziloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-{3-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il) etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido] 3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil) ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-isopropropilamino pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[ 3-(3-isopropilamino-propil) ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; 20 Éster metílico do ácido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-l-il) butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil) piperazin-l-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-pirrolidin-l-il-propil) ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-l-il pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi) 5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico; Éster metílico do ácido 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil) amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi) isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro benziloxi)— 5 —{3 —[4-(2-hidroximetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi) 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole 4- carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi) 5- {3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; 21 Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-isotiazole-4 carboxilico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazole-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,3, benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3, benziloxi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-4-carboxilico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3 benziloxi)-5-(3 —{3 —[etil-(2-hidroxi-etil)-amino] ureido)-isotiazole-4-carboxilico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3, benziloxi)-5-(3 —{3 —[etil-(2-hidroxi-etil)-amino] ureido)-isotiazole-4-carboxílico ; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-metilamino-prop 3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole carboxilico; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-amino-prop ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-is carboxilico; Éster metílico do ácido 5-[3-(4-dietilamino-but 3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole carboxilico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil 5 - [3-(3-pirrolidin-l-il-propil)-ureido]-isotiazo carboxilico; -benziloxi) -benziloxi) 4- 6-trifluoro ]- 6-trifluoro isotiazole- ,6-difluoro -propil}- 6-trifluoro -propil}- il)-ureido] -4- il)-3-metil otiazole-4- il)-ureido] -4- -benziloxi) le-4- 22 Éster metílico do ácido 3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto de Fórmula IV

ou um seu sal f armaceut icamente aceitável; em que R3, R4, R5f R% R7 e R8 são como definidos acima;

compreendendo fazer reagir um composto da fórmula V

em que R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima; R9 é alquilo Ci-Cio, arilo Cô-Cio, heterocíclico de 4-10 membros, os referidos grupos arilo e heterocíclico de R estão 23 opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10; e os grupos arilo e heterocíclico de R9 anteriores estão opcional e independentemente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 e nitro; e n é 0, 1 ou 2; com uma fonte de amoníaco num solvente para dar um composto da fórmula IV. De um modo preferido, a reacção é realizada a uma temperatura entre cerca de -50 °C até cerca de 150 °C e pressões entre cerca da pressão atmosférica e cerca de 200 psi, de um modo mais preferido a uma temperatura de cerca de 20 °C até cerca de 60 °C a cerca da pressão atmosférica até cerca de 50 psi, e de um modo ainda mais preferido a uma temperatura de cerca de 40 °C até cerca de 50 °C e a cerca de 45-55 psi. A fonte de amoniaco é de um modo preferido amoníaco anidro, mas a fonte de amoníaco não é crítica para o sucesso da invenção. Outras fontes de amoníaco não limitativas incluem hidróxido de amónio e amoníaco líquido.

De um modo preferido a reacção é realizada na presença de um solvente, tais como água, álcoois C1-C4 (e. g., metanol, etanol, propanol, isopropanol), éteres (e. g., tetra-hidrofurano, éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, dioxano, 2-metiltetra-hidrofurano), e solventes dipolares apróticos (e. g., dimetilsulfóxido, dimetilformamida, l-metil-2-pirrolidinona e dimetilacetamida).

Uma forma de realização da presente invenção refere-se aos processos em que o composto de Fórmula V é feito reagir com uma fonte de amoníaco num solvente para dar um composto de Fórmula IV e em que R3 é - (CH2) t (arilo C6-C10) em que t é um 24 número inteiro desde 1 a 3 e o grupo R3 está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R4. Noutra forma de realização R3 é benzilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes halo.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se aos processos em que o composto de Fórmula V é feito reagir com uma fonte de amoníaco num solvente para dar um composto de Fórmula IV em que R e 2,6-difluoro-4-bromobenzilo, R8 é metilo, R9 é metilo; e n é 2. De um modo preferido, nesta forma de realização o composto de Fórmula V é feito reagir com amoníaco anidro em metanol ou dimetilsulfóxido a 20 °C até 60 °C à pressão atmosférica até 50 psi. De um modo ainda mais preferido, nesta forma de realização o composto de Fórmula V é feito reagir com amoníaco anidro em tetra-hidrofurano, e de um modo preferido a cerca de 40 °C até cerca de 50 °C a 45 até 55 psi.

Numa forma de realização especialmente preferida, a presente invenção refere-se aos processos em que o composto de Fórmula IV é Éster metílico do ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico.

A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto de Fórmula V

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que 25 R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos acima; e n é 0, 1 ou 2;

compreendendo fazer reagir um composto da fórmula VII

em que n, R8 e R9 sao como definidos acima, com um composto de Fórmula VI

R3X VI em que R3 é como definido acima e X é um halogéneo tal como cloro, bromo ou iodo; hidroxilo; éster de alquil C1-C4-sulfonato; éster de arilsulfonato, tais como tosilato, nosilato, besilato ou brosilato; ou um imidato tal como imidato de triclorometilo na presença de um ácido, uma base, ou reagentes de Mitsunobu R'3P e R"OC(0)N=NC(0)OR" em que cada R' e R" é independentemente alquilo C1-C4 ou arilo C6-C10, e em que os referidos grupos alquilo e arilo de R' e R" estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R10; R10 é alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -OR5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5Rs, -NR5R6, -S (0) jR7, em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5(CR6R7)tOR6, - (CH2)t(arilo C6-Ci0), -S02 (CH2) t (ar i lo C6-Cio), -S (CH2) t (arilo C6-C10), -0 (CH2) t (arilo C6-C10), 26 - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR6R7) m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo Ci-Cio contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro: os referidos grupos - (CH2) t (arilo C6-C10) , -S02(CH2)t(arilo C6-Cio) , -S (CH2) t (arilo Ce-Cio) , -0 (CH2) (arilo Cô-Cio) e - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Ce-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R10 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -nr5r6, -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R9 em que R5, R6 e R7 são como definidos acima com a condição de que, R5, R6 e R7 não podem ser H, num solvente, para dar um composto da fórmula V. Quando X é um halogéneo ou um éster de sulfonato, é tipicamente utilizada uma base. Exemplos não limitativos de uma base adequada incluem carbonatos de metais alcalinos, hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino-terroso, hidróxido de metal alcalino-terroso, alcóxido C1-C4 de metal alcalino, hidreto de metal alcalino e aminas terciárias tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno ("DBU") e 1,5-Diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno ("DBN"). Quando X é um imidato, são tipicamente utilizados ácidos. Exemplos 27 não limitativos incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico, ácidos de Bronsted, tais como ácido tríflico, ou ácidos de Lewis, tais como Trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, cloretos de metal de transição (e. g. , SnCl4, TiCl4) , eterato de BF3, e triflato de lantanídeo (e. g. , Sc(OTf)3 e Ln(OTf)3). Quando X é hidroxilo são de um modo preferido utilizados reagentes de Mitsunobu R'3P e R"0C(0)0R". Os reagentes preferidos são em que R' é alquilo Ci-C4 ou arilo Ci-C4 e R" é alquilo Ci-C4 ou Ci-C4 arilo. Os reagentes mais preferidos são em que R' é fenilo e R" é etilo ou isopropilo. A reacção pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de -20 °C até cerca de 100 °C e, de um modo preferido, entre cerca de 15 °C até cerca de 35 °C. A reacção também é de um modo preferido realizada na presença de um solvente. De um modo preferido, quando X é um halogéneo, sulfonato ou hidroxilo o solvente é um solvente de tipo hidrocarboneto halogenado, tais como diclorometano ou clorofórmio, um éter, tais como tetra-hidrofurano, éter diisopropilico, éter metil-terc-butilico, dioxano ou 2-metiltetra-hidrofurano, ou um solvente dipolar aprótico, tais como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, l-metil-2-pirrolidinona ou dimetilacetamida. De um modo preferido, quando X é um imidato, o solvente é um solvente polar, tais como nitrometano, acetonitrilo ou 2,2,2-trifluoroetanol, ou um solvente de tipo hidrocarboneto halogenado, tais como diclorometano ou clorofórmio.

Uma forma de realização preferida da presente invenção refere-se aos processos em que o composto de Fórmula VII é feito 28 reagir com um composto de Fórmula VI em que X é um éster de arilsulfonato, num solvente dipolar aprótico com uma base de carbonato de metal alcalino para dar um composto da fórmula V. É 3 /· ι especialmente preferido quando R e 2,6-difluoro-4-bromobenzilo; X é éster de p-toluenossulfonato; R8 é metilo; R9 é metilo; n é 2; a base de carbonato de metal alcalino é carbonato de potássio; e 0 solvente é dimetilsulfóxido • Este processo preferido pode ser realizado a cerca de 15 °C até cerca de 35 °C.

Numa forma de realização especialmente preferida, a presente invenção refere-se aos processos em que o composto de Fórmula V é Éster metilico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)5-metanossulfonil-isotiazole-4-carboxilico. A invenção também se refere a compostos de Fórmulas lia, IVa ou Va que são úteis na preparação dos derivados de isotiazole de Fórmula I, os quais, por sua vez, são úteis para ligar ou modular receptores KDR/FLK-1. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula lia R3

C02R

NR R lia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R1 é H, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-Ci0, -C (0) (alquilo Ci-Ci0), - (CH2) t (arilo C6-Ci0) , 29 -(CH2) t(heterocíclico de 4-10 membros), -C(0) (CH2) t (ar ilo C6-Ci0) ou -C(0) (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, S e -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R1 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e os grupos R1 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; R2 é seleccionado da lista de substituintes proporcionados na definição de R1, -SO2 (CH2) t (arilo C6-C10), -S02 (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e -OR5, t é um número inteiro que varia desde 0 a 5, e os grupos R2 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o azoto ao qual cada está ligado para formar um anel monocíclico ou policíclico saturado de 4-10 membros ou um anel heteroarilo de 5-10 membros, em que os referidos anéis saturado e heteroarilo incluem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de 0, Se -N(R6)- além do azoto ao qual R1 e R2 estão ligados, o referido -N(R6) - é opcionalmente =N- ou -N= em que R1 e R2 são tomados em conjunto como o referido grupo heteroarilo, opcionalmente o referido anel saturado pode estar parcialmente insaturado incluindo 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono, e os referidos anéis saturado e 30 heteroarilo, incluindo o grupo R6 do referido -N(R6)-, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; R3 é H, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, - (CH2) t (arilo C6-Cio) ou - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Ce-Cio, um grupo cíclico saturado C5-Cs ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); as unidades -(CH2)t~ dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -S (0) jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) t0R6, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) , -S02 (CH2) t (arilo C6-Ci0), -S (CH2)tarilo C6-Ci0, -0 (CH2) t (arilo C6-Ci0), - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR6R7)m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R4 estão 31 opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo C1-C10, -(CH2) t (arilo C6-Cio) e - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; 0 referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, S e -N(R6) com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-Cq ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trif luorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-C6 e alcoxilo Ci-C6; cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Ci-Cô; e R8 é H, alquilo C1-C10, -C (0) (alquilo C1-C10), -C(0) (arilo C6-Ci0) , -C (0) (heterocíclico de 4-10 membros), - (CH2) t (arilo C6-Ci0), -(CH2) t (heterocí clico de 4-10 membros), -C (0) 0 (alquilo C1-C10) ; -C (0) 0 (arilo C6-Ci0) , -C (0) 0 (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número 32 inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Ci0; e os grupos arilo e heterocí clico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-Cô, alquilo Ci-Cô e nitro com a condição de que R8 não seja etilo quando simultaneamente R1 é H, R2 é pirrolidin-l-il-butilo e R3 é alquilo C1-C3 .

Uma forma de realização da presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula lia em que R2 é H e R1 é alquilo C1-C10 opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de -NR5R6, -NR5 (CR6R7) tOR6 e - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) em que t é um número inteiro desde 0 a 5. Noutra forma de realização R1 é seleccionado de propilo, butilo, pentilo e hexilo, e pode estar opcionalmente substituído com dimetilamino, hidroxilo, pirrolidinilo, morfolino e etil-(2-hidroxi-etil)-amino, e R2 é H.

Noutra forma de realização a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula lia em que R2 é H e R1 é - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) em que t é um número inteiro desde 0 a 5, o referido grupo heterocíclico está opcionalmente fundido com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-Cs ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros e o grupo R1, incluindo quaisquer porções fundidas do referido grupo R1, pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C4, hidroxilo e hidroximetilo. Nesta forma de realização, de um modo preferido o heterocíclico de 4-10 membros de R1 é seleccionado de um de morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo, 33 piperidinilo e 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo e o grupo R está opcionalmente substituído com hidroxilo, hidroximetilo e metilo, e o t variável do grupo R1 varia desde 2-5.

Uma forma de realização da presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula lia em que R3 é - (CH2) t (arilo C6_Cio) em que t é um número inteiro desde 1 a 3 e o grupo R3 está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R4. Nesta forma de realização, de um modo preferido R3 é benzilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes halo.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula lia em que R é H, R e - (CH2) 4-1-pirrolidina, R3 é 2,6-difluoro-4-bromobenzilo e R e metilo.

Outra forma de realização da presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula IVa

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R3 é H, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, - (CH2) t (arilo C6-C10) ou - (CH2) t (heterocí clico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N (R6) - com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos 34 de S, ou um átomo de 0 e S nao estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterociclico de R estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cg-Cio, um grupo ciclico saturado C5-C8 ou um grupo heterociclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); as unidades -(CH2)t_ dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5Rs, -NR5R6, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) t0R6, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) , -S02 (CH2) t (arilo C6-Ci0), -S (CH2) t (arilo C6-Ci0), -0 (CH2) t (arilo C6-Ci0), - (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros) e - (CR6R7)m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R8)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterociclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Ce~Cio, um grupo cíclico saturado Cs-Cs ou um grupo heterociclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente 35 seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -nr5r6, -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo C1-C10, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) e - (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; 0 referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, S e -N(R6) - com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterociclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cõ-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterociclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trif luorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-Cê e alcoxilo Ci-Cõ; cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Ci-C6; e R8 é H, alquilo Ci-Ci0, -C (O) (alquilo Ci-Ci0), -C(O) (arilo C6-C10) , -C(O) (heterociclico de 4-10 membros), - (CH2) t (arilo C6-Ci0), - (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros), -C (O) O (alquilo Ci-Cio) ; -C(0)0(arilo C6-Ci0) -C (O) O (heterociclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterociclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10; e os grupos arilo e heterociclico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-Cô, alquilo C1-C6 e 36 nitro com a condição de que R8 não seja etilo quando R3 é alquilo C1-C3.

Num composto preferido de Fórmula IVa, R e - (CH2) t (arilo Cô-Cio), em que t é um número inteiro desde 1 a 3 e R3 está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R4, e o R3 mais preferido é benzilo substituído com 1 a 4 substituintes halo.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula IVa em que R3 é 2,6-difluoro-4-bromobenzilo e R e metilo.

Outra forma de realização da presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula Va

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R3 é alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, - (CH2) t (arilo Ce-Cio) ou - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, S e -N(R6)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R3 estão opcionalmente 37 fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0) ; as unidades -(CH2)t- dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5Rs, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5(CR6R7)t0R6, - (CH2)t (arilo C6-Ci0) , -S02 (CH2) t (arilo C6-Cio), -S (CH2) t (arilo C6-Cio), -0 (CH2) t (arilo C6-Cio), - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR6R7)m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NRsR6, -NR6C(0)R5, -C(0)NRsR6, -NR5R6, 38 -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R ; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo Ci-Ci0, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) e - (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, S e -N(R8) - com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S nao estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterociclico de R estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cõ-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterociclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trif luorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-Cõ e alcoxilo Ci-Cõ; cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Ci-Cõ; R8 é H, alquilo Ci-Cio, -C(O) (alquilo Ci~Cio), -C(O) (arilo C6-Ci0) , -C (O) (heterociclico de 4-10 membros), - (CH2) t (arilo Cõ-Cio) , -(CH2) t(heterociclico de 4-10 membros), -C (O) O (alquilo Ci-Ci0); -C(0)0(arilo C6-Ci0) , -C (O) O (heterociclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterociclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um g grupo arilo C6-Ci0; e os grupos arilo e heterociclico de R anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-Cõ, alquilo Ci-Cõ e nitro; 39 R9 é alquilo Ci—Cio, arilo Cg —Cio, heterociclico de 4-10 membros, os grupos arilo e heterocíclico de R estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10; e os grupos arilo e heterociclico de R9 anteriores estão opcional e independentemente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 e nitro; e n é 1 ou 2.

Num composto preferido de Fórmula Va, R e - (CH2) t (arilo C6-C10), em que t é um número inteiro desde 1 a 3 e o grupo R3 está opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos R4 e, de um modo mais preferido, R3 é benzilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes halo, de um modo ainda mais preferido, R e R9 são metilo.

Numa forma de realização ainda mais preferida, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula Va em que n é 2, R3 é 2,6-difluoro-4-bromobenzilo, R8 é metilo e R9 é metilo.

Numa forma de realização, o composto da fórmula I, como anteriormente definido, é preparado fazendo reagir o composto de Fórmula lia com uma fonte de amoníaco num solvente.

Noutra forma de realização, o composto da fórmula II, como anteriormente definido, é preparado fazendo reagir um composto da fórmula IVa com uma fonte de carbonilo com ou sem a adição de uma base e, em seguida, adicionando um composto de Fórmula III, como anteriormente definido, num solvente ou alternativamente, fazendo reagir um composto de Fórmula III com uma fonte de carbonilo com ou sem a adição de uma base e, em seguida, 40 adicionando um composto de Fórmula IVa num solvente para dar um composto da fórmula II.

Ainda noutra forma de realização, o composto da fórmula IV, como anteriormente definido, é preparado fazendo reagir um composto de Fórmula Va com uma fonte de amoniaco num solvente.

Nesta invenção, o termo "halo", salvo indicação em contrário, inclui fluoro, cloro, bromo ou iodo. Os grupos halo preferidos são fluoro, cloro e bromo. 0 termo "alquilo", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui radicais monovalentes de hidrocarboneto saturado possuindo unidades lineares, cíclicas ou ramificadas. Entende-se que para as unidades cíclicas são necessários pelo menos três átomos de carbono no referido grupo alquilo. 0 termo "alcenilo", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui radicais monovalentes de hidrocarboneto possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e também possuindo unidades lineares, cíclicas ou ramificadas como proporcionado acima na definição de "alquilo". 0 termo "alcinilo", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui radicais monovalentes de hidrocarboneto possuindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e também possuindo unidades lineares, cíclicas ou ramificadas como proporcionado acima na definição de "alquilo." 0 termo "alcoxilo", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui grupos O-alquilo em que "alquilo" é como definido acima. 41 0 termo "arilo", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogénio, tais como fenilo ou naftilo. 0 termo "heteroarilo", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui um radical orgânico derivado de um átomo de carbono no anel de um hidrocarboneto heteroaromático, contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de 0, S e N, por remoção de um átomo de hidrogénio. Os grupos heteroarilo têm de ter pelo menos 5 átomos no seu sistema de anel e estão opcional e independentemente substituídos com 0-2 grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-Cõ, alquilo Ci-Cõ, ou nitro. 0 termo "heterocíclico de 4-10 membros", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui grupos heterocíclicos aromáticos e não aromáticos contendo um ou mais heteroátomos cada seleccionado de 0, Se N, em que cada grupo heterocíclico tem desde 4-10 átomos no seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupos possuindo apenas 4 átomos no seu sistema de anel, mas os grupos heterocí clicos aromáticos têm de ter pelo menos 5 átomos no seu sistema de anel. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros é azetidinilo (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é tiazolilo e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é quinolinilo. Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, 42 diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2- pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, di-hidropiranilo, di-hidrotienilo, di-hidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo e quinolizinilo. Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo e furopiridinilo. Os grupos anteriores, como derivados dos compostos listados acima, podem estar ligados por C ou ligados por N, quando tal for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrole pode ser pirrol-l-ilo (ligado por N) ou pirrol-3-ilo (ligado por C). O termo "grupo cíclico saturado" como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui unidades cíclicas não aromáticas, completamente saturadas em que alquilo é como definido acima. A frase "sal/sais farmaceuticamente aceitável/aceitáveis", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui sais de grupos ácidos ou básicos que possam estar presentes nos compostos da invenção. Os compostos da invenção que são de natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que 43 podem ser utilizados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos da invenção são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, i. e., sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato [i. e., 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Os compostos da invenção que são de natureza ácida são capazes de formar sais de base com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos e particularmente os sais de sódio e potássio. 0 termo "solvato", como aqui utilizado, inclui um composto da invenção ou um seu sal, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não tóxicos e/ou aceitáveis para administração tópica em humanos. 0 termo "hidrato", como aqui utilizado, refere-se a um composto da invenção ou um seu sal, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes. 44

Determinados compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e por conseguinte surgir em formas enantioméricas diferentes. Esta invenção refere-se à utilização de todos os isómeros ópticos e estereoisómeros dos compostos da invenção e as suas misturas. Os compostos da invenção também podem surgir como tautómeros. Esta invenção refere-se à utilização de todos esses tautómeros e as suas misturas. A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são idênticos aos referidos nas Fórmulas I, II, lia, IV, IVa, V e Va excepto para o facto de que um ou mais átomos estão substituídos por um átomo possuindo uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, enxofre, flúor η , 2 r T 3rT 13,-, 14,-, 15-kt 18 λ 17λ 35n 18τ-ι _ 36/-,-1 e cloro, tais como Η, H, C, C, N, 0, 0, S, Fe Cl, respectivamente. Os compostos da presente invenção, seus profármacos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou dos referidos profármacos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão no âmbito desta invenção. Determinados compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo aqueles em que sao incorporados isotopos radioactivos tais como He C, sao úteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou substrato no tecido. Os isótopos tritiados, i. e., 3H e de carbono-14, i. e., 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como o deutério, i. e., 2H, podem proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo maior semivida 45 in vivo ou menores requisitos de dosagem e, por isso, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente de Fórmula I desta invenção e os seus profármacos podem ser geralmente preparados realizando os processos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível.

Os compostos de Fórmula I possuindo grupos amino, amido, hidroxilo ou carboxílico livres podem ser convertidos em profármacos. Os profármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (e. g. , dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é ligado covalentemente através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidroxilo ou ácido carboxílico livre dos compostos de Fórmula I. Os resíduos de aminoácido incluem mas não estão limitados aos 20 aminoácidos naturais geralmente designados pelos símbolos de três letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homosserina, ornitina e sulfona de metionina.

Também estão abrangidos tipos adicionais de profármacos. Por exemplo, os grupos carboxilo livres podem ser derivatizados como amidas ou ésteres de alquilo. As unidades amida e éster podem incorporar grupos incluindo, mas não estando limitados às funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico. Os grupos hidroxilo livres podem ser derivatizados utilizando grupos incluindo, mas não estando limitado a hemissuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonilos, como delineado em D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 46 115. Também estão incluídos profármacos de tipo carbamato de grupos hidroxilo e amino, como são os profármacos de carbonato e os ésteres de sulfato de grupos hidroxilo. Também está abrangida a derivatização de grupos hidroxilo como éteres de (aciloxi)metilo e (aciloxi)etilo em que o grupo acilo pode ser um éster de alquilo, opcionalmente substituído com grupos, incluindo mas não estando limitados às funcionalidades éter, amina e ácido carboxilico, ou em que o grupo acilo é um éster de aminoácido como descrito acima. Profármacos deste tipo são descritos em R.P. Robinson et ai., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10.

Cada das patentes, pedidos de patente, pedidos Internacionais publicados e publicações científicas referidas neste pedido de patente é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os compostos de Fórmula I são úteis como agentes para ligar ou modular os receptores KDR/FLK-1 e são assim úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como cancros em mamíferos. 0 processo da presente invenção refere-se, no seu primeiro aspecto, à preparação de derivados de isotiazole de Fórmula I. Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo com o esquema reaccional e discussão seguintes. Salvo indicação em contrário, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 no esquema reaccional e discussão que se seguem são como definidos acima. 47 ESQUEMA 1

R8OjC^___,COjR® XIII e, f, g

s^S(0)nRB VII

R^C^-CC^R1Y 0 'S^SR® XI

HO COjRa-ÇtsR® VIII HO COjR8itk,

R®X VI h

R

nrV II

HNR1R2 (D

^OCOjR' NHj NHa l

V

IV

Relativamente ao Esquema 1 acima, o composto de Fórmula I pode ser preparado tratando um diéster de malonato (XIII) com base e dissulfureto de carbono (reacção a) , seguido de tratamento com um agente alquilante para proporcionar um anião de (alquil)sulfanil-etenotiol (XI) (reacção b) . A aminação do anião de (alquil)sulfanil-etenotiol via um agente de aminação electrófilo produz o 5-(alquil)sulfanil-isotiazole (VIII) (reacção c). A oxidação do isotiazole (VIII) com um agente oxidante num solvente adequado produz o 5-(alquil)sulfonil-isotiazole quando n=2; ou o 5-(alquil)sulfinil-isotiazole quando η=1 (VII) (reacção d). Alternativamente, o isotiazole, VIII, pode ser protegido com um grupo de protecção adequado (PG) para dar um composto de fórmula geral X (reacção e) , o qual pode ser depois tratado com um agente oxidante num solvente adequado para 48 preparar compostos de fórmula geral IX (reacção f). Os compostos de fórmula geral IX podem ser em seguida desprotegidos para dar compostos de 5-(alquil)sulfonil (ou sulfinil)-isotiazole, VII. Este mecanismo é ilustrado no Esquema 2 abaixo. ESQUEMA. 2

Voltando ao Esquema 1, o 5-(alquil)sulfonil/sulfinil-isotiazole VII é tratado com um composto de fórmula geral R3X (VI), tipicamente sob condições básicas, para produzir um isotiazole (V) possuindo agora a funcionalidade alcoxilo na posição três (3) do isotiazole (reacção h). Esta reacção é particular e inesperadamente vantajosa quando o composto VI é um tosilato e as condições incluem uma base num solvente dipolar aprótico. A reacção nestas condições prossegue com uma selectividade 0:N invulgarmente alta onde a alquilação ocorre no grupo hidroxilo em vez do átomo de azoto do anel de isotiazole. 49

Nas condiçoes apropriadas a selectividade 0:N aproxima-se de uma proporção de selectividade 0:N de 35:1.

As alquilações de uma variedade de 3-hidroxiisotiazoles substituído foram descritas na literatura. Em todos os casos foram observadas misturas de produtos 0- e N-alquilados, utilizando-se uma grande variedade de electrófilos (halogenetos de alquilo, sulfatos de alquilo, diazometano), solventes (água, acetona, DMSO, DMF, MeCN, DME) e bases (NaOH, K2CO3, LÍ2CO3, Ag2CC>3) . Por exemplo, um estudo minucioso sobre a alquilação de 3-hidroxiisotiazole é descrito em Tetrahedron, 1970; (26), 2497- 2506 :

RX solventeM2CO3

+

RX M DMSO (0:N) DMF (0:N) MeCN (0:N) DME (0:N) Mel K 46:54 41:59 40:60 20:80 Ag 68:32 - - - Li 34:66 17:83 - - Et I K 25:25 77:23 70:30 50:50 Li - 55 : 45 - - PrBr K 78:22 80:20 80:20 - iPrBr K 88 :12 - 86 :14 - BnCl K 68:32 59 : 41 45 : 55 34:66

Outras referências que demonstram reacções de alquilação de 3-hidroxiisotiazole com selectividade 0:N baixa incluem as seguintes: 50 HO Ph

MejSCX, NaOH, H2O HO Rtís

CIC^CC^Et K2CO3, Mej^O

Me

HO CH2N2< Et20

76% de rendimento, Aust. J. Chem. 1977, 1815-0:N 1:3 1818 57% de rendimento, BioOrg. Med. Chem., 1997, 0:N 1,2:1 5(8), 1569-1576 76% de rendimento, Acta Chem. Scand ser. B CONHj 0:N 1,1:1 1976, (30), 781-785

HO

Mel. K2C03> Me2CO

OjMe 68% O (isómero N não J. Med. Chem. 1997, 40(4), foi isolado) 520-527 O passo de alquilação (reacção h) no processo da presente invenção prossegue com selectividade 0:N muito alta, nomeadamente, aproximadamente 35:1 para as condições descritas no processo experimental do Exemplo sete (7) discutido abaixo, a qual é muito superior às razões de selectividade publicadas nas referências aqui citadas.

Referindo-se novamente ao Esquema 1, o isotiazole alcoxilado (V) é tratado com uma fonte de amoníaco num solvente adequado convertendo a unidade sulfonilo/sulfinilo na posição cinco (5) do isotiazole numa amina primária (IV) (reacção i). Um composto de fórmula geral IV pode ser combinado com uma amina secundária e uma fonte de carbonilo, com ou sem a adição de uma base, num solvente adequado para dar o composto de fórmula geral II, substituindo a amina primária pela funcionalidade ureido na posição cinco (5) do isotiazole. Um segundo tratamento com uma fonte de amoníaco converte o éster de alquilo numa amida proporcionando o composto de fórmula geral I. 51

Os materiais de partida utilizados no Esquema I estão prontamente disponíveis comercialmente ou são facilmente preparados utilizando métodos bem conhecidos na técnica.

Em cada das reacções discutidas ou ilustradas nos Esquemas, a pressão não é crítica, salvo indicação em contrário. Pressões desde cerca de 0,5 atmosferas até cerca de 5 atmosferas são geralmente aceitáveis, e a pressão ambiente, í. e., cerca de 1 atmosfera, é preferida por uma questão de conveniência.

Os exemplos e preparações proporcionados abaixo ilustram adicionalmente e exemplificam os compostos da presente invenção, os métodos de preparação de tais compostos e os métodos da presente invenção. É para ser entendido que o âmbito da presente invenção não é limitado de modo algum pelo âmbito dos exemplos e preparações que se seguem. Nos exemplos seguintes as moléculas com um único centro quiral existem, salvo indicação em contrário, como uma mistura racémica. As moléculas com dois ou mais centros quirais existem, salvo indicação em contrário, como uma mistura racémica de diastereómeros. Os enantiómeros/diastereómeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. A presente invenção é ilustrada pelos Exemplos que se seguem. No entanto, entender-se-á que a invenção não é limitada pelos detalhes específicos dos Exemplos que se seguem. 52 EXEMPLO 1

do anião de_2,2-Bis-metoxicarbonil-l- metilsulfanil-etenotiol

MeQ2C

CH3CN5-25°C 2C v/»C02Me T -S' SMe

Um recipiente reaccional foi carregado com acetonitrilo (240 mL, 6 volumes) seguido de 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (2,1 equivalentes, 96,8 g) . A mistura foi arrefecida até 5 °C sob atmosfera de azoto. Foi adicionado malonato de dimetilo (1,0 equiv, 40,0 g) ao longo de 10-15 minutos. A mistura foi mantida durante 30-45 minutos a 5 °C. Foi adicionado dissulfureto de carbono (1,0 equiv, 23,1 g) ao longo de 10-15 minutos e, em seguida, a mistura foi mantida durante 60-70 minutos a 5 °C. Foi adicionado sulfato de dimetilo (1,05 equiv, 40,1 g) ao longo de 10-15 minutos e, em seguida, a mistura foi mantida a 5 °C durante 16 horas. A mistura contendo o anião de 2,2-Bis-metoxicarbonil-l-metilsulfanil-etenotiol foi finalmente aquecida até 25 °C ao longo de 30 minutos e mantida a 25 °C durante 1-2 horas. 53 EXEMPLO 2

Preparação de Éster metilico do ácido 3-hidroxi-5-metilsulfanil-isotiazole-4-carboxílico

Me02C^.C02Me H2N0S03H; H30+

NaHC03 5-25® C

Um recipiente reaccional separado foi carregado com água (280 mL, 7 volumes) e hidrogenocarbonato de sódio (1,5 equiv, 38,2 g) . A mistura de água/hidrogenocarbonato de sódio foi arrefecida até 5 °C sob atmosfera de azoto. Foi adicionado ácido hidroxilamina-O-sulfónico (1,2 equiv, 41,1 g) ao longo de 5 minutos, e a mistura foi agitada 15-30 minutos. Foi adicionada a solução de anião de 2,2-Bis-metoxicarbonil-l-metilsulfanil-etenotiol/acetonitrilo do Exemplo 1 ao longo de 60-70 minutos. A mistura foi aquecida até 25 °C ao longo de 1 hora, em seguida mantida durante 16 horas a 25 °C. A maior parte do acetonitrilo foi removido por destilação a vácuo (130 Torr, 50 °C). O resíduo foi arrefecido até à temperatura ambiente, acidificado até pH ~1 por adição de ácido clorídrico a 37% (32 mL) . Os sólidos foram granulados durante 16 horas a 25 °C. A suspensão espessa foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado 3 X 100 mL com água, uma vez com 200 mL de acetato de etilo: hexanos 1:3 (v/v) e uma vez com 100 mL de acetato de etilo: hexanos 1:3 (v/v) . O bolo húmido (50,5 g) foi seco num estufa de vácuo durante 16 horas para dar Éster metilico do ácido 3-hidroxi-5-metilsulfanil-isotiazole-4-carboxílico, proporcionando 45,4 grama (73% de rendimento). RMN de 1H: (DMSO-de) δ 11,92 (s, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,53 (s, 3H). MS: (API-ES pos) 206 (M+H)+, base. 54 EXEMPLO 3

Preparação de Éster metilico do ácido 3-metoxicarboniloxi-5-metilsulfanil-isotiazole-4-carboxílico

^—O rn„Me MeO

trietilamina HO CO?Me

cloroformato de metilo

CH3CN 0-2 5°C Éster metilico do ácido 3-hidroxi-5-metilsulfanil- isotiazole-4-carboxílico (1,00 equiv, 10,0 g) e diclorometano (100 mL, 10 volumes) foram carregados para um balão e mantidos a 25 °C sob atmosfera de azoto. Foi adicionada trietilamina (1,0 equiv, 6,78 mL, 4,88 g). Formou-se uma solução laranja que foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionado cloroformato de metilo (1,0 equiv, 3,74 mL, 4,56 g) ao longo de 3 minutos. A mistura agitada a 25 °C durante 2 horas, foi em seguida lavada com água (50 mL, 5 volumes) depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL, 5 volumes). O solvente foi deslocado com acetonitrilo (100 mL, 10 volumes) para dar uma suspensão espessa castanha-amarelada contendo Éster metilico do ácido 3-metoxicarboniloxi-5-metilsulfanil-isotiazole-4-carboxílico. 55 EXEMPLO 4

Preparação de Éster metilico do ácido 5-metanossulfonil-3-metoxicarboniloxi-isotiazole-4-carboxílico

O

,C02Me Ureia peróxido de hidrogénio O.

MeO

(CF3C(O))20 0-25°C O CQ2Me

' S02Me A suspensão espessa de Éster metilico do ácido 3-metoxicarboniloxi-5-metilsulfanil-isotiazole-4-carboxílico foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado o composto de adição de ureia e peróxido de hidrogénio (2,8 equiv, 12,8 g). Foi adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (2,8 equiv, 19,2 mL, 28,4 g) gota a gota ao longo de 20 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 minutos e desactivada com hidrogenossulfito de sódio (2,0 equiv, 10,0 g) em água (90 mL, 9 volumes) e agitada a 25 °C. A maior parte do acetonitrilo foi removido sob vácuo, em seguida o resíduo aquoso foi extraído uma vez com 100 mL e mais uma vez com 50 mL de diclorometano para proporcionar Éster metilico do ácido 5-metanossulfonil-3-metoxicarboniloxi-isotiazole-4-carboxílico. 56 EXEMPLO 5

Preparação de Ester metilico do ácido 3-hidroxi-5-metanossulfonil-isotiazole-4-carboxílico

O

^-0 C02Me MeO

CH30H/H2S04 (98%) 65°C S02Me HO C02Me

'g-/^S02Me 0 extractos de Éster metilico do ácido 5-metanossulfonil-3-metoxicarboniloxi-isotiazole-4-carboxílico /diclorometano foram combinados, em seguida deslocado com metanol (150 mL, 15 volumes). Foi adicionada uma solução de ácido sulfúrico a 98% (50 mL, 5 volumes) em água (100 mL, 10 volumes) e a mistura foi aquecida a 65 °C durante 6 horas. A suspensão espessa tipo espuma tornou-se, ao longo do tempo, uma solução transparente com alguns sólidos brancos insolúveis. A mistura foi arrefecida até 25 °C e agitada durante 16 horas. A maior parte do metanol foi removido sob vácuo. O resíduo aquoso foi extraído uma vez com 100 mL de diclorometano, em seguida duas vezes com 50 mL de diclorometano. Os extractos de diclorometano combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 diclorometano foi deslocado com hexanos (100 mL, 10 volumes) e agitado a 25 °C até se formarem sólidos. Os sólidos foram filtrados e o bolo de filtração foi lavado com hexano e seco para dar 9,27 g de Éster metilico do ácido 3-hidroxi-5-metanossulfonil-isotiazole-4-carboxílico (80% de rendimento). RMN de ΧΗ (DMSO-ds) : δ 13,07 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,55 (s, 3H) . MS (API-ES pos): 238 (M+H)+; 206 (M-MeO)+. base. 57 EXEMPLO 6

Preparação de Ésteres 4-bromo-2,6-difluoro-benzílicos do ácido tolueno-4-sulfónico

Br

OTs F

Br

,0H F

Ts20 trietilamina

0-25°C

Num frasco sob azoto (4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-metanol (1,10 equiv, 19,1 g) foi retomado em diclorometano (185 mL, 10 volumes) e foi adicionado anidrido p-toluenossulfónico (1,1 equiv, 28,9 g) . A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionada trietilamina (1,2 equiv, 13,0 mL, 9,47 g) gota a gota ao longo de 20 minutos. A mistura foi aquecida até 25 °C e agitada durante uma hora. A mistura foi então lavada uma vez com 185 mL de ácido clorídrico 1 N, em seguida uma vez com 92,5 mL de ácido clorídrico 1 N. A camada orgânica, contendo éster 4-bromo-2,6-difluoro-benzílico do ácido tolueno-4-sulfónico, foi concentrada até cerca de 55-60 mL. 58 EXEMPLO 7

Preparação de Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-metanossulfonil-isotiazole-4-carboxílico HO COzMe

S02Me

F

Num recipiente separado, Ester metílico do ácido 3-hidroxi-5-metanossulfonil-isotiazole-4-carboxílico (1,00 equiv, 18,5 g) foi retomado em dimetilsulf óxido (185 mL, 10 volumes) e foi adicionado carbonato de potássio (1,0 equiv, 10,8 g). Foi adicionada, gota a gota ao longo de 1 hora, a solução de éster 4-bromo-2,6-difluoro-benzílico do ácido tolueno-4-sulfónico /diclorometano do Exemplo 6 à suspensão espessa de Ácido 3-hidroxi-5-metanossulfonil-isotiazole-4-carboxílico metilo/carbonato de potássio/dimetilsulfóxido. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16,5 horas. Foram adicionados diclorometano (185 mL, 10 volumes), em seguida água (185 mL, 10 volumes) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O diclorometano foi removido sob vácuo para deixar uma pasta laranja. A pasta laranja foi diluída com 10 volumes de AcOEt:Hexanos 1:1 (v/v) e mantida em suspensão a 25 °C durante 16 horas. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração lavado com 55-60 mL de AcOEt:Hexanos 1:1 (v/v) e seco para dar 24,22 g de Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5- metanossulfonil-isotiazole-4-carboxílico (70% de rendimento). 59 RMN de ΧΗ: (DMSO-d6) δ 7,57 (m, 2H); 5,46 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,57 (s, 3H). MS (API-ES pos): 442/444 (M+H)+; 205/207 (ião 1,5-difluoro-3-bromotropílio), base. EXEMPLO 8

Preparação de Éster metílico do ácido 5—amino—3—(4—bromo— 2,6-difluoro-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico

1) ΝΗ3| . THF, 45 psi, 50°C

2) CH3CN/H20 60:40 (v/v), 70°C

Num autoclave de 1 L, o Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-metanossulfonil-isotiazole-4-carboxílico (1,00 equiv, 28,0 g) foi retomado em tetra-hidrofurano (840 mL, 30 volumes). O recipiente foi evacuado, aquecido até 50 °C, em seguida colocado sob 45 psi de amoníaco gasoso anidro. A mistura foi agitada a 600 rpm durante 3 dias, em seguida 1000 rpm durante mais 21 horas. A mistura foi arrefecida até 25 °C, purgada com azoto, em seguida o tetra-hidrofurano foi removido num evaporador rotativo. Ao resíduo foi adicionada uma solução de acetonitrilo/água 60:40 (v/v) (240 mL, 10 volumes em relação à massa teórica de produto) . A suspensão espessa foi aquecida até 70 °C durante 1 hora, em seguida agitada a 25 °C de um dia para o outro. A suspensão espessa foi filtrada e o bolo de filtração lavado com acetonitrilo/água 60:40 (v/v) (40 mL) . Os sólidos foram secos sob vácuo para dar 21,55 g de Éster metílico do ácido 5-amino-3- 60 (4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico (90% de rendimento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,87 (s, 2H); 7,52 (m, 2H); 5,26 (s, 2H) ; 3,60 (s, 3H) . MS: (API-ES pos) 379/381 (M+H)+; 205/207 (ião 1,5-difluoro-3-bromotropílio), base. EXEMPLO 9

Preparação de (4-pirrolidin-l-il-butil)-amida do ácido imidazole-l-carboxílico

H2N

THF, 1,1 '-carbonildiimidazole 0-20°C

Num balão sob azoto, 4-Pirrolidin-l-il-butilamina (1,3 equiv, 10,1 g) foi retomada em tetra-hidrofurano (105 mL, 5 volumes) . A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado 1, 1 '-carbonildiimidazole (1,3 equiv, 11:6 g) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, em seguida aquecida até 20 °C ao longo de 10 minutos e mantida a 20 °C durante 30 minutos. 61 EXEMPLO 10

Preparação de Éster metilico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico

Foi adicionado dimetilsulfóxido (105 mL, 5 volumes) à mistura de (4-pirrolidin-l-il-butil)-amida do ácido imidazole-1-carboxílico/tetra-hidrofurano, o tetra-hidrofurano foi removido por destilação sob vácuo. A mistura foi arrefecida até 20 °C, em seguida foi adicionado Éster metilico do ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico (1,00 equiv, 21,0 g), seguido de carbonato de potássio (2,0 equiv, 15,2 g). A mistura foi agitada a 20 °C durante 21,5 horas. Foram adicionados acetato de etilo (210 mL, 10 volumes), em seguida água (210 mL, 10 volumes). A suspensão espessa foi agitada a 20 °C durante 3-4 horas. Os sólidos foram filtrados e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (63,0 mL, 3 volumes). Os sólidos foram secos num estufa de vácuo durante 17 horas para dar 27,36 grama de Éster metilico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil) -ureido] -isotiazole-4-carboxilico (90% de rendimento). RMN de 1H: (DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H) ; 8,11 (m, 1H) ; 7,54 (m, 2H) ; 5,30 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 2,48 (m, 6H); 1,63 (m, 4H); 1,44 (m, 4H). MS (API-ES pos): 547/549 (M+H)+, base. 62 EXEMPLO 11

Preparação de Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico

0-40°C, 10-45 psi

Num autoclave de 1 Litro, o Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico (1,00 equiv, 27,0 g) foi suspenso em metanol (270 mL, 10 volumes) e tetra-hidrofurano (270 mL, 10 volumes) . A mistura foi arrefecida até 0 °C e agitada a 600 rpm. Foi cuidadosamente introduzido amoníaco gasoso anidro, mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Uma vez mantida uma pressão estável de cerca de 10 psi, a mistura foi aquecida até 40 °C. A pressão aumentou até cerca de 45 psi. A pressão foi ajustada até 50 psi e agitada a 600 rpm e 40 °C durante 90 horas. A velocidade de agitação foi então ajustada a 1000 rpm e agitada durante mais 24 horas. 0 amoníaco foi removido por vácuo, e a mistura foi arrefecida até 20 °C e transferida para fora do reactor. A mistura foi filtrada para remover os sólidos insolúveis (produto não relacionado). 0 filtrado foi diluído com 2-propanol (270 mL, 10 volumes), e o tetra-hidrofurano e metanol foram destilados atmosfericamente. Foi adicionado mais 2-propanol (135 mL, 5 volumes), em seguida a mistura foi destilada até aproximadamente 250 mL de volume total. A suspensão espessa foi arrefecida até 20 °C e agitada 63 18 horas. Os sólidos foram filtrados e em seguida secos sob vácuo para dar 19,9 grama de Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico (76% de rendimento). RMN de 1H (DMSO-d6) : δ 10,98 (s, 1H) ; 8,18 (m, 1H) ; 7,55 (m, 3H) ; 6,80 (s, 1H) ; 5,41 (s, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,47 (m, 6H); 1,62 (m, 4H); 1,42 (m, 4H). MS (API-ES pos) 532/534 (M+H)+, base.

Lisboa, 28 de Fevereiro de 2012 64

Claims

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um composto de Fórmula I O II

ou um seu sal, profármaco, hidrato farmaceuticamente aceitável; em que ou solvato R1 é H, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Ci0, -C(0) (alquilo Ci-Ci0), - (CH2) t (arilo C6-Ci0) , -(CH2) t(heterocíclico de 4-10 membros), -C(O) (CH2) t (arilo C6-Ci0) ou -C(O) (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R1 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e os grupos R1 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; 1 R2 é seleccionado da lista de substituintes proporcionados na definição de R1, -SO2 (CH2) t (arilo C6-Cio) , -SO2 (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros) e -OR5, t é um número inteiro que varia desde 0 a 5, e os grupos R2 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o azoto ao qual cada está ligado para formar um anel monociclico ou policíclico saturado de 4-10 membros ou um anel heteroarilo de 5-10 membros, em que os referidos anéis saturados e heteroarilo incluem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de O, Se -N(R6)- além do azoto ao qual R1 e R2 estão ligados, o referido -N(R6)-é opcionalmente =N- ou -N= em que R e R sao tomados em conjunto como o referido grupo heteroarilo, opcionalmente o referido anel saturado pode estar parcialmente insaturado incluindo 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono, e os referidos anéis saturado e heteroarilo, incluindo o grupo R6 do referido -N(R6)-, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; R3 é H, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Cku alcinilo C2-Ci0, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) ou - (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterociclico de R3 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterociclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão 2 opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); as unidades -(CH2)t_ dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, nitro, 5 trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R , -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) t0R6, - (CH2) t (arilo C6-Cio), -S02 (CH2) t (arilo C6-Ci0), -S (CH2) t (arilo C6-Ci0), -0 (CH2) t (arilo C6-Cio), - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR8R7) m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NR5Rs, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -n5sr\ 3 -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo C1-C10, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) e - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-Cô e alcoxilo Ci-Cõ; e cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Ci-C6; compreendendo fazer reagir um composto de Fórmula II

em que R8 é H, alquilo C1-C10, -C(0) (alquilo C1-C10), -C (0) (arilo C6-Ci0) , 4 -C (0) (heterocíclico de 4-10 membros), - (CH2) t (arilo C6-Cio) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), -C (O) O (alquilo C1-C10); -C(0)0(arilo C6-Ci0), -C (O) O (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cô-Cio; e os grupos arilo e heterocíclico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo C1-C6, alquilo Ci_Cg e nitro; e R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima para o composto de Fórmula I, com uma fonte de amoníaco num solvente para dar um composto da fórmula I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula I é seleccionado do grupo consistindo de: Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-(3-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; 5 Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-( isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; sal de cloridrato da Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluor benz iloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico ; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi-5-{3-[3-( metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[-( metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-( pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-{ [ 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( hidroxi-5-pirrolidin-l-il)-pentil)-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il]-butil]-ureido}-isotiazole 4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[ (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole 4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole 4-carboxílico; 6 Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[ (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole 4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( pirrolidin-l-il-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-( hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (3-hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[ (2-hidroximetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-(3-{ [etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( hidroxi-6-piperidin-l-il)-hexil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{ [ 3-(4-metil-piperaz in-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (4-metil-piperazin-l-il-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-( hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)ureido]-isotiazole-4-carboxílico; 7 Amida do ácido 5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{3-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 5-{3-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-isopropropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; 8 Amida do ácido 5-[3-(3-isopropilamino-propil)-ureido]-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-butil ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4 carboxilico; Amida do ácido 5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 5-[3-(3-pirrolidin-l-il-propil)-ureido]-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4 carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-( imidazol-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4 carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-{ [4-(2-hidroxmetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-[ (3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-{3-[ (4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-{3-[ (1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; 9 Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-Bromo-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-difluoro-benziloxi)-5-(3-{3-[ etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro-benziloxi)-5-( 3-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3- (2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-l-il-propil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico ; Amida do ácido 3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxilico; Amida do ácido 5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxilico; e os sais, profármacos, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos. 10 3. Processo para a preparação de um composto de Fórmula II R3·

C02R8 O

NR1R2 II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é H, alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, -C(0) (alquilo Ci-Ci0), - (CH2) t (arilo C6-Ci0), -(CH2) t(heterocíclico de 4-10 membros), -C(O) (CH2) t (arilo C6-Ci0) ou -C(O) (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R1 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cô-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e os grupos R1 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; R2 é seleccionado da lista de substituintes proporcionados na definição de R1, -S02 (CH2) t (arilo C6-C10), -SO2 (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e -0R5, t é um número inteiro que varia 11 desde 0 a 5, e os grupos R2 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o azoto ao qual cada está ligado para formar um anel monocíclico ou policíclico saturado de 4-10 membros ou um anel heteroarilo de 5-10 membros, em que os referidos anéis saturado e heteroarilo incluem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de 0, Se -N(R6)- além do azoto ao qual R1 e R2 estão ligados, o referido -N(R6)-é opcionalmente =N- ou -N= em que R e R sao tomados em conjunto como o referido grupo heteroarilo, opcionalmente o referido anel saturado pode estar parcialmente insaturado incluindo 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono, e os referidos anéis saturado e heteroarilo, incluindo o grupo R6 do referido -N(R6)-, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; R3 é H, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-Cio, - (CH2) t (arilo C6-Cio) ou - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R3 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); as unidades -(CH2)t- dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 12 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5Rs, -NR5R6, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) t0R6, - (CH2) t (arilo C6-Cio), -S02 (CH2) t (arilo C6-Cio), -S (CH2) t (arilo C6-Cio), -0 (CH2) t (arilo C6-Cio), - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR6R7)m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cõ-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -nr5r\ -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R e os substituintes listados na definição de R ; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo C1-C10, -(CH2) t (arilo C6-Ci0) e (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um 13 número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N (R6) - com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Cio, um grupo ciclico saturado C5-C8 ou um grupo heterociclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NRsR7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-C6 e alcoxilo Ci-Cõ; cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Ci-Cô; R8 é H, alquilo Ci-Cio, -C(0) (alquilo Ci-Cio) , —C (0) (arilo Cõ-Cio) , -C(0) (heterociclico de 4-10 membros), - (CH2) t (arilo C6-C10) , -(CH2) t(heterociclico de 4-10 membros), -C(O)O(alquilo C1-C10) ; -C(0)0(arilo C6-Ci0) , -C (O) O (heterociclico de 4-10 membros) em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterociclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10; e os grupos arilo e heterociclico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-C6, alquilo Ci-C6 e nitro; compreendendo (1) fazer reagir um composto de Fórmula IV 14

ο CCbR8

em que R3, R4, R1, R2, R7 e R8 são como definidos acima para a Fórmula II com uma fonte de carbonilo, com ou sem a adição de uma base e, em seguida, adicionar um composto de Fórmula III III HNR^2 em que R1 e R2 sao como definidos acima para a Fórmula II num solvente para dar um composto da fórmula II ou (2) fazer reagir um composto de Fórmula III com uma fonte de carbonilo, com ou sem a adição de uma base e, em seguida, adicionar um composto de Fórmula IV num solvente para dar um composto da fórmula II.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que o composto de Fórmula II é Éster metilico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro- benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico. 15 1 Processo de acordo com a reivindicação 3 em que o composto 2 de Fórmula II é seleccionado do grupo consistindo de: Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro benz iloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l il)-propil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro benziloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benziloxi) 5-{3-[3-(4-metil-piperaz in-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil benziloxi)—5—(3 — 4—[4—(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil benz iloxi)-5-[3-(6-dimetilamino-hexil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2-fluoro-4-metil-benziloxi) 5-[3-(5-isopropilamino-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; sal de cloridrato do Éster metílico do ácido 3-(4 bromo-2,6-difluoro-benz iloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-but il )-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro benziloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperaz in-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico ; 16 Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro- benziloxi)— 5 —{3 —[-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil- benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil- benziloxi)-5-[3 —{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro- benziloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il)-pentil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloxi)— 5 —{3 —[4-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il]-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro- benziloxi)— 5 —{3 —[4-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}- isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil- benziloxi)— 5 —{3 —[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro- benziloxi)— 5 —{3 —[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil- benziloxi)— 5 —{3 —[4-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro- benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; 17 Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil- benz iloxi)-5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil- benz iloxi)-5-{3-[4-(3-hidroxi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro- benziloxi)— 5 —{3 —[4-(2-hidroximetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,5-difluoro-4-metil- benziloxi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro- benziloxi)-5-[3-(5-hidroxi-6-piperidin-l-il)-hexil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benziloxi)— 5 —{3 —[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil- benziloxi)— 5 —{3 —[3-(4-metil-piperazin-l-il-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil- benziloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]—3—(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi) -isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro- benziloxi)— 5 —{3 —[3-(5-metil-2,5- 18 diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)—5—{3—[3-(5-metil-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxilico; Éster metilico do ácido 3-(4-cloro-2,3,β-trifluoro benziloxi)-5-{3-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metilico do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metilico do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)— 5 —{3 —[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metilico do ácido 5-{3-[2-(l-metil-pirrolidin-2 il)-etil]-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Éster metilico do ácido 5-[3-(4-dimetilamino-butil) ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Éster metilico do ácido 5-[3-(3-dimetilamino-propil) ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Éster metilico do ácido 5-[3-(3-hidroxi-5 isopropropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4 metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; Éster metilico do ácido 5-[3-(3-isopropilamino-propil) ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxilico; 19 Éster metílico do ácido 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-l il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-(3-{4-[4-(2-hidroxi-etil) piperazin-l-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-pirrolidin-l-il propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(4-hidroxi-5-piperidin-l il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,6-difluoro benziloxi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-(3-{4-[etil-(2-hidroxi-etil) amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico ; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-(2,3,6-trifluoro benziloxi)— 5 —{3 —[4-(2-hidroxi-metil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)-5-[3-(3-hidroxi-5-pirrolidin-l-il-pentil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro benziloxi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil benziloxi)-5-{3-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; 20 Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil benz iloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil benziloxi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro benziloxi)-5-[3-(4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-difluoro benziloxi)-5-(3 —{3 —[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazole-4-carboxilico; Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-2,3,6-trifluoro benziloxi)-5-(3 —{3 —[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-ureido)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-metilamino-propil) ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazote-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(3-amino-propil)-3-metil ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benz iloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-[3-(4-dietilamino-butil) ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-(2,6-difluoro-4-metil benziloxi)-5-[3-(3-pirrolidin-l-il-propil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; 21 Éster metílico do ácido 3-(3-cloro-2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico; Éster metílico do ácido 5-(3-{4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico ; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Processo para a preparação de um composto de Fórmula IV

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R3 é alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, - (CH2) t (arilo C6-Cio) ou - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R3 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cõ-Cio, um grupo cíclico saturado Cs-Cs ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); as unidades -(CH2)t_ dos grupos R3 anteriores incluem 22 opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Ci0, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) t0R6, - (CH2) t (arilo C6-Cio), -S02 (CH2) t (arilo C6-Cio), -S (CH2) t (arilo C6-Ci0), -0 (CH2) t (arilo C6-Cio), - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR6R7)m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cô-Cio, um grupo cíclico saturado C5-Cs ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5; 23 cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo C1-C10, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) e - (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterociclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-Cs ou um grupo heterociclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trif luorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-Cô e alcoxilo Ci-Cô; cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Ci-Cô; R8 é H, alquilo C1-C10, -C(O) (alquilo C1-C10), -C(O) (arilo C6-C10) , —C (O) (heterociclico de 4-10 membros), - (CH2) t (arilo C6-Ci0) , -(CH2) t(heterociclico de 4-10 membros), -C(O)O(alquilo C1-C10) ; -C (O) O (arilo C6-Ci0) , -C (O) O (heterociclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterociclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10; e os grupos arilo e heterociclico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-Cô, alquilo Ci-Cô e nitro; compreendendo fazer reagir um composto da fórmula V 24

em que R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima; R9 é alquilo C1-C10, arilo C6-Ci0, heterociclico de 4-10 membros, os referidos grupos arilo e heterociclico de R9 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Ci0; e os grupos arilo e heterociclico de R9 anteriores estão opcional e independentemente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-Ce, alquilo Ci-C6 e nitro; e n é 0, 1 ou 2, com uma fonte de amoniaco num solvente para dar um composto da fórmula IV. Processo de acordo com a reivindicação 6 em que o composto de Fórmula IV é Éster metilico do ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico. Processo para a preparação de um composto de Fórmula V

V ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que 25 alcinilo C2-Cio, R3 é alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, - (CH2) t (arilo C6-Cio) ou - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R5)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterociclico de R3 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); as unidades -(CH2)t- dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo C1-C10, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Cio, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NRsS02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) t0R6, - (CH2) t (arilo C6-Ci0), -S02 (CH2) t (arilo C6-Ci0), -S (CH2) t (arilo C6-Ci0), -0 (CH2) t (arilo C6-Ci0), - (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros) e - (CR6R7) m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um 26 ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cô-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -nr5r6, -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo Ci-Cio, - (CH2) t (arilo C6-Cio) e - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-Cs ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-Cô e alcoxilo Cx-Ce; cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Cx-Cõ; 27 R8 é H, alquilo C1-C10, -C (0) (alquilo C1-C10), -C(0)(arilo C6-Ci0), -C (0) (heterocíclico de 4-10 membros), -(CH2)t(arilo Cõ-Cio), (CH2) t(heterocíclico de 4-10 membros), -C(0)O(alquilo C1-C10) ; -C (O) O (arilo C6-Ci0), -C (O) O (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10; e os grupos arilo e heterocíclico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-C6, alquilo Ci-Cô e nitro; R9 é alquilo C1-C10, arilo C6-C10, heterocíclico de 4-10 membros, os referidos grupos arilo e heterocíclico de R9 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10; e os grupos arilo e heterocíclico de R9 anteriores estão opcional e independentemente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-C6, alquilo Ci-C6 e nitro; e n é 0, 1, ou 2; compreendendo fazer reagir um composto da fórmula VII HO C02Rc W N-o^S(0)„R9 VII em que n, R8, e R9 são como definidos acima, com um composto de Fórmula VI 28 VI r3x em que R3 é como definido acima e X é halogéneo, hidroxilo, éster de alquil Ci-C4-sulf onato, éster de arilsulf onato ou um imidato, na presença de um ácido, uma base, ou R'3P e R"OC (0) N=NC (0) OR" em que cada R' e R" é independentemente alquilo C1-C4 ou um primeiro arilo Cô-Cio, e em que os referidos grupos alquilo e arilo de R' e R" estão opcionalmente substituídos com alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -OR5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NRêC(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5Rs, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) tOR6, -(CH2)t(arilo Ce-Cio) , -S02 (CH2) t (arilo C6-Cio) , -S (CH2) t (arilo C6-Cio), -0 (CH2) t (arilo C6-Cio), - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR6R7) m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo C1-C10 contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos - (CH2) t (arilo C6-Ci0), -S02 (CH2) t (arilo C6-Ci0), -S(CH2)t(arilo C6-Cio), -0 (CH2) t (arilo C6-Ci0), -(CH2) t(heterocíclico de 4-10 membros) estão opcionalmente fundidos com um segundo grupo arilo C6-Ci0, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trif luorometilo, trifluorometoxilo, -NR6S02R5, -S02NR5R6, 29 -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, - (CR6R7) m0R6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5 em que R5, R6 e R7 são como definidos acima com a condição de que, R5, R6 e R7 não podem ser H, num solvente, para dar um composto da fórmula V.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8 em que o composto de Fórmula V é o Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-metanossulfonil-isotiazole-4-carboxílico.
10. Composto da fórmula lia

NR1R2 lia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R1 é H, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-Cio, -C (0) (alquilo C1-C10), - (CH2) t (arilo C6-C10), - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), -C (0) (CH2) t (arilo C6-Cio) ou -C (0) (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R1 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo 30 C6-Cio, um grupo cíclico saturado C5-Cs ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e os grupos R1 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; R2 é seleccionado da lista de substituintes proporcionados na definição de R1, -S02 (CH2) t (arilo C6-Cio), -S02 (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e -0R5, t é um número inteiro que varia desde 0 a 5, e os grupos R2 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o azoto ao qual cada está ligado para formar um anel monocíclico ou policiclico saturado de 4-10 membros ou um anel heteroarilo de 5-10 membros, em que os referidos anéis saturado e heteroarilo incluem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de O, Se -N(R6)- além do azoto ao qual R1 e R2 estão ligados, o referido -N(R6) -é opcionalmente =N- ou -N= em que R e R são tomados em conjunto como o referido grupo heteroarilo, opcionalmente o referido anel saturado pode estar parcialmente insaturado incluindo 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono, e os referidos anéis saturado e heteroarilo, incluindo o grupo R6 do referido -N(R6)-, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos R4; R3 é H, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) ou - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou 31 um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R3 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); as unidades -(CH2)t- dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-Cio, alcinilo C2-Cio, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) t0R6, - (CH2) t (arilo C6-Ci0), -S02 (CH2) t (arilo Cê-Cio), -S (CH2) t (arilo Cê-Cio), -0 (CH2) t (arilo C6-Cio), - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR6R7) m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6) - com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cê-Cio, um grupo cíclico saturado C5-Cs ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e 32 as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -nr5r6, - (CR6R7) m0R6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo Ci-Cio, - (CH2) t (arilo C6-Cio) e - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Ce~ Cio, um grupo cíclico saturado Cs-Cs ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-C6 e alcoxilo Ci-Cô; cada R8 e R7 é independentemente H ou alquilo Οχ-Οβ; e R8 é H, alquilo Ci-Cio, -C (O) (alquilo Ci-Ci0), -C(O) (arilo C6-C10) , -C(O)(heterocíclico de 4-10 membros), - (CH2) t (arilo C6-Ci0) , -(CH2) t (heterocí clico de 4-10 membros), -C (0) 0 (alquilo Ci-Cio) ; -C(0)0(arilo C6-Ci0), -C (O) O (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um 33 grupo arilo C6-Ci0; e os grupos arilo e heterocíclico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-C6, alquilo Ci-Cô e nitro com a condição de que R8 não seja etilo quando simultaneamente R1 é H, R2 é pirrolidin-1-il-butilo e R3 é alquilo C1-C3.
11. Composto de Fórmula lia de acordo com a reivindicação 10 o qual é o Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-[3-(-4-pirrolidin-l-il-butil)-ureido]-isotiazole-4-carboxílico.
12. Composto da fórmula IVa

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R3 é H, alcenilo C2-Ci0, alcinilo C2-Cio, - (CH2) t (arilo C6-Cio) ou - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6) - com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R3 estão opcionalmente fundidos com um grupo 34 arilo C6-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); as unidades -(CH2)t- dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5R6, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) t0R6, - (CH2) t (arilo C6-Cio), -S02 (CH2) t (arilo C6-Cio), -S (CH2) t (arilo C6-Cio), -0 (CH2) t (arilo C6-C10), - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR6R7) m0R6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6) - com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-Cio, um grupo ciclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de 35 nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -nr5r\ -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo C1-C10, - (CH2) t (arilo C6-Ci0) e - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de O e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterociclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Ce~ Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterociclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-C6 e alcoxilo Ci~Ce) cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Ci-C6; e R6 é H, alquilo C1-C10, -C (O) (alquilo C1-C10), -C(O) (arilo Cô-Cxo) , -C(O) (heterociclico de 4-10 membros), -(CH2) t (arilo C6-Cio) , - (CH2) t (heterociclico de 4-10 membros), -C (O) O (alquilo C1-C10) ; -C(0)0(arilo C6-C10) , -C(O)O(heterociclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterociclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10; e os grupos arilo e heterociclico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, 36 alcoxilo C1-C6, alquilo Ci-C6 e nitro com a condição de que R8 não seja etilo quando R3 é alquilo C1-C3.
13. Composto de Fórmula IVa de acordo com a reivindicação 12, o qual é o Éster metílico do ácido 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-isotiazole-4-carboxílico.
14. Composto da fórmula Va

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R3 é alquilo C1-C10, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10, - (CH2) t (arilo C6-Cio) ou - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de O, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R3 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cô-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterocíclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); as unidades -(CH2)t- dos grupos R3 anteriores incluem opcionalmente uma ligação dupla ou tripla 37 carbono-carbono em que t é um número inteiro desde 2 a 5, e os grupos R3 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos R4; cada R4 é independentemente seleccionado de halo, alquilo Ci-Cio, alcenilo C2-C10, alcinilo C2-C10/· nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -0R5, -NR6C(0)0R5, -NRsS02R5, -S02NR5Rs, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5R6, -NR5Rs, -S(0)jR7 em que j é um número inteiro que varia desde 0 a 2, -NR5 (CR6R7) t0R6, - (CH2) t (arilo C6-Cio), -S02 (CH2) t (arilo Ce-Cio), -S (CH2) t (arilo C6-Ci0), -0 (CH2) tarilo C6-Cio) , - (CH2) t (heterocíclico de 4-10 membros) e - (CR5R7)mOR6, em que m é um número inteiro desde 1 a 5 e t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo contém opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de 0, Se -N(R6)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R4 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10, um grupo cíclico saturado C5-Cs ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; 1 ou 2 átomos de carbono nas unidades heterociclicas anteriores estão opcionalmente substituídos com uma unidade oxo (=0); e as unidades alquilo, arilo e heterocíclica dos grupos R4 anteriores estão opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, azido, -NR6S02R5, -S02NR5R6, -NR6C(0)R5, -C(0)NR5Rs, -nr5r6, -(CR6R7)mOR6 em que m é um número inteiro desde 1 a 5, -0R5 e os substituintes listados na definição de R5; cada R5 é independentemente seleccionado de H, alquilo C1-C10, - (CH2) t (arilo Cô-Ciq) e - (CH2) t (heterocíclico de 38 4-10 membros), em que t é um número inteiro desde 0 a 5; o referido grupo alquilo inclui opcionalmente 1 ou 2 unidades hetero seleccionadas de O, S e -N(R5)- com a condição de que dois átomos de 0, dois átomos de S, ou um átomo de 0 e S não estejam directamente ligados um ao outro; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R5 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo Cô-Cio, um grupo cíclico saturado C5-C8 ou um grupo heterocíclico de 4-10 membros; e os substituintes R5 anteriores, excepto H, estão opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados de nitro, trifluorometilo, trif luorometoxilo, azido, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroxilo, alquilo Ci-Cô e alcoxilo Ci-Cô; cada R6 e R7 é independentemente H ou alquilo Ci-Cô; R8 é H, alquilo Ci-Cio, -C (O) (alquilo Ci-Cio), -C(O) (arilo Cô-Cio) , -C(O)(heterocíclico de 4-10 membros), - (CH2) t (arilo C6-C10) , -(CH2) t (heterocí clico de 4-10 membros), -C (O) O (alquilo C1-C10) ; -C(0)0(arilo C6-Cio), -C (O) O (heterocíclico de 4-10 membros) , em que t é um número inteiro desde 0 a 5; os referidos grupos arilo e heterocíclico de R8 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10 e os grupos arilo e heterocíclico de R8 anteriores estão opcionalmente substituídos com 1 -2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo C1-C6, alquilo Ci-Cô e nitro; R9 é alquilo C1-C10, arilo Cg-Cio, heterocíclico de 4-10 membros, os grupos arilo e heterocíclico de R9 estão opcionalmente fundidos com um grupo arilo C6-C10; e os grupos arilo e heterocíclico de R9 anteriores estão 39 opcional e independentemente substituídos com 1-2 substituintes independentemente seleccionados dos grupos halogéneo, trifluorometilo, alcoxilo Ci-Cõ, alquilo C1-C6 e nitro; e n é 1 ou 2.
15. Composto de Fórmula Va de acordo com a reivindicação 14 o qual é o Éster metílico do ácido 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloxi)-5-metanossulfonil-isotiazole-4-carboxílico. Lisboa, 28 de Fevereiro de 2012 40