PT1856073E - Processo para a preparaão de um derivado de 11-(4- substitudo-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina - Google Patents
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Description
ΡΕ1856073 1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE 11-(4-SUBSTITUÍDO—1—PIPERAZINIL)DIBENZO[b,f][1,4]-TIAZEPINA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado de 11-(4-substituido-l-piperazinil)-dibenzo[b,f] [1,4]tiazepina, de fórmula geral I
A /
em que A é hidrogénio ou um grupo -(CH2)2-OH ou um grupo - (CH2) 2-0- (CH2) 2-OH, ou de um seu sal.
Quando A é o grupo - (CH2) 2-0- (CH2) 2-0H, o composto de fórmula I é a quetiapina, um composto conhecido pela sua actividade antagonista de dopamina e que pode ser utilizado 2 ΡΕ1856073 como um agente antipsicótico, como um neuroléptico, ou no tratamento da hiperactividade, que tem uma redução assinalável de alguns efeitos secundários indesejados associados a outros ingredientes activos da mesma classe terapêutica. Por outro lado, quando A é hidrogénio, o composto de fórmula I é útil como um intermediário para a preparação da própria quetiapina, tal como descrito na EP 0282236 Bl, e quando A é -(CH2)2_OH, o composto de fórmula I pode ser facilmente convertido em intermediários avançados para a síntese da quetiapina, de acordo com o processo descrito no documento WO 01/055215 AI.
ESTADO DA TÉCNICA São conhecidos vários processos para a síntese de derivados de 11-(4-substituído-l-piperazinil)dibenzo-[b, í]-[ 1,4]tiazepina, de fórmula geral I, e em particular da quetiapina. Por exemplo, na EP 0240228 Bl estão descritos dois processos alternativos para a síntese da quetiapina (ver esquemas 1 e 2). ΡΕ1856073 3
Esquema 1
Em geral os processos partem de 1 Ofí-dibenzo-[b, f] [ 1,4]tiazepin-11-ona, de fórmula II, e requerem a síntese de um intermediário halogenado, de fórmula IV, ou de um derivado sulfurado, de fórmulas VII ou XI. ΡΕ1856073 4
Esquema 2
alquilo O composto de fórmula II < preparação está descrita, por exemplo al., Helv. Chim. Acta, 48, 336 (1965). § conhecido e a , por J. Schmutze 5 ΡΕ1856073 A EP 0282236 BI descreve um outro processo para a síntese de quetiapina, a partir do intermediário 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f] [1,4]tiazepina, de fórmula VIII (ver Esquema 3).
Contudo, a preparação do referido composto de fórmula VIII mais uma vez requer a síntese de um intermediário halogenado (ver Esquema 4)
0 documento WO 2004/076431 AI descreve uma variante da síntese do Esquema 3 em que é utilizado um catalisador de transferência de fase. 6 ΡΕ1856073 O documento WO 01/055215 descreve outro processo para a preparação de quetiapina em que uma 11-(4-(2-halogenoetil)-1-piperazinil)dibenzo [b, f] [1,4]tiazepina, preparada por formação de anel a partir de estruturas bicíclicas, é condensada com etileno glicol na presença de sódio metálico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objecto da invenção é proporcionar um novo processo sintético para a preparação de um derivado de 11-(4-substituído-l-piperazinil)dibenzo[b, í] ] [1,4]tiazepina de fórmula geral I,
A /
em que A é hidrogénio ou um grupo -(CH2)2-OH ou um grupo - (CH2) 2-0- (CH2) 2-OH, ou de um seu sal, que compreende um passo em que se faz reagir 1 OF-dibenzo- [b, f] [ 1, 4] tiazepin-11-ona de fórmula II,
H N
S
II 7 ΡΕ1856073 directamente com um derivado de piperazina de fórmula geral III,
Hf em que A tem o mesmo significado que o apresentado acima, na presença de um alcóxido de titânio, de fórmula geral Ti(OR)4, em que R é um Ci-C8 alquilo linear ou ramificado, para se obter o referido derivado de fórmula I ou um seu sal.
No processo da invenção, a reacção directa de uma amida com uma amina para dar uma amidina é inesperada e surpreendente. Os presentes inventores encontraram muito poucos exemplos relacionados na literatura cientifica e em nenhum deles é utilizado um alcóxido de titânio como um agente de condensação para este tipo de reacções. A reacção decorre a uma temperatura elevada, acima de 100°C, e o alcóxido de titânio actua simultaneamente como agente reactivo e solvente. O processo de acordo com a invenção efectivamente oferece várias vantagens. a) Redução dos passos de síntese. A reacção directa entre o composto de fórmula II e o derivado de piperazina de fórmula geral III permite ΡΕ1856073 reduzir o número de passos de síntese em comparação com os processos conhecidos do estado da técnica. Por exemplo, alguns dos processos conhecidos do estado da técnica descrito acima são, em resumo: EP 0240228 BI i II + P0C13 = IV ii IV + V = VI (quetiapina) ou i II + P2S5 = VII ii VII + CH3I = XI (R=CH3) iii XI + V = VI (quetiapina) EP 0202236 BI i II + POCI3 = IV ii IV + piperazina = VIII iii VIII + CICH2CH2OCH2CH2OH = VI (quetiapina) b) Convergência
No processo da invenção, o composto de fórmula II e o derivado de piperazina são combinados no passo final da síntese. Isto é especialmente vantajoso uma vez que ambos os produtos têm um valor acrescentado elevado, e desta forma a sua utilização é optimizada reduzindo as perdas de rendimentos nos diferentes passos. c) Menor consumo de equivalentes do derivado de piperazina
No processo da invenção, é evitada a necessidade de utilizar, pelo menos, dois equivalentes do derivado de 9 ΡΕ1856073 piperazina, com o objectivo de neutralizar o cloreto de hidrogénio formado como produto secundário no processo que utiliza o derivado clorado de fórmula IV. Isto permite reduzir o consumo do referido derivado de piperazina. d) Condições de trabalho e efeitos ambientais
Nos processos do estado da técnica é sempre necessário utilizar reagentes altamente tóxicos e perigosos, tais como, por exemplo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou pentassulfureto de fósforo. Também é de realçar a produção de produtos secundários tóxicos tais como, por exemplo, cloreto de hidrogénio, metil mercaptan, ácido fosfórico ou ácido clorídrico. Porém, no processo da invenção, tanto o agente reactivo utilizado, um alcóxido de titânio, como os produtos secundários formados, dióxido de titânio e um álcool inferior, são muito mais fáceis de manusear, têm baixa toxicidade, não são clorados e são muito menos nocivos para o ambiente.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO 0 novo processo para a preparação de um derivado de fórmula I consiste na condensação directa entre 10H-dibenzo[b,f] [1,4]tiazepin-ll-ona, de fórmula II, e um derivado de piperazina, de fórmula III na presença de um alcóxido de titânio de fórmula Ti(OR)4, em que R é um grupo alquilo linear ou ramificado, tendo de um a oito átomos de carbono (ver Esquema 5). 10 ΡΕ1856073
Com vantagem, o alcóxido de titânio, de fórmula Ti(0R)4, é adicionado a uma taxa de 1 a 8 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, de preferência a uma taxa de 1,5 a 4 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, e mais preferencialmente a uma taxa de 2,8 a 3,2 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II. De preferência R é etilo, isopropilo ou n-butilo.
Com vantagem, o derivado de piperazina de fórmula III é adicionado a uma taxa de 1,5 a 4 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, de preferência a uma taxa de 1,8 a 2,2 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II.
Com vantagem, a proporção molar entre o alcóxido de titânio, de fórmula Ti(0R)4, e o derivado de piperazina, de fórmula III, varia de 1:1,5 a 5:1, de preferência de 1:1,2 a 2,7:1 e mais preferencialmente de 1:1,1 e 1,8:1.
Com vantagem, o passo de reacção do composto de fórmula II com o derivado de piperazina é realizado a uma temperatura na gama de 140°C a 200°C, de preferência de 160°C a 190°C e mais preferencialmente de 165°C a 175°C. Com vantagem a destilação, pelo menos parcial, do álcool produzido durante a reacção é realizada simultaneamente durante esse passo. ΡΕ1856073 11
Esquema 5
1« NH mm
110¾ jr~~\
OH
,^VNVX.|v
Opcionalmente, pelo menos um dos seguintes compostos pode ser utilizado como um aditivo: um álcool com um ponto de ebulição superior à temperatura da reacção, crivos moleculares, sílica, ácido acético, piridina, 2,6-dimetil-piperidina ou 2-metilpiperidina. Por exemplo, quando se utiliza tetrametóxido de titânio, um sólido que tem um ponto de fusão de 200-210°C, pode ser vantajoso utilizar um álcool de ponto de ebulição elevado como diluente. 12 ΡΕ1856073
Uma forma de realização especialmente preferida do processo da invenção é obtida quando, sendo R igual a isopropilo, o tetraisopropóxido de titânio, de fórmula Ti(0iPr)4, é adicionado a uma taxa de 1,5 a 4 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, o derivado de piperazina, de fórmula III, é adicionado a uma taxa de I, 5 a 4 equivalentes para cada equivalente do composto de fórmula II, a proporção molar entre Ti(0iPr)4 e o derivado de piperazina varia de 1:1,2 a 2,7:1 , o passo de reacção é realizado a uma temperatura na gama de 160°C a 190°C, com um tempo de reacção na gama de 3 a 12 horas, e durante o referido passo da reacção o isopropanol produzido durante a reacção é simultaneamente removido por destilação, pelo menos em parte.
Outra forma de realização especialmente preferida do processo da invenção é obtida quando, sendo R isopropilo, o tetraisopropóxido de titânio, de fórmula Ti(0iPr)4, é adicionado a uma taxa de 2,8 a 3,2 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, o derivado de piperazina, de fórmula III, é adicionado a uma taxa de 1,8 a 2,2 equivalentes para cada equivalente do composto de fórmula II, a proporção molar entre Ti(OiPr)4 e o derivado de piperazina varia de 1:1,1 a 1,8:1, o passo de reacção é realizado a uma temperatura na gama de 165°C a 175°C, com um tempo de reacção na gama de 4 a 6 horas, e durante o referido passo da reacção o isopropanol produzido durante a reacção é simultaneamente removido por destilação, pelo menos em parte. 13 ΡΕ1856073
De preferência, o derivado de piperazina é l-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina, de fórmula V,
e o derivado de 11-(4-substituido-l-piperazinil)-diben-zo[b,f] [1,4]tiazepina é 11-(4-(2-(2-hidroxietoxi)-etil)-1-piperazinil)dibenzo[b, f] [1,4]tiazepina (quetiapina) de fórmula VI.
Isto corresponde ao caso particular em que, no composto de fórmula I, A é - (CH2) 2~0- (CH2) 2~0H. Com vantagem, o processo compreende um passo adicional de reacção da quetiapina com ácido fumárico para produzir o hemifumarato de quetiapina.
De preferência, o derivado de piperazina é a piperazina, e a 11-(4-substituido-l-piperazinil)dibenzo-[b, f] [ 1, 4] tiazepina é a 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,b]-[ 1,4]tiazepina, de fórmula VIII. 14 ΡΕ1856073
Isto corresponde ao caso particular em que, no composto de fórmula I, A é hidrogénio.
De preferência o derivado de piperazina é a l-(2-hidroxietil)piperazina, de fórmula IX,
e a 11-(4-substituído-l-piperazinil)dibenzo[b,f] [1,4]—ti— azepina é a 11-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)dibenzo-[b,f] [1,4]tiazepina, de fórmula X,
X 15 ΡΕ1856073
Isto corresponde ao caso particular em que, no composto de fórmula I, A é -(CH2)2-OH.
EXEMPLOS
Exemplo 1 A uma mistura de 10ií-dibenzo- [b, f] [ 1,4]tiazepin-11-ona (II) (68,1 g, 300 mmol) e 1-(2-(2-hidroxietoxi)-etil)piperazina (V) (157 g, 900 mmol) adicionou-se tetra- isopropóxido de titânio (247 mL, 830 mmol) em atmosfera inerte. A suspensão resultante foi aquecida a 170°C e o isopropanol produzido durante a reacção foi removido por destilação. Quando a destilação pareceu ter terminado, aplicou-se um vácuo suave durante 5 minutos para a completar. Após 6 horas de reacção, a mistura foi arrefecida a 100°C e diluída com tolueno. O agente reactivo de titânio foi destruído com um excesso de água e o precipitado foi separado por filtração. Após a lavagem do resíduo duas vezes com tolueno, os filtrados combinados foram lavados duas vezes com água e concentrados em vácuo para dar quetiapina (V) (98,5 g, 86%) como um óleo amarelo viscoso. IV 3398, 2919, 2855, 1597, 1575, 1558, 1456, 1437, 1306, 1250, 1244, 11 18, 1063, 1014, 762 e 742 cm-1. ΧΗ RMN (40 0 MHz, CDC13) 7, 52-7, 49 (m, 1H) , 7, 40- 7,37 (m, 1H) , 7,35-7,28 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 1H) , 7, 08- 16 ΡΕ1856073 7,05 (m, \—1 6,90-6,86 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 10H) (s largo, \—1 2,65-2,62 (m, 4H) e 2,58-2,54 (m, 2H) . 13c RMN (101 MHz, CDC13) 160,6 , 148,9, 140,0, 134,1, 132,2, 132, 1 , 130,8, 129,1 , 128, 9, 128,3, 127,9, 125,3, 122,8, 72, 4 , 67, 7, 62, O OO LO 0 53,1 e 46,5. m/ z (IE) 383 (M+, 4%), 321 (M - HOCH2CH2OH , 50), 239 (Μ - HOCH2CH2OH - HOCH2, 65) e 210 (dibenzotiazepina -H, 100) .
Exemplo 2 A uma mistura de lOfí-dibenzo-[b, f] [1,4]tiazepin-11-ona (II) (454 mg, 2 mmol) e 1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-piperazina (V) (522 mg, 3 mmol) adicionou-se tetraisopro-póxido de titânio (2,4 mL, 8 mmol) em atmosfera inerte. A suspensão resultante foi aguecida a 200°C e o isopropanol produzido durante a reacção foi removido por destilação. Após 20 horas de reacção, a mistura foi arrefecida a 100°C e diluída com tolueno. O agente reactivo de titânio foi destruído com um excesso de água e o precipitado foi removido da mistura por filtração. Após a lavagem dos resíduos duas vezes com tolueno, os filtrados combinados foram lavados duas vezes com água e concentrados em vácuo para dar quetiapina (VI) (465 mg, 61%) como um óleo amarelo viscoso com características idênticas às descritas para o Exemplo 1. ΡΕ1856073 17
Exemplo 3 A uma mistura de 10i7-dibenzo- [b, f] [ 1,4]tiazepin-11-ona (II) (22,7 g, 100 mmol) e 1-(2-(2-hidroxietoxi)-etil)piperazina (V) (31,3 g, 180 mmol) adicionou-se tetra- isopropóxido de titânio (50,5 mL, 170 mmol) em atmosfera inerte. A suspensão resultante foi aquecida a 170°C e o isopropanol produzido durante a reacção foi removido por destilação. Quando a destilação estava a terminar, aplicou- se um vácuo suave durante 5 minutos para completar a destilação. Após 6 horas de tempo de reacção total, a mistura foi arrefecida a 100° C e diluída com tolueno. 0 agente reactivo de titânio foi destruído com um excesso de água e o precipitado foi removido da mistura por filtração. Após a lavagem dos resíduos duas vezes com tolueno, os filtrados combinados foram lavados duas vezes com água e concentrados em vácuo para dar quetiapina (VI) (35,9 g, 94%) como um óleo amarelo viscoso com características idênticas às descritas para o Exemplo 1.
Exemplo 4 A uma mistura de 10H-dibenzo-[b,f] [1,4]tiazepin-11-ona (II) (68,1 g, 300 mmol) e 1-(2-(2-hidroxietoxi)-etil)piperazina (V) (104,4 g, 600 mmol) adicionou-se tetra-isopropóxido de titânio (268 mL, 900 mmol) em atmosfera inerte. A suspensão resultante foi aquecida a 170°C e o isopropanol produzido durante a reacção foi removido por destilação. Quando a destilação estava a terminar, aplicou- 18 ΡΕ1856073 se um vácuo suave durante 5 minutos para completar a destilação. Após 6 horas de tempo de reacção total, a mistura foi arrefecida a 100°C e diluída com tolueno. 0 agente reactivo de titânio foi destruído com um excesso de água e o precipitado foi removido da mistura por filtração. Após a lavagem dos resíduos duas vezes com tolueno, os filtrados combinados foram lavados duas vezes com água e concentrados em vácuo para dar quetiapina (V) (100,0 g, 87%) como um óleo amarelo viscoso com características idênticas às descritas para o Exemplo 1.
Exemplo 5 A uma mistura de lOfí-dibenzo- [b, f] [ 1,4] tiazepin-11-ona (II) (2,27 g, 10 mmol), 1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-piperazina (V) (2,61 g, 15 mmol) e 1- heptanol (4,2 mL, 30 mmol) adicionou-se tetraisopropóxido de titânio (8,0 mL, 27 mmol) em atmosfera inerte. A suspensão resultante foi aquecida a 160°C e o isopropanol produzido durante a reacção foi removido por destilação. Após 32 horas a mistura foi arrefecida a 100°C e diluída com tolueno. O agente reactivo de titânio foi destruído com um excesso de água e o precipitado foi removido da mistura por filtração. Após a lavagem dos resíduos com tolueno, os filtrados combinados foram lavados com água e concentrados em vácuo para dar uma mistura de quetiapina (VI) e 1-heptanol (4,24 g) como um óleo amarelo. A quetiapina foi isolada como o seu sal hemifumarato (2,295 g, 75%) após cristalização com o processo aqui descrito adiante. ΡΕ1856073 19
Exemplo 6 A uma solução de quetiapina (VI) (82,5 g, 215 mmol) em etanol (660 mL) adicionou-se ácido fumárico (12,49 g, 108 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 2 horas em atmosfera inerte. Separou-se da solução um precipitado formado Pouco depois de iniciado o aquecimento. Após arrefecimento da mistura a 0°C, foi filtrado, lavado com etanol (250 mL, 0°C) e seco a pressão reduzida para dar hemifumarato de quetiapina (77,4 g, 81%) como um sólido branco cristalino.
Ponto de fusão: 173-175 °C IV 3315, , 2944, 2869, 1600, 1572 , 1459, 1413, 1335, 1306 , 1130, 1082, 1064, 989 , 794 e 768 cm 1. 3Η RMN (- 400 MHz, CDCI3/CD3OD) 7, . 52 l [d, J = 7 ',6 Hz, \—1 7, 40 (dd , J = 8,0 e 1,6 Hz , 1H) , 7,38 -7, 31 (m , 2H) , 7, 19 (m, 1H) , 7,08 (dd, J = 8,0 e 1,2 Hz, 1H) , 6, 92 (m, \—1 6, 78 (S, 1H) , 3,87 (s, 4H) , 3, 73 (m, 2H) , 3, 67 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,03 (m largo, 2H) e 2,94- -2, 89 (m, 4H) . 13c RMN (101 MHz, CDCI3/CD3OD) 170, 1 r 160 ,3, 148,3 , 13S >,8, 135, ,1, 133, 4, 132, 11, 132 ,09, 131, 1, 129 ,1, 128,8 , 128 ,5, 127, 9, 125, 1, 123,3, 72,5, 65, 9, 61 ,0, 57 ,2, 52,1 e 45,1. m/z (Cl, NH3) 384 (MH+, 100%) . ΡΕ1856073 20
Exemplo 7 A uma mistura de 10H-dibenzo-[b, f] [1,4]tiazepin-11-ona (II) (2 g, 8,8 mmol) e piperazina (2,27 g, 26,4 mmol) adicionou-se tetraisopropóxido de titânio (7,0 mL, 25,8 mmol) em atmosfera inerte. A suspensão resultante foi aquecida a 170°C e o isopropanol produzido durante a reacção foi removido por destilação. Após 5 horas a mistura foi arrefecida a 100°C e diluída com tolueno. O agente reactivo de titânio foi destruído com um excesso de água e o precipitado foi removido da mistura por filtração. Após a lavagem dos resíduos com tolueno, os filtrados combinados foram lavados com água e concentrados em vácuo para dar 11-(1-piperazinil)dibenzo-[b,f] [1,4]-tiazepina (VIII) (2,58 g, 99%) como um óleo amarelo viscoso. Após purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: dicloro-metano até diclorometano/metanol 95:5), obteve-se 1,55 g (60%) de 11-(1-piperazinil)dibenzo-[b, f] [1,4]-tiazepina (VIII) de alta pureza como um óleo viscoso incolor.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) 0,13 IV 3316, 3051, 2940, 2846, 1596, 1573, 1555, 1474, cm'1. 1453, 1409, 1318, 1301, 1243, 1141, 1018, 762 e 741 ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 7,52-7, 49 (m, 1H) , 7,39 (dd, J = 7,6 e 1,6 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,19-7,14 21 ΡΕ1856073 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0 e 1,2 Hz, 1H) , 6,88 (ddd, J = 7,2, 7,2 e 1,6 Hz, 1H), 3,49 (s largo, 4H) , 2,97 (s largo, 2H) , 2,92-2,86 (m, 2H) e 1,91 (s largo, 1H) . 13C RMN (101 MHz, CDC13) 161,0, 148,9, 139,9, 134,1, 132,11, 132,09, 130,7, 129,0, 128,9, 128,2, 127,9, 125,3, 122,7, 48,0 e 45,9. m/z (Cl, NH3) 296 (MH+, 100%) e 227 (dibenzotiazepina - H/NH3, 16).
Exemplo 8 A uma mistura de lOfí-dibenzo- [b, f] [1, 4] tiazepin-11-ona (II) (2,2 g, 9,7 mmol) e 1-(2-hidroxietil)piperazina (IX) (2,5 g, 19,2 mmol) adicionou-se tetraisopropóxido de titânio (9,0 mL, 30,3 mmol) em atmosfera inerte. A suspensão resultante foi aquecida a 170°C e o isopropanol produzido durante a reacção foi removido por destilação. Após 5,5 horas a mistura foi arrefecida a 100°C e diluída com tolueno. O agente reactivo de titânio foi destruído com um excesso de água e o precipitado foi removido da mistura por filtração. Após a lavagem dos resíduos com tolueno, os filtrados combinados foram lavados com água e concentrados em vácuo para dar 11-(4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil)-dibenzo- [b, f] [ 1, 4]-tiazepina (X) (3,0 g, 91%) como um óleo amarelo. Após purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: diclorometano até diclorometano/me-tanol 97:3), obteve-se 1,64 g (50%) de 11-(4-(2-hidroxi- 22 ΡΕ1856073 etil)-1-piperazinil)dibenzo-[b, f] [1,4]-tiazepina (X) alta pureza como um óleo viscoso incolor.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) 0,43 IV 3406, 2936, 2814, 1598, 1574, 1453, 1408, 1305, 1256, 1146, 1061, 1011, 762 e 741 cm-1. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 7, 52-7, 50 (m, 1H) , 7,39 (dd, J = 7,6 e 1,2 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0 e 1,6 Hz, 1H) , 6,88 (ddd, J = 7,6, 7,6 e 1,6 Hz, 1H) , 3,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 (s largo, 4H), 2,64 (s largo, 1H) e 2,61-2,52 (m, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDC13) 160, 7, 148,8, 139,9, 134,1, 122,9, 132,1, 130,8, 129,1, 128,9, 128,2, 127,9, 125,3, 59,4, 57, 7, 52, 7, 46,8 e 29,6. m/z (Cl, NH3) 340 (MN+, 100%) e 228 (dibenzotia- zepina/NH3, 21).
Lisboa, 28 de Junho de 2010
Claims (15)
- ΡΕ1856073 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um derivado de 11-(4-substituído-l-piperazinil)dibenzo[b,f] [l,4]tiazepina, de fórmula geral I A/ em que A é hidrogénio ou um grupo -(CH2)2~OH ou um grupo -(CH2) 2-0-(CH2) 2-OH, ou de um seu sal, compreendendo um passo em que se faz reagir 1OA-dibenzo-[b,f] [1,4]-tiazepin-11-ona de fórmula II,directamente com um derivado de piperazina, de fórmula geral IIIem que A tem o mesmo significado que o aqui indicado acima 2 ΡΕ1856073 na presença de um alcóxido de titânio, de fórmula geral Ti(0R)4, em que R é um alquilo linear ou ramificado, com um a oito átomos de carbono, para dar o referido derivado de fórmula I ou um seu sal.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R é etilo, isopropilo ou n-butilo.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R é isopropilo.
- 4. Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 3, em que o referido alcóxido de titânio, de fórmula Ti(0R)4, é adicionado a uma taxa de 1 a 8 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, de preferência a uma taxa de 1,5 a 4 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, e mais preferencialmente a uma taxa de 2,8 a 3,2 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II.
- 5. Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 4, em que o referido derivado de piperazina, de fórmula III, é adicionado a uma taxa de 1,5 a 4 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, de preferência a uma taxa de 1,8 a 2,2 equivalentes para cada equivalente do composto de fórmula II.
- 6. Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 5, em que a proporção molar entre o referido alcóxido de titânio, de fórmula Ti(0R)4, e o referido 3 ΡΕ1856073 derivado de piperazina, de fórmula III, varia de 1:1,5 a 5:1, de preferência de 1:1,2 a 2,7:1 e mais preferencialmente de 1:1,1 a 1,5:1.
- 7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o referido passo é realizado a uma temperatura na gama de 140°C a 200°C, de preferência de 160°C a 190°C e mais preferencialmente de 165°C a 175°C.
- 8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que a destilação, pelo menos parcial, do álcool produzido como produto secundário durante a reacção é realizada simultaneamente durante o referido passo.
- 9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que é adicionado como aditivo um álcool que tem um ponto de ebulição superior à temperatura da reacção, crivos moleculares, sílica, ácido acético, piridina, 2,6-dimetilpiperidina ou 2-metilpiperidina.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que quando R é igual a isopropilo, o referido tetraisopro-póxido de titânio, de fórmula Ti(OiPr)4, é adicionado a uma taxa de 1,5 a 4 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, o referido derivado de piperazina, de fórmula III, é adicionado a uma taxa de 1,5 a 4 equivalentes para cada equivalente do composto de fórmula II, a referida proporção molar entre Ti(OiPr)4 e o referido derivado de piperazina varia de 1:1,2 a 2,7:1, o referido passo de reacção é realizado a uma temperatura na gama de 4 ΡΕ1856073 160°C a 190°C, o referido passo tem um tempo de reacção que varia de 3 a 12 horas, e durante o referido passo é realizada simultaneamente a destilação pelo menos parcial do isopropanol produzido durante a reacção.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que quando R é igual a isopropilo, o referido tetraisopro-póxido de titânio, de fórmula Ti(0iPr)4, é adicionado a uma taxa de 2,8 a 3,2 equivalentes por cada equivalente do composto de fórmula II, o referido derivado de piperazina, de fórmula III, é adicionado a uma taxa de 1,8 a 2,2 equivalentes para cada equivalente do composto de fórmula II, a referida proporção molar entre Ti(OiPr)4 e o referido derivado de piperazina varia de 1:1,1 a 1,8:1, o referido passo de reacção é realizado a uma temperatura na gama de 165°C a 175°C, o referido passo tem um tempo de reacção que varia de 4 a 6 horas, e durante o referido passo é realizada simultaneamente a destilação pelo menos parcial do isopropanol produzido durante a reacção.
- 12. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em o referido derivado de piperazina é a 1-(2-(2-hidroxietoxi)etil)piperazina, de Formula Ve o referido derivado de 11-(4-substituido-l-piperazinil)-dibenzo[b,f] [1,4]tiazepina é a 11-(4-(2-(2-hidroxietoxi)- 5 ΡΕ1856073 etil)-1-piperazinil)dibenzo[d,f] [1,4]tiazepina, de fórmula VI
- 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, compreendendo um passo de reacção da referida 11-(4- (2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil)dibenzo[d,f] [l,4]-tiaze-pina, de fórmula VI, com ácido fumárico para obter hemi-fumarato de quetiapina.
- 14. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que o referido derivado de piperazina é a piperazina e o referido derivado de 11-(4-substituído-1-piperazinil)dibenzo[d,f] [1,4]tiazepina é a 11-(1-piperazinil )dibenzo[d,f] [1, 4]tiazepina, de fórmula VIIIvm 6 ΡΕ1856073
- 15. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que o referido derivado de piperazina é a 1-(2-hidroxietil)piperazina, de fórmula IX,m e o referido derivado de 11-(4-substituido-l-piperazi-nil)dibenzo[b, f] [ 1,4]tiazepina é a 11-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)dibenzo[b,f] [1,4]tiazepina, de fórmula X.Lisboa, 28 de Junho de 2010
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