PT2017278T - Derivado de dihidropirazolopirimidinona - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DERIVADO DE DIHIDROPIRAZOLOPIRIMIDINONA
Campo Técnico A presente invenção é útil no campo da medicina. Mais precisamente, os derivados de dihidropirazolopirimidinona da invenção são úteis no campo do tratamento de vários cancros como um inibidor de quinase, especialmente como um inibidor de Weel quinase. Técnica Anterior
As células têm um mecanismo de ponto de verificação de modo que, quando o ADN é danificado no mesmo, então as células temporariamente interrompem o ciclo celular e reparam o ADN danificado (Cell Proliferation, Vol. 33, pp. 261-274É. Cerca da metade dos cancros humanos, um gene supressor de cancro, p53 é mutado ou esgotado e as células desse modo perdem a função de ponto de verificação G1 do mesmo. No entanto, tais células cancerosas ainda mantêm a função de ponto de verificação G2 permanecendo no mesmo, que é considerada como sendo um fator de redução da sensibilidade das células aos agentes anticancerígenos ADN-ativos e às radiações.
Uma Weel quinase é uma tirosina quinase que participa no ponto de verificação G2 de um ciclo celular. Weel fosforila a tirosina 15 Cdc2 (CdklÉ que participa no progresso ao estágio M do estágio G2 num ciclo celular, inativando desse modo Cdc2 e interrompendo temporariamente o ciclo celular no estágio G2 (The EMBO Journal, Vol. 12, pp. 75-85É. Consequentemente, nas células cancerígenas que perdem a função de p53 nas mesmas, considera-se que a função de ponto de verificação G2 por Weel é importante para reparar o ADN danificado para escapar da morte celular. Precedentemente, relatou-se que a redução da expressão de Weel pela interferência de ARN ou pela inibição de Weel por compostos pode aumentar a sensibilidade das células cancerígenas a adriamicina, raio X e raio gama (Câncer Bíology & Therapy, Vol. 3, pp. 3Á5-313; Câncer Research, Vol. 61, pp. 8211- 8217É. A partir do acima, considera-se que um inibidor de Weel pode inibir a função de ponto de verificação G2 de células cancerígenas de p53-esgotadas, realçando desse modo a sensibilidade das células aos agentes anticancerígenos ADN-ativos e às radiações.
Como um inibidor de Weel quinase de baixo peso molecular conhecido, por exemplo, são compostos descritos no Pedido IJS 2ÁÁ5/Á2 5Á83 6, documento W02ÁÁ3/Á912 55, Câncer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217, ou Bioorg & Med. Chem. Lett., Vol. 15, pp. 1931- 1935. No entanto, os compostos descritos nestas referências diferem completamente dos compostos da invenção no ponto de suas estruturas.
Por outro lado, o documento W0ÁÁ4/Á56786, documento W02ÁÃ5/Á21532 ou documento W02ÁÁ6/Á91737 descreve vários compostos, tais como dihidropirazolopiridinas que são relativamente semelhantes aos compostos da invenção no ponto de seus esqueletos. No entanto, estas referências não fazem nenhuma descrição específica nem sugerem qualquer efeito inibidor de Weel quinase daqueles compostos assim como os compostos da invenção.
Descrição da Invenção
Um objeto da invenção é proporcionar um novo agente anticancerígeno que tem um efeito inibidor de quinase, especialmente um efeito inibidor de Weel quinase.
Em consequência dos estudos assíduos, os presentes inventores encontraram que os compostos da seguinte fórmula geral (IÉ têm um excelente efeito inibidor de quinase, especialmente um excelente efeito inibidor de quinase Weel, e terminaram a presente invenção:
ΐ ϊ) em que; Τ e U são ambos átomos de azoto;
Ar1 é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, e um grupo de -Q1-A1-Q2-A2 (RlaÉRlb; A1 é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou é um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta; A2 é um átomo de azoto, ou é um grupo metino ou 1-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta; Q1 é uma ligação simples, um grupo carbonilo, ou um grupo metileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta; Q2 é uma ligação simples, ou um grupo etileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta;
Ria e Rlb são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N(RicÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta;
Rlc é um átomo de hidrogénio, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo de -Q3-A3 (RlaÉRie; A3 é um átomo de azoto, ou é um grupo metino ou 1-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta; Q3 é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, e/ou substituídos por um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta; Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N(RlfÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta;
Rlr é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alcanoilo de cadeia curta; R1 é um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta, um grupo alquinilo de cadeia curta ou um grupo ciclo-alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ou é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático opcionalmente que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo alquilo de cadeia curta; R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alquinilo de cadeia curta, ou é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático opcionalmente que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RigÉRlh e um grupo de -Q5-Ara, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquilo de cadeia curta, o grupo alquenilo de cadeia curta ou o grupo alquinilo de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N(R1]É-, e/ou substituídos por um átomo de halogénio; A4 é um átomo de azoto, ou é um grupo me tino opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta;
Ara é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta e um grupo alcoxi de cadeia curta; Q4 é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um grupo alquilo de cadeia curta,· Q5 é uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta;
Rlg e Rin são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta-alquilo de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo alcoxicarbonilo de cadeia curta ou um grupo alquilsulfonilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -NÍR^É-, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo halo-alquilo de cadeia curta;
Ri] é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo de -N(RlKÉRlm;
Rlk e Rl!n são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; com a condição de que os compostos em que R1 é um grupo metilo e R2 é um grupo fenilo não substituído sejam excluídos.
Os compostos (IÉ da invenção têm um efeito inibidor de quinase, especialmente um efeito inibidor de Weel quinase, e são portanto úteis como remédios para vários cancros, tais como, cancro cerebral, cancro cervicocerebral, cancro esofágico, cancro de tiroide, cancro de células pequenas, cancro de células não pequenas, cancro de mama, cancro pulmonar, cancro de estômago, cancro de vesícula biliar/canal da bile, cancro de fígado, cancro pancreãtico, cancro do cólon, cancro retal, cancro ovariano, coriocarcinoma, cancro do corpo do útero, cancro do colo do útero, cancro da pelve renal/uréter, cancro de bexiga, cancro de próstata, cancro do pênis, cancro dos testículos, cancro fetal, cancro de Wilms, cancro de pele, melanoma maligno, neuroblastoma, osteossarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de parte macio, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin.
Em particular, os compostos (IÉ da invenção são úteis como remédios, por exemplo, para o cancro da mama, cancro pulmonar, cancro pancreático, cancro do cólon, cancro ovariano, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin. A invenção refere-se aos compostos de fórmula (IÉ, seus sais e ésteres, bem como a seus métodos de produção e sua utilização.
Os significados dos termos usados nesta descrição são descritos a seguir, e a invenção é descrita mais pormenorizadamente a seguir. "Átomo de halogénio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. "Grupo alquilo de cadeia curta" significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo hexilo, um grupo isohexilo, "Grupo halo-alquilo de cadeia curta" significa um grupo alquilo de cadeia curta mencionado acima em que qualquer posição substituível é substituída por um ou dois ou mais, preferivelmente de 1 a 3, os mesmos ou diferentes átomos de halogénio mencionados acima, incluindo, por exemplo, um grupo fluorometilo, um grupo difluorometilo, um grupo trifluorometilo, um grupo 2-fluoroetilo, um grupo 1.2- difluoroetilo, um grupo clorometilo, um grupo 2-cloroetilo, um grupo 1,2-dicloroetilo, um grupo bromometilo, um grupo iodometilo. "Grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta" significa o grupo alquilo de cadeia curta mencionado acima em que qualquer posição substituível é substituída por um ou dois ou mais, preferivelmente 1 ou 2 grupos hidroxilo, incluindo, por exemplo, um grupo hidroximetilo, um grupo 2-hidroxietilo, um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo, um grupo 1.2- dihidroxietilo, um grupo 3-hidroxipropilo. "Grupo alcoxi de cadeia curta" significa um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo propoxi, um grupo isopropoxi, um grupo butoxi, um grupo sec-butoxi, um grupo isobutoxi, um grupo terc-butoxi, um grupo pentiloxi, um grupo isopentiloxi, um grupo hexiloxi, um grupo isohexiloxi. "Grupo alcanoilo de cadeia curta" significa um grupo alcanoilo que tem o grupo alquilo de cadeia curta acima mencionado, ou que é, um grupo alcanoilo que tem de 2 a 7 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo butirilo, um grupo isobutirilo, um grupo valerilo, um grupo isovalerilo, um grupo pivaloilo. "Grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta" significa um grupo amino mono ou dissubstituído, preferentemente monossubstituído pelo grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupo hidroximetilamino, um grupo 2-hidroxietilamino, um grupo 1-hidroxi-l-metiletilamino, um grupo 1,2-dihidroxietilamino, um grupo 3-hidroxipropilamino. "Grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta" significa um grupo carbamoilo de cadeia curta mono ou dissubstituído, preferentemente monossubstituído pelo grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupo hidroximetilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo 2- hidroxietilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo 1-hidroxi-1-metiletilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo 1,2-dihidroxietilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo 3-hidroxipropilcarbamoilo de cadeia curta. "Grupo arilo" inclui, por exemplo, um grupo fenilo, um grupo naftilo. "Grupo heteroaromático" significa um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 membros ou de 6 membros que tem um ou dois ou mais, preferentemente de 1 a 3, os mesmos ou diferentes heteroátomos selecionados a partir de um grupo que consiste num átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre; ou um grupo heterocíclico aromático cíclico condensado formado através de condensação deste grupo heterocíclico aromático monocíclico e o grupo arilo mencionado acima, ou através de condensação dos mesmos ou diferentes tais grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos; e inclui, por exemplo, um grupo pirrolilo, um grupo furilo, um grupo grupo tienilo, um grupo imidazolilo, um grupo pirazolilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo oxazolilo, um grupo isoxazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tetrazolilo, um grupo oxadiazolilo, um grupo 1,2,3-tiadiazolilo, um grupo 1,2,4-tiadiazolilo, um grupo 1,3,4-tiadiazolilo, um piridilo, um grupo grupo pirazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo piridazinilo, um grupo 1,2,4-triazinilo, um grupo 1,3,5-triazinilo, um grupo indolilo, um grupo benzofuranilo, um grupo benzotienilo, um grupo benzimidazolilo, um grupo benzoxazolilo, um grupo benzisoxazolilo, um grupo benzotiazolilo, um grupo benzisotiazolilo, um grupo indazolilo, um grupo purinilo, um grupo quinolilo, um grupo isoquinolilo, um grupo ftalazinilo, um grupo naftiridinilo, um grupo quinoxalinilo, um grupo quinazolinilo, um grupo cinolinilo, um grupo pteridinilo, um grupo pirido[3,2-b] piridilo. "Grupo alquileno de cadeia curta" significa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno, um grupo hexametileno. "Grupo alquenilo de cadeia curta" significa um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo vinilo, um grupo 1- propenilo, um grupo alilo, um grupo isopropenilo, um grupo 3- butenilo, um grupo 2-butenilo, um grupo 1-butenilo, um grupo 1-metil-2-propenilo, um grupo 1-metil-l-propenilo, um grupo 1-metil-l-etenilo, um grupo 2-metil-2-propenilo, um grupo 2-metil-l-propenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo, um grupo 4- pentenilo. "Grupo alquinilo de cadeia curta" significa um grupo alquinilo de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo etinilo, um grupo 1- propinilo, um grupo 2-propinilo, um grupo 3-butinilo, um grupo 2-butinilo, um grupo 1-butinilo, um grupo l-metil-2- propinilo, um grupo l-etil-2-propinil, um grupo l-metil-2- butinilo, um grupo 4-pentinilo. "Grupo ciclo-alquilo de cadeia curta" significa um grupo cicloalquilo que tem de 3 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclohexilo. "Grupo aralquilo" significa o grupo alquilo mencionado acima em que qualquer posição substituível é substituída por um ou dois ou mais, preferentemente um, grupos arilo mencionados acima, incluindo, por exemplo, um grupo benzilo, um grupo 1-feniletilo, um grupo fenetilo, um grupo 1-naftilmetilo, um grupo 2-naftilmetilo. "Grupo alcoxi de cadeia curta-alquilo de cadeia curta" significa o grupo alquilo de cadeia curta mencionado acima em que qualquer posição substituível é substituída por um ou dois ou mais, preferentemente 1 ou 2, os mesmos ou diferentes, grupos alcoxi de cadeia curta mencionados acima, incluindo, por exemplo, um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, um grupo 2-metoxietilo, um grupo 2-etoxietilo, um grupo 1-metoxi-l-metiletilo, um grupo 1,2-dimetoxietilo, um grupo 3-metoxipropilo. "Grupo alcoxicarbonilo de cadeia curta" significa um grupo alcoxicarbonilo que tem o grupo alcoxi de cadeia curta mencionado acima, ou que é, um grupo alcoxicarbonilo que tem de 2 a 7 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, um grupo cetoxiarbonilo, um grupo propoxicarbonilo, um grupo isopropoxicarbonilo, um grupo butoxicarbonilo, um grupo isobutoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo pentiloxicarbonilo. "Grupo alquilsulfonilo de cadeia curta" significa um grupo alquilsulfonilo de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo, um grupo propilsulfonilo, um grupoisopropil sulfonilo, um grupo butilsulfonilo, um grupo sec-butilsulfonilo, um grupo isobutilsulfonilo, um grupo terc-butilsulfonilo, um grupo pentilsulfonilo, um grupo isopentilsulfonilo, um grupo hexilsulfonilo, um grupo isohexilsulfonilo. "Sais" dos compostos da invenção significam sais ordinários farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, quando os compostos têm um grupo carboxilo, um grupo hidroxilo, ou um grupo heterocíclico acídico tal como um grupo tetrazolilo, a seguir eles podem formar sais de adição de base no grupo carboxilo, no grupo hidroxilo ou no grupo heterocíclico acídico; ou quando os compostos têm um grupo amino ou um grupo heterocíclico básico, a seguir eles podem formar sais de adição ácido no grupo amino ou no grupo heterocíclico básico.
Os sais de adição base incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, sais de potássio; sais de metais alcalinos-terrosos, tais como sais de cálcio, sais de magnésio; sais de amónio; e sais de amina orgânicos, tais como sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de diciclohexilamina, sais de etanolamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, sais de procaína, sais de N, Ν'-dibenziletilenodiamina.
Os sais de adição ácidos incluem, por exemplo, sais de ácido inorgânico, tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sais de ácido orgânico, tais como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; e sulfonatos, tais como metanossulfonatos, isotionatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos. "Ésteres" dos compostos da invenção significam ésteres ordinários farmaceuticamente aceitáveis no grupo carboxilo, eventualmente, dos compostos. Incluem, por exemplo, ésteres com um grupo alquilo de cadeia curta, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo neopentilo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo; ésteres com um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo, um grupo fenetilo; ésteres com um grupo alquenilo de cadeia curta, tal como um grupo alilo, um grupo 2-butenilo; ésteres com um grupo alquilo de cadeia curta-alcoxi de cadeia curta, tal como um grupo metoximetilo, um grupo 2-metoxietilo, um grupo 2-etoxietilo; ésteres com um grupo alquilo de cadeia curta-alcanoiloxi de cadeia curta tal como um grupo acetoximetilo, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo 1-pivaloiloxietilo; ésteres com um grupo alquilo de cadeia curta-alcoxicarbonila de cadeia curta, tal como um grupo metoxicarbonilmetilo, um grupo isopropoxicarbonilmetilo; ésteres com um grupo carboxi-alquilo de cadeia curta tal como um grupo carboximetilo; ésteres com um grupo alcoxicarboniloxi de cadeia curta-alquilo de cadeia curta, tal como um grupo 1- (etoxicarboniloxiÉetilo, um grupo 1-(ciclohexiloxicarboniloxiÉetilo; ésteres com um grupo carbamoiloxi-alquilo de cadeia curta, tal como um grupo carbamoiloximetilo; ésteres com um grupo ftalidilo; ésteres com um grupo (5- substituído-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilÉmetilo, tal como um grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilÉmetilo.
Para ilustrar os compostos da invenção mais concretamente, os exemplos preferidos dos símbolos usados na fórmula (IÉ e outros são descritos a seguir mais pormenorizadamente.
Ar1 é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, e um grupo de -Qi-Ai- Q2-A2 (RlaÉRlb. "Um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, e um grupo de -Q1-A1-Q2-A2 (RlaÉRlb" significa o grupo arilo ou grupo heteroaromático não substituído mencionado acima, ou o grupo arilo ou grupo heteroaromático mencionado acima que tem um substituinte em qualquer posição substituível do mesmo e em que o substituinte pode ser um ou dois ou mais, preferentemente 1 ou 2, os mesmos ou diferentes substituintes selecionados a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, e um grupo de -ζ^-Α1-Q2-A2 (RlaÉRlb. 0 átomo de halogénio para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 grupo alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, grupo etilo. 0 grupo halo-alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo fluorometilo, um grupo difluorometilo, um grupo trifluorometilo. 0 grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilo, um grupo 2- hidroxietilo. 0 grupo alcoxi de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo metoxi, um grupo etoxi. 0 grupo alcanoilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo acetilo. 0 grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilamino, um grupo 2-hidroxietilamino. 0 grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilcarbamoilo, um grupo 2- hidroxietilcarbamoilo de cadeia curta. 0 "grupo heteroaromãtico opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta" para o substituinte significa o grupo heteroaromãtico nâo substituído mencionado acima, ou o grupo heteroaromãtico mencionado acima que tem um ou dois ou mais, preferentemente um ou dois, os grupos alquilo de cadeia curta mencionados acima em quaisquer posições substituíveis no mesmo, e é, por exemplo, preferentemente um grupo 4-metil-l-imidazolilo, um grupo l-metil-4- pirazolilo.
No grupo de -Qi-Ai-Q2-A2 (RlaÉRlb para o substituinte, A1 é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou é um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta; A2 é um átomo de azoto, ou é um grupo metino ou l-vinil-2- ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta; Q1 é uma ligação simples, um grupo carbonilo, ou um grupo metileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta; Q2 é uma ligação simples, ou um grupo etileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta; Rla e Rlb são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N(RlcÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta. 0 "grupo imino opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta" para A1 significa um grupo imino não substituído, ou um grupo imino substituído pelo grupo alquilo de cadeia curta mencionado acima, em que o grupo alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, grupo etilo. 0 "grupo metino ou l-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta" para A2 significa um grupo metino ou l-vinil-2-ilideno não substituído, ou um grupo metino ou 1 -vinil-2- ilideno que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta e um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta. 0 grupo alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilo, um grupo 2- hidroxietilo. 0 substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroxilo. 0 "grupo metileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta" para Q1 significa um grupo metileno não substituído, ou um grupo metileno substituído pelos mesmos ou diferentes, um ou dois, grupos alquilo de cadeia curta mencionados acima. 0 grupo alquilo de cadeia curta para o substituinte é preferentemente um grupo metilo. 0 "grupo etileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta" para Q2 significa um grupo etileno não substituído, ou um grupo etileno substituído pelos mesmos ou diferentes, um ou dois ou mais, preferentemente 1 ou 2, grupos alquilo de cadeia curta mencionados acima em qualquer posição substituível no mesmo. 0 grupo alquilo de cadeia curta para o substituinte é preferentemente um grupo metilo. 0 grupo alquilo de cadeia curta for Rla ou Rlb é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo. 0 grupo hidroxi- alquilo de cadeia curta para Rla ou Rlb é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilo, um grupo 2-hidroxietilo. 0 grupo alquileno de cadeia curta para Rla e Rlb juntos formam é, por exemplo, preferentemente um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno, um grupo hexametileno. Quando "A2" ao qual se ligam é um átomo de azoto, então formam, juntamente com o átomo de azoto, um grupo 1-azetidinilo, um grupo 1-pirrolidinilo, um grupo piperidino, um grupo perhidro-lH-azepin-1-ilo. Quando "A2" é um grupo metino, então formam, juntamente com o grupo metino, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclohexilo, um grupo cicloheptilo. Quando "A2" é um grupo l-vinil-2-ilideno, então formam, juntamente com o grupo l-vinil-2-ilideno, um 1-ciclopentenilo, um grupo 1-ciclohexenilo, um grupo 1-cicloheptenilo, um grupo 1-ciclooctenilo grupo. Acima de tudo, são mais preferidos um grupo 1-pirrolidinilo, um grupo piperidino, um grupo perhidro-lH-azepin- 1-ilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclohexilo, um grupo 1-ciclohexenilo.
Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N(RlcÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta. Exemplos dos grupos substituídos são preferentemente selecionados a partir da seguinte fórmula (aalÉ:
(aa1 )
Acima de tudo, exemplos dos grupos são mais preferentemente selecionados a partir da seguinte fórmula (aal'É: (aa1’)
Rlc no grupo de -N(R1cÉ- é um átomo de hidrogénio, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo de -Q3-A3 (RldÉRle. 0 grupo alquenilo de cadeia curta para Rlc é, por exemplo, preferentemente um grupo vinilo, um grupo alilo.
No grupo de -QJ-A3 (R*dÉRle para Rlc, A3 é um átomo de azoto, ou é um grupo metino ou l-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta; QJ é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, e/ou substituídos por um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta; Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N(RlfÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta. 0 "grupo metino ou l-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta" para A3 significa um grupo metino ou l-vinil-2-ilideno não substituído, ou um grupo metino ou 1 -vinil-2- ilideno que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta e um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta. 0 grupo alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo et ilo. 0 grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilo, um grupo 2- hidroxietilo, um grupo 2-hidroxipropilo, um grupo 2-metil-2-hidroxipropilo. 0 substituinte é preferentemente um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta. 0 grupo alquileno de cadeia curta for Q3 é, por exemplo, preferentemente um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno.
Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta para QJ podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, e/ou substituídos por um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta. Exemplos dos grupos substituídos são preferentemente selecionados a partir da seguinte fórmula (aa2É:
( aa2) 0 átomo de halogénio para Rid ou Rle é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 alquilo de cadeia curta para Rld ou Rle é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta para Rld ou Rle é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilo, um grupo 2-hidroxietilo. 0 grupo alquileno de cadeia curta que para Rid e Rle juntos formam é, por exemplo, preferentemente um grupo etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno. Quando "A3" ao qual se ligam é um átomo de azoto, então formam juntamente com o átomo de azoto, um grupo 1- aziridinilo, um grupo 1 -azetidinilo, um grupo 1-pirrolidinilo; quando "A3" é um grupo metino, formam juntamente com o grupo metino, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo; quando "A3" é um grupo 1- vinil-2-ilideno, então formam juntamente com o grupo l-vinil-2-ilideno, um grupo 1-ciclobutenilo, um grupo 1-ciclopentenilo, um grupo 1-ciclohexenilo. Acima de tudo, são mais preferidos um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo.
Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta mencionado acima podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N(RlfÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta. Exemplos dos grupos substituídos são preferentemente selecionados a partir da seguinte fórmula (aa3É:
(aa3) R11 no grupo de -N(RlfÉ- é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alcanoilo de cadeia curta. 0 grupo alquilo de cadeia curta para Rif é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 grupo halo-alquilo de cadeia curta para Rlf é, por exemplo, preferentemente um grupo fluorometilo, um grupo difluorometilo. 0 grupo alquenilo de cadeia curta para R11 ê, por exemplo, preferentemente um grupo alilo. 0 grupo alcanoilo de cadeia curta para Rlf é, por exemplo, preferentemente um grupo acetilo.
Formas de realização preferidas do grupo de -Q3- A3 (RidÉRle são, por exemplo, como se segue: (iÉ A3 é um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta, QJ é uma ligação simples, e Rid e Rie são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta, (iiÉ AJ é um grupo metino, Q3 é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, e Rld e Rie juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um grupo metileno que constitui o grupo alquileno de cadeia curta pode ser substituído por um grupo de -N(RlfÉ-, (iiiÉ A3 é um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta, QJ é um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta pode ser independentemente substituído por um átomo de oxigénio, um grupo carbonilo ou um grupo sulfonilo, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo, e Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo alquilo de cadeia curta; (ivÉ A3 é um átomo de azoto, QJ é um grupo alquileno de cadeia curta em que um grupo metileno que constitui o grupo alquileno de cadeia curta é substituído por um grupo carbonilo, e Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; mais preferentemente acima (iÉ.
Mais especificamente, o grupo de -Q3-A3 (RidÉRle é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo terc-butilo, um grupo hidroximetilo, um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopropilmetilo, um grupo l-acetil-3-azetidinilo, um grupo ciclopentilo, um grupo 2- hidroxiciclopentilo, um grupo 2-hidroxietilo, um grupo 2-cianoetilo, um grupo 2- metoxietilo, um grupo 2-etoxietilo, um grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, um grupo 3-fluoro-2-hidroxipropilo, um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo 2-metoxi- acetilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo metilsulfonilo, um grupo 2-(metilsulfonilÉetilo, um grupo dimetilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo dimetilcarbamoilmetilo, um grupo 2-(dimetilaminoÉ acetilo; mais preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo terc-butilo, um grupo 2-hidroxietilo, um grupo 2-metoxietilo, um grupo acetilo; mais preferentemente um grupo metilo.
Ric é preferentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo de -Q3-A3 (RlaÉRle, mais preferentemente um grupo de -Q3-A3 (RldÉRle.
Formas de realização preferidas do grupo de -Q1-A1-Q2-A2 (RiaÉRlb são, por exemplo, como se segue: (iÉ A1, Q1 e Q2 são uma ligação simples, A2 é um átomo de azoto, e Rla e Rib juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta pode ser independentemente substituído por um átomo de oxigénio, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N(RlcÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo; (iiÉ A1, Q1 e Q2 são uma ligação simples, A2 é um grupo metino ou l-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, e Ria e Rib juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um grupo metileno que constitui o grupo alquileno de cadeia curta é substituído por um grupo de -N(RicÉ-; (iiiÉ A1 é um átomo de oxigénio, A2 é um grupo metino, Q1 e Q2 são uma ligação simples, e Rla e Rib juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um grupo metileno que constitui o grupo alquileno de cadeia curta é substituído por um grupo de -N (RlcÉ- ; (ivÉ A1 é um átomo de oxigénio, A2 é um átomo de azoto, Q1 é uma ligação simples, Q2 é um grupo etileno, e Ria e Rlb são independentemente um grupo alquilo de cadeia curta; ou (vÉ A1 e Q2 são uma ligação simples, A2 é um átomo de azoto, Q1 é um grupo metileno, e Ria e RlD são independentemente um grupo alquilo de cadeia curta.
Acima de tudo, casos (iÉ ou (iiÉ são mais preferentemente e exemplos dos grupos são mais preferentemente selecionados a partir da seguinte fórmula (aal'É:
(aa1‘)
Mais especif icamente, o grupo de -Q1-A1--Q2--A2 (R*aÉRlb é preferentemente um grupo 1-piperazinilo, um grupo 4-metil-1-piperazinilo, um grupo 4-etil-l-piperazinilo, um grupo 4-propil-l-piperazinilo, um grupo 4-isopropil-l-piperazinilo, um grupo 4-terc-butil-l- piperazinilo, um grupo 4-hidroximetil-l-piperazinilo, um grupo 4-(1-hidroxi-l-metiletilÉ-1-piperazinilo, um grupo 4-ciclo- propil-1-piperazinilo, um grupo 4-ciclobutil-l-piperazinilo, um grupo 4-ciclopropilmetil-l-piperazinilo, um grupo 4-(l-acetil-3- azetidinilÉ-1-piperazinilo, um grupo 4-ciclopentil-l-piperazinilo, um grupo 4-(2- hidroxiciclopentilÉ-1-piperazinilo, um grupo 4- (2- hidroxietilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-(2-cianoetilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-(2-metoxiet.ilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-(2-etoxietilÉ-1-piperazinilo, um grupo 4-(2-hidroxi-2-metilpropilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-(3-fluoro-2-hidroxipropilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-acetil-1-piperazinilo, um grupo 4-propionil-i-piperazinilo, um grupo 4-(2-metoxi- acetilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-terc-butoxicarbonil-l-piperazinilo, um grupo 4-metilsulfonil-l-piperazinilo, um grupo 4- (2-(metilsulfonilÉetilÉ-1- piperazinilo, um grupo 4-(dimetilcarbamoilÉ, um grupo 4-(dimetilcarbamoilmetilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-(2-(dimetilaminoÉacetilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-metil-3- oxo-l-piperazinilo, um grupo piperidino, um grupo 4-hidroxipiperidino, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino, um grupo 1,1-dioxidotiomorfolino, um grupo perhidro-IH-azepin-1-ilo, um grupo perhidro-1H-1,4 -diazepin-l-ilo, um grupo 4-metil-perhidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, um grupo 5-oxo-perhidro-lH-l,4-diazepin-l-ilo, um grupo 4-metil-5-oxo-perhidro-lH-l,4-diazepin-l-ilo, um grupo 3-azetidinilo, um grupo 4-piperidilo, um grupo 1-metil-4-piperidilo, um grupo l-etil-4-piperidilo, um grupo 1-(2-hidroxietilÉ-4-piperidilo, um grupo 1 - (2-metilsulfoniletilÉ-4-piperidilo, um grupo 4-hidroxi-4-piperidilo, um grupo 4-hidroxi-l--metil-4-piperidilo, um grupo 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-piperidilo, um grupo 1,2,3,6 -tetrahidro-4-piridilo, um grupo 3-azetidiniloxi, um grupo 1-metil-3-azetidiniloxi, um grupo l-etil-3-azetidiniloxi, um grupo l-propil-3-azetidiniloxi, um grupo 1-isopropil- 3-azetidiniloxi, um grupo 1-(2-hidroxietilÉ-3-azetidiniloxi, um grupo 4-piperidiloxi, um grupo 1-metil-4-piperidiloxi, um grupo l-etil-4-piperidiloxi, um grupo 1-ciclobutil-4-piperidiloxi, um grupo 2-dimetilaminoetoxi, um grupo dimetilaminometilo, um grupo dietilaminometilo, um grupo metilpropilaminometilo, um grupo isopropilmetilaminometilo; mais preferentemente um 1-piperazinilo, um grupo 4-metil-l-piperazinilo, um grupo 4-metil-l-piperazinilo, um grupo 4-iso- propil-1-piperazinilo, um grupo 4-terc-butil-l -piperazinilo, um grupo 4-ciclopropil-l-piperazinilo, um grupo 4-ciclobutil-1-piperazinilo, um grupo 4-ciclopropilmet.il-l-piperazinilo, um grupo 4-(2-hidroxietilÉ-1-piperazinilo, um grupo 4- (2-metoxietilÉ-1-piperazinilo, um grupo 4-(2-metoxiacetilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-acet.il-l-piperazinilo, um grupo 4-metilsulfonil- 1-piperazinilo, um grupo 4-metil-3-oxo-l-piperazinilo, um grupo 4-hidroxipiperidino, um grupo morfolino, um grupo 1,1- dioxidotiomorfolino, um grupo 4-metil-5-oxo-perhidro-1H-1,4-diazepin-l-ilo, um grupo 4- piperidilo, um grupo l-metil-4- piperidilo, um grupo 1-(2-hidroxietilÉ-4-piperidilo, um grupo 4-hidroxi-1-metil-4-piperidilo, um grupo 1,2,3,6-tetrahidro-4- piridilo, um grupo l-etil-3-azetidiniloxi, um grupo l-isopropil-3-azetidiniloxi, um grupo 1-(2-hidroxietilÉ-3-azetidiniloxi grupo, ainda mais preferentemente um grupo 4-metil-l-piperazinilo, um grupo 4-etil-l-piperazinilo, um grupo 4-(2-hidroxietilÉ-l-piperazinilo, um grupo 4-acetil-l-piperazinilo, um grupo l-etil-4-piperidilo. 0 substituinte para Ar1 é, por exemplo, preferentemente um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, ou um grupo de -Q1-A1-Q^-A2 (RlolÉRib, 0 "grupo arilo" por si mesmo do grupo arilo opcionalmente que tem o substituinte mencionado acima para Ar1 é, por exemplo, preferentemente um grupo fenilo. 0 "grupo heteroaromático" por si mesmo do grupo heteroaromático opcionalmente que tem o substituinte mencionado acima para Ar1 é, por exemplo, preferentemente um grupo pirazolilo, um grupo piridilo.
Consequentemente, Ar1 é, por exemplo, preferentemente um grupo fenilo, pirazolilo ou piridilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, ou um grupo de -C^-A^Ç^-A2 (RlaÉRlb; mais preferentemente um grupo fenilo substituído por um -Q1-A1-Q'i-A'‘': (RlaÉRib, ou um grupo fenilo substituído por um grupo de -Q1-A1-Q2-A2 (RlaÉRlb e adicionalmente por um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta.
Mais especificamente, Ar1 é preferentemente um grupo fenilo, um grupo 4-hidroximetil-3-metilfenilo, um grupo 4-isopropiloxifenilo, um 4-acetilfenilo, um grupo 3,5- dimetil-4-(2-dimetilaminoetoxíÉfenilo, um grupo 4-(l metil-lH-pirazol- 4-ilÉfenilo, um grupo 4-(l- piperazinilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(1- piperazinilÉfenilo, um grupo 3-hidroximetil-4 -(1-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-metil-l- piperazinilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(4-metil-l- piperazinilÉfenilo, um grupo 3-hidroximetil-4-(4-metil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-etil-l- piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-etil-l-piperazinilÉ-3-hidroximetilfenilo, um grupo 4-(4-isopropil-l- piperazinilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(4-isopropil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-terc-butil-l- piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-ciclopropil-l- piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-. ciclopropil-1-piperazinilÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(4-ciclopropil-l-piperazinilÉ-3-hidroximetilfenilo, um grupo 4-(4- ciclobutil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-ciclobutil-l-piperazinilÉ-3-metilfenilo, um grupo 4 -(4-ciclopropil-metil-1-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-ciclopropilmetil-l-piperazinilÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(4-(2- hidroxietilÉ-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-(2-hidroxietilÉ-l-piperazinilÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(4-(2-metoxietilÉ- 1-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-acetil-1-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-(2-metoxiacetilÉ-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 3-hidroximetil-4 -(4 -(2-metoxiacetilÉ-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-metilsulfonil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(4-metilsulfonil-1-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-metil-3-oxo-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(4-metil-3-oxo-1-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4- hidroxipiperidinoÉfenilo, um grupo 4-(4-hidroxipiperidinoÉ-3-metilfenilo, um grupo 4 -(4-hidroxipiperidinoÉ-3- hidroximetilfenilo, um grupo 4-morfolinofenilo, um grupo 3- metil-4-morfolinofenilo, um grupo 3-hidroximetil-4-morfolinofenilo, 4 -(!,1-dioxidotiomorfolinoÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(1,1-dioxidotiomorfolinoÉfenilo, um grupo 4 -(4-metil-5-oxo-perhidro-1H-1,4-diazepin-1- ilÉfenilo, um grupo 4-(4-piperidilÉfenilo, um grupo 4-(l-metil-4-piperidilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(4-piperidilÉfenilo, um grupo 4-(4-hidroxi-4-piperidilÉfenilo, um grupo 4-(4-hidroxi-l-metil-4-piperidilÉfenilo, um grupo 4-(1-(2-hidroxietilÉ-4-piperidilÉfenilo, um grupo 4-(1-(2-hidroxietilÉ-4-piperidilÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(l-terc-butoxicarbonil-4- hidroxi-4-piperidilÉfenilo, um grupo 4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridilÉfenilo, um grupo 4-(3-azetidiniloxiÉfenilo, um grupo 4 -(3-azetidniloxiÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(l-etil-3-azetidiniloxiÉfenilo, um grupo 4-(l-etil-3-azetidiniloxiÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(l-isopropil-3-azetidiniloxiÉfenilo, um grupo 4 -(1 -isopropil-3-azetidiniloxiÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(1-(2-hidroxietilÉ-3-azetidiniloxiÉfenilo, um grupo 4-(1-(2-hidroxietilÉ-3-azetidiniloxiÉ-3-metilfenilo; mais preferentemente um grupo 4-acetilfenilo, um grupo 3,5-dimetil-4-(2- dimetilaminoetoxiÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(1-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-metil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(4-metil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 3-hidroximetil-4 -(4-metil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4- etil-1-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-isopropil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-terc-butil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-ciclobutil-l-piperazinilÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(4-ciclopropilmetil-l-piperazinilÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(4-(2-hidroxietilÉ-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-(2-hidroxietilÉ-l-piperazinilÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(4-(2-metoxietilÊ-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-acetil-1-piperazinilÉfenilo, um grupo 3-metil-4 -(4-metil- sulfonil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-metil-3-oxo-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(4-metil-3-oxo-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-hidroxipiperidinoÉ-3-metilfenilo, um grupo 4 -(4-hidroxipiperidinoÉ-3-hidroximetilfenilo, um grupo 3-metil-4-morfolinofenilo, um grupo 3-hidroximetil-4-morfolinofenilo, um grupo 3-metil-4 -(1,1- dioxidotiomorfolinoÉfenilo, um grupo 4-(4-metil-5-oxo-perhidro-lH-1,4-diazepin-1-ilÉfenilo, um grupo 4- (4-piperidilÉfenilo, um grupo 4-(l-metil-4-piperidilÉfenilo, um grupo 4-(4-hidroxi-1-metil-4-piperidilÉfenilo, um grupo 4-(1-(2- hidroxietilÉ-4-piperidilÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(l-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-piperidilÉfenilo, um grupo 3- metil-4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridilÉfenilo, um grupo 4-(l-etil-3-azetidiniloxiÉ-3-metilfenilo, um grupo 4-(1 - i sopropi 1 - 3 - az e t. idini loxi E - 3 - me t i 1 f eni lo ^ ainda mais preferentemente um grupo 4 -(4-metil-1-piperazinilÉfenilo, um grupo 3-metil-4-(4-metil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 3-hidroximetil-4-(4-metil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-etil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-(2-hidroxietilÉ-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(4-acetil-l-piperazinilÉfenilo, um grupo 4-(1-etil-4-piperidilÉfenilo. R1 é um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta, um grupo alquinilo de cadeia curta ou um grupo ciclo-alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ou é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático opcionalmente que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo alquilo de cadeia curta. 0 "grupo alquilo, o grupo alquenilo de cadeia curta, o grupo alquinilo de cadeia curta ou o grupo ciclo-alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio" para R1 significa o grupo alquilo de cadeia curta, alquenilo de cadeia curta, alquinilo de cadeia curta ou ciclo-alquilo de cadeia curta substituído mencionado acima não, ou o grupo alquilo de cadeia curta, alquenilo de cadeia curta, alquinilo de cadeia curta ou ciclo-alquilo de cadeia curta mencionado acima substituído pelo mencionado acima átomo de halogénio. 0 grupo pode ter os mesmos ou diferentes, um ou dois ou mais, preferentemente de 1 a 3 átomos de halogénio em qualquer posição substituível no mesmo. 0 átomo de halogénio para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 "grupo alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio" para R1 é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo 2,2- difluoroetilo, um grupo 2,2,2-trifluoroetilo, mais preferentemente um grupo etilo ou um grupo isopropilo. 0 "grupo alquenilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio" para R1 é, por exemplo, preferentemente um grupo alilo, um grupo 2-metil-2-propenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo, especialmente preferentemente um grupo alilo. 0 "grupo alquinilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio" para R1 é, por exemplo, preferentemente um grupo 2-propinilo. 0 "grupo ciclo-alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio" para R1 é, por exemplo, preferentemente um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo. 0 "grupo arilo, o grupo aralquilo ou o grupo heteroaromático opcionalmente que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo alquilo de cadeia curta" para R1 significa o grupo arilo não substituído mencionado acima, grupo aralquilo ou grupo heteroaromãtico, ou o grupo arilo, grupo aralquilo ou grupo heteroaromático mencionado acima que tem um substituinte em qualquer posição substituível no mesmo, para os quais os mesmos ou diferentes, um ou dois ou mais, preferentemente 1 ou 2 substituintes podem ser selecionados a partir do grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo alquilo de cadeia curta. 0 átomo de halogénio para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 grupo alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 substituinte é preferentemente um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo amino, mais preferentemente um átomo de halogénio. 0 grupo arilo opcionalmente que tem um substituinte para R1 é, por exemplo, preferentemente um grupo fenilo, um grupo 1-naftilo, um grupo 2-clorofenilo, um grupo 2,6-diclorofenilo, um grupo 2-cianofenilo, um grupo 2-cloro-6-cianofenilo. 0 grupo heteroaromático opcionalmente que tem um substituinte para R~ é, por exemplo, preferentemente um grupo 2- piridilo, um grupo 3-cloro-2- piridilo. 0 grupo aralquilo opcionalmente que tem um substituinte para R~ é, por exemplo, preferentemente um grupo benzilo, um grupo a- metilbenzilo.
Formas de realização preferidas de R1 são, por exemplo, um grupo alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, mais especificamente, um grupo etilo e um grupo isopropilo etc.
Umas outras formas de realização preferidas de R1 são, por exemplo, um grupo alquenilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, mais especificamente, um grupo alilo, um grupo 2-metil-2- propenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo; mais preferentemente um grupo alilo.
Umas outras formas de realização preferidas de R1 são, por exemplo, um grupo alquinilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, mais especificamente, um grupo 2-propinilo.
Umas outras formas de realização preferidas de R1 são, por exemplo, um grupo fenilo ou benzilo opcionalmente que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo alquilo de cadeia curta, mais especificamente, um grupo 2-clorofenilo, um grupo 2,6-diclorofenilo, um grupo 2-cianofenilo, um grupo 2-cloro-6-cianofenilo, um grupo benzilo, um grupo α-metilbenzilo; mais preferentemente um grupo 2-clorofenilo.
Especialmente um grupo alquenilo de cadeia curta tal como um grupo alilo etc. é preferido para R1. R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alquinilo de cadeia curta, ou é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromãtico opcionalmente que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RlgÉRln e um grupo de -Q5-Ara, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquilo de cadeia curta, o grupo alquenilo de cadeia curta ou o grupo alquinilo de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -M(R1]É-, e/ou substituído por um átomo de halogénio. 0 grupo alquilo de cadeia curta para R2 é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 grupo alquenilo de cadeia curta para R2 é, por exemplo, preferentemente um grupo alilo. 0 grupo alquinilo de cadeia curta para R2 é, por exemplo, preferentemente um grupo 2-propinilo.
Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquilo de cadeia curta, o grupo alquenilo de cadeia curta ou o grupo alquinilo de cadeia curta para R2 pode ser independentemente substituído por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N(R1;iÉ-, e./ou substituídos por um átomo de halogénio. 0 grupo substituído é, por exemplo, preferentemente um grupo metoximetilo, um grupo metilsuflonilmetilo, um grupo acetilo ou um grupo de uma fórmula (bblÉ:
(bb1) R1] é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta, por exemplo, preferentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 0 "grupo arilo, o grupo aralquilo ou o grupo heteroaromãtico opcionalmente que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RlgÉRlh e um grupo de -Q5-Ara" para R2 significa o grupo não substituído arilo, aralquilo ou heteroaromãtico mencionado acima, ou o grupo arilo, aralquilo ou heteroaromãtico mencionado acima que tem um substituinte em qualquer posição substituível no mesmo, para os quais os mesmos ou diferentes, um ou dois ou mais, preferentemente 1 ou 2 substituintes podem ser selecionados a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RlgÉRih e um grupo de -Q5-Ara. 0 átomo de halogénio para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo.
No grupo de -Q4-A4 (RlgÉRlh para o substituinte, A4 é um átomo de azoto, ou é um grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi- alquilo de cadeia curta; Q4 é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um grupo alquilo de cadeia curta; R~g e Rlh são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta-alquilo de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo alcoxicarbonilo de cadeia curta ou um grupo alquilsulfonilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N(R1]É-, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta. 0 "grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi- alquilo de cadeia curta" para A4 significa um grupo metino não substituído, ou um grupo metino que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta e um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta. 0 átomo de halogénio para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 grupo alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilo, um grupo 2- hidroxietilo. 0 substituinte é, por exemplo, preferentemente um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta. 0 grupo alquileno de cadeia curta para Q4 é, por exemplo, preferentemente um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno.
Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta para Q4 pode ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um grupo alquilo de cadeia curta. 0 grupo substituído é, por exemplo, preferentemente selecionado a partir da seguinte fórmula (bb2É:
(bb2} 0 átomo de halogénio para Rlg ou Rih é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 grupo alquilo de cadeia curta para Rlg ou Rlh é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo. 0 grupo alcoxi de cadeia curta-alquilo de cadeia curta para Rlg ou Rlh é, por exemplo, preferentemente um grupo metoximetilo, um grupo 2- metoxietilo, um grupo 3-metoxipropilo. 0 grupo alcanoilo de cadeia curta para Rlg ou Riri é, por exemplo, preferentemente um grupo acetilo. 0 grupo alcoxicarbonilo de cadeia curta para Rlg ou Rlh é, por exemplo, preferentemente um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo. 0 grupo alquilsulfonilo de cadeia curta para Rlg ou Rlh é, por exemplo, preferentemente um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo. 0 grupo alquileno de cadeia curta que Rlg e Rlh juntos formam é, por exemplo, preferentemente um grupo etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno. Quando "A4" ao qual se ligam é um átomo de azoto, então formam juntamente com o átomo de azoto, um grupo 1-aziridinilo, um grupo 1-azetidinilo, um grupo 1-pirrolidinilo, um grupo piperidino; quando "A4" é um grupo metino, formam juntamente com o grupo metino, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclohexilo. Acima de tudo, são mais preferidos um grupo 1-pirrolidinilo, um grupo piperidino, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclohexilo.
Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta mencionado acima podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N(R1;lÉ-, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta. Exemplos dos grupos substituídos são preferentemente selecionados a partir da seguinte fórmula (bb3É:
(bb3)
Acima de tudo, exemplos dos grupos são mais preferentemente selecionados a partir da seguinte fórmula (bb3'É:
( bb3‘) R11 no grupo de -N(R1:IÉ- é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo halo-alquilo de cadeia curta. 0 grupo alquilo de cadeia curta para R11 é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 grupo halo-alquilo de cadeia curta para R11 é, por exemplo, preferentemente um grupo fluorometilo, um grupo difluorometilo.
Formas de realização preferidas do grupo de -Q4-A4 (RlgÉRlh são, por exemplo, como se segue: (iÉ A4 é um átomo de azoto, Q4 é uma ligação simples ou um grupo metileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, e Rlg e Rih são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo alcoxicarbonilo de cadeia curta ou um grupo alquilsulfonilo de cadeia curta,· (iiÉ A4 é um átomo de azoto ou é um grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, Q4 é um grupo carbonilo, e Rlg e Rlh são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta,* (iiiÉ A4 é um grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, Q4 é uma ligação simples ou um grupo metileno opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio, e Rig e Rih são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo alcoxicarbonilo de cadeia curta,* (ivÉ A4 é um grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, Q4 é um grupo etileno, em que um ou dois grupos metileno que constituem o grupo etileno pode ser independentemente substituído por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo, e R19 e Rlh são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta; (vÉ A4 é um grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi- alquilo de cadeia curta, Q4 é uma ligação simples, e Rlg e Rlh juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo de -N ÍR S- ; ou (viÉ A4 é um átomo de azoto, Q4 é uma ligação simples, e Rlg e Rln juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um grupo carbonilo ou um grupo de -N(R1:lÉ-; mais preferentemente acima (iiiÊ.
Mais especificamente, o grupo de -Q4-A4 (RigÉRln é, por exemplo, preferentemente um grupo amino, um grupo metilaminometilo, um grupo dimetilaminometilo, um grupo isopropilmetilamino, um grupo 1-amino-l-metiletilo, um grupo metilsulfonilamino, um grupo N-metil-N-acetilaminometilo, um grupo N-metil-N-metoxicarbonilaminometilo, um grupo N- metil-N-metilsulfonilaminometilo, um grupo carbamoilo de cadeia curta, um grupo metilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo dimetilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo acetilo, um grupo metilo, um grupo trifluorometilo, um grupo 1-fluoro- 1-metiletilo, um grupo hidroximetilo, um grupo 1-hidroxietilo, um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo, um grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, um grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, um grupo 2-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, um grupo 1-metoxicarbonil-l-metiletilo, um grupo metoxi, um grupo 2-hidroxietoxi, um grupo metoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo 1-hidroxiciclobutilo, um grupo 4-hidroxi-tetrahidropiran-4-ilo, um grupo 2-oxo-l-pirrolidinilo, ou um grupo 3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ilo; mais preferentemente um grupo amino, um grupo dimetilaminometilo, um grupo metilsulfonilamino, um grupo N-metil-N-metilsulfonilaminometilo, um grupo carbamoilo de cadeia curta, um grupo dimetilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo metilo, um grupo 1-fluoro-l-metiletilo, um grupo hidroximetilo, um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo, um grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, um grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, um grupo 2- hidroxi-1,1-dimetilpropilo, um grupo metoxi, um grupo 2-hidroxietoxi, um grupo 1-hidroxiciclobutilo, um grupo 2-oxo-l-pirrolidinilo, ou um grupo 3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ilo, ainda mais preferentemente um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo etc.
No grupo de -Q5-Ara para o substituinte para o grupo arilo, o grupo aralquilo ou o grupo heteroaromático para R2, Ara é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta e um grupo alcoxi de cadeia curta,* Q5 é uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta. 0 "grupo arilo ou o grupo heteroaromãtico, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta e um grupo alcoxi de cadeia curta" para Ara significa o mencionado acima não substituído arilo ou grupo heteroaromãtico, ou o mencionado acima arilo ou grupo heteroaromãtico que tem um substituinte em qualquer posição substituível no mesmo, para os quais os mesmos ou diferentes, um ou dois ou mais, preferentemente 1 ou 2 substituintes podem ser selecionados a partir do grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta e um grupo alcoxi de cadeia curta. 0 átomo de halogénio para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 grupo alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 grupo halo-alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo fluorometilo, um grupo difluorometilo, um grupo trifluorometilo. 0 grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilo, um grupo 2- hidroxietilo. 0 grupo alcoxi de cadeia curta para o substituinte é, por exemplo, preferentemente um grupo metoxi, um grupo etoxi. 0 substituinte é, por exemplo, preferentemente um átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta. 0 "grupo arilo" por si mesmo do grupo arilo opcionalmente que tem o substituinte mencionado acima para Ara é, por exemplo, preferentemente um grupo fenilo. 0 "grupo heteroaromático" por si mesmo do grupo heteroaromático opcionalmente que tem o substituinte mencionado acima para Ara é, por exemplo, preferentemente um grupo piridilo.
Consequentemente, exemplos preferidos do grupo arilo ou o grupo heteroaromático que tem opcionalmente o substituinte mencionado acima para Ar3 inclui, por exemplo, um grupo fenilo, um grupo 4-metoxifenilo, um grupo 2-piridilo, um grupo 6- metil-2-piridilo. 0 grupo alquileno de cadeia curta para Q5 é, por exemplo, preferentemente um grupo metileno, um grupo etileno *
Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta para Qb podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta. Exemplos dos grupos substituídos são preferentemente selecionados a partir da seguinte fórmula (bb4É:
(bb4)
Consequentemente, especificamente, o grupo de -Q5-Ara é, por exemplo, preferentemente um grupo benzilo, um grupo grupo benzoilo, um fenoxi, um grupo benziloxi, um grupo 4-metoxibenziloxi, um grupo 2- piridilo. 0 substituinte para "um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático" de R2 é, por exemplo, preferentemente um grupo de -Q4-A4 (RlgÉR*h. 0 "grupo arilo" por si mesmo do grupo arilo que tem opcionalmente o substituinte mencionado acima para R2 é, por exemplo, preferentemente um grupo fenilo. 0 "grupo aralquilo" por si mesmo do grupo aralquilo que tem opcionalmente o substituinte mencionado acima para R2 é, por exemplo, preferentemente um grupo benzilo. 0 "grupo heteroaromático" por si mesmo do grupo heteroaromático que tem opcionalmente o substituinte mencionado acima para R2 é, por exemplo, preferentemente um grupo tienilo, um grupo pirazolilo, um grupo piridilo.
Especificamente, portanto, o grupo arilo, o grupo aralquilo ou o grupo heteroaromático que tem opcionalmente o substituinte mencionado acima para R2 é, por exemplo, preferentemente um grupo fenilo, um grupo 3-cianofenilo, um grupo 3-nitrofenilo, um grupo 3-carboxifenilo, um grupo 3-aminofenilo, um grupo 3-dimetilaminometilfenilo, um grupo 3-metilsulfonilaminofenilo, um grupo 3-carbamoilfenilo, um grupo 3-metilcarbamoilfenilo, um grupo 3-dimetilcarbamoilfenilo, um grupo 3- hidroximetilfenilo, um grupo 4-hidroximetilfenilo, um grupo 3-(1-hidroxi-l-metiletilÉfenilo, um grupo 3-metoxicarbonilfenilo, um grupo 3-metoxifenilo, um grupo 4-metoxifenilo, um grupo 3-tienilo, um grupo l-metil-3- pirazolilo, um grupo 2-piridilo, um grupo 3-piridilo, um grupo 4-piridilo, um grupo 5-fluoro-2-piridilo, um grupo 6-fluoro-2-piridilo, um grupo 6- bromo-2-piridilo, um grupo 5-ciano-2-piridilo, um grupo 5-carboxi-2-piridilo, um grupo 4-metilaminometil-2-piridilo, um grupo 6-amino-2-piridilo, um grupo 6-dimetilaminometil-2-piridilo, um grupo 6-isopropilmetilamino-2-piridilo, um grupo 6-(l- amino-1-metiletilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(N-metil-N-acetilaminometilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(N-metil-N-metoxi-carbonilaminometilÉ-2-piridilo, um grupo 6 -(N-metil-N-metilsulf onilaminomet.ilÉ-2-piridilo, um grupo 6-dimetilcarbamoil-2-piridilo, um grupo 6-acetil-2-piridilo, um grupo 4-metil-2-piridilo, um grupo 6-metil-2-piridilo, um grupo 6-(1-fluoro-1- metiletilÉ-2-piridilo, um grupo 5-trifluorometil-2-piridilo, um grupo 6-hidroximetil-2- piridilo, um grupo 6-(l-hidroxietilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(l-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(2-hidroxi- 2- metilpropilÉ-2-piridilo, um grupo 6 -(2-hidroxi-1,1-dimetilpropilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(1-metoxicarbonil-l-metiletilÉ-2-piridilo, um grupo 6-metoxi-2-piridilo, um grupo 6-(2-hidroxietoxiÉ-2-piridilo, um grupo 5-metoxicarbonil-2-piridilo, um grupo 6-(terc-butoxicarbonilÉ-2-piridilo, um grupo 6- (1 -hidroxiciclobutilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(4- hidroxi-tetrahidropiran-4-ilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(2-oxo-l-pirrolidinilÉ-2- piridilo, ou um grupo 6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -ilÉ-2- piridilo; mais preferentemente um grupo fenilo, um grupo 3-dimetilaminometilfenilo, um grupo 3- dimetilcarbamoilfenilo, um grupo 3-(1-hidroxi-l-metiletilÉfenilo, um grupo 3- tienilo, um grupo 2-piridilo, um grupo 5-fluoro-2-piridilo, um grupo 6-amino-2-piridilo, um grupo 6-(N-metil-N-metilsulfonilaminometilÉ-2-piridilo, um grupo 6-metil-2-piridilo, um grupo 6-(1-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(2-hidroxi-2-metilpropilÉ-2-piridilo, um grupo 6 -(2-hidroxi-1,1-dimetilpropilÉ-2-piridilo, um grupo 6-(2-hidroxietoxiÉ-2-piridilo, um grupo 6-(l-hidroxiciclobutilÊ-2-piridilo, um grupo 6-(2-oxo-l-pirrolidinilÉ-2-grupo piridilo, ou um 6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ilÉ-2- piridilo, ainda mais preferentemente um grupo 6-(l-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridilo etc, R“ é preferentemente um grupo alquilo de cadeia curta, ou um arilo ou grupo heteroaromático que tem opcionalmente o substituinte mencionado acima.
Formas de realização preferidas de R* e R2 na fórmula (IÉ são, por exemplo, R1 é um alquenilo de cadeia curta ou alquinilo de cadeia curta, mais preferentemente grupo alquenilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um ci tomo de hâlocfeiiio / θ R 0 uni fenilo ou piiridilo, muis preferentemente grupo piridilo que tem um grupo de -Q4-Ά4 (RlgÉRlh. R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta, por exemplo, preferentemente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo; mais preferentemente um átomo de hidrogénio. R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo de -N (RlkÉRltn. 0 átomo de halogénio para R4 é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 grupo alquilo de cadeia curta para R4 é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo.
No grupo de -N (RlkÉRim para R4, Rlk e Rlm são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta. 0 grupo alquilo de cadeia curta para R*k e Rlra é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo isopropilo.
Consequentemente, o grupo de -N(RlKÉRlm inclui, por exemplo, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo isopropilmetilamino. R4 é preferentemente um átomo de hidrogénio.
Nos compostos da fórmula (IÉ, os compostos em que R1 é um grupo metilo e R2 é um grupo fenilo não substituído são excluídos da invenção.
Os compostos de uma fórmula geral (I-1É:
(Μ) em que R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi- alquiIcarbamoilo de cadeia curta; RiA é um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alquinilo de cadeia curta, que pode ser substituído por um átomo de halogénio; R2A é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RigÉRlh e um grupo de -Q3-Ara; e A1, A2, A4, Ara, Q1, Q2, Q4, Q5, Rla/ Rlb, Rlg e Rih têm os mesmos significados que acima, com a condição de que os compostos em que R1A é um grupo metilo e R2A é um grupo fenilo não substituído sejam excluídos; compostos de uma fórmula geral (I-2É:
(1-2) em que R11 é um grupo de uma fórmula (a-lÉ ou (a-2É:
(a-2 ) R/a, R7d, R8a e R8d são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo ciano; R8c é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; A1, A2, Q1, Q2, Ria, Rlb, R5, Rb e R2Â têm os mesmos significados que acima; e compostos de uma fórmula geral ^ I - 3 É :
(1-3) em que Ri2 é um grupo de uma fórmula (a-lÉ:
(a-1 ) R7a e R7b são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo ciano; R21 é um grupo alquilo de cadeia curta; A1, A2, Q1, Q2, Rla, Rlb, R3 e R6 têm os mesmos significados que acima estão dentro do âmbito dos compostos de fórmula (IÉ.
Exemplos preferidos e formas de realização preferidas de R5 e R6 nos compostos de fórmulas (I-1É, (I-2É e (I- 3É são descritos a seguir. 0 átomo de halogénio para Rb e R° é, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 grupo alquilo para R5 e Rfa é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 grupo halo-alquilo de cadeia curta para Rb e R6 é, por exemplo, preferentemente um grupo fluorometilo, um grupo difluorometilo, um grupo trifluorometilo. 0 grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta para Rb e Rb é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilo, um grupo 2-hidroxietilo. 0 grupo alcoxi de cadeia curta para R5 e RD é, por exemplo, preferentemente um grupo metoxi, um grupo etoxi. 0 grupo alcanoilo de cadeia curta para Rb e R6 é, por exemplo, preferentemente um grupo acetilo. 0 grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta para R5 e R6 é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilamino, um grupo 2-hidroxietilamino. 0 grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta para R5 e R6 é, por exemplo, preferentemente um grupo hidroximetilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo 2-hidroxietilcarbamoilo de cadeia curta.
Formas de realização preferidas de R5 e R6 são, por exemplo, tal que ambos deles são átomos de hidrogénio, ou qualquer um deles é um átomo de hidrogénio e o outro é um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta ou um grupo alcanoilo de cadeia curta.
Formas de realização preferidas do grupo de -Q1-A1-Q2-A2 (RlaÉRlb nos compostos de fórmulas (I-1É, (I-2É e (I- 3É podem ser os mesmos que aqueles do grupo de -Qi-Ai-Q2-A“ (RlaÉRlb na fórmula (IÉ.
Exemplos preferidos e formas de realização preferidas de R1A e R2A na fórmula (I-1É são descritos a seguir. 0 grupo alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio para R1A é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo 2,2- difluoroetilo, um grupo 2,2,2 -trifluoroetilo, mais preferentemente um grupo etilo, ou um grupo isopropilo. 0 grupo alquenilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio para R1A é, por exemplo, preferentemente um grupo alilo, um grupo 2-metil-2-propenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo; mais preferentemente um grupo alilo. 0 grupo alquinilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio para RlA é, por exemplo, preferentemente um grupo 2-propinilo.
Formas de realização preferidas de R1A são, por exemplo, um grupo alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, mais especificamente, um grupo etilo e um grupo isopropilo etc.
Umas outras formas de realização preferidas de R1A são, por exemplo, um grupo alquenilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, mais especificamente, um grupo alilo, um grupo 2-metil-2-propenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo; mais preferentemente um grupo alilo.
Umas outras formas de realização preferidas de R1A são, por exemplo, um grupo alquinilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, mais especificamente, um grupo 2-propinilo.
Especialmente um grupo alquenilo de cadeia curta tal como um grupo alilo etc. é preferido para RlA.
Formas de realização preferidas de "um grupo arilo ou um grupo heteroaromãtico, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RlgÉRlh e um grupo de -Q5-Ara" para R2Á podem ser os mesmos que aqueles de "um grupo arilo ou um grupo heteroaromãtico, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RlgÉR~h e um grupo de -Qb-Ara" para R2 na fórmula (IÉ.
Formas de realização preferidas de R2A são, por exemplo, um fenilo ou piridilo, mais preferentemente grupo piridilo que tem um grupo de -Q4-A4 (R19ÉR1 h.
Formas de realização preferidas de R1A e R2A 11a fórmula (I-1É são, por exemplo, R1A é um alquenilo de cadeia curta ou alquinilo de cadeia curta, mais preferentemente grupo alquenilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, e R2A é um fenilo ou piridilo, mais preferentemente grupo piridilo que tem um grupo de - Q4-A4 (RlgÉRlh.
Formas de realização preferidas de R1A, R2A e o grupo de -Q1-A1-Q2-A2 (RiaÉRlD na fórmula (I-1É são, por exemplo, R1A é um alquenilo de cadeia curta ou alquinilo de cadeia curta, mais preferentemente grupo alquenilo de cadeia curta grupo opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, R"^ é um fenilo ou piridilo, mais preferentemente grupo piridilo que tem um grupo de -Q4-A4 (RlgÉRlh, e o grupo de -Q1-A1-Q2-A2 (RlaÉRlD é selecionado a partir da fórmula (aal'É:
(aaT)
Nos compostos da fórmula (I-1É, os compostos em que R1A é um grupo metilo e R2Á é um grupo fenilo não substituído são excluídos da invenção.
Exemplos preferidos e formas de realização preferidas de R11 e R2A na fórmula (I-2É são descritos a seguir. 0 átomo de halogénio para R7a, R'b, R8a e R8b no grupo de fórmula (a-lÉ ou (a-2É para R11 ê, por exemplo, preferentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro; e o grupo alquilo de cadeia curta para R8c é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo.
Formas de realização preferidas de R7a e R7b são tais que são ambos átomos de hidrogénio, ou um deles é um átomo de hidrogénio e o outro é um átomo de halogénio ou um grupo ciano.
Exemplos preferidos do grupo de fórmula (a-lÉ são, por exemplo, um grupo 2-clorofenilo, um grupo 2,6-diclorofenilo, um grupo 2-cloro-6-cianofenilo.
Um preferido forma de realização de R8a e R8b é, por exemplo, tal que são ambos átomos de hidrogénio.
Consequentemente, exemplos preferidos do grupo de fórmula (a-2É são, por exemplo, um benzilo, um grupo grupo a-metil- benzilo.
Exemplos preferidos e formas de realização preferidas de R12 e R21 11a fórmula (I-3É são descritos a seguir.
Formas de realização preferidas do grupo de fórmula (a-lÉ para R12 podem ser os mesmos que aqueles de fórmula (a-lÉ na fórmula (I-2É. 0 grupo alquilo de cadeia curta para R21 é, por exemplo, preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 termo "qualquer posição substituível" significa posições que têm hidrogénios substituíveis sobre carbono, azoto, átomos de oxigénio e/ou enxofre onde a substituição de hidrogénio é permitida quimicamente e os resultados da substituição num composto estável.
Nos compostos da invenção, a recolocação para os grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta por vários radicais, tais como oxigénio, enxofre, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo, vinileno, e imina substituída ou não substituída são permitidos no caso em que a recolocação é permitida quimicamente e os resultados da recolocação num composto estável.
Dependendo do tipo do substituinte e da forma de sal do mesmo, os compostos da invenção podem estar na forma de estereoisómeros e tautómeros, tais como isómeros óticos, diastereómeros, isómeros geométricos; e os compostos da invenção incluem todos aqueles estereoisómeros e tautómeros e suas misturas. A invenção inclui vários cristais, formas amorfas, sais, hidratos e solvatos dos compostos da invenção. Mais, os pró-fármacos dos compostos da invenção estão dentro do âmbito da invenção.
Além disso, são revelados pró-fármacos dos compostos da invenção. Em geral, tais pró-fármacos são derivados funcionais dos compostos da invenção que podem ser prontamente convertidos em compostos que são necessários pelos corpos vivos. Consequentemente, no método de tratamento de várias doenças na invenção, o termo "administração" inclui não somente a administração de um composto específico, mas também a administração de um composto que, após administrado aos pacientes, pode ser convertido no composto específico nos corpos vivos. Métodos convencionais para a seleção e produção de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Metabólitos destes compostos incluem compostos ativos que são produzidos colocando os compostos da invenção num ambiente biológico.
Exemplos dos compostos de fórmula (IÉ e seus sais e ésteres são, por exemplo, os compostos e seus sais e ésteres descritos nos Exemplos; e são mais preferidos os seguintes compostos: 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida, 2-alil-6-{[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]amino}-1-(3 -tienilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[3-(1-hidroxi-l-metiletilÉfenil]-6-{ [4- (4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2- alil-1-[3-(dimetilaminometilÉfenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 3- (2-etil-6-{ [3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-3-oxo-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- ilÉ-N,N-dimetilbenzamida, 2-alil-6-{ [3-hidroximetil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona, 2- alil-l-(6-aminopiridin-2-ilÉ-6-[{4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3- ona, 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{ [4-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletilÉpiridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6-{ [4- (4-acetilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-2-alil-l-[6-(1-hidroxi-1-metiletilÉpiridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietilÉpiperazin-l-il]fenil}aminoÉ-1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2-metilpropilÉpiridin-2-il] -6-{ [4-(l-metilpiperidin-4-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1-[6-(2-oxopirrolidin-l-ilÉpiridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, N-{ [6-(2-alil{ [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino} - 3 -oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilÉpiridin-2 -il]metil}-N-metiImetanossulfonamida, 2- benzil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]amino}-1-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin- 3-ona, 1- [6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-2 -(2-propinilÉ-1,2 -dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2- (2-clorofenilÉ-l- [6- (l-hidroxiciclobut.ilÉpiridin-2-il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-2-isopropil-6-{ [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro- 3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 1-[6-(2-hidroxi-1,l-dimetiletilÉpiridin-2-il] -2-isopropil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 1- [6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-2-isopropil-6-{[4-(l-metilpiperidin-4-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e 2- alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ilÉpiridin-2- il]- 6 -{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, mais preferentemente, 3- (2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida, 2-alil-6-{ [3- (hidroximetilÉ-4- (4-met.ilpiperazin-l- ilÉfenil]amino}-1-(3 -tienilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il] - 6-{ [4- (4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{ [4 - (4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-2 -(2-propinilÉ-1,2 -dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 1- [6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-2-isopropil-6-{ [4 -(1-metilpiperidin-4-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e 2- alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ilÉpiridin-2-il]- 6 -{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona. Métodos para produzir os compostos da invenção são descritos a seguir.
Os compostos (IÉ da invenção podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com os métodos de produção mencionados a seguir ou de acordo com os métodos mostrados nos Exemplos e Exemplos de Produção. No entanto, os métodos de produção para os compostos (IÉ da invenção não deveriam se limitar àqueles exemplos de reação. Método de Produção 1
Um composto de umafórmula geral (IIÉ: (II) em que;
T e U são ambos átomos de azoto; L1 é um grupo abandonante;
Rlp é um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta, um grupo alquinilo de cadeia curta ou um grupo ciclo-alquilo de cadeia curta, que pode ser substituído por um átomo de halogénio, ou é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo alquilo de cadeia curta e um grupo amino opcionalmente protegido; R2p é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alquinilo de cadeia curta, ou é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo de -Q4p-A4p (RlgpÉRlhp, um grupo de -Q5p-Arap e um grupo carboxilo opcionalmente protegido, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquilo de cadeia curta, o grupo alquenilo de cadeia curta ou o grupo alquinilo de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo opcionalmente protegido ou um grupo de -N(R1]PÉ-, e/ou substituídos por um átomo de halogénio; A4p é um átomo de azoto, ou é um grupo me tino opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilo de cadeia curta ou um opcionalmente protegido grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta;
Arap é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta e um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta opcionalmente protegido; Q4p é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo opcionalmente protegido, e/ou substituídos por um grupo alquilo de cadeia curta; Q5p é uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo opcionalmente protegido ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem grupo alquileno de cadeia curta pode ser independentemente substituído por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo carbonilo opcionalmente protegido, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta;
Rlgp e Rlhp são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta-alquilo de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo alcoxicarbonilo de cadeia curta ou um grupo alquilsulfonilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo opcionalmente protegido ou um grupo de -N(Ri^É-, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta;
Rllp é um grupo imino-protetor, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo halo-alquilo de cadeia curta;
Rljp é um grupo imino-protetor, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; R4p é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo de -N (RlkpÉRltnp ;
Rikp e Rlmp são independentemente um amino ou grupo imino-protetor, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; T e U têm os mesmos significados que acima, é feito reagir com um composto de uma fórmula geral (IIIÉ ou seu salt {m) em que;
Arlp é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo de -Qlp-Alp-Q2-A2p (RiapÉRibp, e um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, hidroxi-alquilamino de cadeia curta e hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta opcionalmente protegido;
Alp é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou é um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo imino- protetor ou um grupo alquilo de cadeia curta; A2p é um átomo de azoto, ou é um grupo me tino ou um grupo l-vinil-2-ilideno que pode ser substituído por um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta opcionalmente protegido; Qlp é uma ligação simples, um grupo carbonilo opcionalmente protegido, ou um grupo metileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta;
Rlap e RlDp são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta opcionalmente protegido, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo opcionalmente protegido, um grupo vinileno ou um grupo de -N(RicpÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo opcionalmente protegido ou um grupo alquilo de cadeia curta;
Rlcp é um átomo de hidrogénio, um grupo alquenilo de cadeia curta, ou um grupo de -Q3P-A3P (RlaPÉRleP; A3p é um átomo de azoto, ou é um grupo me tino ou um grupo l-vinil-2-ilideno que pode ser substituído por um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta opcionalmente protegido; Q3p é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo opcionalmente protegido, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, e/ou substituídos por um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido ou um grupo alquilo de cadeia curta;
Rldp e Rlep são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta opcionalmente protegido, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo opcionalmente protegido, um grupo vinileno ou um grupo de -N(RlfpÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo opcionalmente protegido ou um grupo alquilo de cadeia curta;
Rltp é um grupo imino-protetor, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alcanoilo de cadeia curta; Q2 e R3 têm os mesmos significados que acima, para dar um composto de uma fórmula geral (IVÉ:
(IV) em que Arip, Rlp, R2p, R3, R4p, T e U têm os mesmos significados que acima, e opcionalmente o grupo protetor é removido do mesmo para produzir um composto de uma fórmula geral (IÉ:
(I) em que Ar1, R1, R2, R3, R4, T e IJ têm os mesmos significados que acima. 0 grupo abandonante para L1 inclui, por exemplo, um átomo de halogénio, tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo; um grupo sulfonilo orgânico, tal como um grupo metilsulfinilo, um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo, um grupo fenilsulfonilo; e um grupo sulfoniloxi orgânico, tal como um grupo metilsulfoniloxi, um grupo trifluorometilsulfoniloxi, um grupo p- tolilsulfoniloxi; preferentemente um átomo de cloro, um grupo metilsulfinilo, um grupo metilsulfonilo.
Este método de produção é um método geral para produzir os compostos da fórmula (IÉ.
Na reação acima, quando os reagentes têm um grupo amino, um grupo imino, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo carbonilo ou semelhantes que não participam na reação, então o grupo amino, o grupo imino, o grupo hidroxilo, o grupo carboxilo e o grupo carbonilo podem ser apropriadamente protegidos com um grupo amino ou imino protetor, um grupo hidroxilo protetor, um grupo carboxilo protetor ou um grupo carbonilo protetor, e depois disso os reagentes podem ser reagidos, e após a reação, o grupo protetor pode ser removido.
Definido não especificamente, "grupo amino ou imino protetor" pode ser qualquer um que tem sua função. Por exemplo, o mesmo inclui um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo 3,4-dimetoxibenzilo, um grupo o-nitrobenzilo, um grupo p-nitrobenzilo, um grupo benzidrilo, um grupo tritilo; um grupo alcanoilo de cadeia curta, tal como um grupo formilo, um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo butirilo, um grupo pivaloilo; um grupo benzoilo; um grupo arilalcanoilo, tal como um grupo f enilacetilo, um grupo fenoxiacetilo; um grupo alcoxicarbonilo de cadeia curta, tal como um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo propiloxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo; um grupo aralquiloxicarbonilo, tal como um grupo benxiloxicarbonilo, um grupo p- nitrobenziloxicarbonilo, um grupo fenetiloxicarbonilo; um grupo alquilsililo de cadeia curta, tal como um grupo trimetilsililo, um grupo terc-butildimetilsililo; um grupo tetrahidropiranilo; um grupo trimetilsililetoximetilo; um grupo alquilsulfonilo de cadeia curta, tal como um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo; um grupo arilsulfonilo, tal como um grupo benzenossulfonilo, um grupo toluenossulfonilo; e é especial preferentemente um grupo acetilo, um grupo benzoilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo trimetilsililetoximetilo, um grupo metilsulfonilo.
Definido não especificamente, "grupo hidroxilo protetor" pode ser qualquer um que tem sua função. Por exemplo, o mesmo inclui um grupo alquilo de cadeia curta, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo terc-butilo; um grupo alquilsililo de cadeia curta, tal como um grupo trimetilsililo, um grupo terc-butildimetilsililo; um grupo alcoximetilo de cadeia curta, tal como um grupo metoximetilo, um grupo 2-metoxietoximetilo; um grupo tetrahidropiranilo; um grupo trimetilsililetoximetilo; um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo, um grupo p- metoxibenzilo, um grupo 2,3- dimetoxibenzilo, um grupo o-nitrobenzilo, um grupo p- nitrobenzilo, um grupo tritilo; um grupo acilo, tal como um grupo formilo, um grupo acetilo; e é especial preferentemente um grupo metilo, um grupo metoximetilo, um grupo tetrahidropiranilo, um grupo tritilo, um grupo trimetilsililetoximetilo, um grupo terc-butildimetilsililo, um grupo acetilo.
Definido não especificamente, "grupo carboxilo protetor" pode ser qualquer um que tem sua função. Por exemplo, o mesmo inclui um grupo alquilo de cadeia curta, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo terc-butilo; um grupo halo-alquilo de cadeia curta, tal como um grupo 2,2,2-tricloroetilo; um grupo alquenilo de cadeia curta, tal como um grupo alilo; um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo p-nitrobenzilo, um grupo benzidrilo, um grupo tritilo; e é especialmente preferentemente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo terc-butilo, um grupo alilo, um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo benzidrilo.
Definido não especificamente, "grupo carbonilo protetor" pode ser qualquer um que tem sua função. Por exemplo, o mesmo inclui acetais e cetais, tais como etileno cetal, trimetileno cetal, dimetileno cetal.
Para a reação do composto de fórmula (IIÉ e o composto da fórmula (IIIÉ, geralmente, uma quantidade equimolar ou molar excessiva, preferentemente de uma quantidade equimolar a 1,5 mol do composto (IIIÉ é usada em relação a um mol do composto (IIÉ. A reação é alcançada geralmente num solvente inerte. Á solvente inerte é, por exemplo, preferentemente tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido e seus solventes misturados.
Preferentemente, a reação é alcançada na presença de uma base. A base inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; e bases inorgânicas, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato do césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio. A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de uma quantidade equimolar a uma quantidade molar excessiva, preferentemente 1 a 3 moles em relação a um mol do composto da fórmula (IIÉ, A temperatura da reação pode ser geralmente de Á °C a 2ÁÁ °C, preferentemente de 2Á °C a 15Á °C. 0 tempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 7 dias, preferentemente 3Á minutos a 24 horas.
Após a reação, o sistema pode ser processado em urna maneira ordinária para obter um produto bruto do composto da fórmula (IVÉ. Assim obtido, o composto da fórmula (IVÉ é purificado numa maneira ordinária, ou não purificado, é opcionalmente processado removendo o grupo protetor do grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carboxilo e grupo carbonilo no mesmo, opcionalmente como combinado apropriadamente, desse modo produzindo o composto da fórmula (IÉ. 0 método de remover o grupo protetor varia, dependendo do tipo do grupo protetor e na estabilidade do composto pretendido (IÉ. Por exemplo, a desproteção pode ser alcançada de acordo com os métodos descritos nas referências [veja-se Protective Groups in Organic
Synthesis, 3a Ed., por T.W. Greene, John Wiley & Sons (1999É] ou de acordo com os métodos semelhantes a esse. Por exemplo, empregável no mesmo é um método de solvõlise com um ácido ou uma base, que compreende o processamento do composto protegido com Á,Á1 mol a uma grande quantidade excessiva de um ácido, preferentemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou ácido clorídrico, ou com uma quantidade equimolar a uma grande quantidade excessiva de uma base, preferentemente hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio; e um método da redução química com um complexo de hidreto de metal, ou redução catalítica com um catalisador de paládio-carbono ou um catalisador de níquel de Raney.
Os compostos da fórmula (IÉ podem prontamente ser isolados e purificados em qualquer método de separação ordinário. Os exemplos do método são, por exemplo, extração do solvente, recristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina preparativa.
Os compostos podem ser convertidos em seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis em uma maneira ordinária; e no contrário, seus sais ou ésteres podem igualmente ser convertidos em compostos livres numa maneira ordinária. "Sais" do composto de fórmula (IIIÉ significam sais ordinários usados no campo da química orgânica. Por exemplo, quando o composto tem um grupo carboxilo, então seus sais são sais de adição de base no grupo carboxilo; e quando o composto tem um grupo amino ou um grupo heterocíclico básico, então seu sal são sais de adição de ácido no grupo amino ou o grupo heterocíclico básico.
Os sais de adição de base incluem, por exemplo, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, sais de potássio; sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio, sais de magnésio; sais de amónio; sais de amina orgânica tais como sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de diciclohexilamina, sais de etanolamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, sais de procaína, sais de N,N'-dibenziletilenodiamina.
Os sais de adição de ácido incluem, por exemplo, sais de ácido inorgânico, tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sais de ácido orgânico, tais como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; sulfonatos tais como, metanossulfonatos, isotionatos, benzenossulfonatos, p- toluenossulfonatos,
Os compostos das fórmulas (IIÉ e (IIIÉ podem ser comercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos de acordo com os métodos descritos nas referências (veja-se documento W02ÁÁ6/ÁÁ4Á4Á, documento W02ÁÁ3./Á3 7 872; Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, pp. 2371-2387; Bioorg. & Med. Cherrt. Lett. , Vol. 14, pp. 5793- 5797; Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction II, Vol. 3, p. 843] ou de acordo com os métodos semelhantes no mesmo, ou de acordo com os métodos descritos a seguir, ou de acordo com os métodos descritos nos Exemplos e nos Exemplos de Produção, opcionalmente como combinados apropriadamente.
Método de Produção A
em que Et é um grupo etilo; L2 é um grupo abandonante; Me é um grupo metilo; Rlp, R2p, R4p e U têm os mesmos significados que acima. 0 método de produção A é um método para produzir um composto de fórmula (IIÉ onde o grupo abandonante para Lr é um grupo metilsulfinilo, e T é um átomo de azoto, ou isto é, um composto de fórmula (II-1É.
De acordo com este método de produção, o composto de fórmula (II-1É pode ser produzido por meio da reação de um composto de fórmula (1É e um derivado de hidrazina de fórmula (2É na presença de uma base para dar um composto de fórmula (3É, e depois disso introdução de um grupo de Rlp no composto (3É para dar um composto (5É, e finalmente oxidação do grupo metiltio no composto (5É num grupo met ilsulfinilo.
Na etapa de reação do composto de fórmula (1É e o derivado de hidrazina de fórmula (2É na presença de uma base para dar o composto de fórmula (3É, em geral, de Á,5 mol a uma quantidade molar excessiva, preferentemente de uma quantidade equimolar a 3,Á mol do derivado de hidrazina (2É é usado em relação a um mol do composto (1É,
Em geral, a reação é conseguida num solvente inerte. 0 solvente inerte é, por exemplo, preferentemente cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, etil éter, benzeno, tolueno, dimetilformamida, ou seus solventes misturados.
Preferentemente, a reação é conseguida na presença de uma base. A base inclui, por exemplo, bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio.
Em geral, a quantidade da base a ser usada é preferentemente de uma quantidade equimolar a uma quantidade molar excessiva em relação a um mol do composto (1É. Quando a base é líquida, então a base pode servir também como um solvente. A temperatura de reação pode ser geralmente de -78 °C a 1ÁÁ °C, preferentemente de 2Á °C a 8Á °C. 0 tempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 7 dias, preferentemente de 3Á minutos a 24 horas.
Na etapa de reação do composto (3É e o composto (4É para dar o composto (5É, em geral, de Á, 5 mol a uma quantidade molar excessiva, preferentemente de 2,Á mol a 5,Á mol do composto (4É é usada em relação a um mol do composto (3É. 0 grupo abandonante para L2 é preferentemente um átomo de halogénio tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo.
Em geral, a reação pode ser conseguida num solvente inerte tal como tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida na presença de uma base tal como hidreto de sódio, amida de sódio, alcóxido de sódio, ou num solvente tal como metanol, etanol, acetonitrilo na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio.
Em geral, a temperatura de reação é preferentemente de Á °C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação; e, em geral, o tempo de reação é preferentemente de 1 hora a 48 horas.
Para a etapa de oxidação do grupo metiltio no composto (5É para produzir o composto (II-1É, é aplicável um método de oxidação de um grupo metiltio num grupo metilsulfinilo ou um grupo metilsulfonilo por si mesmo bem conhecido no campo da química orgânica. Geralmente, por exemplo, num solvente inerte tal como benzeno, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, acetonitrilo ou dimetilformamida, de Á,5 mol a uma quantidade molar excessiva, preferentemente de uma quantidade equimolar a 1,5 mol de um agente de oxidação, tal como ácido metacloroperbenzoico ou oxone pode ser usado relativo a um mol do composto (5É para a oxidação. A temperatura de reação é, em geral, preferentemente de Á °C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação; e, em geral, o tempo de reação é preferentemente de 3Á minutos a 8 horas.
Os compostos das fórmulas (1É e (2É podem estar comercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos ou de acordo com os métodos descritos nos Exemplos, ou de acordo com métodos semelhantes aos mesmos, opcionalmente conforme combinados adequadamente.
Método de Produção B
em que M é um átomo de metal orgânico ordinário; RiAAp é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo alquilo de cadeia curta e um grupo amino opcionalmente protegido; Me, R2p, R4p e U têm os mesmos significados que acima. 0 método de produção B é um método para produzir um composto de fórmula (IIÉ em que Rip é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo alquilo de cadeia curta e um grupo amino opcionalmente protegido, o grupo abandonante para L1 é um grupo metilsulfinilo, e T é um átomo de azoto, ou isto é, um composto de fórmula (II-2É.
De acordo com este método de produção, o composto de fórmula (II-2É pode ser produzido por meio da reação de um composto de fórmula (3É, que é produzido de acordo com o método de produção A, e um composto de metal orgânico de fórmula (6É na presença de um catalisador de sal de metal ou um reagente de sal de metal para dar um composto de fórmula (7É, e, em seguida, oxidação do grupo metiltio no composto (7É num grupo metilsulfinilo,
Na etapa de produzir o composto (7É por meio da reação do composto (3É e o composto (6É, em geral, de Á, 5 mol a 5 mol, preferentemente de Á, 7 mol a 3 mol do composto (6É é usado em relação a um mol do composto (3É na presença de um catalisador de sal de metal ou um reagente de sal de metal. 0 catalisador de sal de metal ou o reagente de sal de metal a ser usado na reação é, por exemplo, um metal de transição geralmente usado em reação de acoplamento cruzado, tal como cobre, níquel, paládio; e, por exemplo, são preferidos acetato de cobre(IIÉ, trifluorometanossulfonato de cobre, iodeto de cobre. 0 átomo de metal orgânico ordinário para M significa um átomo de metal orgânico geralmente usado em reação de acoplamento cruzado, incluindo, por exemplo, lítio, boro, silício, magnésio, alumínio, zinco, estanho, e mais preferentemente boro, zinco, estanho. Modos específicos em utilização são, por exemplo, ácido bórico ou boratos com boro; cloreto de zinco, brometo de zinco ou iodeto de zinco com zinco; e tri-alquilo de cadeia curta-estanho com estanho. A reação pode ser conseguida geralmente num solvente inerte. 0 solvente inerte é, por exemplo, preferentemente água, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, clorofórmio, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, e seus solventes misturados. A temperatura de reação pode ser geralmente de temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente usado na reação, preferentemente de 2Á °C a 2ÁÁ °C. 0 tempo de reação é geralmente de 3Á minutos a 7 dias, preferentemente de 24 horas a 3 dias.
Preferentemente, a reação é conseguida na presença de uma base. A base inclui, por exemplo, bases inorgânicas tais como potássio fosfato, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio,· e bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropilamina. A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente de Á, 5 mol a 5 mol, preferentemente de uma quantidade equimolar a 3 mol em relação a um mol do composto (3É. A etapa de oxidação do grupo metiltio no composto (7É para produzir o composto (II-2É pode ser conseguida do mesmo modo que para a etapa de oxidação do grupo metiltio no composto (5É para produzir o composto (II-1É no método de produção A. 0 composto de fórmula (6É pode estar comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com métodos conhecidos, ou de acordo com os métodos descritos nos Exemplos, ou de acordo com métodos semelhantes aos mesmos, opcionalmente conforme combinados adequadamente.
Método de Produção C
em que Rp é um átomo de hidrogénio, ou um grupo imino-protetor; R2AAp é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromãtico, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo de -Q4p-A4p (RlgpÉRlhp, um grupo de -Q5p-Arap e um grupo carboxilo opcionalmente protegido; A4p, Arap, Et, M, Me, Q4p, Q5p, Rlgp, Rlhp, Rip^ R4p e y os mesm0s significados que acima, 0 grupo imino-protetor para Rp é, por exemplo, preferentemente um grupo benzilo, um parametoxibenzilo grupo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo. 0 método de produção C é um método para produzir um composto de formula (IIÉ onde R2p é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromãtico, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo de -Q4p-A4p (RlgpÉRlhp, um grupo de -Q3p-Arap e um grupo carboxilo opcionalmente protegido, o grupo abandonante para Lh é um grupo metilsulfmilo, e T é um átomo de azoto, ou isto é, um composto de fórmula (II-3É.
De acordo com este método de produção, o composto de fórmula (II-3É pode ser produzido por meio da reação de um composto de fórmula (1É e um derivado de hidrazina de fórmula (8É na presença de uma base, em seguida, por meio da hidrólise do composto resultante e ciclizando-o para dar um composto de fórmula (9É, e depois disso reagindo o composto (9É com um composto de metal orgânico de fórmula (1ÁÉ na presença de um catalisador para deste modo introduzir um grupo de R2AAp no mesmo para dar um composto (ilÉ, e finalmente oxidação do grupo metiltio no composto (11É num grupo metilsulfonilo.
Na etapa de reação do composto de fórmula (1É e o derivado de hidrazina de fórmula (8É na presença de uma base, em geral, a quantidade do derivado de hidrazina (8É a ser usada pode ser de Á, 5 mol a uma quantidade molar excessiva, preferentemente de uma quantidade equimolar a 1,5 mol em relação a um mol do composto (1É. A reação pode ser conseguida geralmente na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, ou uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, num solvente inerte tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, etil éter, benzeno, tolueno, dimetilformamida, ou seus solventes misturados.
Em geral, a quantidade da base a ser usada é preferentemente de uma quantidade equimolar a uma quantidade molar excessiva em relação a um mol do composto (1É. Quando a base é líquida, a base pode servir também como um solvente. A temperatura de reação pode ser geralmente de -78 °C a 2ΆΆ °C, preferentemente de 2Á °C a 1ÁÁ °C. 0 tempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 7 dias, preferentemente de 8 horas a 24 horas.
Para a etapa de hidrólise do composto obtido na reação acima, é aplicável um método de hidrólise de carboxilatos por si mesmo bem conhecido no campo de química orgânica. Em geral, num solvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, água ou no seu solvente misturado, o composto pode ser processado com um ácido tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio.
Em geral, a temperatura de reação é preferentemente de 5Á °C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação; e em geral, o tempo de reação é preferentemente de 1 hora a 48 horas.
Após a hidrólise, o composto resultante é ciclizado para produzir o composto (9É. Por isso, a reação líquida pode se tornar ácida após a hidrólise, em seguida a ciclização pode acontecer como tal. No caso em que a ciclização não acontece, então, o composto hidrolisado pode ser submetido a refluxo sob calor na presença de anidrido acético ou o composto hidrolisado pode ser processado com cloreto de tionilo para alcançar a ciclização pretendida do composto.
Na ciclização com anidrido acético, a quantidade de anidrido acético a ser usada é preferentemente uma quantidade molar excessiva e o tempo de reação é, em geral, preferentemente de 1 hora a 48 horas.
No caso onde o composto hidrolisado é processado com cloreto de tionilo, a quantidade de cloreto de tionilo a ser utilizada é preferentemente uma quantidade molar excessiva e o tempo de reação é, em geral, preferentemente de 1 hora a 48 horas. A etapa de reação do composto (9É com o composto de metal orgânico de fórmula (1ÁÉ na presença de um catalisador para deste modo introduzir um grupo de R2AAp no mesmo para produzir o composto (11É pode ser conseguida do mesmo modo que para a etapa de produzir o composto (6É do composto (3É no método de produção B. A etapa acima pode também ser conseguida, usando um composto de haleto que tem um grupo de R2AAp no lugar do composto de metal orgânico de fórmula (1ÁÉ. Quando tal composto de haleto é usado, então o catalisador é preferentemente um complexo de iodeto de cobre(lÉ-diamina. A etapa de oxidação do grupo metiltio no composto (11É para produzir o composto (II-3É pode ser conseguida do mesmo modo que para a etapa de oxidação do grupo metiltio no composto (5É para produzir o composto (II-1É no método de produção A. 0 composto de fórmula (8É pode estar comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com métodos conhecidos ou de acordo com os métodos descritos nos Exemplos, ou de acordo com métodos semelhantes aos mesmos, opcionalmente conforme combinados adequadamente.
Método de Produção D
em que Et, Me, R4p, R1AAp e U têm os mesmos significados que acima. 0 método de produção D é um método para produzir um composto de fórmula (IIÉ em que Rlp é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo alquilo de cadeia curta e um grupo amino opcionalmente protegido, o grupo abandonante para L1 é um grupo metilsulf inilo, e T é um grupo me tino, ou isto é, um composto de fórmula (II-4É.
De acordo com este método de produção, o composto de fórmula (II-4É pode ser produzido por meio da reação de um composto de fórmula (12É e um amino composto de fórmula (!3É, em seguida, por meio da hidrólise do composto resultante e ciclizando-o para dar um composto de fórmula (14É, e depois disso oxidação do grupo metiltio no composto (14É num grupo metilsulfinilo,
Na reação do composto de fórmula (12É e composto amino de fórmula (13É, em geral, a quantidade do composto amino (13É pode ser de Á,5 mol a uma quantidade molar excessiva, preferentemente de uma quantidade equimolar a 1,5 mol em relação a um mol do composto (12É.
Em geral, a reação pode ser realizada num solvente inerte. 0 solvente inerte é, por exemplo, preferentemente metanol, etanol, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, etil éter, benzeno, tolueno, dimetilformamida, ou seus solventes misturados.
Preferentemente, a reação é conseguida na presença de uma base. A base inclui, por exemplo, bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina; e bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio.
Em geral, a quantidade da base a ser usada é preferentemente de uma quantidade equimolar a uma quantidade molar excessiva em relação a um mol do composto (12É. Quando a base é líquida, a base pode servir também como um solvente.
Em geral, a temperatura de reação pode ser de -78 °C a 2ÁÁ °C, preferentemente de 2Á °C a 12Á °C. 0 tempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 7 dias, preferentemente de 3Á minutos a 24 horas.
Para a etapa de hidrólise do composto obtido na reação acima, é aplicável um método de hidrólise de carboxilatos por se bem conhecido no campo de química orgânica. A etapa de hidrólise podem ser conseguido do mesmo modo que para a etapa de hidrólise após a reação do composto (1É e o composto hidrazina (8É no método de produção C.
Após a hidrólise, o composto resultante é ciclizado para produzir o composto (14É. Neste etapa, por exemplo, o composto obtido após a hidrólise pode ser processado com um agente de condensação tal como N,N'- diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropilÉ-3-etilcarbodiimida, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropilÉ-3- etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris- (dimeti1aminoEfosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidinofosfónio, hexafluorofosfato de bromo-tris(dimetilaminoÉfosfónio, difenilfosforil azida, 1,1'-carbonildiimidazol, num solvente inerte tal como cloreto de metileno, butanol, clorofórmio, tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina ou sua mistura.
Em geral, a quantidade do agente de condensação a ser usado pode ser de 1 mol a uma quantidade molar excessiva, preferentemente de 1 mol a 1,5 mol em relação a um mol do composto de partida. A temperatura de reação pode ser geralmente de -5Á °C a 1ÁÁ °C, preferentemente de - 2Á °C a 5Á °C. 0 tempo de reação pode ser geralmente de 3Á minutos a 7 dias, preferentemente de 1 hora a 24 horas. A etapa de oxidação do grupo metiltio no composto (14É para produzir o composto (II-4É pode ser conseguida do mesmo modo que para a etapa de oxidação do grupo metiltio no composto (5Ê para produzir o composto (II-1É no método de produção A.
Os compostos das fórmulas (12É e (13É podem estar comercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos ou de acordo com os métodos descritos nos Exemplos ou de acordo com métodos semelhantes aos mesmos, opcionalmente conforme combinados adequadamente.
Os exemplos dos testes farmacêuticos para os compostos da invenção sâo mostrados a seguir.
Teste Farmacêutico 1 (Efeito inibidor de Weel quinaseÉ (1É Purificação da Weel quinase:
Um ADNc de Weel quinase com glutationa-S-transferase (GSTÉ fusionado no terminal amino deste foi inserido dentro de um vetor de expressão baculovírus para construir um baculovírus recombinante, com o qual as células de uma linhagem celular de inseto Sf9 foram infetadas para uma alta expressão das mesmas. As células infetadas foram recuperadas e solubilizadas e, em seguida, a proteína Weel quinase marcada por GST foi absorvida por uma coluna glutationa e eluída a partir da coluna com glutationa, e a fração ativa foi dessalinizada numa coluna de dessalinização para dar uma enzima purificada. (2É Determinação de atividade da Weel quinase:
Na determinação da atividade da Weel quinase, um péptido sintético, Poli(Lis, TirÉ Bromidrato (LisrTir (4:1ÉÉ comprado da Sigma foi utilizado como substrato. A quantidade da mistura de reação foi de 21,1 pL; e a composição do tampão de reação foi de 5Á mM de tampão Tris-HC1 (pH 7,4É /1Á mM de cloreto de magnésio/1 mM de ditiotreitol. A Weel quinase purificada, 2,5 pg do substrato de péptidos, 1Á μΜ de adenosina trifosfato (ATPÊ não-marcada e 1 pCi de ATP marcada-[γ-^3Ρ] (25ÁÁ Ci/mmol ou maisÉ foram adicionados a este, e incubados a 3Á °C durante 3Á minutos. Em seguida, 1Á pL de 35Á mM de tampão fosfato foram adicionados à mistura de reação para interromper a reação. 0 substrato de péptido foi absorvido por uma placa de 96 poços de filtro de papel P81, em seguida lavado rapidamente com 13Á mM de tampão de fosfato e sua radioatividade foi contada com um contador de cintilação liquido. 0 ATP marcado-[γ”33Ρ] foi comprado da Amersham Bioscience.
Para adicionar o composto de teste para o sistema de reação, o composto foi diluído com dimetilsulfóxido (DMSOÉ para preparar uma série de diluições. 1,1 pL de cada diluição foi adicionado ao sistema de reação. Como um controle, 1,1 pL de DMSO foi adicionado ao sistema de reação.
Tal como no Quadro 1, os compostos da invenção exibem uma excelente atividade inibidora de Weel. _Quadro
1_
0 efeito inibidor de fosforilação de tirosina 15-Cdc2 dos compostos de fórmula (IÉ da invenção é descrito a seguir.
Teste Farmacêutico 2 (método de determinação de potência de fármaco em células (efeito inibidor de fosforilação de tirosina 15-Cdc2 (CdklÉÉÉ aÉ Reagentes:
Soro fetal bovino (FBSÉ foi obtido junto à Morgate; os meios RPMI164Á e DMEM foram junto à Invitrogen; camptotecina foi junto à Sigma; gencitabina foi junto à Nippon Eli Lilly; nocodazol e cocktail de inibidor de protease foram junto à Sigma; anticorpo anti-Cdc2 de coelho e anticorpo anti-Cdc2 de ratinho foram junto à Santa Cruz Biotechnology; anticorpo antitirosina 15 -fosforilado Cdc2 de coelho e anticorpo IgG anti-ratinho marcado com peroxidase de rábano-silvestre foram junto à Cell Signaling Technology; substrato sure blue reserve TMB peroxidase foi junto à Kirkegaard and Perry Laboratories. bÉ Células:
As células de cancro de pulmão de células não pequenas humanas (NCI-H1299É e as células de cancro de cólon humano (WiDrÉ foram obtidas junto à Coleção Americana de Culturas Celulares (ATCCÉ. cÉ Método de determinação de efeito:
No método de utilização de células NCI-H1299, as células foram suspensas em RPMI164Á que contém FBS a 1Á %, e a suspensão celular foi aplicada a uma placa de plástico processada por Nunclondelta de 96 poços (comprada de NuncÉ, numa quantidade de 2ÁÁÁ células/1ÁÁ μΐ/poço, em que as células foram incubadas durante a noite em 5 % de C02-95 % de ar a 37 °C. Camptotecina foi dissolvida em dimetilsulfóxido (DMSOÉ, e diluída com RPMI164Á que contém FBS a 1Á ™, e, em seguida, este foi aplicado à placa sobre a qual as células foram semeadas anteriormente, numa quantidade de 5Á μΐ/poço de uma tal maneira que a concentração final de camptotecina poderia ser 2ÁÂ nM. Então, as células foram incubadas durante 16 horas a 37 °C em 5 ™ de C02-95 ™ de ar, 0 composto de teste foi diluído de maneira escalonada com DMSO, então diluído com 4ÁÁÁ nM de RPMI164Á contendo nocodazol que contém FBS a 1Á ™, e aplicado à placa sobre a qual as células tratadas com camptotecina foram semeadas, numa quantidade de 5Á μΐ/poço. As células foram incubadas durante 8 horas a 37 °C em 5 ™ de C02-95 ™ de ar, então o meio foi removido, e um tampão citolítico foi adicionado à placa numa quantidade de 1ÁÁ μΐ/poço, agitado a 4 °C durante 2 horas, então congelado a -8Á °C, e fundido para dar uma solução celular. Cdc2 e Cdc2 fosforilada com tirosina 15 na solução celular foram determinados através de ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISAÉ, e a razão de Cdc2 fosforilada com tirosina 15 em relação a Cdc2 foi calculada para obter a concentração inibidora de 5Á ™ de fosforilação do composto de teste às células (EC5á, nMÉ. 0 tampão citolítico usado no presente documento é uma solução aquosa que contém 2Á mM de Hepes (pH 7,5É, 15Á mM de cloreto de sódio, 1 mM de etilenodiaminatetraacetato de disódio, Á, 1 ™ de polioxietileno (1ÁÉ octilfenil éter, 1 ™ de cocktail de inibidor de protease, 1 mM de ditiotreitol, 2 mM de ortovanadato de sódio, 1Á mM de fluoreto de sódio e 1Á mM de difosfato de glicerol. Cdc2 foi determinado através de ELISA como se segue: Um anticorpo anti-Cdc2 de coelho solução, que foi diluído 2ÁÁ vezes com 5Á mM de tampão de carbonato-bicarbonato (pH 9,6É, foi aplicado a uma placa maxisorpimmuno de 96 poços (comprada de NuncÉ, numa quantidade de 5Á μΐ/poço, e mantida estaticamente durante a noite a 4 °C de modo a fixar o anticorpo na placa. Em seguida, isto foi lavado três vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBSÉ, e 5 ™ de PBS contendo albumina de soro bovino (5 ™ de BSA/PBSÉ foram adicionados ao mesmo numa quantidade de 3ÁÁ μΐ/poço, e mantido estaticamente à temperatura ambiente durante 2 horas, e, em seguida, de novo lavado três vezes com PBS. Uma solução de anticorpo anti-Cdc2 de ratinho que tinha sido diluída 1ÁÁ vezes com Á,Á5 ™ de sorbitan monolaurato de polioxietileno e 1 ™ de solução salina tamponada com Tris-HCl contendo BSA (1 ™ de BSA/TBS-TÉ foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 5Á μΐ/poço, e a solução celular foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 5 μΐ/poço e mantida estaticamente durante a noite a 4 °C. Em seguida, isto foi lavado três vezes com Á,Á5 ™ de sorbitan monolaurato de polioxietileno e Á,1 ™ de solução salina tamponada com Tris-HCl contendo BSA (Á, 1 ™ de BSA/TBS-TÉ, e, em seguida, uma solução de anticorpo IgG anti-ratinho marcado com peroxidase de rábano-silvestre que tinha sido diluída 2ÁÁÃ vezes com 1 ™ de BSA/TBS-T foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 7Á μΐ/poço, e mantida estaticamente à temperatura ambiente durante 3 horas. Finalmente, isto foi lavado cinco vezes com Á,1 ™ de BSA/TBS-T, então um substrato de sure blue reserve TMB peroxidase foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 1ÁÁ μΐ/poço, e deixado para a coloração num lugar escuro à temperatura ambiente durante 15 minutos. Então, ácido clorídrico a 1 M foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 1ÁÁ μΐ/poço para interromper a reação, e esta foi analisada através de colorimetria. Tirosina 15-Cdc2 fosforilado foi determinado através de ELISA como se segue: Uma solução de anticorpo anti-tirosina 15-Cdc2 fosforilado, que foi diluída 1ÁÁ vezes com 5Á mM de tampão de carbonato-bicarbonato (pH 9,6É, foi aplicada a uma placa maxisorpimmuno de 96 poços numa quantidade de 5Á μΐ/poço, e mantida estaticamente durante a noite a 4 °C de modo a fixar o anticorpo na placa. Em seguida, isto foi lavado três vezes com PBS, e 5 ™ de BSA/PBS foram adicionados ao mesmo numa quantidade de 3ÁÁ μΐ/poço, e mantido estaticamente à temperatura ambiente durante 2 horas, e, em seguida, de novo lavado três vezes com PBS. Uma solução de anticorpo ant.i-Cdc2 de ratinho que tinha sido diluída 1ÁÁ vezes com 1 ™ de BSA/TBS- T foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 5Á μΐ/poço, e a solução celular foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 5 μΐ/poço e mantida estaticamente durante a noite a 4 °C. Em seguida, isto foi lavado três vezes com Á, 1 ™ de BSA/TBS- T, e, em seguida, uma solução de anticorpo IgG anti-ratinho marcado com peroxidase de rábano-silvestre que tinha sido diluída 2ÁÁA vezes com 1 ™ de BSA/TBS-T foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 7Á μΐ/poço, e mantida estaticamente à temperatura ambiente durante 3 horas. Finalmente, isto foi lavado cinco vezes com Á, 1 ™ de BSA/TBS-T, então um substrato de sure blue reserve TMB peroxidase foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 1ÁÁ μΐ/poço, e deixado para a coloração num lugar escuro à temperatura ambiente durante 5 minutos. Então, ácido clorídrico a 1 M foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 1ÁÁ μΐ/poço para interromper a reação, e esta foi analisada através de colorimetria.
No método de utilização de células WiDr, as células foram suspensas em DMEM contendo FBS a 1Á ™, e a suspensão celular foi aplicada a uma placa de plástico processada por Nunclondelta de 96 poços numa quantidade de 2ÁÁÁ células/lÁÁ μΐ/poço, em que as células foram incubadas durante a noite em 5 ™ de C02-95 ™ de ar a 37 °C. Gencitabina foi dissolvida em PBS, e diluída com DMEM contendo FBS a 1Á ™, e, em seguida, este foi aplicado à placa sobre a qual as células foram semeadas anteriormente, numa quantidade de 5Á μΐ/poço de uma tal maneira que a concentração final de gencitabina poderia ser 1ÁÁ nM. Então, as células foram incubadas durante 24 horas a 37 °C em 5 ™ de C02-95 ™ de ar. 0 composto de teste foi diluído de maneira escalonada com DMSO, então diluído com 12ÁÁ nM de DMEM contendo nocodazol que contém FBS a 1Á ™, e aplicado à placa sobre a qual as células tratadas com gencitabina foram semeadas, numa quantidade de 5Á μΐ/poço. As células foram incubadas durante 8 horas a 37 °C em 5 ™ de C02-95 ™ de ar, então a cultura foi removida, e um tampão citolítico foi adicionado à placa numa quantidade de 1ÁÁ μΐ/poço, agitado a 4 °C durante 2 horas, então congelado a -8Á °C, e fundido para dar uma solução celular. Cdc2 e tirosina 15-Cdc2 fosforilado na solução celular foram determinados através de ELISA, e a razão de Cdc2 fosforilada com tirosina 15 em relação a Cdc2 foi calculada para obter a concentração inibidora de 5Á ™ de fosforilação do composto de teste às células (EC5a, nMÉ. Cdc2 foi determinado através de ELISA como se segue: Uma solução de anticorpo anti-Cdc2 de coelho, que foi diluída 2ÁÁ vezes com 5Á mM de tampão de carbonato-bicarbonato (pH 9,6É, foi aplicada a uma placa de plástico maxisorp de 96 poços numa quantidade de 5Á μΐ/poço, e mantida estaticamente durante a noite a 4 °C de modo a fixar o anticorpo na placa. Em seguida, isto foi lavado três vezes com PBS, e 5 ™ de BSA/PBS foram adicionados ao mesmo numa quantidade de 3ÁÁ μΐ/poço, e mantidos estaticamente à temperatura ambiente durante 2 horas, e, em seguida, de novo lavados três vezes com PBS. Uma solução de anticorpo anti-Cdc2 de ratinho que tinha sido diluída 1ÁÁ vezes com 1 ™ de BSA/TBS -T foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 5Á μΐ/poço, e a solução celular foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 1Á μΐ/poço e mantida estaticamente durante a noite a 4 °C. Em seguida, isto foi lavado três vezes com Á, 1 ™ de BSA/TBS-T, e, em seguida, uma solução de anticorpo IgG anti-ratinho marcado com peroxidase de rábano-silvestre que tinha sido diluída 2ÁÁÁ vezes com 1 ™ de BSA/TBS-T foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 7Á μΐ/poço, e mantida estaticamente à temperatura ambiente durante 3 horas. Finalmente, isto foi lavado cinco vezes com Á,1 ™ de BSA/TBS-T, então um substrato de sure blue reserve TMB peroxidase foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 1ÁÁ μΐ/poço, e deixado para a coloração num lugar escuro à temperatura ambiente durante 15 minutos. Então, ácido clorídrico a 1 M foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 1ÁÂ μΐ/poço para interromper a reação, e esta foi analisada através de colorimetria. Tirosina 15-Cdc2 fosforilado foi determinado através de ELISA como se segue: Uma solução de anticorpo anti-tirosina 15-Cdc2 fosforilado, que foi diluída 1ÁÁ vezes com 5Á mM de tampão de carbonato-bicarbonato (pH 9,6É, foi aplicada a uma placa de plástico maxisorp de 96 poços numa quantidade de 5Á μΐ/poço, e mantida estaticamente durante a noite a 4 °C de modo a fixar o anticorpo na placa. Em seguida, isto foi lavado três vezes com PBS, e 5 ™ de BSA/PBS foram adicionados ao mesmo numa quantidade de 3ÁÁ μΐ/poço, e mantido estaticamente à temperatura ambiente durante 2 horas, e, em seguida, de novo lavado três vezes com PBS. Uma solução de anticorpo anti-Cdc2 de ratinho que tinha sido diluída 1ÁÁ vezes com 1 ™ de BSA/TBS-T foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 5Á μΐ/poço, e a solução celular foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 1Á μΐ/poço e mantida estaticamente durante a noite a 4 °C. Em seguida, isto foi lavado três vezes com Á, 1 ™ de BSA/TBS-T, e, em seguida, uma solução de anticorpo IgG anti-ratinho marcado com peroxidase de rábano-silvestre que tinha sido diluída 2ÁÁÁ vezes com 1 ™ de BSA/TBS-T foi adicionada ao mesmo numa quantidade de 7Á μΐ/poço, e mantida estaticamente à temperatura ambiente durante 3 horas. Finalmente, isto foi lavado cinco vezes com Á, 1 ™ de BSA/TBS- T, então um substrato de sure blue reserve TMB peroxidase foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 1ÁÁ μΐ/poço, e deixado para a coloração num lugar escuro à temperatura ambiente durante 1Á minutos. Então, ácido clorídrico a 1 M foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 1ΆΆ μΐ/poço para interromper a reação, e esta foi analisada através de colorimetria.
Como no Quadro 2 e Quadro 3, os compostos da invenção exibem, um excelente efeito inibidor de fosforilação de Cdc2-tirosina 15 em células de cancro humano (NCI-H1299 e WiDrÉ. _Quadro 2_
_Quadro 3_
0 efeito de escape de ponto de verificação dos compostos de fórmula (IÉ da invenção em células é descrito a seguir.
Teste Farmacêutico 3 (método de determinação de potência de fármaco em células (efeito de remoção de ponto de verificaçãoÉÉ aÉ Reagentes:
Soro fetal bovino (FBSÉ foi obtido junto à Morgate; DMEM foi junto à Invitrogen; gencitabina foi junto à Nippon Eli Lilly; nocodazol e 4',6-diamidino-2-fenilindole foram junto à Sigma; anticorpo anti-histona H3 fosforilada de coelho foi junto à Upstate; e anticorpo IgG anti-coelho marcado por fluorescência (Alexa Fluor 488É foi junto à Molecular Probe. bÉ Células:
As células de cancro de cólon humano (WiDrÉ foram obtidas a partir de Coleção Americana de Culturas Celulares (ATCCÉ. cÉ Método de determinação de efeito:
As células foram suspensas em DMEM contendo FBS a 1Á %, e a suspensão celular foi aplicada a uma poli~D~ lisina revestida com placa de plástico de 96 poços (comprada de Becton DickinsonÉ numa quantidade de 2ÃÁÁ células/lÁÁ ml/poço, em que as células foram incubadas durante a noite em 5 % de C02-95 % de ar a 3 7 °C. Gencitabina foi dissolvida em solução salina tamponada com fosfato (PBSÉ, e diluída com DMEM contendo FBS a 1Á %, e, em seguida, isto foi aplicado à placa sobre a qual as células foram semeadas anteriormente, numa quantidade de 5Á ml/poço de uma tal maneira que a concentração final de gencitabina poderia ser 1ÁÁ nM. Então, as células foram incubadas durante 24 horas a 37 °C em 5 ™ de C02-95 ™ de ar. 0 composto de teste foi diluído de maneira escalonada com dimetilsulfóxido, então diluído com 12ÁÁ nM de DMEM contendo nocodazol que contém FBS a 1Á ™, e aplicado à placa sobre a qual as células tratadas com gencitabina foram semeadas, numa quantidade de 5Á ml/poço. As células foram incubadas durante 8 horas a 37 °C em 5 ™ de C02-95 ™ de ar, então a cultura foi removida, e metanol que tinha sido arrefecido até -2Á °C foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 1ÁÁ ml/poço. Então, a placa foi mantida durante a noite a -2Á °C de modo a fixar as células na mesma. Em seguida, as células fixadas com metanol foram lavadas com PBS, e 1 ™ de PBS contendo albumina de soro bovino (1 ™ de BSA/PBSÉ foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 5Á ml/poço, e mantida estaticamente à temperatura ambiente durante 3Á minutos, e, em seguida, anticorpo anti- histona H3 fosforilada de coelho que tinha sido diluído 25Á vezes com 1 ™ de BSA/PBS foi adicionado ao mesmo numa quantidade de 5Á ml/poço, e mantido estaticamente à temperatura ambiente durante 9Á minutos. Em seguida, isto foi lavado com PBS, e uma solução que contém 4',6-diamidino-2-fenilindol que tinha sido diluído com 1 ™ de BSA/PBS para ter uma concentração 1Á mg/ml e um anticorpo IgG anti-coelho marcado por fluorescência (Alexa Fluor 488É que tinha sido diluído 25Á vezes foi adicionado ao mesmo numa quantidade 5Á ml/poço, e feito reagir num lugar escuro à temperatura ambiente durante 6Á minutos. Finalmente, isto foi lavado com PBS, e a sua intensidade de fluorescência foi determinada para calcular a razão das células de histona H3 fosforilada-positivas (células que estavam num ciclo de divisão celular através da remoção do ponto de verificaçãoÉ. A partir disto, foi obtido a concentração de escape de ponto de verificação de 5Á ™ para as células do composto de teste (ECsá, nMÉ.
Como no Quadro 4, o composto da invenção exibe um excelente efeito de escape de ponto de verificação em células de cancro humano (WiDrÉ.
Quadro 4
Teste Farmacêutico 4 (crescimento tumoral efeito inibidorÉ As células cancerígenas do cólon humano WiDr (obtidas junto à ATCCÉ foram implantadas na região subcutânea da parte de trás de ratos nus F344/N Jcl-rnu. Oito dias após a implantação, gencitabina (5Á mg/Kg, injeção de Gemzar, Eli-LillyÉ foi administrada a eles por via intravenosa, e depois de 24 horas, um composto de teste foi dissolvido num solvente (5 % de glicoseÉ, e dado a eles através de injeção intravenosa contínua por 8 horas. 0 volume de tumor (Á,5 x (maior diâmetroÉ x (menor diâmetroÉ2É foi determinado no dia A, 3, 6, IA e 13. Dia A significa o dia em que foi administrado gencitabina. 0 volume de tumor relativo é um valor relativo, como calculado na base do volume de tumor de 1 no dia Á. 0 percentual de crescimento tumoral (% de T/CÉ foi obtido de acordo com a seguinte fórmula:
Quando a alteração de volume de tumor a partir do dia Á no grupo submetido à administração composto de teste for maior do que Ά (> ÁÉ: % de T/C = [ (alteração de volume de tumor no composto de teste nos dias 3, 6, 1Á, 13É/(alteração do volume de tumor no controlo nos dias 3, (5, 171, 13 E ] x 171À..
Quando a alteração de volume de tumor a partir do dia Á no grupo submetido à administração de composto de teste for menor do que Á (<ÁÉ: ™ de T/C = [(alteração de volume de tumor no composto de teste nos dias 3, 6, 1Á, 13É/(alteração de volume de tumor nos compostos teste no dia ÁÉ] x 1ÁÁ.
Os dados do efeito inibidor de crescimento de tumor são apresentados no Quadro 5.
Quadro 5
A administração de Gencitabina reduziu a percentagem do crescimento tumoral, mas quando Gencitabina é combinada com o composto da invenção, então, a percentagem do crescimento tumoral foi ainda mais reduzida. Em particular, no grupo onde a dose química foi elevada, os animais apresentaram involução tumoral.
Como mencionado acima, os compostos da invenção em combinação com outro agente anticancerígeno aumentou o efeito do outro agente anticancerígeno.
Teste Farmacêutico 5 (Método de determinação da potência do fármaco com efeito de sensibilização celular (radiações (raio XÉÉ aÉ Reagentes:
Soro fetal bovino (FBSÉ foi obtido junto à Morgate; meio RPMI 164Á e Á,25 ™ de EDTA tripsina foram de
Invitrogen; kit de reagente ADN cycle test plus foi de Becton Dickinson, e filtro de rede de náilon foi de Millipore. bÉ Células:
As células cancerígenas pulmonares de células não pequenas (NCI-H1299É humanas foram obtidas da ATCC. cÉ Método de determinação do efeito:
As células NCI-H1299 foram suspensas em meio RPMI 164Á com adição de FBS a 1Á % e a suspensão celular foi aplicada a uma placa plástica processada por Nunclondelta de 6 poços comprada da Nunc, numa quantidade de 1ÁÁ.ÁÁÁ células/2 ml/poço, e incubada durante a noite toda em 5 % de C02-95 % de ar a 37 °C. Usando M-15ÁWE da Softex, as células foram irradiadas com 5ÁÁA R raio X, e, em seguida, incubadas novamente em 5 % de C02-95 % de ar a 3 7 °C durante 16 horas. Um composto de teste foi gradativamente diluído com DMSO, e aplicado a uma placa com as células processadas por raio X semeadas nesta, numa quantidade de 2 pL. Isto foi incubado em 5 % de C02-95 % de ar a 37 °C durante 8 horas, e, em seguida, a cultura foi parcialmente retirada. Á,25 % de tripsina foi adicionado às células remanescentes na placa, numa quantidade de 6ÁÁ pL, e estaticamente mantidas em temperatura ambiente para preparar uma única suspensão celular. A única suspensão celular e a cultura anteriormente preparada foram misturadas para cada amostra, em seguida centrifugadas, e o sobrenadante foi removido. A amostragem foi assim completada. A amostra foi suspensa num tampão (1 mlÉ de teste de ciclo plus kit de reagente de ADN, e congelada e armazenada a 8Á °C. A amostra armazenada foi descongelada na data do teste, centrifugada e o sobrenadante foi removido, e este foi suspenso na solução A de teste de ciclo plus (25Á plÉ, deixada estaticamente em temperatura ambiente por 1Á minutos e, em seguida, a solução B (15Á plÉ foi adicionada a este e mais adicionalmente mantida estaticamente em temperatura ambiente por 1Á minutos. Em seguida, a solução C (15Á μΙΕ foi adicionada a este, estaticamente mantida a 4 °C durante 1Á minutos e, em seguida, filtrada através de filtro de rede de náilon para, desta maneira, completar a coloração de ADN. Usando um calibrador FACS de Becton Dickinson, a quantidade de ADN em cada célula foi quantitativamente determinada de acordo com um processo FACS, e a proporção das células que causaram fragmentação do ADN foi determinada. _Quadro 6_
Como no Quadro 6, o composto da invenção tem uma excelente fragmentação de ADN-efeito de indução para células cancerígenas derivadas de humanos (NCI-H1299E.
Como mencionado acima, o composto da invenção em combinação com raio X aumentou o efeito do raio X.
Os compostos de fórmula (IÉ podem ser administrados oral ou parentericamente, e depois formulados em preparações adequadas para tais modos de administração, os compostos podem ser utilizados como composições farmacêuticas e agentes anticancerígenos. 0 termo "cancro", tal como denominado nesta descrição inclui vários carcinoma e sarcoma e inclui cancro sólido e cancro hematopoiético. 0 cancro sólido como referido no presente documento inclui, por exemplo, tumor cerebral, cancro cervicocerebral, cancro esofágico, cancro da tiroide, cancro de pequenas células, cancro de células não pequenas, cancro da mama, cancro pulmonar, cancro do estômago, cancro da vesícula biliar,/dueto biliar, cancro de fígado, cancro pancreático, cancro de cólon, cancro de reto, cancro de ovário, coriocarcinoma, cancro do corpo uterino, cancro do colo do útero, cancro renal pélvis/ureter, cancro da bexiga, cancro de próstata, cancro de pênis, cancro dos testículos, cancro fetal, tumor de Wilms, cancro de pele, Melanoma maligno, neuroblastoma, osteossarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de parte mole. Por outro lado, o cancro hematopoético inclui, por exemplo, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, policitemia vera, linfoma, mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin. 0 termo "tratamento de cancro", tal como denominado nesta descrição significa que um agente anticancerígeno é administrado a um caso de cancro, de modo a inibir o crescimento das células cancerígenas no caso. Preferentemente, o tratamento resulta 11a regressão do crescimento do cancro, ou seja, reduz o tamanho de um cancro detetável. Mais preferentemente, o tratamento resulta no completo desaparecimento do cancro
Os compostos da invenção são esperados para serem eficazes especialmente para cancro sólido humano. 0 cancro sólido humano inclui, por exemplo, cancro cerebral, cancro cervicocerebral, cancro esofágico, cancro da tireoide, cancro de pequenas células, cancro de células não tão pequenas, cancro de mama, cancro pulmonar, cancro de estômago, cancro vesícula da biliar/ducto biliar, cancro hepático, cancro pancreático, cancro de cólon, cancro do reto, cancro de ovário, coriocarcinoma, cancro do corpo uterino, cancro do colo do útero, cancro da ureter/pélvis renal, cancro da bexiga, cancro de próstata, cancro do pênis, cancro dos testículos, cancro fetal, cancro de Wilms, cancro de pele, melanoma maligno, neuroblastoma, osteossarcoma, tumor de Ewing, sarcoma da parte macia, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin. A composição farmacêutica e o agente anticancerígeno da invenção podem conter um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Aqui, o "diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável", refere-se a excipientes [por exemplo, gorduras, cera de abelha, polióis semissõlidos e líquidos, óleos hidrogenados ou naturais, etc.]; água (por exemplo, água destilada, especialmente água destilada para injeção, etc.É, soro fisiológico, álcool (por exemplo, etanolÉ, glicerol, polióis, solução aquosa de glicose, manitol, óleos vegetais, etc.É; aditivos [por exemplo, agente prorrogador, agente desintegrante, aglutinante, lubrificante, agentes umectantes, estabilizante, emulsificante, dispersante, conservante, adoçante, corante, agente aromatizante ou condimentar, agente concentrante, diluente, substância tampão, agente solubilizante ou solvente, químicos para alcançar efeito de estocagem, sal para modificar a pressão osmótica, agente de revestimento ou antioxidante], e semelhantes.
Com relação a cada preparação da composição farmacêutica e do agente anticancerígeno da invenção, várias formas de preparação podem ser selecionadas, e os exemplos destas incluem preparações orais, como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos ou líquidos ou preparações parentéricas líquidas esterilizadas, tais como, soluções ou suspensões, supositórios, pomadas e semelhantes.
Preparações sólidas podem ser preparadas na forma de comprimido, cápsula, grânulo e pó, sem quaisquer aditivos, ou preparadas usando veículos apropriados (aditivosÉ. Exemplos de tais veículos (aditivosÉ podem incluir sacáridos, tal como, lactose ou glicose, amido de milho, de trigo ou de arroz; ácidos graxos, tais como, o ácido esteárico; sais inorgânicos, tais como, aluminato metassilicato de magnésio ou anidro fosfato de cálcio, polímeros sintéticos, tais como, polivinilpirrolidona ou polialquileno glicol; álcoois, tais como, álcool estearílico ou álcool benzílico; derivados sintéticos de celulose, tais como, metilcelulose, carboximetilcelulose, etilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose; e outros aditivos convencionalmente usados, tais como, gelatina, talco, óleo vegetal e goma arábica.
Estas preparações sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, granulados e pós podem geralmente, conter, por exemplo, Á, 1 a 1ÁÁ ™ em peso, e de preferência 5 a 98 ™ em peso, dos compostos da Fórmula (IÉ acima como um ingrediente ativo, baseado no peso total da preparação.
Preparações liquidas sâo produzidas na forma de suspensão, xarope, injeção e infusão por gotejamento (fluido intravenosoÉ usando aditivos convencionalmente apropriados usados em preparações liquidas, tais como água, álcool ou um derivado de óleo de planta, tal como, óleo de soja, óleo de amendoim e óleo de gergelim.
Em particular, quando a preparação é administrada parentericamente numa forma de uma injeção intramuscular, injeção intravenosa ou injeção subcutânea, solvente ou diluente adequado podem ser exemplificados pela água destilada por injeção, uma solução aquosa de cloridrato de lidocaína (por injeção intramuscularÉ, soro fisiológico, solução aquosa de glicose, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, líquidos para injeção intravenosa (por exemplo, uma solução aquosa de ácido cítrico, citrato de sódio e semelhantesE ou uma solução eletrolítica (para infusão por gotejamento intravenoso e injeção intravenosaÉ ou uma solução mista dos mesmos.
Tal injeção pode estar numa forma de uma solução dissolvida preliminarmente, ou numa forma de pó por si mesmo ou pó associado a um veículo adequado (aditivoÉ em que é dissolvido no momento da utilização. A injeção líquida pode conter, por exemplo, Á, 1 a 1Á ™ em peso de um ingrediente ativo baseado no peso total da preparação.
Preparações líquidas tais como suspensão ou xarope para administração oral podem conter, por exemplo, Á,1 a 1Á ™ em peso de um ingrediente ativo baseado no peso total da preparação. A preparação pode ser preparada por perito ordinário na especialidade de acordo com os métodos convencionais ou técnicas comuns. Por exemplo, uma preparação pode ser realizada, se a preparação for uma preparação oral, por exemplo, misturando uma quantidade adequada dos compostos da invenção com uma quantidade adequada de lactose e preenchendo essa mistura dentro de cápsulas duras de gelatina que são adequadas para administração oral. Por outro lado, a preparação pode ser realizada, se a preparação que contiver os compostos da invenção for uma injeção, por exemplo, misturando uma quantidade adequada dos compostos da invenção com uma quantidade adequada de salina fisiológica Á, 9 ™ e preenchendo esta mistura em frascos para injeção.
Os compostos da invenção podem ser processados, opcionalmente como combinado com qualquer outro agente utilizado para o tratamento de vários cancros ou com radioterapia. Os ingredientes individuais para cada combinação podem ser administrados em horários diferentes ou ao mesmo tempo como preparações divididas ou única preparação durante o período de tratamento. Assim sendo, a invenção deve ser interpretada, de modo a incluir todos os modos de administração ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e a administração nesta invenção deve ser interpretada assim. 0 âmbito da combinação dos compostos da invenção e qualquer outro agente útil para as doenças acima mencionadas devem incluir, em princípio, toda e qualquer combinação destes com todo e qualquer agente farmacêutico útil para o tratamento das doenças acima mencionadas.
Terapêutica por radiação por si própria significa um método comum no campo do tratamento do cancro. Para terapêutica por radiação, são utilizadas varias radiações, tais como, raio X, raio y, raio neutrão, feixe de eletrões, feixe de protões; e fontes de radiação. Na terapêutica de radiação mais popular, um acelerador linear é usado para irradiação com radiações externas, raio γ.
Os compostos da invenção podem ser combinados com terapêutica de radiação para reforçar o efeito terapêutico na terapêutica de radiação e os compostos podem ser, portanto, úteis, tal como um sensibilizador de radiação no campo do tratamento do cancro.
Outro aspeto dos compostos da invenção é que os compostos também são úteis como um sensibilizador para quaisquer outros agentes anticancerígenos no campo do tratamento de cancro.
Os compostos da invenção podem ser combinados com terapêutica de radiação e/ou combinados com outros agentes anticancerígenos descritos a seguir em seu utilização para tratamento de cancro. "Sensibilizadores" para terapêutica de radiação ou agente anticancerígeno como denominado no presente documento é compreendido para indicar um agente clinico que, quando utilizado como combinado com radioterapia de radiação e/ou quimioterapia, com um agente anticancerígeno pode aditivamente ou sinergisticamente aumentar o efeito terapêutico da terapêutica de radiação e/ou quimioterapia.
Os agentes a estarem nas preparações combinadas da invenção podem tem qualquer forma selecionada de qualquer maneira e eles podem ser produzidos da mesma maneira como para as preparações acima mencionadas. 0 agente combinado que compreende o composto da invenção e algum outro agente anticancerígeno pode ser facilmente produzido por qualquer versado de acordo com os métodos comuns ou técnicas convencionais. A combinação acima mencionada inclui não sõ as composições da invenção que contêm outra substância ativa, mas também aquelas que contêm duas ou mais substâncias ativas. Existem muitos exemplos da combinação entre a composição da invenção e uma ou duas ou mais substâncias ativas selecionadas entre os remédios para as doenças acima mencionadas.
Os agentes a serem combinados com as composições incluem, por exemplo, um agente anticancerígeno selecionado do grupo que consiste em agentes de alquilação anticancerígenos, antimetabólitos anticancerígenos, antibióticos anticancerígenos, agentes anticancerígenos derivados de plantas, compostos de coordenação platinados anticancerígenos, anticancerígeno derivados de camptotecina, anticancerígenos inibidores de tirosina quinase, anticorpos monoclonais, interferões, modificadores da resposta biológica e outros agentes anticancerígenos, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis ou éster(esÉ dos mesmos, 0 termo "agente de alquilação anticancerígeno", como utilizado na presente memória descritiva refere-se a um agente de alquilação tendo atividade anticancerígena e o termo "agente de alquilação" aqui geralmente refere-se a um agente dando um grupo alquilo numa reação de alquilação em que um átomo de hidrogénio de um composto orgânico é substituído com um grupo alquilo. 0 termo "agente de alquilação anticancerígeno" pode ser exemplificado por N-óxido de mostarda de azoto, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, busulfano, mitobronitol, carboquone, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida ou carmustina. 0 termo "antimetabólitos anticancerígenos", como utilizado nesta memória descritiva refere-se a um antimetabólito tendo atividade anticancerígena, e o termo "antimetabólito" aqui, inclui, num amplo sentido, substâncias que perturbem o metabolismo normal e substâncias em que inibem o sistema de transferência de eletrões para evitar a produção de intermediários ricos em energia, devido à sua similaridade estrutural ou funcional para metabólitos que são importantes para os organismos vivos (tais como, vitaminas, coenzimas, aminoãcidos e sacarídeosÉ. 0 termo "antimetabólito anticancerígeno" pode ser exemplificado por metotrexato, 6- mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, 5-fluorouracil, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, citarabina ocfosfato, enocitabina, S-l, gencitabina, fludarabina ou pemetrexed dissódio, e os preferidos são citarabina, gencitabina e semelhantes. 0 termo "antibiótico anticancerígeno", como utilizado nesta memória descritiva refere-se a um antibiótico tendo atividade anticancerígena, e "antibiótico" aqui inclui substâncias que são produzidas por microrganismos e inibem o crescimento celular e outras funções de microrganismos e de outros organismos vivos, 0 termo "antibiótico anticancerígeno" pode ser exemplificado por actinomicina D, doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirrubicina, zinostatina estimalamero, idarubicina, sirolimus ou valrubicina, e os preferidos são doxorrubicina, mitomicina C e semelhantes. 0 termo "agente anticancerígeno derivado de plantas", como utilizado nesta memória descritiva inclui compostos tendo atividades anticancerígenas que se originam a partir de plantas, ou compostos preparados aplicando modificação química dos compostos precedentes. 0 termo "agente anticancerígeno derivado de plantas" pode ser exemplificado por vincristina, vinblastina, vindesina, etopósido, sobuzoxana, docetaxel, paclitaxel e vinorelbina, e os preferidos são etopósido e semelhantes. 0 termo "derivado de camptotecina anticancerígeno" conforme usado nesta memória descritiva refere-se aos compostos que são estruturalmente relacionados à camptotecina e que inibem o crescimento da célula cancerígena, incluindo camptotecina por si mesmo. 0 termo "derivado de camptotecina anticancerígeno" não é particularmente limitado a, mas pode ser exemplificado por camptotecina, lÁ-hidroxicamptotecina, topotecano, irinotecano ou aminocamptotecina-9, com camptotecina sendo preferida. Além disso, irinotecano é metabolizado in vivo e exibe efeitos anticancerígenos como 5N-38, Acredita-se que o mecanismo de ação e as atividades dos derivados de camptotecina são praticamente os mesmos que os da camptotecina (por exemplo, Nitta, et ai. , Gan to Kagaku Ryoho, 14, 85Á-857 (1987ÉÉ. 0 termo "composto de coordenação de platina anticancerígeno", como utilizado nesta memória descritiva refere-se a um composto de coordenação de platina tendo atividade anticancerígena! e o termo "composto de coordenação de platina" aqui se refere a um composto de coordenação de platina que fornece platina em forma de iões. Compostos de platina preferidos incluem cisplatina; cis- diaminadiaquoplatina (IIÉ-ião; cloreto de cloro(dietilenotriaminaÉ- platina(IIÉ; (etilenodiaminaÉ-platina(IIÉ de dicloro; diamina(l,l-ciclobutanodicarboxilatoÉplatina(IIÉ (carboplatinaÉ; Espiroplatino; iproplatino; diamina(2-etilmalonatoÉplatina(IIÉ; etilenodiaminamalonatoplatina (IIÉ; aqua (1,2-diaminodiciclohexanoÉsulfatoplatina (IIÉ; aqua (1,2- diaminodiciclohexanoÉmalonatoplatina(IIÉ; (1,2-diaminociclohexanoÉmalonatoplatina (IIÉ; (4-carboxifitalatoÉ (1,2-diaminociclohexanoÉplatina(IIÉ; (1,2-diaminociclohexanoÉ - (isocitratoÉplatina(IIÉ; (1,2-diaminociclohexanoÉ oxalatoplatina(IIÉ; ormaplatina; tetraplatina; carboplatina, nedaplatina e oxaliplatina, e o preferido é cisplatina. Além disso, outros compostos de coordenação de platina anticancerígenos mencionados nesta memória descritiva são conhecidos e estão disponíveis comercialmente e/ou produzíveis por um perito na especialidade por meio das técnicas convencionais. 0 termo "inibidor de tirosina quinase anticancerígeno", como utilizado nesta memória descritiva refere-se a um inibidor de tirosina quinase tendo atividade anticancerígena e o termo "inibidor de tirosina quinase" aqui refere-se a uma substância química de inibição de "tirosina quinase" que transfere um grupo y-fosfato do ATP para um grupo hidroxilo de uma tirosina especifica na proteína. 0 termo "inibidor de tirosina quinase anticancerígeno" pode ser exemplificado por gefitinib, imatinib ou erlotinib. 0 termo "anticorpos monoclonais", conforme utilizado nesta memória descritiva, que também é conhecido como anticorpo clonal único, refere-se a um anticorpo produzido por uma célula produtora de anticorpo monoclonal, e exemplos do mesmo incluem cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab e trastuzumab. 0 termo "interferão", como utilizado nesta memória descritiva refere-se a um interferão com atividade anticancerígena, e é uma glicoproteína tendo um peso molecular de cerca de 2Á.ÁÁÂ, que é produzido e segregado por principalmente células animais sobre infeção virai. Não tem somente efeito de inibir o crescimento virai, mas também vários mecanismos imuno efetores incluindo a inibição do crescimento de células (em particular, células tumoraisÉ e o melhoramento da atividade de célula assassina natural, sendo, assim designado como um tipo de citocina. Exemplos de "interferão" incluem interferão a, interferão a-2A, interferão a-2b, interferão β, interferão γ-la e interferão v-nl. 0 termo "modificador da resposta biológica", como utilizado nesta memória descritiva é a chamado de modificador de resposta biológica ou BRM e é geralmente o termo genérico para as substâncias ou fãrmacos para modificação dos mecanismos de defesa dos organismos vivos ou respostas biológicas, tais como, sobrevivência, crescimento ou diferenciação de tecidos celulares, a fim de direcioná-los a serem utilizadas contra o tumor individual, infeções ou outras doenças. Exemplos de "modificador de resposta biológica" incluem krestina, lentinana, sizofirano, picibanil e ubenimex. 0 termo "outro agente anticancerígeno" como utilizado nesta memória descritiva refere-se a um agente anticancerígeno que não pertence a qualquer das situações acima descritas de agentes tendo atividades anticancerígenas. Exemplos de "outro agente anticancerígeno" incluem mitoxantrona, L-Asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestana, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrante, pegaptanib octasódico, denileuquina diftitoxi, aldesleuquina, tirotropina alfa, trioxido de arsénico, bortezomib, capecitabina, e goserelina.
Os termos acima descritos "agente de alquilação anticancerígeno", "antimetabólito anticancerígeno", "antibiótico anticancerígeno", "agente anticancerígeno derivado de planta", "composto de coordenação de platina anticancerígeno", "derivados de camptotecina anticancerígeno", "inibidor da tirosina quinase anticancerígeno", "anticorpo monoclonal", "interferão", "modificador de resposta biológica" e "outro agente anticancerígeno" são todos conhecidos e encontram-se disponíveis comercialmente ou produzíveis por uma versada na técnica através de métodos conhecidos por si mesmo ou por métodos convencionais e bem-conhecidos. 0 processo de preparação de gefitinib é descrito, por exemplo, na patente US N° 5.77Ã.599; o processo de preparação do cetuximab é descrito, por exemplo, no documento WO 96/4Á21Á, o processo de preparação de bevacizumab é descrito, por exemplo, no documento WO 94/1Á2Á2, o processo para preparação do oxaliplatina é descrito, por exemplo, nas patentes US N° 5.42Á.319 e 5.959.133; o processo de obtenção da gencitabina é descrito, por exemplo, nas patentes US N° . 5.434.254 e 5.223.6Á8; e o processo de preparação da camptotecina é descrito na patente US N° 5.162.532, 5.247.Á89, 5.191.Á82, 5.2ÁÁ.524, 5.243.Á5Á e 5.321.14Á; o processo de preparação de irinotecano é descrito, por exemplo, na patente US N° 4.6Á4.463; o processo para a preparação de topotecan é descrito, por exemplo, na patente US H° 5.734.Á56; o processo de preparação do temozolomida é descrito, por exemplo, no documento JP-B N° 4-5Á29; e o processo de preparação de rituximab é descrito, por exemplo, no documento JP-W N° 2-5Á3143.
Os agentes de alquilação anticancerígenos mencionados acima estão disponíveis comercialmente, como exemplificado pelos seguintes: mostarda de azoto de N-óxido da Mitsubishi Pharma Corp como Nitromin (nome comercialÉ, ciclofosfamida da Shionogi & Co., Ltd. como Endoxan (nome comercialÉ, ifosfamida da Shionogi & Co., Ltd. como Ifomide (nome comercialÉ; melfalano da GlaxoSmithKline Corp como Alkeran (nome comercialÉ; busulfano da Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Mablin (nome comercialÉ; mitobronitol de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Myebrol (nome comercialÉ; carboquono da Sankyo Co., Ltd. como Esquinon (nome comercialÉ; tiotepa da Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Tespamin (nome comercialÉ; ranimustina da Mitsubishi Pharma Corp como Cymerin (nome comercialÉ; nimustina pela Sankyo Co. Ltda., como Nidran (nome comercialÉ; temozolomida da Schering Corp como Temodar (nome comercialÉ; carmustina da Guilford Pharmaceuticals Inc. como Gliadel Wafer (nome comercialÉ.
Os antimetabõlitos anticancerígenos estão disponíveis comercialmente, como exemplificado pelos seguintes: metotrexato pela Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como metotrexato (nome comercialÉ; 6-mercaptopurina ribõsido pela Aventis Corp como Thioinosine (nome comercialÉ; mercaptopurina pela Takeda Pharmaceutical Co Ltda., como
Leukerin (nome comercialÉ, 5-fluorouracil pela Kyowa Hakko Kogyo Co. , Ltd. como 5-FU (nome comercialÉ; tegafur pela Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como Futraful (nome comercialÉ; doxifluridina pela Nippon Roche Co Ltda., como Furutulon (nome comercialÉ; carmofur pela Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Yamafur (nome comercialÉ; citarabina pela Nippon Shinyaku Co. , Ltd. como Cylocide (nome comercialÉ; citarabina ocfosfato pela Nippon KAYAKU Co., Ltd. como Strasid (nome comercialÉ; enocitabina pela Asahi Kasei Corp como Sanrabin (nome comercialÉ; S-l pela Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como TS-1 (nome comercialÉ; gencitabina pela Eli Lilly & Co. como Gemzar (nome comercialÉ; fludarabina pela Nippon Schering Co., Ltd. como Fludara (nome comercialÉ; e pemetrexed disódico pela Eli Lilly & Co. como Alimta (nome comercialÉ.
Os antibióticos anticancerígenõs mencionados acima estão disponíveis comercialmente, como exemplificado pelos seguintes: actinomicina D de Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. como Cosmegen (nome comercialÉ; doxorrubicina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como adriacin (nome comercialÉ; daunorrubicina de Meiji Seika Kaisha Ltd. como Daunomycin (nome comercialÉ; neocarzinostatina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Neocarzinostatin (nome comercialÉ; bleomicina pela Nippon KAYAKU Co. , Ltd. como Bleo (nome comercialÉ; pepromicina de Nippon KAYAKU Co, Ltd como Pepro (nome comercialÉ; mitomicina C de Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltda., como Mitomicina (nome comercialÉ; aclarubicina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Aclacinon (nome comercialÉ; pirarubicina de Nippon KAYAKU Co., Ltd. como Pinorubicin (nome comercialÉ, epirrubicina de Pharmorubicin Corp. como Pharmorubicin (nome comercialÉ; zinostatina estimalamero pela Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Smancs (nome comercialÉ; idarubicina pela Pharmacia Corp como Idamycin (nome comercialÉ, sirolimus pela Wyeth Corp como Rapamune (nome comercialÉ e valrubicina pela Antra Pharmaceuticals Inc como Valstar. (nome comercialÉ.
Os agentes anticancerígenos derivados de plantas mencionados acima estão comercialmente disponível, tal como exemplificado pelos seguintes: vincristina pela Shionogi & Co., Ltd. como Oncovin (nome comercialÉ; vinblastina pela Kyorin Pharmaceutical Co. , Ltd. como vinblastina (nome comercialÉ; vindesine pela Shionogi & Co., Ltd. como Fildesin (nome comercialÉ; etopõsido pela Nippon KAYAKU Co., Ltd. como Lastet (nome comercialÉ; sobuzoxana pela Zenyaku Kogyo Co. , Ltd. como Perazolin (nome comercialÉ, docetaxel pela Aventis Corp como Taxsotere (nome comercialÉ; paclitaxei pela Bristol-Myers Squibb Co. como Taxol (nome comercialÉ; e vinorelbina pela Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Navelbine (nome comercialÉ.
Os compostos de coordenação de platina anticancerígenos mencionados acima estão disponíveis comercialmente, como exemplificados pelos seguintes: cisplatina pela Nippon KAYAKU Co. , Ltd. como Randa (nome comercialÉ; carboplatina pela Bristol-Myers Squibb Co. como Paraplatin (nome comercialÉ; nedaplatina pela Shionogi & Co., Ltd. como Aqupla (nome comercialÉ; e oxaliplatina pela Sanofi-Synthelabo Co. como Eloxatin (nome comercialÉ.
Os derivados de camptotecina anticancerígenos mencionados acima estão comercialmente disponível, tal como exemplificado pelos seguintes: irinotecano pela Yakult Honsha Co., Ltd. como Campto (nome comercialÉ.; Topotecano pela GlaxoSmithKline Corp como Hycamtin (nome comercialÉ e camptotecina pela Aldrich Chemical Co. Inc., EUA.
Os inibidores da tirosina quinase anticancerígenos mencionados acima estão disponíveis comercialmente, como exemplificado pelos seguintes: gefitinib pela AstraZeneca Corp como Iressa (nome comercialÉ; imatinib pela Novartis AG como Gleevec (nome comercialÉ e erlotinib pela OSI Pharmaceuticals Inc. como Tarceva (nome comercialÉ.
Os anticorpos monoclonais mencionados acima estão disponíveis comercialmente, como exemplificado pelos seguintes: cetuximab pela Bristol-Myers Squibb Co. como Erbitux (nome comercialÉ; bevacizumab pela Genentech, Inc. como Avastin (nome comercialÉ, rituximab pela Biogen Idee Inc. como Rituxan (nome comercialÉ; alemtuzumab pela Berlex Inc. como Campath (nome comercialÉ e trastuzumab pela Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Herceptin (nome comercialÉ.
Os interferões mencionados acima estão disponíveis comercialmente, como exemplificado pelos seguintes: interferão a pela Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Sumiferon (nome comercialÉ; interferão a-2a pela Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Canferon-A (nome comercialÉ; interferão a-2b pela Schering-Plow Corp como intron A (nome comercialÉ; interferão β pela Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. como ΙΡΝβ (nome comercialÉ; Interferão γ-la pela Shionogi & Co., Ltd. como Imunomax-y (nome comercialÉ e interferão v-nl pela Otsuka Pharmaceutical Co. , Ltd. como Ogamma (nome comercialÉ.
Os modificadores de resposta biológica mencionados acima estão disponíveis comercialmente, como exemplificado pelos seguintes: krestin pela Sankyo Co., Ltd. como krestin (nome comercialÉ; lentinan pela Aventis Corp como Lentinan (nome comercialÉ; sizofirano pela Kaken Saiyaku Co. , Ltd. Como Sonifiran (nome comercialÉ; picibanil pela Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Picibanil (nome comercialÉ e ubenimex pela Nippon KAYAKU Co., Ltd. como Bestatin (nome comercialÉ.
Outros agentes anticancerígenos mencionados acima estão disponíveis comercialmente, como exemplificado pelos seguintes: mitoxantrona pela Wyeth Lederle Japan Ltda, como Novantrone. (nome comercialÉ; L-Asparaginase pela Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Leunase (nome comercialÉ; procarbazina pela Nippon Roche Co. Ltd. como Natulan (nome comercialÉ; dacarbazina pela Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como dacarbazina (nome comercialÉ; hidroxicarbamida pela Bristol-Myers Squibb Co. como Hydrea (nome comercialÉ; pentostatina pela Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho como Coforin (nome comercialÉ; tretinoina pela Nippon Roche Co. , Ltd. Como Vesanoid (nome comercialÉ; alefacept pela Biogen Idee Inc. como Amevive (nome comercialÉ; darbepoetina alfa pela Amgen Inc. como Aranesp (nome comercialÉ; anastrozol pela AstraZeneca Corp. Como Arimidex (nome comercialÉ; exemestane pela Pfizer Inc. como Aromasin (nome comercialÉ; bicalutamida pela AstraZeneca Corp como Casodex (nome comercialÉ; leuprorelin pela Takeda Pharmaceutical Co. , Ltd. como Leuplin (nome comercialÉ; flutamida pela Schering-Plow Corp. Como Eulexin (nome comercialÉ; fulvestrante pela AstraZeneca Corp como Faslodex (nome comercialÉ; pegaptanib octasódico pela Gilead Sciences Inc. como Macugen (nome comercialÉ; denileucina diftitox pela Ontak Pharmaceuticals Inc como Ontak. (nome comercialÉ; aldesleucina pela Chiron Corp como Proleukin (nome comercialÉ; tirotropina alfa pela Genzyme Corp como Thyrogen (nome comercialÉ; trióxido de arsénico pela Cell Therapeutics, Inc. como Trisenox (nome comercialÉ; bortezomib pela Millennium Pharmaceuticals, Inc. como Velcade (nome comercialÉ; capecitabina pela Hoffmann-La Roche, Ltd. como Xeloda (nome comercialÉ e goserelina pela AstraZeneca Corp como Zoladex (nome comercialÉ. 0 descrito no presente documento um método para o tratamento de cancro, que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz, do composto da invenção ou o seu sal ou éster do mesmo.
No processo de acordo com a invenção, a unidade terapêutica preferida pode variar de acordo com, por exemplo, a rota de administração do composto da invenção, o tipo de composto da invenção utilizado, a forma de dosagem do composto da invenção utilizado; o tipo, a rota de administração e a forma de dosagem de outros agentes anticancerígenos utilizados em combinação, bem como, o tipo de célula a ser tratada, a condição do paciente, e semelhantes Á melhor tratamento sobre as dadas condições pode ser determinado por um perito na técnica, com base no conjunto de unidade terapêutica convencional e/ou com base no conteúdo da presente memória descritiva.
No processo de acordo com a invenção, a unidade terapêutica para o composto da invenção pode variar de acordo com, especificamente, o tipo de composto utilizado, o tipo de composição combinada, frequência de aplicação e o local específico a ser tratado, seriedade da doença, idade do paciente, diagnóstico do médico, o tipo de cancro ou similar. No entanto, como uma referência exemplificativa, a dose diária de um adulto pode estar dentro de uma faixa de, por exemplo, 1 a 1ÁÂÁ mg no caso da administração oral. No caso de administração parentérica, preferentemente administração intravenosa, e mais preferentemente por infusão por gotejamento intravenoso, a dose diária pode estar dentro de uma faixa de, por exemplo, 1 a 1ÂÁ mg/m2 (área de superfície corporalÉ. Aqui, no caso de infusão por gotejamento intravenosa, a administração pode ser realizada continuamente por, por exemplo, 1 a 48 horas. Além disso, a frequência de administração pode variar, dependendo do método de administração e sintomas, mas é, por exemplo, uma a cinco vezes por dia. Alternativamente, periodicamente a administração intermitente, tal como administração todos os dias, a administração de dois em dois dias ou semelhantes pode ser utilizada, bem como, o método de administração. 0 período de retirada da medicação, no caso de administração parentérica, por exemplo, é de 1 a 6 semanas.
Embora a unidade terapêutica para outro agente anticancerígeno utilizado em combinação com o composto da invenção não é particularmente limitado, pode ser determinado, se necessário, por um perito na especialidade acordo com a literatura conhecida. Como exemplos podem ser como se segue. A unidade terapêutica do 5-fluorouracilo (5-FUÉ é tal que, no caso da administração por via oral, por exemplo, 2ÂÃ a 3ÁÁ mg por dia são administrados uma a três vez consecutivamente, e no caso de injeção, por exemplo, de 5 a 15 mg/kg por dia são administrados uma vez ao dia durante os primeiros 5 dias consecutivos pela injeção intravenosa ou infusão intravenosa por gotejamento e, em seguida, 5 a 7,5 mg/kg administrados uma vez ao dia por dia sim, dia não pela injeção intravenosa ou infusão intravenosa por gotejamento (a dose pode ser apropriadamente aumentada ou diminuídaÉ. A unidade terapêutica de S-l (Tegafur, Gimestate e Ostate de potássioÉ é tal que, por exemplo, a dose inicial (dose únicaÉ é definida para a seguinte quantidade padrão de acordo com a área de superfície corporal e é administrada por via oral duas vezes ao dia, depois do café da manhã e depois do jantar, durante 28 dias consecutivos, seguidos da retirada da medicação por 14 dias. Isto é definido como um curso de administração, em que é repetido. A quantidade padrão inicial por unidade de área superficial corporal (equivalente TegafurÉ é de 4Á mg, numa administração de uma área de cadeia curta a 1,25 m2; 5Á mg numa administração para uma área de 1,25 m2 a menos de 1,5 m2, 6Á mg, numa administração para uma área de 1,5 m2 ou mais. Esta dose é aumentada ou diminuída adequadamente dependendo da condição do doente. A unidade terapêutica de gencitabina é, por exemplo, 1 g como gencit.abina/'m2 numa administração, em que é administrada por infusão intravenosa por gotejamento durante um período de 3Á minutos, e uma administração por semana é continuada durante 3 semanas, seguida da retirada da medicação na quarta semana. Isto é definido como um curso de administração, que é repetido. A dose apropriada é diminuída de acordo com a idade, sintoma ou de desenvolvimento de efeitos colaterais. A unidade terapêutica para doxorrubicina (por exemplo, cloridrato de doxorrubicinaÉ é tal que, por exemplo, no caso da injeção intravenosa de 1Á mg (Á,2 mg/kgÉ (títuloÉ são administrados uma vez ao dia por administração de uma picada via intravenosa por 4 a 6 dias consecutivos, seguida da retirada de medicação por 7 a 1Á dias. Isto é definido como um curso de administração, que é repetido duas ou três vezes. Aqui, a dose total é de preferência 5ÁÁ mg (títuloÉ/m2 (área de superfície corporalÉ ou menos, e pode ser aumentada ou diminuída adequadamente dentro do intervalo. A unidade terapêutica para etopósido é tal que, por exemplo, no caso de injeção intravenosa, 6Á a 1ÁÁ mg/m2 (área de superfície corporalÉ são administrados por dia durante 5 dias consecutivos, seguida de retirada de medicação por três semanas (a dose pode ser adequadamente aumentada ou diminuídaÉ. Isto é definido como um curso de administração, que é repetido. No entanto, no caso da administração por via oral, por exemplo, 175 a 2ΆΆ mg por dia são administrados por 5 dias consecutivos, seguida de retirada de medicação por três semanas (a dose pode ser aumentada ou diminuída adequadamenteÉ. Isto é definido como um curso de administração, que é repetido. A unidade terapêutica para o docetaxel (docetaxel hidratadoÉ é de tal que, por exemplo, 6Á mg como docetaxel/nr (área de superfície corporalÉ são administrados uma vez ao dia por infusão por gotejamento intravenoso durante um período de 1 hora ou mais, com um intervalo de 3 a 4 semanas (a dose pode ser aumentada ou diminuída adequadamenteÉ. A unidade terapêutica para o paclitaxel é tal que, por exemplo, 21Á mg/m2 (área de superfície corporalÉ são administrados uma vez ao dia por infusão intravenoso por gotejamento durante um período de 3 horas, seguida da retirada de medicação por pelo menos 3 semanas. Isto é definido como um curso de administração, que é repetido. A dose pode ser aumentada ou diminuída adequadamente. A unidade terapêutica para cisplatina é tal que, por exemplo, no caso de injeção intravenosa, 5Á a 7Á mg/m2 (área de superfície corporalÉ são administrados uma vez ao dia, seguido da retirada de medicação por 3 ou mais semanas (a dose pode ser adequadamente aumentada ou diminuídaÉ. Isto é definido como um curso de administração, que é repetido. A unidade terapêutica para carboplatina é tal que, por exemplo, 3ÁÁ a 4ÁÁ mg/m2 é administrado uma vez ao dia por infusão intravenosa por gotejamento com duração de 3Á minutos ou mais, seguido da retirada de medicação por pelo menos 4 semanas (a dose pode ser adequadamente aumentado ou diminuídaÉ. Isto é definido como um curso de administração, que é repetido. A unidade terapêutica para oxaliplatina é tal que, 85 mg/m2 são administrados uma vez ao dia por via intravenosa, seguida pela retirada da medicação durante duas semanas. Isto é definido como um curso de administração, que é repetido. A unidade terapêutica para o irinotecano (por exemplo, cloridrato de irinotecanoÉ é tal que, por exemplo, 1ÁÁ mg/m2 são administrados uma vez ao dia por infusão intravenosa por gotejamento por 3 ou 4 vezes num intervalo de uma semana, seguido da retirada de medicação por pelo menos duas semanas. A unidade terapêutica para topotecan é tal que, por exemplo, 1,5 mg/m2 é administrado uma vez ao dia por infusão intravenosa por gotejamento durante 5 dias, seguido da retirada de medicação por pelo menos 3 semanas. A unidade terapêutica para ciclofosfamida é tal que, por exemplo, no caso da injeção intravenosa de 1ÁÁ mg são administrados uma vez ao dia por via intravenosa por dias consecutivos. Se o paciente puder tolerar, a dose diária pode ser aumentada para 2ÁÁ mg. A dose total é de 3 .ÁÁÁ a 8. ÁÁÁ mg, que pode ser aumentada ou diminuída adequadamente. Se necessário, pode ser injetada via intramuscular ou infundida, intratoracicamente ou intratumoralmente. Por outro lado, no caso da administração por via oral, por exemplo, 1ÁÁ a 2ÁÁ mg são administrados por dia. A unidade terapêutica para gefitinib é tal que 25Á mg são administrados por via oral uma vez ao dia. A unidade terapêutica para o cetuximab é tal que, por exemplo, 4ÁÁ mg/m2 são administrados no primeiro dia por infusão intravenosa por gotejamento e, em seguida, 2 5Á mg/m2 são administrados todas as semanas por infusão intravenosa por gotejamento. A unidade terapêutica para o bevacizumab é tal que, por exemplo, 3 mg/kg são administrados todas as semanas por infusão intravenosa por gotejamento. A unidade terapêutica para o trastuzumab é tal que, por exemplo, normalmente para um adulto, uma vez ao dia, 4 mg como trastuzumab/kg (peso corporalÉ são administrados inicialmente, seguida por infusão intravenosa por gotejamento de 2 mg/kg durante um período de 9Á minutos ou mais por semana a partir da segunda administração. A unidade terapêutica para exemestano é tal que, por exemplo, normalmente para um adulto, 2 5 mg são administrados por via oral uma vez ao dia após a refeição. A unidade terapêutica para leuprorelina (por exemplo, acetato de leuprorelinaÉ é tal que, por exemplo, normalmente para um adulto, 11,25- mg são administrados por via subcutânea, uma vez em 12 semanas. A unidade terapêutica para o imatinib é tal que, por exemplo, normalmente para um adulto na fase crónica da leucemia mieloide crónica, 4ÁÁ mg são administrados por via oral uma vez ao dia após a refeição. A unidade terapêutica para uma combinação de 5-FU e leucoverina é tal que, por exemplo, 425 mg/m2 de 5-FU e 2ÁÁ mg/m2 de leucoverina são administrados a partir do primeiro dia ao quinto dia, por infusão intravenosa por gotejamento, e este curso é repetido com um intervalo de 4 semanas. A invenção é descrita mais especificamente com referência aos seguintes Exemplos e Exemplos de Produção.
Na cromatografia de camada fina nos Exemplos e Exemplos de Produção, Sílica gel6ÁF254 (MerckÉ foi utilizada para a placa e um detetor de UV foi utilizado para deteção. Wakogel™ C-3ÁÁ e C-2ÁA (Wako Pure Chemical IndustriesÉ ou NH (Fuji Silysia ChemicalÉ foram utilizados para coluna de sílica gel. Na espectrometria de MS, foi utilizado JMS-SX1Á2A (JEOLÉ ou QUATTROII (MicromassÉ. Na espectrometria de RMN, o dimetilsulfõxido foi utilizado como padrão interno numa solução pesada de dimetilsulfóxido; um espetrómetro de Gemini-3ÁÁ (3ÁÁ MHz; VarianÉ, VXR-3ÁÁ (3ÁÁ MHz; VarianÉ, Mercury 4ÁÁ (4ÁÁ MHz; VarianÉ ou Inova 4ÁÁ (4ÁÁ MHz; VarianÉ foi usado, e todos os valores δ são em ppm.
Os significados das siglas em RMN são mencionados a seguir. s: singleto d: dupleto dd: dupleto duplo t: tripleto dt: tripleto duplo q: quarteto m: multipleto 1: largo J: constante de acoplamento Hz: hertz DMSO-d6: dimetilsulfóxido pesado
Exemplo de Produção 1:
Produção_de_2-alil-6 - (metiltioÉ-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É 1-Alilhidrazinacarboxilato de terc-butilo: 25Á g de hidrazinacarboxilato de terc-butilo foi adicionado à solução de tolueno (3 LÉ de 2 8Á g de anidrido ftãlico. Usando um separador de água Dean-Stark, a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Esta foi arrefecida até a temperatura ambiente, o sólido formado foi retirado através de filtração para obter 516 g de bruto (1,3-dioxo-1,3-dihidro- 2H-isoindol-2-ilÉcarbamato de terc-butilo . 52Á g de carbonato de potássio, 43,3 g de benziltrietilcloreto de amónio e 25Á ml de brometo de alilo foram adicionados nessa ordem à solução de acetonitrilo (3,5 LÉ do composto acima, e agitados à temperatura ambiente durante 18 horas, 1,5 L de água foram adicionados à solução de reação, e a camada de acetonitrilo foi separada e concentrada. Um L de água foi adicionado ao resíduo e a camada aquosa, extraída com acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com água saturada com solução salina, e, em seguida, seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o sólido incolor precipitado foi lavado com hexano e seco para obter 46Á g de bruto alil(1,3-dioxo- 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilÉcarbamato de terc-butilo.
Com arrefecimento num banho com gelo, 1ÁÂ ml de metilhidrazina foi adicionado à solução de tetrahidrofurano (3,Á LÉ do composto acima, então restaurado até a temperatura ambiente, e agitado durante 18 horas. A matéria insolúvel precipitada foi retirada através de filtração, e o filtrado foi concentrado. Um solvente misturado de hexano/acetato de etilo (3/1É foi adicionado ao resíduo, e a matéria insolúvel precipitada foi retirada através de filtração. Esta operação foi repetida cinco vezes, então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi destilado sob pressão reduzida para obter 211 g do composto do título como uma substância oleosa amarela pálida, ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 173,4, 2É Produção de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 26Á ml de N,N-diisopropiletilamina e 1Á6 g da hidrazina obtida no 1 acima foram adicionados à solução de tetrahidrofurano (1,5 LÉ de 142 g de 4-cloro-2- (metiltioÉpiridina-5-carboxilato de etilo, e agitados com aquecimento sob refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e 5ÁÁ ml de dietil éter foi adicionado ao resíduo, e o sólido precipitado foi separado através de filtração. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi arrefecido num banho com gelo, 4ÁÂ ml de ácido trifluoroacético foi gradualmente adicionado ao mesmo, e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora e então a 7Á °C durante 1 hora. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, 5ÁÁ ml de etanol foi adicionado ao mesmo e arrefecido num banho com gelo, e 1,Ã L de solução de hidróxido de sódio a 6 N foi adicionado ao mesmo e agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos. Arrefecido num banho com gelo, a solução de reação foi tornada ácida com 4ÁÁ ml de ácido clorídrico concentrado, e, em seguida, evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido em partições em clorofórmio e água, e a camada de clorofórmio foi extraída, lavada com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o sólido formado amarelo foi retirado através de filtração, lavado com etanol e dietil éter, e seco para obter 99,1 g do composto do título como um sólido amarelo. 1Ή-RMN (4ΑΑ ΜΗς, DMSG-dgÉ δ: 8,66 (Ι,ΑΉ, s 1É, 5,83 (Ι,ΑΗ, ddt, J = 17,1, 9,8, 5,4 HzÉ, 5,13 (1,ÁH, d, J = 9,8 HzÉ, 5, Á6 (1, ÁH, d, J = 17,1 HzÉ, 4,34 (2,ÁH, d, J = 5,4 HzÉ, 2,51 (3,ÁH, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 223,3.
Exemplo de Produção 2:
Produção de 2-(2-clorofenilÉ-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 4- [2-(2-clorofenilÉhidrazino]-2- (metiltioÉpirimidina-5-carboxilato de etilo: À temperatura ambiente, 16,2 ml de N,N- diisopropiletilamina foi adicionada à solução de tetrahidrof urano (3ÁÁ mlÉ de 9,4 g de 4-cloro-2- (metiltioÉpirimidina-5-carboxilato de etilo e 8,3 g de cloridrato de 2-clorofenilhidrazina, e aquecido sob refluxo durante 18 horas. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, água foi adicionada a este, e extraído com acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 4-[2-(2- clorofenilÉhidrazino]-2 -(metiltioÉpirimidina-5-carboxilato de etilo bruto como uma substância oleosa amarela. 2É Produção de 2-(2-clorofenilÉ-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 5Á ml de solução de hidróxido de sódio aquoso a 5 N foi adicionado à solução de metanol (1ÁÁ mlÉ-tetrahidrofurano (1ÁÁ mlÉ de 13,8 g do composto obtido no acima 1, e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 sistema de reação foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi tornado ácido com ácido clorídrico aquoso a 5 N adicionado ao mesmo, e, em seguida, extraído com um solvente misturado de 2-propanol/clorofórmio (2Á/8ÁÉ. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter ácido 4-[2-(2-clorofenilÉhidrazino]-2-(metiltioÉpirimidina-5-carboxílico bruto como um sólido branco. 5ÁÁ ml de tolueno e 6Á ml de cloreto de tionilo foram adicionados ao composto acima, e aquecidos sob refluxo durante 1 hora. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, Água foi adicionada ao resíduo, extraiu-se com um solvente misturado de 2-propanol/clorofórmio (20 /80 É, e secou-se com sulfato de sódio anidro, ©olvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 5,8 g do composto do título como um sólido amarelo. 1HRMN (40 0 MHz, DMSOfr-â. δ: 8,78 (1H, sÉ, 7,44-7,77 (4H, mÉ, 2,56 (3H, sÉ. APCI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 293,0 .
Exemplo de Produção 3:
Produção de 2-isopropil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 4-hidrazino-2- (metilt.ioÉpirimidina-5-carboxilato de etilo: 9,71 g de monoidrato de hidrazina foi dissolvido em 20 0 ml de etanol, e arrefecido até 0 °C. A isto foi adicionada uma solução preparada por meio da dissolução de 15,0 g de 4-cloro-2-(metiltioÉpirimidina-5-carboxiàto de etilo em 20 0 ml de etanol, e agitado durante 1 hora 0 sólido precipitado foi retirado através de filtração, lavado com água destilada, e seco para obter 9,66 g do composto do título como um sólido branco. :lH-RMN (40 0 MHz, gíHDÉ δ: 8,56 (1H, sÉ, 4,36 (2H, q, J = 7,2 HzÉ, 2,62 (3H, sÉ, 1,39 (3H, t, J = 7,2 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 229. 2É Produção de 4-[2-(1-metiletilidenoÉhidrazino]-2-(metiltioÉpirimidina-5-carboxilato de etilo: 9,66 g do composto acima foi dissolvido em 30 0 mde acetona, e agitado a 70 °C durante 12 horas. A solyão de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 9,66 g do composto do título como um sólido branco. 1Ή - RMN (4ΑΑ ΜΗζ, CDCI3É δ: 8,75 (1Η, SÉ, 4,36 (2Η, <5, J = 6,8 HzÉ, 2,6Α (3Η, sÉ, 2,17 (3Η, sÉ, 2, Α4 (3Η, sÉ, 1,4Á (3Η, t, J = 6,8 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 269. 3É Produção de 4-(2-isopropilhidrazinoÉ-2- (metiltioÉpirimidina-5-carboxilato de etilo: 9,66 g do composto acima foi dissolvido em 18Á ml de metanol, e arrefecido até Á °C. A solução de metanol (36 mlÉ de 2,26 g de cianoborohidreto de sódio e Á,15 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados à solução de reação, e agitados durante 3Á minutos. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à solução de reação, e extraída com acetato de etilo. Isto foi seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 1Á,2 g do composto do título como uma substância amorfa amarela. 1H-RMN (4AÁ ΜΗζ, CDC13E δ: 9,39 (1H, sÉ, 8,62 (1H, sÉ, 4,34 (2H, q, J = 7,2 HzÉ, 3,24 (1H, septeto, J = 6,3 HzÉ, 2,56 (4H, t, J - 17,1 HzÉ, 1,37 (4H, t, J - 7,1 HzÉ, 1,14 (7H, d, J = 6,3 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 271. 4É Produção de 2-isopropil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 3ÁÁ ml de solução de hidróxido de sódio aquoso a 5 N foi adicionado à solução de metanol (1ÁÁ mlÉ de 1Á,2 g do composto acima, e agitado durante 3 horas. Metanol foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, a solução de ácido clorídrico aquoso a 5 N foi adicionada ao resíduo para fazê-lo ter um pH de cerca de 2, e, em seguida, agitado durante 3,5 horas. A solução de reação foi extraída com clorofórmio, lavada com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 7,52 g do composto do título como um laranja amorfo substância. ^-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,71 (1H, sÉ, 4,85 (1H, septeto, J = 6,8, 6,8 HzÉ, 2,6Á (3H, sÉ, 1,44 (6H, d, J = 6,8 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 225.
Exemplo de Produção 4:
Produção_de_6- (metiltioÉ -1 - fenil-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 6Á ml de trietilamina foi adicionada à solução de tetrahidrofurano (2ÂÁ mlÉ de 25 g de 4-cloro-2- (metiltioÉpirimidina-5-carboxilato de etilo e 12,7 ml de fenilhidrazina, e agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, então lavado com éter, e tornado ácido com solução de ácido clorídrico aquoso a 5 N adicionado ao mesmo. 0 sólido precipitado foi retirado através de filtração, e lavado com água e 2-propanol para obter 1Á,8 g do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 12,18 (1H, sÉ, 9,Á2 (1H, sÉ, 8,13 (2H, dd, J = 8,8, 1,A HzÉ, 7,52 (2H, td, J = 7,1, 1,6
HzÉ, 7,26 (1H, tt, J = 7,1, 1,Á HzÉ, 2,61 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 259,1.
Exemplo de Produção 5:
Produção de [5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-ilÉfenil]metanol 1É Produção de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l- ilÉfenil]metanol: 4,24 g de carbonato de potássio foi adicionado à solução de N-metilpirrolidona (4,24 mlÉ de 4,24 g de álcool 2-fluoro-5- nitrobenzílico e 4,24 g de N-etilpiperazina, e agitado a 14Á °C durante 14 horas. 0 gua foi adicioada ao
líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e água saturada com solução salina nessa ordem, então seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter o composto do título como um sólido amarelo. 2É Produção de [5-amino-2-(4-etilpiperazin-l- ilÉfenil]metanol: 7,Á g de ferro e 15 g de cloreto de amónio foram adicionados à solução de etanol/ãgua (1/1,8Á mlÉ do composto obtido na reação acima, e aquecido sob refluxo durante 1 hora. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e tornado básico com solução de hidróxido de sódio aquoso a 5 N adicionado ao mesmo. Isto foi extraído com clorofórmio/isopropanol (8Á/2ÁÉ, a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação para obter 2,49 g do composto do título. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,27 (1H, d, J = 2,4 HzÉ, 8,14
(1H, dd, J = 8,8, 2,9 HzE, /,16 (1H, d, J = 9,3 HzE, 4,8A (2H, SÉ, 3,1Á (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,66 (4H, s 1É, 2,51 (2H, q, J = 7,3 HzÉ, 1,14 (3H, t, J = 7,1 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 235.
Exemplo de Produção 6:
Produção de 4-[4-(2-etoxietilÉpiperazin-l-il]-3- me tilanilina 1É Produção de 1-(2-etoxietilÉ-4-(2-metil-4- nitrofenilÉpiperazina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-1, mas usando 4 -(2-etoxietilÉpiperazina no lugar de N-etil-piperazina usada no Exemplo de Produção 5-1, usando 4-nitrofluorobenzeno no lugar de álcool 2-fluoro-5- nitrobenzílico, e usando dimetilsulfóxido no lugar de N-metilpirrolidona, 1,5Á g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 2É Produção de 4-[4-(2-etoxietilÉpiperazin-l-il]-3- metilanilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando 1-(2-etoxietilÉ-4-(2-metil-4-nitrofenilÉpiperazina no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 1,Á1 g do composto do título foi obtido como um sólido branco. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, DMSO-dsÉ δ: 6,66 (2H, dd, J = 6,6, 2,2 HzÉ, 6,47 (2H, dd, J = 6,6, 2,2 HzÉ, 4,57 (2H, sÉ, 3,48 i,2H, t, J = 5,9 HzE, 3,42 (2H, q, J = 7,A HzE, 2,88 (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,55-2,47 (6H, mÉ, 1,1Á (3H, t, J = 7,Á HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 25Á.
Exemplo de Produção 7:
Produção_de_4- [4- (2-hidroxietilÉpiperazin-l-il] -3- metilanilina 1É Produção de 1-(2-hidroxietilÉ-4-(2-metil-4- nitrofenilÉpiperazina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-1, mas usando 4 -(2-etoxietilÉpiperazina no lugar ofN-etil-piperazina usada no Exemplo de Produção 5-1, usando 5-nitro-2-fluorotolueno no lugar de álcool 2-fluoro-5-nitrobenzílico, usando N,N-diisopropiletilamina no lugar de carbonato de potássio, e usando dimetilsulfóxido no lugar de N-metilpirrolidona, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 2É Produção de 4-[4-(2-hidroxietilÉpiperazin-l-il]-3-metilanilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando 1-(2-hidroxietilÉ-4-(2-metil-4-nitrofenilÉpiperazina no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, o composto do título foi obtido como um sólido branco. lH-RMN (4ΑΆ MHz, DMSO-dgÉ δ: 6,73 (1H, d, J — 8,3 HzÉ, 6,37 (1H, d, J = 2,4 HzÉ, 6,33 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 HzÉ, 4,63 (2H, sÉ, 4,38 (1H, t, J = 5,4 HzÉ, 3,5Á (2H, q, J = 6,3
HzE, 2,67 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,53-2,48 (4H, mÉ, 2,41 (2H, t, J = 6,3 HzÉ, 2,Á9 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 236.
Exemplo de Produção 8:
Produção_de_4-[4-(ciclopropilmetilÉpiperazin-l-il]-3- me tilani1ina 1É Produção de 1-(ciclopropilmetilÉ-4-(2-etil-4- nitrofenilÉpiperazina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-1, mas usando 4 -(ciclopropilmetilÉpiperazina no lugar de N-etilpiperazina usada no Exemplo de Produção 5-1, usando 2-fluoro-5-nitrotolueno no lugar de álcool 2-fluoro-5-nitrobenzílico, usando N,M-diisopropiletilamina no lugar de carbonato de potássio, e usando dimetilsulfóxido no lugar de N-metilpirrolidona, 28Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 1H - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8, A2 (1H, sÉ, 8,A3 (1H, d, J = 8,7 HzÉ, 6,99 (1H, d, J = 8,7 HzÉ, 3,Á4-3,1Á (4H, mÉ, 2,67-2,751 (4H, mÉ, 2,36 (3H, sÉ, 2,33 (2H, sÉ, Á,82-Á,97 (1H, mÉ, Á, 51 -Á, 58 (2H, mÉ, Á, 11 -Á, 17 (2H, mÉ . 2É Produção de 4-[4-(ciclopropilmetilÉpiperazin-l-il]-3-metilanilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando 1-(ciclopropilmetilÉ-4-(2-metil-4- nitrofenilÉpiperazina no lugar de [5-nitro-2-(4- etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 23Á mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, DMSO-dsÉ δ: 6,67 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 6,3Á (1H, d, J = 2,4 HzÉ, 6,26 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 HzÉ, 4,55 (2H, sÉ, 2,61 (4H, t, J = 4,4 HzÉ, 2,51-2,38 (4H, mÉ, 2,12 (2H, d, J = 6,8 HzÉ, 2,Á2 (3H, sÉ, Á,79-Á,71 (1H, mÉ, Á,41-Á,35 (2H, mÉ, Á,Á2-Á,Á3 (2H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 246.
Exemplo de Produção 9:
Produção de 4-(4-ciclopropilpiperazin-l-ilÉ-3-metilanilina 1É Produção de cloridrato de 1-(2-metil-4-nitrofenilÉpiperazina:
Do mesmo modo que 110 Exemplo de Produção 5-1, mas usando piperazina-l-carboxilato de terc-butilo no lugar de N- etilpiperazina usada no Exemplo de Produção 5-1, usando 2-fluoro-5-nitrotolueno no lugar de álcool 2-fluoro-5-nitrobenzílico, usando N,N-diisopropiletilamina no lugar de carbonato de potássio, e usando dimetilsulfõxido no lugar de N-metilpirrolidona, 4,91 g de 4 -[2-metil-4-nitrofenil]piperazina-l-carboxilato de terc-butilo bruto foi obtido como um sólido amarelo. A solução de ácido clorídrico/acetato de etilo a 4 N foi adicionada à solução de metanol (5Á mlÉ do composto obtido na reação acima, e agitada à temperatura ambiente durante 3Á minutos. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3,86 g de cloridrato de 4-(2-metil-4-nitrofenilÉpiperazina bruto. 2É Produção de l-ciclopropil-4-(2-metil-4- nitrofenilÉpiperazina: Á,777 ml de [(1-etoxiciclopropilÉ-oxi]trimetilsilano, 244 mg de cianoborohidreto de sódio e Á, 1 ml de ácido acético foram adicionados à solução de metanol (2Á mlÉ de 5ÁÁ mg do composto obtido no Exemplo de Produção 9-1, e agitados à temperatura ambiente durante 15 horas. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tornado básico com solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 N adicionada ao mesmo. Isto foi extraído com clorofórmio, a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÊ para obter 441 mg do composto do título como um sólido amarelo. 1H - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8, A3 (1H, sÉ, 8,A2 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 6,97 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 2,96-3,Á3 (4H, mÉ, 2,76-2,81 (4H, mÉ, 2,36 (3H, sÉ, 1,66-1,73 (1H, mÉ, Á,42-Á,5Á (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 262. 3É Produção de 4- (4-ciclopropilpiperazin-1-ilÉ-3- metilanilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando l-ciclopropil-4-(2-metil-4-nitrofenilÉpiperazina no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 326 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, DMSO-d6É δ: 6,41 (1H, d, J = 8,3 HzE, 6,A7 (1H, d, J = 2,4 HzÉ, 6, Á2 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 HzÉ, 4,33 (2H, sÉ, 2,37-2,28 (4H, mÉ, 2,21-2,17 (4H, mÉ, 1,8Á (3H, sÉ, 1,36-1,31 (1H, mÉ, Á,11 (2H, td, J = 6,3, 4,1 HzÉ, Á,Á1-Á,Á3 (2H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 232.
Exemplo de Produção 1Á:
Produção_de_[5-amino-2- (4-ciclopropilpiperazin-1- ilÉfenil]metanol 1É Produção de cloridrato de (5-nitro-2-piperazin-l-ilfenilÉmetanol:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-1, mas usando piperazina-l-carboxilato de terc-butilo no lugar de N- etilpiperazina usada no Exemplo de Produção 5-1, usando N,N-diisopropiletilamina no lugar de carbonato de potássio, e usando dimetilsulfóxido no lugar de N-metilpirrolidona, 5,6 g de 4-[2-(hidroximetilÉ-4-nitrofenil]piperazina-l-carboxilato de terc-butilo bruto foi obtido como um sólido amarelo. A solução de ácido clorídrico/acetato de etilo a 4 N foi adicionada à solução de metanol (5Á mlÉ de 5,6 g do composto obtido na reação acima, e agitada à temperatura ambiente durante 3Á minutos. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4,5 g de bruto cloridrato de (5-nitro-2-piperazin-l-ilfenilÉmetanol como um sólido branco. 2É Produção de [2-(4-ciclopropilpiperazin-l-ilÉ-5- nitrofenil]metanol:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 9-2, mas usando (5-nitro-2-piperazin-l-ilfenilÉmetanol no lugar de cloridrato de 4-(2-metil-4-nitrofenilÉpiperazina usado no Exemplo de Produção 9-2, Á,4 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,26 (1H, d, J = 2,9 HzÉ, 8,13 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 HzÉ, 7,14 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 4,81 (2H, SÉ, 3,45 (1H, sÉ, 3,Á7-3,ÁÁ (4H, mÉ, 2,87-2,78 (4H, mÉ, 1,76-1,69 (1H, mÉ, Á,56-Á,4Á (4H, mÉ. 3É Produção de 5-amino-2-(4-ciclopropilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando [2- (4-ciclopropilpiperazin-l-ilÉ-5- nitrofenil]metanol no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 34Á mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, DMSO-dsÉ δ: 6,47 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 6,35 (1H, d, J = 2,4 HzÉ, 6, Á7 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 HzÉ, 4,65 (1H, t, J = 5,6 HzÉ, 4,44 (2H, sÉ, 4,16 (2H, d, J = 5,6
HzÉ, 2,37-2,27 (4H, mÉ, 2,2Á-2,19 (4H, mÉ, 1,36-1,32 (1H, mÉ, Á,11 (2H, td, J = 6,2, 4,2 HzÉ, Á,Á1-Á,Á2 (2H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 248.
Exemplo de Produção 11:
Produção de 4-(4-isopropilpiperazin-l-ilÉ-3-metilanilina 1É Produção de 1-isopropil-4 -(2-metil-4- nitrofenilÉpiperazina: 1,13 g de acetona e 183 mg de cianoborohidreto de sódio foram adicionados à solução de etanol (2Á mlÉ de 5ÁÁ mg do composto obtido no Exemplo de Produção 9-1, e agitados à temperatura ambiente durante 15 horas. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e tornado básico com solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 N adicionada ao mesmo. Isto foi extraído com clorofórmio, a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter 12Á mg do composto do título como um sólido amarelo. 2É Produção de 4-(4-isopropilpiperazin-l-ilÉ-3- me tilani1ina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando l-isopropil-4-(2-metil-4-nitrofenilÉpiperazina no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 91 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. ^H-RMN (4ÁÁ MHz, DMSO-dsÉ δ: 6,73 (1,ÁH, d, J = 8,3 HzÉ, 6,37 (1,ÁH, d, J = 2,4 HzÉ, 6,32 (1,AH, dd, J = 8,3, 2,4 HzE, 4,62 (2,AH, sE, 2.66 (4,ÁH, t, J = 4,9 HzÉ, 2,66-2,6Á (1,ÁH, mÉ, 2,54-2,47 (4,ÁH, mÉ, 2,Á9 (3,ÁH, sÉ, Á,98 (6,ÁH, d, J = 6,3 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 234.
Exemplo de Produção 12:
Produção de (5-amino-2-[4-(metoxiacetilÉpiperazin-1- i1 ] fenil}metanol 1É Produção de {2-[4-(metoxiacetilÉpiperazin-1-il]-5-nitrofenil}metanol: Á, 167 ml de cloreto de metoxiacetilo e 5Á6 mg de carbonato de potássio foram adicionados à solução de tetrahidrofurano (2Á mlÉ-N,N-dimetilformamida (5 mlÉ de 5ÁÁ mg do composto obtido no Exemplo de Produção 9-1, e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada ao líquido de reação, que foi extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação para obter 135 mg de {2-[4-(metoxiacetilÉpiperazin-1-il]-5-nitrofenil}metanol bruto como um sólido amarelo. 2É Produção de {5-amino-2-[4 -(metoxiacetilÉpiperazin-1-il]fenil}metanol:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando {2-[4-(metoxiacetilÉpiperazin-1-il]-5- nitrofenil}metanol no lugar de [5-nit.ro-2-(4-etilpiperazin-1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, o composto do título foi obtido como um sólido branco. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, DMSO-dsÉ δ: 6,76 (1,ÁH, d, J = 8,3 HzÉ, 6.67 (1, AH, d, J = 2,4 HzE, 6,38 ll, AH, dd, J = 8,3, 2,4
HzÉ, 4,89 (1, AH, t, J = 5,6 HzÉ, 4,79 (2, AH, s É, 4,48 (2 , ÁH, d, J = 5,6 HzÉ, 4 , A9 (2, ÁH, sÉ, 3,54-3,41 (4, AH, niÉ, 3,28 (3,ÁH, sÉ, 2,7Á-2,62 (4,ÁH, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 28Á.
Exemplo de Produção 13:
Produção de 4-(4-[2-(metilsulfonilÉetil]piperazin-1-il}anilina] 1É Produção de cloridrato de 1-(4-nitrofenilÉpiperazina: Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 9-1, mas usando 4-fluoronitrobenzeno no lugar de 2-fluoro-5-nitrotolueno usado no Exemplo de Produção 9-1,4,33 g de cloridrato de 4-(4-nitrofenilÉpiperazina bruto foi obtido. 2É Produção de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4- nitrofenilÉpiperazina: Á, 49 ml de metilvinil sulfona e Á, 5 ml de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados à solução de etanol (1Á mlÉ de 458 mg do composto obtido no Exemplo de Produção 13-1, e agitados à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação para obter 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4-nitrofenilÉpiperazina bruta. 3É Produção de 4- {4-[2-(metilsulfonilÉetil]piperazin-1- il}anilina: 2ÁÁ mg de paládio a 1Á %-carbono foi adicionado à solução de metanol (2Á mlÉ do composto obtido no Exemplo de Produção 13-2, e agitado em atmosfera de hidrogénio de uma atmosfera à temperatura ambiente durante 4 horas. Paládio-carbono foi removido através de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 611 mg do composto do título. 1H-RMN (4ÁÂ MHz, DMSO-dsÉ δ: 6,67 (2H, d, J - 8,8 HzÉ, 6,47 (2Hj d, J = 8/8 HzE/ 4/64 ^ 2 H A sÉ/ 3/35-3/28 (4 H, mÉ f 3,Á2 (2Η, sÉ, 2,92 (3H, sÉ, 2,91-2,86 (4H, mÉ, 2,72 (2H, t, J = 6,6 HzÉ, 2,53 (4H, t, J = 4,6 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 284.
Exemplo de Produção 14:
Produção de 4-(1,l-dioxidotiomorfolin-4-ilÉ-3-metilanilina 1É Produção de 1,1-dióxido de 4-(2-metil-4-nitrofenilÉtiomorfolina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-1, mas usando tiomorfolina no lugar de N-etilpiperazina usada no Exemplo de Produção 5-1, usando 5-nitro-2-fluorotolueno no lugar de álcool 2-fluoro-5-nitrobenzílico, usando N,N-diisopropiletilamina no lugar de carbonato de potássio, e usando dimetilsulfóxido no lugar de N-metilpirrolidona, 4-(2- metil-4-nitrofenilÉtiomorfolina bruta foi obtida. 19 g de ácido m-cloroperbenzoico foi adicionado à solução de clorofórmio (1ÁÁ mlÉ do composto obtido na reação acima, e agitado com arrefecimento com gelo durante 24 horas. 0 líquido de reação foi lavado com solução de sulfito de sódio aquoso e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado nessa ordem, e seco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 4,85 g do composto do título. 2É Produção de 4 -(1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilÉ-3-metilanilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-3, mas usando 4-(2-metil-4-nitrofenilÉtiomorfolina 1,1- diõxido no lugar de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4- nitrofenilÉpiperazina usada no Exemplo de Produção 13-3, 1,Á1 g do composto do título foi obtido como um sólido branco. lH - RMN (4AA MHz, DMSO-dgE δ: 1Α,Α8-9,87 (2H, mE, 7,19 (1H, d, J = 8,3 HzE, 7,14-/,IA (1H, mE, 7,13 (1H, sE, 3,26 (8H, SÉ, 2,28 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 241.
Exemplo de Produção 15:
Produção de 4-[2-(dimetilaminoÉetoxil-3-metilanilina 1É Produção de N,N-dimetil-2-(2-metil-4- nitrofenoxiÉetilamina: A solução de acetonitrilo (3Á mlÉ de 2 g de 2-metil-4-nitrofenol, 1,87 g de cloreto de 2-dimetilaminoetilo e 5,4 g de carbonato de potássio foi agitada a 12Á °C durante 23 horas. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofõrmio/metanolÉ para obter 6ÁÁ mg do composto do título como um sólido branco. 2É Produção de 4-[2-(dimetilaminoÉetoxi]-3-metilanilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-3, mas usando N,N-dimetil-2-(2-metil-4-nitrofenoxiÉetil- amina no lugar de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4- nitrofenilÉpiperazina usada no Exemplo de Produção 13-3, 542 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. "'"H - RMN (4AA MHz, DMSO - dgE δ: 6,6A (1H, d, J = 8,5 HzE, 6,34 (1H, d, J = 2,4 HzÉ, 6,29 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 HzÉ, 3,98 (2H, t, J = 5,6 HzÉ, 2,98 (2H, t, J - 5,6 HzÉ, 2,49 (6H, sÉ, 2,ÁÁ (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 195.
Exemplo de Produção 16:
Produção de 4-[2-(dimetilaminoÉetoxil-3,5-dimetilanilina 1É Produção de 2-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxiÉ-N,N- dimetiletilamina: 3,4 ml de azodicarboxilato de diisopropilo foi adicionado a 1,9 g de 2,6-dimetil-4-nitrofenol e 1,71 ml de 2- dimetilaminoetanol, e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 líquido de reação foi diluído com acetato de etilo, e a camada orgânica foi extraída com ácido clorídrico a 2 Μ. A camada aquosa foi tornada básica com solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 N, e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 667 mg do composto do título. 2É Produção de 4-[2-(dimetilaminoÉetoxi]-3,5- dimetilanilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-3, mas usando 2-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxiÉ-N,N-dimetil- etilamina no lugar de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4- nitrofenilÉpiperazina usada no Exemplo de Produção 13-3, 3Á5 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, DMSO-dsÉ δ: 6,19 (2H, sÉ, 3,88 (2H, t, J = 4,9 HzE, 3,4A-3,23 (2H, mE, 3,25 ^ 2H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,72 (6H, SÉ, 2,Á9 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 2Á9.
Exemplo de Produção 17:
Produção de 3-metil-4-(1-metil-lH-pirazol-4-ilÉanilina 1É Produção de l-metil-4-(2-metil-4-nitrofenilÉ-lH-pirazol: 5 ml de solução de carbonato de sódio aquoso a 2 M foi adicionado à solução de 1,2-dimetoxietano (1Á mlÉ de 216 mg de 2-bromo-5-nitrotolueno, 2Á8 mg de l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabororan-1-ilÉ-IH-pirazol e 1Ά mg de tetrakis(trifenilfosfinaÉpalãdio(ÃÉ, e aquecido sob refluxo durante 16 horas. 0 líquido de reação foi lavado com água, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter 357 mg do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,12 (1H, d, J = 2,3 HzÉ, 8,Á4 (1H, dd, J - 7,3, 2,3 HzÉ, 7,7Á (1H, sÉ, 7,58 (1H, sÉ, 8,12 (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 4 ,ΑΆ. (3H, sE, 2,51 (3H, sE . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 218. 2É Produção de 3-metil-4-(1-metil-IH-pirazol-4- ilÉanilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando l-etil-4-(2-metil-4-nitrofenilÉ-lH-pirazol no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 311 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 188 .
Exemplo de Produção 18:
Produção de 3-metil-4-{l-[2-(metilsulfonilÉetillpiperidin-4 -il}anilina 1É Produção de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4- nitrofenilÉpiperidina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-2, mas usando 4-(4-nitrofenilÉpiperidina no lugar de cloridrato de l-(4- nitrofenilÉpiperazina usado no Exemplo de Produção 13-2, o composto do título foi obtido. 2É Produção de 3-metil-4- {1- [2- (metilsulfonilÉetil]piperidin-4-il}anilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-3, mas usando 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4-nitrofenilÉpiperidina no lugar de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4- nitrofenilÉpiperazina usada no Exemplo de Produção 13-3, 3 9Á mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,ÁÁ (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 6,64 (2H, d, J - 8,3 HzÉ, 3,58 (2H, sÉ, 3,17 (2H, t, J — 6,6 HzE, 3,A/ (3H, sE, 3,Â2 (2H, d, J = 11,7 HzE, 2,89 (2H, t, J = 6,6 HzÉ, 2,41 (1H, tt, J = 12,Á, 3,7 HzÉ, 2,15 (2H, td, J = 11,7, 2,4 HzÉ, 1,84 (2H, d, J = 12,A HzÉ, 1,66 (2H, ddd, J = 25,4, 12,Á, 3,7 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 283.
Exemplo de Produção 19:
Produção de 2-metil-N1-(1-metilpiperidin-4-ilÉbenzeno-1,4 - diamina 1É Produção de 1-metil-N-(2-metil-4- nitrofenilÉpiperidina-4-amina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-1, mas usando l-metilpiperidina-4-amina no lugar de N-etil-piperazina usada no Exemplo de Produção 5-1, usando 2-fluoro-5-nitrotolueno no lugar de álcool 2-fluoro-5-nitrobenzílico e usando dimetilsulfóxido no lugar de N-metilpirrolidona, 1,2 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 1H - RMN (40 0 MHz, çmDÉ δ: 7,99 ^ 1H, ddf J" = 9,2, 2,7 HzE, 7,92 (1H, d, J = 2,7 HzE, 6,68 (!H, d, J = 9,2 HzE, 3,57-3,48 (1H, inE, 2,97-2,89 (2H, mÉ, 2,33 (3H, sÉ, 2,30 -2,21 (2H, mÉ, 2,19 (3H, sÉ, 2,0-2,0 1 (2H, mÉ, 1,73-1,61 (2H, mÉ. 2É Produção de 2-metil-N1- (-metilpiperidin-4-ilÉbenzeno- 1,4-diamina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-3, mas usando 1-metil-N-(2-metil-4-nitrofenilÉpiperidina- 4-amina no lugar de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4- nitrofenilÉpiperazina usada no Exemplo de Produção 13-3, 1,0 5 g do composto do título foi obtido como um sóido azul-violeta. 1H - RMN (40 0 MHz, CDÇÉL δ: 6,38-6,29 (3H, mÉ, 3,17 (1H, d, J - 4,9 HzÉ, 3,0 9-2,98 (1H, mÉ, 2,83-2,73 (2H, mÉ, 2,23 i3H, sE, 2,16-2,0 4 (2H, mE, 1,99 (3H, sE, 1,90 -1,8 2^ 2 H, mÉ, 1,47-1,35 (2H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 220 .
Exemplo de Produção 20 :
Produção_de_3-metil-4- [4- (metilsulfonilÉpiperazin-1 - i1]anilina 1É Produção de 1-(2-metil-4-nitro£enilÉ-4- (metilsulfonilÉpiperazina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 12-1, mas usando cloreto de metanossulfonilo no lugar de cloreto de metoxiacetilo usado no Exemplo de Produção 12-1,297 mg do composto do título foi obtido como um sólido laranja. ’Ή-RMN (4AÀ MHz, CDCI3É õ: 8,1Á-8,Á4 (2H, mÉ, 7,Á4 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 3,46 ~3,4Á (4H, mÉ, 3,15-3,1Á (4H, mÉ, 2,87 (3H, SÉ, 2,38 (3H, SÊ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 3ÁA. 2É Produção de 3-metil-4-[4-(metilsulfonilÉpiperazin-1-il]anilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-3, mas usando 1-(2-metil-4-nitrofenilÉ-4-(metilsulfonilÉpiperazina no lugar de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4- nitrofenilÉpiperazina usada no Exemplo de Produção 13-3,219 mg do composto do título foi obtido como um sólido castanho pálido. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 6,87 (1H, d, J = 8,4 HzÉ, 6,57 (1H, d, J = 2,8 HzE, 6,53 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 HzE, 3,63 (2H, s 1É, 3,4Á-3,31 (4H, mÉ, 2,95-2,9Á (4H, mÉ, 2,84 (3H, sÉ, 2,23 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 27Á.
Exemplo de Produção 21:
Produção_de_4- [ (l-isopropilazetidin-3-ilÉoxi] -3- metilanilina 1É Produção de cloridrato de 3-(2-metil-4- nitrofenoxiÉazetidina: 3-(2-Metil-4-nitrofenoxiÉazetidina-1-carboxilato de terc-butilo foi obtido do mesmo modo que no Exemplo de Produção 16-1, para o qual, no entanto, 2-metil-4-nitrofenol foi usado no lugar de 2,6-dimetil-4-nitrofenol usado no Exemplo de Produção 16-1, e 3-hidroxiazetidina-l-carboxilato de terc-butilo foi usado no lugar de 2-dimetilaminoetanol. A solução de ácido clorídrico/acetato de etilo a 4 N foi adicionada à solução de metanol (5Á mlÉ do composto obtido na reação acima, e agitada à temperatura ambiente durante 3Á minutos. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,46 g de cloridrato de 3-(2-metil-4-nitrofenoxiÉazetidina como um sólido incolor.
1Ή-RMN (4AÃ ΜΗζ, DMSO-dgÉ δ: 9,37 (2Η, s 1É, 8,14 (1Η, d, J = 2,9 HzÉ, 8,Α6 (1Η, dd, J = 9 , Á, 2,9 HzÉ, 6,93 (1Η, d, J = 9,Á HzÉ, 5,23 (1H, tt, J = 6,6, 4,8 HzÉ, 4,47 (2H, dd, J = 12,5, 6,6 HzÉ, 4,Á2 (2H, dd, J = 12,5, 4,8 HzÉ, 2,3Á (3H, SÉ . ESI~MS Encontrado: m/z [M+H]+ 2Á9. 2É Produção de l-isopropil-3-(2-metil-4- nitrofenoxiÉazetidina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 11-1, mas usando cloridrato de 3-(2-metil-4-nitrofenoxiÉazetidina no lugar de cloridrato de 1-(2-metil-4-nitrofenilÉpiperazina usado no Exemplo de Produção 11-1, 142 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,Á9-8,Á2 (2H, mÉ, 6,63-6,58 (1H, mÉ, 4,84 (1H, quint, J = 5,8 HzÉ, 3,91-3,84 (2H, mÉ, 3,17-3,1Ã (2H, mÉ, 2,43 (1H, sept, J = 6,2 HzÉ, 2,29 (3H, SÉ, Á,99 (6H, d, J = 6,2 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 251. 3É Produção de 4-[(l-isopropilazetidin-3-ilÉoxi]-3-metilanilina:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-3, mas usando 1-(2-metil-4-nitrofenilÉ-4-(metilsulfonilÉpiperazina no lugar de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4- nitrofenilÉpiperazina usada no Exemplo de Produção 13-3, 1Á7 mg do composto do título foi obtido como um sólido castanho pálido. 1H - RMN (4ÂÁ MHz, CDC13É δ: 6,55-6,52 (1H, mÉ, 6,47-6,4Á (2H, mÉ, 4,64 (1H, quint, J = 6, Á HzÉ, 3,85-3,78 (2H, mÉ, 3,37 (2H, s 1É, 3,Á7-3,ÁÁ (2H, mÉ, 2,4Á (1H, sept, J = 6,2 HzÉ, 2,15 (3H, SÉ, Á,97 (6H, d, J = 6,2 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 221.
Exemplo de Produção 22:
Produção de 3-[4-(4-aminofenilpiperazin-l- ilÉ]propanonitrilo 1É Produção de 3-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l- zl 1 ] propanonrtriLlo :
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-2, mas usando acrilonitrilo no lugar de metilvinil sulfona usado no Exemplo de Produção 13-2, 1,Á8 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 2É Produção de 3-[4-(4-aminofenilpiperazin-l- ilÉ]propanonitrilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando 3-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l-il]propanonitrilo no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 15 9 mg do composto do título foi obtido como um sólido castanho claro. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 6,83 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 6,65 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 3,Á8 (4H, s 1É, 2,76 (2H, t, J = 6,8 HzÉ, 2,69 i,4H, s 1É, 2,56 (2H, t, J = 6,8 HzE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 231.
Exemplo de Produção 23:
Produção_de_1- [4- (4-aminofenilÉpiperazin-l-il] -3- fluoropropan-2-ol 1É Produção de 1-fluoro-3-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l- il]propan-2-ol: A solução de etanol (15 mlÉ de 2 72 mg de epifluorohidrina e 5ÁÁ mg de 1-(4-nitrofenilÉpiperazina foi aquecida sob refluxo durante 15 horas, e, em seguida, o líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado a partir de acetato de etilo para obter 3ÁÂ mg do composto do título como um sólido amarelo. 2É Produção de 1-[4-(4-aminofenilÉpiperazin-l-il·]-3- fluoropropan-2-ol:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando 1-fluoro-3-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l-il]propan-2-ol no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 169 mg do composto do título foi obtido como um líquido castanho. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 254.
Exemplo de Produção 24:
Produção_de_1- [4- (4-attiinofenilÉpiperazin-l-il] -2- me t i1propan-2 -o1 1É Produção de 2-metil-l-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l- il]propan-2-ol:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 23-1, mas usando 1,2-epoxi-2-metilpropano no lugar de epifluorohidrina usado no Exemplo de Produção 23-1,25Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 2É Produção de 1-[4-(4-aminofenilÉpiperazin-l-il]-2- metilpropan-2-ol
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando 2-metil-l-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l-il]propan- 2-ol no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l- ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 18Á mg do composto do título foi obtido como um sólido castanho. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 6,81 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 6,65 (2H, d, J = 8,4 HzE, 3,A8 (4H, s 1E, 2,83 (4H, s 1E, 2,43 (2H, sÉ, 1,21 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 25Á.
Exemplo de Produção 25:
Produção de 2-[4-(4-aminofenilÉpiperazin-l-il]ciclopentanol 1É Produção de 2-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l- il]ciclopentanol:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 23-1, mas usando óxido de ciclopenteno no lugar de epifluorohidrina usado no Exemplo de Produção 23-1,67Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 2É Produção de 2-[4-(4-aminofenilÉpiperazin-l- il]ciclopentanol:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando 2-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l-il]ciclopentanol no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 159 mg do composto do título foi obtido como um líquido castanho. 1Ή - RMN (4ΑΑ ΜΗζ, CDCI3É δ: 6,81 (2Η, d, J = 8,4 HzÉ, 6,65 (2Η, d, J = 8,4 HzÉ, 4,2Á-4,24 (1H, mÉ, 3,11 (4H, s 1É, 2,81 (4H, s 1É, 2,58-2,64 (1H, mÉ, 1,94-2,Á3 (2H, mÉ, 1,59-1,74 (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 262.
Exemplo de Produção 26:
Produção de 4-(4-aminofenilÉ-N,N-dimetilpiperazina-l-carboxamida 1É Produção de N,N-dimetil-4 -(4-nitrofenilÉpiperazina-1-carboxamida:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 12-1, mas usando cloreto de dimetilcarbamoilo no lugar de cloreto de metoxi- acetilo usado no Exemplo de Produção 12-1, 56Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 2É Produção de 4 -(4-aminofenilÊ-N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 13-3, mas usando N,N-dimetil-4-(4-nitrofenilÉpiperazina-l- carboxamida no lugar de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4-nitrofenilÉpiperazina usada no Exemplo de Produção 13-3, 176 mg do composto do título foi obtido como um sólido castanho. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 6,86 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 6,65 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 3,42 (4H, s 1É, 3,Á5 (4H, s 1É, 2,86 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 249.
Exemplo de Produção 27:
Produção de 4-[4-(l-acetilazetidin-3-ilÉpiperazin-l-il]anilina 1É Produção de 1-(l-acetilazetidin-3-ilÉ-4-(4- nitrofenilÉpiperazina: Á,581 ml de trietilamina e Á, 185 ml de cloreto de metanossulfonilo foram adicionados à solução de clorofórmio (15 mlÉ de 5ÁÁ mg de N-(difenilmetilÉ-3-hidroxiazetidina, e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de carbonato de sódio aquoso foi adicionada ao líquido de reação, extraída com clorofórmio, seca com sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida para obter N-(difenilmetilÉ-3-(metanossulfoniloxiÉazetidina bruta. 433 mg de 1-(4-nitrofenilÉpiperazina e 433 mg de carbonato de potássio foram adicionados à solução de DMSO (1Á mlÉ do composto obtido na reação acima, e aquecidos a 1ÁÁ °C durante 3 horas. S gua foi adicionada ao líquido dereação, que foi extraído com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexano = 2/1É. Uma quantidade catalítica de solução de trifluoroborano éter foi adicionada à solução de anidrido acético (6 mlÉ do composto difenilmetilo obtido, e aquecida a 9Á °C durante 4 horas. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado ao resíduo, e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (metanol/clorofórmio = 1/1ÁÉ, e, em seguida, solidificado a partir de acetato de etilo/hexano para obter 16Á mg do composto do título como um sólido amarelo. 2É Produção de 4-[4-(l-acetilazetidin-3-ilÉpiperazin-l--ί-1 ^ d π i -i- in .
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando 1-(l-acetilazetidin-3-ilÉ-4-(4-nitrofenilÉpiperazina no lugar de [5-nitro-2-(4-etilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo de Produção 5-2, 11Á mg do composto do título foi obtido como um sólido castanho. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 6,82 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 6,66 (2H, d, J = 8,4 HzE, 3,85-4,15 (4H, mE, 3,18-3,25 (1H, mÉ, 3,Á8 (4H, s 1É, 2,54 (4H, s 1É, 1,87 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 275.
Exemplo de Produção 28:
Produção_de_2- [4- (4-aminofenilÉpiperazin-l-il] -N,N- dimetilacetamida 1É Produção de N,N-dimetil-2-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l-il]acetamida:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 27-1, mas usando 2-cloro-N,N-dimetilacetamida no lugar de N-(difenilmetilÉ-3-(metanossulfoniloxiÉazetidina usada no
Exemplo de Produção 27-1, 1,53 g do composto do título foi usado como um sólido amarelo. 2É Produção de 2 -[4 -(4-aminofenilÉpiperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida:
Do mesmo modo que no Exemplo de Produção 5-2, mas usando N,N-dimetil-2-[4-(4-nitrofenilÉpiperazin-l-
i13acetamida no lugar de 1-[2-(metilsulfonilÉetil]-4-(4-nitrofenilÉpiperazina usada no Exemplo de Produção 5-2, 1,2 g do composto do título foi obtido como um sólido castanho. 1H-RMN (CDC13É δ: 6,82 (2H, d, J - 8,4 HzÉ, 6,65 (2H, d, J = 8,4 HzE, 3,23 (2H, sÉ, 3,A9 (4H, s ΙΕ, 3,A8 (3H, sE, 2,96 (3H, sÉ, 2,7Á (4H, s 1É. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 263.
Exemplo 1:
Produção_de_3- (2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-1 - ilÉfenil]aminoj-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- ilÉ-N,N-dimetilbenzamida
1É Produção de 3-[2-alil-6-(metiltioÉ-3-oxo-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo: 2Á ml de piridina foi adicionada a uma solução de clorofórmio de 7,5 g de 2-alil-6-(metiltioÉ-i,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6,1 g de acetato de cobre(IIÉ e 1Á g de ácido [3- (metoxicarbonilÉ]fenilborónico, e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A solução aquosa a 3Á % de amónia e água saturada com solução salina foram adicionadas ao líquido de reação nessa ordem, e extraídas com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina, então seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter 6,7 g de 3-[2-alil-6-(metiltioÉ-3-oxo-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo como uma substância oleosa amarela. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,92 (1H, sÉ, 8,11-8,Á6 (2H, mÉ, 7,65-7,59 (2H, mÉ, 5,68 (1H, ddd, J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,13 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,97 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,45 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,96 (3H, sÉ, 2,51 (3H, sÉ. 2É Produção de 3 -[2-alil-6-(metilsulfinilÉ-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo: A Á °C, 6,5 g de ácido m-cloroperbenzoico foi adicionado a uma solução de clorofórmio de 6,7 g do composto obtido na reação acima, e agitado durante 3Á minutos. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com clorofórmio/isopropanol (8Á/2ÁÉ, A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação para obter 5,6 g de 3-[2-alil-6-(metilsulfinilÉ- 3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo bruto. 3É Produção de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo: Á,87 g de 4-(4-metil-l-piperazinilÉanilina e 2 ml de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados a uma solução de tolueno de 1,7 g do produto bruto obtido na reação acima, e agitados a 7Á °C durante 12 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação, e o produto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanolÉ para obter 2,2 g de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo como um sólido amarelo pálido. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,81 (1H, sÉ, 8,18-8,13 (1H, mÉ, 8,Á4 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,66-7,56 (2H, mÉ, 7,45 (2H, d, J = 8,5 HzÉ, 6,88 (2H, d, J = 8,5 HzÉ, 5,68 (1H, ddd, J = 17,1, 1Á, 2, 6,3 HzÉ, 5,1Á (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,98 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,4Á (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,97 (3H, sE, 3,26-3,21 (4H, mE, 2,72-2,64 ^ 4 H, mÉ, 2,43 (3H, s 1É. 4É Produção de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida: A solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 N foi adicionada a uma solução de 1,4-dioxano./metanol (5Á/5ÁÉ de 2,2 g de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo, e agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Isto foi neutralizado com ácido clorídrico a 1 N, e o solvente foi retirado por evaporação para obter um ácido carboxílico livre do éster de partida. A uma solução de N,N-dimetilformamida do ácido carboxílico resultante, foram adicionados 1,67 g de cloridrato de l-(3-dimetilaminopropilÉ-3-etilcarbodiimida, 1,18 g de 1-hidroxibenzotriazol, e 11 ml de solução de dimetilamina/tetrahidrofurano a 1,Á M, e agitados à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água foram adicionadas ao líquido de reação, extraídas com clorofórmio/isopropanol (8Á/2ÁÉ, e purificadas através de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofõrmio/metanolÉ para obter 56Á mg de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin- 1-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida como um sólido amarelo pálido, ‘lH - RMN (4 AA MH z, CDCI3E δ: 8,81 (1H, sE, 7,57-7,51 (2H, mE, 7,49-7,38 (4H, mÉ, 6,9A (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,1Á (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 5,ÂÁ (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,4Á (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,32 (3H, sÉ, 3,14 (3H, sÉ, 2,99-2,92 (4H, mÉ, 2,84-2,71 (4H, mÉ, 2,5Á (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 513.
Exemplo 2:
Produção de 2-alil-6-{ [3-(hidroximetilÊ-4-(4- metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino)-1-fenil-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 57 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, 2-fenil-l,3,2-dioxaborano foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÉ]fenilbórico usado no Exemplo 1-1, e [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]metanol foi usado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1- ilEanilina usada no Exemplo 1-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,15-7,62 (8H, mÉ, 5,65-5,76 (1H, mÉ, 5,1Á (1H, d, J = 1Á, 3 HzÉ, 4,98 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,74 (2H, sÉ, 4,4Á (2H, d, J = 5,8 HzÉ, 2,97-3,A6 (4 H, mÉ, 2,51-2,77 (4H, mÉ, 2,3 8 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 472.
Exemplo 3:
Produção_de_2-alil-6-{ [3- (hidroximetilÉ-4- (4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1-(3 -tienilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 17,5 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, ácido 3-tienilborónico foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÉ]fenilbórico usado no Exemplo 1-1, e [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]metanol foi usado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,17-7,63 (6H, mÉ, 5,65-5,77 (1H, mÉ, 5,13 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,76 (2H, sÉ, 4,42 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,98-3,Á6 (4H, mÉ, 2,5Á-2,76 (4H, mÉ, 2,39 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 478.
Exemplo 4:
Produção de 2-alil-6-{ [3-(hidroximetilÉ-4-rrtorf olin-4 -ilfenil]amino}-1-(3-tienilÉ-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 35,8 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 para o 1-3, para o qual, no entanto, ácido 3-tienilborónico foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÉ]fenilbórico usado no Exemplo 1-1, e (5-amino-2-morfolin-4-ilfenilÉmetanol foi usado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H-RMN (4ÂÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,67- 7,69 (1H, bsÉ, 7,47-7,49 (2H, mÉ, 7,37 (1H, mÉ, 7,15-7,23 (2H, mÉ, 5,66-5,77 (1H, mÉ, 5,14 (1H, d, J - 1Á,3 HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 18,5 HzÉ, 4,77 (2H, sÉ, 4,42 (2H, d, 5,8 HzÉ, 3,83-3,89 (4H, mÉ, 2,95-2,99 (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 465.
Exemplo 5:
Produção de 2-alil-l-[3-(hidroximetilÉfenil]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro- 3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 5,Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, ácido [3-(hidroxietilÉfenil]borónico foi usado no lugar de ácido [3 -(metoxicarbonilÉ]fenilbórico usado no Exemplo 1-1, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l- ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,8Á (1H, sÉ, 7,53-7,45 (2H, mÉ, 7,41-7,32 (4H, mÉ, 6,99 (1H, d, J = 8,3 HzE, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,1Á (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,99 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,79 (2H, sÉ, 4,39 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,96-2,91 (4H, mÉ, 2,68-2,58 (4H, mÉ, 2,4Á (3H, sÉ, 2,26 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 486.
Exemplo 6:
Produção de 2-alil-l-[4-(hidroximetilÉfenil]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro- 3H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 5,6 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, ácido [4-(hidroximetilÉfenil]borónico foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÉ]fenilbórico usado no Exemplo 1-1, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,81 (1H, sÉ, 7,52 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,5Á-7,39 (1H, mÉ, 7,44 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,26-7,22 (1H, mÉ, 6,97 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,1Á (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,98 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,78 (2H, sÉ, 4,38 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,97-2,89 (4H, mÉ, 2,7Á-2,55 (4H, mÉ, 2,4Á (3H, SÉ, 2,28 (3H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 486.
Exemplo 7:
Produção de 3-(2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilÉbenzonitrilo 62 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, 3-cianofenilborónico ácido foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÉ]fenilbórico usado no Exemplo 1-1, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,86 (1H, sÉ, 7,69-7,59 (3H, mÉ, 7,36-7,32 (2H, mÉ, 7,Á6 (1H, d, J - 8,8
HzÉ, 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,13 (1H, dd, J = !Á,2, 1,Á HzÉ, 5,ÁÁ (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,38 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 2,98-2,91 (4H, mÉ, 2,66-2,52 (4H, mÉ, 2,38 (3H, sE, 2,31 (3H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 481.
Exemplo 8:
Produção de 2-alil-l-(3-metoxifenilÉ-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 52 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, ácido 3-metoxifenilborónico foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÉ]fenilbõrico usado no Exemplo 1-1, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-i-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,81 (1H, sÉ, 7,5Á-7,4Á (1H, mÉ, 7,41 (1H, t, J = 8,A HzÉ, 7,3Á (1H, dd, J = 8,Á, 2,7 HzÉ, 7,Á5-6,9Á (4H, mÉ, 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,11 (1H, dd, J = 1Á, 2, 1,Á HzÉ, 5,Á1 (1H, dd, J - 17,1, 1,Á HzÉ, 4,4A (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,83 (3H, sÉ, 2,94-2,89 (4H, mÉ, 2,64-2,54 (4H, mÉ, 2,37 (3H, sÉ, 2,27 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 486.
Exemplo 9:
Produção de 3-(2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida 3Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, 3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. :lH-RMN (4ÁÂ MHz, CDCI3É δ: 8,81 (1H, sÉ, 7,58-7,52 (3H, mÉ, 7,49-7,47 (1H, mÉ, 7,44-7,4Á (1H, mÉ, 7,38-7,32 (2H, mÉ, 6,98 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,1Á (1H, dd, J = 1Á, 2, 1, Á HzÉ, 5, ÁÁ (1H, dd, J = 17,1, 1,A HzÉ, 4,39 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,13 (3H, sÉ, 2,97 (3H, sÉ, 2,95-2,91 (4H, mÉ, 2,67-2,55 (4H, mÉ, 2,38 (3H, sÉ, 2,28 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 527.
Exemplo 1Á:
Produção de 3-[2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietilÉpiperazin-l-il]-3-metilfenil)aminoÉ-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]-N,N-dimetilbenzamida 13,6 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, 3-metil-4-[ (4-hidroxietilÉpiperazin-l-il] anilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin- 1-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H-RMN (4AÂ MHz, CDC13E δ: 8,82 (1H, SE, 7,59-7,53 (2H, mÉ, 7,48 (1H, d, J = 1,Á HzÈ, 7,44-7,41 (1H, mE, 7,38-7,33 (2H, mÉ, 6,98 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á, 2, 6,3 HzÉ, 5,11 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,5 HzÉ, 5,ÁÁ (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzE, 4,4A (2H, d, J = 6,3 HzE, 3,68 ^ 2H, t, J = 5,4 HzÉ, 3,14 (3H, sÉ, 2,98 (3H, sÉ, 2,96-2,91 (4H, mÉ, 2,76-2,67 (4H, mÉ, 2,65 (2H, t, J - 5,4 HzÉ, 2,28 (3H, SÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 557.
Exemplo 11:
Produção de 3-(2-aIil-6-{[4-(4-cicloprapiIpiperazin-l-ilÉfenil]amino)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]-N,N-dimetilbenzamida 32,3 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, 4-(4-ciclopropilpierazin-l-ilEanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3.
1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,8Á (1H, sÉ, 7,41-7,54 (5H, mÉ, 6,88 (1H, d, J = 8,3 HzE, 5,63-5,74 (1H, mE, 5, Á9 (1H, d, J = 1Á,Á HzÉ, 4,99 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,39 (2H, d, J = 5,8 HzÉ, 3,1Á- 3,21 (6H, mÉ, 2,75-2,99 (8H, mÉ, 1,67-1,82 (1H, mÉ, Á,45-Á,55 (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 539. Exemplo 12:
Produção de 3-(2-alil-6-{[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-ilÉ- 3-metilfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-dlpirimidin-l-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida 49,6 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, 3-metil-4-(4-ciclopropilpierazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H - RMN (4AÁ MHz, CDC13E δ: 8,81 (1H, SE, 7,26-7,56 (6H, mÉ, 6,95 (1H, d, J = 8,5 HzÉ, 5,63-5,73 (1H, mÉ, 5,ΙΑ (1H, d, J - 1Á,1 HzÉ, 4,98 (1H, d, J - 16,9 HzÉ, 4,39 (2H, d, J - 5,9 HzÉ, 3,13 (3H, sE, 2,97 (3H, sÉ, 2,89 ^ 4H, sE, 2,79 (4H, sÉ, 2,29 (3H, sÉ, 1,67-1,85 (1H, mÉ, Ά,47-Ά,54 (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 553.
Exemplo 13:
Produção de 3-(2-alil-6-{ [4-(4-ciclopropilpiperazin-1-ilÉ- 3-(hidroximetilÉfenil]amino]-3-oxo-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida 24,3 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, [5-amino-2-(4-ciclopropilpierazin-l-ilEfenil]metanol foi usado no lugar de 4 -(4-metilpiper-azin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,27-7,65 (6H, mÉ, 7,12 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 6,63-6,72 (1H, mÉ, 5,1Á (1H, d, J = IA,A HzE, 4,9/ (1H, d, J = 1 /, 1 HzE, 4,74 (2H, sE, 4,39 (2Η, d, J = 5,8 HzÉ, 3,14 (3H, sÉ, 2,99 (3 H, sÉ, 2,95 (4H, sÉ, 2,75-2,92 (4H, mÉ, 2,69-2,75 (1H, mÉ, Á,45-A,56 (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 569.
Exemplo 14:
Produção de 3-(2-alil-6-{[4-(1,l-dioxido-tiomorfolin-4-ilÉ-3 -metilf enil] amino} -3 -oxo-1,2 -diíiidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida 1Á, 8 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, 3-metil-4 -(1,1-dioxido-tiomorfolin-4-ilÉanilina foi usada no lugar de 4 -(4-metilpiperazin- 1-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,39-7,61 (6H, mÉ,
7,Á4 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 5,65-5,77 (1H, mÉ, 5,11 (1H, d, J = 1Á,1 HzÉ, 5,99 (1H, d, J = 17,3 HzÉ, 4,4Á (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,37-3,42 (4H, mÉ, 3,18-3,21 (4H, mÉ, 3,15 (3H, sÉ, 3,Ál (3H, sE, 2,28 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 562.
Exemplo 15:
Produção_de_3- (2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- ilÉ-N,N-dietilbenzamida 58,5 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, N,N-dietilamina foi usada no lugar de N,N-dimetilamina usada no Exemplo 1-4. lHRMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,8Á (1H, sÉ, 7,56-7,43 (5H, mÉ, 7,37 (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 6,91 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á, 2, 5,9 HzÉ, 5,1Á (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,99 (1H, dd, J = 17,1, 1,A HzÉ, 4,39 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,57 (2H, s 1É, 3,25 (4H, s 1É, 2,67 (4H, sÉ, 2,42 (3H, sÉ, 1,26 (3H, s 1É, 1,1Á (3H, s 1É. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 541.
Exemplo 16:
Produção_de_3- (2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-l- ilÉfenil] amino) -3 -oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l- ilÉ-N-etil-N-metilbenzamida 65,2 mg do composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarela do mesmo modo que em Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, N-etil-N-metilamina foi usada no lugar de N,N-dimetilamina usada em Exemplo 1-4. 1H-RMN (4ÁA MHz, CDCI3É δ: 8,8 A (1H, sÉ, 7,57-7,35 (6H, mÉ, 6,9Á (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,Á, 6.3 HzÉ, 5,1Á (1H, dd, J = 1Á, Á, 1,2 HzÉ, 5, ÁÁ (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,4A (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,6A (1H, s 1É, 3,22 (5H, SÉ, 3,Á9 (2H, sÉ, 2,91 (1H, sÉ, 2,64 (4H, sÉ, 2,39 (3H, sÉ, 1,25 (3H, s 1É, 1,1Á (3H, s 1É. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 527.
Exemplo 17:
Produção_de_3- (2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]amino)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- ilÉ-N-(2-hidroxietilÉ-N-metilbenzamida 76,1 mg do composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarela do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, N-(2-hidroxietilÉ-N-metilamina foi usada no lugar de N,N-dimetilamina usada no Exemplo 1-4. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,8Á (1H, sÉ, 7,67-7,37 (6H, mÉ, 6,91 (2H, d, J = 7,3 HzÉ, 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6.3 HzÉ, 5,1Á (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,99 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,39 (2H, d, J - 6,3 HzÉ, 3,91 (1H, sÉ, 3,73 (1H, sÉ, 3,41 (1H, sÉ, 3,23-3,11 (6H, m 1É, 3,AA (2H, s 1É, 2,61 (4H, sÉ, 2,37 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Exemplo 18:
Produção de 2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1-(3-nitrofenilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 32 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, ácido 3-nitrofenilborónico foi usado no lugar de [3-(metoxicarbonilÊlfenilborónico ácido usado no Exemplo 1-1 e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. ‘lH - RMN (4AA MHz, CDC13E δ: 8,83 (1H, sE, 8,41 (1H, sE, 8,22-8,18 (1H, mÉ, 7,81-7,77 (1H, mÉ, 7,68 (1H, t, J = 8,A HzÉ, 7,41-7,36 (1H, mÉ, 7,3Á (1H, d, J = 2,4 HzÉ, 7,Á2 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,13 (1H, dd, J = !Á,2, 1,Á HzÉ, 5,Á1 (1H, dd, J = 17,2, 1,Á HzÉ, 4,41 (3H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,97-2,92 (4H, mÉ, 2,67- 2,54 (4H, mÉ, 2,39 (3H, sÉ, 2,27 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5Á1.
Exemplo 19:
Produção de 2-alil-l-[3-(1-hidroxi-l-metiletilÉfenil]-6- { [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-_3H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de ácido 3-(1-hidroxi-l- metiletilÉfenilborónico:
Numa atmosfera de azoto com arrefecimento com gelo, 5,29 ml de 3' -bromoacetof enona foi adicionado a 25 ml de solução de iodeto de metilmagnésio/dietil éter a 2 M e 1ÁÁ ml de dietil éter, e agitado durante 2Á minutos. S ga e ácido clorídrico a 2 N foram adicionados ao líquido de reação, extraídos com acetato de etilo, lavados com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água saturada com solução salina, e secos com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 2-(3-bromofenilÉpropan-2-ol bruto.
Numa atmosfera de azoto, 33 ml de solução de n-butillí tio/hexano a 1,66 M foi gota a gota adicionada à solução de tetrahidrofurano (2ÁÁ mlÉ do composto obtido a - 6Á °C ou abaixo, e agitada durante 2Á minutos. 11,Á8 ml de triisopropoxiborano foi adicionado ao líquido de reação, e agitado durante 3Ά minutos. § gua foi adicionada aolíquido de reação, lavada com dietil éter, e a camada aquosa resultante foi tornada ácida com solução de ácido fosfórico aquoso a 1Á ™. Isto foi extraído com acetato de etilo, lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água saturada com solução salina, e seco com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o cristal resultante foi colhido para obter 3,13 g do composto do título como um sólido branco. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,96 (2H, sÉ, 7,88 (1H, s 1É, 7,6Á (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 7,5Á (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,24 (1H, t, J = 7,6 HzÉ, 4,93 (1H, sE, 1,43 (6H, d, J = 13,7
HzÉ . 2É Produção de 2-alil-l-[3-(1-hidroxi-l-metiletilÉfenil]-6 -{ [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 35,2 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, o ácido borõnico acima foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÉ]fenilborónico usado no Exemplo 1-1. :lH-RMN (4ΆΆ MHz, CDC13É δ: 8,8Á (1H, sÉ, 7,57 (1H, sÉ, 7,47 (2H, d, J = 4,9 HzÉ, 7,43 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,31-7,28 (1H, mÉ, 6,88 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J - 17,1, 1Á,Á, 6,3 HzÉ, 5,1Á (1H, dd, J = 1Á,Á, 1,2 HzÉ, 4,98 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,38 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,21 (4H, t, J = 4,1 HzÉ, 2,66 (4H, sÉ, 2,41 (3H, sÉ, 1,62 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5ÁÁ.
Exemplo 2Á:
Produção de 2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-l-piridin-4-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 5,4 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, ácido piridin-4-ilborónico foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÊ]fenilborónico usado no Exemplo 1-1, e 3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. ‘lH - RMN (4ÁA MHz, CDC13E <5: 8,82 (1H, sE, 8,72 (2H, dd, J = 4,9, 1,5 HzÉ, 7,48 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 7,A3 (1H, d, J = 8.8 HzÉ, 5,67 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,12 (1H, dd, J = 1Á, 2, 1,2 HzÉ, 5, Á3 (1H, dd, J = 17,1, 1,2 HzÉ, 4,44 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,97 (4H, t, J = 4,4 HzÉ, 2,64 (4H, SÉ, 2,41 (3H, sÉ, 2,34 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 457.
Exemplo 21:
Produção de 2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-l-piridin-3-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 26,5 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, ácido piridin-3-ilborónico foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÊ]fenilborónico usado no Exemplo 1-1, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 8,8Á (1H, d, J = 2,4 HzÉ, 8,63 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 HzÉ, 7,79 (1H, d, J = 7.8 HzÉ, 7,46 (2H, dd, J -- 8,A, 4,6 HzÉ, 6,99 (1H, d, J — 8.8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,12 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,99 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,4A (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,93 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,61 (4H, sÉ, 2,39 (3H, sÉ, 2,3Á (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 457.
Exemplo 22:
Produção de 2-alil-l-[3-(2-hidroxi-2-metilpropilÉfenil]-6- {[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-_3H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 1-(3-bromofenilÉ-2-metilpropan-l-ol:
Com arrefecimento com gelo, 15Á ml de solução de cloreto de isopropilmagnésio/tetrahidrofurano a 1,Á M foi adicionado à solução de tetrahidrofurano (2ÁÁ mlÉ de 21,9 g de 3-bromobenzaldeído. Ácido clorídrico a 4 N foi adicionado ao líquido de reação, extraído com dietil éter, e lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e água saturada com solução salina nessa ordem. Isto foi seco com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 19/1 a 4./1É para obter 4,2Á g do composto do título como uma substância oleosa. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,48 (1H, sÉ, 7,4Á (1H, td, J - 2,Á, 7,3 HzE, 7,25-7,18 (2H, mE, 4,36 ^ 1H, d, J = 6,8 HzÉ, 1,94 (1H, qq, J = 6,8, 6,8 HzÉ, Á, 98 (3H, d, J = 6,8 HzÉ, Á, 83 (3H, d, J - 6,8 HzÉ. 2É Produção de l-bromo-3-(2-metil-l-propileno-l- ilÉbenzeno: 2,4 g de monoidrato de ácido p-toluenossulfónico foi adicionado à solução de tolueno (7Á mlÉ de 4 g do álcool obtido no 1 acima, e aquecido sob refluxo durante 2 horas. Com arrefecimento com gelo, a solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado foi adicionada ao mesmo e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e água saturada com solução salina nessa ordem, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi separado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexanoÉ para obter 1,9 g do composto do título como uma substância oleosa. 1Ή - RMN (4ΑΑ ΜΗζ, CDCI3É δ: 7,38-7,35 (1Η, mÉ, 7,32-7,29 (1Η, mÉ, 7,21-7,11 (2Η, mÉ, 6,19 (1Η, sÉ, 1,9A (3H, d., J = 1,5 HzÉ, 1,85 (3H, d, J = 1,5 HzÉ. 3É Produção de 3-(3-bromofenilÉ-2,2-dimetiloxirano:
Com arrefecimento com gelo, 3,4 g de ácido m-cloroperbenzoico foi gradualmente adicionado à solução de clorofórmio (4Á mlÉ de 1,9 g do alceno obtido no 2 acima, e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de sulfito de sódio foi adicionada à solução de reação, e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada ao mesmo, e lavada com solução de hidróxido de sódio a 0,1 N, solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e água saturada com solução salina nessa ordem, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 2,0 g do composto do título como uma substância oleosa. 1H - RMN (40 0 MHz, CD£Ê δ: 7,46-7,44 (1H, mÉ, 7,43-7,38 (1H, mE, 7,24-7,20 (2H, mÉ, 3,82 (1H, sE, 1,48 (3H, sÉ, 1,0 8 (3H, sÉ. 4É Produção de 1-(3-bromofenilÉ-2-metil-2-propanol:
Numa atmosfera de azoto a -78 °C, 16 ml de solução de hidreto de diisobutilalumínio/tolueno a 1,0 M foi adicionado gota a gota à solução de diclorometano (10 0 mlÉ de 1,8 g do oxirano obtido no 3 acima, e agitado durante 20 minutos. 20 ml de solução de sal de Rochelle aquosoa 30 % foi adicionado à solução de reação, agitado a 0 “Cdurante 2 horas, e, em seguida, a matéria insolúvel foi removida através de filtração através de Celite. 0 filtrado foi lavado com solução de sal de Rochelle aquoso a 30 | solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e água saturada com solução salina nessa ordem, e seco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi separado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 4/1É para obter 870 mg d composto do título como uma substância oleosa. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,41-7,36 (2H, mÉ, 7,21-7,12 (2H, mÉ, 2,73 (2H, sÉ, 1,23 (6H, sÉ. 5É Produção de [3-(2-hidroxi-2-metilpropilÉfenil]borónico ácido:
Numa atmosfera de azoto a -78 °C, 5,5 ml de solução de n-butillítio/hexano a 1,58 M foi adicionado gota a gota à solução de tetrahidrofurano (5Á mlÉ de 87Á mg do álcool obtido no 4 acima, então 92 5 mg de ácido triisopropilborónico foi adicionado gota a gota ao mesmo, e agitado durante 2Á minutos. 0 gua foi adicionada à slução de reação, e lavada com dietil éter. A camada aquosa foi tornada fracamente ácida com ácido fosfórico a 1Á %, e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e água saturada com solução salina nessa ordem, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 274 mg do composto do título. Não purificado, este foi usado na seguinte reação. 6É Produção de 2-alil-l-[3-(2-hidroxi-2- metilpropilÉfenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- ona:
Do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, 4 8 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, para o qual, no entanto, o ácido borónico obtido no 5 acima foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÉ]fenilborónico usado no Exemplo 1-1.
1H-RMN (4ÁA MHz, CDCI3É δ : 8,81 (1H, sÉ, 7,55-7,2A (7H, mÉ, 6,88 (2H, d, J = 9, Á HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5, IA (1H, d, J = IA ,2 HzÉ, 4,98 (1H, d, J = 17,2 HzE, 4,39 (2H, d, J = 5,9 HzE, 3,28-3,18 (4H, mE, 2,84 (2H, SÉ, 2,75-2,6Á (4H, mÉ, 2,43 (3H, sÉ, 1,25 (6H, sÉ. ESI-MS
Encontrado: m/z [M+H]+ :514.
Exemplo 23:
Produção_de_N- [3- (2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-l- ilÉfenil] amino) -3 -oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin- 1-ilÉfenil]acetamida 42 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, ácido [3-(acetilaminoÉfenil]borõnico foi usado no lugar de ácido [3 -(metoxicarbonilÉ]fenilborónico usado no Exemplo 1-1. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,78 (1H, sÉ, 7,65-7,55 (3H, mÉ, 7,49-7,37 (4H, mÉ, 7,22-7,14 (1H, mÉ, 6,9Á-6,81 (2H, mÉ, 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 5,4 HzÉ, 5,Á9 (1H, d, J = 1Á, 2 HzÉ, 5,ÁÁ (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,41 (2H, d, J = 5,4
HzÉ, 3,25-3,13 (4H, mÉ, 2,69-2,55 (4H, mÉ, 2,38 (3H, sÉ, 2,22 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Exemplo 24:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]amino)-1-[3 -(meti1sulfonilÉfenil]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 75 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, ácido [3 -(metilsulfonilÉfenil]borõnico foi usado no lugar de ácido [3- (metoxicarbonilÉ]fenilborónico usado no Exemplo 1-1. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,81 (1H, sÉ, 8,17 (1H, sÉ, 7,93-7,81 (1H, mÉ, 7,76-7,6Á (2H, mÉ, 7,6Á-7,48 (1H, mÉ, 7,44 (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 6,97 (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,13 (1H, d, J = 1Á, 2 HzÉ, 5,Á1 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,4Á (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,3Á- 3,19 (4H, mÉ, 2,98 (3H, sÉ, 2,74-2,59 (4H, mÉ, 2,41 (3H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 52Á.
Exemplo 25:
Produção de 2-alil-l-[3-(1-hidroxi-l-metiletilÉfenil]-6-{ [4 -(1-metilpiperazin-4-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-_3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 26,3 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, o ácido borónico obtido no Exemplo 19-1 foi usado no lugar de ácido [3- (metoxicarbonilÉ]fenilborõnico usado no Exemplo 1-1, e 4-(1-metilpiperidin-4-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H - RMN (4ÁA MHz, CDCI3É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,61 (1H, sÉ, 7,52-7,46 (4H, mÉ, 7,42 (1H, s 1É, 7,31-7,28 (1H, mÉ, 7,17 (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 5,71 (1H, ddt., J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,11 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 4,98 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,39 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,Á3 (2H, d, J = 1Á,7 HzÉ, 2,51- 2,41 (1H, mÉ, 2,37 (3H, sÉ, 2,18-2,Á7 (2H, mÉ, 1,99-1,78 (4H, mÉ, 1,63 (6H, sÉ. ESI- MS Encontrado: m/z [M+H]+ 499. Exemplo 26:
Produção de 2-alil-l-[3-(dimetilaminometilÉfenil]-6-{ [4-(4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 2-alil-l-[3-(dimetilaminometilÉfenil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- ona: 2,9 ml de cloreto de metanossulfonilo e 11 ml de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados nessa ordem à clorofórmio (5Á mlÉ solução de 3,Á g de 2-alil-l-[3-(hidroximetilÉfenil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona que tinha sido obtida pela utilização de ácido [3 -(hidroximetilÉfenil]borónico no lugar de ácido [3- (metoxicarbonilÉ] fenilborõnico usado 110 Exemplo 1-1, e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 líquido de reação foi lavado com ácido clorídrico a Á, 5 N, e seco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 2-alil-1-[3-(metilsulfoniloximetilÉfenil]- 6 -(metiltioÉ-1,2 -dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruta como uma substância oleosa amarela. 2Á ml de solução de dimetilamina/tetrahidrofurano a 2 M foi adicionado à solução de tetrahidrofurano (1ÁÁ mlÉ de 1,5 g do composto acima, e agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etiloÉ para obter 2,5 g do composto do título como um solido amarelo. 1H-RMN (4ÁA MHz, CDCI3É δ: 8, 9 A (1H, sÉ, 7,53-7,26 (4H, mÉ, 5,73-5,62 (1H, mÉ, 5,11 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,95 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,44 (2H, d, J = 3,7 HzÉ, 3,49 (2H, sÉ, 2,48 (3H, sÉ, 2,27 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z M+H]+356,1. 2É Produção de 2-alil-l-[3-(dimetilaminometilÉfenil]-6-{ [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: A solução de ácido clorídrico/acetato de etilo a 4 N foi adicionada a 1ÂÁ mg do composto obtido no acima 1, agitada à temperatura ambiente, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter cloridrato de 2-alil-l-[3-(dimetilaminometilÉfenil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona. 7Á mg de ácido m-cloroperbenzoico foi adicionado à solução de N,N-dimetilformamida (2 mlÉ do composto acima, e agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 líquido de reação foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e seco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 2-alil-l-[3-(dimetilaminometilÉfenil]-6-(metilsulfinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruta como um sólido branco. 5Á mg de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina e Á, 1 ml de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados nessa ordem à solução de dimetilsulfóxido/tolueno (1/1Á, 1Á mlÉ do composto acima, e agitados a 12Á °C durante 15 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, água foi adicionada ao mesmo, e extraiu-se com acetato de etilo e secou-se com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (acetato de etiloÉ para obter 11,4 mg do composto do título como um sólido amarelo. ‘lH - RMN (4 AA MH z , CDC13 E δ : 8,8 A (1H, sE, 7,48-7,33 (6H, mE, 6,87 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,8Á-5,6Á (1H, mÉ, 5,Á9 (1H, dd, J = 1Á, 2, 1, Á HzÉ, 4,97 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,38 i, 1H, d, J = 5,9 HzE, 3,51 (2H, sE, 3,18 (4H, t, J = 4,9
HzÉ, 2,6A (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,37 (3H, sÉ, 2,28 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Exemplo 27:
Produção_de_2-alil-6-{ [3-metil-4- (4-metilpiperazin-1 - ilÉphelnil]aminoj-1-[3 -(pirrolidin-1-ilmetilÉfenil]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 12 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 26-1 a 26-2, para o qual, no entanto, pirrolidina foi usada no lugar de N,N-dimetilamina usada no Exemplo 26-1, e 3-metil-4- (4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 26-2. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,8Á (1H, sÉ, 7,28-7,48 (6H, mÉ, 6,95 (1H, d, J = 8,5 HzÉ, 5,62-5,78 (1H, mÉ, 5,Á9 (1H, d, J = 1Á,3 HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 17,5 HzÉ, 4,37 (2H, d, J = 6,1
HzÉ, 3,69 (2H, sÉ, 2,9Á (4H, t, J = 4,7 HzÉ, 2,5Á-2,62 (8H, mÉ, 2,36 (3H, sÉ, 2,26 (3H, sÉ, 1,72-1,9A (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 539.
Exemplo 28:
Produção de 3-(2-etil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida 1É Produção de 2-etil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 5.8 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo de Produção 1-2, para o qual, no entanto, 1-etilhidrazinacarboxilato de terc-butilo foi usado no lugar de 1-alilhidrazinacarboxilato de terc-butilo usado no Exemplo de Produção 1-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 9,1Á (1H, sÉ, 4,18 (2H, q, J = 7,1 HzÉ, 2,67 (3H, sÉ, 1,48 (3H, t, J = 7,1 HzÊ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 211. 2É Produção de 3-(2-etil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-3-oxo-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida 24.8 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-1 a 1-4, para o qual, no entanto, 2-etil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtido no acima foi usado no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 1-1, e 3-metil- 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,8Á (1H, sÉ, 7,6Á-7,48 (4H, mÉ,
7,44-7,32 i,3H, mE, 6,98 (1H, d, J = 8,3 HzE, 3,87 (2H, q, J = 7,A HzE, 3,14 (3H, sE, 2,98 (3H, sE, 2,95-2,91 (4H, mE, 2,67-2,54 (4H, mÉ, 2,38 (3H, sÉ, 2,29 (3H, sÉ, 1,Á7 (3H, t, J = 7,Á HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
Exemplo 29:
Produção de 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4 -(4-metilpiperazin- 1-ilÉfenil]amino)-l-piridina-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
1É Produção de 2-alil-6-(metiltioÉ-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 2,4 ml de N,N'-dimetiletilenodiamina foi adicionada à solução de 1,4-dioxano (5Á mlÉ de 4,44 g de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 3,8Á g de iodeto de cobre (IÉ, 5,33 g de 2-iodopiridina e 3, SÁ g de carbonato de potássio, e agitado durante a noite a 95 °C, 0 líquido de reação foi arrefecido, amónia aquosa foi adicionada ao mesmo e extraída com acetato de etilo, lavada com água saturada com solução salina e seca com sulfato de magnésio anidro, 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e cristalizado com acetato de etilo para obter 5,15 g do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,94 (1H, sE, 8,52 (1H, d, J = 5,1 HzÉ, 7,9Á (2H, d, J = 3,5 HzÉ, 7,29-7,25 (1H, mÉ, 5,68 (1H, ddt, J - 17,Á, 1Á, 2, 6,3 HzÉ, 5,Á5 (1H, d, J - 1Á,2 HzÉ, 4,91 (1H, d, J = 17,Á HzÉ, 4,85 (1H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,58 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 3ÁÁ. 2É Produção de 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 796 mg de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 %É foi adicionado à solução de tolueno (2Á mlÉ de 898 mg de 2-alil- 6- (metiltioÉ-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona, e agitado durante 3Á minutos. 1,6Á ml de N,N-diisopropil- etilamina, 8ÁÁ mg de [5-amino-2-(4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]metanol e 1Á ml de tetrahidrofurano foram adicionados ao líquido de reação, e agitados durante a noite. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com uma solução misturada de clorofórmio/isopropanol (8Á/2ÁÉ. Isto foi seco com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foi purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 5Á/5Á a Á/1ÁÁÉ. 0 cristal resultante foi recristalizado a partir de etanol para obter 941 mg do composto do título como um cristal branco, :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,84 (1H, sÉ, 8,53 (1H, d, J = 4,8 HzÉ, 7,91 (1H, dd, 7,88 (1H, dd, J = 8,8, 7,6 HzÉ, 7,87 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 7,64 (1H, sÉ, 7,33 (1H, d, J - 8,8
HzE, /,26 (1H, dd, J = 8,8, 4,8 HzE, /,19 (1H, d, J = 8,8
HzÉ, 5,68 (1H, ddd, J = 17,2, 1Á,4, 5,6 HzÉ, 5,5Á (1H, sÉ, 5,Á1 (1H, d, 1Á,4 HzÉ, 4,91 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,79 (2H, sE, 4,79 (2H, d, J = 5,6 HzE, 3,AI (4H, mE, 2,62 (4H, mE, 2,37 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 472.
Exemplo 3Á:
Produção_de_2-aIil-6-{ [3-metil-4-(4-metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 18,8 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4- metilpiperazin- 1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,88 (1H, dd, J = 8,Á, 8,Á HzÉ, 7,86 (1H, d, J - S,Á HzÉ, 7,52 (1H, sÉ, 7,26 i, 1H, d, J = 8,A, 4,8 HzE, 7,25 (1H, J = 8,4 HzE, 7,AI (1H, d, J = 4,8 HzÉ, 5,68 (1H, ddd, J = 17,2, 1Á,Á, 6,Á HzÉ, 5, Á1 (1H, d, J = 1Á,Á HzÉ, 4,91 (1H, J = 17,2 HzÉ, 4,79 (1H, J — 6,A HzÉ, 2,94 (4H, mÉ, 2,61 (4H, mÉ, 2,37 (3H, sE, 2,32 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 457.
Exemplo 31:
Produção de 2-alil-6-((4-[4-(2-hidroxietilÉpiperazin-l-il]-3-metilfenil}aminoÉ-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 95 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 4-[4-(hidroxietilÉpiperazin-1-il]anilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin- 1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. ‘lH - RMN (4ÁA MHz, CDC13E <5: 8,81 (1H, sE, 8,49 (1H, dd, J = 5,Á, 1,1 HzÉ, 7,88-7,8Á (2H, mÉ, 7,51-7,45 (1H, mÉ, 7,29 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 HzÉ, 7,22-7,19 (1H, mÉ, 6,97 (1H, d, J = 8,5 HzÉ, 5,65 (1H, ddt, J = 17,Á, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 4,98 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,4 HzÉ, 4,88 (1H, dd, J = 17,Á, 1,4 HzÉ, 4,75 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,65 (2H, t, J = 5,5 HzÉ, 2,93-2,88 (4H, mÉ, 2,71-2,64 (4H, mÉ, 2,61 (2H, t, J = 5,5 HzÉ, 2,29 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 487.
Exemplo 32:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-1 - ilÉfenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 2,28 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 8,52 (1H, d, J = 5,1 HzÉ, 7,87-7,84 (2H, mÉ, 7,46 (2H, d, J - 8,6 HzÉ, 7,46 i, 1H, s 1E, 7,26-7,21 (1H, mE, 6,92 (2H, d, J = 8,6 HzE, 5,71 (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,Á2 (1H, d, J = 1Á, 2 HzÉ, 4,92 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,78 (2H, d, J = 5,9
HzÉ, 3,23-3,2A (4H, mÉ, 2,63-2,61 (4H, mÉ, 2,38 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 443.
Exemplo 33:
Produção_de_2-alil-6-{ [3- (hidroximetilÉ-4- (4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1-(6-metilpiridin-2-ilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 11,6 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 2-bromo-6-metilpiridina foi usado no lugar de 2-iodopiridina usado no Exemplo 29-1. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,84 (1H, sÉ, 7,79 (1H, dd, J = 7,8, 7,4 HzÉ, 7,64 (1H, d, J = 8,2 HzÉ, 7,59 (1H, s 1É, 7,44 i, 1H, s 1É, 7,38 i, 1H, d, J = 6,9 HzÉ, 7,2A (1H, d, J = 8,2
HzÉ, 7,12 (1H, d, J = 7,2 HzÉ, 5,96-5,66 (1H, mÉ, 5,Á2 (1H, d, J = 1Á,4 HzÉ, 4,92 (1H, d, J - 17,Á HzÉ, 4,78 (4H, s 1É, 3,A3 (4H, s 1E, 2,65 (4H, s 1E, 2,6Á (3H, sÉ, 2,39 (3H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 487.
Exemplo 34:
Produção de 6-(2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilÉ-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida 1,21 g do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 6-bromo-N,N-dimetil-2-piridinacarboxamida foi usada no lugar de 2-iodopiridina usado no Exemplo 29-1, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,83 (1H, sE, 8,AI (1H, d, J = 9,A HzÉ, 7,94 (1H, dd, J = 7,8, 7,6 HzÉ, 7,56 (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 7,47 (2H, s 1É, 7,31 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,Á3 (1H, d, J = 8,6 HzÉ, 5,67 (1H, ddt, J = 17,2, 9,6, 6,3 HzÉ, 5, A2 (1H, d, J = 9,6 HzE, 4,94 (1H, d, J = 17,2 HzE, 4,77 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,16 (3H, sÉ, 3,Á9 (3H, sÉ, 2,96 (4H, t, J - 4,6 HzÉ, 2,62 (4H, s 1É, 2,39 (3H, sÉ, 2,33 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 528.
Exemplo 35:
Produção de 2-alil-6-{[4-(4-hidroxipiperidin-l-ilÉ-3-metilfenil]amino)-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 19,2 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, [4 -(4-hidroxipiperidin-1-ilÉ-3 - metilfenil]anilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 8,53 (1H, d, J = 3,2 HzÉ, 7,83-7,91 (2H, mÉ, 7,21-7,79 (3H, mÉ, 7,ÁÁ (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 5,64-5,76 (1H, mÉ, 5,Á2 (1H, d, J = 1Á,3 HzÉ, 4,92 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,79 (2H, d, J = 6,Á HzÉ, 3,81- 3,91 (1H, mÉ, 3,Á6-3,13 (2H, mÉ, 2,68-2,79 (2H, mÉ, 2,33 i 3H, sE, 1,99-2,A8 (2H, mE, 1,7Á-1,8A (2H, mE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 452.
Exemplo 36:
Produção_de_2-alil-6-{ [3-metil-4-(4-metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino}-1-5-(trifluorometilÉpiridin-2-il-l,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 41,7 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 2-bromo-5-(trifluorometilÉpiridina foi usado no lugar de 2-iodopiridina usado no Exemplo 29-1, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H-RMN (4AÂ MHz, CDC13E δ: 8,85 (1H, SE, 8,77-8,75 (1H, mÉ, 8,17 (1H, d, J = 8,8 HzE, 8,AI (1H, dd, J = 8,8, 1,8 HzE, 7,58 - 7,4Á (2H, mÉ, 7,31-7,25 (1H, mÉ, 7,Á5 (1H, d, J = 8,5 HzÉ, 5,67 (1H, ddt, J - 16,8, 1Á,2, 6,5 HzÉ, 5,Á3 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,3 HzÉ, 4,95 (1H, dd, J = 16,8, 1,3 HzÉ, 4,84 (2H, d, J = 6,5 HzÉ, 3,ÁÁ-2,94 (4H, mÉ, 2,72-2,53 (4H, mÉ, 2,4Á (3H, SÉ, 2,34 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 525.
Exemplo 37:
Produção de 2-alil-6-{[3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-ilÉfenil]amino}-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-ona 1É Produção de 1-(4-bromo-3-metilfenilÉ-2,5-dimetil-1H-pirrole: A solução de ácido acético (3Á mlÉ de 9,3Á g de 4- bromo-3-metilanilina e 6,85 g de 2,5-hexanodiona foi agitada a 8Á °C durante 5 horas. 0 líquido de reação foi concentrado, a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao mesmo, extraída com acetato de etilo, lavada com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de magnésio anidro. Isto foi filtrado através de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etiloÉ, o solvente foi concentrado, hexano foi adicionado ao mesmo, e o sólido formado foi colhido para obter 1Á,9Á g do composto do título como um sólido branco. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,6Á (1H, d, J = 8,2 HzÉ, 7,Á8 (1H, d, J = 2,5 HzÉ, 6,91 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 HzÉ, 5,89 (2H, sÉ, 2,44 (3H, sÉ, 2,Á2 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: rn/z [M+H]+ 264,266. 2É Produção de 4-[4-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-ilÉ-2-metilfenil]-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo: A solução de tetrahidrofurano (52 mlÉ de 2,64 g do composto obtido no acima 1 foi arrefecida num banho de gelo seco/acetona, e a -65 °C ou abaixo, 4,14 ml de solução de n-butillítio/hexano a 2,66 M foi adicionado ao mesmo. Após este ter sido agitado durante 15 minutos, a solução de tetrahidrofurano (1Á mlÉ de 2,Á g de 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ona foi adicionada ao mesmo a -65 °C ou abaixo. Após este ter sido agitado durante 1Á minutos, água foi adicionada ao mesmo e aquecido até a temperatura ambiente, extraída com acetato de etilo, lavada com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter 3,19 g do composto do título. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,42 (1H, d, J = 8,4 HzÉ, 7,Á1 (1H, SÉ, 7,ÁÁ (1H, d, J = 8,4 HzÉ, 5,88 (2H, sÉ, 4,Á5 (2H, s 1Ξ, 3/31 (2H/ s ΙΕ, 2/64 (3H/ sÉ/ 2/18-1/96 (4H/ mEt 2,Á3 (6Η, sÉ, 1,48 (9H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 385. 3É Produção de 4 -(4-amino-2-metilfenilÉ-3,6 - dihidropiridin-1(2HÉ-carboxilato de terc-butilo: 4,5 ml de solução de hidroxilamina aquoso a 5Á ™ e 1Á ml de ácido clorídrico a 4 N foram adicionados à solução de etanol (26 mlÉ de 2,64 g do composto obtido no 2 acima, e agitados a 90 °C durante 2 dias. 0 líquido de reaçã foi concentrado, a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso foi adicionada ao mesmo, e extraída com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ e através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter 4Á1 mg do composto do título como um amorfo substância. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 6,87 (1H, d, J = 7,8 HzE, 6,51 (1H, sÉ, 6,48 (1H, dd, J = 8,Á, 2,4 HzÉ, 5,49 (1H, s 1É, 4,ÁÁ (2H, s 1É, 3,59 (4H, t, J - 5,4 HzÉ, 3,52 (2H, s 1É, 2,3A (2H, s 1E, 2,19 (3H, sE, 1,5Á (9H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 275. 4É Produção de 4-(4-amino-2-metilfenilÉpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo:
Numa atmosfera de azoto, 1ÁA mg de paládio a 1Á ™-carbono foi adicionado à solução de tetrahidrofurano (2 mlÉ-metanol (2 mlÉ de 4ÁÁ mg do composto obtido 110 acima 3, e agitado num atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. 0 sistema de reação foi purgado com azoto, o catalisador foi removido através de filtração, e o filtrado foi concentrado para obter 219 mg do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,ÁA (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 6,68-6,64 (2H, mÉ, 4,24 (2H, s 1É, 2,79-2,75 (3H, mÉ, 2,28 (3H, sÉ, 1,72-1,54 (4H, mÉ, 1,48 (9H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 277. 5É Produção de 2-alil-6-{ [3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-ilÉfenil]amino}-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Com arrefecimento com gelo, a solução de tetrahidrofurano (1 mlÉ de 6Á mg do composto obtido no acima 4 foi adicionada à solução de tetrahidrofurano (2 mlÉ solução de 2Á mg de hidreto de alumínio e lítio. 0 líquido de reação foi aquecido a 6Á °C, e agitado durante 1 hora e 40 minutos. 0 líquido de reação foi restaurado até a temperatura ambiente, e Á,Á5 ml de solução de hidróxido de sódio a 4 N e Á,1 ml de água foram adicionados ao mesmo, e o sólido precipitado foi retirado através de filtração. 0 solvente foi concentrado, e 3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-ilEanilina bruta foi obtida.
Do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, 32,7 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco, para o qual, no entanto, a 3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-ilEanilina bruta obtida na reação acima foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H-RMN (4ΆΆ MHz, CDC13É δ: 8,84 (1H, sÉ, 8,56-8,53 (1H, mÉ, 7,91-7,85 (2H, mÉ, 7,43-7,37 (3H, mÉ, 7,22 (1H, d, J = 8,2
HzÉ, 7,64 (1H, s 1Ê, 7,46-7,42 (2H, mÉ, 7,19 (1H, d, J = 8,2 HzÉ, 5,68 (1H, ddt., J = 16,4, 1A,4, 6,3 HzÉ, 5,Á2 (1H,
d, J = 1Á,4 HzÉ, 4,92 (1H, d, J = 16,4 HzÉ, 4,79 (2H, d, J - 6,3 HzÉ, 3, Á3 (2H, d, J = 11,4 HzÉ, 2,74-2,62 (1H, mÉ, 2,37 (3H, sÉ, 2,35 (3H, sÉ, 2,18-2,Á7 (2H, mÉ, 1,94-1,73 (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 456.
Exemplo 38:
Produção de 2-alil-6-((4-[1-(2-hidroxietilÉpiperidin-4-il]-3-metilfenil}aminoÉ-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 4-{4-[(2-alil-3-oxo-l-piridin-2-il-2,3- dihidro-ΙΗ-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilÉamino]-2-metilfenil}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo: 72 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 4-(4-amino-2-metilfenilÉpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo obtido no Exemplo 37-4 foi usado no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,85 (1H, sÉ, 8,54 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 HzÉ, 7,9Á-7,85 (2H, mÉ, 7,46 (2H, s 1É, 7,37 (1H, d, J = 9,2 HzÉ, 7,15 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 16,4, 1Á,4, 6,3 HzÉ, 5,Á2 (1H, d, J = IA,4 HzÉ, 4,92 (1H, d, J = 16,4 HzÉ, 4,79 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 4,34-4,22 (2H, mÉ, 2,89-2,78 (3H, mÊ, 2,37 (3H, sÉ, 1,8Á-1,54 (4H, mÉ, 1,5Á (9H, sÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 542. 2É Produção de 2-alil-6-[(3-metil-4-piperidin-4- ilfenilÉamino]-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona: 1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado ao composto obtido no acima 1, agitado, e a solução de carbonato de potássio aquoso foi adicionada ao mesmo, e extraída com um solvente misturado de clorofórmio e isopropanol. Isto foi seco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 34 mg do composto do título como um sólido branco. lH-RMN (CD30DÉ δ: 8,87 (1H, sÉ, 8,57-8,56 (1H, mÉ, 8,Á8-8, A4 (1H, mÉ, 7,95 (1H, d, J = 8,2 HzE, 7,64 (1H, s 1E, 7,46-7,42 (2H, mÉ, 7,19 (1H, d, J = 8,2 HzÉ, 5,76 (1H, ddt, J = 18,6, 1Á, 2, 6,1 HzÉ, 5,Á8 (1H, d, J = 1Á, 2 HzÉ, 4,97 (1H, d, J = 18,6 HzÉ, 4,75 (2H, d, J = 6,1 HzÉ, 3,49-3,45 (2H, mÉ, 3,17-3,1Á (2H, mÉ, 2,4Á (3H, sÉ, 2,Á1-1,85 (4H, mÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+442. 3É Produção de 2-alil-6-({4-[1-(2-hidroxietilÉpiperidin-4 -il]-3-metilfenil}aminoÉ-!-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Uma solução misturada de metanol (1 mlÉ de borocianohidreto de sódio a Á,3 M e cloreto de zinco a Á,15 M foi adicionada a uma solução de tetrahidrofurano (1 mlÉ de 34 mg do composto obtido no 2 acimaÉ e 2Á mg de dímero de glicoaldeído. Isto foi agitado à temperatura ambiente durante 5 minutos, hidrogenocarbonato de sódio saturado foi adicionado ao mesmo, e extraído com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foi purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanolÉ para obter o composto do título (2Á,2 mgÉ como um sólido branco. 1H-RMN (CDC13É δ: 8,85 (1H, sÉ, 8,54 (1H, dt, J = 4,9, 1,5
Hz É, 7,9A-7,87 (2H, mÉ, 7,44 (2H, s 1E, 7,38 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 HzE, 7,2A (1H, d, J = 8,3 HzE, 5,74-5,64 (1H, mE, 5,Á2 (1H, dd, J - 1Ã, 2, 1,5 HzÉ, 4,92 (1H, dd, J - 17,1, 1,Á HzÉ, 4,79 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,6/ ^ 2H, t, J = 5,4
HzE, 3, A9 (2H, d, J = 11,2 HzÉ, 2,78-2,68 (1H, mE, 2,62 (2H, dd, J = 5,4, 4,9 HzÉ, 2,36 (3H, sÉ, 2,3Á-2,2Á (2H, mÉ, 1,84-1,75 (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+Hj+486.
Exemplo 39:
Produção de 2-alil-6-{ [4-(4-ciclopropilpiperazin-l-ilÉ-3-metilfenil]amino)-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 33,2 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 4-(4-ciclopropil-l-piperazinilÉ-3-metilanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metil-piperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,83 (1H, sE, 8,53 (1H, d, J = 2,8 HzÉ, 7,82-7,93 (2H, mÉ, 6,98-7,62 (4H, mÉ, 5,64-5,75 (1H, mE, 5, AI (1H, s, J = 9,9 HzE, 4,92 (1H, d, J = 17,Á
HzÉ, 4,78 (2H, d, J = 5,8 HzÉ, 2,9Á (4H, bsÉ, 2,8Á (4H, bsÉ, 2,34 (3H, SÉ, 1,72 (1H, bsÉ, Á,5Á (4H, bsÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 483.
Exemplo 4Á:
Produção de 2-alil-6-{ [4-(4-ciclobutilpiperazin-l-ilÉ-3-metilfenil]amino}-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 36,6 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 4-(4-ciclobutil-l-piperazinilÉ-3-metilanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4- metilpiper- azin-1-ilÊfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,83 (1H, sE, 8,52 (1H, d, J = 3.2 HzÉ, 7,82-7,94 (2H, mÉ, 7,Ál-7,62 (4H, mÉ, 5,63-5,76 (1H, mÉ, 5, Á1 (1H, d, J = 1Á, 1 HzÉ, 4,92 (1H, d, J = 17,1
HzÉ, 4,78 (2H, d, J = 5,9 HzE, 2,95 (4H, bsÉ, 2,56 (4H, bsÉ, 2,8Á-2,89 (1H, mÉ, 2,32 (3H, sÉ, 1,68-2,13 (6H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 497.
Exemplo 41:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (4-etilpiperazin-l-ilÉ-3- metilfenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 19 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 4-(4-etil-l-piperazinilÊ-3-metilanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin- 1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 8,53 (1H, d, J = 3.2 HzÉ, 7,83-7,92 (2H, mÉ, 7,Á1-7,7Á (4H, mÉ, 5,63-5,76 (1H, mÉ, 5,Á1 (1H, d, J = 1Á, 1 HzÉ, 4,91 (1H, d, J = 16,9
HzÉ, 4,78 (2H, d, J = 6,8 HzÉ, 2,96 (4H, bsÉ, 2,63 (4H, bsÉ, 2,52 (2H, q, J = 7,5 HzÉ, 2,33 (3H, sÉ, 1,15 (3H, t, J = 4,5 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 471.
Exemplo 42:
Produção de 2-alil-6-{ [4-(4-isopropilpiperazin-l-ilÉ-3-metilfenil]amino)-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 17,5 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 4-(4-isopropil-l-piperazinilÉ-3-metilanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4- metilpiper- azin-1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. ‘lH - RMN (4AÁ MHz , CDC13 E δ : 8,83 i 1H, sE, 8,53 (1H, d, J = 3,5 HzÉ, 7,82-7,91 (2H, mÉ, 7,Ál-7,57 (4H, mÉ, 5,64-5,73 (1H, mÉ, 5, Á2 (1H, d, J = 1Á, 5 HzÉ, 4,91 (1H, d, J = 17,5
HzÉ, 4,78 (2H, d, J = 7,2 HzÉ, 2,97 (4H, bsÉ, 2,73 (5H, mÉ, 2,33 (3H, sE, 1,13 (6H, d, J = 5,2 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 485.
Exemplo 43:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-1 -ilÉ- fenil]amino)-1-(6-metilpiridin-2-ilÉ-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 15,8 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 2-bromo-6-metilpiridina foi usada no lugar de 2-iodopiridina usada no Exemplo 29-1, e 4-(4-metil-1-piperazinilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino- 2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2 . iH - RMN (4ÁA MHz, CDCI3É δ: 8,85 (1H, sÉ, 7,76 (1H, dd, J = 8,A, 7,6 HzÉ, 7,66 (1H, d, J = 8,A HzÉ, 7,51 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,48 (1H, s 1É, 7,12 (1H, d, J = 7,4 HzÉ, 6,95 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,73 (1H, ddt., J = 17,Á, 1Á,2, 6,7 HzÉ, 5,Á5 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 17,Á HzÉ, 4,8Á (2H, d, J = 6,7 HzÉ, 3,24 (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,66-
2,62 (4H, mÉ, 2,62 (3H, sÉ, 2,42 (3H, sÉ. ESI-MS
Encontrado: m/z [M+H]+ 457.
Exemplo 44:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (1 -metilpiperidin-4- ilÉfenil]amino}-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1Á, 2 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 4 -(l-metil-4-piperidinilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,85 (1H, sÉ, 8,53 (1H, d, J = 5,3 HzÉ, /,87-7,83 (2H, mÉ, /,52 (2H, d, J = 8,6 HzE, 7,52 (1H, s 1É, 7,21 (2H, d, J = 8,6 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,Á, 1Á, 4, 6,5 HzÉ, 5,Á2 (1H, d, J = 1Á,4 HzÉ, 4,92 (1H, d, J = 17,Á HzÉ, 4,79 (2H, d, J = 6,5 HzÉ, 3,ÁÁ (2H, d, J = 11,A HzE, 2,5A-2,44 (1H, mE, 2,35 (1H, sE, 2,11-2,A4 (2H, mÉ, 1,86-1,8Ã (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 442. Exemplo 45:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (1-etilpiperidin-4- ilÉfenil]amino)-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-ona 14,5 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 4-(1-etil-4-piperidinilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,86 (1H, sÉ, 8,53 (1H, d, J = 4,9 HzÉ, 7,87-7,83 (2H, mÉ, 7,52 (2H, d, J - 8,4 HzÉ, 7,5Á (1H, s 1É, 7,22 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,A, 1Á, 2, 6,3 HzÉ, 5,Á2 (1H, d, J = 1Á, 2 HzÉ, 4,92 (1H, dd, J = 17,Á, 1,2 HzÉ, 4,79 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,11 (2H, d, J = 11,4 HzÉ, 2,49-2,47 (3H, mÉ, 2,A5-1,95 (2H, mE, 1,9Á-!,8Á (4H, mÉ, 1,15 (3H, t, J = 7,2 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 456.
Exemplo 46:
Produção de 2-alil-6-{ [4-[1-(2-hidroxietilÉpiperidin-4- il] fenil}aminoÉ-1 -piridin-2-il-1,2-dihid.ro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona 16 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 2-[4-(4-aminofenilÉ-l-piperidinil]etanol foi usado no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. ‘lH - RMN (4 AA MHz, CDC13E δ: 8,86 (1H, sE, 8,54 (1H, t, J = 4.7 HzÉ, 7,89-7,87 (2H, mÉ, 7,53 (2H, d, J = 8,6 HzÉ, 7,47 (1H, s 1É, 7,21 (2H, d, J = 7,6 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,Á, 1Á, Á, 6,5 HzÉ, 5, Á2 (1H, d, J = 1Á, Á HzÉ, 4,92 (1H, dd, J = 17,A, 1,3 HzÉ, 4,79 (2H, d, J = 6,5 HzÉ, 3,67 (2H, t, J = 5,1 HzÉ, 3,Á8 (2H, d, J = 12,1 HzÉ, 2,62 (2H, t, J = 5,5 HzÉ, 2,57-2,51 (1H, mÉ, 2,23 (2H, t, J = 1Á, 9 HzÉ, 1.89- 1,78 i,2H, mE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 472.
Exemplo 47:
Produção de_2-alil-6-({3-metil-4 -[(1-metilpiperidin-4- ilÉamino]fenil}aminoÉ-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 11 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 2-metil-N1-(1-metil-4-piperidinilÉ-1,4 -benzenodiamina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CD3ODÉ δ: 8,78 (1H, sÉ, 8,54 (1H, d, J = 4.8 HzÉ, 8,Á1 (1H, dd, J = 7,2, 7,2 HzÉ, 7,92 (1H, d, J = 7.2 HzÉ, 7,43 (1H, s, J = 2,Á HzÉ, 7,4Á (1H, dd, J = 4,8, 3.2 HzÉ, 7,27 (1H, dd, J = 8,4, 2, Á HzÉ, 6,6 (1H, d, J = 8,4 HzÉ, 5,74 (1H, ddd, J = 18,4, 14,8, 1Á,Á HzÉ, 5,Á7 (1H, d, J = 1Á,Á HzÉ, 4,95 (1H, d, J = 18,4 HzÉ, 4,73 (2H, J = 14.8 HzE, 4,37 (2H, d, J = 4,7 HzE, 3,36-3,24 (1H, mE, 2.89- 2,75 (2H, mÉ, 2,31 (3H, sÉ, 2,23-2,12 (2H, mÉ, 2,1Á-2,Á2 (5H, mÉ, 1,6Á-1,45 (2H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 471.
Exemplo 48:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (4-etilpiperazin-l-ilÉ-3- (hidroximetilÉfenil] amino} -l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 57 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, [5-amino-2-(4-etilpiperazin-l- ilÉfenil]metanol foi usado no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiper- azin-1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,85 (1H, sÉ, 8,54 (1H, d, J = 4,4 HzE, 7,93-/,83 (2H, mE, 7,6A (1H, s 1E, 7,52 (1H, s 1E, 7,35 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,26-7,2A (1H, mÉ, 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,4 HzÉ, 5,Á2 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,91 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,82-4,77 (5H, mÉ, 3,Á4 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,67 (4H, s 1É, 2,52 (2H, d, J = 6,8 HzÉ, 1,15 (3H, t, J = 7,1 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 487.
Exemplo 49:
Produção de 2-alil-l-(6-aminopiridin-2-ilÉ-6-([3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É Produção de {6-[2-alil-6-(metiltioÉ-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-2-piridinil} imidadicarboxilato de di-terc-butilo: 2,AA g do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1, para o qual, no entanto, (6-bromopiridin-2-ilÉimidadicarboxilato de di-terc-butilo foi usado no lugar de 2-iodopiridina usada no Exemplo 29-1. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,92 (1H, sÉ, 7,92 (1H, t, J = 8, Á HzE, 7,8Á (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,35 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 5,63 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,Á3 (1H, dd, J = 1Á, 2, 1,Á HzÉ, 5, ÁÁ (1H, dd, J = 17,1, 1,2 HzÉ, 4,82 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,58 (3H, sÉ, 1,51 (18H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 515. 2É Produção de 2-alil-l-(6-aminopiridin-2-ilE-6-{[3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 53 mg de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 ™É foi adicionado à solução de tolueno (2 mlÉ solução de 1Á3 mg de {6 -[2-alil-6-(metiltioÉ-3-oxo-2,3-dihidro-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]-2-piridinil}imidadicarboxilato de di-terc-butilo, e agitado durante 3Á minutos. Á,1Á5 ml de N,N-diisopropiletilamina e 49 mg de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foram adicionados ao líquido de reação, e agitados durante a noite. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, acetato de etilo foi adicionado ao mesmo para a extração, o extrato resultante foi lavado com água saturada com solução salina, e seco com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foi purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/1 a Á/1É. Após concentrado, 93,2 mg de um sólido branco foi obtido. 2 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado ao composto obtido, agitado, e hidrogenocarbonato de sódio saturado foi adicionado ao mesmo, extraído com acetato de etilo, lavado com solução salina água, e seco com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 51,8 mg do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,81 (1H, sÉ, 7,6Á (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,52 (1H, sÉ, 7,34 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 HzÉ, 7,ÁÁ (1H, d, J = 8,3 HzE, 6,43 (1H, d, J = 7,8 HzE, 5,71 (1H, ddt, J = 16,8, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,Á6 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzE, 5,ÁÁ (1H, dd, J = 16,8, 1,2 HzÉ, 4,71 (2H, d, J = 5,9
HzÉ, 4,58 (2H, sÉ, 2,95 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,66 (4H, sÉ, 2,42 (3H, sÉ, 2,31 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 412 .
Exemplo 5Á:
Produção_de_2-alil-l- (6-aminopiridin-2-ilÉ-6-{ [4- (4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]aminoj-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 966 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 49-1 a 49-2, para o qual, no entanto, 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 49-2. 1H - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ : 8,8 A (1H, sÉ, 7,59 (1H, t, J = 7.8 HzÉ, 7,39 (1H, s 1É, 6,91 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 6,42 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 5,71 (1H, ddt., J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,Á6 (1H, dd, J = 1Á,2, !,Á HzÉ, 5 , ΆΆ (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,7Á (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 4,57 (2H, sÉ, 3,2Á (4H, t, J = 5,1 HzÉ, 2,61 (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,38 (3H, SÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 458.
Exemplo 51:
Produção de 2-alil-l-{6-[(dimetilaminoÉmetil]piridin-2-il}-6-{ [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 2-alil-l-[6-(hidroximetilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3 -ona: 3,4Á g do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1, para o qual, no entanto, (6-bromopiridin-2-ilÉmetanol foi usado no lugar de 2-iodopiridina usada no Exemplo 29-1. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,94 (1H, sÉ, 7,91 (1H, t, J = 7.8 HzÉ, 7,78 (1H, dd, J = 8,Á, Á, 7 HzÉ, 7,27 (1H, d, J =
7.8 HzÉ, 5,76-5,66 (1H, mÉ, 5,A7 (1H, dd, J = 1A,2, 1,A
HzÉ, 4,95 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,84-4,77 (4H, mÉ, 2,58 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 33Á. 2É Produção de cloridrato de 2-alil-l-{6- [(dimetilaminoÉmetil]-2-piridinil}-6-(metiltioÉ-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 1,16 ml de trietilamina e Á,451 ml de cloreto de me L3.no s sul f oni lo foram adicionados a solução de tetrahidrof urano (2Ά mlÉ solução de 1,3 7 g do composto obtido no acima 1, e agitado durante 3Á minutos, e, em seguida, 6 ml de solução de dimetilamina/tetrahidrofurano a 2,Á M foi adicionado ao líquido de reação e agitado durante 8 horas. Água foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 10 ml d acetato de etilo e 1,5 ml de solução de ácido clorídrico-dioxano a 4 N foram adicionados ao resíduo resultante, então o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado com metanol/dietil éter para obter 1,50 g do composto do título como um sólido branco. 1Ή - RMN (40 0 MHz, DMSOg-Éâ δ : 8,17 (1H, sÉ, 7,36 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,21 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 6,76 (1H, d, J = 7,3
HzÉ, 4,92 (1H, ddt, J = 17,1, 10 ,2, 6,0 HzÉ, 4,261H, dd, J = 10 ,2, 1,5 HzE, 4,14 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,0 0 (2H, dt, J = 6,0 , 1,3 HzÉ, 3,75 (2H, sÉ, 2,14 (6H, sÉ, 1,78( 3H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 357. 3É Produção de 2-alil-1-{6-[(dimetilaminoÉmetil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 65 mg de ácido m-cloroperbenzoico foi adicionado à solução de N,N-dimetilformamida (2 mlÉ de 10 0 mg do composto obtido no 2 acima, e agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 líquido de reação foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e seco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 2-alil-l-{6-[(dimetilaminoÉmetil]piridin-2-il}-6-(metil- sulfinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruta como um sólido branco. 40 mg de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina e 0 ,1 mfie N,N-diisopropiletilamina foram adicionados nessa ordem à solução de dimetilsulfóxido/tolueno (1/1Á, 1Á mlÉ de 4Á mg do composto acima, e agitados a 12Á °C durante 15 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, água foi adicionada ao mesmo, extraiu-se com acetato de etilo, e secou-se com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (acetato de etiloÉ para obter 8,4 mg do composto do título como um sólido amarelo. ‘lH - RMN (4 AA MHz, CDC13E δ: 8,82 (1H, sE, 7,82 (1H, t, J = 7.8 HzE, 7,74 (1H, d, J = 7,8 HzE, 7,47 (2H, d, J = 8,8
HzÉ, 7,39 (1H, d, J = 7,3 HzE, 6,92 (2H, d, J = 6,3 HzE, 5,74-5,63 (1H, mÉ, 5,ÁÁ (1H, dd, J - 1Á,2, 1,Á HzE, 4,89 (1H, dd, J = 17,1, 1,A HzE, 4,8A (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,64 (2H, SÉ, 3,22 (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,64 (4H, d, J = 4,4
HzÉ, 2,39 (3H, sÉ, 2,34 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5ÁÁ.
Exemplo 52:
Produção de 2-alil-l-{6-[(dimetilaminoÉmetil]piridin-2-il}-6 -{ [3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]aminoj-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 682 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 51-1 a 51-2, para o qual, no entanto, 3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 51. lH - RMN (4AÂ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,83 (1H, t, J = 7.8 HzE, 7,77 (1H, d, J = 7,8 HzE, 7,5A (1H, sE, 7,39 (1H, s 1É, 7,38 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,7
HzE, 7,Á2 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, IA,2, 6,3 HzE, 5,ÁA (1H, dd, J = IA,2, 1,A HzE, 4,89 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,81 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,62 (2H, SÉ, 2,95 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,61 (4H, sÉ, 2,39 (3H, sÉ, 2,33 (6H, sE, 2,32 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 524.
Exemplo 53:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
1É Produção de 2-(6-bromo-2-piridinilÉ-2-propanol:
Numa atmosfera de azoto, 3Ά ml de iodeto de metilmagnésio a 3 M/dietil éter foi adicionado a 3Á ml de solução de dietil éter de 8,72 g de 6-bromopiridina-2-carboxilato de metilo. Água e ácido clorídrico a 2 N foram adicionados ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água saturada com solução salina, e seco com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 8,51 g de 2-(6-bromo-2-piridinilÉ-2-propanol bruto como uma substância oleosa amarela. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,56 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 1,Á HzÉ, 7,36 (1H, dd, J = 7,8, 1,Á HzÉ, 1,55 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 216, 218. 2É Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 12,89 g do composto do título foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 2 9-1, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-iodopiridina usada no Exemplo 29-1. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,95 (1H, sÉ, 7,91 (1H, t, J = 8, A HzE; 7, / 6 (ÍH, d, J = 7,3 HzE, 7,4A (ÍH, dd, J" = 7,8, 1,Á HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5, Á6 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,93 (1H, dd, J = 17,1, 1,2 HzÉ, 4,81 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,59 (4H, sÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ :358. 3É Produção de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l- metiletilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 817 mg de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 ™É foi adicionado à solução de tolueno (20 mlÉ de 1,10 g od produto acima, e agitado durante 20 minutos. 1,61 fh de N,N-diisopropiletilamina e 70 6 mg de 4-(4-metilpipeazin-l-ilÉanilina foram adicionados ao líquido de reação, e agitados durante a noite. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, extraída com acetato de etilo, lavada com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foi purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/1 a Á/l, acetato de etilo/etanol = 98/2É. Após concentrado, este foi recristalizado a partir de acetato de etilo para obter 1,2Á g do composto do título como um sólido amarelo. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,86 (1H, dd, J = 8,A, 7,8 HzE, 7, /5 (1H, d, J = 7,3 HzÉ, /,49 (1H, s 1Ξ, 7,48 (2H, d, J = 9, Á HzÉ, 7,34 (1H, d, J = 7,4 HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 9, Á HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,Á, 6,5
HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,Á HzÉ, 4,94 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 6,5 HzÉ, 3,26 (4H, t, J = 4,8 HzÉ, 2,73 (4H, s 1É, 2,44 (3H, sÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5Á1. 4É Produção de monoidrato de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: A uma solução agitada de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridinil] -6- (metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (2,17 g, 92,2 ™ em peso, 2 , ÁÁ g de ensaio, 5,6Á mmolÊ em tolueno (3Á mlÉ foi adicionado ácido m-cloroperbenzoico (1,66 gÉ a seguir 3Á °C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3Á minutos. Então N,N-diisopropil- etilamina (2,92 mlÉ e 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina (1,19 gÉ foram adicionadas a seguir 3Á °C e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante mais de 2 horas. Então tolueno (3Á mlÉ e isopropanol (5Á mlÉ foram adicionados, e lavados com solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 N (2Á mlÉ e 15 ™ de solução de cloreto de sódio aquoso (1Á mlÉ. A camada aquosa foi extraída com tolueno (2Á mlÉ. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a 4Á ml e isopropanol (4Á mlÉ foi adicionado. A mistura foi concentrada a 4Á ml e envelhecida à temperatura ambiente durante a noite. 0 cristal foi colhido por meio de filtração, lavado com isopropanol (2Á mlÉ e seco a vácuo à temperatura ambiente durante a noite para obter o solvato isopropanol (2,99 g, 75,6 ™ em pesoÉ como um cristal amarelado pálido em 81 ™ de rendimento. 0 solvato isopropanol acima (1Á,2Á g, 78,4 ™ em peso, 8,ÁÁ g de ensaio, 15,98 molÊ foi dissolvido numa mistura de etanol (12Á mlÉ e água (6Á mlÉ a 5Á °C, e etanol-água (2:1É (6Ã mlÉ foi adicionado. À solução resultante foi adicionada água (16Á mlÉ enquanto se mantinha a temperatura acima de 45 °C e a semente (8Á mgÉ foi adicionada a 5Á °C. Após envelhecer na mesma temperatura durante 1 hora, água (16Á mlÉ foi adicionada ao longo de 1 hora a 5Á °C. Então a suspensão foi arrefecida até a temperatura ambiente e envelhecida durante a noite. Após envelhecer abaixo de 5 °C durante 1 hora, o cristal foi colhido por meio de filtração, lavado com etanol-água (1 : 2,5É (SÁ mlÉ e seco a vácuo à temperatura ambiente durante a noite para obter monoidrato de 2-alil-l-[6-(1- hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-i1 ] - 6- { [[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (7,97 g, 95,6 ™ em pesoÉ como um cristal amarelado pálido em 95 ™ de rendimento. Ponto de Fusão: 124 - 126 °C Exemplo 54:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il] -6- { [3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 56,8 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (DMSO - dgÉ δ: IA ,18 (1H, s 1E, 8,82 (1H, sE, 8, A2 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,77 (1H, d, J = 8,4 HzÉ, 7,67 (1H, s 1É, 7,62 (1H, d, J = 8,2 HzÉ, 7,4Á (1H, d, J - 6,8 HzÉ, 6,99 (1H, d, J = 8,6 HzÉ, 5,66 (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,4, 6,1 HzÉ, 5,33 (1H, sÉ, 4,99 (1H, d, J = IA,4 HzÉ, 4,81 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,68 (2H, d, J - 6,1 HzÉ, 2,82 (4H, s 1É,
2,5Á (4H, s 1É, 2,25 (6H, sÉ, 1,46 (6H, sÉ. ESI-MS
Encontrado: m/z [M+H]+ 525.
Exemplo 55:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2- il] -6-{ [3- (hidroximet.ilÉ-4- (4-metilpiperazin-1 - ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3- ona 48 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]metanol foi usado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1- ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,86 (1H, sÉ, 7,92 (1H, t, J = 8,Á HzÉ, 7,76 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,6Á (1H, sÉ, 7,37 (2H,
d, J = 7,8 HzÉ, 7,22 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,1, ΙΑ, 2 , 6,3 HzÉ, 5,Α4 (1Η, d, J = 1Á,2 HzE, 4,93 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,79 (2H, sÉ, 4,75 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,Á3 (4H, t, J = 5,Á HzÉ, 2,65 (4H, sÉ, 2,4Á (3H, sÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 531.
Exemplo 56:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-íiidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{ [4-(1-metilpiperidin-4-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 6Á, 2 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4 -(l-metil-4-piperidinilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,86 (1H, sE, 7,8/ (1H, t, J = 8,2 HzÉ, 7,76 (1H, d, J = 8,2 HzÉ, 7,53 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 7,52 (1H, s 1É, 7,36 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 7,22 (1H, d, J = 8,6 HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 16,8, 1Á,3, 6,3 HzÉ, 5, Á5 (1H, d, J = IA,3 HzE, 4,94 (1H, d, J = 16,8 HzE, 4,75 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,94 (1H, s 1É, 3,Á1 (1H, d, J - 11,5 HzÉ, 2,49-2,47 (1H, mE, 2,35 (3H, sÉ, 2 , A8 - 2 , A4 (2H, mE, 1,86-1,8À (2H, mE, 1,7A-1,6Â (2H, mE, 1,59 (6H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5ÁÁ.
Exemplo 57:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (4-terc-butilpiperazin-l- ilÉfenil]amino}-1-[6 -(1-hidroxi-1-metiletilÉpiridin-2-i1]- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 43 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4-(4-terc-butil-l-piperazinilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,85 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,76 (1H, d, J - 7,3 HzÉ, 7,45 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,33 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 6,93 (2H, d, *3 = 9,3 HzÉ, 5.76- 5,65 (1Η, mÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,2 HzE, 4,S4 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,21 (4H, s 1É, 2,78 (4H, s 1É, 1,58 (9H, sÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Exemplo 58:
Produção de 2-alil-G-{ [4-(4-etilpiperazin-l- ilÉfenil]amino)-1-[6 -(1-hidroxi-1-metiletilÉpiridin-2-i1]- 1.2- dihidro- 3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 5Á, 3 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4- (4-etil-1-piperazinilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÊ, 7,85 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, /,76 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,46 ^ 2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,34 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5.76- 5,64 (1H, mÉ, 5,Á4 (1H, dd, J - 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,75 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 4,ÁA (1H, s 1E, 3,23 (4H, t, J = 4,9 HzE, 2,65 (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,51 (2H, q, J = 7,3 HzÉ, 1,59 (6H, sÉ, 1,16 (3H, t, J = 7,3 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
Exemplo 59:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (4-isopropilpiperazin-l- ilÉfenil]amino}-1-[6 -(1-hidroxi-1-metiletilÉpiridin-2-i1]- 1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 32,1 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4-(4-isopropil-l-piperazinilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13E ò: 8,83 (1H, sÉ, 7,85 (1H, t, J = 8,Á HzÉ, 7,75 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,46 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,33 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 9,3 HzÉ, 5.76- 5,64 (1H, mÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 4,93 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,97 (1H, sÉ, 3,25-3,15 (4H, mÉ, 2,82-2,7Á (4H, mÉ, 1,76-1,65 (1H, mÉ, 1,58 (6H, SÉ, 1,13 (6H, d, J = 6,Á HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 529.
Exemplo 6Á:
Produção de 2-alil-6-{ [4-(4-ciclopropilpiperazin-l- ilÉfenil]amino)-1-[6 -(1-hidroxi-1-metiletilÉpiridin-2-iI]- 1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 76.6 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4-(4-ciclopropilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,85 (1H, t, J = 8,Á HzÉ, 7,76 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, /,46 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,34 ^ 1H, d, J = 7,8
HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 9,3 HzÉ, 5,76-5,64 (1H, mÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 4,94 (1H, dd, J - 17,1, 1,5 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 5,9 HzE, 3,98 (1H, sE, 3,2A-3,15 (4H, mE, 2,85-2,79 (4H, mÉ, 1,76-1,65 (1H, mÉ, 1,58 (6H, sÉ, Á,54-A,44 (4H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 527.
Exemplo 61:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metletilÉpiridin-2- il] 6- {[4 -[4 -(2-metoxietilÉpiperazin-1-il]fenil]amino}- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 46.7 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4-[4-(2-metoxietilÉ-l- piperazinil]anilina foi usada no lugar de 4-(4- metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,85 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,75 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,46 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,34 (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 6,92 (2H, d, J = 9,3 HzÉ, 5,75-5,65 (1H, mÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á, 2 HzÉ, 4,94 (1H, d, J = 17,1
HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,99-3,96 (1H, mÉ, 3,58 (2H, t, J = 5,4 HzÉ, 3,39 (3H, sÉ, 3,25-3,21 (4H, mÉ, 2,73-2,63 (6Η, mÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 545. Exemplo 62:
Produção de 2-alil-6-([4-[4-(2-etoxietilÉ-l- piperazinil]fenil}aminoÉ-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il] - 1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 48,6 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4-[4-(2-etoxietilÉ-l- piperazinil]anilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13E ò: 8,82 (1H, sÉ, 7,85 (1H, t, J = 7.8 HzÉ, 7,75 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,46 (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,34 (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 6,92 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5.76- 5,64 (1H, mÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 4,Á2-3,96 (1H, mÉ, 3,62 (2H, t, J = 5,6 HzÉ, 3,53 (2H, q, J - 7,Á HzÉ, 3,25- 3,18 (4H, mE, 2, / 5- 2,63 (6H, mÉ, 1,58 (6H, sE, 1,22 (3H, t, J = 7,Á HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 559 Exemplo 63:
Produção de 6-f [4-(4-acetilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletilÉpiridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 6 6,4 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4-(4-acetil-1-piperazinilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,84 (1H, sÉ, 7,87 (1H, t, J = 7.8 HzÉ, 7,74 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,5A (2H, d, J = 8,8 HzE, 7,3 6 (1H, d, J = 8,3 HzE, 6,94 (2H, d, J = 8,8 HzE, 5.76- 5,65 (1H, mÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 4,94 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 4,Á3-3,95 (1H, mÉ, 3,8Á (2H, t, J = 4,9 HzÉ, 3,65 (2H, t, J = 5,1 HzÉ, 3,17 (2Η, t, J = 4,9 HzÉ, 3,14 (2H, t, J = 5,1 HzÉ, 2,16 (3H, SÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 529.
Exemplo 64:
Produção de 2-alil-6-({4 -[4 -(2-hidroxietilÉpiperazin-1-i 1 ] fenil}aminoÉ-l- [6- (l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il] - 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 4Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 2-[4-(4-aminofenilÉ-l-piperazinil]etanol foi usado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,86 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,75 (1H, d, J - 7,8 HzÉ, 7,47 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,34 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,76-5,65 (1H, mÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 4,94 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 4,Á3-3,95 (1H, mÉ, 3,69 (2H, t, J = 5,1 HzE, 3,22 ^ 4H, t, J = 4,9 HzE, 2,73 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,65 (2H, t, J = 5,4 HzÉ, 1,59 (6H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 531.
Exemplo 65:
Produção de 2-alil-6-(!{4-[' (dietilaminoÉmetillfeniljaminoÉ-1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 46 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4-[(dietilaminoEmetillanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. ‘lH - RMN (4 AA MH z , CDC13 É δ : 8,87 (1, ÁH, S É, 7,89 (1, ÁH, d, J = 7,8 HzE, 7,78 (1,AH, d, J = 7,8 HzÉ, 7,55 (2,ÂH, d, J = 8,3 HzÉ, 7,36 (2,ÁH, d, J = 7,8 HzÉ, 7,33 (1,ÁH, s 1É, 5,71 (1, ÁH, ddt, J = 17,1, 1Á, 2, 6,3 HzÉ, 5,Á5 (1,ÁH, d, J = IA,2 HzE, 4,94 (1,ÁH, dd, J = 17,1, 1,A HzE, 4,76 (2,4H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,93 (1, ÁH, s 1É, 3,57 (2, AH, s 1É, 2,54 (4,ÁH, s 1É, 1,59 (6,AH, sÉ, 1,A7 (5,9H, t, J = 5,9 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 488.
Exemplo 66:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-i 1 ] -6- [ (l-metil-lH-pirazol-3-ilÉamino] -1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 17,5 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, l-metil-lH-pirazol-3-amina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,93 (s, 1HÉ, 7,91 (ddd, 1H, J = 7,6, 8,2, 1,Á HzÉ, 7,75 (d, 1H, J = 8,2 HzÉ, 7,37 (d, 1H, J = 7,6 HzÉ, 7,27-7,29 (m, 1HÉ, 6,67-6,7Á (m, 1HÉ, 5,71 (ddt, 1H, J = 17,Á, 1Á, 2, 6,3 HzÉ, 5,Á4 (d, 1H, J = 1Á, 2 HzÉ, 4,93 (d, 1H, J = 17,Á HzÉ, 4,73 (d, 2H, J - 6,3 HzÉ, 3,94 (s 1, 1HE, 3,85 (s, 3HÉ, 1,59 (s, 6HE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 4Á7.
Exemplo 67:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{ [5-metil-6-(4-metil-l-piperazinilÉ-3-piridinil]arnino]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3 - ona 17,7 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 5-metil-6-(4-metil-l-piperazinilÉ-3-piridinamina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,86 (s, 1HÉ, 8,24-8,27 (m, 1HÉ,
7,88 (dd, 2H, J = 7,6, 8,A HzÉ, 7,83-7,85 (m, 2HÉ, 7,73 (d, 1H, J = 8,Á HzÉ, 7,37 (d, 1H, J = 7,6 HzÉ, 5,7Ã (ddt, 1H, J = 17,Á, 1Á,Á, 6,1 HzÉ, 5,Á4 (d, 1H, J = 1Á,Á HzÉ, 4,93 (d, 1H, J - 17,Á HzÉ, 4,75 (d, 2H, J - 6,1 HzÉ, 3,88 (s 1, 1HÉ, 3,17-3,33 (m, 4HE, 2,6A-2,83 (m, 2HE, 2,39-2,51 (m, 2HÉ, 2,31 (s, 3HÉ, 1,59 (s, 9HÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 516.
Exemplo 68:
Produção_de_2-alil-6-anilino-l- [6- (1-hidroxi-l- metiletilÉpiridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- ona 7,Á mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, anilina foi usada no lugar de 4- (4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. ‘lH - RMN (4AÁ MHz , CDC13 E δ : 8,87 ^ 1H, sE, 7,8 (1H, dd, J = 8,A, 7,6 HzÉ, 7,77 (1H, d, J = 8,A HzÉ, 7,61 (1H, d, J = 8,6 HzÉ, 7,39-7,34 (2H, mÉ, 7,13 (1H, dd, J = 7,2, 7,2 HzÉ, 5,7Á (1H, ddd, J = 17,2, 1Á, 4, 6,4 HzÉ, 4,Á3 (1H, sÉ, 1,56 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 4Á3.
Exemplo 69:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxiciclobutilÉpiridin-2-il]-6-{ [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]aminoj-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 1-(6-bromo-2-pirimidinilÉciclobutanol:
Numa atmosfera de azoto a -1Á °C, 1Á, 8 ml de solução de n-butillítio/hexano a 2,66 M foi adicionado gota a gota a 16 ml de solução de cloreto de n-butilmagnésio/tetrahidrofurano a Á, 9 M, e tolueno (6Á mlÊ solução de 9,48 g de 2,6- dibromopiridina foi gota a gota adicionada ao mesmo a Á °C ou abaixo. 0 líquido de reação foi agitado durante 1,5 horas, então arrefecido num banho de gelo seco/acetona, e 5,Á g de ciclobutanona foi adicionado ao mesmo a -5Á °C ou abaixo. Após agitar durante 1Á minutos, água e ácido clorídrico a 2 N foram adicionados ao líquido de reação, e a camada orgânica foi separada, lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água saturada com solução salina, e, em seguida, seca com sulfato de magnésio anidro. Após concentrar sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 2Á/1 a 4/1É para obter 5,3Á g do composto do título como uma substância oleosa amarela. iH-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,6Á (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,52 (1H, dd, J = 7,8, 1,Á HzE, 7,4A (1H, dd, J = 7,8, 1,A HzE, 2,53-2,48 (4H, mE, 2,12-2,Á1 (1H, mÉ, 1,91-1,82 (1H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 228, 23Á. 2É Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxiciclobutilÉ-2- piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4- djpirimidin- 3 -ona: 1,44 g do composto do título foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 53-2, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinilÉ-2-propanol usado no Exemplo 53-2. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,94 (1H, sE, 7,95 (1H, t, J = 8,Á HzÉ, 7,77 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,54 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,Á7 (1H, d, J = IA,2 HzE, 4,94 (1H, d, J = 17,1 HzE, 4,8A (2H, d, J = 6,3
HzÉ, 2,58 (3H, sÉ, 2,56-2,5Á (4H, mÉ, 2,15-2,Á3 (1H, mÉ, 1,97-1,84 (1H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 37Á. 3É Produção de 2-alil-1-[6-(-hidroxiciclobutilÉpiridin-2-il]-6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 8Á, 8 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-3, para o qual, no entanto, o composto obtido 11a reação acima foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletilÉ- 2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 53-3. lH - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,9A (1H, t, J = 7,8 HzE, /,77 (1H, d, J = /,8 HzE, 7,48 (2H, dd, J = 12,2, 8,3 HzÉ, 7,48 (1H, s 1É, 6,93 (2H, d, J = 9,3 HzÉ, 5,7Á (1H, tdd, J = 5,9, 17,1, 1Á,Á HzÉ, 5,Á4 (1H, dd, J - 1Á,Á, 1,2 HzE, 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,A HzÉ, 4,73 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 4,2Á (1H, sÉ, 3,24 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,65 (4H, s 1É, 2,53 (4H, t, J = 8, Á HzÉ, 2,41 (3H, sÉ, 2,14-2,A6 (1H, mÉ, 1,96-1,84 (1H, mÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 513.
Exemplo 7Á:
Produção de 2-alil-6-{[4-(4-ciclopropil-l- piperazinilÉfenil]aminoj-1-[6 -(1-hidroxiciclobutilÉ-2-piridinil]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 65,9 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 69-1 a 69-3, para o qual, no entanto, 4-(4-ciclopropilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 69-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,9Á (1H, t, J - 8,Á HzE, 7,76 (1H, d, J = 7,8 HzE, 7,47 ^ 4 H, dd, J = 15,6, 8,3 HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,1, 1Á, 2, 6,3 HzÉ, 5, Á4 (1H, d, J - 1Á,2 HzÉ, 4,94 (1H, d, J = 17,1 HzE, 4,73 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 4,18 ^ 1H, sE, 3,18 (4H, sÉ, 2,82 (4H, sÉ, 2,53 (4H, t, J = 7,8 HzÉ, 2,15-2,Á4 (1H, mÉ, 1,96-1,86 (1H, mÉ, 1,59 (4H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 539.
Exemplo 71:
Produção de 2-[4-[4-([2-alil-l-[6-(1-hidroxi-1- metiletilÉpiridin-2-il] -3-oxo-l, 2-diíiidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-6 -iljaminoÉfenil]piperidin-1-il}-N,N-dimetilacetamida 12 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 2 -[4 -(4-aminofenilÉpiperidin-1-il]-N,N-dimetilacetamida foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,85 (1H, sÉ, 7,88 (1H, dd, J = 8,Á, 7,6 HzÉ, 7,76 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,52 (2H, d, J =
8,8 HzÉ, 7,36 (1H, d, J - 7,6 HzÉ, 7,21 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,Á, 6,Á HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J
= ΙΑ,Α HzÉ, 4,93 (1Η, d, J = 17,2 HzÉ, 4,73 (2Η, d, J = 6,A
HzÉ, 3,11 (3H, sÉ, 3, A4 - 3, Á8 (1H, rnÉ, 2,97 (3H, sÉ, 2,2A-2,27 (1H, mÉ, 1,8Á-1,86 (7H, mÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 571.
Exemplo 72:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{ [6-(4-metilpiperazin-l-ilÉpiridin-3-il]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 39 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 6-(4-metilpiperazin-1-ilÉpiridina-3-amina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CD3ODÊ δ: 8,83 (1H, sÉ, 8,31 (1H, 1É, 7,85 (1H, dd, J = 8,A, 7,6 HzÉ, 7,78 (1H, dd, J = 8,A, 2,8 HzÉ, 7,69 (1H, d, J = 8, Á HzÉ, 7,34 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 6,67 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,71 (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,Á, 6,Á
HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = IA,A HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,73 (2H, d, J = 6, Á HzÉ, 3,56 (4H, t, J = 4,8 HzÉ, 2,54 (4H, t, J - 4,8 HzÉ, 2,36 (3H, sÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5Á2.
Exemplo 73:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{ [4-(4-metil-1,4-diazepan-1-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 48 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4-(4-metil-perhidro-lH-l,4-diazepin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4 -(4-metilpiperazin- 1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. lH - RMN (4ÁA MHz, CDC13E 5: 8,81 (1H, sÉ, 7,83 (1H, dd, J = 8,A, 7,6 HzÉ, 7,77 (1Η, d, J = 8,Á HzÉ, 7,37 (2Η, s 1É, 7,34 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 6,67 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J - 17,2, 1Á,Á, 6, Á HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J - 1Á,Á HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 6,A HzÉ, 3,59 (2Η, ΙΕ, 3,51 (2Η, 1É, 2,72 (2Η, 1É, 2,58 (2H, 1É, 2,39 (3H, sÉ, 2,A4 (2H, 1É, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
Exemplo 74:
Produção de 2-aliI-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-i1]- 6 -{[4-(4-propionilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 5Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4-(4-propionilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,84 (1H, sÉ, 7,86 (1H, dd, J = 8, Á, 7,6 HzÉ, 7,74 (1H, d, J - 8,Á HzÉ, 7,5Á (2H, d, J = 8.8 HzÉ, /,36 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 6,93 ^ 1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,Á, 6,Á HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,Á HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,74 (2H, d, J - 6,Á HzÉ, 3,8 A i,2H, 1E, 3,65 (2H, 1É, 3,15 (4H, 1E, 2,41 (2H, q, J = 7,6 HzÉ, 1,59 (6H, sÉ, 1,19 (3H, t, J = 7,6 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Exemplo 75:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-i1]-6-({4- [4-((2RSÉ-3-Íluoro-2-hidroxipropilÉpiperazin-1-illfenil}aminoÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 41 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, (+É-1-[4-(4-aminofenilÉpiperazin-l-il]-3-fluoropropan-2-ol foi usado no lugar de 4-(4- metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. lH - RMN (4ÁA MHz, CDC13E 5: 8,83 (1H, sÉ, 7,86 (1H, dd, J = 8,A, 7,6 HzE, 7,74 (1Η, d, J = 8,A HzE, 7,5A (2Η, d, J =
8.8 HzÉ, 7,36 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 6,93 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,Á, 6,Á HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = IA,A HzE, 4,93 (1H, d, J = 17,2 HzE, 4,74 (2H, d, J = 6,A
HzÉ, 4,33-4,53 (2H, mÉ, 3,99 (1H, 1É, 3,22 (4H, 1É, 2,89 (2H, 1É, 2,65-2,84 (3H, mÉ, 2,49-2,53 (1H, mÉ, 1,59 (6H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 563.
Exemplo 76:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2- il]-6-({4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropilÉpiperazin-1- il]fenil}aminoÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3- ona 49 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 1-[4-(4-aminofenilÉpiperazin-l-il]-2-metilpropan-2-ol foi usado no lugar de 4-(4-metil-piperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H-RMN ^4AA MHz, CDC13É 5: 8,83 (1H, SÉ, 7,86 ^ 1H, dd, J = 8,Á, 7,6 HzÉ, 7,74 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,46 (2H, d, J = 8.8 HzÉ, 7,34 (1H, d, J - 7,6 HzÉ, 6,91 (1H, d, J = 8,8
HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,Á, 6,Á HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,A HzE, 4,93 (1H, d, J = 17,2 HzE, 4,74 (2H, d, J = 6 , Á
HzÉ, 3,19 (4H, 1É, 2,83 (4H, 1É, 2,41 (2H, sÉ, 1,59 (6H, SÉ, 1,21 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 559.
Exemplo 77:
Produção_de_4- [4- ({2-alil-l- [6- (1-hidroxi-1- metiletilÉpiridin-2-il]-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-il}aminoÉfenil]-N,N-dimetilpiperazina-1- carboxamida 33 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4 -(4-aminofenilÉ-N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida foi usada no lugar de 4-(4-metil- piperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,86 (1H, dd, J = 8, Á, 7,6 HzÉ, 7,75 (1H, d, J - 8,Á HzÉ, 7,48 (2H, d, J = 8.8 HzÉ, /,34 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 6,92 ^ 1H, d, *3 = 8,8
HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,Á, 6,Á HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,A HzE, 4,93 (1H, d, J = 17,2 HzE, 4,74 (2H, d, J = 6 , Á
HzÉ, 3,41 (4H, 1É, 3,17 (4H, 1É, 2,88 (6H, sÉ, 1,59 (6H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 558.
Exemplo 78:
Produção de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-[(4-piperazin-1-ilfenilÉaminol-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 81 mg de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-({4 - [4-(trifluoroacetilÉpiperazin-l-il]fenil}aminoÉ- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4 - d]pirimidin-3-ona foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, terc-butil-4-[(4- trifluoroacetilÉpiperazin-l-il]anilina foi usada no lugar de 4-(4-metil- piperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3 .
1,Á ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 4 N foi adicionado a 3,Á ml de metanol que contém 81 mg do composto obtido no acima, e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, água foi adicionada ao mesmo, e extraído com um solvente misturado de tetrahidrofurano/acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, e seco com sulfato de magnésio anidro. Concentrado sob pressão reduzida, 32,1 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,85 (1H, sÉ, 7,88 (1H, t, J = 7,8 HzE, 7,73 (1H, d, J = 8,3 HzE, 7,52 (2H, d, J = 8,8
HzÉ, 7,36 (2H, d, J = 7,3 HzÉ, 6,94 (2H, d, J = 9,3 HzÉ, 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,Á5 (1H, d, J = 1Á, 7 HzÉ, 4,94 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 5,9
HzÉ, 3,93 (1H, s 1É, 3,39-3,3Á (6H, mÉ, 3,21 (1H, s 1É, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 489.
Exemplo 7S:
Produção de 2-alil-l-[6-( 1-hidroxi- l-metilÉpiridin-2-il]-6 - [ [4 - ( 1-metil-1,2 ,.3,6 -tetrahidropiridin-4- ilÉfenil)amino]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 12,1 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 4 -(1-me til-1,2,3,6 - tetrahidropiridin-4-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin- 1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,87 (1H, sÉ, 7,9Á (1H, t, J = 7.8 HzE, 7,76 (1H, d, J = 7,3 HzE, 7,57 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,56 (1H, s 1É, 7,38 (2H, dd, J = 8,5, 2,7 HzE, 6,Á5 (1H, s 1É, 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,Á5 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,5
HzÉ, 4,75 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,94 (1H, sÉ, 3,26 (2H, s 1É, 2,81 (2H, s 1É, 2,67 (2H, s 1É, 2,51 (3H, sÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 498.
Exemplo 8Á:
Produção de (+É-2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletilÉpiridin-2 -i1]-6-({4-[4-((2RSÉ-2-hidroxipropilÉpiperazin-l-illfenil]aminoÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 21 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 1-[4-(4-aminofenilÉpiperazin-l-il]propan-2-ol foi usado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,86 (1H, dd, J = 8, Á, 7,6 HzÉ, 7,75 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,47 (2H, d, J = 8.8 HzE, 7,34 (1H, d, J = 7,6 HzE, 6,92 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,Á, 6,Á HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = 1Á,Á HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,74 (2H, d, J - 6,Á HzÉ, 3,93 (1H, 1E, 3,21 ^ 4H, 1E, 2,87 (2H, s 1É, 2,62 (2H, s 1É, 2,36-2,42 (2H, mÉ, 1,59 (6H, sÉ, 1,18 (3 H, d, J = 6,A HzÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 545.
Exemplo 81:
Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2-metilpropilÉpiridin-2-i1]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 1-(6-bromopiridin-2-ilÉ-2-metilpropan-2-ol:
Numa atmosfera de azoto, 4ÁÁ ml de tetrahidrofurano que contém 31 ml de diisopropilamina foi arrefecido num banho de gelo seco/acetona, e 82,7 ml de solução de n-butillítio/hexano a 2,66 M foi adicionado ao mesmo, e 5Á ml de tetrahidrofurano que contém 34,4 g de 6-bromopicolina foi gota a gota adicionada ao mesmo a -7Á °C ou abaixo. Após a adição, 29,4 ml de acetona foi adicionada ao mesmo a -6Á °C ou abaixo. Após agitar durante 35 minutos, água foi adicionada ao líquido de reação, e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. Isto foi extraído com dietil éter, lavado com água saturada com solução salina, e seco com sulfato de magnésio anidro. Após concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de destilação para obter 27,6Á g do composto do título como uma substância oleosa incolor. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,5Á (1H, t, J = 7,6 HzÉ, 7,37 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,12 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 2,91 (2H, sÉ, 1,23 (6H, sÊ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ :23Á, 232. 2É Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2- metilpropilÉpiridin-2-il]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 2Á,7Á g do composto do título foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 53-2, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinilÉ-2-propanol usado no Exemplo 53-2. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,93 (1H, sE, 7,84 (1H, t, J = 7.8 HzÉ, 7,71 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,15 (1H, d, J = 7,3
HzÉ, 5,67 (1H, ddt, J = 16,8, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,Á5 (1H, dd, J = 1Á, 2, 1, Á HzÉ, 4,93 (1H, dd, J = 16,8, 1,2 HzÉ, 4,77 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 2,97 (2H, sÉ, 2,58 (3H, sÉ, 1,25 (6H, SÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 372. 3É Produção de 2-alil-1-[6 -(2-hidroxi-2 - metilpropilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1,Á6 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-1-metiletilÉ- 2-piridinil]-6 -(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,7 9 (1H, t, J - 7.8 HzE, 7,66 (1H, s 1E, 7,45 ^ 2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7, Á8 (1H, d, J = 7,8 HzE, 6,93 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,78-5,62 (1H, mÉ, 5,13-4,94 (2H, mÉ, 4,63 (2H, sÉ, 3,23 (4H, t, J = 4,6 HzE, 2,98 ^ 2H, SÉ, 2,64 (4H, sE, 2,4A ^ 3H, sE, 1,24 (6H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
Exemplo 82:
Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2-metilpropilÉpiridin-2- i1]-6-{ [4-(4-isopropilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 49,1 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 81-1 a 81-3, para o qual, no entanto, 4-(4-isopropilpiperazin-l- ilEanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 81-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,81-7,66 (1H, m 1É, 7,78 (2H, t, J - 7,8 HzÉ, 7,44 (2H, d, J - 8,8 HzÉ, 7, Á7 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 6,93 (2H, d, J" = 8,8 HzÉ, 5,7 9 ~ 5,61 (1Η, mÉ, 5,15-4,91 (2H, mÉ, 4,78-4,4 8 (2H, mÉ, 3,26- 3,15 (4H, mÉ, 2,98 (2H, sÉ, 2,74 (1H, septeto, J = 6,8 HzÉ, 2,73-2,69 (4H, mÉ, 1,24 (6H, sÉ, 1,11 (6H, d, J = 6,8 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Exemplo 83:
Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2-metilpropilÉpiridin-2-il]-6-{ [4-(1-metilpiperidin-4-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 36,8 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 81-1 a 81-3, para o qual, no entanto, 4-(1-metilpiperidin-4-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 81-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,85 (1H, sÉ, 7,89-7,76 (2H, m 1E, 7,8 A (1H, t, J = 7,8 HzÉ, /,52 (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,22 (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,1Á (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 5,77- 5,64 (1H, m 1É, 5,Á8 (1H, d, J = 9,8 HzÉ, 5,Á1 (1H, d, J = 17,6 HzE, 4,71-4,58 (2H, m ΙΕ, 3,A5 (2H, d, J = 11,2 HzÉ, 2,99 (2H, sÉ, 2,56-2,45 (1H, mÉ, 2,38 (3H, sÉ, 2,21-2,A7 (2H, mÉ, 1,95-1,81 (4H, mÉ, 1,24 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 514.
Exemplo 84:
Produção de 2-alil-l-[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilÉpiridin-2-il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 4 9,4 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 69-1 a 69-3, para o qual, no entanto, tetrahidro-4H-piran-4-ona foi usado no lugar de ciclobutanona usado no Exemplo 69-1, e 3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 69-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,84 (1H, sÉ, 7,92 (1H, t, J = 8,Á HzÉ, 7,84 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,47 (1H, sÉ, 7,35-7,32 (2H, mÉ, 7,Á3 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,1, ΙΑ , 2 , 6,3 HzÉ, 5, Α4 (1Η, dd, J = ΙΑ ,2, 1,2 HzÉ, 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzE, 4,73 (2H, d, J = 6,3 HzE, 4,A2-3,93 (4H, mÉ, 2,97 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,65 (4H, sÉ, 2,41 (3H, SÉ, 2,33 (3H, SÉ, 2,19 (2H, td, J = 12,6, 5,4 HzÉ, 1,62 i,2H, d, J = 12,2 HzE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 557.
Exemplo 85:
Produção de 2-alil-l-[6-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilÉpiridin-2-il]-6-([4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino)- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 51,1 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 69-1 a 69-3, para o qual, no entanto, tetrahidro-4H-piran-4-ona foi usado no lugar de ciclobutanona usado no Exemplo 69-1. 1H-RMN (4AA MHz, CDCl3E δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,91 (1H, t, J = 7,8
HzÉ, 7,79 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,46 (3H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,33 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5, Á4 (1H, d, J = 1Á, 2
HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 17,1 HzÉ, 4,72 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 4,17 (1H, SÉ, 4 ,Á3-3,92 (4H, mÉ, 3,26 (4H, sÉ, 2,69 (4H, sÉ, 2,43 (3H, sÉ, 2,19 (2H, td, J = 12,7, 5,7 HzÉ, 1,62 (2H, d, J = 12,2 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Exemplos 86 e 87:
Produção de 2-alil-l-{6-[(lR*É-l-hidroxietil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4 - d]pirimidin-3-ona, e 2-alil-l-(6-[(1S*É-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 1-(6-bromopiridin-2-ilÉetanol:
Com arrefecimento com gelo, 426 mg de borohidreto de sódio foi adicionado à solução de etanol (5Á mlÉ de 4,5Á g de 2- acetil-6-bromopiridina. Após agitar durante 1 hora, a solução de cloreto de amónio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, extraída com acetato de etilo, lavada com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após concentrar sob pressão reduzida, 4,58 g do composto do título foi obtido como uma substância oleosa incolor. 1Ή -RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,56 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,39 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,29 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 4,88 (1H, q, J = 6,7 HzÉ, 1,51 (3H, d, J = 6,3 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 2Á2, 2Á4. 2É Produção de 2-alil-l-{6-[(lR*É-l-hidroxietil]piridin- 2- il}-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3- ona, e 2-alil-1-{6 -[(1S*É-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6 -(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- ona: 396 mg de uma mistura racémica do composto do títulos foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 53-2, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2 -(6-bromo-2-piridinilÉ-2-propanol usado no Exemplo 53-2. 6,52 g do racemato acima foi oticamente resolvido através de uma coluna oticamente ativa (coluna QUIRAL PAK AD de Daicel, 5 cm x 5Á cm; Á, 1 ™ de dietilamina, hexano/etanol = 6Á/4Á, taxa de fluxo 1ÁÁ ml/minÉ; e 3,Á8 g (99,5 ™ de eeÉ de 2-alil-1-{6-[(1R*É-1-hidroxietil]piridin- 2- il}-6-(metiltioÉ-2,3-dihidro-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3- ona foi obtida como um sólido branco a partir da fração anterior, e 2,91 g (99,8 ™ de eeÉ de 2-alil-1 - { 6 - [ (1S*É-1-hidroxietil]piridin-2- il}-6-(metiltioÉ-2,3-dihidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona foi como um sólido branco a partir da última fração. (Dado que as duas não foram identificadas, um foi denominada como forma IR* e a outra foi como forma IS* por motivos de conveniência.É (Forma 1R*E da fração anterior:
Tempo de retenção, 4,9 min (coluna oticamente ativa; QUIRAL PAK AD-H de Daicel, Á,46 cm x 15 cm; Á, 1 ™ de dietilamina, hexano/etanol = 1/1; taxa de fluxo 1 ml/minÉ. 1H-RMN e APCI-MS foram os mesmos que aqueles do racemato. (Forma 1S*É da última fração:
Tempo de retenção, 6,7 min (coluna oticamente ativa; QUIRAL PAK AD-H de Daicel, Á,46 cm x 15 cm; Á, 1 ™ de dietilamina, hexano/etanol = 1/1; taxa de fluxo 1 ml/minÉ. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,94 (1H, sÉ, 7,91 (1H, t, J = /,8 HzE, 7,7/ (1H, d, J = 8,3 HzE, /,3A (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 5,7Á (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,Á6 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,5 HzÉ, 4,96-4,92 (2H, mÉ, 4,8Á (2H, dd, J = 6,1, 1,2 HzÉ, 2,58 (3H, sÉ, 1,55 (3H, d, J = 6,8 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 344. 3É Produção de 2-alil-1-{6 -[(1R*É-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e 2-alil-l-{6-[(1S*É-1-hidroxietil]piridin-2-il}- 6 -{[4 -(4-metilpiperazin- 1- ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3 - ona 2-Alil-1-{6 -[(1R*É-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6 -{ [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (composto de Exemplo 86É, e 2- alil-l-{6-[(1S*É-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6-{[4-(4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (composto de Exemplo 87Ê foram obtidas ambas como um sólido amarelo numa quantidade de 52,5 mg e 57,9 mg, respetivamente, do mesmo modo que no Exemplo 53-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima 2É foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi- 1-metiletilÉ-2-piridinil]- 6 -(metiltioÉ-1,2 - dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 53-3. Composto do Exemplo 86: XH-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,86 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,75 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,46 (3H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,24 (2H, d, J = 7,8 HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,74-5,66 (1H, mÉ, 5,Á4 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 HzÉ, 4,98- 4,91 (2Η, mÉ, 4,73 (2Η, d, J = 5,9 HzÉ, 3,47 (1H, d, J = 5,4 HzÉ, 3,26 (4H, sÉ, 2,7Á (4H, sÉ, 2,44 (3H, sÉ, 1,55 (3H, d, J = 6,8 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 487. Composto do Exemplo 87: ‘H-RMN e ESI-MS foram ambos os mesmos que aqueles do composto do Exemplo 86. Exemplo 88:
Produção de (+É-2-alil-1-{6-[(lRSÉ-l-hidroxietil]piridin-2-i1}-6- { [3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenilamino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona: 83.2 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 86-1 a 86-3, para o qual, no entanto, um material de partida racémico do mesmo foi usado no lugar do material de partida quiral de 2-alil- 1-{6 -[(1R*É-1-hidroxietil]piridin-2-il}-6- (metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 86-2, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 86-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,84 (1H, sÉ, 7,87 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,8Á (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 7,47 (1H, sÉ, 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 HzE, 7,25 (1H, d, J = 3,9 HzE, 7,A3 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,Á, 6,2 HzÉ, 5,Á4 (1H, dd, J = 1Á,Á, 1,2 HzÉ, 4,94 (1H, d, J = 6,3 HzÉ, 4,94 (1H, dd, J - 17,1, 1,2 HzÉ, 4,74 (2H, d, J - 6,2 HzÉ, 3,46 (1H, d, J = 5,4 HzÉ, 2,99 (4H, sE, 2,67 (4H, sE, 2,44 (3H, sÉ, 2,32 (3H, sÉ, 1,55 (3H, d, J = 6,3 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5Á1.
Exemplo 89:
Produção de 1-(6-acetilpiridin-2-ilÉ-2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 33.3 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 2-acetil-6-bromopiridina foi usada no lugar de 2-iodopiridina usada no Exemplo 29-1, e 3- metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, DMSO-d6Ê δ: 1Á,25 (1H, s 1É, 8,89 (1H, SÉ, 8,27-8,22 (2H, mÉ, 7,91 (1H, d, J = 8,A HzE, 7,63 (1H, s 1É, 7,4Á (1H, d, J = 7,4 HzÉ, 7,ÁÁ (1H, d, J = 8,6 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 16,8, 1Á,7, 6,5 HzÉ, 5,Á1 (1H, d, J = IA,7 HzE, 4,92 (1H, d, J = 16,8 HzE, 4,75 (2H, d, J = 6,5
HzÉ, 2,82 (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,65 (3H, sÉ, 2,49 (4H, s 1É, 2,24 (6H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Exemplo 9Á:
Produção de 1-(6-acetilpiridin-2-ilÉ-2-alil-6-{_ [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 11,3 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, para o qual, no entanto, 2-acet.il-6-bromopiridina foi usada no lugar de 2-iodopiridina usada no Exemplo 29-1, e 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2 . 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,85 (1H, sÉ, 8,15 (1H, dd, J = 7,Á, 2,2 HzÉ, 8,ÁÁ-7,94 (2H, mÉ, 7,44 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,44 (1H, s 1É, 6,93 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,73-5,63 (1H, mÉ, 5, Á2 (1H, dd, J = 1Á,3, 1,1 HzÉ, 4,94-4,87 (3H, mÉ, 3,23 (4H, t, J = 5,Á HzÉ, 2,72 (3H, sÉ, 2,63(4H, s 1É, 2,39 (3H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 485.
Exemplo 91:
Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxietilÉpiridin-2-ilj-6-{[4- (4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de (6-bromopiridin-2-ilÉacetato de etilo: 412 mg do composto do título foi obtido como uma substância oleosa incolor do mesmo modo que no Exemplo 81-1, para o qual, no entanto, carbonato de dietilo foi usado no lugar de acetona usado no Exemplo 81-1. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,53 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,4Á i, 1H, d, J = 7,8 HzE, 7,29 (1H, d, J = 7,8 HzE, 4,19 (2H, q, J = 7,2 HzÉ, 3,83 (2H, sÉ, 1,27 (3H, t, J = 7,3 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 244, 246. 2É Produção de 2-(6-bromopiridin-2-ilÉetanol:
Num banho de gelo seco/acetona, 5,76 ml de solução de hidreto de diisobutilalumínio/tolueno a 1,Á1 M foi adicionado à solução de tolueno (10 mlÉ de 355 mg d composto obtido na reação acima, e agitado durante 40 minutos. A solução de cloreto de amónio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, extraída com acetato de etilo, lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água saturada com solução salina, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após concentrar sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1É para obter 123 mg do composto do título como uma substância oleosa incolor. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 2Á2, 2Á4. 3É Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxietilÉpiridin-2-il]-6 -(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 36,6 mg do composto do título foi obtido como um sólido incolor do mesmo modo que no Exemplo 53-2, para o qual, no entanto, 2-(6-bromopiridin-2-ilÉetanol obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinilÉ-2-propanol usado no Exemplo 53-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,94 (1H, sÉ, 7,84 (1H, t, J = 7,6 HzE, 7,66 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 7,17 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 5,69-5,64 (1H, mÉ, 5, Á5 (1H, dd, J = 1Á,4 HzÉ, 4,94 (1H, dd, J = 18,Á HzÉ, 4,79 (2H, d, J = 6,5 HzÉ, 4,Á6 (2H, t, J = 5,5 HzÉ, 4,Á6 (2H, t, J = 5,5 HzÉ, 2,58 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 344 4É Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxietilÉpiridin-2-il]-6 -{ [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 25,9 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletilÉ- 2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 53-3. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,78 (1H, t, J = 8,A HzÉ, /,5A (1H, sE, 7,44 (2H, d, J = 8,3 HzE, 7,11 ^ 1H, d, J = 7,8 HzÉ, 6,92 (2H, d, J = 9,3 HzÉ, 5,77-5,65 (1H, m 1É, 5,13-4,93 (2H, m 1É, 4,67 (2H, s 1É, 4,Á7 (2H, q, J = 5,5 HzÉ, 3,23 (4H, t, J - 4,9 HzÉ, 3,Á9 (2H, t, J = 5,4
HzÉ, 2,64 i,4H, s 1É, 2,4A (3H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 487.
Exemplo 92:
Produção_de_2 - {4 - [4 - ({2-alil-l - [6 - (1 -hidroxi -1 - metiletilÉpiridin-2-il]-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}aminoÉfenil]piperazin-l-il}-N,N-dimetilacetamida 6Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-1 a 53-3, para o qual, no entanto, 2 -[4 -(4-aminofenilÉpiperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,87 (1H, dd, J = 8, Á, 7,6 HzÉ, 7,74 (1H, d, J — 8,Á HzÉ, 7,46 (2H, d, J ~
8,8 HzE, 7,34 (1H, d, J = 7,6 HzE, 6,92 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,2, 1Á,Á, 6,Á HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = IA,A HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,73 (2H, d, J = 6,A
HzÉ, 3,32 (2H, s 1É, 3,27 (4H, s 1É, 3,A9 (2H, sÉ, 2,98 (3H, sÉ, 2,86 (4H, 1É, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 572.
Exemplo 93:
Produção_de_2 - {4 - [4 - ({2-alil-l - [6 - (1-fluoro-1- metiletilÉpiridin-2-il]-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-iljaminoÉfenil]piperazin-1-il}-N_,N- dimetilacetamida 16 mg do composto obtido no Exemplo 92 foi dissolvido em 3 ml de clorofórmio, e Ã, 1 ml de trifluoreto de bis (2-metoxietilÉaminoenxofre foi adicionado ao mesmo e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao mesmo e extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com água saturada com solução salina, seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. Isto foi purificado através de cromatografia em coluna (acetato de etilo/clorofórmio = 3/1É e então solidificado a partir de acetato de etilo/hexano solução para obter 8 mg do composto do título como um sólido amarelo. 1H-RMN (4AÂ MHz, CDC13E δ: 8,83 (1H, SE, 7,8A-7,9A (2H, mÉ, 7,46 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,45 (1H, sobrepostoÉ, 6,92 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J - 17,2, 1Á,Á, 6,Á HzÉ, 5,ÁA (1H, d, J = IA,A HzÉ, 4,88 (1H, d, J = 17,2 HzÉ, 4,81 (2H, J = 6,A HzÈ, 3,49 (2H, sE, 3,22 (2H, J = 4,8 HzE, 3,11 (3H, SÉ, 2,98 (3H, sÉ, 2,73 (4H, d, J = 4,8 HzÉ, 1,75 (3H, sÉ, 1,69 (3H, sÊ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ =574.
Exemplo 94:
Produção de 2-alil-l-{6-[(2- hidroxietilÉ(metilÉamino]piridin-2-il}-6-{ [4- (4- metilpiperazin-1 -ilÉfenil] amino} -1,2-_dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 2-[(6-bromopiridin-2- ilE(metilÉamino]etanol: 7,45 g de 2,6-dibromopiridina e 12 ml de N-metiletanol foram agitados durante a noite a 14Á °C. 0 gua foi adicionada ao líquido de reação, que foi extraído com acetato de etilo, lavado com água saturada com solução salina, e seco com sulfato de magnésio anidro. Após concentrar sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/1É para obter 3,98 g do composto do trtulo como uma substancia oleosa incolor. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,3Á (1H, dd, J = 8,3, 7,3 HzÉ, 6,73 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 6,45 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 3,87 i, 2H, t, J = 4,9 HzE, 3,73 ^ 2H, t, J = 4,9 HzE, 3,A7 (3H, SÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 231,233. 2É Produção de 2-alil-l-{6-[(2- hidroxietilÉ(metilÉamino]piridin-2-il}-6-{ [4 - (4 -metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}- 1,2- dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 4Á, 1 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-2 a 53-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridilÉ-2- propanol usado no Exemplo 53-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,81 (1H, sÉ, 7,58 (1H, t, J = 8, Á HzÉ, /,44 (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 6,92 ^ 2H, d, J = 9,3 HzE, 6,43 (1H, d, J = 8,8 HzE, 5,73 (1H, dd, J = 17,1, IA, 2 HzÉ, 5,11 (1H, d, J = 1Á,7 HzÉ, 5,Á7 (1H, d, J = 17,6 HzÉ, 4,52 (2H, s 1É, 3,93 (4H, s 1É, 3,24 (4H, s 1É, 3,12 (3H, sE, 2,68 (4H, s 1E, 2,42 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 516.
Exemplo 95:
Produção_de_2-alil-l - [6 - (2-hidroxi-l, 1,2- trimetilpropilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}- 1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4- djpirimidin-3 - ona 1É Produção de 2-(6-bromopiridin-2-ilÉ-2-metilpropionato de etilo:
Numa atmosfera de azoto, 1ÁÁ ml de tetrahidrofurano que contém 14 ml de diisopropilamina foi arrefecido num banho de gelo seco-acetona, e 38 ml de solução de n-butillítio/hexano a 2,66 M foi adicionado ao mesmo para preparar diisopropilamida de lítio. Isto foi adicionado gota a gota a 1ÁÁ ml de tetrahidrofurano que contém 4,55 ml de 6-bromopicolina e 6,Á6 ml de carbonato de dietilo, a -6Á °C ou abaixo. Após agitar durante 2Á minutos, 6,23 ml de iodeto de metilo foi adicionado ao mesmo e aquecido até a temperatura ambiente. Água foi adicionada ao líquido de reação, que foi extraído com dietil éter, lavado com água saturada com solução salina, e seco com sulfato de magnésio anidro. Após concentrar sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1ÁÁ/Á a 8/1É para obter 1Á,72 g do composto do título como uma substância oleosa incolor. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: /,49 (1H, t, J = 7,8 HzE, 7,33 (1H, dd, J = 7,8, 1,Á HzÉ, 7,22 (1H, dd, J = 7,8, 1,Á HzÉ, 4,16 (2H, q, J = 7,Á HzÉ, 1,59 (6H, sÉ, 1,2Á (3H, t, J = 7,1 HzÉ, Á,ÁÁ (1H, d, J = 3,4 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 272, 274. 2É Produção de 3-(6-bromopiridin-2-ilÉ-2,3-dimetilbutan-2 -ol:
Numa atmosfera de azoto, 13 ml de solução de iodeto de metilmagnésio/dietil éter a 2 M foi adicionado à solução de dietil éter (2Á mlÉ de 2,72 g de 2-(6-bromopiridin-2-ilÉ-2-metilpropionato de etilo com arrefecimento num banho com gelo. 0 líquido de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas, e, em seguida, água e solução de ácido fosfórico aquoso a 1Á % foram adicionados ao mesmo, extraiu-se com dietil éter, lavou-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água saturada com solução salina, e, em seguida, secou-se com sulfato de magnésio anidro. Após concentrar sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 8/1É para obter 1,4 7 g do composto do título como uma substância oleosa incolor. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,53 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,35 (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 7,31 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 1,38 (6H, SÉ, 1,Á9 (6H, SÊ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 258, 26Á. 3É Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1,2- trimetilpropilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}- 1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3 -ona: 74,5 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-2 a 53-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2 -(6-bromo-2-piridilÉ-2- propanol usado no Exemplo 53-2. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,82 (1H, sE, 7,81 (1H, t, J = 7,9 HzÉ, 7,81 (1H, s 1É, 7,45 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 7,3Á (1H, SÉ, 6,93 (2H, d, J = 9,2 HzÉ, 5,71 (1H, sÉ, 5,Á8 (2H, sE, 4,63 (2H, sE, 3,24 (4H, sE, 2,66 (4H, sE, 2,41 (3H, sÉ, 1,47 (6H, sÉ, 1,A9 (6H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Exemplo 96:
Produção de N- [6-(2-alil-6-{_ [4-(4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]amino)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-ilÉpiridin-2-il]acetamida Ã,2 ml de anidrido acético foi adicionado à solução de piridina (2 mlÉ de 5Á mg de 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-ilÉ-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo 5Á, e agitada a 5Á °C durante 6 horas. Após isto ter sido concentrado sob pressão reduzida, a solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado foi adicionada ao mesmo, extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia básica preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 4Á/1É para obter 47 mg do composto do título como um sólido amarelo. LH-RMN (4ÂÁ MHz, CDC13, 2 gotas de CD3ODÉ <5: 8,81 (1H, s 1É, 8,14 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,87 (1H, dd, J = 8,3, 8,Á HzÉ, 7,47 (2H, d, J = 8,5 HzÉ, 7,47 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 6,91 (2H, d, J = 8,5 HzÉ, 5,67 (1H, ddt., J = 17,Á, 1Á,2, 6,3
HzÉ, 5,Á6 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,1 HzÉ, 4,96 (1H, dd, J = 17,Á, 1,1 HzÉ, 4,67 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,34-3,13 (4H, mÉ, 2,87-2,55 (4H, mÉ, 2,44 (3H, sÉ, 2,24 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5ÁÁ.
Exemplo 97:
Produção_de_2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino}-1-[6-^-oxopirrolidin-l-ilÉpiridin^-il]- 1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
Com arrefecimento com gelo, Á,Á12 ml de trietilamina e 12,4 mg de cloreto de ácido 4-clorobutírico foram adicionados à solução de solução de tetrahidrofurano (1 mlÉ de 2Á mg do composto obtido no Exemplo 5Á, 2-alil-l - (6-aminopiridin-2-ilÉ-6-{ [4- (4- metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. S gua foi adicionada à mistura de reação, que foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em 1 ml de N,N-dimetilformamida, e 5 mg de terc-butóxido de potássio foi adicionado ao mesmo e agitado à temperatura ambiente durante 3Á minutos. A solução de cloreto de amónio saturado foi adicionada à mistura de reação, que foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 1Á/1É para obter 5 mg do composto do título como um sólido amarelo. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,82 (1H, sÉ, 8,34 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,85 (1H, t, J = 8,Á HzÉ, 7,58 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,49-7,34 (1H, m 1É, 7,46 (2H, d, J - 8,8 HzÉ, 6,92 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,68 (1H, ddt., J = 17,1, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5,Á4 (1H, dd, J = 1Á,2, !,Á HzÉ, 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,76 (2H, d, J = 5,9 HzÉ, 4,13-4,Á4 (2H, mÉ, 3,3Á- 3,2Á (4H, mÉ, 2,76-2,61 (6H, mÉ, 2,42 (3H, sÉ, 2,21-2,A9 (2H, mE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 526.
Exemplo 98:
Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxiet.oxiÉpiridin-2 - il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazín-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 2-[(6-bromopiridin-2-ilÉoxi]etanol: 8,81 g de etileno glicol monovinil éter foi adicionado à suspensão de tolueno (1ÁÁ mlÉ de 2,4 g de hidreto de sódio (55 ™ a 72 ™É, e 9,48 g de 2,6-dibromopiridina foi adicionado ao mesmo e agitado durante a noite a 11Á °C. 0 líquido de reação foi deixado a arrefecer até a temperatura ambiente, e água foi adicionada ao mesmo para separar a camada orgânica. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 1ÁÁ ml de metanol e 576 mg de hidrato de ácido p-toluenossulfónico foram adicionados ao resíduo resultante, e agitado durante 5 horas. Após este ter sido concentrado sob pressão reduzida, a solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao mesmo, e extraída com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 2/1É para obter 7,74 g do composto do título como uma substância oleosa incolor. iH-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,45 (1H, t, J = 7,5 HzÉ, 7,Á9 (1H, d, J - 7,4 HzÉ, 6,74 i, 1H, d, J = 8,2 HzE, 4,46 (2H, t, J = 4,4 HzE, 3,96 (2H, t, J = 4,4 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 218, 22Á. 2É Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxiet.oxiÉpiridin-2-il] -6 -{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 87Á mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 53-2 a 53-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridilÉ-2- propanol usado no Exemplo 53-2, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4 -(4-metilpiper- azin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. lH - RMN (4AÁ MHz, DMSO - dgE ó: IA ,19 (1H, s 1É, 8,86 (1H, SÉ, 7,96 (1H, t, J = 8,Á HzÉ, 7,68 (1H, s 1É, 7,46 (1H, d, J = 7.6 HzÉ, 7,43 (1H, dd, J - 8,8, 2,9 HzÉ, 7,ÁÁ (1H, d, J = 8.6 HzÉ, 6,82 (1H, d, J = 8,2 HzE, 5,7A (1H, ddt, J = 18,6, 11,3, 5,5 HzÉ, 5,Á5 (1H, d, J = 11,3 HzÉ, 4,93 (1H, d, J = 18.6 HzÉ, 4,87 (1H, t, J = 5,5 HzÉ, 4,65 (2H, d, J = 4,9
HzÉ, 4,3Á (2H, t, J = 5,1 HzÉ, 3,73 (2H, dd, J = 1Á,Á, 5,3
HzE, 2,82 (4H, t, J = 4,7 HzÉ, 2,47 (4H, s 1E, 2,25 (6H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 517.
Exemplo 99:
Produção_de_N-{ [6- (2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-1 - ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d] pirimidin-_l-ilÉpiridin-2-il]metil}-N- metiImetanossulfonamida 1É Produção de 2-alil-l-[6-(hidroximetilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 1,36 g de imidazol e 1,81 g de terc-butil(cloroÉdimetilsilano foram adicionados à solução de N, N-dimetilf ormamida (3Á mlÉ de 3,29 g do composto obtido no Exemplo 51-1, e agitados durante a noite. 0 gua (Bi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com dietil éter. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, e seco com sulfato de magnésio anidro. Após concentrar sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 4/1É, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. 4Á ml de tolueno e 3,2Á g de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 %É foram adicionados ao resíduo, e agitado durante 3Á minutos. 5,2Á ml de N,N-diisopropiletilamina e 2,29 g de 4-(4-metilpiperazin-1-i1Eani1ina foram adicionados ao Irquido de reação, e agitados durante a noite. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi seco com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi retirado por evaporação, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/etanol = 1ÁÁ/1 a 1ÁÁ/3É, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. 5Á ml de ácido clorídrico a 4 N foi adicionado ao resíduo, e agitado, e, em seguida, a solução foi tornada alcalina com solução aquosa de hidróxido de sódio a 4 N. Isto foi extraído com uma solução misturada de clorofórmio/isopropanol (8Á/2ÁÉ, seco com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foi cristalizado em acetato de etilo para obter 3,78 g do composto do título como um amarelo cristal. 1H - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,86 (1H, t, J = 6,Á HzÉ, 7,75 (1H, d, J = 8,2 HzÉ, 7,46 (2H, d, J = 8,6 HzÉ, 7,4Á (1H, s 1É, 7,22 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 6,92 (2H, d, J = 9, Á HzÉ, 5,71 (1H, ddt, J = 16,8, 1Á,2, 5,9 HzÉ, 5, Á6 (1Η, d, J = IA,2 HzÉ, 4,96 (1H, d, J = 16,8 HzÉ, 4,81 (2H, d, J = 5,5 HzÉ, 4,71 (1H, d, J = 5,9 HzÉ, 3,23 (4H, s 1É, 3,14 (1H, t, J = 5,5 HzÉ, 2,64 (4H, s 1É, 2,4Á (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 473. 2É Produção de 2-alil-1-{6 -[(metilaminoÉmetil]piridin-2-i1}-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 4,46 ml de trietilamina e 1,Á ml de cloreto de metanossulfonilo foram adicionados à solução de tetrahidrofurano (12Á mlÉ de 3,78 g do composto obtido no acima 1, e agitados. 2Á ml de solução de metilamina/tetrahidrofurano a 2,Á M foi adicionado ao líquido de reação, e agitado durante a noite. Água foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 5Á/5Á a Á/1ÁÁ a clorofórmioÉ para obter 3,38 g do composto do título como um sólido amarelo. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,81 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,72 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,46 (2H, d, J = 8,8
HzÉ, 7,25 (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 6,92 (2H, d, J = 9,3 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,Á2 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,5 HzÉ, 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,75 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,91 (2H, sÉ, 3,21 (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,62 (4H, t, J ::: 4,9 HzÉ, 2,51 (3H, sÉ, 2,38 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 486. 3É Produção de N-{ [6-(2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d] pirimidin -1- ilÉpiridin-2 - il] metil} - Ν'-me ti lrnet anos sul fonamida : 1,5Á ml de trietilamina e Á,4 ml de cloreto de metanossulfonilo foram adicionados a solução de tetrahidrofurano (5Á mlÉ de 1,7Á g do composto obtido no 2 acima, e agitado. Água foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi cristalizado a partir de 15 ml de acetato de etilo e 10 ml de etanol para obter 84 9 mg do compofeo do título como um sólido amarelo. 1H - RMN (40 0 MHz, CDÇÉL δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,89 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,81 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,48 (1H, d, J = 9,3 HzE, 7,47 (1H, s 1E, 7,41 (2H, d, J = 7,3 HzE, 6,93 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10 ,2, 6,3 HzÉ 5,0 3 (1H, d, J = 10 ,2 HzÉ, 4,92 (1H, d, J = 18,0 HzÉ, 45 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 4,50 (2H, sÉ, 3,38 (4H, s 1É, 2,95(3H, sÉ, 2,92 (4H, s 1E, 2,91 (3H, sE, 2,58 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 564.
Exemplo 10 0 :
Produção_de_N-{ [6- (2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-ilÉpiridin-2-il]metil}-N-metilacetamida 77,5 mg do composto do título foi obtido como uma substância amorfa amarela do mesmo modo que no Exemplo 99-1 a 99-3, para o qual, no entanto, anidrido acético foi usado no lugar de cloreto de metanossulfonilo usado no Exemplo 99-3 . 1H - RMN (40 0 MHz, CDÇÉL δ: 8,83 (0 , 33H, sÉ, 8,82 (0 , 67H, SÉ, 7,87-7,64 (2,0 0 H, mÉ, 7,47 (2,0 0 H, dd, J = 8,48,9 HzÉ, 7,17 (0 ,67H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,0 7 (0 ,33H, d, =J7,8 HzÉ, 6,93 (2,0 0 H, dd, J = 9,3, 3,4 HzÉ, 5,73-5,621/0 0 H, mÉ, 5,0 5-4,99 (1,0 0 H, mÉ, 4,92 (1,0 0 H, d, J = Ηϊι,Εί, 4,78 (2,0 0 H, d, J = 6,3 HzÉ, 4,70 (1,33H, sÉ, 4,6(0 ,67H, SÉ, 3,22 (4,0 0 H, t, J = 5,0 HzÉ, 3,12 (2,0 0 H, 23 (1,0 0 H, sÉ, 2,63 (4,0 0 H, t, J = 5,0 HzÉ, 2,39 H3 , BÉ0 2,19 (3,0 0 H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 528.
Exemplo 1Á1:
Produção de N-{[6-(2-alil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilÉpiridin-2-il]metil}-N-metilacetamida 21,9 mg do composto do título foi obtido como uma substância amorfa branca do mesmo modo que no Exemplo 99-1 a 99-3, para o qual, no entanto, 3-metil-4- (4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4- (4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 99-1, e anidrido acético foi usado no lugar de cloreto de metanossulfonilo usado no Exemplo 99-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,84 (Á,33H, SÉ, 8,83 (Á, 67H, SÉ, 7,88 - 7,8Ã (2,ÁÁH, mÉ, 7,58 (Á,33H, sÉ, 7,49 (Á,67H, sÉ, 7,34-7,3Á (1,ÁÁH, mÉ, 7,18 (Á,67H, t, J - 4,1 HzÉ, 7,Á9 (Á,33 H, t, J = 4,1 HzÉ, 7,Á3 (1,ÁÁH, dd, J = 8,5, 4,6 HzÉ, 5,73-5,61 (Á,99H, mÉ, 5,Á5-4,99 (1,ÁÁH, mÉ, 4,94-4,88 (1,MH, mÉ, 4,81-4,75 (2,ÁÁH, mÉ, 4,7Á (1,33H, sÉ, 4,62 (A,67H, sE, 3,12 (2,AAH, sE, 3,A3 (1,AAH, sE, 2,97 (4,AAH, t, J = 5,1 HzÉ, 2,65 (4,AAH, s 1É, 2,41 (3,ÁÁH, sÉ, 2,33 (1,ÁÁH, SÉ, 2,32 (2,ÁÁH, sÉ, 2,19 (3,ÁÁH, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 542.
Exemplo 1Á2:
Produção de N- {_ [6- (2-alil-6- { [3-metil-4- (4-metilpiperazin- 1-ilÉfenil]amino)-3-oxo-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-1-ilÉpiridin-2-il]metil}-N-metilmetanossulfonamida 1Á,4 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 99-1 a 99-3, para o qual, no entanto, 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 99-1. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13E ò: 8,83 (1H, sÉ, 7,89 (1H, t, J = 7.8 HzÉ, 7,81 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,49 (1H, sÉ, 7,48 (1H, d, J = 9,3 HzÉ, 7,41 (1H, d, J - 7,3 HzÉ, 7,Á2 (1H, d, J = 8.8 HzÉ, 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,Á3 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzE, 4,75 (2H, d, J = 6,3 HzE, 4,5Á (2H, sÉ, 3,38 (4H, s 1E, 2,95 (3H, sE, 2,92 (4H, s 1É, 2,91 (3H, sÉ, 2,58 (3H, sÉ, 2,32 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 578.
Exemplo 1Á3:
Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletilÉpiridin-2-i1 ] -6- { [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]aminoj-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona
1É Produção de 2-(6-bromopiridin-2-ilÉ-2-metilpropan-l-ol:
Num banho de gelo seco/acetona, 1ÁA ml de uma solução de tolueno de hidreto de diisobutilalumínio a 1,Á1 M foi adicionado à solução de tolueno (50 mlÉ de 10 , 72 gdo composto obtido no Exemplo 95-1, aquecido até a temperatura ambiente, e agitado durante 4Á minutos. Com arrefecimento com gelo, a solução de cloreto de amónio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, e a camada orgânica foi separada. Isto foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água saturada com solução salina, seca com sulfato de magnésio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etiloÉ para obter 8,74 g do composto do título como uma substância oleosa incolor. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,52 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,33 (1H, dd, J = /,8, 1,A HzE, /,27 (1H, d, J = 7,8 HzE, 3,74 (2H, sÉ, 1,32 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 23Á, 232. 2É Produção de 2-alil-1-[6 -(2-hidroxi-1,1- dimetiletilÉpiridin-2-il]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 7,45 g do composto do título foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 53-2, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinilÉ-2-propanol usado no Exemplo 53-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,93 (1H, sÉ, 7,86 (1H, t, J = 8,A HzE, 7,6Á (1H, d, J = 8,8 HzE, 7,31 (1H, d, J = 7,8
HzÉ, 5,67 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzE, 5,Á5 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 HzÉ, 4,79 i,2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,78 (2H, sE, 2,58 (3H, sE, 1,37 ^ 6H, SÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 372. 3É Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-1,1- dimetiletilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 1,4 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-1-metiletilÉ- 2-piridinil]-6 -(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 53-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,81 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, /,52-7,41 (3H, mÉ, /,25 (1H, d, J = 9,3 HzE, 6,92 (2H, dd, J = 6,8, 2,4 HzÉ, 5,72 (1H, s 1É, 5,14-4,96 (2H, m 1É, 4,64 (2H, s 1É, 3,79 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,24 (4H, t, J = 5,Á HzÉ, 2,65 (4H, s 1É, 2,41 (3H, sÉ, 1,38 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
Exemplo 1Á4:
Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletilÉpiridin-2 -i1]-6-({4 -{4 -(2-metoxietilÉpiperazin-1-il]feniljaminoÉ- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 72 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1Á3-1 a 1Á3-3, para o qual, no entanto, 4-[4-(2-metoxietilÉpiperazin-l-il]anilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1Á3-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,81 (1H, t, J = 7,8 HzE, 7,5A ^ 1H, s 1E, 7,42 (2H, d, J = 7,8 HzE, 7,25 (1H, d, J = 8,3 HzE, 6,91 (2H, d, J = 8,8 HzE, 5,71 (1H, s 1É, 5,Á7 (2H, s 1É, 4,61 (2H, s 1É, 3,79 (2H, d, J = 6,3
HzE, 3,58 (2H, sÉ, 3,38 (3H, sE, 3,23 (4H, t, J = 4,6 HzE, 2,69 (6H, s 1É, 1,38 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 559.
Exemplo 1Á5:
Produção_de_2-alil-6-({4-[4-(2-etoxietilÉpiperazin-l- i1]fenil}aminoÉ-1-[6 -(2-hidroxi-1,1-dimetiletilÉpiridin-2-ill-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 73,3 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1Ά3-1 a 1Á3-3, para o qual, no entanto, 4-[4-(2-etoxietilÉpiperazin-l-il] anilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1Á3-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDCI3É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,81 (1H, t, J = 8,Á HzE, 7,54 (1H, sE, 7,43 (2H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,25 (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 6,91 (2H, d, J = 9,3 HzÉ, 5,7Ά (1H, s 1É, 5,ÁS (2H, s 1É, 4,61 (2H, s 1É, 3,79 (2H, sÉ, 3,64 (2H, t, J = 5,6 HzÉ, 3,53 (2H, q, J = 7,Á HzÉ, 3,23 (4H, t, J = 4,4 HzE, 2,79-2,65 (6H, mE, 1,38 (6H, sÉ, 1,22 (3H, t, J = 7,1 HzÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 573.
Exemplo 1Á6:
Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilÉpiridin-2 -i1]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 83,6 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 1Á3-1 a 1Á3-3, para o qual, no entanto, 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l- ilÉanilina usada no Exemplo 1Á3-3. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,84 (1H, sÉ, 7,83 (1H, t, J = 7.8 HzÉ, 7,51 (1H, s 1É, 7,37 (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,26- 7,25 (1H, mÉ, 7,Á3 (1H, d, J = 8,5 HzÉ, 5,78-5,65 (1H, m 1E, 5,14-4,94 (2H, m 1E, 4,66 (2H, s 1É, 3,79 ^ 2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3, ÁÁ (4H, s 1É, 2,69 (4H, s 1É, 2,45 (3H, s 1É, 2,31 (3H, SÉ, 1,39 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 529.
Exemplo 1Á7:
Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilÉpiridin- 2-i13 -6- { [4-(1-metilpiperidin-4-ilÉfenil]aminoj-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 49,5 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 1Á3-1 a 1Á3-3, para o qual, no entanto, 4-(1-met.ilpiperidin-4 - ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1Á3-3. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,86 (1H, sE, 7,83 (1H, t, J = 8,A HzE, 7,59 (1H, s 1E, 7,51 (2H, d, J = 8,3 HzE, 7,27 (2H, d, J = 5,4 HzÉ, 7,21 (2H, d, J - 8,8 HzÉ, 7,18 (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 5,78-3,66 (1H, mÉ, 5,A8 (1H, d, J = IA,2 HzÉ, 5,AÀ (1H, d, J = 15,6 HzE, 4,67 (2H, s 1E, 3,79 (2H, d, J = 6.8 HzÉ, 3,Á7 (2H, s 1É, 2,51 (1H, s 1É, 2,41 (3H, sÉ, 2,36 (1H, sÉ, 2,17 (2H, s 1É, 1,95-1,82 (4H, m 1É, 1,39 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 514.
Exemplo 1Á8:
Produção de 2-etil-l-[6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletilÉpiridin-2 -i1]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenillamino}- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 27 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1Á3-1 a 1Á3-3, para o qual, no entanto, o composto obtido no Exemplo 28-1 foi usado no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 1Á3-2, e 3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1Á3-3. 1H - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,83 (1H, dd, J = 8,Á, 7,2 HzÉ, 7,55 (1H, sÉ, 7,38-7,35 (2HÉ, 7,28-7,26 (2HÉ, 7, Á2 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 4,Á9 (2H, d, J = 7,2 HzÉ, 3,79 i, 2H, sÉ, 2,96 (4H, mE, 2,63 ^ 4 H, mÉ, 2,41 (3H, sE, 2,31 (3H, SÉ, 1,39 (6H, sÉ, 1,21 (3H, t, J = 7,2 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 517.
Exemplo 1Á9:
Produção de 2-etil-l-[6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletilÉpiridin-2-il]-6-{[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 11 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1Á3-1 a 1Á3-3, para o qual, no entanto, o composto obtido no Exemplo 28-1 foi usado no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 1Á3-2, e [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol foi usado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1Á3-3. 1H - RMN (4AA MHz , CD3OD δ : 8,83 (1H, sE, 8 , Á3 i 1H, dd, J = 8, A, 8,A HzE, 7,91 (1H, SÉ, 7,88 (1H, d, J = 8,A HzE, 7,55 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,46 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,16 (1H, d, J = 8, Á HzÉ, 4,76 (2H, sÉ, 4,26 (2H, q, J = 7,2 HzÉ, 3,ÁÁ ^ 4 H, mÉ, 2,67 (4H, mE, 2,41 ^ 3 H, sÉ, 1,38 (6H, sE, 1,12 (3H, t, J = 7,2 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 533.
Exemplo 11Á:
Produção de 2-etil-l-[6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 21 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1Á3-1 a 1Á3-3, para o qual, no entanto, o composto obtido no Exemplo 28-1 foi usado no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2- dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 1Á3-2. 1H - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,82 (1H, dd, J = 8, Á, 8, Á HzÉ, 7,52 (1HÉ, 7,43 (2H, d, J = 9,2 HzÉ, 7,26- 7,25 (1HÉ, 6,92 (1H, d, J = 9,2 HzÉ, 4,Á5 (1H, q, J = 7,6
HzE, 3,8Á (2H, sÉ, 3,23 ^ 4 H, niE, 2,64 (4H, mÉ, 2,94 ^ 3 H, SÉ, 1,39 (6H, SÉ, 1,11 (3H, t, J = 7,6 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5Á3.
Exemplo 111:
Produção de 2-benzil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1-fenil-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-ona 1É Produção de 2-benzil-6-(metiltioÉ-l-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 33 mg de hidróxido de potássio e Á,Á92 ml de brometo de benzilo foram adicionados nessa ordem à etanol (1Á mlÉ solução de 1ÁÁ mg do composto obtido no Exemplo de Produção 4, e aquecido sob refluxo durante 23 horas. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 6Á/4ÁÉ para obter 74 mg do composto do título como um sólido branco. "'"H - RMN (4AA MHz , CDCI3E δ : 8,8 A (1H, sE, 7,5 3 - 7,2Á (1AH, mÉ, 2,48 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 349. 2É Produção de 2-benzil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1-fenil-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 46 mg de ácido m-cloroperbenzoico foi adicionado à solução de clorofórmio (2 mlÉ de 74 mg do composto obtido no acima 1, e agitado à temperatura ambiente durante 2Á minutos. 0 líquido de reação foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e seco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 2-benzil-6-(metilsulfinilÉ-l-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4- d]pirimidin-3-ona bruta como um sólido branco. 25 mg de 4-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉ] anilina e Á,Á5 ml de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados nessa ordem à tolueno (5 mlÉ solução de 2 5 mg do composto acima, e agitados a 12Á °C durante 15 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, água foi adicionada ao mesmo, extraiu-se com acetato de etilo, e secou-se com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (acetato de etiloÉ para obter 24,7 mg do composto do título como um sólido amarelo. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,8Á (1H, sÉ, 6,91-7,53 (13H, mÉ, 4,97 (2H, sÉ, 2,91 (4H, sÉ, 2,55-2,69 (4H, bsÊ, 2,38 (3H, sÉ, 2,25 (3H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5Á6.
Exemplo 112:
Produção de 6-{[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino)-1-fenil-2 -(2-propinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 65,3 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 111-1 a 111-2, para o qual, no entanto, 3-bromo-1-propino foi usado no lugar de brometo de benzilo usado no Exemplo 111-1, e [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol foi usado no lugar de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 111-2. lH-RMN (4ΑΆ MHz, CDCI3É 5: 8,83 (1H, sÉ, 7,62-7,18 (9H, mÉ, 4,75 (2H, sE, 4,51 (2H, d, J = 2,1 HzE, 3,A2-2,99 (4H, mE, 2,74-2,63 (4H, mÉ, 2,38 (3H, sÉ, 2,16 (1H, d, J = 2,1 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 47Á.
Exemplo 113:
Produção de 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il][-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino)-2-(2-propinilÉ- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
1É Produção de 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-(metiltioÉ-2-(2-propinilÉ-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3 — ona: 44Á mg de formato de amónio e 23Á mg de dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfinoÉferroceno]paládio(IIÉ foram adicionados à solução de tetrahidrofurano (13,6 mlÉ de 5ÁÁ mg de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona produzido no Exemplo 53, e agitado a 9Á °C durante 3 horas. 0 líquido de reação foi arrefecido até a temperatura ambiente, água destilada foi adicionada do mesmo, e que foi extraído com uma solução misturada de clorofórmio/isopropanol (8Á/2ÁÉ. Isto foi seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 77Á mg de uma substância amorfa preta. 61,Á mg de hidreto de sódio foi adicionado à solução de N,N-dimetilformamida (14,A mlÉ do composto resultante, e agitado durante 3Á minutos. Á,316 ml de brometo de propargilo foi adicionado à solução de reação, e agitado durante 3,5 horas. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água saturada com solução salina foram adicionadas ao líquido de reação, e extraiu-se com uma solução misturada de clorofórmio/isopropanol (8Á/2ÁÉ. Isto foi seco com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter uma substância amorfa preta. A substância amorfa resultante foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter 254 mg do composto do título como uni composto branco. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,94 (1H, sÉ, 7,94 (2H, d, J = 3,6 HzE, 7,43 (1H, t, J = 3.6 HzÉ, 4,97 (2H, d, J = 2,4 HzÉ, 2,62 (3 H, sÉ, 2,16 (1H, t, J = 2,4 HzÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 357 . 2É Produção de 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-2-(2-propinilÉ- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 7,3 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-1-metiletilÉ- 2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 53-3. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,92 (1H, d, J = 8, Á HzÉ, 7,87 (1H, dd, J = 8,Á, 8,Á HzÉ, 7,47 (2H, d, J = 7.6 HzÉ, /,35 (1H, d, J = 8,A HzÉ, 6,94 ^ 2H, d, J = 7,6
HzÉ, 4,89 (2H, d, J = 2,Á HzÉ, 3,23 (4H, mÉ, 2,63 (4H, mÉ, 2,39 (3H, SÉ, 2,13 (1H, t, J - 2,Á HzÉ, 1,59 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Exemplo 114:
Produção de 6-[[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]amino)-2 -(2-propinilÉ-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolor[3,4- d]pirimidin-3-ona 17, Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-6-(metiltioE-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo 29-1 foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-1-metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13E ò: 8,84 (1H, sÉ, 8,49 (1H, d, J = 4,Á HzÉ, 8,19 (1H, d, J = 4,Á HzÉ, 7,87 (1H, dd, J = 8,Á, 8, Á HzÉ, 7,54 (1H, d, J = 2,Á HzÉ, 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 2, Á HzE, /,25 (1H, dd, J = 8,A, 4,A HzE, /, A4 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 4,99 (2H, d, J = 1,6 HzÉ, 2,96 (4H, mÉ, 2,61 (4H, mÉ, 2,39 (3H, sÉ, 2,34 (3H, sÉ, 2,Á7 (1H, d, J = 1,6 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 455.
Exemplo 115:
Produção de 6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil] amino)-2-(2-propinilÉ-l-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-ona 2Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-6-(metiltioÉ-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo 29-1 foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1. lH - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,82 (1H, sE, 8,A/ (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 7,85, (1H, dd, J = 8,4, 7,6 HzÉ, 7,47 (2H, d, J = 9.2 HzÉ, 7,22 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 HzÉ, 6,96 (1H, d, J = 9.2 HzE, 4,99 (2H, d, J = 1,6 HzE, 3,23 (4H, mÉ, 2,62 (4H, mÉ, 2,3 9 (3H, sÉ, 2,A7 (1H, d, J = 1,6 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 441.
Exemplo 116:
Produção_de_6-f [3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino]-2-(2-propinilÉ-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-6-(metiltioÉ-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo 29-1 foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-i-metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1, e [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]metanol foi usado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. 1 H-RMN (4ÁÁ MHz, CD3ODÉ δ: 8,84 (1H, sÉ, 8,5Á (1H, d, J = 9, Á HzE, 8,16 (1H, d, J = 8,4 HzE, 8,A8 (1H, dd, J = 8,8, 8.4 HzÉ, 7,94 (1H, d, J = 2 , Á HzÉ, 7,53 (1H, d, J = 8,4, 2,A HzÉ, 7,38 (1H, dd, J = 8,8, 3,6 HzÉ, 7,18 (2H, d, J = 8.4 HzÉ, 4,94 (2H, d, J = 2,Á HzÉ, 4,78 (2H, sÉ, 3,Á1 (4H, mÉ, 2,68 (4H, mÊ, 2,62 (1H, d, J = 2,Á HzÉ, 2,41 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 47Á.
Exemplo 117:
Produção de 1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metiIpiperazin-l-ilÉfenil]aminoj-2-(2-propinilÉ- 1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 76 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2- metilpropilÉpiridin-2-il]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo 81-2 foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1. 1H-RMN ^4AA MHz, CDC13É 5: 8,83 (1H, sÉ, 7,98 ^ 1H, dd, J = 8,Á, 8,Á HzÉ, 7,45 (2H, mÉ, 7,85 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 6,94 (1H, d, 8,8 HzÉ, 4,8Á (1H, sÉ, 3,22 (4H, mÉ, 2,37 (2H, sÉ, 2,33 (1H, sE, 1,24 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 513.
Exemplo 118:
Produção de 6-{ [4-(4-acetilpiperazin-l-ilÉfenil]aminoj-1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-2-(2-propinilÉ- 1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 7,4 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 4- (4-acetilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É õ: 8,84 (1H, sÉ, 7,92-7,86 (2H, mÉ, 7,51 (2H, d, J = 9,2 HzÉ, 7,36 (1H, d, J = 6,8 HzÉ, 6,95 (2H, d, J = 9,2 HzÉ, 4,9Á (2H, sÉ, 3,81-3,65 (4HÉ, 3,66 (4H , mE, 3/17 ^ 4H, mÉ , 2,17 (3H, sE, 2,13 ^ 1H, sE, 1,59 (6Η, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 527.
Exemplo 119:
Produção de 2-{4-[4-({l-[6-(1-hidroxi-1-metiletilÉpiridin-2 -il]-3-oxo-2-(2-propinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}aminoÉfenil]piperazin-l-il}-N,N-dimetilacetamida 14 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2 - [4 - (4-arninofenilÉpiperazin-1-il ]-N, N-dimetilacetamida foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,91 (1H, dd, J = 8, Á, 8, Á HzÉ, 7,86 (1H, d, J - 8,Á HzÉ, 7,47 (2H, d, J = 9,2 HzÉ, 7,35 (1H, d, J = 8,A HE, 6,94 (2H, d, J = 9,2 HzÉ, 4,89 (2H, d, J = 2,4 HzÉ, 3,27 (4H, mÉ, 3,23 (3H, sÉ, 2,98 (3H, SÉ, 2,74 (4H, mÉ, 2,13 (1H, t, J = 2,4 HzÉ, 1,58 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 57Á.
Exemplo 12Ã:
Produção de 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-({4 -[4 -(2-metoxietilÉpiperazin-1-il]fenil)aminoÉ-2-(2 -propinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 14 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 4-[4-(2-metoxietilÉpiperazin-l-il] anilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. 1H-RMN (4AÀ MHz, CDC13E δ: 8,83 (1H, sE, /,91 (1H, dd, J = 8,Á, 8,Á HzÉ, 7,85 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,47 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,34 (1H, d, J = 8,A HzÉ, 6,94 (2H, d, J = 8,8
HzE, 4,89 (2H, d, J = 2,8 HzE, 3,82-3,6A (4HE, 3,27 (4H, mÉ, 2,74 (4H, mÉ, 2,13 (1H, t, J = 2,8 HzÉ, 1,58 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Exemplo 121:
Produção_de_6- ({4- [4- (2-metoxietilÉpiperazin-l- il]fenil}aminoÉ-1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-2-(2- propinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 14 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 4-[4-(2-etoxietilÉpiperazin-l-il] anilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,83 (1H, sÉ, 7,91 (1H, dd, J = 8,A, 8, Á HzÉ, 7,85 (1H, d, J = 8, Á HzE, 7,47 (2H, d, J = 9,2 HzE, 6,94 (2H, d, J = 9,2 HzE, 4,89 (2H, d, J = 2,4 HzÉ, 3,82-3,64 (4HÉ, 3,25 (4H, mÉ, 2,75 (4H, mÉ, 2,13 (1H, t, J = 2,4 HzÉ, 1,58 (6H, sÉ, 1,23 (3H, t, J = 6,8 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 557.
Exemplo 122:
Produção_de_6- ({4- [4- (2-metoxietilÉpiperazin-l- il]fenil}aminoÉ-1-(6-metilpiridin-2-ilÉ-2-(2-propinilÉ-1,2 -dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 45,3 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-l-(6-metilpiridin-2-ilÉ-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-( 1-hidroxi-l metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1, e 4- [4- (2-metoxietilÉpiperazin-1-il]anilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,81 (1H, sÉ, 7,83 (1H, d, J =
8, Á HzE, 7,73 (1H, t, J = 8,A HzÉ, 7,48 (2H, d, J = 9,A
HzE, 7, A7 (1H, d, J = 8, Á HzE, 6,93 (2H, d, J = 9, Á HzE, 4,98 (2H, d, J = 2,3 HzÉ, 3,62-3,55 (2H, m 1É, 3,39 (3H, SÉ, 3,28-3,2Á (4H, m 1É, 2,76-2,64 (6H, m 1É, 2,57 (3H, sÉ, 2,Á7 (1H, t, J = 2,3 HzE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 499.
Exemplo 123:
Produção de 6-({4-[4-(2-etoxietilÉpiperazin-l- il]fenil)aminoÉ-1-(6-metilpiridin-2-ilÉ-2-(2-propinilÉ-1,2 -dihidro- 3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 31,8 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-l-(6-metilpiridin-2-ilÉ-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-( 1-hidroxi-l metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1, e 4-[4-(2-etoxietilÉpiperazin-l-il]anilina foi usada no lugar de 4-(4-metil- piperazin-l-ilÊanilina usada no Exemplo 113-2 . '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,81 (1H, sÉ, 7,83 (1H, d, J = 8, Á HzÉ, 7,73 (1H, t, J - 8,Á HzÉ, 7,47 (2H, d, J = 8,8
HzÉ, 7,A7 (1H, d, J = 8,A HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 4,98 (2H, d, J = 2, Á HzE, 3,63 (2H, t, J = 5,7 HzE, 3,53 (2H, q, J = 7,Á HzÉ, 3,27-3,19 (4H, m 1É, 2,78-2,64 (6H, m
1E, 2,57 (3H, sE, 2,A7 ^ 1H, t, J = 2,A HzE, 1,23 (3H, t, J = 7,Á HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 513.
Exemplo 124:
Produção de N,N-dimetil-2-[4-(4-{ [1-(6-metilpiridin-2-ilÉ- 3-oxo-2-(2-propinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolor[3,4-d]pirimidin-6-il]amino)fenilÉpiperazin-l-il]acetamida 34,3 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-l-(6-metilpiridin-2-ilÉ-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-( 1-hidroxi-l metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1, e 2-[4- (4-aminofenilÉpiperazin-l-il] -N, N-dimet.ilacetamida foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,81 (1H, sÉ, 7,83 (1H, d, J = 8, Á HzÉ, 7,74 (1H, t, J = 8,Á HzÉ, 7,48 (2H, d, J = 9,Á HzE, 7, Á7 (1H, d, J = 8,A HzE, 6,93 ^ 2H, d, J = 9,A HzE, 4,98 (2H, d, J = 2,3 HzÉ, 3,28 (2H, sÉ, 3,27-3,21 (4H, m 1É, 3,11 (3H, sÉ, 2,98 (3H, sÉ, 2,82-2,71 (4H, m 1É, 2,57 i3H, sE, 2,A7 (1H, t, J = 2,3 HzE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 526.
Exemplo 125:
Produção de 6-{[4-(4-acetilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropilÉpiridin-2-il]-2-(2-propinilÉ- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 23 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2- metilpropilÉpiridin-2-il]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo 81-2 foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1, e 4-(4-acetilpiperazin-1- ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,84 (1H, sÉ, 7,8Á (1H, dd, J = 8,A, 8,Á HzÉ, 7, /5 (1H, d, J = 8,Á HzE, 7,49 (2H, d, J = 8,4 HzÉ, 7, Á8 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 6,94 (2H, d, J = 8,4
HzÉ, 4,8Á (2H, sÉ, 3,8Á (2H, mÉ, 3,65 (2H, mÉ, 3,17 (4H, mÉ, 2,98 (2H, sÉ, 2,15 (3H, sÉ, 2,12 (1H, sÉ, 1,26 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 541.
Exemplo 126:
Produção_de_2- {4- [4 - ({l - [6 - (2-hidroxi-2- metilpropilÉpiridin-2-il]-3-oxo-2 -(2-propinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6 -il}aminoÉfenil]piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida 27 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2- metilpropilÉpiridin-2-il]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo 81-2 foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1, e 2- [4- (4-aminofenilÉpiperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7.8 A (1H, dd, J = 8,A, 7,2 HzE, /, 8 A - 7,6A (1HE, 7,45 ^ 2H, d, J = 9,6 HzÉ, 7,Á7 (2H, d, J = 7,2 HzÉ, 6,93 (2H, d, J = 9.6 HzÉ, 4,83 (1H, sÉ, 3,26-3,23 (6HÉ, 3,11 (3H, sÉ, 2,98 (3H, sÉ, 2,73 (4H, mÉ, 2,11 (1H, sÉ, 1,24 (6H, sÊ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 541.
Exemplo 127:
Produção de 1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropilÉpiridin-2-il]-6- ({4 -[4 -(2-metoxietilÉpiperazin-1-il]fenil}aminoÉ-2-(2 -propinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 31 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2- metilpropilÉpiridin-2-il]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo 81-2 foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1, e 4-[4-(2-metoxietilÉpiperazin-1-il]anilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 113-2. '‘‘Η-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,79 (1H, d, J = 7.6 HzÉ, 7,79 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 HzÉ, 7,45 (2H, d, J = 8.8 HzE, 7, A 7 (1H, d, J = 7,6 HzE, 6,93 (2H, d, J = 8,8
HzÉ, 5,Á-4,8 (2H, mÉ, 3,57 (2H, d, J = 5,6 HzÉ, 3,39 (3H, SÉ, 3,23 (4H, mÉ, 2,64-2,69 (6H, mÉ, 2,11 (1H, sÉ, 1,24 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 557.
Exemplo 128:
Produção de 6 -{ [4 - (4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1-(6 -metilpiridin-2-ilÉ-2-(2-propinilÉ-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 51,4 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-l-(6-metilpiridin-2-ilE-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-( 1-hidroxi-l metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,81 (1H, sÉ, 7,83 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,74 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,62-7,43 (1H, m 1É, 7,48 (2H, d, J = 8,8 HzE, 7, Á7 ^ 1H, d, J = 7,8 HzE, 6,94 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 4,98 (2H, d, J = 2,4 HzÉ, 3,3Á-3,19 (4H, mÉ, 2,71-2,61 (4H, mÉ, 2,57 (3H, sÉ, 2,4Á (3H, sÉ, 2,Á7 (1H, t, J = 2,4 HzE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 455.
Exemplo 129:
Produção de [6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1-(6-metilpiridin-2-ilÉ-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-illacetonitrilo 21 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 113-1 a 113-2, para o qual, no entanto, 2-alil-l-(6-metilpiridin-2-ilÉ-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona foi usado no lugar de 2-alil-l-[6-( 1-hidroxi-l metiletilÉ-2-piridinil]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 113-1, e iodoacetonitrilo foi usado no lugar de 3-bromo-1-propino usado no Exemplo 113-1. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,79 (1HÉ, 7,87 (1H, d, J = S,Á
HzÉ, 7,45 (1H, dd, J = 8,Á, 8,Á HzÉ, 7,7Á (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,6A {1H, sE, 7,ΙΑ (1H, d, J = 8;A HzE, 6/98 (2H, d, J = 8,A HzÉ, 5,23 (2H, sÉ, 3,22 (4H, mÉ, 2,72 (3H, sÉ, 2,63 (4H, mÉ, 2,39 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 456.
Exemplo 13Á:
Produção de 2-(2-metoxifenilÉ-1-metil-6-{ [3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona monotrifluoroacetato 1É Produção de 1 -metil-6- (met.iltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 2,3 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido do mesmo modo que no Exemplo de Produção 4, para o qual, no entanto, metilhidrazina foi usado no lugar de fenilhidrazina usado no Exemplo de Produção 4. 2É Produção de 2-(2-metoxifenilÉ-l-metil-6-(metiltioÉ- 1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 28Á mg de ácido o-metoxif enilborõnico, 32Á mg de acetato de cobre (IIÉ e Á,15 ml de piridina foram adicionados a uma solução de clorofórmio/N,N-dimetilformamida (i/lÉ de 9Á mg de l-metil-6-(metiltioÉ- 1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona, e agitados à temperatura ambiente. A solução aquosa a 28 % de amónia e solução hidrogénio-carbonato de sódio saturado foram adicionadas ao líquido de reação, e extraiu-se com clorofórmio. 0 produto bruto foi purificado através de uma coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter 68 mg de 2 -(2-metoxifenilÉ-1-metil-6 -(metiltioÉ-1,2 -dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, ‘lH - RMN (4 AA MH z , CDC13 É 5: 8,88 (1H, sÉ, 7,52-7,47 (1H, mÉ, 7,38 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 HzÉ, 7,11 (1H, dd, J = 7,6, 1,A HzÉ, 7,Á7 (1H, dd, J = 8,3, 1,Á HzÉ, 3,81 (3H, sÉ, 3,33 (3H, sÉ, 2,63 (3H, sÉ. 3É Produção de monotrifluoroacetato de 2 -(2-metoxifenilÉ-l-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}- 1.2- dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: A 0 °C, 68 mg de ácido m-cloroperbenzoico foi adicionado a uma solução de clorofórmio de 91 mg de 2-(2-metoxifenilÉ- 1-metil- 6 -(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e agitado durante 1 hora. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao mesmo, e extraído com clorofórmio para obter 2 -(2-metoxifenilÉ- 1- metil-6-(metilsulfinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruta. 58 mg de 3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina e Á, 1 ml de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados a uma solução de tolueno de 3Á mg do composto obtido no acima, e agitado a 13Á °C durante 12 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação, o resíduo foi purificado através de cromatograf ia de fase reversa para obter 56 mg de monotrifluoroacetato de 2- (2-metoxifenilÉ-1-metil-6-{ [3 - metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona amarelo amorfo. 1H-RMN (4ÁÂ MHz, CD3ODÉ δ: 8,74 (1H, sÉ, 7,62-7,57 (2H, mÉ, 7,55-7,52 (1H, mÉ, 7,46 (1H, dd, J = 7,8, 1,6 HzÉ, 7,24 (1H, d, J = 8,4 HzE, 7,18-7,11 (2H, mE, 3,83 (3H, sE, 3,62-3,55 (2H, mÉ, 3,37-3,24 (7H, mÉ, 3,13-3,Á3 (2H, mÉ, 2,97 (3H, sÉ, 2,35 (3H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 46Ά.
Exemplo 131:
Produção de 2-(2-clorofenilÉ-6-{[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1-metil-1,2-dihidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 2 -(2-clorofenilÉ-1-metil-6 -(metiltioÉ-1,2 -dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 2 ml de iodeto de metilo e 2,2 g de carbonato de sódio foram adicionados nessa ordem à acetonitrilo (5Á mlÉ solução de 2 g do composto obtido no Exemplo de Produção 2, e aquecido sob refluxo durante 1 hora. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 6Á/4ÁÉ para obter 1,14 g do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (4ΑΆ MHz, CDCI3É δ: 8,91 (1H, sÉ, 7,42-7,63 (4H, mÉ, 3,34 (3H, SÉ, 2,64 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 3Á7. 2É Produção de 2-(2-clorofenilÉ-6-{[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1-metil-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3 -011a: 916 mg de ácido m-cloroperbenzoico foi adicionado à solução de clorofórmio (1Á mlÉ de 1,14 g do composto obtido no acima 1, e agitado à temperatura ambiente durante 2Á minutos. 0 líquido de reação foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e seco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 2-(2-clorofenilÉ-1-metil- 6-(metilsulfinilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruta como um sólido branco. 2ÁÁ mg de 4-[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉ] anilina e Á,2 ml de N, N-diisopropilet.ilamina foram adicionados nessa ordem à solução de tolueno (20 mÉ de 20 0 mg do composto acima, e agitados a 12Á °C durante 15 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, extraiu-se com acetato de etilo, e secou-se com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (acetato de etiloÉ para obter 161 mg do composto do título como um solido amarelo. 1H-RMN (4ÁA MHz, CDCI3É δ: 8,84 (1H, sÉ, 7,43-7,58 (7H, mÉ, 4,82 (2H, sÉ, 3,28 (3H, sÉ, 2,52-3,Á4 (8H, mÉ, 2,38 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 48Á.
Exemplo 132:
Produção de 2-(2-clorofenilÉ-l-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 131-1 a 131-2, para o qual, no entanto, 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiper- azin-1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 131-2. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,37-7,61 (6H, mÉ, 7, Á6 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 3,27 (3H, sÉ, 2,95 (4H, t, J = 4,1 HzE, 2,53-2,75 (4H, mE, 2,38 (3H, sÉ, 2,23 (3H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 464.
Exemplo 133:
Produção_de_2- {2-clorofenilÉ-6-{ [3-metil-4- (4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1-(3 -tienilÉ-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 2-(2-clorofenilÉ-6-(metiltioÉ-1-(3- tienilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 15 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 1-1, para o qual, no entanto, ácido 3-tienilborónico foi usado no lugar de ácido [3-(metoxicarbonilÉ]fenilborõnico usado no Exemplo 1-1. 2É Produção de 2-(2-clorofenilÉ-6-{[3-metil-4-(4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1-(3-tienilÉ-1,2-dihidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 1Á, 1 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-2 a 1-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 3-[2-alil-6-(metiltioÉ- 3 -oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo usado no Exemplo 1-2, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin- 1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. ‘lH - RMN (4 AA MH z, CDCI3É δ: 8,88 (1H, sÉ, 7,2A-7,53 (9H, mÉ, 7, AI (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 2,96 (4H, mÉ, 2,64 (4H, s 1É, 2,39 (3H, sÉ, 2,31 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 533.
Exemplo 134:
Produção de 2-(2-clorofenilÉ-6-{[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]aminoj-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 2-(2-clorofenilÉ-6-(metiltioÉ-l-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 736 mg de (2-piridilÉtributilestanho, 362 mg de acetato de cobre(IIÉ e 1,1 ml de piridina foram adicionados nessa ordem à N,N-dimetilformamida(5Á mlÉ solução de 292 mg do composto obtido no Exemplo de Produção 2, e agitado à temperatura ambiente durante 48 horas. Amónia aquosa a 28 ™ foi adicionada ao líquido de reação, extraída com acetato de etilo, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 8Á/2ÁÉ para obter 65.2 mg do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 9,Á2 (1H, sÉ, 8,3Á (1H, d, J - 5.2 HzÉ, 7,76-7,84 (2H, mÉ, 7,58-7,65 (1H, mÉ, 7,42-7,47 (1H, mÉ, 7,26-7,33 (2H, mÉ, 7,12-7,16 (1H, mÉ, 2,62 (3H, SÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 37Á. 2É Produção de 2-(2-clorofenilÉ-6-{[3-(hidroximetilÉ-4-(4 - metilpiperazin -1 - ilÉfenil] arrtino} - l- piridin-2-il-l, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 44,2 mg de ácido m-cloroperbenzoico foi adicionado à solução de clorofórmio (5 mlÉ de 65,2 mg do composto obtido no acima 1, e agitado à temperatura ambiente durante 3Á minutos. 0 líquido de reação foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e seco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 2 -(2 - clorofenilÉ-6 -(metilsulfinilÉ-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruta como um sólido branco. 6Á mg de 4-[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-l- ilÉ] anilina e Á,1 ml de K, N-diisopropilet.ilamina foram adicionados nessa ordem à solução de tolueno (5 mlÉ do composto acima, e agitados a 12Á °C durante 15 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, então água foi adicionada ao mesmo, extraiu-se com acetato de etilo, e secou-se com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (acetato de etiloÉ para obter 24,7 mg do composto do título como um solido amarelo. 1H - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8,93 (1H, sÉ, 8,37 (1H, d, J = 3,9 HzÉ, 7,79 (1H, t, J = 6,8 HzÉ, 7,71 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,68-7,57 (1H, mÉ, 7,57 (1H, dd, J = 6,1,3,7 HzÉ, 7,44 (1H, dd, J = 6,1,3,7 HzE, 7,41-7,36 (1H, mE, 7,3A-7,24 (2H, mÉ, 7,21 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 7,15 (1H, dd, J = 6,8, 5,4
HzÉ, 4,79 (2H, sÉ, 3,Á3 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,77-2,53 (4H, mE, 2,39 (3H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 543.
Exemplo 135:
Produção de 2-benzil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino)-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 2-benzil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 2,9 g do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo de Produção 1-2, para o qual, no entanto, benzilhidrazina foi usado no lugar de 1-alilhidrazinacarboxilato de terc-butilo usado no Exemplo de Produção 1-2. ‘lH - RMN (4AA MHz , DMSO - dgE δ : 12,8 (1H, sÉ, 8,63 (1H, sÉ, 7,2A-7,33 (5H, mÉ, 4,94 (2H, sÉ, 2,49 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 273. 2É Produção de 2-benzil-6 -(metiltioÉ-1-piridin-2-il-1,2 -dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 3ÁÁ mg de (2-piridilÉtributilestanho, 267 mg de acetato de cobre(IIÉ e 1,Á ml de piridina foram adicionados nessa ordem à solução de N,N-dimetilformamida (1Á mlÉ de 2ÁÁ mg do composto obtido no acima 1, e agitados à temperatura ambiente durante 48 horas. Amónia aquosa a 28 ™ foi adicionada ao líquido de reação, extraída com acetato de etilo, e seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 8Á/2ÁÉ para obter 111,2 mg do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8,94 (1H, sÉ, 8,56 (1H, d, J = 4,9 HzÉ, 7,83 (1H, t, J = 8,5 HzÉ, 7,66 (1H, d, J = 8,5 HzÉ, 7,12-7,31 (4H, mÉ, 6,92 (1H, d, J = 6,8 HzÉ, 5,44 (2H, sÉ, 2,53 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 35Á. 3É Produção de 2-benzil-6-{ [3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 78,1 mg de ácido m-cloroperbenzoico foi adicionado à solução de clorofórmio (1Á mlÉ de 111,2 mg do composto obtido no acima 1, e agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 líquido de reação foi lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e seco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 2-benzil-6-(metilsulfinilÉ-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruta como um sólido branco. 3Á mg de 4-[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉ]anilina e Á,Á5 ml de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados à solução de tolueno (5 mlÉ do composto acima, e agitados a 12Á °C durante 15 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi separado e purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (acetato de etiloÉ para obter 22,6 mg do composto do título como um sólido amarelo. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,84 (1H, sÉ, 8,58 (1H, mÉ, 7,81 i, 1H, t, J = 3,8 HzE, 7,68 ^ 1H, d, J = 3,8 HzE, /,43 (1H, bsÉ, 6, 92 - 7,4Ã (8H, mÉ, 5,37 (2H, sÉ, 2,92-2,99 (4H, bsÉ, 2,57-2,77 (4H, bsÉ, 2,42 (3H, sÉ, 2,29 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5Á7.
Exemplo 136:
Produção de 2-(2-clorofenilÉ-l-[6-(1- hidroxiciclobutilÉpiridin-2-il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 1-[6-(tributilstannilÉpiridin-2- il]ciclobutanol: A solução de tetrahidrofurano (1Á mlÉ de 293,1 mg de 1-(6-bromo-2-piridinilÉciclobutanol obtido no Exemplo 69-1 foi arrefecida até -78 °C num banho de acetona/gelo seco numa atmosfera de azoto, e 1,8 ml de solução a 1,58 M de n-butillítio/hexano foi gradualmente adicionado ao mesmo, e agitado durante 3Á minutos. Subsequentemente, a solução de tetrahidrofurano (2,Á mlÉ de Á,36 ml de cloreto de tri-n-butilestanho foi adicionado ao mesmo a -78 °C, e a solução de reação foi agitada durante 3Á minutos. Isto foi processado com solução de cloreto de amónio aquoso saturado, extraído com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina, e purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter 48,7 mg do composto do título como uma substância oleosa amarela pálida. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 439. 2É Produção de 2-(2-clorofenilÉ-l-[6-(1- hidroxiciclobutilÉpiridin-2-il]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona: 6,7 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido do mesmo modo que no Exemplo 135-2, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(tributilstannilÉpiridina usada no Exemplo 135-2. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 44Á. 3É Produção de 2-(2-clorofenilÉ-l-[6-(1- hidroxiciclobutilÉpiridin-2-il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 3,4 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 1-2 a 1-3, para o qual, no entanto, o composto obtido no acima foi usado no lugar do composto de partida usado no Exemplo 1-2, e 3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 1-3. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,92 (1H, sÉ, 7,99 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 3,9 HzÉ, 7,62-7,45 (3H, mÉ, 7,47-7,35 (2H, mE, 7,34-7,2A (3H, mE, 7,A6 ^ 1H, d, J = 8,8
HzÉ, 3, A7 -2,93 (4H, mÉ, 2,8Á-2,55 (3H, mÉ, 2,43 (3H, sÉ, 2,35 (3H, SÉ, 2,33-2,Á8 (3H, mÉ, 2,Á3-1,89 (1H, mÉ, 1,75-1,58 (1H, mE, 1,33-1,19 (2H, mE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 598.
Exemplo 137:
Produção de 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-2-isopropil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 35 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-2 a 53-3, para o qual, no entanto, 2-isopropil-6 -(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo de Produção 3 foi usado no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 53-2 . 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,77 (1H, sÉ, 7,88 (1H, dd, J -8, Á, 7 , 6 HzE, /,67 (XH, d, J = 7,6 HzE, 7,44 (2H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,35 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 6,92 (2H, d, J = 8,Á
HzÉ, 4,24 (1H, septeto, J = 6,8 HzÉ, 3,21 (4H, mÉ, 2,61 (4H, mÉ, 2,38 (3H, sÉ, 1,58 (6H, sÉ, 1,48 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5Á3.
Exemplo 138:
Produção de 1-[6-(2-hidroxi-l,l-dimetiletilÉpiridin-2-il]- 2-isopropil-6-{ [3-metil-4-(4-metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- ona 55 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-2 a 53-3, para o qual, no entanto, 2-isopropil-6 -(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo de Produção 3 foi usado no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 53-2, 2-(6-bromopiridin-2“ilÉ“2-metilpropan-l-ol obtido no
Exemplo 1Á3-1 foi usado no lugar de 2 -(6-bromo- 2-piridinilÉ-2-propanol usado no Exemplo 53-2, e 3-met.il-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina usada no Exemplo 53-3. lH-RMN ^4AA MHz, CDC13É 5: 8,79 (1H, sÉ, 7,82 ^ 1H, dd, J = 8,A, 8,A HzÉ, 7,56 (1HÉ, 7,37-7,32 (2HE, 7,3A-7,24 (1HE, 7,Á1 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 3,81 (1H, d, J = 7,2 HzÉ, 2,94 (4H, mÉ, 2,62 (4H, mÉ, 2,39 (3H, sÉ, 2,3Á (3H, sÉ, 1,52 (6H, d, J = 7,2 HzÉ, 1,39 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 531.
Exemplo 139:
Produção de 1-[6-(2-hidroxi-l,l-dimetiletilÉpiridin-2-il]-2 -isopropil- 6 -{ [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 43 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-2 a 53-3, para o qual, no entanto, 2-isopropil-6 -(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-ona obtida 110 Exemplo de Produção 3 foi usado no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 53-2, e 2-(6-bromopiridin-2-ilÉ-2-metilpropan-l-ol obtido no Exemplo 1Ά3-1 foi usado no lugar de 2-(6- bromo-2-piridinilÉ-2-propanol usado no Exemplo 53-2. ‘lH - RMN (4ÁA MHz, CDC13E <5: 8,78 (1H, sE, 7,83 (1H, dd, J = 8,Á, 8, Á HzÉ, 7,58 (1H, d, J = 2,Á HzÉ, 7,41 (1H, d, J = 8.8 HzÉ, 7,25 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 6,91 (2H, J = 8,8 HzÉ, 4,12 (1H, septeto, J = 6,8 HzÉ, 3,82 (2H, sÉ, 3,2Á (4H, mÉ, 2,61 (4H, mÉ, 2,37 (3H, sÉ, 1,52 (6H, d, J = 6,8 HzÉ, 1,39 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 517.
Exemplo 14Á:
Produção de 2-isopropil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 14,5 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo do mesmo modo que no Exemplo 53-2 a 53-3, para o qual, no entanto, 2-isopropil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona obtida no Exemplo de Produção 3 foi usado no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ- 1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no
Exemplo 53-2, 2-bromopiridin foi usado no lugar de 2-(6- bromo-2-piridinilÉ-2-propanol usado no Exemplo 53-2, e 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-ilÊanilina usada no Exemplo 53-3. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,78 (1H, sÉ, 8,57 (1H, d, J = 4.9 HzÉ, 7,88 (1H, td, J = 7,8, 1,8 HzÉ, 7,73 (1H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,59-7,2Á (2H, mÉ, 7,ÁÁ (1H, d, J - 8,8 HzÉ, 4,33-4,26 (1H, mÉ, 2,95 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,82-2,49 (4H, mÉ, 2,4A (3H, sÉ, 2,3Á (3H, sÉ, 1,44 (6H, d, J = 6,8 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 459.
Exemplo 141:
Produção de 3-cloro-2-(1-(6-cloropiridin-2-ilÉ-6-{[3-metil- 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino]-3 -oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilÉbenzonitrilo 1É Produção de acetona(6-cloropiridin-2-ilÉhidrazona:
Acetona foi adicionada a 2-cloro-6-hidrazona e concentrada sob pressão reduzida para obter 3,1Á g do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 7,67 (1H, s 1É, 7,49 (1H, t, J = 7,8 HzE, 7,1Á (1H, d, J = 8,2 HzE, 6,72 (1H, d, J = 7,4 HzÉ, 2,Á5 (3H, SÉ, 1,88 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 184, 186. 2É Produção de acetona(6-cloropiridin-2-ilÉ[5-iodo-2-(metiltioÉpirimidin-4-il]hidrazona:
Com arrefecimento com gelo, 48 mg de hidreto de sódio (55 ™ a 72 ™É foi adicionado à solução de N,N-dimetilformamida (5,Á mlÉ de 367 mg do composto acima e 287 mg de 4-cloro-5-iodo-2-(metiltioÉpirimidina. Após agitar durante 3 horas, água foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água e água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 4/1É para obter 128 mg do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,67 (1H, sE, 7,62 (1H, t, J = 8, A HzE, 7, Â2 (1H, d, J = 7,8 HzE, 6,92 (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 2,4Á (3H, SÉ, 2,22 (3H, sÉ, 1,72 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 434, 436. 3É Produção de 4-[1-(6-cloropiridin-2-ilÉhidrazino]-5-iodo-2-(metiltioÉpirimidina:
Um ml de ácido clorídrico a 2 N foi adicionado à solução de metanol (2 mlÉ de 2ÁÁ mg do composto acima, e agitado durante a noite. 2 ml de ácido clorídrico a 2 N foi adicionado ainda ao mesmo, e agitado durante 4 dias. Então, a solução de carbonato de sódio aquoso foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 6/1 a 5/1É para obter 129 mg do composto do título como um sólido branco. ESI-MASSA (m/eÉ: 392, 394(M+HÉ. 4É Produção de 2-(6-cloropiridin-2-ilÉ-2-[5-iodo-2-(metiltioÉpirimidin-4-il]hidrazinacarboxilato de metilo:
Com arrefecimento com gelo, Á, 1 ml de clorocarbonato de metilo foi adicionado a uma solução de 12 9 mg do composto acima em 2,Á ml de clorofórmio e 1 ml de piridina, e agitado durante 5Ã minutos. E gua foi adicionada a líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com solução de ácido fosfórico aquoso a 1Á %, hidrogenocarbonato de sódio saturado, e água saturada com solução salina, seca com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 147 mg do composto do título foi assim obtido como um sólido branco. 5É Produção de 1-(2-cloro-6-cianofenilÉ-2-(6- cloropiridin-2-ilÉ-2-[5-iodo-2-(metiltioÉpirimidin-4-il]hy-drazinecarboxilato de metilo: A solução de N-metilpirrolidona (2,5 mlÉ de 147 mg do composto acima, 9Á mg de carbonato de potássio e 6 7 mg de 3-cloro-2-fluorobenzonitrilo foi agitada a 9Á °C durante 3 horas. E gua foi adicionada ao líquido de reação, eextraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água e água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 8Á/2ÁÉ para obter 62,1 mg do composto do título como uma substância amorfa branca. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 587, 589. 6É Produção de 3-cloro-2-[1-(6-cloropiridin-2-ilÉ-6-(metiltioÉ-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2- il]benzonitrilo:
Com arrefecimento com gelo, Á, 1 ml de solução de cloreto de isopropilmagnésio/tetrahidrofurano a 2,Á M foi adicionado à solução de tetrahidrofurano (3,§ mlÉ d 62 mg do composto acima, e agitado durante 15 minutos. Água foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (hexano/clorofórmio = 9Á/1Á a 2/1É, e cristalizado a partir de dietil éter para obter 8,5 mg do composto do título como um sólido branco. :lH-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 9,Á4 (1H, sÉ, 8,19 (1H, d, J = 8.2 HzE, 7,77 (1H, t, J = 8,Á HzE, 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 HzE, 7,48 (1H, d, J = 8,Á HzE, 7,1Á (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 2,68 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 429, 431. 7É Produção de 3-cloro-2-(1-(6-cloropiridin-2-ilÉ-6-{[3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,3 -dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilÉbenzonitrilo: 3 ml de tolueno e 8,5 mg de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 %É foram adicionados a 8,5 mg do composto obtido no acima, e agitados durante 4Á minutos. Á,Á5 ml de N,N-diisopropiletilamina e 5 mg de 3-metil-4 -(4 - metilpiperazin-1-ilÉanilina foram adicionados ao líquido de reação, e agitados durante a noite. A solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi seco com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia básica em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 2/1 a Ã/1ÁÁÉ para obter 7,Á6 mg do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8,93 (1H, sÉ, 8,17 (1H, d, J = 6.2 HzÉ, 7,73-7,63 (4H, mÉ, 7,5Á (1H, s 1É, 7,44 (1H, dd, J = 8,2, 7,8 HzÉ, 7,34 (1H, d, J - 6,Á HzÉ, 7,Á8-7,Á4 (2H, mE, 2,97 (4H, t., J = 4,6 HzE, 2,62 (4H, s 1E, 2,39 (3H, sÉ, 2,34 (3Η, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 586, 588.
Exemplo 142:
Produção de 3-cloro-2-(l-metil-6-{[3-metil-4-(4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilÉbenzonitrilo 1É Produção de 5-iodo-4-(l-metilhidrazinoÉ-2- (metiltioÉpirimidina: 60 3 mg de carbonato de potássio foi adicionado à solução de etanol (15 mlÉ de 1,25 g de 4-cloro-5-iodo-2-(metil- tioÉpirimidina, e com arrefecimento com gelo, 0 ,28 ml de metilhidrazina foi gota a gota adicionada ao mesmo. Isto foi agitado durante a noite à temperatura ambiente, então água foi adicionada ao mesmo, e o cristal precipitado foi retirado através de filtração e seco para obter 851 mg do composto do título como um sólido branco. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,43 (1H, sÉ, 4,16 (2H, s 1É, 3,37 (3H, sÉ, 2,49 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 297 . 2É Produção de 2-[5-iodo-2-(metiltioÉpirimidin-4-il]-2-metilhidrazinacarboxilato de metilo: Á,Á5 ml de clorocarbonato de metilo foi adicionado à solução de piridina (2 mlÉ de 16Á mg do composto acima, agitado durante a noite, e, em seguida, Á,Á8 ml de clorocarbonato de metilo foi adicionado ainda ao mesmo. 0 líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, água foi adicionada ao mesmo, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para obter 132 mg do composto do título como ura sólido branco. ‘lH - RMN (4ΑΆ MHz , CDC13É δ : 8,47 (1H, sE, 6,95 (1H, s 1É, 3,78 (3H, sÉ, 3,37 (3H, sÉ, 2,5A (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 355. 3É Produção de 1-(2-cloro-6-cianofenilÉ-2-[5-iodo-2-(metiltioÉpirimidin-4-il]-2-metilhidrazinacarboxilato de me t ilo: A solução de N-metilpirrolidona (1 mlÉ de 36 mg do composto acima, 2 6 mg de carbonato de potássio e 2Á mg de 3-cloro-2-fluorobenzonitrilo foi agitada durante a noite a 9Á °C. 0 gua foi adicionada ao líquido de reação, eextraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água e água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida, 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1Á/1 a 6/1É para obter 32 mg do composto do título como um sólido branco. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,57 (1H, sÉ, 7,7Á (1H, dd, J = 8,2, 1,4 HzÉ, 7,65 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 HzÉ, 7,37 (1H, dd, J - 8,2, 7,8 HzÉ, 3,89 (3H, sÊ, 3,61 (3H, sÉ, 2,47 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 49Á, 492. 4É Produção de 3-cloro-2-[l-metil-6-(metiltioÉ-3-oxo-l,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]benzonitrilo:
Com arrefecimento com gelo, Á, 1 ml de solução de cloreto de isopropilmagnésio/tetrahidrofurano a 2,Á M foi adicionado à solução de tetrahidrofurano (2,Á mlÉ de 56 mg do composto acima, e agitado durante 1 hora, 0 gua õi adicionada ao líquido de reação, e extraiu-se com acetato de metilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 6/1 a 2/1É para obter 12,2 mg do composto do título como um sólido branco. LH-RMM (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,92 (1H, sÉ, 7,84 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 HzÉ, 7,79 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 HzÉ, 7,62 (1H, dd, J = 8,2, 7,8 HzÉ, 3,39 (3H, sÉ, 2,64 (3H, sE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 332, 334. 5É Produção de 3-cloro-2-(l-metil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilÉbenzonitrilo: 11,1 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 141-7, para o qual, no entanto, 12,2 mg do composto obtido no acima foi usado no lugar de 3-cloro-2-(1-(6-cloropiridin-2- ilÉ-6-(metiltioÉ-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilÉbenzonitrilo usado no Exemplo 141-7. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,84 (1H, sÉ, 7,8Á (1H ,d, J = 8,2 HzE, 7,77 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 HzE, 7,58 (1H, dd, J = 8,2, 7,8 HzÉ, 7,55 (1H, s 1É, 7,45 (1H, s 1É, 7,37 (1H, d, J = 2,5 HzÉ, 7,Á7 (1H, d, J = 8,8 HzÉ, 3,32 (3H, sÉ, 2,96 i,4H, t, J = 4,7 HzE, 2,61 (4H, s 1E, 2,38 i3H, sE, 2,33 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 489, 491.
Exemplo 143:
Produção de 2-(l-metil-6-{ [3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilÉbenzonitrilo 1É Produção de 2-{2-[5-iodo-2-(metiltioÉpirimidin-4-il]-2-metilhidrazino}benzonitrilo: A solução de N-metilpirrolidona (5 mlÉ de 443 mg do composto obtido no Exemplo 142-2, 519 mg de carbonato de potássio e Á,679 ml de 2-fluorobenzonitrilo foi agitada durante a noite a 9Ã °C. 0 gua foi adicionada ao líqido de reação, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água e água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 19/1 a 2/1É para obter 125 mg do composto do título como um sólido branco. lH - RMN (4AA MHz, CDCI3É δ: 8,5A (1H, sÉ, 7,53 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,48 (1H, dd, J = 8,Á, 7,8 HzÉ, 6,94 (1H, dd, J = 7,8, 7,4 HzÉ, 6,81 (1H, d, J = 8,6 HzÉ, 6,65 (1H, s 1É, 3,41 (3H, sÉ, 2,53 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 397. 2É Produção de 2-[l-metil-6-(metiltioÉ-3-oxo-l,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]benzonitrilo: A solução de dioxano (5 mlÉ de 12 5 mg do composto obtido na reação acima, 25 mg de aduto de dicloro[l, 1 '-bis(difenilfosfinoÉferroceno]paládio(IIÉ-diclorometano e 5Á mg de hidrogenocarbonato de sódio foi agitada numa atmosfera de monóxido de carbono sob uma pressão de 4 atmosferas a 9Á °C durante 6 horas. 0 líquido de reação foi filtrado, o filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/1É para obter 22,7 mg do composto do título como um sólido branco. ‘‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,92 (1H, sÉ, 7,86 (1H, dd, J = 7,8, 1,Á HzÉ, 7,76 (1H, td, J = 8,Á, 1,5 HzÉ, 7,54 (1H, td, J = 7,8, 1,A HzE, 7,44 (1H, dd, J = 8,A, Á, 7 HzE, 3,4 Á (3H, t, J = 13,7 HzÉ, 2,65 (3H, t, J = 13,7 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 298. 3É Produção de 2-(l-metil-6-{ [3-metil-4 -(4 - metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-2-ilÉbenzonitrilo: 12,1 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo 141-7, para o qual, no entanto, 16 mg do composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 3-cloro-2-(1-(6-cloro- piridin-2-ilÉ-6 -(metiltioÉ-3-oxo-1,3-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilÉbenzonitrilo usado no Exemplo 141-7. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,82 (1H, sÉ, 7,83 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 HzÉ, 7,72 (1H, td, J = 7,8, 1,5 HzÉ, 7,56-7,37 (4H, mE, 7,A7 (1H, d, J = 8,3 HzE, 3,34 (3H, sE, 2,96 (4H, t, J = 4,6 HzÉ, 2,61 (4H, s 1É, 2,38 (3H, sÉ, 2,34 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 455.
Referência Exemplo 144:
Produção de 6-(2-clorofenilÉ-2-{[3-metil-4-(4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona 1É Produção de 4-(clorometilÉ-2-(metiltioÉpirimidina-S-carboxilato de etilo: 6Á ml de trietilortof ormato de etilo e 7Á ml de anidrido acético foram adicionados a 3Á,4 g de 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo, e a solução de reação resultante foi agitada sob aquecimento a 11Á °C durante 3 horas. 0 solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, 1ÁÂ ml de n-hexano foi adicionado ao resíduo, e cristal semelhante a agulha amarelo pálido formado foi retirado através de filtração e seco para obter 19,5 g de bruto 4-cloro-2-(etoximetilenoÉ-2-oxobutanoato de etilo.
Uma solução de 1,81 g de hidróxido de sódio em 2Á ml de água foi adicionada à suspensão de tetrahidrofurano (1ÁÁ mlÉ de 6,31 g de imidotiocarbamato de metilo Á,5-sulfato, e agitado à temperatura ambiente durante 1Á minutos. A solução de tetrahidrof urano (1ÁÁ mlÉ de 1Á,Ã g do produto bruto obtido no acima foi adicionada à solução resultante, e agitado à temperatura ambiente durante 1Á minutos. A solução de reação foi dividida em partições entre acetato de etilo e água, a camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina, seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÊ para obter 7,6Ά g do composto do título como uma substância amorfa amarela. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 9,Á4 (1H, sÉ, 4,97 (1H, sÉ, 4,44
(2H, q, J = 7,A HzÉ, 2,63 (3H, sÉ, 1,42 (3H, t, J = 7,A
HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 389. 2É Produção de etilo 4-{ [ (2-clorofenilÉamino]metil}-2-(metiltioÉpirimidina-5-carboxilato: Á,15 ml de 2,6-lutidina e Á, 13 ml de 2-cloroanilina foram adicionados a 3,Á ml de uma solução de etanol de 2Á5 mg do composto obtido no acima, e aquecido sob refluxo durante 18 horas. A solução de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e o sólido incolor resultante foi retirado através de filtração e lavado com etanol para obter 169 mg do composto do título. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 9,Á2 (1H, SÉ, 7,28 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 HzE, 7,17 (1H, ddd, J = 7,8, 7,3, 1,4 HzE, 6,79 (1H, dd, J = 6,8, 1,4 HzE, 6,66 (1H, ddd, J = 7,3, 6,8, 1,4
HzE, 4,84 (2H, sÉ, 4,43 (2H, q, J = 7,Á HzE, 2,66 (3H, sÉ, 1,44 (3H, t, J = 7,Á HzE. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 338 . 3É Produção de 6-(2-clorofenilÉ-2-(metiltioÉ-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-ona: 3 ml de solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 N foi adicionado à solução de metanol (3 mlÉ de 741 mg do composto obtido na reação acima, e agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. Isto foi tornado ácido com ácido clorídrico a 2 N adicionado ao mesmo, extraído com clorofórmio, então a camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina e seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter 684 mg de ácido 4-{[(2-clorofenilÉamino]metil}-2-(metiltioÉpirimidina-5 -carboxílico bruto. 0 produto bruto foi dissolvido em 3,Á ml de N,N-dimetilformamida, e 86 mg de 1-hidroxibenzotriazol e 1Á8 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropilÉ-3- etilcarbodiimida foram adicionados ao mesmo e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. Acetato de etilo e água foram adicionados à solução de reação para a partição, a camada orgânica foi lavada com água e então com água saturada com solução salina, e seca com sulfato de magnésio. 0 solvente foi retirado por evaporaçao sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etiloÉ para obter 42,Á mg do composto do título como uma substância amorfa incolor. 1Ή - RMN (4AÃ ΜΗζ , CDCI3É δ: 9, ΑΑ (1Η, SÉ, 7,56-7,44 (1Η, mÉ, 7,42-7,31 (3Η, mÉ, 4,8Á (2Η, sÉ, 2,66 (3Η, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 292. 4É Produção de 6-(2-clorofenilÉ-2-{[3-metil-4-(4- metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ona: 19,2 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido do mesmo modo que no Exemplo 1-2 a 1-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar do composto de partida no Exemplo 1- 2, e 3-metil-4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina foi usada no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina usada no
Exemplo 1-3. 1H-RMN (4ÁA MHz, CDC13É δ: 8,87 (1H, sÉ, 7,55-7,34 (7H, mÉ, 7, Á6 (1H, d, J = 8,4 HzE, 4,71 ^ 2H, sÉ, 2,96-2,93 (4H, mÉ,
2,6Á- 2,47 (4H, mÉ, 2,37 (3H, sÉ, 2,33 (3H, sÉ. ESI-MS
Encontrado :m/z [M+H]+ 429.
Referência Exemplo 145:
Produção de 6-benzil-2-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l- ilÉfenil]amino]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4 - d]pirimidin-5-ona 4,Á mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido do mesmo modo que no Exemplo 144-2 a 144-4, para o qual, 110 entanto, benzi lamina foi usada no lugar de 2- cloroanilina usada no Exemplo 144-2. 1H-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,79 (1H, sÉ, 7,43-7,29 (8H, mÉ, 7,Á3 (1H, d, J = 8,4 HzÊ, 4,75 (2H, sÉ, 4,17 (2H, sÉ, 2,98- 2,92 (4H, mÉ, 2,75-2,57 (4H, mÉ, 2,38 (3H, sÉ, 2,3Á (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 449.
Referência Exemplo 146:
Produção de 2-aliI-l-[6-(l-íiidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-6-( [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ona 1É Produção de 4- [2-alil-2-(terc- butoxicarbonilÉhidrazino]-6-cloronicotinato de etilo: 7,Á ml de N,M-diisopropiletilamina foi adicionada à solução de te trahidrof urano (7Á mlÉ de 4,4Á g de 4,6-dicloronicotinato de etilo e 3,44 g de 1-alilhidrazinacarboxilato de terc-butilo obtido no Exemplo de Produção 1-1, e agitado durante a noite a 7Á °C. 3Á ml de tolueno foi adicionado ao líquido de reação, e tetrahidrofurano foi retirado por evaporação. Isto foi agitado a 12Á °C durante 6 horas, e, em seguida, aquecido durante a noite sob refluxo. 0 líquido de reação foi restaurado até a temperatura ambiente, água foi adicionada ao mesmo, e extraiu-se com acetato de etilo. Isto foi lavado com água saturada com solução salina, seco com sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 16/1 a 12/1É para obter 1,29 g do composto do título como uma substância oleosa incolor. 1Ή-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 9,47 (1H, SÉ, 8,74 (1H, sÉ, 6,75 (1H, sÉ, 5,93-5,78 (1H, mÉ, 5,28-5,15 (2H, mÉ, 4,37 (2H, q, J - 7,2 HzÉ, 4,ΆΆ (2H, d, J - 5,9 HzÉ, 1,43 (9H, sÉ, 1,4Á (3H, t, J = 7,3 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 356, 358. 2É Produção de 2-alil-6-cloro-1,2-dihidro-3H- pirazolo[4,3-c]pirimidin-3-ona: 739 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco do mesmo modo que no Exemplo de Produção 1-2, para o qual, no entanto, 1,29 g do composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 1- alilhidrazinacarboxilato de terc-butilo usado no Exemplo de Produção 1-2. '‘‘Η - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 9,2Á (1H, sÉ, 7,3Á (1H, sÉ, 5,97 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,33 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,Á HzÉ, 5,31 (1H, dd, J = 17,1, !,Á HzÉ, 4,76 (2H, d, J = 6,3 HzÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 21Á, 212. 3É Produção de 2-alil-6-cloro-l-[6-(1-hidroxi-l- metiletilÉ-2-piridinil]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]piridin-3- ona: 4 7 mg do composto do título foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 29-1, para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugar de 2-iodopiridina usada no Exemplo 29-1. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,91 (1H, d, J = 1,Á HzÉ, 7,93 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,54-7,52 (2H, mÉ, 7,12 (1H, dd, J = 7,8, 1,Á HzÉ, 5,72 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,2 HzÉ, 5,11 (1H, dd, J = 1Á,2, 1,5 HzÉ, 4,98 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á
HzE, 4,6A i, 2H, dt, J = 6,2, 1,3 HzE, 3,69 (1H, sE, 1,65 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 345, 347. 4É Produção de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l- metiletilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ona: A,A7 ml de diisopropiletilamina foi adicionada a solução de tolueno (5,Á mlÉ de 4 6 mg do composto obtido na reação acima e 51 mg de 4-(4-metilpiperazin-l-ilÉanilina, e agitado a 2ÁÁ °C durante 3 dias num tubo de reator de pressão. 0 líquido de reação foi restaurado até a temperatura ambiente, concentrado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia bãsic em sílica gel (hexano/acetato de etilo = 1/1 a acetato de etilo a acetato de etilo/etanol = 49/1É e através de cromatografia em sílica gel (clorofõrmio/metanol = 29/1É para obter 6,2 mg do composto do título como um sólido amarelo. LH-RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,7Á (1H, sÉ, 7,78 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,3Á (1H, d, J = 7,3 HzÉ, 7,17 (2H, d, J = 8,8 HzÉ, 6,96-6,86 (5H, mÉ, 5,73 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5,Á9 (1H, d, J = 1Á,2 HzÉ, 5,Á2 (1H, dd, J = 17,1, 1,Á HzÉ, 4,43 (2H, d, J = 6,3 HzÉ, 3,25 (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,66 (4H, t, J = 4,9 HzÉ, 2,41 (3H, sÉ, 1,44 (6H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 5ÂÁ.
Exemplo 147:
Produção de 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-2-isopropil-6- { [4- (l-metilpiperidin-4-ilÉfenil] amino] -1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona
Do mesmo modo que no Exemplo 29-1 a 29-2, mas usando 2-isopropil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona sintetizada no Exemplo de Produção 3 no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usada no Exemplo 29-1, usando 2-(6-bromo-2-piridinilÉ-2-propanol sintetizado no Exemplo 53-1 no lugar de 2-iodopiridina e usando 4-(l-metilpiperazin-4-ilÉanilina no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2, 39,9 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, 1H - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,8 A (1H, sE, 7,88 (1H, t, J = 7,8 HzÉ, 7,69 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,5Á (3H, d, J = 8,3 HzÉ, 7,38 (1H, d, J = 7,8 HzÉ, 7,2Á (2H, d, J = 8,3 HzÉ, 4,26 (1H, t, J = 6,8 HzE, 4,18 ^ 1H, sE, 2,98 (2H, d, J = 11,7 HzÉ, 2,52-2,43 (1H, mÉ, 2,33 (3H, sÉ, 2,Á9-2,A2 (2H, mÉ, 1,86-1,77 (4H, mÉ, 1,58 (6H, sÉ, 1,48 (6H, d, J - 6,8 HzÉ . ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]5Ά2.
Exemplo 148:
Produção_de_2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l- ilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino)- 1,2- dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona 1É Produção de 2-alil-l-(6-bromopiridin-2-ilÉ-6- (metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Do mesmo modo que no Exemplo 29-1, mas usando 2,6-dibromopiridina no lugar de 2-iodopiridina usado no Exemplo 29-1,2,94 g do composto do título foi obtido como um sólido branco. 1H-RMN(4ÁA MHz,CDCl3É δ: 8,94 (1H, sÉ, 7,95 (1H, d, J = 7,8
HzÉ, 7,73 (1H, t, J = 8,Á HzÉ,7,43 (1H, d, J - 7,8 HzÉ, 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 1Á,2, 6,3 HzÉ, 5, Á6 (1H, dd, J = ΙΑ,2, 1,2 HzÉ, 5,ÁA (1Η, d, J = 17,1 HzÉ, 4,88 (2H, d, J = 6.3 HzÉ, 2,6A (3H,sÉ. 2É Produção de 2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ilÉpiridin-2-il]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: l-Metilimidazolidin-2-ona (96 mgÉ, iodeto de cobre (76 mgÉ, carbonato de potássio (11Á mgÉ e N,Ν'-dimetiletano- 1.2- diamina (85 mlÉ foram adicionados a uma solução de dioxano (5 mlÉ de 2-alil-l-(6-bromopiridin-2-ilÉ-6- (metiltioÉ-1,2 - dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (15Á mgÉ, e agitado durante a noite num tubo vedado sob aquecimento a 1ÁÁ °C. 0 líquido de reação foi arrefecido, a solução aquosa de amónia foi adicionada ao mesmo, e extraiu-se três vezes com clorofórmio, A camada orgânica foi lavada com água saturada com solução salina, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e o solvente foi retirado por evaporação. 0 produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel para obter 136,4 mg do composto do título como um sólido branco. lH - RMN (4 AA MHz, CDC13É ó: 8,92 (1H, sE, 8,26 (1H, d, J = 8.4 HzÉ, 7,81 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 HzÉ, 7,41 (1H, d, J = 7,6 HzÉ, 5,66 (1H, ddd, J = 16,8, 1Á,Á, 6,4 HzÉ, 5,Á6 (1H, d, J = 1Á,Á HzÉ, 4,95 (1H, d, J = 16,8 HzÉ, 4,8Á (2H, d, J = 6,4 HzÉ, 4,Á1 (2H, t, J = 8,Á HzÉ, 3,51 (1H, t, J = 8,Á
HzÉ, 2,94 (3H, sÉ, 2,57 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]398. 3É Produção de 2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}- 1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:
Do mesmo modo que no Exemplo 29-2, mas usando 4-(4-metilpiperazin-1-ilÉanilina no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]metanol usado no Exemplo 29-2 e usando 2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ilÉpiridin-2 -il]-6-(metiltioÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-ona no lugar de 2-alil-6-(metiltioÉ-l-piridin-2-il- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 115,6 mg do composto do título foi obtido como um sólido amarelo. 1H - RMN (4ÁÁ MHz, CDC13É δ: 8,81 (1H, sÉ, 8,22 (1H, d, J = 8,4 HzE, 7, /8 (1H, dd, J = 8,4, 8,A HzE, 7,46 (2H, d, J = 8,Á HzÉ, 7,4Á (1H, d, J = 8,Á HzÉ, 6, 9Á (2H, d, J = 8,Á
HzE, 5,68 (1H, ddd, J = 16,8, 1Á,4, 6,Á HzÉ, 5,Á4 (1H, d, J = IA,4 HzE, 4,95 (1H, d, J = 16,8 HzÉ, 4,74 (2H, d, J = 6,A HzÉ, 4,Á2 (2H, t, J = 8,4 HzÉ, 3,49 (2H, t, J = 8,4 HzÉ, 3,Á2 (4H, mÉ, 2,94 (3H, SÉ, 2,6Á (4H, mÉ, 2,37 (3H, sÉ. ESI-MS Encontrado: m/z [M+HJ541.
De modo similar aos Exemplos mencionados acima e usando adequadamente compostos de partida correspondentes, os compostos N° la a 189a mostrados nos seguintes Quadros foram obtidos.
Os dados de 1H-RMN e espetro MS sobre os compostos acima são mostrados nos quadros a seguir.
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da invenção têm excelente efeito inibidor de Weel quinase e são portanto úteis no campo de medicinas, especialmente tratamento de vários cancros.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 2ÁA5Á25Á836 A [0004] • WO 2ÁÁ3Á91255 A [0004] • WO 2ÁÁ4Á56786 A [0005] • WO 2ÁÁ5Á21532 A [0005] • WO 2ÁÁ6Á91737 A [0005] • WO 2ÁÁ6ÁÁ4Á4Á A [0231] • WO 2ÁÁ3Á37872 A [0231] • US 577Á599 A [0353] • WO 964Á21Á A [0353] • WO 941Á2Á2 A [0353] • US 542Á319 A [0353] • US 5959133 A [0353] • US 5434254 A [0353] • US 52236Á8 A [0353] • US 5162532 A [0353] • US 5247Á89 A [0353] • US 5191Á82 A [0353] • US 52ÁÁ524 A [0353] • US 5243Á5Á A [0353] • US 532114Á A [0353] • US 46Á4463 A [0353] • US 5734Á56 A [0353] • JP 4ÁÁ5Á29 B [0353] • JP 25Á3143 W [0353]
Documentos de nso patente ci.te.dos ns descuríçao • Cell Proliferation, vol. 33, 261-274 [0002] • The EMBO Journal, vol. 12, 75-85 [0003] • Câncer Bíology & Therapy, vol. 3, 3Ά5-313 [0003] • Câncer Research, vol. 61, 8211-8217 [0003] [0004] • Bioorg & Med. Chem. Lett., vol. 15, 1931-1935 [0004] • Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 [0206] • T. W. GREENE. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 [0225] • Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48, 2371-2387 [0231] • Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 14, 5793-5797 [0231] • Journal of the Chemical Society, vol. 3, 843 [0231] • NITTA et al. Gan to Kayaku Ryoho, 1987, vol. 14, 85Á-857 [0346]
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES1. Um composto de uma fórmula geral (IÉ:(1) em que; Ar* é um fenilo, que tem um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta, um grupo heteroaromático opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta, e um grupo de -Qi-Ai-Q2-A2 (RlaÉRlb; A1 é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou é um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta; A2 é um átomo de azoto, ou é um grupo metino ou 1-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta; Q1 é uma ligação simples, um grupo carbonilo, ou um grupo metileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta; Q2 é uma ligação simples, ou um grupo etileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia curta; Rla e Rib são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N(RlcÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta; Rlc é um átomo de hidrogénio, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo de -QJ-AJ (RldÉRle; A3 é um átomo de azoto, ou é um grupo metino ou 1-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta; QJ é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, e/ou substituídos por um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta; RiQ e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N(R1£Ê-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta; R1* é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alcanoilo de cadeia curta; R1 é um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta, um grupo alquinilo de cadeia curta ou um grupo ciclo-alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, ou é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático que tem opcionalmente um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo alquilo de cadeia curta; R2 ê um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alquinilo de cadeia curta, ou é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heteroaromático que tem opcionalmente um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RlgÉRih e um grupo de -Q5-Ar°‘, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquilo de cadeia curta, o grupo alquenilo de cadeia curta ou o grupo alquinilo de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N(Ri;iÉ-, e/ou substituídos por um átomo de halogénio; A4 é um átomo de azoto, ou é um grupo me tino opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta; Ara é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta e um grupo alcoxi de cadeia curta; Q4 é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um grupo alquilo de cadeia curta; Q5 é uma ligação simples, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo ou um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; Rig e Rih são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta-alquilo de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo alcoxicarbonilo de cadeia curta ou um grupo alquilsulfonilo de cadeia curta, ou juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -NÍR^É-, e/ou substituídos por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; R11 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo halo-alquilo de cadeia curta,* R1] é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo de -N (RlKÉRlm; R.Lk e s~0 indepençjentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; grupo alquilo de cadeia curta é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 6 átomos de carbono; grupo alcoxi de cadeia curta é um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 6 átomos de carbono; grupo alcanoilo de cadeia curta é um grupo alcanoilo que tem 2 a 7 átomos de carbono; grupo alquileno de cadeia curta é um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 6 átomos de carbono; grupo alquenilo de cadeia curta é um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 6 átomos de carbono; grupo alquinilo de cadeia curta é um grupo alquinilo de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 6 átomos de carbono e grupo ciclo-alquilo de cadeia curta é um grupo cicloalquilo que tem de 3 a 6 átomos de carbono; com a condição de que os compostos em que R1 é um grupo metilo e R2 é um grupo fenilo não substituído sejam excluídos, ou um sal ou éster do mesmo. 2. 0 composto de uma fórmula geral (I-1É de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou éster do mesmo:(1-1 ) em que, R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta; R1A é um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alquenilo de cadeia curta ou um grupo alquinilo de cadeia curta, que pode ser substituído por um átomo de halogénio; R2A é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RlgÉRlh e um grupo de -Q5-Ara; e todos os outros grupos são como foram definidos na reivindicação 1; com a condição de que os compostos em que R1A é um grupo metilo e R2A é um grupo fenilo não substituído sejam excluídos. 3. 0 composto de uma fórmula geral (I-2É de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou éster do mesmo:(1-2) em que, R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta; R11 é um grupo de uma fórmula (a-lÊ ou (a-2É:( a-2 ) “7-3 -7W Q -3 Ql-. I .. R' , R' , R e R sao mdependentemente um atomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo ciano; R8c é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; R2A é um grupo arilo ou um grupo heteroaromático, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Çf-A4 (RlgÉRlh e um grupo de -Q5-Ara; e todos os outros grupos são como foram definidos na reivindicação 1. 4. 0 composto de uma fórmula geral (I-3É de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou éster do mesmo:(1-3) em que, R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo halo-alquilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta, um grupo alcanoilo de cadeia curta, um grupo hidroxi-alquilamino de cadeia curta, um grupo carbamoilo de cadeia curta ou um grupo hidroxi-alquilcarbamoilo de cadeia curta; R12 é um grupo de uma fórmula (a-lÉ:(a-1 ) R7a e R7b são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo ciano; R21 é um grupo alquilo de cadeia curta; e todas as outras variáveis são como foram definidas na reivindicação 1. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal ou éster do mesmo, em que Rlri é um grupo alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio; ou R1A é um grupo alquenilo de cadeia curta ou alquinilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio; ou R1A é um alquenilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal ou éster do mesmo, em que RiA é um grupo etilo ou um grupo isopropilo. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal ou éster do mesmo, em que R1A é um grupo alilo, um grupo 2-metil-2-propenilo ou um grupo 3-metil-2-butenilo. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal ou éster do mesmo, em que R2A é um grupo fenilo, um grupo tienilo, um grupo pirazolilo ou um grupo piridilo, que pode ter um substituinte selecionado a partir de um grupo que consiste num átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo carboxilo, um grupo de -Q4-A4 (RlgÉRlh e um grupo de -Q5-Ara; ou R2A é um grupo fenilo ou piridilo que tem um grupo de --Q4--A4 (R*gÉRlh. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal ou éster do mesmo, em que no grupo da fórmula -Q1-A1-Q2-A2 (RlaÉRlb, (iÉ A1, Q1 e Q2 são uma ligação simples, A2 é um átomo de azoto, e Ria e Rlb juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta pode ser independentemente substituído por um átomo de oxigénio, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N (RlcÉ-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo; (iiÉ A1, Q1 e Q2 são uma ligação simples, A2 é um grupo metino ou l-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, e Rla e Rlb juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um grupo metileno que constitui o grupo alquileno de cadeia curta é substituído por um grupo de -N(RlcÉ-; (iiiÉ A1 é um átomo de oxigénio, A“ é um grupo metino, Q* e Q2 sâo uma ligação simples, e Rla e RlD juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um grupo metileno que constitui o grupo alquileno de cadeia curta é substituído por um grupo de -N(RlcÉ-; (ivÉ A" é um átomo de oxigénio, A2 é um átomo de azoto, Q1 é uma ligação simples, Q2 é um grupo etileno, e Rla e Rlb são independentemente um grupo alquilo de cadeia curta; ou (vÉ A1 e Q2 são uma ligação simples, A2 é um átomo de azoto, Q1 é um grupo metileno, e Rla e Rlb são independentemente um grupo alquilo de cadeia curta. 1Á. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal ou éster do mesmo, em que RiA é um grupo alquenilo de cadeia curta ou alquinilo de cadeia curta opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, R2A é um grupo fenilo ou piridilo que tem um grupo de -Q4-A4 (RlgÉRln, e o grupo de -02-Α2-ζ)2-Α2 (RlaÉRlb é selecionado a partir da fórmula (aal'É:(aa1‘) 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 9 ou 1Á, ou um sal ou éster do mesmo, em que Rlc é um átomo de hidrogénio ou um grupo de -QJ-AJ (RldÉRie, e no grupo de -Q3-A3 (RldÉRle ; (iÉ A3 é um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta, Q3 é uma ligação simples, e Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta; (iiÊ A3 é um grupo metino, Q3 é uma ligação simples ou um grupo alquileno de cadeia curta, e Rid e Rle juntos formam um grupo alquileno de cadeia curta em que um grupo metileno que constitui o grupo alquileno de cadeia curta pode ser substituído por um grupo de -N(RlfÉ-; (iiiÉ AJ é um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo de cadeia curta, QJ é um grupo alquileno de cadeia curta em que um ou dois grupos metileno que constituem o grupo alquileno de cadeia curta pode ser independentemente substituído por um átomo de oxigénio, um grupo carbonilo ou um grupo sulfonilo, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo, e RiQ e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo alquilo de cadeia curta; ou (ivÊ A3 é um átomo de azoto, Q3 é um grupo alquileno de cadeia curta em que um grupo metileno que constitui o grupo alquileno de cadeia curta é substituído por um grupo carbonilo, e Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta. 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, que é como se segue: 3- (2-etil-6-{ [3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-3-oxo-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilÉ-N,N-dimetilbenzamida, 2-benzil-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1- ilÉfenil]amino}-1-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona, 2-(2-clorofenilÉ-l-[6-(1-hidroxiciclobutilÉpiridin-2 -il]-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-2-isopropil-6-{ [4 -(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, ou 1-[6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilÉpiridin-2-il] - 2-isopropil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1,2- di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona. 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, que é 2-alil-6-{[3-(hidroximetilÉ-4-(4-metilpiperazin-1-ilÉfenil]amino}-1-(3 -tienilÉ-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, que é 1-[6-(l-hidroxi-l-metiletilÉpiridin-2-il]-2-iso- propil-6-{[4-(l-metilpiperidin-4-ilÉfenil]amino}- 1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, que é 2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-ilÉpiridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-ilÉfenil]amino}- 1.2- dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.
- 16. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer reivindicação anterior, ou um sal ou éster do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 17. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou éster do mesmo para utilização em terapêutica. 18. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou éster do mesmo para utilização no tratamento de cancro.
- 19. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou éster do mesmo para o fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro. 2Á. Uma preparação combinada para administração simultânea, separada, ou sequencial para utilização no tratamento de cancro, que compreende as seguintes duas preparações separadas (aÉ e (bÉ: (aÉ uma preparação que compreende, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo; e (bÉ uma preparação que compreende, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, um agente anticancerígeno selecionado a partir do grupo que consiste em agentes de alquilação anticancerígenos, antimetabõlitos anticancerígenos, antibióticos anticancerígenos, agentes anticancerígenos derivados de planta, compostos complexos coordenados por platina anticancerígena, derivados de camptotecina anticancerígenos, inibidores de tirosina quinase anticancerígenos, anticorpos monoclonais, interferões, modificadores de resposta biológica, e outros agentes anticancerígenos ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que: os agentes de alquilação anticancerígenos são N-õxido de mostarda de azoto, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, busulfan, mitobronitol, carboquone, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, e carmustina; os antimetabõlitos anticancerígenos são metotrexato, 6-mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, 5- fluorouracil, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-l, gencitabina, fludarabina, e pemetrexed dissódio; os antibióticos anticancerígenos são actinomicina D, doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirrubicina, zinostatina estimalámero, idarrubicina, sirolimus, e valrubicina; os agentes anticancerígenos derivados de planta são vincristina, vinblastina, vindeshina, etopósido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel, e vinorelbina; os compostos complexos coordenados de platina anticancerígenos sao cisplatina, carboplatina, nedaplatina, e oxaliplatina; os derivados de camptotecina anticancerígenos são irinotecan, topotecan, e camptotecina; os inibidores de tirosina quinase anticancerígenos são gefitinib, imatinib, e erlotinib; os anticorpos monoclonais são cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab, e trastuzumab; os interferões são interferão a, interferão a-2A, interferão a-2b, interferão β, interferão y, e interferão γ-ηΐ, os modificadores de resposta biológica são krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, ou ubenimex, e os outros agentes anticancerígenos são mitoxantrona, L-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoína, alefaeept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasõdio, denileucina diftitox, aldesleucina, tirotropina alfa, trióxido de arsénio, bortezomib, capecitabina, e goserelina.
- 21. Uma composição farmacêutica que compreende, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo; e um agente anticancerígeno é selecionado a partir do grupo que consiste em agentes de alquilação anticancerígenos, antimetabólitos anticancerígenos, antibióticos anticancerígenos, agentes anticancerígenos derivados de planta, compostos complexos coordenados de platina anticancerígenos, derivados de camptotecina anticancerígenos, inibidores de tirosina quinase anticancerígenos, anticorpos monoclonais, modificadores de resposta biológica, e outros agentes anticancerígenos, em que a definição de cada agente anticancerígeno é a mesma que foi definida na reivindicação 2Á, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 22. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou éster do mesmo para utilização como um sensibilizador de radiação.
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