JPS60204776A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式（１） （但し、Ａｒは１以上の水素原子が低級アルコキシ基で
置換されたフェニル基、Ｒ１は水素原子又はアセチル基
、Ｒ２は低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子をそれぞ
れ表わす。） で示される化合物及びその塩から選ばれる１、５−ベン
ゾチアゼピン誘導体に関する。

従来よシ、下記式（２） （但し、Ａｒは低級アルコキシ基で置換されたフェニル
基、Ｒ４は水素原子又はアセチル基、Ｒ２は低級アルキ
レン基、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基をそれぞれ表わ
す。） で示される化合物及びその塩から選ばれる１、５−ベン
ゾチアゼピン誘導体、特に下記式（２ａ）で示される２
−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（
２−（ジメチルアミン）エチル）　−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン及びそ
の塩が冠血管拡張作用、向精神神経作用等を有し、優れ
た医薬として用いられることが知られている。

従来、上記式（２）の化合物の製造方法としては種種の
方法が提案されているが、式（２）の化合物、とシわけ
式（２ａ）の化合物をよシ高収率かつ高純度で得る方法
の開発が更に望まれている。

本発明者は、上記事情に鑑み、式（２）、特に式（２ａ
）の化合物の効率の良い合成法につき鋭意研究を行なっ
た結果、例えば後述する式（３）で示される化合物に式
（４）で示される化合物を反応させると′！″１”’）
Ｂ［“（１）Ｅ″′″″ａｈｌＦ［（Ｒｅ４ｍ”４６り
れると共に、この式（１）の新規化合物に後述する式（
７）で示される化合物を反応させることによシ、前記式
（２）、特に式（２ａ）の化合物が高収率かつ高純度で
得られ、従ってこの」：うに式（１）の新規化合物を中
間体として経由することにより式（２）、特に式（２ａ
）の化合物を効率良く合成し得ることを知見し、本発明
をなすに至ったものである。

以下、本発明につき更に詳しく説明する。

本発明に係る新規化合物１．５−ベンゾチアゼピン誘導
体は、上述した（１）式、即ち （但し、Ａｒは１以上の水素原子が低級アルコキシ基で
置換されたフェニル基、Ｒ１は水素原子又はアセチル基
、Ｒ２は低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子をそれぞ
れ表わす。） で示される化合物及びその塩から選ばれるもので、６体
、ノ体及びｄ１体金色含するものである。

なお、ここで低級アルコキシ基としては炭素数１〜５、
特にｌ−〜３のものが、低級アルキレン基としては炭素
数１〜５、特に１〜３のものが、ハロゲン原子としては
ＣＬ　＋　Ｂｒ等が挙げられる。

また、（１）式の化合物の塩としては塩酸塩等が挙げら
れる。

上記一般式（１）で示される化合物は、例えば下記式（
３） （但し、Ａｒは１以上の水素原子が低級アルコキシ基で
置換されたフェニル基、Ｒ１は水素原子又はアセチル基
をそれぞれ表わす。） で示される化合物に下記式（４） ％式％（４） （但し、Ｒ２は低級アルキレン基、Ｘ及び２はハロゲン
原子をそれぞれ表わす。） で示される化合物を反応させることによシ高収率かつ高
純度で得ることができる（下記反応弐Ａ参照）。

（１） なお、上記の反応は、非プロトン性溶媒中で塩基の存在
下に行なうことが好ましい。この場合、（３）式の化合
物１モル当量に対して（４）式の化合物を１〜３モル当
量、特に１．２〜２そル当量反応させることが好ましい
。また、非プロトン性溶媒としてはジメチルスルホキシ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ、ド、アセトン（トル
エン等が使用し得るが、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドが特に好適に用いられる。更に
、塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸す）　ＩＪウム等が好適に使用され、
この塩基は通常（３）式の化合物に対して約１〜２のモ
ル比で用いることが好ましい。なお、反応温度は特に制
限されず、溶媒、塩基、（３）　、（４）式の化合物の
種類等によって異なるが、通常−５〜５０℃、特に０〜
２５℃とすることが好適である。上記反応で得られた（
１）式の化合物は、例えば反応液を氷水中に注ぎ、析出
した結晶を炉別してこれを乾燥することによシ単離する
ことができる。

特に、上記一般式（１）で示される化合物のうちで、下
記式（１ａ） （但し、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される２−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２
−ハロゲノエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンは、例えば下記方法
によシ合成することができる（下記反応式Ｂ参照）。

即ち、２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
　−’３−’（２−アミノフェニルチオ）フロピオン酸
（下記式（５）　）　ｔ−アセチル化して２−アセトキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）　−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）プロピオン酸（下記式（６））を得る
０これをピリジン及び無水酢酸の存在下にジメチルホル
ムアミド等の溶媒中で閉環し、２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（下記式（３ａ　
）を得る。次いで、この（３ａ）式の化合物に下記式（
４＆）ＺＣＨ２ＣＨ２Ｘ　・＝　（４ｍ　） （但し、Ｘ、Ｚはそれぞれハロゲン原子を示す。−） を上述した反応条件で反応させ、２−（４〜メトキシフ
エニル）　−３，−アセトキシ−５−（２−ハロゲノエ
チル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン（式（１ｍ））を得るものである
。このように（５）式の化合物をまずアセチル化した後
閉環することによシ、（１ａ）式の化合物を収率よく得
ることができる。なお、（５）式の２−ヒドロキシ−，
３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェ
ニルチオ）プロピオン酸が６１体の場合、これを光学分
割してｄ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）　−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
を得、これをアセチル化した後閉環し、これに（４ａ）
式の化合物を反応させることによｐ、ｄ−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ハロゲ
ノエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（式（１ｍ））を高収率かつ
高純度で得ることができる。

（５）　（６） （３ａ） ０Ｈ・ＣＨ，Ｘ　、　ｌａ　。

カお、上記（１）式或いは（１ａ）式の化合物の塩は、
その該当する化合物から公知の方法によシ製造すること
ができる。

また、上記（１）式或いは（１ａ）式の化合物は、特に
光学分割しない限ｐ　ａｌ１体として得られるが、原料
物質として６体又は１体を用いたシ、中間物質を分割し
て６体又は１体を使用することによシ、６体又は１体の
目的化合物を得ることができる。

この場合、勿論ａ１体の目的化合物を分割することによ
っても、６体又は１体の目的化合物が得られる。なお、
分割方法は常法に従うことができる。

前記（１）式で示される化合物及びその塩は、前記（２
）式で示される化合物及びその塩を製造する際の原料物
質として好適に使用し得る。

この場合、例えば（１）式の本発明化合物に下記式（７
） （但し、Ｒ６及びＲ４はそれぞれ低級アルキル基を表わ
す。） で示される化合物を反応させることにより、（２）式の
化合物を高収率かつ高純度で得ることができる（下記反
応式〇参照）。

２−Ｘ （１）　（７） ４ （２） なお、上記の反応は、（１）式の化合物ｉ　Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン
、トルエン等の反応に影響しない溶媒に溶解し、これに
（７）式の第２級アミンを加えることにより行なうこと
が好ましい。この場合、反応を促進するために水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等の塩基を加えることができる。また、上記反応に
おいては、（７）式の第２級アミンの塩酸塩を加え、こ
れを反応液中で中和して（７）式の第２級アミンを発生
させ、反応させるようにしても差支えない。なお、反応
温度は特に制限されず、溶媒、塩基、（１）　、　（７
）式の化合物の種類等によって異なるが、通常−５〜５
０℃、特に０〜３０℃とすることが好適である。

特に、上記一般式（２）で示される化合物のうちで、下
記式（２ａ） で示される２−（４−メトキシフェニル）−３＝アセト
キシ−５−（２−（ジメチルアミン）エチル）　−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンは、例えば前記（１ａ）式の化合物にジメチルア
ミンを上述した反応条件で反応さ　（せることによシ得
ることができる（下記反応式り参照）。

ＣＨ２ＣＨ２Ｘ （ｌａ　） （２ａ） ここで、（１ａ）式の化合物として６体を用いることに
よシ、（２ａ）式の化合物として６体が得られる６ 次に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。

〔実施例１〕 ２−　（４−メトキシフェニル）−３−７セトキシー２
，３〜ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５）
ｔ）−オン３０．ｉ−ジメチルスルホキシド２５０ｄに
溶解し、この中に液温２０℃において攪拌下に粉砕した
８５饅水酸化カリウム８ｇ及びエチレンクロルプロミド
１４ｍ１を加える。これを２０〜２５℃で３時間反応さ
せた後、反応液を氷水中に注ぎ、結晶を戸数してこれを
乾燥する。次いで、メタノールで洗浄して本発明化合物
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−クロルエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２７．８５．！ｉ
’を微黄色結晶として得た。なお、本目的化合物の収率
、融点、Ｍ、Ｓ、並びにＩＲ及びＮＭＲによる分析結果
は下記の通シである。

収率　７９％ 融点　１５６〜１５７℃ Ｍ、Ｓ−％／ｅ：　４０５．５　（Ｍ＋）工Ｒ（ＫＢｒ
、ｚ−”）　１７３８．１６７０，１６０３，１５７８
．１５０５ＮＭＲ（ＣＤＣ６３，ｐｐｍ）　１．８　（
３Ｈ、ｓ、）、　３．５〜４．８（７Ｈ，ｍ）。

５．１（２Ｈ，ｄ）、　６．８〜８．０（８Ｈ，ｍ）ま
た、上記目的化合物２．０ｇをカラム分離し、２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ク
ロルエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン１．９９ｇを無色結晶とし
て得た。なお、上記無色結晶物質の融点及びカラム分離
条件は下記の通シである〇融点　１５６〜１５７℃ カラム分離条件 固定相　ワコーゲルＣ−２００ 展開液ヘンゼン：クロロホルム：酢酸エチル−４：１：
１〔実施例２〕 ２−　（４−メトキシフェニル）−３−７セトキシー２
＋３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン４０ｇ１ジメチルホルムアミド３００ｄに溶解
し、この中に液温０℃において攪拌下に粉砕した８５チ
水酸化カリウム１０．４．！ｉｉｌ及び１．２−ジプロ
ムエタ７２０−を加える。これを０〜５℃で３時間反応
させた後、反応液を氷水中に注ぎ、結晶をＦ取してこれ
を乾燥する。次いで、エーテルで洗浄して本発明化合物
２−（４−メトキシフェニル）−３−７セトキシー５−
　（２−ブロムエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，Ｓ
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４６．９０ｇを
微黄色結晶として得た。なお、本目的化合物の収率、融
点、Ｍ、Ｓ、並びにＩＲ及びＮＭＲによる分析結果は下
記の通シである。

収率　８９％ 融点　１５７〜１５８℃ Ｍ、Ｓ、ｒＴＩ／ｅ　：　４５０　（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢ
ｒ、ｃｍ）　１７５０，１６８０．１６７０．１６０５
，１５８０．１５１ＯＮＭｇＣＤＣ９，、ｐｐｎ）　１
．８（３）１．＋ａ）、　３．５〜４．８（７Ｈ，ｍ）
。

５．１（２Ｈ，ｄ）、６．８〜８．０（８Ｈ，ｍ）また
、上記目的化合物２．０ｙを実施例１と同一条件でカラ
ム分離し、２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−ブロムエチル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．９３
９を無色結晶として得た。

なお、上記無色結晶物質の融点は１５７〜１５８℃でお
った。

〔実施例３〕 ２−　（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンを原料物質として実施例２と同様の方法によ、
９２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５
−（２−ブロムエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得た。

以下、参考例を示す。

〔参考例１〕 ２−　（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−（２−ブロムエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１ｇをジメチル
スルホキシド１０−に溶解し、この中に炭酸カリウム１
ｇ及びジエチルアミン０．５　ｄを加え、液温２０℃に
おいて１夜攪拌する。その後、反応液を氷水中に注、ぎ
、沈澱を採取してこれをべンゼンで抽出する。ベンゼン
層を水洗した後、これに１０％塩酸を加釆て１０チ塩酸
可溶分を分取シ、炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性と
する。

酢酸エチルで抽出し、これを乾燥した後、酢酸エチルを
留去して残留物に小量のエーテルを加えることによシ結
晶化させ、２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−（ジエチルアミン）エチル］　−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンＯ，’１ｌｌ（収率７１％）を得た。

また、上記目的化合物０．７９をエーテルに溶解し、こ
れに１０　％　ＨＣ１／アセトンを加えて液性を酸性に
した後、溶媒を留去し、残渣をエタノール−エーテルで
再結晶して上記化合物の塩酸塩０．７４ｇ（収率９８％
）を得た。

〔参考例２〕 ２−　（、４−メトキシフェニル）−３−７セトキシー
５−（２−ブロムエチル）　−２，３−、ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１５ｇ及び
ジメチルアミン２０ｇを密閉オートクレーブ中で０℃に
おいて混合し、攪拌して内容物を溶解した後、１５℃に
おいて２日間放置する。その後、過剰のジメチルアミン
を除去し、水冷下に反応物に１０チ塩酸を加えて塩酸酸
性とした後、不溶物を戸数する。次に、炭酸カリウムで
中和した後、エーテルで抽出する。これを乾燥した後、
塩化水素ガスを用いて塩酸塩とする。溶媒を留去した後
、残渣をエタノール−エーテルで再結晶して２−（４−
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩１３．６
８ｇ（収率９１チ）を得た。

〔参考例３〕 ２−　（４−メトキシフェニル’）−３−アセトキシ−
５−（２−クロルエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１５ｇ及びジ
メチルアミン２０ｇを密閉オートクレーブ中で０℃にお
いて混合し、攪拌して内容物１！解した後、２０℃にお
いて４日間放置する。その後、参考例２と同様に処理し
て２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル）　−２，３−ジヒ
ト°ロー１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
塩酸塩１３．３６ｇ（収率°８０チ）を得た。

〔参考例４〕 ２−（４−メトキシフェニ・ル）−３−ヒト０ロキシー
５−（２−ブロムエテル）　−２，３−ジヒト°ロー１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを原料物質
として参考例２と同様の方法により２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５）Ｉ）−オン塩酸塩１５．５．９（
収率９５チ）を得九〇〔参考例５〕 ２−　（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−（２−ブロムエチル）　−２，３−ジヒト°ローｌ、
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン５ｇをジメチ
ルホルムアミド２００ｄに溶解、シ、コ（Ｄ中に水冷下
においてジメチルアミン塩酸塩９．６ｇ及び炭酸カリウ
ム１６Ｉｉを加える。これｔ５℃において２４時間反応
させた後、反応液に氷冷下において１０チ塩酸を加え、
塩酸酸性にする。これをベンゼン５０ｄで洗浄し、水層
を炭酸カリウムを用いてアルカリ性にした後、析出−を
ベンゼン５０−で抽出する。次いで、ベンゼン層を水洗
、乾燥後、溶媒を留去し、油状の２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル）　−２，３−ジヒト°ロー１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．７３ｇ（収率８２％
）を得た。

また、上記目的化合物をインプロピルエーテルで結晶化
して無色結晶の２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）　−
２，３−ジヒト°ロー１，５−ベンゾチアゼピンを得た
。

〔参考例６〕 ２−（４−メトキシフエニｌＬ／）−３−ヒト０ロキシ
ー５−（２−ブロムエテル）　−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１ｇをジメ
チルホルムアミド１０ＷＬｌ！に溶解し、との中に液温
５℃において５０チジメチルアミン水溶液２−を加える
。これを５℃において一夜放置した後、反応液に水冷下
において１０チ塩酸を加え、塩酸酸性にする。次に、不
溶物を戸数した後、炭酸カリウムを用いてアルカリ性に
し、析出した結晶’にクロロホルムで抽出する。これを
乾燥した後、クロロホルムを留去し、残分をアセトンに
溶解する。これに塩酸及びエタノールを加えて放置し、
析出物を渥取してこれをエタノールで洗浄後、乾燥シて
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（２＝（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
０．７７ｇ（収率８５チ）を得た。

出願人　（株）東邦医薬研究所 代理人　弁理士　小　島　隆　司

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） （但し、Ａｒは１以上の水素原子が低級アルコキシ基で
   置換されたフェニル基、Ｒ１は水素原子又はアセチル基
   、Ｒ２は低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子をそれぞ
   れ表わす。） で示される化合物及びその塩から選ばれる１、５−ベン
   ゾチアゼピン誘導体。