PT1990343E - Azaindoles - Google Patents

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PT1990343E
PT1990343E PT08162392T PT08162392T PT1990343E PT 1990343 E PT1990343 E PT 1990343E PT 08162392 T PT08162392 T PT 08162392T PT 08162392 T PT08162392 T PT 08162392T PT 1990343 E PT1990343 E PT 1990343E
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PT
Portugal
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quot
alkyl
group
cll
aryl
Prior art date
Application number
PT08162392T
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English (en)
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Paul Joseph Cox
Tahir Nadeem Majid
Andrew David Morley
Shelley Amendola
Stephanie Deprets
Chris Edlin
Justine Yeun Quai Lai
Original Assignee
Aventis Pharma Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "AZAINDOLES"
Esta invenção é dirigida a azaindoles substituídos, à sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos e à sua utilização farmacêutica no tratamento de estados patológicos que podem ser modulados pela inibição das proteína-cinases.
As proteína-cinases participam nos eventos de sinalização que controlam a activação, crescimento e diferenciação de células em resposta a mediadores extracelulares e a alterações no ambiente. Em geral, estas cinases enquadram-se em vários grupos; aquelas que fosforilam preferencialmente resíduos de serina e/ou treonina e aquelas que fosforilam preferencialmente resíduos de tirosina [S.K.Hanks e T.Hunter, FASEB. J., 1995,9, páginas 576-596] . As serina/treonina-cinases incluem, por exemplo, isoformas de proteína-cinase C [A.C.Newton, J. Biol. Chem., 1995,270, páginas 28495-28498] e um grupo de cinases dependentes de ciclina, tal como a cdc2 [J.Pines, Trends in
Biochemical Sciences, 1995, 18, páginas 195-197] . As tirosina-cinases incluem receptores de factor de crescimento que atravessam a membrana, tal como o receptor do factor de crescimento epidérmico [S.Iwashita e M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, páginas 123-132] e cinases não receptoras citosólicas, tais como as cinases p56tck, p59fYn, ZAP-70 e csk [C.Chan et al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, páginas 555-592]. 1 A actividade proteína-cinase inapropriadamente elevada tem sido implicada em muitas doenças resultantes do funcionamento celular anormal. Isto poderia surgir directa ou indirectamente, por exemplo, pelo fracasso dos mecanismos apropriados de controlo da cinase, relacionado, por exemplo, com mutação, sobreexpressão ou activação inapropriada da enzima; ou por produção excessiva ou insuficiente de citocinas ou factores de crescimento que também participam na transdução de sinais a montante ou a jusante da cinase. Em todos estes casos, poderia esperar-se que a inibição selectiva da acção da cinase possua um efeito benéfico. A Syk é uma proteína tirosina-cinase citoplasmática de 72 kDa que é expressa numa diversidade de células hematopoiéticas e é um elemento essencial em várias cascatas que ligam receptores de antigénios a respostas celulares. Assim, a Syk desempenha um papel essencial na sinalização do receptor IgE de alta afinidade, FcsRl, em mastócitos e na sinalização do antigénio receptor em linfócitos T e B. As vias de transdução de sinal presentes em mastócitos, células T e B têm características comuns. 0 domínio de ligação ao ligando do receptor carece de actividade tirosina-cinase intrínseca. No entanto, eles interagem com subunidades de transdução que contêm motivos de activação imunorreceptores com base em citosina (ITAM) [M.Reth, Nature, 1989,338, páginas 383-384]. Estes motivos estão presentes nas subunidades β e γ do FcsRl, na subunidade ξ do receptor de células T (TCR) e nas subunidades IgGa e ^ΰβ do receptor de células B (BCR) [N.S.van Oers e A.Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, páginas 227-236]. Com a ligação do antigénio e multimerização, os resíduos de ITAM são fosforilados por proteínas tirosina-cinases da família Src. A Syk pertence a uma classe única de tirosina-cinases que tem dois domínios 2 tandem de homologia 2 de Src (SH2) e um domínio catalítico exterminai. Estes domínios SH2 ligam-se com afinidade elevada a ITAM e esta associação, mediada por SH2, de Syk com um receptor activado estimula a actividade da Syk-cinase e localiza a Syk na membrana plasmática.
Em ratinhos deficientes em Syk, a desgranulação de mastócitos está inibida, sugerindo que esta é um alvo importante para o desenvolvimento de agentes estabilizadores de mastócitos [P.S.Costello, Oncogene, 1996, 13, páginas 2595-2605]. Estudos semelhantes demonstraram um papel crítico para a Syk na sinalização de BCR e TCR [A.M.Cheng, Nature, 1995, 378, páginas 303-306, (1995) e D.H.Chu et al., Immunological Reviews, 1998, 165, páginas 167-180]. A Syk também parece estar envolvida na sobrevivência de eosinófilos em resposta a IL-5 e GM-CSF [S.Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, páginas 1407-1414]. Apesar do papel chave da Syk na sinalização de mastócitos, BCR e células T, sabe-se pouco sobre o mecanismo pelo qual a Syk transmite efectores a jusante. Duas proteínas adaptadoras, BLNK (proteína Ligadora de células B, SLP-65) e SLP-76 mostraram ser substratos de Syk em células B e mastócitos, respectivamente, e foi postulado que estabelecem a interface da Syk com efectores a jusante [M.Ishiai et al., Immunity, 1999, 10, páginas 117-125 e L.R.Hendricks-Tailor et al., J.Biol. Chem, 1997, 272, páginas 1363-1367]. Além disso, a Syk parece desempenhar um papel importante na via de sinalização de CD40, a qual desempenha um papel importante na proliferação de células B [M.Faris et al., J.Exp. Med., 1994,179, páginas 1923-1931]. A Syk também está envolvida na activação de plaquetas estimulada pelo receptor IgG de baixa afinidade (Fc gama-RIIA) 3 ou estimulada por colagénio [F.Yanaga et al.f Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) páginas 471-478]. A cinase de adesão focal (FAK) é uma tirosina-cinase sem receptor, envolvida em vias de transdução de sinal mediadas por integrina. A FAK colocaliza-se com integrinas em sítios de contacto focal e foi demonstrado que, em muitos tipos de células, a activação da FAK e a fosforilação da sua tirosina são dependentes da ligação de integrinas aos seus ligandos extracelulares. Os resultados de vários estudos apoiam a hipótese de que os inibidores de FAK poderiam ser úteis no tratamento de cancro. Por exemplo, as células deficientes de FAK migram mal em resposta a sinais quimiotácticos e a sobreexpressão do domínio C-terminal da FAK bloqueia a disseminação de células, bem como a migração quimiotáctica (Sieg et al, J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. e Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231); além disso, células tumorais tratadas com oligonucleótidos anti-sentido de FAK perdem a sua ligação e sofrem apoptose (Xu et al, Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Tem sido relatado que a FAK está sobreexpressa em cancros da próstata, mama, tiróide, cólon e pulmão. 0 nível de expressão da FAK está directamente correlacionado com tumores que demonstram o fenótipo mais agressivo. A angiogénese ou a formação de novos vasos sanguíneos por germinação da vasculatura preexistente é de importância central para o desenvolvimento embrionário e organogénese. Observa-se neovascularização intensificada anormal na artrite reumatóide, retinopatia diabética e durante o desenvolvimento de tumores (Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31.). A angiogénese é um processo complexo de etapas múltiplas que inclui a activação, 4 migração, proliferação e sobrevivência de células endoteliais. Estudos exaustivos no campo da angiogénese tumoral nas últimas duas décadas identificaram um número de alvos terapêuticos, incluindo cinases, proteases e integrinas que resultaram na identificação de muitos agentes antiangiogénicos novos, incluindo inibidores de KDR, alguns dos quais se encontram presentemente sob reavaliação clinica (Jekunen, et al. Câncer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286.)· Os inibidores da angiogénese podem ser utilizados em estratégias de primeira linha, adjuvantes e, até mesmo, preventivas para o aparecimento ou recrescimento de malignidades. Várias proteínas envolvidas na segregação de cromossomas e formação do fuso foram identificadas em levedura e drosófila. A ruptura destas proteínas resulta numa agregação incorrecta do cromossoma e em fusos monopolares ou fragmentados. Entre estas cinases encontram-se as cinases Ipll e aurora de S. cerevisiae e drosófila, respectivamente, as quais são necessárias para separação do centrossoma e segregação do cromossoma. Um homólogo humano da Ipll de levedura foi recentemente clonado e caracterizado por laboratórios diferentes. Esta cinase designada Aurora2, STK15 ou BTAK pertence à família de serina/treonina-cinases. Bischoff et al. mostraram que a Aurora2 é oncogénica e está amplificada em cancros colorrectais humanos (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Também foi observada em cancros envolvendo tumores epiteliais, tal como o cancro da mama. O documento EP0737685 divulga uma série de compostos de pirrolopiridina que são úteis como ligandos do receptor-melatonérgico. O documento W098/22457 divulga compostos de pirrole fundido substituídos com arilo e heteroarilo úteis para o tratamento de doenças mediadas por TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 5 e/ou IL-8. 0 documento WO99/20624 refere-se a compostos bicíclicos inibidores da p-38 MAP-cinase. 0 documento W098/47899 descreve uma série de pirrolopiridinas substituídas que inibem citocinas inflamatórias e são úteis no tratamento de doenças associadas à sobreprodução de citocinas inflamatórias. A requerente constatou agora um novo grupo de azaindoles substituídos, os quais têm propriedades farmacêuticas valiosas, em particular, a agilidade para inibir proteína-cinases, mais particularmente, a capacidade para inibir selectivamente a Syk-cinase.
Assim, num aspecto, a presente invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula geral (I):—
em que:- R1 representa indolilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de acilo, alquilenodioxilo, alcenilo, alceniloxilo, alcinilo, arilo, ciano, halo, hidroxilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, nitro, R4, -C (=0)-NY4Y2, -C(=0)-0R5, -NY4Y2, -N (R6)-C (=0)-R7, 6 -N(R6)-C(=0)-NY3Y4, -N(R6)C(=0)-0R7, -N(R6)-so2-r7, -N (R6)-S02-NY3Y4, -S02-NY4Y2 e -Z2R4; R2 representa hidrogénio; R3 representa hidrogénio; R4 representa alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada, opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado de arilo, cicloalquilo, ciano, halo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -CHO (ou um seu derivado acetal cíclico de 5, 6 ou 7 membros), -C (=0)-NY4Y2, -C (=0) -0R5, -NY4Y2, -N (R6)-C (=0)-R7, -N (R6)-C (=0)-ny3y4, -N (R6)-S02-R7, -N (R6)-S02-NY3Y4, -0R7 e um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo e carboxilo; R5 representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; R6 representa hidrogénio ou alquilo C4_4; R7 representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; R8 representa hidrogénio ou alquilo Ci_4; X1 representa CH, C-halo, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C (=0) -0R5, C-C (=0)-NY3Y4, C-N (R8) -C (=0) -R7, C-S02-NY3Y4, C-N(R8)-S02-R7, C-alcenilo, C-alcinilo ou C-N02; 7 Y1 e Υ2 são independentemente hidrogénio, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou alquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de arilo, halo, heteroarilo, hidroxilo, -C(=0)-NY3Y4, -C(=0)-0R5, -NY3Y4, -N(R6)-C (=0)-R7, -N(R6)-C(=0)-NY3Y4, -N(R6)-so2-r7, -N (R6)-SC>2-NY3Y4 e -0R7; ou o grupo -NY4Y2 pode formar uma amina cíclica; Y3 e Y4 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; ou o grupo -NY3Y4 pode formar uma amina cíclica; Z2 representa 0 ou S(0)n; n é zero ou um número inteiro 1 ou 2; e os seus N-óxidos correspondentes e os seus bioisósteros de ácido; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (e. g., hidratos) de tais compostos e os seus N-óxidos e os seus bioisósteros de ácido; em conjunto, com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Noutro aspecto, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I) como definida acima.
Na presente descrição, o termo "compostos da invenção" e expressões equivalentes, têm a intenção de abranger os compostos de fórmula geral (I), como descritos atrás, cuja expressão inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos, e. g., hidratos, onde o contexto assim o permitir. De um modo semelhante, a referência a intermediários, sejam eles próprios reivindicados ou não, tem a intenção de abranger os seus sais e solvatos, onde o contexto assim o permitir. Para maior clareza, casos particulares quando o contexto assim o permitir, são por vezes indicados no texto, mas estes casos são puramente ilustrativos e não se pretende excluir outros casos quando o contexto assim o permitir.
Como utilizados acima e ao longo da descrição da invenção, os termos seguintes deverão ser entendidos, a menos que indicado de outro modo, como tendo os significados seguintes:- "Doente" inclui humanos e outros mamíferos. "Bioisóstero de ácido" significa um grupo que tem semelhanças químicas e físicas produzindo propriedades biológicas geralmente semelhantes a um grupo carboxilo (ver Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, páginas 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, páginas 34-38 "Bioisosteric Replacement and Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, páginas 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres") . Exemplos de bioisóstero de ácidos adequados incluem: -C(=0)-NH0H, -C(=0)-CH2OH, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinilo ou fenóis heterocíclicos, tais como 3-hidroxisoxazolilo e 3-hidroxi-l-metilpirazolilo. 9 "Acilo" significa um grupo H-CO- ou alquil-CO-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. "Acilamino" é um grupo acil-NH-, em que acilo é como aqui definido. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado possuindo 2 a 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcenilo preferidos têm 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e, de um modo mais preferido, 2 a 6 átomos de carbono (e. g., 2 a 4 átomos de carbono) na cadeia. "Ramificado", como aqui utilizado e ao longo do texto, significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia linear; aqui uma cadeia alcenilo linear. "Alcenilo inferior" significa 2 a 4 átomos de carbono na cadeia, a qual pode ser linear ou ramificada. Grupos alcenilo ilustrativos incluem etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclo-hexilbutenilo e decenilo. "Alceniloxilo" é um grupo alcenil-O-, em que alcenilo é como definido acima. Grupos alceniloxilo ilustrativos incluem aliloxilo. "Alcoxilo" significa um grupo alquil-O-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Grupos alcoxilo ilustrativos incluem difluorometoxilo, metoxilo, trifluorometoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo e heptoxilo. 10 "Alcoxicarbonilo" significa um grupo alquil-O-CO-, no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Grupos alcoxicarbonilo ilustrativos incluem metoxi- e etoxicarbonilo. "Alquilo" significa, a menos que indicado de outro modo, um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 15 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo. Grupos alquilo particulares têm desde 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" como um grupo ou parte de um grupo alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior ou alquilsulfonilo inferior significa, a menos que indicado de outro modo, um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 4 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquilo ilustrativos incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e dodecilo. Grupos alquilo ilustrativos substituídos com um ou mais átomos de halogéneo incluem trifluorometilo. alifático no qual o alquileno "Alquileno" significa um radical bivalente derivado de um grupo alquilo linear ou ramificado, grupo alquilo é como aqui descrito. Radicais ilustrativos incluem metileno, etileno e trimetileno. "Alquilenodioxilo" significa um grupo -O-alquileno-O-, no qual alquileno é como definido acima. Grupos alquilenodioxilo ilustrativos incluem metilenodioxilo e etilenodioxilo. "Alquilsulfinilo" significa um grupo alquil-SO-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente definido. Os grupos 11 alquilsulfinilo preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo Ci_4. "Alquilsulfonilo" significa um grupo alquil-SC^-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente definido. Os grupos alquilsulfonilo preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo Ci-4. "Alquilsulfonilcarbamoílo" significa um grupo alquil-SC>2-NH-C(=0)—, no qual o grupo alquilo é como anteriormente definido. Os grupos alquilsulfonilcarbamoílo preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquilo C1-4. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S-, no qual o grupo alquilo é como anteriormente definido. Grupos alquiltio ilustrativos incluem metiltio, etiltio, isopropiltio e heptiltio. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e grupo esse que pode ser de cadeia linear ou ramificada possuindo 2 a 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo preferidos têm 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e, de um modo mais preferido, 2 a 6 átomos de carbono (e. g., 2 a 4 átomos de carbono) na cadeia. Grupos alcinilo ilustrativos incluem etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo e n-pentinilo. "Aroílo" significa um grupo aril-CO-, no qual o grupo arilo é como aqui descrito. Grupos aroílo ilustrativos incluem benzoílo e 1- e 2-naftoílo. 12 "Aroilamino" é um grupo aroil-NH-, em que aroílo é como anteriormente definido. "Arilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade carbociclica monociclica ou multiciclica aromática opcionalmente substituida de 6 a 14 átomos de carbono, tais como fenilo ou naftilo; ou (ii) uma unidade carbociclica multiciclica aromática parcialmente saturada opcionalmente substituida, na qual um arilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo estão fundidos, em conjunto, para formar uma estrutura ciclica, tal como um anel tetra-hidronaftilo, indenilo ou indanilo. A menos que indicado de outro modo, os grupos arilo podem estar substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo, os quais podem ser iguais ou diferentes, em que "substituinte de grupo arilo" inclui, por exemplo, acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo (ou um bioisóstero de ácido), ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, -NY3Y4, -CONY3Y4, - S02NY3Y4, -NY3-C (=0) alquilo, -NY3S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com arilo, heteroarilo, hidroxilo ou -NY3Y4. "Arilalquilo" significa um grupo aril-alquil-, no qual as unidades arilo e alquilo são como anteriormente definidas. Os grupos arilalquilo preferidos contêm uma unidade alquilo Ci_4. Os grupos arilalquilo ilustrativos incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenometilo. 13 "Arilalquiloxilo" significa um grupo arilalquil-O-, no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente definido. Grupos arilalquiloxilo ilustrativos incluem benziloxilo e 1- ou 2-naftalenometoxilo. "Arilalquiloxicarbonilo" significa um grupo arilalquil-O-C0-, no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente definido. Um grupo arilalquiloxicarbonilo ilustrativo é benziloxicarbonilo. "Arilalquiltio" significa um grupo arilalquil-S-, no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente definido. Um grupo arilalquiltio ilustrativo é benziltio. "Ariloxilo" significa um grupo aril-O-, no qual o grupo arilo é como anteriormente definido. Grupos ariloxilo ilustrativos incluem fenoxilo e naftoxilo, cada opcionalmente substituído. "Ariloxicarbonilo" significa um grupo aril-O-C(=0)no qual o grupo arilo é como anteriormente definido. Grupos ariloxicarbonilo ilustrativos incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. "Arilsulfinilo" significa um grupo aril-SO-, no qual o grupo arilo é como anteriormente definido. "Arilsulfonilo" significa um grupo aril-SCU-, no qual o grupo arilo é como anteriormente definido. "Arilsulfonilcarbamoílo" significa um grupo aril-SCu-NH-C(=0)-, no qual o grupo arilo é como anteriormente definido. 14 "Ariltio" significa um grupo aril-S-, no gual o grupo arilo é como anteriormente definido. Grupos ariltio ilustrativos incluem feniltio e naftiltio. "Aza-heteroarilo" significa uma unidade carbocíclica aromática de 5 a 10 membros endocíclicos, na gual um dos membros endocíclicos é azoto e os outros membros endocíclicos são seleccionados de carbono, oxigénio, enxofre e azoto. Exemplos de grupos aza-heteroarilo incluem benzimidazolilo, imidazolilo, indazolinilo, indolilo, isoguinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, guinolinilo, guinazolinilo e tetra-hidroindolizinilo. "Amina ciclica" significa um sistema cicloalguilo monociclico de 3 a 8 membros, em gue um dos átomos de carbono endocíclicos está substituído por azoto e o gual (i) também pode conter um outro grupo contendo heteroátomo seleccionado de O, S, SO2 ou NY7 (em gue Y7 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=0)-R7, -C(=0)-0R7 ou -SO2R7) ; e (ii) pode estar fundido com anéis arilo (e. g.r fenilo) , heteroarilo (e. g., piridilo), heterocicloalquilo ou cicloalquilo adicionais para formar um sistema de anéis bicíclico ou tricíclico. Aminas cíclicas ilustrativas incluem pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina, pirindolina, tetra-hidroquinolina e grupos semelhantes. "Cicloalcenilo" significa um sistema de anéis monociclico ou multicíclico não aromático contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e possuindo 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalcenilo monocíclicos ilustrativos incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptenilo. 15 "Cicloalquilo" significa um sistema de anéis monociclico ou biciclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituído com oxo. Grupos cicloalquilo monocíclicos ilustrativos incluem anéis cicloalquilo C3-8, tais como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. "Cicloalquilalquilo" significa um grupo cicloalquil-alquil-, no qual as unidades cicloalquilo e alquilo são como anteriormente definidas. Grupos cicloalquilalquilo monocíclicos ilustrativos incluem ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e ciclo-heptilmetilo. "Halo" ou "halogéneo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. São preferidos o fluoro e o cloro. "Heteroaroílo" significa um grupo heteroaril-C(=0)-, no qual o grupo heteroarilo é como aqui descrito. Grupos heteroarilo ilustrativos incluem piridilcarbonilo. "Heteroaroilamino" significa um grupo heteroaroil-NH-, no qual a unidade heteroarilo é como anteriormente definida. "Heteroarilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade orgânica monocíclica ou multicíclica aromática opcionalmente substituída, de 5 a 10 membros endocíclicos, na qual um ou mais dos membros endocíclicos é/são elemento(s) diferente(s) de carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre (exemplos de tais grupos incluem os grupos benzimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 16 tiazolilo, tienilo e triazolilo, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo como definidos acima a menos que indicado de outro modo); (ii) uma unidade heterocarbocíclica multicíclica parcialmente saturada, opcionalmente substituída, na qual um heteroarilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo estão fundidos, em conjunto, para formar uma estrutura cíclica (exemplos de tais grupos incluem grupos pirindanilo, opcionalmente substituídos com um ou mais "substituintes de grupo arilo" como definidos acima, a menos que indicado de outro modo). Os substituintes opcionais incluem um ou mais "substituintes de grupo arilo" como definidos acima, excepto se indicado de outro modo. "Heteroarilalquilo" significa um grupo heteroaril-alquil-, no qual as unidades heteroarilo e alquilo são como anteriormente definidas. Os grupos heteroarilalquilo preferidos contêm uma unidade alquilo C1-4. Grupos heteroarilalquilo ilustrativos incluem piridilmetilo. "Heteroarilalquiloxilo" significa um grupo heteroarilalquil-O-, no qual o grupo heteroarilalquilo é como anteriormente definido. Grupos heteroariloxilo ilustrativos incluem piridilmetoxilo opcionalmente substituído. "Heteroariloxilo" significa um grupo heteroaril-O-, no qual o grupo heteroarilo é como anteriormente definido. Grupos heteroariloxilo ilustrativos incluem piridiloxilo opcionalmente substituído. "Heteroarilsulfonilcarbamoílo" significa um grupo heteroaril-SC>2-NH-C (=0)-, no qual o grupo heteroarilo é como anteriormente descrito. 17 "Heterocicloalquilo" significa: (i) um grupo cicloalquilo de 3 a 7 membros endociclicos, o qual contém um ou mais heteroátomos ou grupos contendo heteroátomo seleccionados de 0, S e NY7 e pode estar opcionalmente substituído com oxo; (ii) uma unidade heterocarbocíclica multicíclica parcialmente saturada, na qual um anel arilo (ou heteroarilo),, cada, opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de grupo arilo", e um grupo heterocicloalquilo estão fundidos, em conjunto, para formar uma estrutura cíclica. (Exemplos de tais grupos incluem os grupos cromanilo, di-hidrobenzofuranilo, indolinilo e pirindolinilo). "Heterocicloalquilalquilo" significa um grupo heterocicloalquil-alquil-, no qual as unidades heterocicloalquilo e alquilo são como anteriormente definidas. "Profármaco" significa um composto que pode ser convertido in vivo por meios metabólicos (e. 9-, por hidrólise) num composto de fórmula (I) , incluindo os seus N-óxidos. Por exemplo, um éster de um composto de fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental. Alternativamente, um éster de um composto de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo pode ser convertido por hidrólise in vivo na molécula parental.
Os ésteres adequados de compostos de fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, 18 benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.
Os ésteres adequados de compostos de fórmula (I) contendo um qrupo carboxilo são, por exemplo, os descritos por F.J.Leinweber, Druq Metab. Res., 1987, 18, páqina 379.
Os ésteres adequados de compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo e um grupo hidroxilo na unidade -L1-Y incluem lactonas formadas por perda de água entre os referidos grupos carboxilo e hidroxilo. Exemplos de tais lactonas incluem caprolactonas e butirolactonas.
Uma classe especialmente útil de ésteres de compostos de fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo, pode ser preparada a partir de unidades ácidas seleccionadas daquelas descritas por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, página 2503-2507, e incluem (aminometil)-benzoatos substituídos, por exemplo, dialquilamino-metilbenzoatos, nos quais os dois grupos alquilo podem ser ligados, em conjunto, e/ou interrompidos por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto opcionalmente substituído, e. g., um átomo de azoto alquilado, mais especialmente (morfolino-metil)benzoatos, e. g., 3- ou 4-(morfolinometil)-benzoatos, e (4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos, e. g., 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos .
Nos casos em que o composto da invenção contém um grupo carboxilo ou um bioisóstero suficientemente ácido, podem ser preparados sais de adição de base e são, simplesmente, uma forma mais conveniente para utilização; na prática, a utilização da forma de sal corresponde, inerentemente, à utilização da forma de ácido livre. As bases que podem ser utilizadas para preparar 19 os sais de adição de base incluem, de um modo preferido, aquelas que produzem, quando combinadas com o ácido livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos catiões são não tóxicos para o doente em doses farmacêuticas dos sais, pelo que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não são viciados pelos efeitos secundários imputáveis aos catiões. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo aqueles derivados de sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, no âmbito da invenção incluem aqueles derivados das seguintes bases: hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amoníaco, etilenodiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano e hidróxido de tetrametilamónio, e semelhantes.
Alguns dos compostos da presente invenção são básicos, e tais compostos são úteis na forma da base livre ou na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os sais de adição de ácido são uma forma mais conveniente para utilização; e na prática, a utilização da forma de sal corresponde inerentemente à utilização da forma de base livre. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem, de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são não tóxicos para o doente nas doses farmacêuticas dos sais, pelo que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não são viciados por efeitos secundários atribuíveis aos aniões. Embora 20 sejam preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos básicos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre mesmo que o sal particular, per se, seja apenas desejado como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é preparado apenas para efeitos de purificação e identificação, ou quando é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por processos de troca iónica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, no âmbito da invenção incluem aqueles derivados de ácidos minerais e ácidos orgânicos, e incluem hidro-halogenetos, e. g., cloridratos e bromidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.
Além de serem úteis por si só como compostos activos, os sais de compostos da invenção são úteis para efeitos de purificação dos compostos, por exemplo, por exploração das diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos parentais, produtos secundários e/ou materiais de partida por técnicas bem conhecidas pelos especialistas na técnica.
Com referência à fórmula (I) acima, os agrupamentos que se seguem são agrupamentos particulares e preferidos: R1 representa indolilo opcionalmente substituído. Os substituintes opcionais pode incluir em particular um ou mais grupos seleccionados de alquilenodioxilo, alcenilo, 21 alceniloxilo, arilo, carboxilo (ou um bioisóstero de ácido), ciano, halo, hidroxilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, R4, -C(=0)-R4, -C (=0) -NY4Y2, -NY4Y2 e -0R4. R1, de um modo mais preferido, representa indol-3-ilo opcionalmente substituído. Y1 pode representar em particular CH. X1 pode também representar em particular C-alcoxilo inferior, especialmente C-OCH3. X1 pode também representar em particular C-arilo, especialmente C-fenilo. X1 pode também representar em particular C-halo, especialmente C-Cl. X1 pode também representar em particular C-CN.
Deve ser entendido que esta invenção abrange todas as combinações apropriadas dos agrupamentos particulares e preferidos aqui referidos.
Um grupo particular preferido, de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ia):- 22 5
em que R2 e R3 são como definidos acima; R9 é hidrogénio, R4, alcenilo ou heterocicloalquilo; R10 é alceniloxilo, carboxilo (ou um bioisóstero de ácido), ciano, halo, hidroxilo, heteroarilo, R4, -C (=0)-NY4Y2, -0R4, -N (R6)-C (=0)-R7, -N (R6)-S02-R7 ou -NY4Y2; e p é zero, ou um número inteiro 1 ou 2; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos (e. g., hidratos) de compostos de fórmula (Ia). São preferidos os compostos de fórmula (Ia) nos quais X1 é CH, C-alcoxilo inferior (e. g., C-0CH3) , C-arilo, (e. g., C-fenilo), C-halo (e. g., C-Cl) ou C-CN. São preferidos os compostos de fórmula (Ia), nos quais R9 representa: 23 1 hidrogénio; (ii) alquilo Ci_4 [e. g.r -CH3] ; (iii) alquilo Ci_4 substituído com hidroxilo [e. g., -0Η20Η, -CH2CH2OH ou -CH2CH2CH2OH]; (iv) alquilo Ci_4 substituído com -N (R6) C (=0)-R7 [e. g., -CH2CH2CH2NHC (=0) CH3] ; (v) alquilo Ci_4 substituído com -C(=0)-NY4Y2 [e. g. , /“Λ -CH-C(=0)-N 0 ] ; ou \_/ (vi) cicloalquilalquilo substituído com hidroxilo [e. g., —ç-ch2I ch2oh São especialmente preferidos os compostos de fórmula (Ia), nos quais R9 representa hidrogénio ou -CH3. São preferidos os compostos de fórmula (Ia), nos quais R10 representa: (i) hidroxilo; OCH3] ; cicloalquilalquilo hidroxilo [e. g., -OCR2CH (OH) CH3, (ii) -0R4, no qual R4 é alquilo [e. g., - (iii) -0R4 no qual R4 é alquilo ou substituído com um ou mais grupos -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH (CH3) ch2oh, H,C—CH, 2I I 2 -0—c—ch2 , ch2oh -OCH(OH)CH20H, -OCH2CH(OH)CH2OH]; ou um ou mais substituído -OCH2CO2H, (iv) -OR4, no qual R4 é alquilo substituído com grupos alcoxilo [e. g., -OCH(CH3) CH2OCH3]; (v) -OR4 no qual R4 é alquilo ou cicloalquilo com um ou mais grupos carboxilo [e. g., -OCH (CH3) C02H ou 2 4 (vi) -0R4 no -C(=0)-NY4Y2 [e. g., qual R4 é cicloalquilo substituído com -o—c—ch2 H.C—CH, 2I I 2 -o—c—ch2 CONH, COHHCH3, 2 ou ] ; (vii) -N(R6)-C(=0)-R7 [e. g.r -NHC (=0) CH3 ] ; , -CONHCH (CH20H) 2, -CONHCH2CH2OCH3, (viii) -CONY4Y2 [e. g., -C0NH2, -CONHCH3 -CONHCH2CH2OH, -CONHC (CH3) 2CH2OH, -C0NHCH2CH2C02H, -CONHCH2CH2CONH2 ou
(ix) carboxilo g. , -CH2CH2CO2H] ; piridilo] . São fórmula (Ia), nos (x) alquilo substituído com carboxilo [e. ou
(xi) heteroarilo [e. g., especialmente preferidos os compostos de quais R10 representa -0CH3, !|-|H2 H,C—CH. 2j | · 1 1 ç-ch2 , -u— I 0 —CH2 ou -O—C—CH I CH2OH CONHj 1 conh2
Quando p é 1, R10 está, de um modo preferido, ligado na posição 5 do anel de indolilo.
Quando p é 2, os grupos R10 estão de um modo preferido, ligados nas posições 5 e 6 do anel de indolilo.
Um grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ia), em que:- X1 é CH, C-alcoxilo inferior [especialmente C-OCH3, C-arilo [especialmente C-fenilo], C-halo [especialmente C-Cl] ou C-CN; R9 é (i) hidrogénio, (ii) alquilo Ci_4 [e. g., -CH3] , (iii) alquilo Ci_4 substituído com hidroxilo [e. g., -CH2OH, -CH2CH2OH ou -CH2CH2CH2OH] , (iv) alquilo Ci_4 substituído com -N (R6) C (=0)-R7 [e. g., CH2CH2CH2NHC (=0) CH3] , (v) alquilo Ci_4 substituído com -C(=0)-NY4Y2 [e. g., / \
-CH.—C (=0) -N O 2 v_y ] ou (vi) cicloalquilalquilo substituído com hidroxilo [e. g., h2ç-çh2 —ç-ch2 CH20H 1; R10 é (i ) hidroxilo, (ii) -0R4, no qual R4 -ocr3] , (iii) -0R4, no qual R4 é alquilo ou substituído com um ou mais grupos hidroxilo -OCH2CH2CH2OH, -0CH2CH(OH)CH20H, -0CH2CH(OH)ch3, é alquilo [e. g., cicloalquilalquilo [e. g., -OCH2CH2OH, -OCH (CH3) CH20H ou 26 Ί I 2 -ο—j:—ch2 CH.OB 2 ] , mais grupos R4 é alquilo (iv) -0R4 no qual R4 é alquilo substituído com um ou alcoxilo [e. g., -OCH (CH3) CH2OCH3] , (v) -0R4, no qual ou cicloalquilo substituído com um ou mais grupos H2C—ÇHj carboxilo [e. g., -OCH2CO2H, -OCH (CH3) C02H ou
T CH,
CO-H ] , (vi) -0R4 no qual R4 é cicloalquilo substituído com -C(=0)-NY4Y2 [e. g.r H2f-f2 -ο—j;—cb2 ou ch2 CONH, CONHCH. , 2 3], (vii) -N(R6)-C(=0)-R7 [e. g., -NHC(=0)CH3]; (viii) -CONY4Y2 [e. g., -C0NH2, -C0NHCH3, -CONHCH (CH20H) 2, -CONHCH2CH2OH, -CONHC (CH3) 2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -C0NHCH2CH2C02H, -CONHCH2CH2CONH2 ou
-CONH
(ix) carboxilo, (x) carboxilo [e. g.r -CH2CH2CO2H] , (xi) alquilo substituído com heteroarilo [e. g., CHa v° do anel de posição 5 ou piridilo], ou (xii) tetrazolilo ou N-metiltetrazolilo; o grupo R10 está ligado na posição 5 indolilo quando p é 1 e os grupos R10 estão ligados na 27 e 6 do anel de indolilo quando p é 2; e os N-óxidos correspondentes; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (e. g., hidratos) de tais compostos e dos seus N-óxidos.
Compostos particulares da invenção de fórmula (Ia) são seleccionados dos compostos formados ligando o átomo de carbono (C*) de um dos fragmentos de azaindole (A2, A3, A5, A7, e A9 a A28) mostrado no Quadro 1 com o átomo de carbono (*C) no anel de cinco membros de um dos fragmentos (BI a B19) mostrados no Quadro 2, e ligando o átomo de carbono (C*) do anel de fenilo num dos fragmentos (BI a B19) mostrados no Quadro 2 com o átomo de oxigénio (*0) de um dos fragmentos (Cl a C19) representados no Quadro 3.
Compostos particulares da invenção de fórmula (Ia) também são seleccionados dos compostos formados ligando o átomo de carbono (C*) de um dos fragmentos de azaindole (A2, A3, A5, A7, e A9 a A2 8) mostrado no Quadro 1 com o átomo de carbono (*C) no anel de cinco membros de um dos fragmentos (BI a B19) mostrados no Quadro 2, e ligando o átomo de carbono (C*) do anel de fenilo num dos fragmentos (BI a B19) mostrados no Quadro 2 com o átomo de carbono (*C) de um dos fragmentos (C20 a C44) representados no Quadro 3.
Compostos particulares da invenção de fórmula (Ia) também são seleccionados dos compostos formados ligando o átomo de carbono (C*) de um dos fragmentos de azaindole (A2, A3, A5, A7, e A9 a A28) mostrado no Quadro 1 com o átomo de carbono (*C) no anel de cinco membros de um dos fragmentos (BI a B19) mostrados no Quadro 2, e ligando o átomo de carbono (C*) do anel de fenilo num dos fragmentos (BI a B19) mostrados no Quadro 2 com o átomo 28 de azoto (*N) do fragmento (C45) ou um átomo de hidrogénio (*H, fragmento (C46)) representado no Quadro 3. QUADRO 1
29
30 (continuação)
31 QUADRO 2
32 (continuação) B9 /— C* tP N \ ____/CH2 A HH, BI 0 r-C* tP \ CH„ 2 N-—. O- OH BI 1 “C* tP 'N \ ch2 A N—h (_ OH BI 2 tP B13 r— C* tP Uch2oh BI 4 r— C* •tP N \ OH BI 5 /—c* *=-o AT Cl \ BI 6 ,—c* tA \ ch3 33 (continuação)
BI 7 r-c* xP' \ H BI 8 tv \ ch3 BI 9 JP 'ÍT/^ N \ H QUADRO 3
34 C9
OH *0—''X ^-OH (continuação)
CIO
r0-H
Cll C12 *o-
COOH *o-
HO C13
Cl 4 *o-
MeO *o-
/x .OH CT N
H
Cl 5 C16 *o- CONH, *0- CONHCH,
Cl 7
Cl 8
B ★ο- Χ *0-
-N
Cl 9
V“0H *0— HO C20 *c—CH, C21 *CH2- C22 *CH—CH2-CONH2 C23 OII *c—NH—CH, C24 OII *C—NH—CHj-CHj-CONHj, 35 (continuação)
C25 0 II * C —NH—CH2 -CH2 -OCH3 C26 0 II *C —NH—CHj, -CHj-CON (H) CH3 C27 ,75 *C—NH C28 0 II *C—OH C29 0 II *c—nh2 C30 0 II *C—NH Jp HO-f \ OH C31 0 II *C—NH λΛ, C32 0 II *C—NH HO OH C33 0 II *C—NH 3~\ HO-' OH C34 0 II *c—NH—CH2-CH2-OH C35 *C XN W / N—N \ C36 H * xNn *c N w n N—N C3 7 0 C38 *C ^ O C3 9 *C^N C40 *c'°'n H 36 (continuação)
C41 *CH— NH-S02-CH3 C42 ? 3 *C—OH 1 ch3 C43 H 1 *c—OH 1 ch3 C44 *ch2—nh-co-nhch2ch3 C45 *OT-( 0 C46 *H A seguir sao ilustrados exemplos partícularmente preferidos de fragmentos "A", "B" e "C": A2-B1-C3; A2-B1-C4; A2-B1-C5; A2-B1-C9; A2-B1-C10; A2-B1-C11; A2-B1-C15; A2-B1-C16; A2-B1-C17; A2-B1-C21; A2-B1-C22; A2-B1-C23; A2-B1-C2 7; A2-B1-C2 8; A2-B1-C2 9; A2-B1-C33; A2-B1-C3 4; A2-B1-C35; A2-B1-C39; A2-B1-C40; A2-B1-C41; A2-B1-C45; A2-B1-C46; A3-B1-C1; A3-B1-C5; A3-B1-C6; A3-B1-C7; A3-B1-C11; A3-B1-C12; A3-B1-C13; A3-B1-C17; A3-B1-C18; A3-B1-C19; A3-B1-C23; A3-B1-C2 4; A3-B1-C25; A3-B1-C29; A3-B1-C30; A3-B1-C31; A3-B1-C35; A3-B1-C36; A3-B1-C3 7; A3-B1-C41; A3-B1-C42; A3-B1-C43; A5-B1-C3; A5-B1-C4; A5-B1-C5; A5-B1-C9; A5-B1-C10; A5-B1-C11; A5-B1-C15; A5-B1-C16; A5-B1-C17; A5-B1-C21; A5-B1-C2 2; A5-B1-C2 3; A5-B1-C2 7; A5-B1-C2 8; A5-B1-C2 9; A2-B1-C6; A2-B1-C1; A2-B1-C2; A2-B1-C12; A2-B1-C7; A2-B1-C8; A2-B1-C18; A2-B1-C13; A2-B1-C14; A2-B1-C24; A2-B1-C19; A2-B1-C20; A2-B1-C30; A2-B1-C25; A2-B1-C26; A2-B1-C36; A2-B1-C31; A2-B1-C32; A2-B1-C42; A2-B1-C3 7; A2-B1-C38; A3-B1-C2; A2-B1-C43; A2-B1-C44; A3-B1-C8; A3-B1-C3; A3-B1-C4; A3-B1-C14; A3-B1-C9; A3-B1-C10; A3-B1-C20; A3-B1-C15; A3-B1-C16; A3-B1-C26; A3-B1-C21; A3-B1-C22; A3-B1-C32; A3-B1-C27; A3-B1-C28; A3-B1-C38; A3-B1-C33; A3-B1-C34; A3-B1-C44; A3-B1-C3 9; A3-B1-C40; A5-B1-C6; A3-B1-C45; A3-B1-C46; A5-B1-C12; A5-B1-C1; A5-B1-C2; A5-B1-C18; A5-B1-C7; A5-B1-C8; A5-B1-C24; A5-B1-C13; A5-B1-C14; A5-B1-C30; A5-B1-C19; A5-B1-C20; 37 A5-B1-C33; A5-B1-C34; A5-B1-C35; A5-B1-C39; A5-B1-C4 0; A5-B1-C41; A5-B1-C45; A5-B1-C46; A7-B1-C3; A7-B1-C1; A7-B1-C2; A7-B1-C9; A7-B1-C7; A7-B1-C8; A7-B1-C15; A7-B1-C13; A7-B1-C14; A7-B1-C21; A7-B1-C19; A7-B1-C2 0; A7-B1-C2 7; A7-B1-C25; A7-B1-C26; A7-B1-C33; A7-B1-C31; A7-B1-C3 2; A7-B1-C3 9; A7-B1-C3 7; A7-B1-C3 8; A7-B1-C45; A7-B1-C43; A7-B1-C44; A9-B1-C1; A9-B1-C5; A9-B1-C6; A9-B1-C7; A9-B1-C11; A9-B1-C12; A9-B1-C13; A9-B1-C17; A9-B1-C18; A9-B1-C19; A9-B1-C23; A9-B1-C2 4; A9-B1-C25; A9-B1-C29; A9-B1-C30; A9-B1-C31; A9-B1-C35; A9-B1-C36; A9-B1-C3 7; A9-B1-C41; A9-B1-C42; A9-B1-C43; A10-B1-C1; A10-B1-C2; A10-B1-C3; A10-B1-C7; A10-B1-C8; A10-B1-C9; A10-B1-C13; A10-B1— C14; A10-B1-C15; A10-B1-C19; A10-B1-C20; A10-B1-C21; A10-B1-C25; A10-B1-C26; A10-B1-C27; A10-B1-C31; A10-B1— C32; A10-B1-C33; A10-B1-C37; A10-B1— C38; A10-B1-C39; A10-B1-C43; A10-B1— C44; A10-B1-C45; A11-B1-C3; A11-B1-C4; A11-B1-C5; A11-B1-C9; All-Bl-CIO; A11-B1-C11; A11-B1-C15; All-Bl— C16; A11-B1-C17; A11-B1-C21; All-Bl— C22; A11-B1-C23; A11-B1-C27; All-Bl— C28; A11-B1-C29; A11-B1-C33; All-Bl— C34; A11-B1-C35; A5-B1-C36; A5-B1-C25; A5-B1-C26; A5-B1-C42; A5-B1-C31; A5-B1-C32; A7-B1-C4; A5-B1-C3 7; A5-B1-C38; A7-B1-C10; A5-B1-C43; A5-B1-C44; A7-B1-C16; A7-B1-C5; A7-B1-C6; A7-B1-C22; A7-B1-C11; A7-B1-C12; A7-B1-C28; A7-B1-C17; A7-B1-C18; A7-B1-C34; A7-B1-C23; A7-B1-C24; A7-B1-C40; A7-B1-C2 9; A7-B1-C30; A7-B1-C46; A7-B1-C35; A7-B1-C36; A9-B1-C2; A7-B1-C41; A7-B1-C42; A9-B1-C8; A9-B1-C3; A9-B1-C4; A9-B1-C14; A9-B1-C9; A9-B1-C10; A9-B1-C20; A9-B1-C15; A9-B1-C16; A9-B1-C26; A9-B1-C21; A9-B1-C22; A9-B1-C32; A9-B1-C27; A9-B1-C28; A9-B1-C38; A9-B1-C33; A9-B1-C34; A9-B1-C44; A9-B1-C3 9; A9-B1-C40; A10-B1-C4; A9-B1-C45; A9-B1-C46; A10-B1-CIO; A10-B1-C5; A10-B1-C6; A10-B1- A10-B1- A10-B1-C12; C16; Cll; A10-B1- A10-B1- A10-B1-C18; C22 ; C17; A10-B1- A10-B1- A10-B1-C24; C28; C23; A10-B1- A10-B1- A10-B1-C30; C34; C29; A10-B1- A10-B1- A10-B1-C36; C40; C35; A10-B1- A10-B1- A10-B1-C42; C46; C41; A11-B1-C6; A11-B1-C1; A11-B1-C2; All-Bl-C12 ; A11-B1-C7; A11-B1-C8; All-Bl- All-Bl- A11-B1-C14; C18; C13; AH-B1-C24; All-Bl-C19 ; A11-B1-C20; All-Bl- All-Bl- A11-B1-C26; C30 ; C25; All-Bl- All-Bl- A11-B1-C32; C36; C31; 38 A11-B1-C39; All-Bl— C40; A11-B1-C41; A11-B1-C45; All-Bl— C46; A12-B1-C1; A12-B1-C5; A12-B1-C6; A12-B1-C7; A12-B1-C11; A12-B1-C12; A12-B1-C13; A12-B1-C17; A12-B1-C18; A12-B1-C19; A12-B1-C23; A12-B1- C24; A12-B1-C25; A12-B1-C29; A12-B1-C30; A12-B1-C31; A12-B1-C35; A12-B1-C36; A12-B1-C3 7; A12-B1-C41; A12-B1-C42; A12-B1-C43; A13-B1-C1; A13-B1-C2; A13-B1-C3; A13-B1-C7; A13-B1-C8; A13-B1-C9; A13-B1-C13; A13-B1-C14; A13-B1-C15; A13-B1-C19; A13-B1-C20; A13-B1-C21; A13-B1-C25; A13-B1-C26; A13-B1-C2 7; A13-B1-C31; A13-B1-C32; A13-B1-C33; A13-B1-C37; A13-B1-C38; A13-B1-C39; A13-B1-C43; A13-B1-C44; A13-B1-C45; A14-B1-C3; A14-B1-C4; A14-B1-C5; A14-B1-C9; A14-B1-C10; A14-B1-C11; A14-B1-C15; A14-B1-C16; A14-B1-C17; A14-B1-C21; A14-B1-C22; A14-B1-C23; AI 4-B1-C27; A14-B1-C28; A14-B1-C29; AI 4-B1-C3 3; A14-B1-C34; A14-B1-C35; AI 4-B1-C39; A14-B1-C40; A14-B1-C41; A14-B1-C45; A14-B1-C46; A15-B1-C1; A15-B1-C5; A15-B1-C6; A15-B1-C7;
All-Bl- All-Bl- A11-B1-C38; C42 ; C37; A12-B1-C2; All-Bl-C43; A11-B1-C44; A12-B1-C8; A12-B1-C3; A12-B1-C4; A12-B1- C14; A12-B1-C9; A12-B1-C10; A12-B1- A12-B1- A12-B1-C16; C20 ; C15; A12-B1- A12-B1- A12-B1-C22; C26 ; C21; A12-B1- A12-B1- A12-B1-C2 8; C32 ; C27; A12-B1- A12-B1- A12-B1-C3 4; C38 ; C33 ; A12-B1- A12-B1- A12-B1-C40; C44; C39; A13-B1-C4; A12-B1-C45; A12-B1-C46; A13-B1-C10; A13-B1-C5; A13-B1-C6; A13-B1- A13-B1- A13-B1-C12; C16; Cll; A13-B1- A13-B1- A13-B1-C18; C22 ; C17; A13-B1- A13-B1- A13-B1-C2 4; C28; C23; A13-B1- A13-B1- A13-B1-C30; C34; C29; A13-B1- A13-B1- A13-B1-C36; C40; C35; A13-B1- A13-B1- A13-B1-C42; C46; C41; A14-B1-C6; A14-B1-C1; A14-B1-C2; A14-B1-C12 ; A14-B1-C7; A14-B1-C8; A14-B1- A14-B1- A14-B1-C14; C18; C13; A14-B1- A14-B1- A14-B1-C20; C24; C19; A14-B1- A14-B1- AI 4-B1-C2 6; C30; C25; A14-B1- A14-B1- AI 4-B1-C3 2; C36; C31; A14-B1- A14-B1- AI 4-B1-C3 8; C42; C37; A15-B1-C2; A14-B1-C43; AI4-B1-C4 4; A15-B1-C8; A15-B1-C3; A15-B1-C4; 39 A15-B1-C11; A15-B1-C12; A15-B1-C13; A15-B1-C17; A15-B1-C18; A15-B1-C19; A15-B1-C23; A15-B1-C24; A15-B1-C25; A15-B1-C29; A15-B1-C30; A15-B1-C31; A15-B1-C35; A15-B1-C36; A15-B1-C3 7; A15-B1-C41; A15-B1-C42; A15-B1-C43; A16-B1-C1; A16-B1-C2; A16-B1-C3; A16-B1-C7; A16-B1-C8; A16-B1-C9; A16-B1-C13; A16-B1-C14; A16-B1-C15; A16-B1-C19; A16-B1-C20; A16-B1-C21; A16-B1-C25; A16-B1-C26; A16-B1-C2 7; A16-B1-C31; A16-B1-C32; A16-B1-C33; A16-B1-C37; A16-B1-C38; A16-B1-C39; A16-B1-C43; A16-B1-C44; A16-B1-C45; AI 7-B1-C3; A17-B1-C4; AI7-B1-C5; A17-B1-C9; A17-B1-C10; A17-B1-C11; AI 7-B1-C15; A17-B1-C16; AI7-B1-C17; AI 7-B1-C21; A17-B1-C22; A17-B1-C23; AI 7-B1-C27; A17-B1-C28; A17-B1-C29; AI 7-B1-C3 3; A17-B1- C34; A17-B1-C35; AI 7-B1-C39; A17-B1-C40; A17-B1-C41; AI 7-B1-C45; A17-B1-C46; A18-B1-C1; A18-B1-C5; A18-B1-C6; A18-B1-C7; A18-B1-C11; A18-B1-C12; A18-B1-C13; A18-B1-C17; A18-B1-C18; A18-B1-C19; A18-B1-C23; A18-B1- C24; A18-B1-C25; A15-B1- C14; A15-B1-C9; A15-B1-C10; A15-B1- A15-B1- A15-B1-C16; C20; C15; A15-B1- A15-B1- A15-B1-C22; 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A19-B1-C3; A19-B1-C7; A19-B1-C8; A19-B1-C9; A19-B1-C13; Α19-Β1-C14; A19-B1-C15; A19-B1-C19; Α19-Β1-C20; A19-B1-C21; A19-B1-C25; Α19-Β1-C26; A19-B1-C27; A19-B1-C31; Α19-Β1-C32; A19-B1-C33; A19-B1-C37; Α19-Β1-C38; A19-B1-C39; A19-B1-C43; Α19-Β1-C44; A19-B1-C45; A20-B1-C3; A20-B1-C4; A20-B1-C5; A20-B1-C9; Α20-Β1-C10; A20-B1-C11; A20-B1-C15; A20-B1-C16; A20-B1-C17; A20-B1-C21; A20-B1-C22; A20-B1-C23; A20-B1-C2 7; A20-B1-C28; A20-B1-C29; A20-B1-C33; A20-B1-C34; A20-B1-C35; A20-B1-C39; A20-B1-C40; A20-B1-C41; A20-B1-C45; A20-B1-C46; A21-B1-C1; A21-B1-C5; A21-B1-C6; A21-B1-C7; A21-B1-C11; A21-B1-C12; A21-B1-C13; A21-B1-C17; A21-B1-C18; A21-B1-C19; A21-B1-C23; A21-B1- C24; A21-B1-C25; A21-B1-C29; A21-B1-C30; A21-B1-C31; A21-B1-C35; A21-B1-C36; A21-B1-C37; A21-B1-C41; A21-B1-C42; A21-B1-C43; A18-B1- A18-B1- A18-B1-C28; C32 ; C27; A18-B1- A18-B1- A18-B1-C34; C38; C33; A18-B1- A18-B1- A18-B1-C40; C44; C39; A19-B1-C4; A18-B1-C45; A18-B1-C46; A19-B1-CIO; A19-B1-C5; A19-B1-C6; A19-B1- A19-B1- A19-B1-C12; 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C28; C23; C24; C19; C20; A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- C33; C34; C29; C30; C25; C26; A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- C39; C40; C35; C36; C31; C32 ; 165 Α23-Β19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- A23-B19- C45; C46; C41; C42 ; C37; C38; A24-B19-C5; A24-B19- A24-B19-C1; A24-B19- A23-B19- A23-B19- C6; C2; C43; C44; Α24-Β19- A24-B19- A24-B19-C7; A24-B19- A24-B19- A24-B19-C4; Cll; C12; C8; C3; A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- C17; C18; C13; C14; C9; CIO; A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- C23; C24; C19; C20; C15; C16; A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- C29; C30; C25; C26; C21; C22 ; A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- C35; C36; C31; C32 ; C27; C28 ; A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- C41; C42; C37; C38; C33; C34; A25-B19-C1; A25-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- A24-B19- C2; C43; C44; C39; C40; A25-B19-C7; A25-B19- A25-B19-C3; A25-B19- A24-B19- A24-B19- C8; 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C26; A26-B19- A26-B19- A26-B19- A26-B19- A26-B19- A26-B19- C39; C40; C35; C36; C31; C32 ; A26-B19- A26-B19- A26-B19- A26-B19- A26-B19- A26-B19- C45; C46; C41; C42 ; C37; C38; A27-B19-C5; A27-B19- A27-B19-C1; A27-B19- A26-B19- A26-B19- C6; C2; C43; C44; A27-B19- A27-B19- A27-B19-C7; A27-B19- A27-B19- A27-B19-C4; Cll; C12; C8; C3; 16 6 A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- C17; C18; C13; C14; C9; C10; A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- C23; C24; C19; C20; C15; C16; A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- C29; C30; C25; C26; C21; C22 ; A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- C35; C36; C31; C32; C27; C28; A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- C41; C42; C37; C38; C33; C34; A28-B19-C1 ; A28-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- A27-B19- C2; C43; C44; C39; C40; A28-B19-C7 ; A28-B19- A28-B19-C3 ; A28-B19- A27-B19- A27-B19- C8; C4; C45; C46; A28-B19- A28-B19- A28-B19-C9 ; A28-B19- A28-B19- A28-B19-C6; C13; C14; C10; C5; A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- C19; C20; C15; C16; Cll; C12 ; A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- C25; C26; C21; C22 ; C17; C18; A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- C31; C32; C27; C28; C23; C24; A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- C37; C38; C33; C34; C29; C30; A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- C43; C44; C39; C40; C35; C36; A28-B19- A28-B19- A28-B19- A28-B19- C45; C46; C41; C42 ; São compostos particulares da invenção: ácido [5-metoxi-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1-il]-acético; 4-metoxi-2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-metoxi-2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-[5-metoxi-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-l-il]-1-morfolin-4-il-etanona; 167 amida do ácido 1-[l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-ciclobutanocarboxílico; metilamida do ácido 1-[l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-ciclobutanocarboxilico; metilamida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico; (2-hidroxi-etil)-amida do ácido 1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxilico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 1-metil-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-5-carboxilico; (2-carbamoil-etil)-amida do ácido 1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-5-carboxilico; bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 1-metil-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-5-carboxilico; amida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indole-5-carboxilico; (2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etil)-amida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-5-carboxílico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil)-amida do ácido 1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-5-carboxílico; 168 (2,3-di-hidroxi-propil)-amida do ácido 1-metil-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-5-carboxílico; (2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amida do ácido 1-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-5-carboxílico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-amida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-5-carboxílico; (2-carbamoil-etil)-amida do ácido 1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indole-6-carboxílico; (2-hidroxi-etil)-amida 1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-6-carboxílico; (1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida do ácido 1-metil-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-6-carboxílico; (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-amida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-6-carboxílico; ácido [1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-acético; ácido 2-[1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propiónico; ácido 1-[1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-ciclobutanocarboxílico; ácido 1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico; 169 1-meti1-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-ol; ácido 1-{1-(ácido ciclobutanocarboxílico)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico; ácido 1-meti1-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-6-carboxílico; ácido 3-[1-meti1-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-il]-propiónico; 2-[1-meti1-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-etanol; 2-[1-meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propan-l-ol; {1-[1-meti1-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-ciclobutil}-metanol; 2- (5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 3- [ 1-meti1-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propano-1,2-diol; 3-[1-meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propan-l-ol; 3-[1-meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propan-2-ol; 170 2-[1-meti1-5-(2H-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-[1-meti1-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-[1-meti1-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1- [1-meti1-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-il] etanona; 2- (5,6-dimetoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-[5-(2-metoxi-l-metil-etoxi)-1-metil-lH-indol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 2- [1-meti1-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-lH-indol-3-il] lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 3- [6-metoxi-l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloxi]-propano-1,2-diol; 6-metoxi-l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol 5-ol; 2-(5-metoxi-1-metil-lH-indol-3-il)-4-fenil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-[5-(piridin-4-il)-l-metil-lH-indol-3-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina; 171 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3— b]piridina-4-carbonitrilo; 4-cloro-2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3— b]piridina; 1- meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-ilamina; N-[1-meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-il]-metanossulfonamida; N-[1-meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-il]-acetamida; {1- [ 5-(1-hidroximetil-ciclobutoxi)-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-l-il]-ciclobutil}-metanol; 2- (5-metoxi-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo; e os N-óxidos correspondentes; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e dos seus N-óxidos.
Os compostos preferidos da invenção são:- amida do ácido 1-[1-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-ciclobutanocarboxílico (composto denotado como A2-B1-C31); 172 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-ΙΗ-pirrolo [2,3 — b]piridina-4-carbonitrilo (composto denotado como A3-B1-C28) ; e os N-óxidos correspondentes; e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e dos seus N-óxidos e profármacos.
Os compostos da invenção exibem actividade farmacológica útil e são, por conseguinte, incorporados em composições farmacêuticas e utilizados no tratamento de doentes que sofrem de determinados distúrbios clínicos. Assim, a presente invenção proporciona, de acordo com um outro aspecto, compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para utilização em terapia.
Os compostos no âmbito da presente invenção bloqueiam a actividade catalítica cinase de acordo com testes descritos na literatura e descritos nos processos in vitro mais à frente, e cujos resultados se julga que correlacionam com actividade farmacológica em humanos e outros mamíferos. Assim, numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para utilização no tratamento de um doente que sofre de, ou está sujeito a, estados que podem ser melhorados pela administração de inibidores de proteína-cinases (e. g., Syk, FAK, KDR ou
Aurora2). Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias, por exemplo, asma: dermatoses inflamatórias (e. g., psoríase, dermatite herpetiforme, eczema, vasculite necrosante e cutânea, doença bolhosa); rinite alérgica e conjuntivite alérgica; inflamação de articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide e outras 173 condições artríticas, tais como espondilite reumatóide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite da rubéola, artrite psoriática e osteoartrite. Os compostos também são úteis no tratamento de Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (COPD), sinovite aguda, diabetes auto-imunes, encefalomielite auto-imune, colite, aterosclerose, doença vascular periférica, doença cardiovascular, esclerose múltipla, reestenose, miocardite, linfomas de células B, lúpus eritematoso sistémico, doença do enxerto contra o hospedeiro e outros eventos de rejeição associados a transplante, cancros e tumores (tais como cancros colorrectal, próstata, mama, tiróide, cólon e pulmão) e doença inflamatória do intestino. Além disso, os compostos são úteis como agentes antiangiogénicos de tumores.
Uma forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento da asma.
Outra forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento da psoríase.
Outra forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento da inflamação das articulações.
Outra forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento da doença inflamatória do intestino.
Uma forma de realização especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento de cancros e tumores. 174 É também proporcionado um método para o tratamento de um doente humano ou animal que sofre, ou está sujeito a estados que podem ser melhorados pela administração de um inibidor de proteína-cinase (e. g., Syk, FAK, KDR ou Aurora2), por exemplo, condições como as descritas atrás, que compreende a administração ao doente de um quantidade eficaz do composto da invenção ou uma composição contendo um composto da invenção. "Quantidade eficaz" pretende descrever a quantidade de um composto da presente invenção eficaz na inibição da actividade catalítica de uma proteína-cinase, tais como Syk, FAK, KDR ou Aurora2, e produzir assim o efeito terapêutico desejado.
Aqui, as referências a tratamento deverão ser entendidas de modo a incluir a terapia profiláctica, bem como o tratamento de estados estabelecidos. A presente invenção também inclui no seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo, pelo menos, um dos compostos da invenção em associação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados. Na prática, os compostos da presente invenção podem ser qeralmente administrados por via parentérica, tópica, rectal, oral ou por inalação, especialmente por via oral.
As composições de acordo com a invenção podem ser preparadas de acordo com métodos correntes, utilizando um ou mais adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os adjuvantes compreendem, inter alia, diluentes, meios aquosos estéreis e os vários solventes orgânicos não tóxicos. As 175 composições podem ser apresentadas na forma de comprimidos, pílulas, granulados, pós, soluções ou suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires ou xaropes, e podem conter um ou mais agentes escolhidos do grupo compreendendo edulcorantes, aromatizantes, corantes ou estabilizantes para obter preparações farmaceuticamente aceitáveis. A escolha do veículo e do teor de substância activa no veículo são geralmente determinadas de acordo com a solubilidade e propriedades químicas do composto activo, o modo de administração particular e as provisões a serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, pode utilizar-se excipientes, tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e agentes desintegrantes, tais como amido, ácidos algínicos e determinados silicatos complexos combinados com lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco para preparar comprimidos. Para preparar uma cápsula, é vantajoso utilizar lactose e polietilenoglicóis de peso molecular elevado. Quando são utilizadas suspensões aquosas, elas podem conter emulsionantes ou agentes que facilitam a suspensão. Também podem ser utilizados diluentes, tais como sacarose, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol e clorofórmio ou as suas misturas.
Para administração parentérica são utilizadas emulsões, suspensões ou soluções dos produtos de acordo com a invenção, em óleo vegetal, por exemplo, óleo de sésamo, óleo de amendoim ou azeite, ou soluções aquosas-orgânicas, tais como água e propilenoglicol, ésteres orgânicos injectáveis,tal como oleato de etilo, bem como soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis. As soluções dos sais dos produtos de acordo com a invenção são especialmente úteis para administração por injecção intramuscular ou subcutânea. As 176 soluções aquosas, compreendendo também as soluções dos sais em água destilada pura, podem ser utilizadas para administração intravenosa com a condição de que o seu pH seja, adequadamente, ajustado, que sejam sensatamente tamponadas e tornadas isotónicas com uma quantidade suficiente de glucose ou cloreto de sódio e que sejam esterilizadas por aquecimento, irradiação ou microfiltração.
Para administração tópica, podem ser utilizados geles (à base de água ou álcool), cremes ou pomadas contendo compostos da invenção. Os compostos da invenção também podem ser incorporados num gel ou base de matriz para aplicação num adesivo, o qual permitiria uma libertação controlada de composto através da barreira transdérmica.
Para administração por inalação, os compostos da invenção podem ser dissolvidos ou suspensos num veículo adequado para utilização num nebulizador ou num aerossol de suspensão ou solução, ou podem ser absorvidos ou adsorvidos num veículo sólido adequado para utilização num inalador de pó seco.
As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contendo, pelo menos, um composto da invenção. A percentagem de ingrediente activo nas composições da invenção pode variar, sendo necessário que constitua uma proporção de modo a ser obtida uma dosagem adequada. Obviamente, podem ser administradas várias formas de dosagem unitárias sensivelmente ao mesmo tempo. A dose utilizada será determinada pelo médico e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, e do estado do doente. 177
No adulto, as doses são geralmente desde 0,001 a 50, de um modo preferido, 0,001 a 5, mg/kg de peso corporal por dia por inalação, desde 0,01 a 100, de um modo preferido, 0,1 a 70, mais especialmente 0,5 a 10, mg/kg de peso corporal por dia por administração oral, e desde 0,001 a 10, de um modo preferido, 0,01 a 1, mg/kg de peso corporal por dia por administração intravenosa. Em cada caso particular, as doses serão determinadas de acordo com factores caracteristicos do indivíduo a ser tratado, tais como a idade, peso, estado físico geral e outras características que possam influenciar a eficácia do produto medicinal.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados tão frequentemente quanto necessário para se obter o efeito terapêutico desejado. Alguns doentes podem responder rapidamente a uma dose mais elevada ou mais baixa e podem considerar adequadas doses de manutenção muito mais fracas. Para outros doentes pode ser necessário ter tratamentos a longo prazo a uma taxa de 1 a 4 doses por dia, de acordo com as necessidades fisiológicas de cada doente particular. De um modo geral, o produto activo pode ser administrado por via oral 1 a 4 vezes por dia. Evidentemente, para alguns doentes, será necessário prescrever não mais do que uma ou duas doses por dia.
Os compostos da invenção podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, pelo qual se pretende referir métodos utilizados até à data ou descritos na literatura, por exemplo, aqueles descritos por R.C.Larock em Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Nas reacções descritas a seguir pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo, grupos 178 hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Podem ser utilizados grupos de protecção convencionais, de acordo com a prática corrente, por exemplo, ver T.W. Greene e P.G.M.Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos de fórmula (I), em que R1, R2 e R3 são como definidos acima, e X1 é CH podem ser preparados por aplicação ou adaptação dos processos descritos por Davis et al. Tetrahedron, 1992, _48^ páginas 939-952, por exemplo: (i) reacção de compostos de fórmula (III):—
em que R2 e R3 são como definidos acima e X1 é CH, com uma base adequada, tal como diisopropilamida de litio (ou butil-litio) , num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura desde cerca de 26 °C; (ii) tratamento do anião resultante com nitrilos de fórmula (IV):- R3-CN (IV) em que R1 é como definido acima a uma temperatura de cerca de -15 °C até cerca da temperatura ambiente. 179
Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R1 é N-metilindol-3-ilo opcionalmente substituído, R2 e R3 são hidrogénio e X1 é CH.
Os compostos de fórmula (I), em que R1, R2, R3 e X1 são como definidos acima também podem ser preparados por aplicação ou adaptação do processo descrito por Chang e Bag, J.Org.Chem., 1995, 2JL, páginas 7030-7032, por exemplo, reacção de compostos de fórmula (V)
X2 é um um grupo em que R1, R2, R3 e X1 são como definidos acima, e halogéneo, de um modo preferido, átomo de iodo ou triflato, com um ácido borónico de fórmula (VI) R^BÍOHJz (VI) em que R1 é como definido acima. A reacção de acoplamento pode ser convenientemente realizada, por exemplo, na presença de um catalisador de complexo de metal, tais como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e bicarbonato de sódio, em dimetilformamida aquosa a uma temperatura até à temperatura de refluxo.
Os compostos da invenção também podem ser preparados por interconversão de outros compostos da invenção. 180
Assim, por exemplo, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo podem ser preparados por hidrólise dos ésteres correspondentes. A hidrólise pode ser convenientemente realizada por hidrólise alcalina utilizando uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, e. g., hidróxido de lítio, ou um carbonato de metal alcalino, e. g., carbonato de potássio, na presença de uma mistura aquosa/solvente orgânico, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol, a uma temperatura de cerca da ambiente até cerca do refluxo. A hidrólise dos ésteres também pode ser realizada por hidrólise ácida utilizando um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, na presença de uma mistura aquosa/solvente orgânico inerte, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura de 50 °C a 80 °C.
Como outro exemplo, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo podem ser preparados por remoção catalisada por ácido do grupo terc-butilo dos correspondentes ésteres de terc-butilo utilizando condições reaccionais correntes, por exemplo, reacção com ácido trifluoroacético a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Como outro exemplo, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo podem ser preparados por hidrogenação dos correspondentes ésteres de benzilo. A reacção pode ser realizada na presença de formato de amónio e um catalisador de metal adequado, e. g., paládio, suportado num veículo inerte, tal como carvão, de um modo preferido, num solvente, tais como metanol ou etanol e a uma temperatura cerca da temperatura de refluxo. A reacção pode ser, alternativamente, realizada na presença de um catalisador de metal adequado, e. g., platina ou paládio, 181 opcionalmente suportado num veículo inerte, tal como carvão, de um modo preferido, num solvente, tais como metanol ou etanol.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo -C(=0)-NY1Y2 podem ser preparados condensando compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo com uma amina de fórmula HNY1Y2 para dar uma ligação amida utilizando processos correntes de condensação de péptidos, por exemplo, condensação na presença de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio e trietilamina (ou diisopropiletilamina) em tetra-hidrofurano (ou dimetilformamida) , à temperatura ambiente. A condensação também pode ser conseguida pela reacção de compostos de fórmula (1) contendo um grupo carboxilo com N-óxido de hexafluorofosfato de N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3- triazaolo[4,5-b]piridin-l-il)metileno}-N-metilmetanamínio na presença de uma base adequada, tal como diisopropiletilamina, num solvente inerte, tal como dimetilf ormamida, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, seguida de reacção com uma amina de fórmula HNY2Y2 (pode utilizar-se cloreto de amónio para a preparação de compostos de fórmula (I) contendo um grupo -C(=0)-NH2).
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo -CH20H podem ser preparados pela redução dos compostos correspondentes de fórmula (I ) contendo um grupo -CHO ou C02R7 (no qual R 7 é alquilo inferior). Por exemplo, a redução pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com hidreto de alumínio-lítio, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. 182
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com -CC>2Me podem ser preparados por: (i) tratamento de compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com hidroxilo, com N-feniltrifluorometanossulfonimida na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, num solvente inerte, tal como diclorometano, e a uma temperatura de cerca de -78 °C; (ii) reacção do triflato resultante com monóxido de carbono na presença de um catalisador adequado (e. g., acetato de paládio), 1,3-bis(difenilfosfino)propano, trietilamina e metanol, num solvente inerte, tal como dimetilformamida, a uma pressão de cerca de 1 atmosfera e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (I), nos quais R1 é 5-carboximetil-N-metilindol-3-ilo.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com -S02N1Y2 podem ser preparados por: (i) tratamento de compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com hidroxilo, com N-feniltrifluorometanossulfonimida como descrito acima; (ii) tratamento do triflato resultante com terc-butil-mercaptano na presença de terc-butóxido de sódio, acetato de paládio, cloreto de lítio e 183 R(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo num solvente inerte, tal como tolueno, e a uma temperatura a 110-120 °C; (iii) reacção dos compostos de fórmula (I) resultantes, nos quais R1 é indolilo substituído com -StBu, com ácido trifluoroacético e acetato mercúrico, num solvente inerte, tal como tolueno, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, seguida de tratamento com sulfureto de hidrogénio; (iv) reacção dos compostos de fórmula (I) resultantes nos quais R1 é indolilo substituído com -SH, com cloro em ácido acético aquoso a uma temperatura próxima da temperatura ambiente; (v) reacção dos compostos de fórmula (I) resultantes, nos quais R1 é indolilo substituído com -SO2CI, com uma amina de fórmula HNY1Y2.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com arilo (ou heteroarilo) podem ser preparados tratando compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com hidroxilo com N—feniltrifluorometanossulfonimida como descrito acima seguida de reacção do triflato resultante com um éster de ácido aril (ou heteroaril) borónico na presença de um catalisador adequado (e. g., tetraquis(trifenilfosfina) paládio e bicarbonato de sódio aquoso, num solvente inerte, tal como dimetilformamida, e a uma temperatura de 120-150 °C.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com 184 hidroxilo podem ser preparados por reacção dos compostos correspondentes de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com metoxilo com um ácido de Lewis, tal como tribrometo de boro, num solvente inerte, tal como diclorometano e a uma temperatura desde 0 °C até à temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com -0R4, podem ser preparados por alquilação dos compostos correspondentes de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com hidroxilo, com compostos de fórmula (VII) R4-X3 (VII) em que R4 é como definidos acima e X3 é um halogéneo, de um modo preferido, átomo de bromo ou um grupo tosilo, utilizando condições correntes de alquilação. A alquilação pode, por exemplo, ser realizada na presença de uma base, tais como um carbonato de metal alcalino (e. g., carbonato de potássio ou carbonato de césio), um alcóxido de metal alcalino (e. g., terc-butóxido de potássio) ou hidreto de metal alcalino (e. g., hidreto de sódio), em dimetilformamida, ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura desde 0 °C a 100 °C.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com -OR4 podem ser preparados por reacção dos compostos correspondentes de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com hidroxilo com o álcool apropriado de fórmula (VIII) R4-OH (VIII) 185 em que R4 é como definido acima na presença de uma triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, e um acetilenodicarboxilato de dialquilo, tais como acetilenodicarboxilato de diisopropilo ou acetilenodicarboxilato de dimetilo, num solvente inerte, tal como tolueno, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com -0R4.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com -0R4, em que R4 é propilo substituído com hidroxilo, podem ser preparados por reacção dos compostos correspondentes de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com -0R4, em que R4 é propenilo, com borano seguida de reacção com peróxido de hidrogénio na presença de hidróxido de sódio. Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com -OCH2CH (CH3) OH e -OCH2CH2CH2OH.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I), nos quais R1 é indolilo substituído com -0R4, em que R4 é um grupo 1,3-di-hidroxialquileno, podem ser preparados por reacção dos correspondentes compostos, em que R4 é alcenilo com tetróxido de ósmio na presença de N-óxido de 4-metil-morfolina. A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte, tal como acetona, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (Ia), nos quais R9 é alquilo, alcenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ou alquilo substituído com 186 -C(=0)NY1Y2, -OR6, -C (=0) -OR7, -NY3Y2 podem ser preparados por alquilação dos correspondentes compostos de fórmula (Ia), nos quais R9 é hidrogénio, com o halogeneto apropriado de fórmula (IX):- R9-X4 (IX) em que R9 é alquilo, alcenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ou alquilo substituído com -C(=0)NY1Y2, -OR7, -C(=0)-0R5, -NY4Y2 e X4 é um halogéneo, de um modo preferido, átomo de bromo, utilizando condições correntes de alquilação, por exemplo, aquelas descritas acima.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo -N (R6)-C (=0)-NY3Y4, no qual R6 e Y3 são ambos hidrogénio e Y4 é como definido acima, podem ser preparados por reacção dos compostos correspondentes de fórmula (I) contendo um grupo amino com um isocianato de fórmula 0=C=NY4 num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) contendo ligações sulfóxido podem ser preparados por oxidação dos compostos correspondentes contendo ligações -S-. Por exemplo, a oxidação pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com um peroxiácido, e. g., ácido 3-cloroperbenzóico, de um modo preferido, num solvente inerte, e. g., diclorometano, de um modo preferido, à ou próximo da temperatura ambiente ou, alternativamente, por meio de hidrogenoperoxomonossulfato de potássio num meio, tal como metanol aquoso, tamponado a cerca de pH 5, a temperaturas entre 187 0 °C e a temperatura ambiente. Este último método é preferido, para compostos contendo um grupo instável em meio ácido.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) contendo ligações sulfona podem ser preparados por oxidação dos compostos correspondentes contendo ligações -S- ou sulfóxido. Por exemplo, a oxidação pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com um peroxiácido, e. g., ácido 3-cloroperbenzóico, de um modo preferido, num solvente inerte, e. g., diclorometano, de um modo preferido, à ou próximo da temperatura ambiente.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo ciano podem ser preparados por reacção dos compostos correspondentes de fórmula (I) contendo um grupo -C(=0)-NH2 com pentacloreto de fósforo na presença de trietilamina. A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura cerca da temperatura de refluxo.
Entender-se-á gue os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem ter independentemente a configuração R ou S. Será evidente para os especialistas na técnica que determinados compostos da invenção também podem exibir isomerismo geométrico. Deve ser entendido que a presente invenção inclui os isómeros geométricos e estereoisómeros individuais e as suas misturas, incluindo misturas racémicas, dos compostos de fórmula (I) acima. Tais isómeros podem ser separados das suas misturas, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização, ou são preparados 188 separadamente a partir dos isómeros apropriados dos seus intermediários.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção da base livre com o ácido apropriado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados dissolvendo a base livre em água ou solução aquosa de álcool ou outros solventes adequados contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução, ou fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos sais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais por tratamento com uma solução alcalina, e. g., solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de amónia.
Os compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, e. g., ácido clorídrico.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (e. g., hidratos). Os hidratos dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente 189 preparados por recristalização de uma mistura aquosa/solvente orgânico, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol.
De acordo com uma outra característica da invenção, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção do ácido livre com a base apropriada, por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados dissolvendo o ácido livre em água ou solução aquosa de álcool ou outros solventes adequados, contendo a base apropriada e isolando o sal por evaporação da solução, ou fazendo reagir o ácido livre e a base num solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os materiais de partida e intermediários podem ser preparados por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, métodos como descritos nos Exemplos de Referência ou seus equivalentes químicos óbvios.
Os compostos de fórmula (IV), em que R1 é como definido acima, podem ser preparados por reacção dos compostos correspondentes de fórmula (1):— R1-CHO (1) em que R1 é como definido acima, com cloridrato de hidroxilamina num solvente inerte, tal como dimetilformamida, e a uma temperatura de cerca de 150 °C. 190
Os compostos de fórmula (IV), em que R1 é representado pela fórmula (lia), nos quais R e p são como definidos acima e R e alquilo, alcenilo, cicloalquilo ou alquilo substituído com -C(=0)NY1Y2, -0R4, -C(=0)-0R7, -ΝΥ4Υ2, podem ser preparados por alquilação dos correspondentes lH-indoles de fórmula (IV), em que R1 é representado pela fórmula (lia), nos quais R10 e p são como definidos acima e R9 é hidrogénio, com o halogeneto de alquilo, alcenilo ou cicloalquilo (opcionalmente substituído) apropriado utilizando condições correntes de alquilação. A alquilação pode, por exemplo, ser realizada na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino, e. g., carbonato de potássio, ou hidreto de metal alcalino, e. g., hidreto de sódio, num solvente inerte, tais como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura desde a temperatura ambiente a cerca de 100 °C.
Os compostos de fórmula (IV), em que R1 é 5,6, 7, 8-tetra-hidroindolizin-l-ilo, podem ser preparados por:- (i) reacção de ácido piperidina-2-carboxílico com ácido fórmico e anidrido acético a uma temperatura próxima da temperatura ambiente; (ii) tratamento do 1-formil-piperidina-2-carboxilato de sódio resultante com cloreto de 4-toluenossulfonilo num solvente inerte, tal como diclorometano e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente; (iii) reacção com acrilonitrilo na presença de trietilamina a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. 191
Os compostos de fórmula (1), em que R1 é como definido acima, podem ser preparados por formilação de compostos de fórmula (2) : — R1-]! (2) em que R é como definido acima utilizando condições reaccionais correntes, por exemplo, utilizando uma reacção de formilação de Vilsmeier-Haack com oxicloreto de fósforo em dimetilformamida. Este processo é particularmente adequado para a preparação de compostos de fórmula (1), em que R1 é N-met ilindol-3-ilo opcionalmente substituído.
Os compostos de fórmula (V) , em que R2, R3 e X1 são como definidos acima e X2 é um átomo de iodo, podem ser preparados por iodação de compostos de fórmula (3):-
em que R2, e R3 e X1 são como definidos acima. A reacção de iodação pode ser convenientemente realizada por aplicação ou adaptação do processo descrito por Saulnier e Gribble, J.Org.Chem., 1982, 4_7, 1982, por exemplo, por tratamento de compostos de fórmula (3) com diisopropilamida de lítio num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura de cerca de -78 °C, seguida de reacção do anião resultante com 192 iodo. Esta reacção é convenientemente realizada com o NH do índole protegido com, por exemplo, um grupo tosilo.
Os compostos de fórmula (3), em que R2, R3 e X1 são como definidos acima, podem ser preparados por ciclização de compostos de fórmula (4):-
em que R2, R3 e X1 são como definidos acima. A reacção de ciclização pode ser convenientemente realizada na presença de um alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido de sódio, num solvente inerte, tal como etanol, e a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (3), em que R3 e X1 são como definidos acima e R2 é hidrogénio, podem ser preparados por ciclização de compostos de fórmula (5):-
em que R3 e X1 são como definidos acima. A reacção de ciclização pode ser convenientemente realizada na presença de sodamida, em N-metilanilina e a uma temperatura desde 120 °C a 200 °C. 193
Os compostos de fórmula (3), em que R3, R2 e X1 são como definidos acima, podem ser preparados por: (i) reacçao de compostos de fórmula (7):-
(7) em que R3 e X1 são como definidos acima e X6 é um halogéneo, de um modo preferido, átomo de iodo com acetilenos de fórmula (8):— R2-C=c-SiMe3 (8) em que R2 é como definido acima, na presença de um catalisador de complexo de metal, tais como cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II), cloreto de litio e carbonato de sódio, num solvente inerte, tal como dimetilformamida, e a uma temperatura até 100 °C. (ii) dessililação.
Os compostos de fórmula (4), em que R2, R3 e X1 são como definidos acima, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (9):- 194
(9) em que R2, R3 e X1 são como definidos acima, com uma mistura de ácido fórmico e anidrido acético.
Os compostos de fórmula (5) , em que R3 e X1 são como definidos acima, podem ser preparados por reacção dos compostos correspondentes de fórmula (9), em que R3 e X1 são como definidos acima e R2 é hidrogénio, com ortoformato de trietilo, na presença de um catalisador ácido, tal como cloreto de hidrogénio, em etanol e a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula (6), em que R3, R11 e X1 são como definidos acima e X5 é um átomo de halogéneo podem ser preparados por alquilação de compostos de fórmula (7), em que R3, X1 e X6 são como definidos acima, com o halogeneto de alcenilo apropriado de fórmula (10):- R11CH=CH-CH2-X7 (10) em que R11 é como definido acima e X7 é um halogéneo, de um modo preferido, átomo de bromo. A alquilação pode ser convenientemente realizada na presença de um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, num solvente inerte, tal 195 como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (7), em que R3 e X1 são como definidos acima e X6 é um átomo de bromo, podem ser preparados por bromação de compostos de fórmula (11)
(11) em que R3 e X1 são como definidos acima, em dimetilsulfóxido.
Os compostos de fórmula (7), em que R3 e X1 são como definidos acima e X5 é um átomo de iodo, podem ser preparados por iodação de compostos de fórmula (11), em que R3 e X1 são como definidos acima. A iodação pode ser realizada por aplicação ou adaptação do método de W-W.Sy, Synth.Comm., 1992, 22, páginas 3215-3219.
Os compostos de fórmula (V) , em que R1, R2, R3 e X1 são como definidos acima e X5 é um grupo triflato podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (12):— 196 R2
(12) em que R2, R3 e X1 são como definidos acima, com anidrido triflico na presença de base de Hunig, num solvente inerte, tal como diclorometano, e a uma temperatura de cerca de 0 °C. Esta reacção é convenientemente realizada com o NH do indole protegido com, por exemplo, um grupo tosilo.
Os compostos de fórmula (12), em que R2, R3 e X1 são como definidos acima, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (13) «3 r\ -CHO K V W \ \ H (13) em que R3 e X1 são como definidos acima, com ácido meta-cloroperbenzóico, num solvente inerte, tal como diclorometano, e a uma temperatura de cerca de 5 °C. Esta reacção é convenientemente realizada com o NH do indole protegido com, por exemplo, um grupo tosilo. 197
Os compostos de fórmula (13), em que R3 e X1 são como definidos acima, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (14) : -
(14) em que R3 e X1 são como definidos acima, com diisopropilamida de litio, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, seguida de reacção com dimetilformamida e a uma temperatura de cerca de -78 °C. Esta reacção é convenientemente realizada com o NH do indole protegido com, por exemplo, um grupo tosilo.
Os compostos de fórmula (14), em que R3 e X1 são como definidos acima, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (7), em que R3 e X1 são como definidos acima e X6 é iodo, com trimetilsililacetileno na presença de um catalisador de complexo de metal tal como cloreto de [ 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II), seguida de dessililação.
Os compostos de fórmula (VI) , em que R1 é como definido acima, podem ser preparados por: - reacção de compostos de fórmula (15) : - R3-X8 (15) em que R é como definido acima e X é um halogéneo, de um modo preferido, átomo de bromo, na presença de borato de tributilo, 198 com uma base adequada, tal como butil-lítio, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura de cerca de -100 °C.
Os compostos de fórmula (VI), em que R1 é como definido acima também podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula (15), em que R1 é como definido acima e X8 é um grupo -HgOAc, com borano, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (15), em que R1 é indol-3-ilo opcionalmente substituído e X8 é um átomo de bromo, podem ser preparados por reacção de índoles opcionalmente substituídos com bromo num solvente inerte, tal como dimetilformamida, e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (13), em que R1 é indol-3-ilo opcionalmente substituído e X8 é um grupo -HgOAc, podem ser preparados por reacção de indolinas, opcionalmente substituídas com acetato mercúrico, em ácido acético glacial a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. A presente invenção é ainda exemplificada pelos seguintes Exemplos e Exemplos de Referência ilustrativos.
Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 8H de 400 MHz foram registados num equipamento Varian Unity INOVA. Nos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) os desvios químicos (δ) são expressos em ppm, relativamente ao tetrametilsilano. As abreviaturas têm os seguintes significados: s = singuleto; d = dupleto; t = tripleto; m = multipleto; 199 q = quarteto; dd = dupleto de dupletos; ddd = dupleto de dupletos duplos.
Os tempos de retenção de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC: valores de TR) foram determinados por:- (i) Método A, coluna C18 Fenomenex (150 x 4,6 mm) utilizando uma eluição gradiente com uma mistura de acetonitrilo e água com 0,1% de ácido trifluoroacético como fase móvel (0-1 minuto 5% acetonitrilo; 1-12 minutos subida até 95% acetonitrilo; 12-14,95 minutos 95% acetonitrilo; 14,95-15 minutos 0% acetonitrilo); ou Método B, coluna YMC ODS-AQ (2 x 50 mm) utilizando eluição gradiente com uma mistura de acetonitrilo e água com 0,1% de ácido fórmico como fase móvel [95/5/0,1% (A) até 5/95/0,1% (B) ] e um caudal de 0,4 mL/minuto) ; ou Método C, coluna que coluna ?? utilizando eluição gradiente com uma mistura de acetonitrilo e água com 0,1% de ácido fórmico como fase móvel (água / acetonitrilo/ácido fórmico, 95/5/0,1% durante 0,1 minutos gradiente linear até água/acetonitrilo/ácido fórmico, 5/95/0,1% aos 2 minutos e manter até aos 3,5 minutos).
Os valores de RF da cromatograf ia em camada fina (TLC) RF foram determinados utilizando placas de sílica da Merck. EXEMPLO 13 (a) Ácido_[ 5-metoxi-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)- indol-l-il]-acético
Uma mistura de éster etílico do ácido {5-metoxi-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-indol-l-il}- 200 acético [4,67 g, Exemplo de Referência 13(a)], metanol (250 mL) e hidróxido de potássio aquoso (5 M, 25 mL) foram aquecidos a refluxo durante 7 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com água (20 mL) e o pH desta solução foi ajustado para 7 por adição de ácido clorídrico concentrado. O sólido amarelo resultante foi filtrado e submetido a cromatografia flash sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e metanol (7:3, v/v) para dar o composto em epígrafe (1,69 g) como um sólido branco. MS: 320 (M—H+) . HPLC (MÉTODO A): TR = 6,67 minutos. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 13(a) mas utilizando 4-metoxi-2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 2(1)] foi preparada 4-metoxi-2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido castanho, p.f. 288-289 °C. MS: 307(MH+). (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 13(a) mas utilizando 4-metoxi-2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo de Referência 39) foi preparada 4-metoxi-2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido castanho, p.f. 294-295 °C. MS: 294 (MH+) . 201 EXEMPLO 14 (a) 2-{[5-Metoxi-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-1- il]-1-morfolin-4-il}-etanona
Uma suspensão de ácido [5-metoxi-3-(ΙΗ-pirrolo[2,Βίο] piridin-2-il ) -indol-l-il ] -acético [60 mg, Exemplo 13(a)] em dimetilf ormamida seca (7 mL) foi tratada com N-óxido de hexafluorofosfato de N-{(dimetilamino)(1H-1,2,3-triazolo[4,5,-b]piridin-l-il)metileno}-N-metilmetanaminio (71 mg) e diisopropiletilamina (45 pL). Depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, foi adicionada morfolina (18 pL) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante mais 12 horas. O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi suspenso em solução saturada de bicarbonato de sódio. O sólido precipitado foi filtrado, depois, seco para dar o composto em epígrafe (10 mg) como um sólido de cor violeta, p.f. 243-247 °C. MS : 391 (MH+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido 1-[l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]ciclobutanocarboxílico [Exemplo 15 (c)] e cloreto de amónio, foi preparada amida do ácido 1-[l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-ciclobutanocarboxílico como um sólido lilás pálido, p.f. 267-268 °C. MS: 361 (MH+) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido 1-[l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-ciclobutanocarboxílico [Exemplo 15 (c)] e metilamina, foi preparada metilamida do ácido 1-[l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]- 202 ciclobutanocarboxílico como um sólido lilás pálido, p.f. 249-250 °C. MS: 375 (MH+) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e metilamina, foi preparada metilamida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico como um sólido laranja pálido, p.f. 186 °C. MS: 304 (MH+) . (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e etanolamina, foi preparada (2-hidroxi-etil)-amida do ácido l-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 256-257 °C. MS: 335 (MH+) . (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e 2-aminoetil morfolina, foi preparado de (2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido_l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5- carboxílico como um sólido incolor, p.f. 268-270 °C. MS: 404 (MH+) . (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e β-alanina- amida, foi preparada de 2-carbamoil-etil)-amida do ácido l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-5-carboxílico (como um sólido incolor, p.f. 286-288 °C. MS: 362 (MH+) . 203 (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido 1-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e dietanolamina, foi preparada bis-(2-hidroxi-etil)-amida do ácido 1-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 230-232 °C. MS: 379 (MH+) . (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e cloreto de amónio, foi preparada amida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 330-332 °C. MS: 291 (MH+) . (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e tris(hidroximetil)aminometano, foi preparada (2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etil)-amida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 205-206 °C. MS: 395 (MH+) . (k) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido 1-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e 2-amino-2- metil-1,3-propanodiol, foi preparada (2-hidroxi-l-hidroximetil- l-metil-etil) -amida_do_ácido_l-metil-3 - (lH-pirrolo [2,3- b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 180-182 °C. MS: 379 (MH+) . (l) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin- 204 2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e 3-amino-l,2- propanoediol, foi preparada (2,3-di-hidroxi-propil)-amida do ácido_l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5- carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 171-172 °C. MS: 365 (MH+) . (m) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxilico [Exemplo 15 (d)] e 2-amino-2- metil-l-propanol, foi preparada (2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indole-5-carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 161-162 °C. MS: 365 (MH+) . (n) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 15 (d)] e serinol, foi preparada (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-amida_do_ácido 1- metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5- carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 178-179 °C. MS: 365, 41 (MH+) . (o) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido 1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 2- il)-lH-indole-6-carboxílico [Exemplo 15(g)] e cloridrato de 3-amino-propionamida, foi preparada (2-carbamoil-etil)-amida do ácido_l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-índole-6- carboxílico como um sólido amarelo pálido, p.f. 277-280 °C. MS: 362 (MH+) . (p) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 205 2-il)-lH-indole-6-carboxílico [Exemplo 15(g)] e etanolamina, foi preparada (2-hidroxi-etil)-amida do ácido l-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-6-carboxílico como um sólido castanho, p.f. 264-267 °C. MS: 335 (MH+) . (q) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-6-carboxílico [Exemplo 15(g)] e 1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina, foi preparada (1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida do ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indole-6-carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 343-345 °C. MS: 358 (MH+) . (r) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 14(a) acima, mas utilizando ácido l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-6-carboxílico [Exemplo 15(g)] e serinol, foi preparada (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-amida_do_ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-6- carboxílico como um sólido castanho claro, p.f. 247-249 °C. MS: 365 (MH+) . EXEMPLO 15 (a) Ácido [l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H- indol-5-iloxi]-acético
Uma solução de éster etílico do ácido {l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-acético [500 mg, Exemplo de Referência 15(b)] em metanol (25 mL) foi tratada com hidróxido de potássio (5 N, 3 mL) e depois aquecida a refluxo durante 16 horas. O solvente foi 206 removido por pressão reduzida e o resíduo foi tratado com água (10 mL) . O pH desta mistura foi ajustado para 7 por adição de ácido acético e o sólido incolor resultante foi recolhido por filtração, depois seco para dar o composto em epígrafe (170 mg) como um sólido incolor, p.f. >300 °C. MS: 322 (MH+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 15(a) acima, mas utilizando éster etílico do ácido 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propiónico [Exemplo de Referência 15(c)], foi preparada ácido_3-[1-meti1-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5- iloxi]-propiónico como um sólido incolor, p.f. 177-178 °C. MS: 336 (MH+) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 15(a) acima, mas utilizando éster etílico do ácido 1-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico [Exemplo de Referência 15(d)], foi preparado ácido 1-[l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloxil-ciclobutanocarboxílico como um sólido incolor, p.f. 168-169 °C. MS: 362 (MH+) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 15(a) acima, mas utilizando éster metílico do ácido l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo de Referência 19(a)], foi preparado ácido l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico como um sólido amarelo, p.f. >300 °C. MS: 291 (MH+) . (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 15(a) acima, mas utilizando l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ol [Exemplo de Referência 207 14(a)], foi preparada l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-ol como um sólido amarelo, p.f. 199-200 °C. MS: 264 (MH+) . (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 15(a) acima, mas utilizando éster etílico do ácido 1—{1—(éster etílico do ácido ciclobutanocarboxílico)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}- ciclobutanocarboxílico [Exemplo de Referência 23(d)], foi preparado ácido l-{l-(ácido ciclobutanocarboxílico)-3-[1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}- ciclobutanocarboxílico como um sólido amarelo, p.f. 240 °C (com decomposição) . MS: 444 (MH-) . (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 15(a) acima, mas utilizando éster metílico do ácido l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-6-carboxílico [Exemplo de Referência 13(g)], foi preparado ácido l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-6- carboxílico como um sólido amarelo, p.f. 359-361 °C. MS 292 (MH+) . (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 15(a) acima, mas utilizando éster etílico do ácido 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-il}-propiónico [Exemplo de Referência 38(a)], foi preparada ácido_3-[l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5- il]-propiónico como um sólido amarelo, p.f. 268-270 °C. MS 320 (MH+) . 208 EXEMPLO 16 (a) 2- [ 1-Meti1-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol- 5-iloxi]-etanol
Uma solução de éster etílico do ácido {l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-acético [120 mg, Exemplo de Referência 15(b)] em tetra-hidrofurano seco (5 mL) foi tratada com hidreto de alumínio e lítio (solução em tetra-hidrofurano 1,0 M, 50 pL) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi deixada a aquecer até temperatura ambiente, depois agitada durante 3 horas e depois vertida cuidadosamente em água (75 mL) . A mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo (25 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) , depois secos sob sulfato de sódio e depois evaporados para dar o composto em epígrafe (45 mg) como um sólido incolor, p.f. 209-210 °C. MS: 308 (MH+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 16(a) acima, mas utilizando éster etílico do ácido 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propiónico [Exemplo de Referência 15(c)], foi preparado 3-[1-meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propan-l-ol como um sólido incolor, p.f. 164-165 °C. MS: 320 (MH+) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 16(a) acima, mas utilizando éster etílico do ácido 1-{l-metil-3-[ 1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico [Exemplo de Referência 15(d)], foi preparado {1-[l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H- 209 indol-5-iloxi]-ciclobutil}-metanol como um sólido incolor, p.f. 144-146 °C. MS: 348 (MH+) . HPLC (MÉTODO A): TR = 6,37 minutos. EXEMPLO 17 (a) 2-(5-Metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3- b]piridina
Uma solução de 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [1,45 g, Exemplo de Referência 13(b)] em metanol (100 mL) foi tratada com hidróxido de potássio (5 N, 15 mL) , depois aquecida a refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e depois evaporada. 0 resíduo foi tratado com água (150 mL) e o sólido resultante foi filtrado e depois seco para dar o composto em epígrafe (0,75 g) como um sólido castanho, p.f. 226-227 °C. MS: 278 (MH+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propano-1,2-diol [Exemplo de Referência 16], foi preparado 3-[l-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propano-1,2-diol como um sólido incolor, p.f. 202-203 °C. MS: 338 (MH+) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propan-l-ol [Exemplo de Referência 17], foi preparado 3-[l-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propan-l-ol como um sólido amarelo, p.f. 192-193 °C. MS: 322 (MH+) . 210 (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propan-2-ol [Exemplo de Referência 17], foi preparado 3-[l-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propan-2-ol como um sólido amarelo, p.f. 201-202 °C. MS: 322 (MH+) . (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 2-[l-metil-5-(1-trimetilestananil-lH-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 20], foi preparada 2-[l-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-lH-pirrolo[2,3- b]piridina como um sólido amarelo, p.f. 303 °C. MS: 316 (MH+) . (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 2-[l-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 21], foi preparada 2-[l-metil-5-(2-meti1-2H-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido bege, p.f. 299-300 °C (com decomposição). MS: 330 (MH+) . (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 2-[l-metil-5-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 21], foi preparada 2-[l-metil-5-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido bege, p.f. 286-289 °C (com decomposição). MS: 330 (MH+) . (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 1-[l-metil-3-{(1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- 211 pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-lH-indol-5-il]-etanona [Exemplo de
Referência 22], foi preparada 1-[1-meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-il]-etanona como um sólido bege, p.f. 210 °C (com decomposição). MS: 290 (MH+) . (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 2-(5, 6-dimetoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-[Exemplo de
Referência 13(d)], foi preparada 2-(5,6-dimetoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido bege, p.f. 283-285 °C (com decomposição). MS: 308 (MH+) . (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando (S)-3-{l-metil-3-[(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propano-1,2-diol [Exemplo de Referência 24(a)], foi preparado (S)-3-[l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propano-1,2-diol como um sólido incolor, p.f. 182-185 °C. MS: 338 (MH+) . (k) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando (R)-3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propano-1,2-diol [Exemplo de Referência 2 4(b)], foi preparado (R)-3-[1-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-propano-1,2-diol como um sólido incolor, p.f. 153-156 °C. MS: 338 (MH+) . (l) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 2-[5-(2-metoxi-l-metil-etoxi)-1-metil-lH-indol-3-il]-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 25], foi preparada 2-[5-(2-metoxi-l- 212 metil-etoxi)-1-metil-lH-indol-3-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido amarelo, p.f. 150-151 °C. MS: 336 (MH+) . (m) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 2-[l-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3— b]piridina [Exemplo de Referência 27], foi preparada 2-[1-metil-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-lH-indol-3-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido creme, p.f. 290-294 °C. MS: 330 (MH+) . (n) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando (S)-3-{6-metoxi-l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propano-1,2-diol [Exemplo de Referência 24(c)], foi preparado (S)-3-[6-metoxi-l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indol-5-iloxi]-propano-1,2-diol como um sólido creme, MS: 368 (MH+) . HPLC (MÉTODO A): TR = 5,81 minutos. (o) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 2-(5-hidroxi-6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 28], foi preparado 6-metoxi-l-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-ol como um sólido castanho, MS: 294 (MH+) . HPLC (MÉTODO A): TR = 6,37 minutos. (p) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) mas utilizando 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-4-fenil-l- (tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de
Referência 2(m)] foi preparada 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-4-fenil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido amarelo. RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO] ; δ 11,98 (1H, s); 8,21 (1H, d, J=3,5 Hz); 7,94 (1H, s); 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,59 (2H, t, J=8,8 Hz); 213 7, 47 (2H, m) ; 7,39 (1H, d, J=1,9 Hz) ; 7,17(1H, d, J=3,5 Hz); 6, 93 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz) ; 6,82 (1H, s); 3,84 (3H, s); 3,82 (3Η, s) . (q) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) mas utilizando 2-(5-(piridin-4-il)-1-metil-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo de Referência 60) foi preparada 2-[1-meti1-5-(piridin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido amarelo, p.f. 325-330 0 C. RMN de 1H [ (CD3) 2SO] ; δ 8 , 65 (2H, d, J= =7,2 Hz); 8,20 (1H, s); 8, 15 (1H, m) i; 8,04 (1H, s ); 7, 88 (3H, m) ; 7,72 (2H, m) ; 7,03 (1H, t, J=7,2 Hz); 6,96 (1H, S) ; 3,93 (3H, s) . (r) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo [Exemplo de Referência 13(h)] foi preparada 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo como um sólido laranja, p.f. 304-305 °C. RMN de ΤΗ [(CD3>2SO]: δ 12,60 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,07 (1H, s); 7,50 (3H, m) ; 6,96 (1H, d, J=8,6 Hz); 6,88 (1H, s); 3,91 (3H, s); 3,86 (3H, s). (s) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 17(a) acima, mas utilizando 4-cloro-2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 13(i)] foi preparada 4-cloro-2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido castanho, p.f. 250-252 °C. MS: 312 (MH+) . 214 EXEMPLO 18 1-Metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-indo1-5-ilamina
Uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido [l-metil-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-il]-carbâmico [0,2 g, Exemplo de Referência 30] em diclorometano foi tratada com ácido trifluoroacético (2 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura reaccional foi evaporada. O resíduo foi suspenso numa solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e o sólido resultante foi filtrado, depois seco para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo, p.f. 247-248 °C. MS: 263 (MH+) . EXEMPLO 19 (a) N-[1-Metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5 — i1]-metanossulfonamida
Uma solução de l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-ilamina, [152,4 mg Exemplo 18] em diclorometano (5 mL) foi tratada com trietilamina (30 pL) seguida por cloreto de metanossulfonilo (17 pL) . Após agitação à temperature ambiente durante 16 horas a mistura reaccional foi diluída com diclorometano (10 mL) , depois lavada com água (10 mL) , depois lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , depois seca sob sulfato de magnésio e depois evaporada. O sólido residual foi triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo, p.f. 223-224 °C. MS: 341 (MH+) . 215 (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 19(a) acima, mas utilizando cloreto de acetilo, foi preparada N-[1-meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-il]-acetamida como um sólido amarelo, p.f. 220-221 °C. MS: 305 (MH+) . EXEMPLO 20 (a) {1-[5-(1-Hidroximetil-ciclobutoxi)-3-(lH-pirrolo[2,3— b]piridin-2-il)-indol-l-il]-ciclobutil}-metanol
Uma solução agitada de éster etílico do ácido 1—{1—(éster etílico do ácido ciclobutanocarboxílico)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico [0,54 g, Exemplo de Referência 23(d)] em tetra-hidrofurano (50 mL) a 0 °C sob azoto foi tratado, gota a gota, com uma solução de tetra-hidretoaluminato de lítio em tetra-hidrofurano (4,9 mL, 1,0 M). Depois de agitar durante 2 horas a 0 °C a mistura reaccional foi mantida à temperatura ambiente durante mais 18 horas, depois tratada, gota a gota, com água (20 mL) e depois filtrada através de terra de diatomáceas Hiflo Super Cel®,. A almofada do filtro foi lavada com acetato de etilo (20 mL) , o filtrado bifásico foi separado e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), depois, secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporadas. O resíduo foi triturado com éter dietílico e o material insolúvel foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (19:1, v/v), para dar o composto em epígrafe (0,19 g) como um sólido creme, p.f. 165-166 °C. MS: 418 (MH+) . 216 EXEMPLO 21 (a) Metanossulfonato de 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Foi adicionado ácido metanossulfónico (70 pL) a uma solução de 2 - (5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [300 mg, Exemplo 17(a)] em tetra-hidrofurano (20 mL), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada, durante 45 minutos e o precipitado resultante isolado por filtração para dar o composto em epígrafe (390 mg), como um sólido amarelo, p.f. 256-257 °C. [Análise elementar:- C, 57,60; H, 4,77; N, 10,90%. Calculado para C13H11N3O:- C, 57, 90; H, 5,13; N, 11,25%]. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 21(a) acima, mas utilizando 2-[5-metoxi-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-l-il]-1-morfolin-4-il-etanona [Exemplo 14(a)], foi preparado metanossulfonato de 2-[5-metoxi-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-indol-l-il]-1-morfolin-4-il-etanona como um sólido amarelo, p.f. 214-215 °C. MS: 391(MH+). d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 21(a) acima, mas utilizando (2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amida do ácido 1-meti1-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico [Exemplo 14(m)], foi preparado metanossulfonato de (2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amida do ácido l-metil-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indole-5-carboxílico_como um sólido amarelo, p.f. 190-192 °C. MS: 363 (MH+) . 217 EXEMPLO 32 e EXEMPLO DE REFERÊNCIA 100 2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a), mas utilizando 2-iodo-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo [Exemplo de Referência 62(a)] foi preparado o composto em epígrafe como um sólido amarelo, p.f. 303-304 °C, TLC RF = 0,07 (acetato de etilo/heptano 1:1) e 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo [Exemplo de Referência 100] como um óleo castanho MS: 443 (MH+) . TLC: RF = 0,38 (acetato de etilo/heptano 1:1). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 (a) 5-Metoxi-l-metil-lH-indole-3-carbonitrilo 5-Metoxi-l-metil-lH-indole-3-carbaldeído [76 g, Exemplo de Referência 2(a)] e cloridrato de hidroxilamina (55,9 g) foram agitados, em conjunto, em dimetilformamida (900 mL) , sob refluxo, durante 1 hora. A mistura foi deixada arrefecer, em seguida, vertida para água e, depois, extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água, em seguida, evaporados, para dar o composto em epígrafe (53 g) como um sólido castanho pálido, p.f. 100-104 °C. RMN de ΤΗ [(CD3)2SO]: δ 8,17 (1H, s); 7,54 (1H, d, J= 9,0 Hz); 7,09 (1H, d, J=2,4 Hz); 6,97 (1H, dd, J=9,0 e 2,4 Hz); 3,82 e 3,84 (6H, s). 218 (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 1 (a) acima, mas utilizando l-metil-5-fenilpirazole-3-carbaldeído [Exemplo de Referência 53(b)] foi preparado 1-meti1-3-ciano-5-fenilpirazole. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 (a) 5-Metoxi-l-metil-lH-indole-3-carbaldeído
Uma solução de 5-metoxiindole-3-carboxaldeído (80 g) em dimetilformamida (1L), sob azoto, foi tratada em porções com hidreto de sódio (20,1 g, dispersão a 60% em óleo mineral) ao longo de 15 minutos., depois, de agitar, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, a mistura foi tratada, gota a gota, com iodeto de metilo (31,3 mL) ao longo de 10 minutos e a agitação continuou, então, durante mais 2 horas. A mistura reaccional foi vertida cuidadosamente para água, em seguida, extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, depois, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, evaporada. O resíduo foi triturado com pentano para dar o composto em epígrafe (76 g) como um sólido castanho pálido, p.f. 133-134 °C RMN de ΧΗ [(CD3) 2SO] : δ 9,86 (1H, s); 8,20 (1H, s); 7,60 (1H, d, J=2,6 Hz); 7,50 (1H, d, J=8, 9 Hz); 6,96 (1H, dd, J=8,9 e 2,6 Hz); 3,86 e 3, 80 (6H, s) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 2(a) acima, mas utilizando indole-3-carbonitrilo, foi preparado 1-metil-lH-indole-3-carbonitrilo, como um sólido cristalino incolor, p.f. 61-63 °C. 219 (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 2(a) acima, mas utilizando indole-5-carbonitrilo, foi preparado l-metil-lH-indole-5-carbonitrilo, como um sólido cristalino incolor, p.f. 77-79 °C. (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 2(a) acima, mas utilizando indole-3-carbonitrilo e (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano, foi preparado 1-[3-(terc-butildimetil-silaniloxi)-propil]-lH-indole-3-carbonitrilo, como um óleo incolor transparente, TLC: RF = 0,6 (Diclorometano) . RMN de XH (CDC13) : δ 7,70 (1H, d, J=8 Hz); 7,56 (1H, s); 7,39 (1H, d, J=8 Hz); 7,27 (1H, t, J=8 Hz); 7,22 (1H, t, J=8 Hz); 4,25 (2H, t, J=6 Hz); 3,49 (2H, t, J=6 Hz); 1,95 (2H, quinteto, J=6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s). (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 2(a) acima, mas utilizando 5-metoxi-lH-indole-3-carbonitrilo [Exemplo de Referência l(a)] e (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano, foi preparado 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-metoxi-lH-indole-3-carbonitrilo, como um óleo incolor transparente, RMN de ΤΗ [(CD3)2SO): δ 8,18 (1H, s); 7,55 (1H, d, J=9 Hz); 7,09 (1H, d, J=2 Hz); 6,95 (1H, dd, J=9 e 2 Hz); 4,27 (2H, t, J=6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,53 (2H, t, J=6 Hz); 1,95 (2H, quinteto, J=6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s). (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 2(a) acima, mas utilizando indole-3-carbonitrilo e (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano, foi preparado 1-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)-etil]-lH-indole-3-carbonitrilo, como um óleo incolor transparente. TLC: RF = 0,65 (diclorometano). 220 (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 2(a) acima, mas utilizando 5-metoxi-lH-indole-3-carbonitrilo [Exemplo de Referência l(a)] e brometo de benzilo, foi preparado l-benzil-5-metoxi-lH-indole-3-carbonitrilo, como um sólido castanho, MS: 263,22 (MH+) . TLC: RF = 0,8 (diclorometano/metanol : 19/1). (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 2(a) acima, mas utilizando 5-metoxi-lH-indole-3-carbonitrilo [Exemplo de Referência 1(a)] e 2-bromoetoxi-dimetil-terc-butilsilano, foi preparado 1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-metoxi-lH-indole-3-carbonitrilo, como um sólido amarelo pálido, MS: 331,23 (MH+) . TLC: RF = 0,6 (pentano/acetato de etilo : 8/2). (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 2 (a) acima, mas utilizando lH-pirrole-3-carbonitrilo (preparado como descrito no Tetrahedron Letters, 1972, 5_2, 5337- 5340), foi preparado 1-metil-lH-pirrole-3-carbonitrilo, como um óleo castanho, MS: 107 (MH+) . RMN de ΧΗ [CDC13] : δ 7,09 (1H, m) ; 6,60 (1H, m); 6,40 (1H, m); 3,68 (3H, s). (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 2 (a) acima, mas utilizando lH-pirrole-2-carbonitrilo, foi preparado 1-metil-lH-pirrole-2-carbonitrilo como um líquido incolor. MS: 106 (MH+) . RMN de ΤΗ [CDC13] : δ 6,80 (1H, m) ; 6,67 (1H, m); 6,15 (1H, m); 3,79 (3H, s). (k) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 2(a) acima, mas utilizando 2-fenil-lH-pirrole-4-carbonitrilo (preparado como descrito no Synthetic Communications, 25, (1995) 6, 795-802), foi preparado 1-meti1-2- 221 fenil-lH-pirrole-4-carbonitrilo como um sólido creme, p.f. 50-51 °C. MS: 183 (MH+) . (m) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 2(a), mas utilizando 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-4-fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo de Referência 12(g)), foi preparada 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-4-fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido castanho-amarelado. RMN de 1H [ (CD3) 2SO] ; δ 8,39 (1H, d, J=4, 4 Hz); 7,71 (2H, d, J=7,2 Hz); 7,63 (3H, m) ; 7,52 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,44 (3H, m) ; 7,29 (2H, d, J=7,2 Hz); 6,94 (1H, s); 6,86 (1H, d, J=85 Hz); 6,82 (1H, s) ; 3,86 (3H, s); 3,71 (3H, s); 2,29 (3H, s). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 (a) 6-{1-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-1H- indol-3-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo l(a) aqui mas utilizando 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-1H- indole-3-carbonitrilo [Exemplo de Referência 2(d)], foi preparado o composto em epígrafe como um sólido, RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO ] : δ 12,1-12,2 (1H, s largo); 8,27 (1H, d, J=2, 7 Hz); 8,14 (1H, s); 8,10,7,59 (1H cada, d, J=7,8 Hz); 8,09 (1H, d, J=2, 7 Hz); 7,29, 7, 23 (1H cada, td, J=7, 1 e 1,1 Hz); 6,96 (1H, s); 433 (2H, t, J=7, 1 Hz); 3,62 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,03 (2H, quinteto, J=6,2 Hz); 0,89 (9H, s); 0,00 (6H, s). MS: 407(MH+). (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 1 (a) aqui mas utilizando 1-[3-(terc-butildimetil-silaniloxi)-propil]-5- 222 metoxi-lH-indole-3-carbonitrilo [Exemplo de Referência 2(e)], foi preparada 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-metoxi-lH-indol-3-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina como um sólido, TLC: RF = O li (acetato de etilo/pentano: 1/1). δ H (d6 DMSO) 8,27 (1H, d, 4 Hz) ; 8,08 (2H, m) ; 7, 50 (2H, m) ; 6,96 (1H, s); 6,91 (1H, dd, 6, 2 Hz); 4,29 (2H, t, 6 Hz); 3,89 (3H, s); 3,61 (2H, t, 6 Hz) ; 2,00 (2H, m); 0 ,89 (9 H, s) ; 0, 03 (6H, s) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo l(a) aqui, mas utilizando 1-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)-etil]-1H- indole-3-carbonitrilo [Exemplo de Referência 2(f)], foi preparada 6-{1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1H- indol-3-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina como um sólido, TLC: Rf = 0,3 (acetato de etilo/pentano : 1/1). MS: 393 (MH+) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo l(a) aqui mas utilizando 1-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)-etil]-5-metoxi-lH-indole-3-carbonitrilo [Exemplo de Referência 2(h)], foi preparada 6-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-metoxi-2H-indol-3-il}-5H-pirrolor[2,3-b]pirazina como um sólido castanho, TLC: Rf = 0,4 (diclorometano/metanol : 19/1). MS: 423 (MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4
Brometo de 3-[3-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-1-il]-propilo A uma solução de 3-[3-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-indol-l-il]-propan-l-ol [1 g, Exemplo 2(a)] e tetrabrometo de carbono (l,59g) em diclorometano (40 mL) , à temperatura 223 ambiente, foi adicionada uma solução de trifenilfosfina (1,1 g) em diclorometano (10 mL) ao longo de 2 minutos. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas, em seguida, deixada em repous,o durante 18 horas e, em seguida, evaporada para dar o composto em epígrafe que foi utilizado sem mais purificação. EXEMPLO DE REFERENCIA 5
Indolizina-l-carbonitrilo
Uma mistura de 2-piridilacetontrilo (5 g), e cloroacetaldeído (4,42 g de solução a 50% em peso em água) foi aquecida a refluxo, em 1,4-dioxano (25 mL), durante 5,5 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida, evaporada. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (100 mL) e ácido clorídrico (100 mL, 1 M) . A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , depois, secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporadas. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com diclorometano para dar o composto em epígrafe (1,83 g) como um sólido incolor, p.f. 53-54 °C. MS: 143 (MH+) . 224 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 3-Metil-indolizina-l-carbonitrilo
Uma solução de propionaldeído (36 mL) em éter dietílico (200 mL) e 1,4-dioxano (1,7 mL) a 5 °C, sob azoto, foi tratada, gota a gota, com bromo (24,7 mL) ao longo de 2 horas enquanto se mantinha a temperatura a 5 °C., depois, de concluída a adição, a mistura reaccional foi agitada, durante mais 30 minutos e, em seguida, lavada cuidadosamente com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, em seguida, concentrada in vacuo a 10 °C e, depois, adicionada imediatamente a uma solução de 2-piridilacetonitrilo (8,36 mL) em acetona (50 mL). A mistura resultante foi aquecida a refluxo, sob azoto, durante 6 horas, em seguida, deixada em repouso, à temperatura ambiente, de um dia para o outro e, em seguida, evaporada. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (500 mL) e ácido clorídrico (100 mL, 1M) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e, em seguida, evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:4, v/v) e, em seguida, triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe (4,0g) como um sólido branco, p.f. 98-100 °C. MS: 157(MH+). 225 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 l-Formil-piperidina-2-carboxilato de sódio A uma solução de ácido piperidina-2-carboxílico (30 g) em ácido fórmico (230 mL) foi adicionado anidrido acético (147 mL) gota a gota. A exotérmica resultante foi controlada arrefecendo a mistura reaccional num banho de gelo/água., depois, de agitar, à temperatura ambiente, durante 24 horas, a mistura reaccional foi diluída com água (20 mL) e, em seguida, concentrada in vacuo. O óleo resultante foi dissolvido numa mistura de metanol (50 mL) e acetonitrilo (500 mL) . Foi adicionada solução de hidróxido de sódio (10 M, 23 mL) e a mistura reaccional agitada, durante 8 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com acetonitrilo e acetato de etilo, e seco numa estufa de vácuo para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco que foi utilizado imediatamente sem mais purificação. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8 5,6,7,8-Tetra-hidro-indolizina-l-carbonitrilo A uma solução de 1-formil-piperidina-2-carboxilato de sódio (2,0 g) (Exemplo de Referência 7) em diclorometano (50 mL) , à temperatura ambiente, sob azoto, foi adicionado cloreto de para-toluenossulfonilo (2,31 g)., depois, de agitar, durante 10 minutos, a mistura foi tratada, gota a gota, com acrilonitrilo (0,88 mL) e trietilamina (1,5 mL) e a agitação continuou durante mais 1 hora quando foi adicionada uma segunda porção de trietilamina (1,0 mL) . A mistura reaccional foi agitada, durante 18 horas e o diclorometano removido in vacuo. O resíduo foi tomado em água (50 mL) e extraído com acetato de 226 etilo (200 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram evaporados in vacuo e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:4, v/v) , para dar o composto em epígrafe (1,38 g) como um óleo laranja, MS: 147 (MH+) . RMN de 1H(CDC13): δ 6,48 (1H, d, J=3,1 Hz); 6,36 (1H, d, J=3,l Hz); 3,91 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,89 (2H, t, J=6,0 Hz); 1,98 (2H, m); 1,88 (2H, m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9 (a) l-(Tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
A uma solução de 7-azaindole (25 g), cloreto de para-toluenossulfonilo (44,5 g) e uma quantidade catalítica de sulfato de tetrabutilamónio em tolueno seco (300 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (160 g em 500 mL de água) . A solução bifásica foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas, em seguida, extraída duas vezes com tolueno (100 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, em seguida, concentrados sob vácuo. O sólido resultante foi triturado com éter dietílico, depois, seco a 60 °C sob vácuo para produzir o composto em epígrafe (39,74 g) como um sólido amarelo pálido, p.f. 136-138 °C. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 9(a), mas utilizando 4-nitro-lH-pirrolo[2,3- b]piridina (preparada de acordo com o processo descrito por A. Ippolito et al., J. Med. Chem. (1982), 25 (10), 1258-61), foi preparada 4-nitro-l-(l-tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridina como um sólido laranja, p.f. 145-146 °C. HPLC (MÉTODO A): TR = 10,80 minutos. 227 (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 9(a), mas utilizando 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-bjpiridina (Exemplo de Referência 64), foi preparada 4-cloro-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido branco. MS: 307 (MH+) . RMN de λΕ (CDC13) : δ 8,3 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 2,4 (s, 3H) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 9(a), mas utilizando 5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina foi preparada 5-bromo-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido branco, p.f. 138-140 °C. (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 9(a), mas utilizando 4-fenil-lH-pirrolo [2,3-blpirazina (Exemplo de Referência 42), foi preparada 4-fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]pirazina como um sólido branco. RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,44 (1H, d, J=4,5 Hz); 8,04 (2H, d, J= =8,2 Hz); 7, 98 (1H, d, J=4,5 Hz ) ; 7,69 (2H, OD II •"o Ί3 Hz) ; 7,57 (tt, J=6, 2, 1, 8 Hz) ; 7,51 (1H, tt, J= = 6,8, 1,8 Hz); 7, 44 (2H, d, J=8,2 Hz) ; 7, 42 (1H, d, J=4, 5 Hz); 6,92 (1H, d, J=4,5
Hz) a qual foi sem mais purificação EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10 2-Iodo-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de 1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [54,4 g, Exemplo de Referência 9(a)] em tetra-hidrofurano seco (1200 mL) arrefecida até -78 °C, foi tratada com uma solução de butil-litio em hexanos (2,5 M, 92 mL) 228 ao longo de um período de 20 minutos. A solução foi mantida a -78 °C, durante 30 minutos, em seguida, foi adicionada uma solução de iodo (101 g) em tetra-hidrofurano (600 mL) até persistir a cor a iodo (ca.300 mL). A mistura foi deixada aguecer lentamente até à temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (1000 mL) e água (500 mL) e a água reextraída com acetato de etilo (2x500 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e removidos sob pressão reduzida, para dar um sólido amarelo o qual foi triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe (79,6 g) como um sólido amarelo pálido, p.f. 105-107 °C. MS: 399(MH+). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11 (a) Éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-metoxi-indole-l-carboxílico
Uma solução de 5-metoxiindole (10 g) em dimetilformamida seca (150 mL) , à temperatura ambiente, foi tratada com bromo (4 mL) , gota a gota, garantindo que a temperatura não subia acima de 30 °C. A mistura foi tratada imediatamente com trietilamina (28 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,5 g) seguida de uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (18 g) em dimetilformamida seca (80 mL) e a agitação continuou durante mais 4 horas. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (250 mL) e água (200 mL) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) , em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), depois, secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, 229 evaporadas. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de pentano e acetato de etilo (19/1, v/v) , para dar o composto em epígrafe (23,4 g) como um sólido incolor, p.f. 111-112 °C. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 11(a) acima, mas utilizando 5-ciano-indole, foi preparado éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-ciano-indole-l-carboxílico como um sólido cinzento, p.f. 172-174 °C. MS: 322 (MH+) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 11(a) acima, mas utilizando 5,β-dimetoxi-indole, foi preparado éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5,6-dimetoxi-indole-l-carboxílico como um sólido lilás. TLC: RF = 0,6 (pentano/acetato de etilo: 19/1). (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 11(a) acima, mas utilizando 5-benziloxi-6-metoxi-indole [preparado de acordo com o método descrito por Benigni, J. D. e Minnis, R.L., Heterocycles, 387, 2, 1965] foi preparado éster terc-butílico do ácido 5-benziloxi-3-bromo-6-metoxi-indole-l-carboxílico como um sólido incolor. MS: 433(MH+) . HPLC (MÉTODO A): TR = 13,99 minutos. (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 11(a) acima, mas utilizando 5-amino-indole e um excesso de dicarbonato de di-terc-butilo, foi preparado éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-terc-butoxicarbonilamino-indole-l-carboxílico como um óleo laranja. MS: 412(MH+) . TLC: RF = 0,8 (pentano/acetato de etilo : 9/1). 230 (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 11(a) acima, mas utilizando éster metílico do ácido lH-indole-6-carboxílico [Exemplo de Referência 31] foi preparado éster 1-terc-butílico e éster 6-metílico do ácido 3-bromo-indole-1,6-dicarboxílico como um sólido violeta pálido, p.f. 117-119 °C. MS: 355(MH+). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 (a) 2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução, mantida sob agitação, de éster terc-butilico do ácido 3-bromo-5-metoxi-indole-l-carboxílico [50 g, Exemplo de Referência 11(a)] em tetra-hidrofurano (800 mL), sob azoto, foi tratada com borato de tributilo (49,5 mL) , em seguida, arrefecida até -100 °C e, depois, tratada com uma solução de n-butil-litio em hexanos (94 mL, 2,5 M) enquanto se mantinha a temperatura inferior a -90 °C. Uma vez concluída a adição, a mistura foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente, ao longo de 1 hora e desactivada pela adição de gelo (10 g) . Os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o
resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (500 mL) e água (400 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporada. O ácido borónico resultante, um sólido de cor creme (28 g), foi dissolvido em dimetilformamida (600 mL) e a solução foi tratada com 2-iodo-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [38,3 g, Exemplo de Referência 10], em seguida, com bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e, em seguida, com tetraquis(trifenilfosfina)paládio[0] (3 g) . A mistura foi aquecida a refluxo, durante 4 horas, em seguida, 231 deixada arrefecer até à temperatura ambiente e, depois, concentrada para remover a dimetilformamida. 0 residuo foi partilhado entre água (400 mL) e acetato de etilo (500 mL) e a aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (300 mL). Os orgânicos reunidos, foram secos sobre sulfato de sódio, em seguida, evaporados. A goma castanha residual foi triturada com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (27g) como um sólido verde pálido. MS: 418,43(MH+). (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 12(a) acima, mas utilizando éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-ciano-indole-l-carboxílico [Exemplo de
Referência 11(b)], foi preparado 3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo como um sólido incolor, p.f. 209-214 °C. MS: 413 (MH+) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 12(a) acima, mas utilizando éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5,6-dimetoxi-indole-l-carboxílico [Exemplo de Referência 11(c)], foi preparada 2-(5,6-dimetoxi-lH-indol-3-il) -1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido castanho, MS: 446 (M-H+) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 12(a) acima, mas utilizando éster terc-butílico do
ácido 5-benziloxi-3-bromo-6-metoxi-indole-l-carboxílico [Exemplo de Referência 11(d)], foi preparada 2-(5-benziloxi-6-metoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido incolor. MS: 524(MH+). HPLC (MÉTODO A):TR = 10,09 minutos. 232 (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) acima, mas utilizando éster terc-butilico do ácido 3-bromo-5-terc-butoxicarbonilamino-indole-l-carboxílico [Exemplo de Referência 11(e)], foi preparado éster terc-butilico do ácido {3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-il}-carbâmico como um sólido castanho-amarelado. MS: 503 (MH+) . TLC: RF = 0,62 (pentano/acetato de etilo : 1/1). (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) acima, mas utilizando éster 1-terc-butilico e éster 6-metílico do ácido 3-bromo-indole-l,6-dicarboxílico [Exemplo de Referência 11(f)], foi preparado éster metílico do ácido 3-[l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indole-6-carboxílico como um sólido amarelo pálido, p.f. 214-216 °C. MS: 446 (MH+) . (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a), mas utilizando 2-iodo-4-fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 62(d)] foi preparada 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-4-fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido branco. HPLC (MÉTODO A): TR= 11,63 minutos. MS: 494(MH+). (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a), mas utilizando 4-cloro-2-iodo-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 62(b)] foi preparada 4-cloro-2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridina como um sólido branco. MS: 452 (MH+) . RMN de 2Η (CDC13) : 8 8,4 (d, 1H) , 7,6 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (d, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 6,9 (m, 2H) , 6,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H). 233 (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a), mas utilizando 2-iodo-5-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 62(c)], foi preparada 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina. MS: 494 (MH+) . (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a), mas utilizando 4-cloro-2-iodo-l-(para-toluenossulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 62(b)] e ácido 4-terc-butilfenilborónico, foi preparada 4-cloro-2-(4-terc-butilfeni1)-1-(para-toluenossulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido branco. MS: 439 (MH+) . TLC RF = 0,78 (acetato de etilo/heptano, 1:1) . EXEMPLO DE REFERENCIA 13 (a) Éster etílico do ácido {5-metoxi-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-indol-l-il}-acético
Uma solução de 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [6,6 g, Exemplo de
Referência 12 (a)] em dimetilf ormamida (100 mL) , sob uma atmosfera de azoto, foi tratada com hidreto de sódio ( 700 mg, dispersão a 60% em óleo)., depois, de agitar, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, a mistura foi tratada, gota a gota, com cloroacetato de etilo (2,0 mL, 23,75 mmol) e a agitação continuou durante mais 4 horas. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seca sobre sulfato de sódio e, em 234 seguida, evaporada para dar o composto em epígrafe (5,77 g) como um sólido amarelo, MS: 504 (MH+) . HPLC (MÉTODO A) : TR = 11,88 minutos. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 13(a) acima, mas utilizando iodeto de metilo, foi preparada 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, como um sólido amarelo, p.f. 103-105 °C. MS: 432 (MH+) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13(a) acima, mas utilizando 3-[ 1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo [Exemplo de Referência 12(b)] e iodeto de metilo, foi preparado l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo, como um sólido incolor, p.f. 189-191 °C. MS: 427(MH+). (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 13(a) acima, mas utilizando 2-(5,6-dimetoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 12(c)] e iodeto de metilo, foi preparada 2-(5,6-dimetoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, como um sólido castanho, MS: 462(MH+). (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 13(a) acima, mas utilizando 2-(5-benziloxi-6-metoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 12(d)] e iodeto de metilo, foi preparada 2-(5-benziloxi-6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido incolor. MS: 538(MH+). HPLC (MÉTODO A): TR =11,57 minutos. 235 (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 13(a) acima, mas utilizando éster terc-butílico do ácido {3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]-lH-indol-5-il}-carbâmico [Exemplo de Referência 12 (e)] e iodeto de metilo, foi preparado éster terc-butílico do ácido {1-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-indol-5-il}-carbâmico como um sólido castanho-amarelado. MS: 517(MH+). TLC: RF = 0,7 (pentano / acetato de etilo : 1/1). (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 13(a) acima, mas utilizando éster metílico do ácido 3- [l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-6-carboxílico [Exemplo de Referência 12(f)] e iodeto de metilo, foi preparado éster metílico do ácido l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-6-carboxílico como um sólido castanho-amarelado. MS: 460(MH+). TLC: Rf = 0,6 (pentano / acetato de etilo: 1/1). (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13(a) acima, mas utilizando 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo (Exemplo de Referência 100) foi preparado 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo como um óleo amarelo. TLC: Rf = 0,40 (acetato de etilo:heptano 1:1). MS: 457 (MH+) . (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13(a) acima, mas utilizando 4-cloro-2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 12(h)] e iodeto de metilo, foi preparada 4- cloro-2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido 236 esbranquiçado. MS: 466 (MH+) . RMN de 1h (CDCI3) : δ 8,35 (d,lH); 7,56 (d, 2H), 7,39 (s, 1H) ; 7,16-7,3 (m, 2H), 7,05 (d, 2H) , 6,95-7,0 (m, 2H) 6,6 (s, 1H) 3,9 (s,3H) 3,8 (s, 3H) 2,3 (s, 3H) . (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13(a) acima, mas utilizando 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-5-fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 12(i)] e iodeto de metilo, foi preparada 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-5-fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido amarelo, p.f. 181-183 °C. MS: 508 (MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14 (a) 1-Meti1-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ol A uma solução de 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [24,5 g, Exemplo de Referência 13 (b) ] em diclorometano (500 mL) , a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (60 mL, 1,0M) e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 1 hora. A mistura reaccional foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante 12 horas. Foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (1 M, 250 mL) à mistura e a agitação continuou vigorosamente durante 3 horas. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com diclorometano (100 mL) e seco para dar o composto em epígrafe (18,75 g) como um sólido incolor, p.f. 256-257 °C. MS: 418(MH+). 237 (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 14(a) acima, mas utilizando 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de referência 12(a)], foi preparado 3 - [1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ol como um sólido bege, p.f. 188-191 °C. MS: 403 (MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15 (a) 2-(5-Aliloxi-l-metil-lH-indol-3-il)-l-(tolueno-4- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ol [2,1 g, Exemplo de
Referência 14(a)] em dimetilformamida seca (50 mL) foi tratada com terc-butóxido de potássio (620 mg) a 0 °C, sob azoto., depois, de agitar, durante 10 minutos, a mistura foi tratada com brometo de alilo (480 pL) e, em seguida, deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A agitação continuou durante mais 6 horas, após o que a mistura foi vertida cuidadosamente para água e a fase aquosa extraída exaustivamente com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), depois, secos sobre sulfato de sódio e, em seguida, evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:1, v/v), para dar o composto em epígrafe (1,2 g) como uma espuma amarela, p.f. 257-259 °C. MS: 458 (MH+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 15(a) acima, mas utilizando 2-cloroacetato de etilo, 238 foi preparado éster etílico do ácido {l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-acético como um sólido amarelo. TLC: RF = 0,45 (acetato de etilo/pentano : 1/1). MS: 504(MH+). (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 15(a) acima, mas utilizando 2-bromoproprionato de etilo, foi preparado éster etílico do ácido 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propiónico como um sólido amarelo. TLC: RF = 0,47 (acetato de etilo/pentano : 1/1). MS: 519(MH+). (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 15(a) acima, mas utilizando 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo, foi preparado éster etílico_do_ácido_1- {1-meti 1-3- [1- (tolueno-4-sulfonil) -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}- ciclobutanocarboxílico como um sólido incolor, p.f. 189-190 °C. MS: 544 (MH+) . (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 15(a) acima, mas utilizando l-metil-3-(5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-lH-indol-5-ol (Exemplo 7) e
1-bromociclobutano-carboxilato de etilo, foi preparado éster etílico do ácido {1-[l-metil-3-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-lH-indol-5-iloxi]-ciclobutilcarboxílico como um sólido castanho-amarelado. TLC: RF = 0,23 (diclorometano/metanol, 19:1). HPLC (MÉTODO A): TR = 7,71 minutos. 239 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16 3-{1-Meti1-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propano-1,2-diol
Uma solução de 2-(5-aliloxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1- (tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [45,7 mg, Exemplo de Referência 15 (a)] em acetona (10 mL) foi tratada com uma solução de 4-metilmorfolina-N-óxido (6 mg) em água (1 mL) . Esta mistura foi, então, tratada com tetróxido de ósmio (2,5% em peso em terc-butanol, 6 gotas) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 12 horas. A mistura reaccional foi diluída com água (75 mL) e extraída exaustivamente com acetato de etilo. Os orgânicos reunidos, foram lavados duas vezes com solução aguosa saturada de cloreto de sódio (75 mL), depois, secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (33 mg) como um sólido incolor. TLC: RF = 0,25 (acetato de etilo). MS: 492 (MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17 3-{1-Meti1-3-[l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propan-l-ol e 3-{l-Metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propan-2-ol
Uma solução de 2-(5-aliloxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [91 mg, Exemplo de Referência 15(a)] em tetra-hidrofurano seco (5 mL) foi 240 tratada com uma solução de complexo de borano-tetra-hidrofurano em tetra-hidrofurano (1200 pL, 1,0 M) . Depois, de agitar, à temperatura ambiente, durante 7 horas, a mistura reaccional foi tratada com etanol (9 gotas), hidróxido de potássio 5 N (4 gotas) e peróxido de hidrogénio (6 gotas) e a agitação continuou durante 12 horas no decurso das quais precipitou um sólido branco. A mistura reaccional foi diluída com água (50 mL) e o pH desta mistura foi ajustado até 10 por adição de solução de hidróxido de potássio (1 M) antes de se extrair exaustivamente com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, em seguida, evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (2:1, v/v) para dar 3-{1-meti1-3-[l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propan-l-ol (50 mg) como um sólido incolor [TLC: RF = 0,15 (acetato de etilo). MS: 476 (MH+) ] e 3-{1-meti1-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propan-2-ol (8 mg) como um sólido incolor. [TLC: RF = 0,3 (acetato de etilo); MS: 47(MH+)]. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18 (a) Éster l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] -lH-indol-5-ίlico_do_ácido_trif luoro- metanossulfónico
Uma suspensão de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ol [398 mg, Exemplo de Referência 14(a)] em diclorometano (10 mL), arrefecida até -78 °C, sob uma atmosfera de azoto, foi tratada com trietilamina 241 (0,15 mL) seguida de N-fenililtrifluorometanossulfonimida (1,7 g) . A mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente, a agitação continuou durante mais 12 horas e, em seguida, foi adicionado bicarbonato de sódio saturado (20 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (20 mL) . Os orgânicos reunidos, foram secos sobre sulfato de sódio, em seguida, evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (2:3, v/v) , para dar o composto em epígrafe (380 mg) como um sólido incolor. MS: 492(MH+). HPLC (MÉTODO A): TR = 2,02minutos. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 18(a), mas utilizando l-metil-3-(5H-pirrolo[2,3- b]pirazin-6-il)-lH-indol-5-ol (Exemplo 7), foi preparada 2 — (1 — metil-5-trifluorometilsulfoniloxiindol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]pirazina como um sólido púrpura. HPLC (MÉTODO A):
Tr = CM \—1 OO minutos. RMN de ΧΗ [ (CD3) 2S0]: δ 12,30 ÍQ K \—1 \—1 s) ; 8,27 (1H, d, J=3,5 Hz) ; 8,23 (1H, s); 7,97 (1H 7, 76 (1H, d, J=8,6 Hz); oo o (1H, s) ; 3,96 (3H, s) φ EXEMPLO DE REFERENCIA 19 (a) Ester metílico do ácido l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carboxílico
Uma solução de éster de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ilo do ácido trifluoro-metanossulfónico [300 mg, Exemplo de Referência 18(a)] numa mistura de dimetilformamida seca (10 mL) , metanol (6 mL) e 242 trietilamina (2 mL) foi tratada com acetato de paládio (24 mg) e 1,3 bis(difenilfosfino)propano e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Monóxido de carbono foi introduzido via um septo para um recipiente reaccional a uma velocidade constante e a mistura aquecida a 90 °C até não estar presente qualquer material de partida como indicado por TLC (acetato de etilo/ pentano : 2/3). A mistura foi, então, concentrada in vacuo e o resíduo partilhado entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de lítio, depois, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, evaporada. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (2:3, v/v) , para dar o composto em epígrafe (200 mg) como um sólido incolor. MS: 460 (MH+) . HPLC (MÉTODO A) : TR = 10,23 minutos. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 19(a), mas utilizando 2-(1-metil-5- trifluorometilsulfoniloxiindol-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]pirazina (Exemplo de Referência 18(b)) foi preparado 1-metil-3-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-lH-indole-5-carboxilato de metilo como um sólido castanho. MS 307 (MH+) . HPLC (MÉTODO A): TR = 6,64 minutos. EXEMPLO DE REFERENCIA 20 2-[1-Meti1-5-(l-trimetilstannanil-lH-tetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de l-metil-3-[l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo [100 mg, 243
Exemplo de Referência 13(c)] em tolueno (10 mL) foi tratada com azida de trimetil-estanho (56 mg, 0,28 mmol), em seguida, aquecida a refluxo, durante 14 horas. O precipitado branco foi recolhido por filtração lavado com tolueno (10 mL) e, depois, seco, para dar o composto em epígrafe (125 mg) como um sólido incolor, p.f. 240-243 °C (com decomposição). MS: 633(MH+). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21 2-[1-Meti1-5-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina e 2-[l-Metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Foi adicionado iodeto de metilo (2,5 mL) a uma solução de 2-[1-meti1-5-(1-trimetilestanil-lH-tetrazol-5-il)-1H-indo1-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [620 mg, Exemplo de Referência 20], à temperatura ambiente. A mistura foi, então, deixada agitar, à temperatura ambiente, durante 4 horas, em seguida, foi vertida para água e, depois, extraída com acetato de etilo. O extracto combinado foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seco sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (1:1, v/v) para dar 2-[1-meti1-5-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (191 mg) como um sólido incolor, [MS : 506 (MNa+) . RMN de [(CD3)2SO]: δ 8,39 (dd, 1H, OD II •"D e 1, 6 Hz); 7, 97 (m, 1H); 7,96 (d, 1H, J=4,0 Hz); 7,9 0 (s, \—1 7, 80 (dd, 1H, J= II co e 0,6 Hz); 7, 70 (dd, 1H <q II co > CD 1,8 Hz) ; 7,56 (m, 2H) ; 7, 30 (dd, 1H, J=7, 7 e 4,8 Hz); 7,22 (m, 244 2H); 6,82 (s, 1H) ; 4,19 (s, 3H) ; 4,0 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ] e 2-[1-Meti1-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-indol-3-il]-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (77 mg) como um sólido incolor, p.f. 215-218 °C [MS : 506 (MNa+) ] . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22 1-{1-Meti1-3-[l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-il}-etanona A dimetilformamida seca, desgaseifiçada (110 mL) , sob azoto, à temperatura ambiente, foram adicionados sequencialmente éster de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ilo do ácido trifluoro-metanossulfónico [2,2 g, Exemplo de Referência 18], trietilamina (1,15 mL) , éter n-butílico e vinilico (2,87 mL) , 1,3-bis(difenilfosfinopropano) (413 mg) e acetato de paládio (232 mg) . A mistura foi aquecida a refluxo, durante 2 horas, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e, depois, adicionada a ácido clorídrico (90 mL, 1 M) . Esta mistura foi extraída com diclorometano (200 mL). O extracto orgânico foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seco sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (2:3, v/v), para dar o composto em epígrafe (1,1 g) como um sólido amarelo, p.f. 177-178 °C. MS: 444(MH+). 245 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23 (a) 2-[5-({S}-(+)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-1- metil-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ol [l,17g, Exemplo de
Referência 14(a)] em dimetilformamida seca (50 mL) foi tratada com carbonato de césio (1,1 g) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (40 mg)., depois, de agitar, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, a mistura foi tratada com (R)-(+)-2, 2-dimetil-l,3-dioxolano-4-ilmetil- paratoluenossulfonato (0,96 g) , em seguida, aguecida a 120 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo partilhado duas vezes entre diclorometano (100 mL) e água (50 mL) e as camadas aguosas foram extraídas com diclorometano (100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) , depois, secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporadas. O resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (199:1, v/v), para dar o composto em epígrafe (1,04 g) como um óleo amarelo, MS: 532 (MH+) . RMN de ΧΗ [ (CD3) 2 SO ] : δ 1,30 (3H, s); 1,37 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,76 (1H, dd, J=8,3 e 6.5 Hz); 3,90 (3H, s); 3,94-3,98 (2H, m); 4,10 (1H, dd, J=8,20 e 6.5 Hz); 4,41 (1H, m) ; 6,74 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J=8,8 e 2,3
Hz); 6,98 (1H, d, J=2,4 Hz); 7,25 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,29 (1H, dd, J=7,8 e 4,9 Hz); 7,44 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,56 (1H, d, J=8,3
Hz); 7,63 (1H, s); 7,81 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,92 (1H, dd, J=7,7 e 1.6 Hz); 8,33. (1H, dd, J=4,9 e 1,7 Hz). 246 (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 23(a) acima, mas utilizando (S)-(-)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-ilmetil-paratoluenossulfonato foi preparada 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-1-metil-lH- indol-3-il]-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como um ó leo amarei 0, MS : 532 (MH+ ') . RMN de aH | [ (CD3) 2S0] : δ 1,33 (3H, s) ; 1,37 (3H, s) ; 2, 29 (3H, S) ; 3, 77 (1H, dd, J=8 , 3 e 6,5 Hz) ; 3,88 (3H, s) ; 3, 97-3 , 99 (2H, m) ; 4, 11 (1H, dd, J=8 , 3 e 6,6 Hz) ; 4, 41 (1H, m) ; 6, 74 ( 1H, s) ; 6, 94 (1H, dd, J=8, í 3 e 2,3 Hz) ; 6,97 (1H, d, J = 2,3 H z) ; 7,25 (2H r d r J: = 8, 1 Hz ); 7, 29 (1H, dd, J=7, í 3 e 4 ,9 Hz) ; i, 44 (1H . d. J=8, 8 Hz ); 7, 57 ( 2H, d , J= = 8,4 Hz) ; 7,63 (1H, s) ; 7, 95 (1H, dd, J=7 ,81 e 1,7 Hz) 1; 8, 33 (1H, dd, J=4,88 e 1,7 Hz). (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 23(a) acima, mas utilizando 2-(5-hidroxi-6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridina [Exemplo de Referência 28(a)], foi preparada 2—[5—({S}—(+)—2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridina como um sólido creme. MS: 548 (MH+) . HPLC (MÉTODO A) : TR =11,60 minutos. (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 23(a) acima, mas utilizando 3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ol [Exemplo de Referência 14(b)] e 1-bromociclobutano-carboxilato de etilo, foi preparado éster etílico do ácido l-{l-(éster etílico do ácido_ciclobutanocarboxílico)-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}- ciclobutanocarboxílico como um sólido creme. MS: 657(MH+). RMN de aH [ (CD3) 2SO] : δ 8,35 (1H, dd, J =4,8 e 1,6 Hz); 7,9 (2H, m) ; 247 7,48 (3H, m) ; 7,28 (1H, dd, J=7,7 e 4,8 Hz); 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,71 (1H, dd, J=8,9 e 2,4 Hz); 6,68 (1H, s); 6,64 (1Η, d, J=2,4 Hz); 5,12 (1H, dd, J=8,8 e 8,8 Hz); 4,13-4,03 (4H, m) ; 3,66 (1H, dd, J=9,4 e 9,4 Hz); 2,64-1, 82 (13H, m) ; 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz); 0,94 (3H, t, J=7,l Hz). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24 (a) (S)—3—{1-Meti1-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propano-1,2-diol
Uma solução de 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-1-metil-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [1,04 g, Exemplo de Referência 23(b)] em metanol (20 mL) foi tratada com ácido clorídrico (20 mL, 1 M) , em seguida, aquecida a refluxo, durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (2:1, v/v), para dar o composto em epígrafe (380 mg) como um óleo transparente. TLC: RF = 0,2 (pentano/acetato de etilo: 1/2). MS: 492(MH+). (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 24(a), mas utilizando 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-1-metil-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 23(a)] foi preparado (R)-3-{1-meti1-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propano-1,2-diol como um óleo transparente. 248 MS: 492(MH + ) · RMN de ΧΗ [ (CD3)2 SO] : δ 8,33 (1H, dd, 4, 9, J = 1, 7 Hz) ; 7, 92 (1H , dd, J=7, 8 e 1, 7 Hz) ; 7 , 62 (1H, s) ; 7,56 (2H , d, J=8, 8 Hz); 7, 45 (1H, d, , J= 8,8 Hz) ; 7 ,29 (1H, dd, J=7, 8 e 4,8 Hz) ; 7, 25 (2H , d, J=8, 1 Hz) ; 6 , 96 (1H , d , J=2, 3 Hz ); 6 ,92 (1H, dd, J=8, 8 e 2 ,3 Hz); 6, 75 ( :ih, s) ; 4, 93 (1H, s ); 4 , 66 (1H, s); 5, 13 (1H, d, J=5,13 Hz) ; 3, 88 (3H, s) ; 3 ,80 (2H, d , J= 5,9 Hz) ; 3, 46 (2H, s) ; 2,23 (3H, s) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 24(a) acima, mas utilizando 2—[5—({S}—(+)—2,2— dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[23-b]piridina [Exemplo de Referência 23(c) ] foi preparado (R)-3-{6-metoxi-l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-propano-l,2-diol como um sólido creme. MS: 522(MH+). HPLC (MÉTODO A): TR = 8,15 minutos. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 25 2-[5-(2-Metoxi-l-metil-etoxi)-1-metil-lH-indol-3-il] -1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de trifenilfosfina (470 mg) e diazodicarboxilato de diisopropilo (350 pL) em tolueno seco (15 mL) foi tratada com l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ol [150 mg, Exemplo de Referência 14(a)] seguido de l-metoxi-2-propanol (150 pL) . A mistura resultante foi aquecida a refluxo, durante 5 horas, em seguida, arrefecida e, em seguida, evaporada. O residuo foi submetido a cromatografia flash sobre silica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:1, v/v), para dar o 249 composto em epígrafe (50 mg) como um óleo transparente. TLC: Rf = 0,65 (pentano/acetato de etilo: 1/1). MS: 480 (MH+). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26 N-Hidroxi-1-meti1-3-[l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carboxamidina
Uma solução de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo [2,11 g,
Exemplo de Referência 13(c)] em etanol (150 mL) , à temperatura ambiente, foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (1,72 g) e carbonato de potássio (3,43 g). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, sob azoto, durante 15 horas, em seguida, filtrada. O filtrado foi evaporado para dar o composto em epígrafe (2,8 g) como um sólido verde-escuro. MS: 460(MH+). HPLC (MÉTODO A): TR = 6,19 minutos. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 27 2-[1-Meti1-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-lH-indol-3-il]-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina A uma suspensão de N-hidroxi-l-metil-3-[1-(tolueno-4- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1H-índole-5-carboxamidina [0,7 g, Exemplo de Referência 26] em tolueno (30 mL), à temperatura ambiente, sob azoto, foi adicionado anidrido acético (0, 467 g) . A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 4,5 horas, em seguida, filtrada. O filtrado foi evaporado para dar o composto em epígrafe (0,32g) como um óleo 250 vermelho escuro que foi utilizado imediatamente sem mais purificação. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28 2-(5-Hidroxi-6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de 2-(5-benziloxi-6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [6,26 g, Exemplo de Referência 13 (e)] em acetonitrilo (500 mL) foi tratada com iodeto de sódio (4,38 g) seguido de cloreto de trimetilsililo (3,17 mL). A mistura foi agitada, a 40 °C, durante 3 horas, em seguida, tratada com mais porções de iodeto de sódio (4,38 g) e cloreto de trimetilsililo (3,17 mL) e sais e solvatos, de agitar a 40 °C, durante mais 12 horas, a mistura reaccional foi evaporada. O resíduo foi tratado com água (200 mL) e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo (200 mL). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, em seguida, evaporados. A espuma castanha residual foi triturada com acetato de etilo e éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe (3,04 g) como um sólido castanho claro, p.f. 211-214 °C. HPLC (MÉTODO A): TR = 9,30 minutos. 251 EXEMPLO DE REFERENCIA 29 Éster etílico do ácido 1-{6-metoxi-l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico
Foi adicionado hidreto de sódio (43 mg, dispersão a 60% em óleo mineral) a uma solução, mantida sob agitação, de 2-(5-hidroxi-6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [400 mg, Exemplo de
Referência 28(a)] em dimetilformamida seca (20 mL) sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar, durante 1 hora, em seguida, tratada com 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (216 pL) e a agitação continuou, de um dia para o outro. Foram então adicionadas porções adicionais de hidreto de sódio (43 mg, dispersão a 60% em óleo mineral) e 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (216 pL) , em seguida, a mistura foi aquecida a 50 °C, durante 5 horas. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporada. O resíduo amarelo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (2:3, v/v), para dar o composto em epígrafe (266 mg) como um óleo amarelo. MS: 576(MH+). HPLC (MÉTODO A):: TR = 11,07 minutos. 252 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30 Éster terc-butílico do ácido [l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-il]-carbâmico
Uma solução de éster terc-butílico do ácido {l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-il}-carbâmico [0,3 g, Exemplo de Referência 13 (f)] em metanol (15 mL) foi tratada com solução de hidróxido de potássio (5 N, 2 mL), em seguida, aquecida a refluxo, durante 4 horas. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo triturado com água para dar o composto em epígrafe (0,2 g) como um sólido castanho-amarelado. MS: 263(MH+) . TLC: RF = 0,3 (acetato de etilo) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 31 Éster metílico do ácido lH-indole-6-carboxílico
Uma solução de ácido lH-indole-6-carboxílico (10 g) em metanol (300 mL) foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) , em seguida, aquecida num banho de vapor, durante 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo partilhado entre solução saturada de bicarbonato de sódio (150 mL) e diclorometano (150 mL) . A camada aquosa foi ainda extraída duas vezes com diclorometano (150 mL). Os orgânicos reunidos, foram secos sobre sulfato de sódio, em seguida, evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (7:3, v/v) , para dar o composto em epígrafe (7,4 g) como um sólido branco, p.f. 79-81 °C. MS: 176(MH+). 253 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 32
Dimetil-(6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amina
Uma solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano (0,5 mL, 2,0 M) a 0 °C foi tratada com ácido acético glacial (15 pL) , em seguida, com formaldeido (75 pL, solução a 40%)., depois, de agitar a 0 °C, durante 10 minutos, esta mistura foi tratada com 6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina [0,195 g, Exemplo 2(c)] e, em seguida, com tetra-hidrofurano (3 mL) para garantir dissolução total. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, em seguida, agitada, de um dia para o outro, depois, diluída com acetato de etilo (5 mL) e, em seguida, extraída três vezes com ácido clorídrico (5 mL, 1 N) . Os extractos ácidos combinados foram ajustados até pH 6-7 por adição de solução de hidróxido de potássio (5 N) . O sólido amarelo pálido resultante foi filtrado, em seguida, lavado com água e, depois, seco para dar o composto em epígrafe (0,16 g) como um sólido amarelo pálido, p.f. 191-192 °C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 33
Iodeto_de_trimetil - (6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7- ilmetil)-amónio
Uma solução de dimetil-(6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-ilmetil)-amina [5,1 g, Exemplo de Referência 32] em acetato de etilo (100 mL) a 0 °C foi tratada com uma solução de iodometano (40 mL) em etanol (150 mL) . A mistura resultante foi agitada, a 0 °C, durante 2 horas. O sólido precipitado foi filtrado, em seguida, lavado com acetato de etilo (10 mL) e, depois, com éter 254 dietílico (20 mL), para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (4,5 g), p.f. 224-225 °C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 34 (6-Fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-acetonitrilo
Uma solução de cianeto de potássio (0,84 g) em água (20 mL) foi adicionada rapidamente a uma solução, mantida sob agitação, de iodeto de trimetil-(6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7- ilmetil)-amónio [1,1 g, Exemplo de Referência 33] em dimetilformamida (20 mL) e a mistura aquecida a 75 °C, durante 6 horas. A solução arrefecida foi diluída com água (100 mL) e o sólido precipitado filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo, p.f. 247-248 °C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 35 Ácido (6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-acético
Uma solução de (6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)-acetonitrilo [170 mg, Exemplo de Referência 34] em hidróxido de potássio (10 M, 5 mL) foi aquecida a 100 °C, durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, em seguida, diluída com água (25 mL) e, depois, acidificada até pH 1 por adição de ácido clorídrico concentrado. O sólido amarelo pálido resultante foi filtrado, em seguida, lavado com água e, depois, seco para dar o composto em epígrafe (40 mg) como um sólido amarelo, p.f. 276-277 °C. 255 EXEMPLO DE REFERENCIA 36 1-Meti1-3-[l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2 — i1]-lH-indole-5-carbaldeído A uma solução de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo [500 mg,
Exemplo de Referência 13(c)] em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de diisobutilaluminio (12 mL, 1M em tetra-hidrofurano) sob uma atmosfera de azoto. A solução resultante foi, então, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada, a esta temperatura durante 2 horas. A mistura reaccional foi, então, vertida para uma solução de ácido clorídrico aquoso 1 N frio (20 mL) . Após 1 hora, a mistura foi tornada alcalina com hidróxido de sódio aquoso saturado e extraida com acetato de etilo (40 mL) . A camada orgânica foi separada e a aquosa novamente extraida com acetato de etilo (2x20 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo para dar o composto em epígrafe (221 mg) como um sólido branco, p.f. 188-189 °C. MS: 430 (MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 37 Éster etílico do ácido 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-il}-acrílico
Foi adicionado fosfonoacetato de trietilo (60 mL) a 0 °C a uma suspensão de hidreto de sódio (22,4 mg, dispersão a 60% em óleo mineral) em dimetoxietano (3 mL). A suspensão resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi 256 adicionado l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-lH-indole-5-carbaldeido [120 mg, Exemplo de Referência 36] em dimetoxietano (2 mL) e a agitação continuou durante 3 horas. A mistura reaccional foi, então, vertida para água e extraida com acetato de etilo (2x30 mL) . Os orgânicos reunidos, foram então lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio antes de serem secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrados in vacuo para dar o composto em epígrafe (126 mg) como um sólido amarelo, p.f. 159-162 °C. MS: 500 (MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 38 (a) Éster etílico do ácido 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-il}- propiónico
Foi adicionado paládio (15,7 mg, 10% sobre carvão activado) a uma suspensão de éster etílico do ácido 3-{l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-lH-indol-5-il}-acrílico [100 mg, Exemplo de Referência 37] em álcool desnaturado industrial (25 mL) . A suspensão resultante foi, então, agitada, sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada através de um tampão de celite e o filtrado evaporado in vacuo. O sólido resultante foi triturado com água, filtrado e seco para dar o composto em epígrafe (92 mg) como um sólido branco, p.f. 280-282 °C. MS: 502 (MH+) . (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 38 (a) acima, mas utilizando 3-[2-dimetilamino-5-(5H- 257 pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]prop-2-enonato de etilo (Exemplo de Referência 47), foi preparado 3-[2-dimetilamino-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)fenil]propionato de etilo como uma goma laranja que foi utilizada directamente na reacção seguinte. RMN de [(CD3)2SO] ; δ 8,33 (1H, s); 8,17 (1H, S) ; 7,94 (1H, s) ; 7, 82 (1H, d, J=8, 4 Hz); 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz) ; 7,03 (1H, s) ; 4, 07 (2H, q, J=7, 6 Hz); 3,38 (2H, t, J=7,1 Hz) ; 3,00 (2H, t, J= = 7, 1 Hz); 2,70 (6H, s); 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz). EXEMPLO DE REFERENCIA 40 2-(l-terc-Butiloxicarbonil-5-metoxi-lH-indol-3-il)-4-metoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução, mantida sob agitação, de diisopropilamina (0,21 mL) em tetra-hidrofurano (5 mL), a -70 °C e sob azoto, foi tratada com uma solução de n-butil-litio em hexanos (0,6 mL, 2,5 M) ao longo de 5 minutos, enquanto se mantinha a temperatura inferior a -65 °C., depois, de agitar, durante 1 hora, a mistura foi adicionada, a -30 °C, a uma solução de 4-metoxi-l-(1-tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo de
Referência 41, 280 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL), enquanto se mantinha a temperatura inferior a -25 °C., depois, de se deixar aquecer até -15 °C ao longo de 1 hora foi adicionada uma solução de cloreto de zinco em tetra-hidrofurano (2,8 mL, 0,5 M) , mantendo a temperatura inferior a -10 °C. Após 30 minutos, a mistura reaccional foi tratada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio [0] (54 mg) e éster terc-butilico do ácido 3-bromo-5-metoxi-indole-l-carboxílico (Exemplo de Referência 11(a), 152 mg) e agitada, a 60 durante 16 horas, em seguida, tratada com água (30 mL) . 258 mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 25 mL) . Os orgânicos reunidos, foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 15 mL), secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporados. 0 resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:1, v/v), para dar o composto em epígrafe (45 mg) como uma espuma branca. TLC RF = 0,34 (acetato de etilo/pentano : 1/1). HPLC (MÉTODO A): TR = 9,72 minutos. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 41 4-Metoxi-l-(l-tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma mistura de 4-nitro-l-(l-tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 9(b), 0,77 g] e dimetilformamida seca (25 mL) foi tratada com metóxido de sódio (0,17 g) e agitada, a 50 °C, durante 16 horas, foi, então, adicionada uma porção adicional de metóxido de sódio (0,085 g) e a agitação continuou durante 8 horas, em seguida, a dimetilformamida foi removida in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) e lavado com uma mistura de água/solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1/1, 60 mL).
Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe como um sólido creme. HPLC: TR = 9,73 minutos. RMN de ΤΗ [(CD3)2SO]: δ 8,22 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,96 (2H, d, J=9, 4 Hz); 7,71 (1H, d, J=3,5 Hz); 7,39 (2H, d, J=9,4 Hz); 6,89 (1H, d, J=8,2 Hz); 6,72 (1H, d, J=3,5 Hz); 3,93 (3H, s); 2,30 (3H, s). 259 EXEMPLO DE REFERENCIA 42 4-Fenil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma suspensão de tetrafluoroborato de 1-(2,6-dimetil-l,4-di-hidropiridin-4-ona)-lH-pirrolo[2,3-b]piridínio (Exemplo de Referência 43, 1,0 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi tratada com uma solução de brometo de fenilmagnésio em tetra-hidrofurano (9,6 mL, 1 M) e agitada, à temperatura ambiente, durante 72 horas, antes de se adicionar água ((100 mL) e o tetra-hidrofurano removido in vacuo. O residuo foi extraído com clorofórmio (3 X 100 mL) e os orgânicos reunidos secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (99:1 v/v), para dar 0 composto em epígrafe (83 mg) como um sólido branco. . MS: 195 (MH+ ) . RMN de 2Η [(CD3)2SO]: δ 8, 27 (1H, d, J=4, 1 Hz); 7, 78 (2H, d, J=8,2 Hz) ; 7,57 (3H, m) , ? 7, 48 (1H, t, J=8,2 Hz); 7, 19 (1H, d, J=3,5 Hz) ; 6,60 (1H, s). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 43
Tetrafluoroborato de 1-(2,6-dimetil-l,4-di-hidropiridin-4-ona)-lH-pirrolo[2,3-b]piridínio
Uma mistura de 0-2,4,6-trimetilsulfonilaceto-hidroxamato de etilo (28,5 g) em ácido perclórico (160 mL, 70%) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, em seguida, foi adicionado diclorometano (30 mL). A mistura foi vertida para gelo/água (1 litro) e rapidamente extraída três vezes com diclorometano (100 mL) . Os orgânicos reunidos, foram lavados 260 duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secos sobre sulfato de sódio. Os orgânicos foram então adicionados lentamente a uma solução de ΙΗ-pirrolo [2,3-b]piridina (11,8 g) em diclorometano (100 mL) . A filtração deu 2,4,6-trimetilfenilsulfonato de 1-amino-lH-pirrolo[2,3- b]piridínio, que foi utilizado directamente no passo seguinte.
Uma mistura de 2,4,6-trimetilfenilsulfonato de 1-amino-lH-pirrolo[2,3-b]piridinio (16,6 g) e 3-acetil-6-metil-2H-pirano-2,4(3H)-diona (8,8 g) em ácido clorídrico concentrado (40 mL) foi agitada, a refluxo, durante 4 horas, em seguida, arrefecida e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em etanol (30 mL) e diluído com uma solução de ácido tetrafluorobórico em éter dietílico (54% v/v, 30 mL) e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A filtração deu o composto em epígrafe (15, 0 g) como um sólido branco, p.f . 247- -248 °C. RMN de ΤΗ [ (CD3) 2S0] : δ 9, 24 (1H, d, J=7, 5 Hz) ; 9,13 (1H, d, J=7, 5 Hz ) ; 8, 08 (1H, d, J= =4,2 Hz) ; 7 ,93 (1H, t, J=7, 5 Hz) ; ; 7,22 (1H, d, J=4, 2 Hz) ; : 6, 83 (2H, s) ; 1, 96 (6H,s). EXEMPLO DE REFERENCIA 44 (a) 3-[6-(4-terc-Butilfenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]- propiónico 1,1-diácido 1,1-dicarboxilato de dimetilo A uma solução de malonato de dimetilo (1,3 g) dissolvido em N-metilpirrolidinona (30 mL) a 0 °C, sob azoto, foi adicionado hidreto de sódio (0,39 g) . Após 10 minutos, foi adicionada uma solução de iodeto de [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamónio [1,12 g, Exemplo de Referência 45(a)] e a mistura reaccional foi aquecida até à 261 temperatura ambiente e deixada agitar, durante 3 horas. A mistura reaccional foi vertida para água (200 mL) e extraída três vezes com acetato de etilo (100 mL) . As fracções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporadas. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:1, v/v) , para dar o composto em epígrafe (0,5 g) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ 9,48 (ΧΗ, s) ; 8,42 (ΧΗ, s) ; 8,16 (XH, s) ; 7,64 (2H, d, J=9, 0 Hz); 7,58 (2H, d, J=9,0 Hz); 4,45 (1H, t, J=8,2 Hz); 3,63 (2H, d, J=8,2 Hz); 3,58 (6H, s); 1,40 (9H, s). (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 44(a) acima, mas utilizando iodeto de [6-(4-(1-metil)etoxi)fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7- il]metiltrimetilamónio [Exemplo de Referência 45(b)], foi preparado 3-[6-(4-(1-metil)etoxifenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]-propiónico 1,1-diácido 1,1-dicarboxilato de dimetilo como um sólido bege. MS:398 (MH+) . RMN de ^[CDCls]: δ 10,l(s largo, 1H) ; 8, 41 (d, 1H, J=2,3 Hz); 8,16(d, 1H, J=2,3 Hz); 7,62(d, 2H, J=8,21 Hz); 7,03(d, 2H, J=8,20 Hz); 4,64(m,lH); 4,45(t,lH); 3,78(d,1H); 3,60(s, 6H); l,41(d, 6H, J=4,41 Hz). (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 44(a) acima, mas utilizando iodeto de [6-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7- il]metiltrimetilamónio [Exemplo de Referência 45 (c)], foi preparado 3-16-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]- propiónico 1,1-diácido 1, 1-dicarboxilato de dimetilo como um sólido esbranquiçado. RMN (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 DMSO 12,2 (s, (d, 2H), 4,4 1H) , (t,1H) p ^ OO 00 1H) , 6H) , 8,2 3,6 (d, 2H) . MS: 357 (MH+) . 262 (d) Procedendo de um modo semelhante à Referência 44 (a) acima, mas utilizando iodeto de [6-(4-metoxifenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamónio [Exemplo de
Referência 45 (d)], foi preparado 3 - [6-(4-metoxifenil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il] -propiónico_1, 1-diácido 1,1-dicarboxilato de dimetilo como um sólido esbranquiçado. MS: 369 (MH+) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 45 (a) Iodeto de [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamónio A uma solução de [6-(4-terc-butilfenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [0,8 g. Exemplo de Referência 46 (a)] em tetra-hidrof urano (50 mL) , sob azoto, a 40 °C, foi adicionado iodeto de metilo (4,5 mL). A mistura reaccional foi agitada, durante 4 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi capturado com tolueno (30 mL) e seco sob vácuo para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo que foi utilizado imediatamente sem mais purificação na reacção seguinte. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 45(a) acima, mas utilizando 6-(4-(1-metil)etoxi)fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7- il]metildimetilamina [Exemplo de Referência 46(b)], foi preparado iodeto de [6-(4-(1-metil)etoxi)fenil-5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamónio como um sólido bege que foi utilizado imediatamente sem mais purificação. 263 (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 45 (a) acima, mas utilizando [6-(4-fluorofenil-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [Exemplo de
Referência 46 (c)], foi preparado iodeto de 6-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamónio como um sólido amarelo. RMN de XH [(CD3)2SO]: δ 13,0 (s,lH), 8,5 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H) , 3,1 (d, 2H) , 2,9 (s, 9H) . MS: 285 (MH+) (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 45 (a) acima, mas utilizando [6-(4-metoxifenil-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina [Exemplo de
Referência 46 (d)], foi preparado iodeto de 6-(4-metoxifenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]metiltrimetilamónio como um sólido esbranquiçado. MS: 297 (MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 46 (a) [6-(4-terc-Butilfenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7- il]metildimetilamina A uma solução de dimetilamina (15 mL de uma solução 2 M em tetra-hidrofurano) e ácido acético (0,45 mL) a 0 °C foi
adicionado formaldeído (2,25 mL de uma solução aquosa a 40%) . A mistura reaccional foi agitada, durante 10 minutos. Foi adicionada uma solução de 6-(4-terc-butilfenil)-5H-pirrolo[2,3-bjpirazina [6,9 g, Exemplo 1(w)] em tetra-hidrofurano (400 mL) e a mistura reaccional deixada agitar, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi lavada com solução de hidróxido de sódio 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O 264 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol (1:1, v/v) , para dar o composto em epígrafe (0,8 g) como um sólido amarelo. MS: 309 (MH+) . HPLC (Método A): TR =1,93 minutos. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 46(a) acima, mas utilizando 6-[4-(1-metil)etoxifenil]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina [Exemplo l(aa)], foi preparada 6-(4-(1-metil)etoxi)fenil-5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-7-il]metil-dimetilamina como um sólido bege. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 46 (a) acima, mas utilizando 6-(4-fluorofenil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina [Exemplo 1 (ae)], foi preparada [6-(4-fluorofenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7- il] metildimetilamina como um sólido esbranquiçado. RMN de ΧΗ [ (CD3) 2SO ] : δ 12,0 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,2 (d,lH), 7,7 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H), 3,9 (d, 2H) , 2,9 (s, 6H) . MS: 270 (MH+) . (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 46 (a) acima, mas utilizando 6-(4-metoxifenil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina [Exemplo l(af)], foi preparada [6—(4— metoxifenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il]metildimetilamina como um sólido esbranquiçado. MS: 282 (MH+) . 265 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 47 3-[2-Dimetilamino-5-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-il)fenil]prop-2-enonato de etilo A uma solução de 6-(4-amino-3-bromo)fenil-5H-pirrolo[2,3-bjpirazina [0,1 g] Exemplo de Referência 48] em dimetilformamida seca (10 mL) num tubo de Schlenk foi adicionado acrilato de etilo (0,25 mL ), acetato de paládio (II) (0, 05 g), tri-(2-metilfenil) fosfina (0,07 g) e tributilamina (0,8 g) . 0 tubo foi selado e aquecido a 95 °C, durante 24 horas, em seguida, deixado em repouso, à temperatura ambiente, durante mais 24 horas. A mistura reaccional foi desactivada com água (150 mL) e extraida para acetato de etilo (100 mL) , lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. Após concentração in vacuo a goma laranja resultante foi triturada com tolueno para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido laranja (0,04 g). TLC: rf = 0,46 (acetato de etilo). RMN de ΤΗ [ (CD3)2SO] : δ 12,40 k·. t—1 s) ; 8,38 (1H, s); 8,34 (1H, S); 8,02 (1H, d, J= 8,6 Hz) ; 7, 89 1—1 d, J=16,5 Hz ) ; 7,22 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,19 (1H , s) ; 6, 81 91H, (3H, d, J=16,5 Hz ) t, J=7,1 Hz) . ; 4,23 (2H, q* J=7, 1 Hz); 2,78 (6H , s) ; 1,30 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 48 6-(3-Bromo-4-dimetilamino)fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina A uma solução, mantida sob agitação, de 4-(dimetilamino)benzonitrilo (2,19 g) em clorofórmio (15 mL) foi adicionada piridina (1,2 mL) e uma solução de bromo (0,75 mL) em 266 clorofórmio (15 mL) , gota a gota, ao longo de 45 minutos. Uma vez concluída a adição, a mistura foi agitada, durante mais 30 minutos. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evaporada para proporcionar um óleo amarelo de 3-bromo-4-dimetilaminobenzonitrilo, o qual foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL) . Entretanto, uma solução, mantida sob agitação, de diisopropilamina (2,7 mL) em tetra-hidrofurano (50 mL) , a -15 °C e sob azoto, foi tratada com uma solução de n-butil-lítio em hexanos (7,70 mL, 2,5 M) ao longo de 30 minutos, enquanto se mantinha a temperatura inferior a -10 °C., depois, de agitar, durante 30 minutos, a mistura foi tratada com metilpirazina (1,21 g) ao longo de 15 minutos, em seguida, agitada, durante 1 hora. Foi adicionado a solução de 3-bromo-4-(dimetilamino)benzonitrilo ao longo de 1 hora, mantendo a temperatura inferior a -10 °C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, ao longo de 2 horas, em seguida, deixada repousar, de um dia para o outro, depois, tratada com água (10 mL) . O tetra-hidrofurano foi removido in vacuo e a mistura resultante foi tratada com uma mistura de água e acetato de etilo (1:1 v/v) e a mistura agitada, durante 15 minutos. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado exaustivamente com água/acetato de etilo (1:1 v/v) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (1,0g) . TLC: Rf = 0,41 (acetato de etilo). 267 EXEMPLO DE REFERENCIA 49 6-(3-terc-Butildimetilsililoxi-4-metoxi)fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
Uma solução, mantida sob agitação, de diisopropilamina (3,6 mL) em tetra-hidrofurano (133 mL) , a -15 °C e sob azoto, foi tratada com uma solução de n-butil-lítio em hexanos (11,21 mL, 2,5 M) ao longo de 30 minutos, enquanto se mantinha a temperatura inferior a -10 °C., depois, de agitar, durante 30 minutos, a mistura foi tratada com metilpirazina (2,04 g) ao longo de 15 minutos, em seguida, agitada, durante 1 hora e, depois, tratada com uma solução de 3-terc-butildimetilsililoxi-4-metoxibenzonitrilo (5,7 g, Exemplo de Referência 50) em tetra-hidrofurano (20 mL) ao longo de 1 hora, mantendo a temperatura inferior a - 10 °C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, ao longo de 2 horas, em seguida, foi deixada repousar, de um dia para o outro, depois, tratada com água (10 mL) . O tetra-hidrofurano foi removido in vacuo e a mistura resultante foi partilhada entre acetato de etilo e água. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os orgânicos reunidos, foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (32:1, v/v), para dar o composto em epígrafe (1,62 g) como um sólido castanho-amarelado, que foi utilizado directamente no passo seguinte. RMN de ΤΗ [ (CD3) 2 SO] : δ 8,12 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,33 (1H, s); 6,93 (1H, d, J=8,2 Hz); 6,84 (1H, s); 3,63 (3H, s); 0, 82 (9H, s); 0,01 (6H, s) . 268 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 50 3-terc-Butildimetilsililoxi-5-metoxi)benzonitrilo
Uma solução de isovanilina (10,0 g) em dimetilformamida (100 mL) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (9,14 g) e aquecida a refluxo, durante 1 hora. A dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e água. A fracção aquosa foi exaustivamente extraída com acetato de etilo e as fracções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para proporcionar um sólido castanho, o qual foi dissolvido em tetra-hidrofurano (200 mL). Após tratamento com hidreto de sódio (2,8 g) , a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada uma solução de cloreto de terc-butildimetilsililo (10,9 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) e a mistura agitada, sob azoto, de um dia para o outro. A mistura foi partilhada entre água e éter dietílico. O extracto orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, concentrado in vacuo e submetido a cromatografia em coluna flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de pentano e diclorometano (1:3, v/v), para dar o composto em epígrafe (14,7 g) como um óleo incolor que foi utilizado imediatamente na reacção seguinte. RMN de ΧΗ [(CD3) 2S0] : δ 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,11 (1H, s); 7,01 (1H, s); 3,70 (3H, s); 0,81 (9H, s); 0,01 (6H, s). 269 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 51 4-(1-Metil)etoxibenzonitrilo
Uma solução de 4-cianobenzeno (1 g) em hexametilenotetramina (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente até dissolução, foi, então, adicionado hidróxido de sódio aquoso a 25% (2,7 mL) e a solução resultante agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionado iodeto de 1-metiletilo (5,71 g) , gota a gota, e a solução resultante agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas, em seguida, vertida para água (30 mL). A mistura foi extraida três vezes com acetato de etilo (30 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporados. 0 residuo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e heptano (1:1, v/v) , para dar o composto em epígrafe (1,2 g) como um sólido branco. MS: 162 (MH+) . RMN de ^(CDa^SO: 5:7,58(d, 2H, J=8,12 Hz); 6,84(d, 2H, J=8,12 Hz); 4,62(m, 1H); l,38(d, 6H, J=5,4 Hz) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 52 lH-5-Ciano-l-metil-2-(metiltio)imidazole
Uma solução de lH-l-metil-2-(metiltio)imidazole-5-carboxaldeído (0,76 g) [Exemplo de Referência 53(a)] em dimetilformamida (15 mL) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (0,68 g). A mistura foi aquecida a refluxo, durante 4 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e vertida 270 para água. Foi adicionado acetato de etilo e a camada orgânica lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar o composto em epígrafe (0,47 g) como um sólido bege que foi utilizado sem mais purificação, p.f. 115 °C. MS: 154 (MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 53 (a) lH-l-Metil-2-(metiltio)imidazole-5-carboxaldeído
Uma solução, mantida sob agitação, de lH-l-metil-2-(metiltio)imidazol-5ilmetanol (8,1 g) [Exemplo de Referência 54] e dióxido de magnésio (28, 97 g) em diclorometano (160 mL) foi aquecida a refluxo, durante 7 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de celite. O diclorometano foi evaporado para dar o composto em epígrafe (6,61 g) como um sólido amarelo, que foi utilizado imediatamente na reacção seguinte. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 53(a) acima, mas utilizando l-metil-5-fenilpirazol-3-ilmetanol [Exemplo de Referência 66], foi preparado, l-metil-5-fenilpirazole-3-carbaldeído, p.f. 106-108 °C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 54 1H-1-Metil-2-(metiltio)imidazol-5ilmetanol A uma suspensão, mantida sob agitaçao, de ΙΗ-1-metil-2-(tio)imidazol-5ilmetanol (5 g) [Exemplo de referência 55] em 271 metanol (500 mL) é adicionada, gota a gota, solução de hidróxido de sódio 1 N (36 mL) , à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Foi adicionado iodometano, gota a gota, e a agitação continuou durante 12 horas. Após evaporação do metanol, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi adicionada água. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi cristalizado de éter para dar o composto em epígrafe (4,3 g) como um sólido branco, p.f. 51 °C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 55 lH-l-Metil-2-(tio)imidazol-5ilmetanol
Uma mistura de 12,8 g de dímero de di-hidroxiacetona, 20,7 g de tiocianato de potássio e 12,4 g de metilamina foi adicionada a uma solução de 16 mL de ácido acético e 100 mL de butanol. A mistura branca resultante foi agitada, durante 70 h após o que foi suspensa em 50 mL de água e filtrada. O sólido foi lavado com água (60 mL) , em seguida, éter dietílico (60 mL) e seco in vacuo para dar o composto em epígrafe (16 g) como um sólido branco, p.f. 204 °C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 56 (a) 3-Ciano-l-metil-lH-indazole
Foi adicionado hidreto de sódio (0,37 g, dispersão a 60% em óleo mineral) a uma solução de 3-ciano-lH-indazole (1,20 g, 272
Exemplo de Referência 57) em dimetilformamida seca (30 mL) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar, durante 1 hora, em seguida, tratada com iodeto de metilo (0,85 mL) e a agitação continuou durante 1 hora. A mistura reaccional foi, então, vertida para gelo-água (15 mL) . O sólido precipitado foi filtrado, em seguida, lavado com água e, depois, seco para dar o composto em epígrafe (0,80 g) como um sólido bege, p.f. 73 °C, RMN de ΤΗ [(CD3>2SO]: δ 7,91 (m, 2H) ; 7,60 (t,1H); 7,42 (t,1H); 4,21 (s, 3H). (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 56(a) acima, mas utilizando 3-Ciano-4-fenil-lH-pirrole [Exemplo de Referência 58], foi preparado 3-ciano-l-metil-4-fenil-lH-pirrole. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 57 3-Ciano-lH-indazole
Uma solução de cianeto de o-aminobenzilo (0,5 g) em ácido clorídrico aquoso 1 N (9,6 mL) , foi tratada com uma solução de nitrito de sódio aquoso 1 N (3,85 mL) ., depois, de agitar, à temperatura ambiente, durante 15 minutos, a mistura reaccional foi filtrada. O sólido foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe (0,4 g) como um sólido amarelo, p.f. 138-140 °C. RMN de ΧΗ [(CD3)2SO] : δ 7,89 (d,1H, J=7,7 Hz) ; 7,76 (d, 1H, J=7,9 Hz) ; 7,48 (t,lH) ; 7,41 (t, 1H). 273 EXEMPLO DE REFERENCIA 58 3-Ciano-4-fenil-lH-pirrole
Uma solução de cinamonitrilo (16,53 g) e isocianato de (para-toluenossulfonil)metilo (25 g) numa mistura de éter e dimetilsulfóxido (450 mL, 2:1) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão, mantida sob agitação, de hidreto de sódio (6,14 g, dispersão a 60% em óleo mineral) em éter (50 mL) . Ocorreu uma reacção exotérmica. A mistura reaccional foi, então, agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, em seguida, diluída com água (500 mL) e esta mistura foi extraída três vezes com éter (250 mL) . Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporados. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de filtro num tampão de sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1 L, 1:4, v/v) e, em seguida, com uma mistura de acetato de etilo e pentano (2 L, 2:3, v/v). As fracções contendo o material requerido foram evaporadas e o resíduo foi suspenso em pentano (500 mL), sob agitação, em seguida, filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido, p.f. 120-122 °C. MS: 167 (MH”). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 59 4-Pirazinil-l-buteno
Uma solução de diisopropilamina de lítio [preparada de uma solução de butil-lítio em hexanos (100 mL, 2,5 M) e diisopropilamina (25,3 g) a -35 °C] foi tratada com uma solução de 2-metilpirazina (23,5 g) em tetra-hidrofurano seco (300 mL) a 274 -20 °C. A mistura foi agitada, a -20 °C, durante 1 hora, em seguida, arrefecida até -78 °C e tratada com uma solução de brometo de alilo (30,8 g) em tetra-hidrofurano seco (300 mL) . Esta mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada, a esta temperatura durante 2 horas, em seguida, deixada em repouso, de um dia para o outro e, depois, tratada com solução saturada de cloreto de amónio (50 mL) seguida de água (200 mL) . A mistura foi, então, extraída duas vezes com éter (200 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, em seguida, evaporados. O resíduo foi destilado para dar o composto em epígrafe (22 g) como um óleo incolor, p.e. 70 °C/1 mm Hg. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 60 2-[5-(piridin-4-il)-l-metil-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma mistura de 2-[5-(1-benziloxicarbonil-l,2,5, 6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-metil-lH-indol-3-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1,7 g, Exemplo de
Referência 61) etanol (53 mL) e paládio sobre carvão (0,35 g) foi agitada na presença de hidrogénio durante 4 horas, em seguida, deixada em repouso, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Após mais um dia foi adicionada uma quantidade adicional de paládio sobre carvão (0,18 g, 10%) e a agitação continuou na presença de hidrogénio durante mais 8 horas., depois, de repousar à temperatura ambiente, durante 4 dias a mistura reaccional foi filtrada através de Hyflo e a almofada do filtro foi bem lavada com etanol. O filtrado e lavagens combinados foram tratados com paládio sobre carvão (0,35 g) e a mistura foi agitada na presença de hidrogénio. A mistura foi 275 filtrada através de Hyflo e a almofada do filtro foi bem lavada com etanol. 0 filtrado e lavagens combinados foram evaporados e o resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (4:1, v/v), para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho claro, p.f. 82-85 °C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 61 2-[5-(1-benziloxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-metil-lH-indol-3-il]-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma mistura de 1-[3,6-di-hidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il](2H)piridinacarboxilato de benzilo (2 g, preparado de acordo com o processo descrito por P.Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000, 41, páginas 3705-3708), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio[II] (0,25 g) e carbonato de potássio (2,42 g) , sob azoto, foi tratada com uma solução de éster de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ilo do ácido trifluoro-metanossulfónico [1,6 g, Exemplo de Referência 18(a)] em dimetilformamida (76 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C, durante 4 horas (tlc indicou que continuava presente material de partida), em seguida, tratada com uma quantidade adicional de éster de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (0,15 g) , em seguida, aquecida à temperatura de refluxo, durante 4 horas e, depois, deixada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada uma quantidade adicional de éster de l-metil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH- 276 pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-lH-indol-5-ilo do ácido trifluoro-metanossulfónico [0,15 g, Exemplo de Referência 18(a)] e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo, durante mais 4 horas, em seguida, evaporada. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água, e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo (50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporadas. O resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:1, v/v), para dar o composto em epígrafe como um líquido viscoso castanho claro que foi utilizado sem mais purificação. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 62 (a) 2-Iodo-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridina-4-carbonitrilo
Uma solução, mantida sob agitação, de diisopropilamina (0,38 mL) em tetra-hidrofurano (7 mL), a -70 °C e sob azoto, foi tratada com uma solução de n-butil-lítio em hexanos (1,06 mL, 2,5 M) ao longo de 5 minutos, enquanto se mantinha a temperatura inferior a -65 °C., depois, de agitar, durante 20 minutos, a mistura foi adicionada, a -70 °C, a uma solução de 1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo (0,65 g,
Exemplo de Referência 63) em tetra-hidrofurano (15 mL) e agitada, a -70 °C, durante 45 minutos, foi, então, adicionada uma solução de iodo (0,9 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -70 °C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, ao longo de 1 hora, e agitada, durante 18 horas, em seguida, tratada com água (10 mL). A mistura 277 reaccional foi evaporada in vacuo e o resíduo partilhado entre acetato de etilo (75 mL) e água (50 mL) . O material insolúvel foi filtrado, lavado com éter e seco in vacuo para dar o composto do título (0,45 g) como um sólido branco. 0 filtrado foi separado e os orgânicos lavados sequencialmente com solução saturada de tiossulfato de sódio (2 x 30 mL) , água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe (0,25 g) como um sólido creme. TLC RF = 0,43 (acetato de etilo/heptano 1:1). MS: 424 (MH+). (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 62(a), mas utilizando 4-cloro-l-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3—b]piridina [Exemplo de Referência 9(c)], foi preparada 4-cloro-2-iodo-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridina como uma espuma esbranquiçada. MS: 432 (MH+) . RMN de ΧΗ (CDCls) : δ 8,25 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,15 (d,lH), 7,1 (s,1H), 2,4 (s,3H) (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 62(a), mas utilizando 5-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 67], foi preparada 2-iodo-5-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridina como um sólido castanho claro. (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 62(a), mas utilizando 4-fenil-1-(tolueno-4-sultonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina [Exemplo de Referência 9(e)], foi preparado a 2-iodo-4-fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina como um sólido branco. RMN de XH [ (CD3) 2SO] ; δ 8,43 (1H, d, J=4,5 Hz); 8,04 (2H, d, J=8,2 Hz); 278 7,98 (1Η, d, J=4,5 Hz); 7,69 (2H, dd, J=7,2, 1,9 Hz); 7,56 (2H, tt, J=7,2, 1,9 Hz); 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,42 (1H, d, J=5, 0 Hz), 6,92 (1H, d, J=4, 0 Hz), que foi utilizado sem mais purificação. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 63 1-(Tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo
Uma mistura de tetrafluoroborato de 1-(2,6-dimetil-1,4-di-hidropiridin-4-ona)-lH-pirrolo[2,3-b]piridinio (Exemplo de Referência 43, 5, 0 g) e água (80 mL) foi tratada com uma solução aquosa saturada de cianeto de potássio (25 mL) e agitada, à temperatura ambiente, durante 48 horas. Foram adicionados uma solução de cloreto de tolueno-4-sulfonilo (2,9 g) em tolueno (100 mL) , uma solução de hidróxido de sódio (4,0 g) em água (10 mL) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (0,05 g) e agitados à temperatura ambiente, durante 72 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e partilhada. A aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo (50 mL) e os orgânicos reunidos, foram lavados com água (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secos sobre sulfato de magnésio e evaporados in vacuo. O resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e heptano (3/7, v/v) , para dar o composto em epígrafe (1,1 g) como um sólido branco, TLC: RF= 0,60 (acetato de etilo/heptano, 3:7); RMN de 2Η (CD3)2SO]: δ 8,54 (1H, d, J=4, 7 Hz); 8,08 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,95 (1H, d, J=3,6 Hz); 7,44 (1H, d, J=4,3 Hz); 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz); 6,82 (1H, d, J=3,3 Hz); 2,39 (3H, s); e lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo (0,13 g) como um sólido 279 RMN de ΤΗ 7,59 (1H, branco, TLC RF=0,24 (acetato de etilo/heptano 3:7); [ (CD3) 2S0] : δ 10,19 (1H, s) ; 8,44 (1H, d, J=4,6 Hz); m) ; 7,40 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,78 (1H, m) . EXEMPLO DE REFERENCIA 64 4-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina N-óxido de ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo de Referência 65) (10,0 g) em oxicloreto de fósforo (75 mL) foi aquecido a refluxo, durante 8 horas. O excesso de oxicloreto de fósforo foi evaporado e o resíduo foi tomado em água e a solução foi trazida até pH=8-9, o precipitado resultante foi filtrado e seco ao ar para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (10,2 g) . MS: 152 (MH+) . RMN de XH (CDC13) : δ 8,2 (d, 1H) , 7,5 (d; 1H), 7,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 65 7-Óxido de ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (224,3 g) em diclorometano (1500 mL) foi arrefecida até 0o C. A esta foi adicionada, gota a gota, ao longo de 30 minutos, uma solução de ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (59,1 g) em diclorometano (500 mL) . A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A solução foi concentrada, diluída com metanol (1500 mL) e tratada com carbonato de potássio a 10% em água (300 mL) . A pasta foi filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi cromatografado sobre alumina neutra com 20% de 280 metanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho-amarelado (47,0 g) . MS: 135 (MH+) . RMN de XH (CDC13) : δ 13,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H) , 7,0 (m,lH), 6,55 (d, 1H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 66 1-Metil-5-fenilpirazol-3-ilmetanol
Uma suspensão, mantida sob agitação, de boro-hidreto de sódio (1,28 g) em tetra-hidrofurano seco (80 mL) foi tratada com cloreto de cálcio (1,88 g) . A mistura foi agitada, durante 1 hora, em seguida, tratada com uma solução de l-metil-5-fenilpirazol-3-ilcarboxilato de etilo (5,2 g, preparado de acordo com o processo descrito por Martins et al., J. Heterocycl. Chem. (1999), 36(1), 217-220) em tetra-hidrofurano seco (40 mL).Depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 3 dias e à temperatura de refluxo, durante 8 horas, a mistura foi tratada com solução de hidróxido de sódio (50 mL, 1 N) . Esta mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora, em seguida, evaporada para remover os solventes orgânicos e, depois, extraída três vezes com diclorometano (140 mL). Os extractos combinados foram lavados com água, depois, secos sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporados para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, p.f. 95-99 °C. 281 EXEMPLO DE REFERENCIA 67 5-Fenil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma mistura de ácido fenilborónico (1,74 g) , 5-bromo-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [5 g, Exemplo de Referência 9(d)], (tetraquis)trifenilfosfina paládio[0] (0,49 g) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (133 mL) e dimetilformamida (266 mL) , sob azoto, foi aquecida à temperatura de refluxo, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi filtrado através de Hyflo e, em seguida, evaporada. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (50 mL) e água (25 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL) , em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , depois, secas sobre sulfato de magnésio e, em seguida, evaporadas. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de pentano e éter (1; 1, v/v) , para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, p.f. 151-152 °C. MS: 335 (MH + ) .
PROCESSOS DE ENSAIO IN VITRO
A. PROCESSOS DE ENSAIO IN VITRO PARA SYK 1. Efeitos inibidores dos compostos sobre a Syk cinase
Os efeitos inibidores dos compostos sobre a Syk-cinase foram determinados utilizando um ensaio fluorescente resolvido no tempo. 282 0 domínio catalítico da Syk-cinase (resíduos A340-N635) foi expresso como uma proteína de fusão em células de levedura e purificado por homogeneidade. A actividade cinase foi determinada em tampão Tris-HCl 50 mM, pH 7,0 contendo NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM, MnCl2 5 mM, adenosina-trifosfato 1 μΜ e péptido sintético Biotina-(β-Alanina)3-DEEDYEIPP-NH2 10 μΜ. As reacções enzimáticas foram terminadas pela adição de tampão contendo KF 0,4 M, EDTA 133 mM, pH 7,0, contendo um conjugado de estreptavidina-XL665 e um anticorpo monoclonal fosfospecífico conjugado com um criptato de európio (Eu-K). As características dos dois fluoróforos, XL-665 e Eu-K são dadas em G.Mathis et al.f Anticancer Research, 1997,17, páginas 3011-3014. O sinal prolongado específico do XL-665, produzido apenas quando o péptido sintético é fosforilado pela Syk, foi medido num analisador de Microplacas Packard Discovery. A inibição da actividade da syk com os compostos da invenção foi expressa como percentagem de inibição da actividade do controlo apresentada na ausência de compostos de ensaio. Os compostos particulares da invenção inibem a actividade da syk com IC50 na gama de 100 micromolar a 10 nanomolar. Os compostos preferidos da invenção inibem a actividade da syk com IC50 na gama de 100 nanomolar a 10 nanomolar. 283 2. Desgranulação induzida por antigénio das células de Leucemia Basófila de Ratos (RBL) como medida pela libertação de [ H] 5-hidroxitriptamina (serotonina) 2.1 Cultura de células, marcação de células RBL-2H3 e desempenho do ensaio.
Para cada placa de cultura de 24 poços a ser preparada, 6 x 106 células RBL-2H3 foram lavadas e ressuspensas em 15 mL de DMEM-10 contendo 25 pL de 1 mCi/mL de [3H]-serotonina (0,5 pCi/ mL concentração final) e 1 pg/ mL (15 mL) de IgE anti-DNP. Foram adicionados 0,5 mL de suspensão de células a cada poço da placa de 24 poços. As células foram incubadas durante 2 dias a 37 °C, até atingirem a confluência. O meio foi aspirado devagar de cada poço e as células foram então lavadas com tampão de ensaio. Foi, então, adicionado um volume final de 200 mL de tampão de ensaio (+ ou - os compostos de ensaio às concentrações apropriadas) a cada de três poços repetidos. Foram então adicionados 100 ng/mL de DNP (antigénio) a todos os poços (excluindo os poços de controlo negativo, i. e., para medir a libertação espontânea de [3H]-serotonina na ausência de reticulação com o receptor). As células foram incubadas, durante 30 minutos, a 37 °C e a reacção foi parada transferindo 100 pL do sobrenadante de cada amostra para uma placa microtitulo de cintilação liquida mantida sobre gelo. Foram então adicionadas 200 pL de scintillant-40 a cada poço da placa microtitulo e a placa foi lida num Contador de Cintilação Líquida Topcount. 284 2.2 Cálculo de resultados (i) Foi calculada a média ± e.p.m. de cada conjunto de poços em triplicado. (ii) A resposta máxima foi os poços de controlo positivo contendo antigénio (10 ng/ mL) mas sem composto. (iii) A resposta mínima foi os poços de controlo sem antigénio e sem composto. (iv) Utilizando estes valores como os valores máximo (100%) e mínimo (0%) respectivamente, os dados foram normalizados para dar uma percentagem da resposta máxima. (v) Foi representada uma curva dose-resposta e calculada a IC5o do composto.
Os compostos da invenção inibem a desgranulação induzida por antigénio das células de leucemia Basófila de Ratos (RBL) com EC50 na gama de 100 micromolar a 0,01 micromolar.
B. PROCESSOS DE ENSAIO IN VITRO PARA KDR 1. Efeitos inibidores dos compostos sobre o KDR
Os efeitos inibidores de compostos no ensaio de fosforilação de KDR-substrato - foram determinados utilizando um ensaio em flashplate (placas de 96 poços, New England Nuclear). O domínio citoplasmático da enzima humana foi clonado como fusão com glutationa-S-transferase (GST) no vector de expressão de baculovírus B (grelha de leitura) marcado com pFastBac-GST. A proteína foi expressa em células SF21 e purificada até cerca de 60% de homogeneidade. 285 A actividade da cinase foi determinada em sal de sódio do ácido 4-morfolinopropanossulfónico 20 mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 10 mM, Ditiotreitol 1 mM, ácido etilenoglicol-bis(beta-éter aminoetilico)-N,N'-tetracético 2,5 mM, β-glicerofosfato 10 mM, pH 7,2 contendo MgCl2 10 mM, Na3V04 100 μΜ, NaF 1 mM. Foram adicionados 10 pL de composto a 70 pL de tampão de cinase contendo 100 ng da enzima Receptor de Domínio da Cinase (KDR) a 4 °C. A reacção foi iniciada pela adição de 20 pL de solução contendo 2 pg de substrato (fragmento SH2-SH3 de PLCy expresso como proteína de fusão GST) , γ33Ρ[ΑΤΡ] 2pCi e ATP frio 2 pM. Após 1 h de incubação a 37 °C, a reacção foi parada pela adição de 1 volume (100 pL) de EDTA 200 mM. 0 tampão de ensaio foi, então, rejeitado e os poços lavados três vezes com 300 pL de soro fisiológico tamponado com fosfato. Foi medida a radioactividade em cada poço utilizando um instrumento Packard Model Top Count NXT . O sinal de fundo foi deduzido da medição da radioactividade em poços quadruplicados contendo apenas ATP radioactivo e substrato em tampão de cinase. A actividade de controlo foi deduzida da medição da radioactividade de poços quadruplicados contendo a mistura de ensaio completo (γ33Ρ-[ΑΤΡ], KDR e substrato PLCg) na ausência de composto de ensaio. A inibição da actividade de KDR pelo composto da invenção foi expressa como percentagem de inibição da actividade de controlo exibida na ausência de composto de ensaio. 286 SU5614 1 μΜ (Calbiochem) foi incluída em cada placa em quadruplicado como um controlo da inibição. As IC50 foram calculadas para os compostos da invenção representando graficamente uma curva dose-resposta. A IC50 corresponde à concentração de composto da invenção que induziu uma inibição de 50% da actividade da cinase.
Os compostos particulares da invenção inibem a actividade do KDR com IC50S na gama de 100 micromolar a 0,3 micromolar. 2. Actividade celular em células endoteliais 2.1 Inibição da proliferação de células endoteliais microvasculares dérmicas humanas (HDMEC) dependente do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). A actividade anti-KDR das moléculas da invenção foi avaliada por captação de [ 14C]-timidina em HDMEC (Célula Endotelial Microvascular Dérmica Humana) em resposta ao VEGF. HDMEC (Promocell, subculturas 5 a 7) foram aplicadas em 100 pL a 5 000 células por poço em placas de 96 poços Cytostar (Amersham) pré-revestidas com Factor de ligação (AF, Cascad Biologics) a 37 °C, 5% C02, no dia 1. No dia 2, o meio de células completo (Meio basal suplementado com 5% de Soro fetal de vitelo (FCS) e mistura de factores de crescimento) foi substituído com meio mínimo (meio basal suplementado com 5% de FCS) e as células foram incubadas durante mais 24 h. No dia 3, o meio foi substituído por 200 pL de meio mínimo fresco suplementado ou não com 100 ng/mL de VEGF (R&D System) e contendo ou não compostos da invenção e 0,1 pCi de [ 14C]-timidina. As células foram 287 incubadas a 3 7 °C, 5% CO2 durante 4 dias. A captação de [ 14C]-timidina foi, então, quantificada por contagem da radioactividade. Os ensaios foram realizados em poços triplicados. A concentração final de DMSO no ensaio é 0,1%. A % de inibição é calculada como [cpm(+VEGF) - cpm (+VEGF+cpd)/ cpm(+VEGF) -cpm (bm5%fcs) ] Xl 0 0 . 2.2 Efeito de moléculas no crescimento de HDMEC independente de VEGF: HDMEC (5000 células por poço) são aplicadas em meio completo (CM) em placas de 96 poços Cytostar (Amersham) pré-revestidas com Factor de ligação (AF, Cascad Biologics) a 37 °C, 5% CO2, no dia 1. 0 meio completo é então removido e as células são incubadas em 200 pL de meio completo contendo moléculas da invenção e [14C]-timidina (0,1 pCi) . A captação de [ 14C]-timidina é quantificada utilizando Wallac Betaplate após 3 dias de incubação. A % de inibição é calculada como [cpm(CM) - cpm(CM + cpd)/ cpm(CM) ] X100 . C. PROCESSOS DE ENSAIO IN VITRO PARA AURORA2 1. Efeitos inibidores dos compostos sobre a cinase Aurora2
Os efeitos inibidores dos compostos sobre a cinase Aurora2 foram determinados utilizando um ensaio radioactivo em flashplate de quelato de níquel. 288
Aurora2 recombinante de comprimento total marcada com His na extremidade N-terminal foi expressa em E.coli e purificada até quase à homogeneidade. 0 fragmento C-terminal de NuMA (Proteína nuclear que se associa ao Aparelho Mitótico) marcado com His na extremidade N-terminal (Q1687-H2101) foi expresso em E.coli, purificado por cromatografia de quelato de níquel e utilizado como substrato no ensaio da cinase Aurora2. Para determinação da actividade da cinase, o substrato NuMA foi equilibrado de fresco em tampão de cinase (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, MgCl2 10 mM) suplementado com 10% (v/v) de glicerol e 0,05% (p/v) de NP40 por cromatografia sobre uma coluna Pharmacia PD10. A actividade cinase da Aurora2 foi medida numa flashplate de quelato de níquel (New England Nuclear, modelo SMP107). Cada poço continha 100 pL da solução seguinte: Aurora2 0,02 μΜ; substrato NuMA 0,5 μΜ; ATP 1 μΜ suplementado com 0,5 pCi [γ—33P]-ATP. As soluções foram incubadas durante 30 minutos a 37 °C. O tampão de ensaio foi, então, rejeitado e os poços lavados duas vezes com 300 pL de tampão de cinase. A radioactividade foi medida em cada poço utilizando um instrumento Packard Model Top Count NXT. O sinal de fundo foi deduzido da medição da radioactividade em poços duplicados contendo apenas ATP radioactivo em tampão de cinase tratados do mesmo modo que as outras amostras. A actividade de controlo foi deduzida da medição da radioactividade de poços duplicados contendo o cocktail de ensaio completo (ATP, Aurora2 e substrato NuMA) na ausência de composto de ensaio. 289 A inibição da actividade da Aurora2 com o composto da invenção foi expressa como percentagem de inibição da actividade de controlo exibida na ausência de composto de ensaio. A estaurosporina foi incluída em cada placa como um controlo de inibição.
As IC5o foram calculadas para os compostos da invenção representando graficamente uma curva dose-resposta. A IC50 correspondeu à concentração de composto da invenção que induziu 50% de inibição da actividade da cinase.
Os compostos particulares da invenção inibem a actividade da Aurora2 com IC50S na gama de 100 micromolar a 0,3 micromolar.
C. PROCESSOS DE ENSAIO IN VITRO PARA FAK
1. Efeitos inibidores dos compostos sobre a FAK
Os efeitos inibidores dos compostos sobre a cinase FAK - ensaio de autofosforilação - foram determinados utilizando um ensaio fluorescente resolvido no tempo. O ADNc de comprimento total da enzima humana foi clonado no vector de expressão de baculovírus pFastBac HTc. A proteína foi expressa e purificada até cerca de 70% de homogeneidade. A actividade cinase foi determinada em Hepes 50 mM, pH 7,2 contendo MgCl2 10 mM, Na3VC>4 100 μΜ, adenosina-trif osf ato 15 μΜ. As reacções enzimáticas foram terminadas pela adição de tampão Hepes pH 7,0, contendo KF 0,4 M, EDTA 133 mM, 0,1% de BSA contendo um anticorpo anti-6-His marcado com XL665 (FAK está marcada com His) e um anticorpo monoclonal fosfospecífico para 290 tirosina conjugado com um criptato de európio (Eu-K). As características dos dois fluoróforos, XL-665 e Eu-K, são dadas em G. Mathis et ai., Anticancer Research, 1997, 17, páginas 3011-3014. 0 sinal prolongado especifico de XL-665, produzido apenas guando a enzima FAK é autofosforilada, foi medido num analisador de Microplacas Packard Discovery. A inibição da actividade da FAK com os compostos da invenção foi expressa como percentagem de inibição da actividade de controlo exibida na ausência de compostos de ensaio. 2. Proliferaçao/viabilidade de células SK-Mel-28 de melanoma humano como medida por captação de [ 14C]Timidina 2.1 Cultura de células, marcação de células SK-Mel-28 e desempenho do ensaio. SK-Mel-28 foram aplicadas a 5 000 células por poço em placas de 96 poços Cytostar (Amersham) a 37 °C, 5% CO2, no dia 1. No dia 2, o meio das células foi substituído por meio essencial mínimo de Eagle (MEM) fresco suplementado com 10 % de FCS, 1% de aminoácidos não essenciais, 1% de piruvato de sódio e contendo 0,1 pCi de [14C]-Timidina e ainda concentrações crescentes de compostos num volume final de 200 pL. As células foram incubadas a 37 °C, 5% CO2 durante 48 horas. A captação de [14C]-Timidina foi quantificada por contagem da radioactividade 48 horas, após início do tratamento. Os ensaios foram realizados em três poços repetidos. 291 2.2 Cálculo de resultados (i) Foi calculada a média ± e.p.m. de cada conjunto de poços em triplicado. (ii) A resposta máxima foi os poços de controlo positivo contendo células mas sem composto. (iii) A resposta mínima foi os poços de controlo sem células e sem composto. (iv) Utilizando estes valores como os valores máximo (100%) e minimo (0%) respectivamente, os dados foram normalizados para dar uma percentagem da resposta máxima. (v) Foi representada uma curva dose-resposta e calculada a IC50 (a concentração de fármaco que induz uma diminuição de 50% na captação de [ 14C]-timidina) do composto. 3. Migração de células SK-Mel-28 de melanoma humano em matriz de Fibronectina 3.1 Cultura de células e desempenho do ensaio. SK-Mel-28 (250 000 células) foram pré-tratadas com concentrações crescentes de compostos durante 15 min a 37 °C, 5% C02. Aquelas foram, em seguida, transferidas, na presença do composto, para a parte superior de câmaras de quimiotaxia de Boyden de 12 poços de 12 ym (Becton Dickinson) e deixadas migrar para a câmara inferior contendo fibronectina (10 yg/mL) como quimiotático em meio de cultura RPMI basal durante 24 horas a 37 °C, 5% CO2. As células foram, então, fixas e reveladas em Diff-Quick (Diff-Quick Fix, soluções I e II, Dade Behring) e as células do lado superior da câmara foram removidas. A revelação foi solubilizada das células aderentes do lado inferior e a 292 migração de células foi quantificada por medição da densidade óptica. Os ensaios foram realizados em dois poços repetidos. 3.2 Cálculo de resultados (i) Foi calculada a média ± e.p.m. de cada conjunto de poços duplicados. (ii) A resposta máxima foi os poços de controlo positivo contendo células mas sem composto e deixadas migrar para a fibronectina. (iii) A resposta mínima foi os poços de controlo contendo células mas sem composto e deixadas migrar para meio de cultura basal sem quimiotático. (iv) Utilizando estes valores como os valores máximo (100%) e mínimo (0%) respectivamente, os dados foram normalizados para dar uma percentagem da resposta máxima. (v) Foi representada uma curva dose-resposta e calculada a IC50 (a concentração de fármaco que induz uma diminuição de 50% na migração de células) do composto.
Os compostos particulares da invenção inibem a actividade da FAK com IC50s na gama de 100 micromolar a 0,3 micromolar. 293
PROCESSOS DE ENSAIO IN VIVO 1. Inibição da inflamação das vias aéreas induzida por antigénio - estudos de administração oral de um dia e dias múltiplos.
Os compostos da invenção foram avaliados no rato Norueguês Castanho alérgico. Os modelos utilizados nestes estudos in vivo imitam caracteristicas patológicas relevantes de doenças alérgicas das vias aéreas. Estes estudos demonstraram que os compostos da invenção inibem a acumulação de células inflamatórias nas vias aéreas alérgicas vinte e quatro horas, após inalação do antigénio. Os critérios de avaliação medidos incluíram o aparecimento de leucócitos inflamatórios no líquido de lavagem broncoalveolar (BALF), líquido de digestão de pulmão e no tecido como quantificados por análise histopatológica.
Protocolo de sensibilização e prova
Ratos Noruegueses Castanhos foram sensibilizados nos dias 0, 12 e 21 com ovalbumina (100 yg, i.p) administrada com hidróxido de alumínio (100 mg, i.p) . No dia 30, os ratos foram expostos a um aerossol de 1% de ovalbumina durante um período de 30 minutos. Os animais foram, em seguida, devolvidos ao seu alojamento.
Protocolo de Administração O fármaco de ensaio foi administrado por via oral 1 hora antes do início da prova de inalação de alergénio. Quatro horas, 294 depois, do final da prova de inalação de antigénio, foi dada uma segunda dose de fármaco por via oral. As doses de composto foram administradas em divisões semi-logaritmicas entre 3 e 100 mg/kg.
Em estudos separados, o fármaco foi administrado duas vezes por dia, durante 4 dias, antes da inalação de antigénio. A dose final de composto nestes estudos também foi dada 4 horas, após a prova de antigénio.
Protocolo de recuperação da lavagem Broncoalveolar (BAL)
Vinte e quatro horas, depois, da prova de inalação de antigénio, as células foram recuperadas do lúmen das vias aéreas por lavagem broncoalveolar provocando a morte dos animais e lavando os pulmões com três alíquotas de 5 mL de RPMI/FCS. As lavagens foram deixadas permanecer nos pulmões, durante 30 segundos cada, antes da sua remoção cuidadosa. As três amostras foram reunidas e foram medidas as contagens totais e diferenciais de glóbulos brancos nas amostras de BAL. Foi utilizado um sistema ARGOS para avaliar as células totais e as contagens de células diferenciais foram feitas utilizando microscopia óptica de preparações de citocentrífuga reveladas com Wright-Giemsa.
Protocolo de Histopatologia de pulmões
Imediatamente após BAL, os pulmões foram insuflados com formalina neutra tamponada a 10% (NBF) , a uma pressão de 30 cm de água. Os pulmões foram removidos e colocados em frascos de NBF a 10%. Após fixação em NBF a 10%, durante um mínimo de 295 24 horas os pulmões foram processados através de álcool graduado e para blocos de cera. Os pulmões foram bloqueados longitudinalmente e foi cortada uma secção longitudinal de 2 pm para cada animal ao nivel dos brônquios principais. As secções foram, depois, reveladas com hematoxilina e eosina. Foi realizada a avaliação patológica das secções e foi atribuída uma classificação para o epitélio e submucosa bronquiolares
Protocolo para digestão de pulmão
Em alguns estudos, o próprio pulmão foi digerido, para recuperar as células inflamatórias localizadas dentro do tecido. Nestes estudos, as células foram obtidas por perfusão do pulmão esquerdo com RPMI/FCS para remover um depósito sanguíneo de células imediatamente após BAL. Nestes estudos, o lado direito do pulmão foi insuflado e fixo com formalina tamponada para análise histopatológica. 0 pulmão a ser submetido a digestão foi padronizado através dos animais tomando uma secção de 300 mg do tecido pulmonar e expondo-a a digestão com colagenase. Isto libertou as células dentro do tecido pulmonar e permitiu a sua recuperação. Foram realizadas as contagens totais e diferenciais de células nestas células recuperadas.
Resultados (i) Após inalação do antigénio houve um aumento significativo no número de eosinófilos e neutrófilos nos grupos tratados sem fármaco. Isto foi evidenciado pelo aumento significativo no número de eosinófilos e 296 neutrófilos na BAL e no tecido digerido bem como pelo resultado de histopatologia do pulmão. (ii) Não foram observadas alterações no número de células de macrófagos/monócitos na BAL com a prova de antigénio ou com qualquer tratamento farmacológico. (iii) 0 composto foi capaz de inibir significativamente a infiltração de neutrófilos e eosinófilos 24 horas, após a prova com antigénio em comparação com os controlos tratados sem fármaco como avaliado em todos os três métodos anteriormente assinalados. A gama de dose para a eficácia foi entre 3 e 100 mg/kg po. (iv) Nos estudos de administração de fármacos em múltiplos dias, houve uma inibição quantitativamente semelhante do influxo celular como observado nos estudos de um dia.
Estes resultados indicam que os compostos da invenção demonstram actividade anti-inflamatória quando administrados profilacticamente num modelo de rato de infiltração de leucócitos induzida por antigénio 2. Inibição da inflamaçao das vias aéreas induzida por antigénio - estudos de administração ip de um dia
Protocolo de sensibilização e prova
Ratos Noruegueses Castanhos foram sensibilizados nos dias 0, 12 e 21 com ovalbumina (100 pg, i.p) administrada com hidróxido de alumínio (100 mg, i.p). No dia 30, os ratos foram expostos a um aerossol de 1% de ovalbumina durante um período de 30 minutos. Os animais foram, em seguida, devolvidos ao seu alojamento. 297
Protocolo de Administração 0 fármaco de ensaio foi administrado quatro vezes por via intraperitoneal em vez de po. 0 regímen de administração foi 30 min antes da prova e 2, 4 e 8 horas, após a prova de inalação de alergénio.
Protocolo de recuperação da lavagem Broncoalveolar (BAL)
Vinte e quatro horas, depois, da prova de inalação de antigénio, as células foram recuperadas do lúmen das vias aéreas por lavagem broncoalveolar provocando a morte dos animais e lavando os pulmões com três alíquotas de 5 mL de RPMI/FCS. As lavagens foram deixadas permanecer nos pulmões durante 30 segundos cada antes da sua remoção cuidadosa. As três amostras foram reunidas e foram medidas as contagens totais e diferenciais de glóbulos brancos nas amostras de BAL. Foi utilizado um sistema ARGOS para avaliar as células totais e as contagens de células diferenciais foram feitas utilizando microscopia óptica de preparações de citocentrífuga reveladas com Wright-Giemsa.
Protocolo de histopatologia de pulmões
Imediatamente após BAL, os pulmões foram insuflados com formalina neutra tamponada a 10% (NBF) , a uma pressão de 30 cm de água. Os pulmões foram removidos e colocados em frascos de NBF a 10%. Após fixação em NBF a 10% durante um mínimo de 24 horas os pulmões foram processados através de álcool graduado e para blocos de cera. Os pulmões foram bloqueados 298 longitudinalmente e foi cortada uma secção longitudinal de 2 pm para cada animal ao nível dos brônquios principais. As secções foram, depois, reveladas com hematoxilina e eosina. Foi realizada a avaliação patológica das secções e foi atribuída uma classificação para o epitélio e submucosa bronquiolares
Protocolo para digestão de pulmão
Em alguns estudos, o próprio pulmão foi digerido, para recuperar as células inflamatórias localizadas dentro do tecido. Nestes estudos, as células foram obtidas por perfusão do pulmão esquerdo com RPMI/FCS para remover um depósito sanguíneo de células imediatamente após BAL. Nestes estudos, o lado direito do pulmão foi insuflado e fixado com formalina tamponada para análise histopatológica. 0 pulmão a ser submetido a digestão foi padronizado através dos animais tomando uma secção de 300 mg do tecido pulmonar e expondo-a a digestão com colagenase. Isto libertou as células dentro do tecido pulmonar e permitiu a sua recuperação. Foram realizadas as contagens totais e diferenciais de células nestas células recuperadas.
Resultados (i) Após inalação do antigénio houve um aumento significativo no número de eosinófilos e neutrófilos nos grupos tratados sem fármaco. Isto foi evidenciado pelo aumento significativo no número de eosinófilos e neutrófilos na BAL e no tecido digerido bem como pelo resultado de histopatologia do pulmão. 299 (ii) Os compostos da invenção foram capazes de inibir significativamente a infiltração de neutrófilos e eosinófilos 24 horas, após a prova com antigénio em comparação com os controlos tratados sem fármaco como avaliados em todos os três métodos anteriormente assinalados. A gama de dose para a eficácia foi entre 3 e 100 mg/kg po.
Estes resultados indicam que os compostos da invenção demonstram actividade anti-inflamatória quando administrados profilacticamente num modelo de rato de infiltração de leucócitos induzida por antigénio, por via oral ou por via intraperitoneal. 3. Inibição de broncoconstrição aguda induzida por antigénio no rato alérgico
Protocolo de sensibilização e prova
Ratos Noruegueses Castanhos foram sensibilizados nos dias 0, 12 e 21 com ovalbumina (100 yg, i.p) administrada com hidróxido de alumínio (100 mg, i.p) . No dia do estudo, os ratos foram preparados cirurgicamente para a medição da mecânica pulmonar e ventilados mecanicamente. Após um período de equilíbrio de 5 minutos, os animais receberam um bólus de ovalbumina (1 mg por rato). Os animais foram, depois, vigiados durante 15 minutos e as alterações de picos a partir da resistência de base registadas como a resposta à prova de antigénio. 300
Protocolo de Administração 0 fármaco de ensaio foi administrado p.o. ou i.p. 24 e 2 horas antes da injecção bólus iv de ovalbumina. A gama de composto administrada nestes estudos, foi 10-100 mg/kg po.
Resultados
Após o desafio com antigénio houve um aumento significativo na resistência das vias aéreas em relação à linha de base nos animais tratados sem fármaco e nos animais de controlo tratados com budesonida. Pelo contrário, os compostos da invenção inibiram, significativamente, a broncoconstrição induzida por antigénio.
Estes resultados indicam que os compostos da invenção inibem a broncoconstrição induzida por antigénio. 4. Inibição do edema pulmonar de rato induzido por Sephadex e expressão do gene de citocinas no rato alérgico
Protocolo para administração de Sephadex
Ratos Sprague-Dawley machos (400 g) foram administrados i.t. com veículo (soro fisiológico) ou Sephadex (5 mg/kg) num volume de dose de 1 mL/kg sob anestesia com halotano (4% em oxigénio, durante 3 min). 301
Protocolo de Administração 0 fármaco foi administrado p.o. 1 hora antes e 5 horas, após Sephadex i.t. num volume de dose de 1 mL/kg.
Protocolo para avaliar edema como um critério de avaliação
Vinte e quatro horas, após administração de Sephadex os animais foram sacrificados com Eutatal (1 mL/kg i.p.), o coração e pulmões foram removidos en bloc. Um aumento do peso húmido foi utilizado como um índice de edema. 0 peso húmido foi determinado e, em seguida, corrigido a 100 g de peso corporal inicial.
Protocolo para RT-PCR (medição da expressão do gene de citocinas) O ARN foi isolado do tecido pulmonar por uma técnica de extracção com tiocianato de guanidínio-fenol-clorofórmio. O ARN foi transcrito inversamente em ADNc utilizando transcriptase inversa AMV. Os ADNc de IL-5, IL-4, eotaxina e GAPDH (gene de controlo) foram amplificados por PCR, utilizando sequências de oligonucleótidos sintetizadas (Gibco) a partir de sequências publicadas.
Os reagentes de PCR foram cobertos com óleo mineral e a amplificação foi realizada através de 25-35 ciclos de desnaturação a 95 °C, durante 1 minuto, emparelhamento a 55-65 °C, durante 1 minuto e prolongamento a 72 °C, durante 7 minutos. Os produtos de PCR, revelados com brometo de etídio, 302 foram submetidos a electroforese em geles de agarose a 2% para visualizar as bandas de ADNc.
As bandas de cada fragmento alvo foram visualizadas por transiluminação ultravioleta e fotografadas. As fotografias foram digitalizadas num densitómetro e calculadas as densidades ópticas integradas (OD x mm) de cada banda por software de análise de imagem (Imagemaster, Pharmacia). Para cada animal, a quantidade de cada produto de PCR da citocina foi normalizada à quantidade de produto de PCR de GAPDH.
Resultados (i) A instilação de Sephadex sozinho suscitou um edema significativo de 32% (ii) Os compostos da invenção inibiram o edema de uma maneira dependente da dose a doses de 10, 30 e 100 mg/kg (iii) O Sephadex provocou um aumento da expressão das citocinas de Th-2, IL-4 e IL-5, em conjunto, com a quimiocina CC, eotaxina, no pulmão 24 horas, após a prova. Houve uma tendência para um aumento na expressão de ARNm de IL-5 e eotaxina. (iv) A expressão de ARNm de L-4 foi inibida, de um modo dependente da dose, pelos compostos da invenção.
Os compostos da invenção inibem o edema pulmonar induzido por Sephadex no rato, o qual está associado com uma redução na indução de IL-4 pelo Sephadex. 303 5. Inibição da libertação de histamina induzida por antigénio no rato Brawn Normay alérgico
Protocolo de sensibilização e prova
Ratos Brawn Normay foram sensibilizados nos dias 0, 12 e 21 com ovalbumina (100 pg, i.p) administrada com hidróxido de alumínio (100 mg, i.p). No dia do estudo, os ratos foram preparados cirurgicamente para a infusão de antigénio. Após um período de 5 minutos de equilíbrio, os animais receberam um bólus de ovalbumina (1 mg por rato). Foram colhidas amostras de sangue 2 minutos após a prova de ovalbumina e os niveis de histamina no plasma foram medidos utilizando uma ELISA de histamina.
Protocolo de Administração O fármaco de ensaio foi administrado i.p. 30 min antes da prova de ovalbumina. Neste estudo foi utilizada apenas uma única concentração de 30 mg/kg i.p.
Resultados
Após a prova de antigénio, os inibidores da Syk-cinase inibiram significativamente a libertação de histamina induzida por antigénio em comparação com o grupo tratado com veículo.
Estes resultados indicam que os compostos da invenção inibem a libertação de histamina induzida por antigénio. 304 6. Inibição de macrófagos alveolares ED-1+ no tecido pulmonar de rato
Protocolo de sensibilização e prova
Ratos Brawn Normay_foram sensibilizados nos dias 0, 12 e 21 com ovalbumina (100 pg, i.p) administrada com hidróxido de alumínio (100 mg, i.p). No dia 30, os ratos foram expostos a um aerossol de 1% de ovalbumina durante um período de 30 minutos. Os animais foram, em seguida, devolvidos ao seu alojamento.
Protocolo de Administração 0 fármaco de ensaio foi administrado p.o. ou i.p. 24 e 2 horas antes da injecção bólus iv de ovalbumina. A gama de composto administrada nestes estudos foi de 10-100 mg/kg po.
Protocolo de quantificação de EDI
Os macrófagos alveolares foram quantificados após imunorrevelação com anticorpo contra ED-1 em secções de tecido pulmonar fixadas em parafina.
Resultados (i) A prova com ovalbumina resultou num aumento de 10 vezes no número de macrófagos ED1+ no leito alveolar. 305 (ii) A inibição da Syk-cinase reduziu, significativamente, o aumento induzido por ovalbumina de macrófagos alveolares EDI de uma maneira dependente da dose. A administração oral de compostos da invenção produziu uma redução relacionada com a dose dos macrófagos alveolares ED-1+ após a prova com ovalbumina. 7. Inibição da neutrofilia das vias aéreas induzida por antigénio no rato Norueguês Castanho
Protocolo de sensibilização e prova
Ratos Noruegueses Castanhos foram sensibilizados nos dias 0, 12 e 21 com ovalbumina (100 pg, i.p.) administrada com hidróxido de alumínio (100 mg, i.p). No dia 30, os ratos foram expostos a um aerossol de 1% de ovalbumina durante um período de 30 minutos. Os animais foram, em seguida, devolvidos ao seu alojamento.
Protocolo de administração de Fármaco
Uma hora antes da prova com antigénio, os ratos foram administrados por via oral. A gama de composto administrada nestes estudos foi de 1-100 mg/kg po. 306
Protocolo de análise das células
Quatro horas, após a prova, as células foram recuperadas do lúmen das vias aéreas por lavagem broncoalveolar (RPMI/FCS como anteriormente definido). Imediatamente após lavagem, os pulmões foram submetidos a perfusão com RPMI/FCS para remover um depósito sanguíneo de células. 300 mg de tecido foi cortado em bocadinhos e as células foram recuperadas por desagregação enzimática (colagenase). As contagens de células diferenciais foram feitas por microscopia óptica de preparações de citocentrífuga reveladas com corante de Wright-Giemsa.
Resultados (i) Quatro horas, após a prova com antigénio foi observado um aumento significativo nos neutrófilos na BAL e no tecido pulmonar. (ii) O aumento de neutrófilos induzido por ovalbumina na BAL, mas não no tecido pulmonar, foi significativamente suprimido pelos compostos da invenção.
Lisboa, 10 de Maio de 2012 307

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade inibidora de cinase selectiva eficaz de um composto de fórmula geral (I) : —
    em que:- R1 representa indolilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de acilo, alquilenodioxilo, alcenilo, alceniloxilo, alcinilo, arilo, ciano, halo, hidroxilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, nitro, R4, -C (=0)-NY1Y2, -C(=0)-0R5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=0)-R7, -N(R6)-C(=0)-NY3Y4, -N(R6)-C(=0)-0R7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-S02-NY3Y4, -S02-NY1Y2 e -Z2R4; R4 representa alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, cada, opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado de arilo, cicloalquilo, ciano, halo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -CH0 (ou um seu derivado acetal cíclico de 5, 6 ou 7 membros), -C (=0)-NY4Y2, -C (=0) -0R5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=0)-R7, -N (R6)-C (=0)-NY3Y4, 1 -N (R6)-S02-R7, -Ν (R6)-S02-NY3Y4, -OR7 e um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo e carboxilo; R5 representa hidrogénio, alquilo, alcenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; R6 representa hidrogénio ou alquilo Ci_4; R7 representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; R8 representa hidrogénio ou alquilo Ci-4; X1 representa CH, C-halo, C-CN, C-R7, C-NY3Y4, C-OH, C-Z2R7, C-C(=0)-0R5, C-C (=0)-NY3Y4, C-N(R8)-C (=0)-R7, C-S02-NY3Y4, C-N(R8)-S02- R7, C-alcenilo, C-alcinilo ou C-N02; Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alcenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou alquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de arilo, halo, heteroarilo, hidroxilo, -C(=0) -NY3Y4, -C(=0)-0R5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=0)-R7, -N (R6) -C (=0) -NY3Y4, -N(R6)-S02-R7, -N (R6)-S02-NY3Y4 e -OR7; ou o grupo -NY4Y2 pode formar uma amina cíclica; Y3 e Y4 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; ou o grupo -NY3Y4 pode formar uma amina cíclica; Z2 representa 0 ou S(0)n; n é zero ou um número inteiro 1 ou 2; e em que (a) "Bioisóstero de ácido" significa -C(=0)-NH0H, -C(=0)-CH20H, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, 2 fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-l,2-diona, 3, 5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinilo ou fenóis heterocíclicos seleccionados de 3-hidroxisoxazolilo ou 3-hidroxi-l-metilpirazolilo; (b) "acilo" significa um grupo H-CO- ou alquil-CO-; (c) "alquilo" significa, a menos que indicado de outro modo, um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 15 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; (d) "alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado possuindo 2 a 15 átomos de carbono na cadeia; (e) "alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e grupo esse que pode ser uma cadeia linear ou ramificada possuindo 2 a 15 átomos de carbono na cadeia; (f) "arilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade carbocíclica monocíclica ou multicíclica aromática de 6 a 14 átomos de carbono; ou (ii) uma unidade carbocíclica multicíclica aromática parcialmente saturada, na qual um arilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo são fundidos, em conjunto, para formar uma estrutura cíclica, a menos que indicado de outro modo, estando os grupos arilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de grupo arilo, os quais podem ser iguais ou diferentes e os quais são seleccionados do grupo 3 consistindo de acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroílamino, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, -NY3Y4, -CONY3Y4, -S02NY3Y4, -NY3-C (=0) alquilo, -NY3S02alquilo ou alquilo opcionalmente substituído com arilo, heteroarilo, hidroxilo e -NY3Y4; (g) "heteroarilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade orgânica monocíclica ou multicíclica aromática de 5 a 10 membros endocíclicos, na qual um ou mais dos membros endocíclicos é/são elemento(s) diferente(s) de carbono, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de grupo arilo como definidos acima a menos que indicado de outro modo; (ii) uma unidade heterocarbocíclica multicíclica parcialmente saturada, na qual um heteroarilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo são fundidos, em conjunto, para formar uma estrutura cíclica, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de grupo arilo como definidos acima, a menos que indicado de outro modo); (h) "cicloalquilo" significa um sistema de anéis monocíclico ou bicíclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituído com oxo; e (i) "heterocicloalquilo" significa: (i) um grupo cicloalquilo de 3 a 7 membros endocíclicos, o qual contém um ou mais heteroátomos ou grupos contendo 4 heteroátomo seleccionados de 0, Se NY1 2 3 e pode estar opcionalmente substituído com oxo; (ii) uma unidade heterocarbocíclica multicíclica parcialmente saturada, na qual um anel arilo (ou heteroarilo) , cada, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de grupo arilo, e um grupo heterocicloalquilo são fundidos, em conjunto, para formar uma estrutura cíclica; e os seus N-óxidos correspondentes, e os seus ácidos bioisósteros e os sais e solvatos (e. g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e dos seus N-óxidos e os seus ácidos bioisósteros, em conjunto, com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que X1 é CH.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que X1 é C-alcoxiloCi-4 · 5 1 Composto de acordo com a reivindicação 2 em que X1 é C-arilo . 2 Composto de acordo com a reivindicação 2 em que X1 é C-Cl. 3 Composto de acordo com a reivindicação 2 em que X1 é C-CN. Composto de fórmula (Ia):-
    em que R2, e R3 X1 são como definidos acima na reivindicação 1; R9 é hidrogénio, R4, alcenilo ou heterocicloalquilo; R10 é alceniloxilo, carboxilo (ou um bioisóstero de ácido), ciano, halo, hidroxilo, heteroarilo, R4, -C(=0)-NY4Y2, -0R4, -N(R6)-C(=0)-R7, -N(R6)-S02-R7 ou -NY4Y2; e p é zero, um número inteiro 1 ou 2; e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis e solvatos (e. g., hidratos) de compostos de fórmula (Ia).
  5. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, no qual R9 é: (i) hidrogénio; (ii) alquilo Ci_4; (iii) alquilo Ci_4 substituído com hidroxilo; (iv) alquilo Ci_4 substituído com -N (R6) C (=0)-R7; (v) alquilo Ci_4 substituído com -C (=0)-NY1Y2; ou (vi) cicloalquilalquilo substituído com hidroxilo.
  6. 10. Composto de acordo a reivindicação 8 ou 9, no qual R10 é: (i) hidroxilo; 6 (ii) -OR4 no qual R4 é alquilo; (iii) -OR4 no qual R4 é alquilo ou cicloalquilalquilo, cada, substituído com um ou mais grupos hidroxilo; (iv) -OR4 no qual R4 é alquilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo; (v) -OR4 no qual R4 é alquilo ou cicloalquilo, cada, substituído com um ou mais carboxilo; (vi) -OR4 no qual R4 é cicloalquilo substituído com -C (=0) -NY4Y2; (vii) -N(R6) -C (=0) -R7; (viii) -C0NY4Y2; (ix) carboxilo (x) alquilo substituído com carboxilo; (xi) heteroarilo; (xii) tetrazolilo ou N-metiltetrazolilo;
  7. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, no qual R10 está ligado na posição 5 do anel de indolilo.
  8. 12. Composto de acordo com a reivindicação 2, seleccionado do grupo consistindo de: amida do ácido 1-[l-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-lH-indol-5-iloxi]-ciclobutanocarboxílico; 2-(5-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)-lH-pirrolo[2,3— b]piridina-4-carbonitrilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos de tais compostos. 7
  9. 13. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de um tal composto, para utilização em terapia.
  10. 14. Composição de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de um estado seleccionado de doenças inflamatórias, asma, psoriase, inflamação de articulações, doença inflamatória do intestino e cancro.
  11. 15. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal ou solvato f armaceut icamente aceitável de um tal composto, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um estado seleccionado de asma, psoriase, inflamação de articulações, doença inflamatória do intestino e cancro. Lisboa, 10 de Maio de 2012 8
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