ES2173873T5 - Utilizacion de anticuerpos anti-vegf para el tratamiento del cancer. - Google Patents
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Abstract
EN LA PRESENTE INVENCION SE PRESENTAN ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE CELULAS ENDOTELIALES VASCULARES (HVEGF), QUE INCLUYEN ANTICUERPOS MONOCLONALES, RECEPTORES DEL HVEGF Y VARIANTES DEL HVEGF QUE INHIBEN LA ACTIVIDAD MITOGENICA, ANGIOGENICA Y OTRAS ACTIVIDADES BIOLOGICAS DEL HVEGF. LOS ANTAGONISTAS SON POR TANTO UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y TRASTORNOS CARACTERIZADOS POR UNA PROLIFERACION DE CELULAS ENDOTELIALES NO DESEADA O EXCESIVA O NEOVASCULARIZACION. LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES Y RECEPTORES DE LA INVENCION TAMBIEN SON UTILES EN METODOS DE DIAGNOSTICO Y ANALITICOS PARA DETERMINAR LA PRESENCIA DEL HVEGF EN UNA MUESTRA DE ENSAYO.
Description
Utilización de anticuerpos
anti-VEGF para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a antagonistas
del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares
(VEGF), a composiciones terapéuticas que comprenden los
antagonistas, y a procedimientos para el uso de los antagonistas
con propósitos diagnósticos y terapéuticos.
Los dos componentes celulares mayoritarios del
sistema vascular son las células endoteliales y del músculo liso.
Las células endoteliales forman el recubrimiento de la superficie
interna de los vasos sanguíneos, y constituyen una interficie no
trombógena entre la sangre y los tejidos. Además, las células
endoteliales son un componente importante para el desarrollo de
nuevos capilares y vasos sanguíneos. Por tanto, las células
endoteliales proliferan durante la angiogénesis o la
neovascularización asociadas al crecimiento tumoral y metástasis, y
a una diversidad de enfermedades no neoplásicas o alteraciones.
Varios polipéptidos, que ocurren de forma
natural, inducen presumiblemente la proliferación de las células
endoteliales. Entre esos polipéptidos se hallan los factores ácido y
básico de crecimiento de fibroblastos (FGF), Burgess y Maciag,
Annual Rev. Biochem., 58:575 (1989), el factor de crecimiento
endotelial derivado de plaquetas (PD-ECGF),
Ishikawa et al., Nature, 338:557 (1989), y el factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF), Leung et al.,
Science 246:1306 (1989); Ferrara y Henzel, Biochem. Biophys.
Res. Commun. 161:851 (1989); Tischer et al., Biochem.
Biophys. Res. Commun. 165:1198 (1989); Ferrara et al.,
patente publicada del PCT con el nº WO 90/13.649 (publicada el 15
de noviembre de 1990).
El VEGF se identificó primero en medio
acondicionado por células foliculares o foliculoestrelladas de la
pituitaria bovina. El análisis bioquímico indica que el VEGF bovino
es una proteína dimérica con una masa molecular aparente de
aproximadamente 45.000 daltones, y con una especificidad mitogénica
aparente por las células endoteliales vasculares. El ADN que
codifica el VEGF bovino se aisló examinando una biblioteca de cADN
preparada a partir de tales células, usando oligonucleótidos basados
en la secuencia de aminoácidos amino-terminal de la
proteína como sondas de hibridación.
El VEGF humano se obtuvo examinando primero una
biblioteca de cADN preparada a partir de células humanas, usando
cADN de VEGF bovino como sonda de hibridación. Un cADN identificado
de ese modo codifica una proteína de 165 aminoácidos que tiene más
del 95% de homología con el VEGF bovino, proteína que se denomina
como VEGF humano (hVEGF). La actividad mitogénica del VEGF humano
se confirmó expresando el cADN del VEGF humano en células huésped
de mamífero. El medio acondicionado por células transfectadas con el
cADN de VEGF humano promovió la proliferación de células
endoteliales de capilares, mientras que las células control no lo
hicieron. Leung et al., Science 246:1306 (1989).
Se identificaron varios cADN adicionales en
bibliotecas de cADN humano que codifican isoformas de 121, 189 y
206 aminoácidos del hVEGF (también denominadas colectivamente como
proteínas relacionadas con el hVEGF). La proteína de 121
aminoácidos difiere del hVEGF a causa de la supresión de 44
aminoácidos entre los residuos 116 y 159 del hVEGF. La proteína de
189 aminoácidos difiere del hVEGF a causa de la inserción de 24
aminoácidos en el residuo 116 de hVEGF, y es aparentemente idéntica
al factor de permeabilidad vascular humano (hVPF). La proteína de
206 aminoácidos difiere del hVEGF a causa de una inserción de 41
aminoácidos en el residuo 116 de hVEGF. Houck, et al., Mol.
Endocrin. 5: 1806 (1991); Ferrara, et al., J. Cell.
Biochem. 47:211 (1991); Ferrara, et al., Endocrine
Reviews 13:18 (1992); Keck, et al., Science
246:1309 (1989); Connolly, et al., J. Biol. Chem.
264:20017 (1989); Keck, et al., patente de la EPO
publicada nº 0.370.989 (publicada el 30 de mayo de 1990).
El VEGF no sólo estimula la proliferación de las
células endoteliales vasculares, sino que también induce la
permeabilidad vascular y la angiogénesis. La angiogénesis, que
implica la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de
endotelio preexistente, es un componente importante de una
diversidad de enfermedades y desórdenes, incluyendo el crecimiento
tumoral y la metástasis, la artritis reumatoide, la psoriasis, la
ateroesclerosis, la retinopatía diabética, la fibroplasia posterior
del cristalino (retrolental fibroplasia), el glaucoma
neovascular, los hemangiomas, el rechazo inmune del tejido de la
córnea transplantado y de otros tejidos, y la inflamación
crónica.
En el caso del crecimiento tumoral, la
angiogénesis parece ser crucial para la transición desde hiperplasia
a neoplasia, y para proporcionar nutrientes al tumor sólido en
crecimiento. Folkman, et al., Nature 339:58 (1989).
La angiogénesis también permite que los tumores estén en contacto
con el lecho vascular del huésped, lo que podría proporcionar una
ruta para la metástasis de las células tumorales. La evidencia del
papel de la angiogénesis en la metástasis tumoral se obtiene, por
ejemplo, mediante estudios que muestran la correlación entre el
número y densidad de microvasos en cortes histológicos de carcinoma
de mama invasor humano y la presencia efectiva de metástasis
distantes. Weidner, et al., New Engl. J. Med. 324:1
(1991).
\newpage
A la vista del papel del crecimiento de las
células endoteliales vasculares y de la angiogénesis, y del papel
de estos procesos en múltiples enfermedades y desórdenes, es
deseable disponer de medios para reducir o inhibir uno o más de los
efectos biológicos del VEGF. Es también deseable disponer de medios
de ensayo para la presencia de VEGF en condiciones normales y
patológicas, y especialmente cáncer.
En un primer aspecto, tal como se define en las
reivindicaciones, la presente invención proporciona el uso de un
antagonista del hVEGF, el cual es un anticuerpo
anti-VEGF, en la preparación de un medicamento para
el tratamiento del cáncer. Los antagonistas inhiben la actividad
mitogénica del hVEGF y, por tanto, es útil para el tratamiento del
cáncer, incluyendo, a modo de ejemplo, los tumores, y especialmente
los tumores malignos sólidos.
En otros aspectos, los antagonistas del VEGF
están conjugados con una parte citotóxica.
La Figura 1 muestra el efecto de los anticuerpos
monoclonales anti-hVEGF (A4.6.1 o B2.6.2), o de un
anticuerpo irrelevante contra un factor del crecimiento de
hepatocitos (anti-HGF), sobre la unión del
anticuerpo monoclonal anti-hVEGF al hVEGF.
La Figura 2 muestra el efecto de los anticuerpos
monoclonales anti-hVEGF (A4.6.1 o B2.6.2), o de un
anticuerpo anti-HGF irrelevante, sobre la actividad
biológica del hVEGF en cultivos de células endoteliales capilares
del córtex adrenal (ACE) bovino.
La Figura 3 muestra el efecto de los anticuerpos
monoclonales anti-hVEGF (A4.6.1, B2.6.2, o A2.6.1)
sobre la unión del hVEGF a células ACE bovinas.
La Figura 4 muestra el efecto del tratamiento
con el anticuerpo monoclonal A4.6.1 anti-hVEGF sobre
la velocidad de crecimiento de tumores NEG55 en ratones.
La Figura 5 muestra el efecto del tratamiento
con el anticuerpo monoclonal A4.6.1 anti-hVEGF sobre
el tamaño de tumores NEG55 en ratones después de cinco semanas de
tratamiento.
La Figura 6 muestra el efecto del tratamiento
con anticuerpo monoclonal A4.6.1 anti-hVEGF (VEGF
Ab) sobre el crecimiento de tumores
SK-LM-1 en ratones.
La Figura 7 muestra el efecto del tratamiento
con dosis variables del anticuerpo monoclonal A4.6.1
anti-hVEGF (VEGF Ab) sobre el crecimiento de
tumores A673 en ratones.
La Figura 8 muestra el efecto del anticuerpo
monoclonal A4.6.1 anti-hVEGF sobre el crecimiento y
supervivencia de células de glioblastoma NEG55 (G55) en
cultivo.
La Figura 9 muestra el efecto del anticuerpo
monoclonal A4.6.1 anti-hVEGF sobre el crecimiento y
supervivencia de células de rabdomiosarcoma A673 en cultivo.
La Figura 10 muestra el efecto del anticuerpo
monoclonal A4.6.1 anti-hVEGF sobre la quimiotaxis de
células endoteliales humanas inducida por líquido sinovial
humano.
El término "hVEGF" se ha usado en la
presente para referirse al factor de crecimiento de células
endoteliales vasculares humanas de 165 aminoácidos, y a los
factores de crecimiento de células endoteliales relacionados de
121, 189 y 206 aminoácidos, según fueron descritos por Leung, et
al., Science 246:1306 (1989), y Houck, et al.,
Mol. Endocrin. 5:1806 (1991), junto con las formas alélicas y
procesadas, que ocurren de forma natural, de estos factores del
crecimiento.
La presente invención proporciona antagonistas
del hVEGF que son capaces de inhibir la actividad biológica
mitogénica del hVEGF. Por tanto, se incluye en el ámbito de la
invención el uso de anticuerpos monoclonales, o fragmentos de los
mismos, que se unen al hVEGF o a un complejo que comprende el hVEGF
en asociación con el receptor del hVEGF.
El término "receptor del hVEGF" o
"hVEGFr", tal como se usa en la presente, se refiere a un
receptor celular del hVEGF, ordinariamente un receptor de la
superficie celular que se encuentra en células endoteliales
vasculares, así como variantes del mismo que retienen la capacidad
de unir el hVEGF. Típicamente, los receptores del hVEGF, y las
variantes de los mismos que son antagonistas del hVEGF, estarán en
una forma aislada en vez de estar integrados en una membrana
celular o fijados a una superficie celular, como podría ser el caso
en la naturaleza. Un ejemplo de un receptor del hVEGF es la
tirosina quinasa similar a fms (flt), un receptor
transmembrana de la familia de las tirosina quinasas. DeVries, et
al., Science 255:989 (1992), Shibuya, et al.,
Oncogene 5:519 (1990). El receptor flt comprende un
dominio extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio
intracelular con actividad tirosina quinasa. El dominio extracelular
está implicado en la unión del hVEGF, mientras que el dominio
intracelular está implicado en la transducción de la señal.
Otro ejemplo de un receptor del hVEGF es el
receptor flk-1 (también denominado KDR).
Matthews, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 88:9026
(1991); Terman, et al., Oncogene 6:1677 (1991);
Terman, et al. Biochem. Biophys. Res. Commun.
187:1579 (1992).
La unión del hVEGF al receptor flt
resulta en la formación de al menos dos complejos de elevado peso
molecular, que tienen un peso molecular aparente de 205.000 y
300.000 daltones. El complejo de 300.000 daltones se cree que es un
dímero que comprende dos moléculas receptoras unidas a una única
moléculas de hVEGF.
El hVEGFr y las variantes del mismo también son
útiles en los ensayos de búsqueda para identificar agonistas y
antagonistas. Por ejemplo, las células huésped transfectadas con ADN
que codifica el hVEGFr (por ejemplo, flt o flk1)
sobreexpresan el polipéptido del receptor sobre la superficie
celular, haciendo que tales células huésped recombinantes sean
idealmente apropiadas para analizar la capacidad de un compuesto de
prueba (por ejemplo, una molécula pequeña, un péptido lineal o
circular, o un polipéptido) para unirse al hVEGFr. El hVEGFr y las
proteínas de fusión del hVEGFr, tales como una proteína de fusión
hVEGFr-IgG, podrían usarse de una forma similar.
Por ejemplo, la proteína de fusión se une a un soporte inmovilizado,
y se determina la capacidad del compuesto de prueba para desplazar
el hVEGF radiomarcado del dominio hVEGFr de la proteína de
fusión.
El término "recombinante", usado en
referencia al hVEGF, al receptor de hVEGF, a los anticuerpos
monoclonales, y otras proteínas, se refiere a proteínas que se
producen mediante expresión de cADN recombinante en una célula
huésped. La célula huésped puede ser procariota (por ejemplo, una
célula bacteriana tal como E. coli) o eucariota (por
ejemplo, una célula de levadura o de mamífero).
El término "anticuerpo monoclonal", tal
como se usa en la presente, se refiere a un anticuerpo obtenido a
partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, es
decir, los anticuerpos individuales que forman la población son
idénticos en especificidad y afinidad, excepto por posibles
mutaciones que sucedan de forma natural, que podrían estar
presentes en pequeñas cantidades. Debería apreciarse que, a resultas
de tales mutaciones que suceden de forma natural y similares, una
composición de anticuerpo monoclonal de la invención, que
predominantemente contendría anticuerpos capaces de unirse
específicamente al hVEGF o a un complejo que comprende el hVEGF en
asociación con hVEGFr ("complejo
hVEGF-hVEGFr"), también podría contener pequeñas
cantidades de otros anticuerpos.
Por tanto, el modificador "monoclonal"
indica el carácter del anticuerpo: obtenido a partir de tal
población sustancialmente homogénea de antibióticos, y no ha de ser
limitado a requerir la producción del anticuerpo mediante cualquier
procedimiento concreto. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales de
la invención podrían obtenerse usando el procedimiento del
hibridoma descrito primero por Kohler & Milstein, Nature
256:495 (1975), o podría obtenerse mediante procedimientos
de ADN recombinante. Cabilly, et al., patente estadounidense
nº 4.816.567.
En el procedimiento del hibridoma, se inmuniza
un ratón u otro animal apropiado con antígeno, mediante rutas
subcutáneas, intraperitoneales o intramusculares, para generar
linfocitos que producen o son capaces de producir anticuerpos que
se unirán específicamente a la(s) proteína(s)
usada(s) en la inmunización. Alternativamente, los
linfocitos podrían inmunizarse in vitro. Los linfocitos se
fusionan con células de mieloma usando un agente de fusión
apropiado, tal como el polietilenglicol, para formar una célula
hibridoma. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and
Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986).
El antígeno podría ser el hVEGF o el complejo
hVEGF-hVEGFr. Opcionalmente, el antígeno es un
fragmento o porción de hVEGF que tiene uno o más residuos
aminoácidos que participan en la unión del hVEGF a uno de sus
receptores.
Son útiles los anticuerpos monoclonales que son
capaces de unirse al complejo hVEGF-hVEGFr.
Las células hibridoma preparadas de este modo se
siembran y cultivan en un medio de cultivo apropiado, que
preferiblemente contiene una o más sustancias que inhiben el
crecimiento o supervivencia de las células de mieloma progenitoras
no fusionadas. Por ejemplo, si las células de mieloma progenitoras
carecen del enzima transferasa del fosforibosil de hipoxantina a
guanina (hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase,
HGPRT o HPRT), el medio de cultivo para los hibridomas incluirá
típicamente hipoxantina, aminopterina, y timidina (medio HAT),
sustancias que previenen el crecimiento de células deficientes en
HGPRT.
Las células de mieloma preferidas son aquéllas
que se fusionan eficientemente, que soportan la expresión estable
de altos niveles de anticuerpo por parte de las células productoras
de anticuerpo, y son sensible a un medio tal como el medio HAT.
Entre estas, las líneas celulares de mieloma preferidas son las
líneas de mieloma de ratón, tales como las derivadas a partir
tumores MOPC-21 y MPC-11 de ratón, y
disponibles del Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego,
California USA, células SP-2 disponibles del The
American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, EE.UU., y
las células P3X63Ag8U.1 descritas por Yellon, et al., Curr.
Top. Microbiol. Immunol. 81:1 (1978). También se han descrito
líneas celulares de mieloma humano y de heteromieloma de
ratón-humano para la producción de anticuerpos
monoclonales humanos. Kozbor, J. Immunol. 133:3001 (1984).
Brodeur, et al., Monoclonal Antibody Production Techniques
and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker,
Inc., Nueva York, 1987).
El medio de cultivo en el que se hacen crecer
las células de hibridoma se ensaya en busca de la producción de
anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno. La especificidad
de unión de los anticuerpos monoclonales producidos por células de
hibridoma se determina preferiblemente mediante inmunoprecipitación,
o mediante un ensayo de unión in vitro, tal como un
radioinmunoensayo (RIA), o ensayo de inmunoabsorción unido a enzimas
(ELISA). Los anticuerpos monoclonales de la invención son aquellos
que precipitan preferentemente el hVEGF o el complejo
hVEGF-hVEGFr, y que inhiben la actividad mitogénica
del hVEGF.
Una vez se han identificado las células de
hibridoma que producen los anticuerpos antagonista con la
especificidad, afinidad, y actividad deseada, los clones podrían
subclonarse, mediante procedimientos de dilución limitada, y
cultivarse mediante procedimientos estándar. Goding, Monoclonal
Antibodies: Principles and Practice, pp.59-104
(Academic Press, 1986). Los medios de cultivo apropiados para este
propósito incluyen, por ejemplo, el medio de Eagle modificado por
Dulbecco o el medio RPMI-1640. Además, las células
de hibridoma podrían cultivarse in vivo como tumores
ascíticos en un animal.
Los anticuerpos monoclonales secretados por los
subclones son convenientemente separados del medio de cultivo, del
fluido ascítico, o del suero mediante procedimientos convencionales
de purificación de inmunoglobulinas, tales como, por ejemplo, la
Protein A-Sepharose, la cromatografía con
hidroxiloapatito, la electroforesis en gel, la diálisis, o la
cromatografía de afinidad.
El ADN que codifica los anticuerpos monoclonales
de la invención se aísla y secuencia fácilmente usando
procedimientos convencionales (por ejemplo, usando sondas de
oligonucleótidos que son capaces de unirse específicamente a los
genes que codifican las cadenas pesada y ligera de los anticuerpos
de ratón). Las células de hibridoma de la invención sirven como
fuente preferida de tal ADN. Una vez aislado, el ADN podría
colocarse en vectores de expresión, los cuales se transfectan a
continuación en células huésped, tales como las células COS de mono,
células del ovario de hámster chino (CHO), o células de mieloma que
de otra forma no producen proteína inmunoglobulina, para obtener la
síntesis de anticuerpos monoclonales en las células huésped
recombinantes.
Opcionalmente, el ADN podría modificarse con
objeto de cambiar el carácter de las inmunoglobulina producida
mediante su expresión. Por ejemplo, se producen formas humanizadas
de anticuerpos de ratón sustituyendo una región determinante de la
complementariedad (CDR) del dominio variable del anticuerpo de
ratón, por la correspondiente región de un anticuerpo humano. En
algunas realizaciones también se sustituyen residuos aminoácidos
seleccionados de la región marco (framework region, FR) del
anticuerpo de ratón por los correspondientes residuos aminoácidos
del anticuerpo humano. Carter, et al. Proc. Nat. Acad. Sci.
89:4285 (1992); Carter, et al., BioTechnology
10:163 (1992). Las formas quiméricas de anticuerpos de ratón
también se producen sustituyendo la secuencia codificante por
dominios seleccionados de la cadena pesada y ligera humana en lugar
de las secuencias de ratón homólogas. Cabilly, et al.,
patente estadounidense nº 4.816.567; Morrison, et al., Proc.
Nat. Acad. Sci. 81:6851 (1984).
Los anticuerpos incluidos dentro del ámbito de
la invención incluyen variantes de anticuerpos, tales como
anticuerpos quiméricos (inclusive los "humanizados") y
anticuerpos híbridos que comprenden cadenas de inmunoglobulina
capaces de unirse al hVEGF o al complejo
hVEGF-hVEGFr, y a un epítopo
no-hVEGF.
Los anticuerpos en la presente incluyen todas
las especies de origen, y las clases (es decir, IgA, IgD, IgE, IgG,
e IgM) y subclases de inmunoglobulinas, así como fragmentos de
anticuerpos (por ejemplo, Fab, F(ab')_{2}, y Fv), con tal
que se unan a hVEGF o al complejo hVEGF-hVEGFr, y
antagonicen la actividad biológica mitogénica del hVEGF.
En una realización preferida de la invención, el
anticuerpo monoclonal tendrá una afinidad por el antígeno
inmunizante de al menos 10^{9} litros/mol, según se determina, por
ejemplo, mediante el análisis Scatchard de Munson & Pollard,
Anal. Biochem. 107:220 (1980). También, el anticuerpo
monoclonal inhibirá típicamente la actividad mitogénica del hVEGF
al menos aproximadamente un 50%, preferiblemente más del 80%, y lo
más preferiblemente más del 90%, según se determina, por ejemplo,
mediante un ensayo de supervivencia o proliferación celular in
vitro, según se describe en el Ejemplo 2.
En algunas realizaciones es deseable
proporcionar una parte citotóxica conjugada con un anticuerpo
monoclonal especifico para el hVEGF. En estas realizaciones, la
citotoxina sirve para incapacitar o matar células que están
expresando o uniendo hVEGF. El conjugado está dirigido hacia la
célula por el dominio que es capaz de unirse a hVEGF o al complejo
hVEGF-hVEGFr. Por tanto, los anticuerpos
monoclonales que son capaces de unir hVEGF o el complejo
hVEGF-hVEGFr conjugados a citotoxinas.
Típicamente, la citotoxina es una citotoxina
proteica, por ejemplo, la difteria, ricina, o la toxina de
pseudomonas, aunque, en el caso de ciertas clases de
inmunoglobulinas, el dominio Fc del anticuerpo monoclonal podría
servir por sí mismo para proporcionar la citotoxina (por ejemplo, en
el caso de los anticuerpos IgG2, que son capaces de fijar el
complemento y participar en la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo (ADCC)). No obstante, la citotoxina no necesita ser
proteica, y podría incluir agentes quimioterapéuticos empleados a
partir de ahora, por ejemplo, en el tratamiento de tumores.
La citotoxina está habitualmente unida a un
anticuerpo monoclonal, o fragmento del mismo, mediante un enlace
amida de la estructura (backbone amide bond) dentro de (o en
lugar de parte o de la totalidad de) el dominio Fc del
anticuerpo.
Los conjugados que son fusiones de proteínas se
construyen fácilmente mediante cultivo de células recombinantes y
expresión de un gen que codifica el conjugado. Alternativamente, los
conjugados se construyen mediante entrecruzamiento covalente de la
porción citotóxica a la cadena lateral de un residuo aminoácido, o
al carboxilo C-terminal del anticuerpo o del
receptor, usando procedimientos conocidos per se, tales como
el intercambio de disulfuro, o el engarce a través de un enlace
tioéster usando, por ejemplo, iminotiolato y
metil-4-mercaptobutirimadato.
Los anticuerpos monoclonales que son
antagonistas de la actividad mitogénica del hVEGF, se conjugan
también a sustancias que no podrían clasificarse fácilmente como
citotoxinas en sentido estricto, pero que aumentan la actividad de
las composiciones en la presente. Por ejemplo, se fusionan
anticuerpos monoclonales, capaces de unirse a hVEGF o al complejo
hVEGF-hVEGFr, con polipéptidos heterólogos, tales
como secuencias virales, con receptores celulares, con citoquinas
tales como TNF, interferones, o interleucinas, con polipéptidos que
tienen una actividad procoagulante, y con otros polipéptidos activos
biológica o inmunológicamente. Tales fusiones se realizan
fácilmente mediante procedimientos recombinantes. Típicamente, tales
polipéptidos que no son de inmunoglobulina se sustituyen por
el(los) dominio(s) constante(s) de un
anticuerpo anti-hVEGF o anticuerpo de
anti-complejo hVEGF-hVEGFr.
Alternativamente, se sustituyen por un dominio variable de un sitio
de unión a antígeno de un anticuerpo anti-hVEGF aquí
descrito.
En las realizaciones preferidas, tales
polipéptidos que no son de inmunoglobulina se unen a, o se
sustituyen por los dominios constantes de un anticuerpo descrito en
la presente. Bennett, et al., J. Biol. Chem.
266:23060-23067 (1991). Alternativamente, se
sustituyen por el Fv de un anticuerpo de ésta para crear un
anticuerpo quimérico polivalente, que comprende al menos un sitio de
unión remanente del antígeno, que tiene especificidad por hVEGF o
un complejo hVEGF-hVEGFr, y un sitio de unión del
antígeno sustituido, que tiene una función o especificidad distinta
de la del anticuerpo inicial.
Los anticuerpos monoclonales capaces de unirse
al hVEGF o al complejo hVEGF-hVEGFr sólo precisan
contener un único sitio de unión para los epítopos enumerados,
típicamente como un único complejo de cadena
pesada-cadena ligera, o un fragmento del mismo. No
obstante, tales anticuerpos también portan opcionalmente un epítopo
que no se encuentra en ninguno de hVEGF o del complejo
hvEGF-hVEGFr. Por ejemplo, sustituyendo la
correspondiente secuencia de aminoácidos, o los residuos
aminoácidos de un anticuerpo nativo anti-hVEGF o
anti-complejo hVEGF-hVEGFr, con los
residuos determinantes de complementariedad y, si es necesario, con
los residuos estructurales de un anticuerpo que tiene especificidad
por un antígeno distinto al hVEGF o al complejo
hVEGF-hVEGFr, se creará un anticuerpo
poliespecífico que comprende un sitio de unión a antígeno que tiene
especificidad por el hVEGF o el complejo
hVEGF-hVEGFr, y otro sitio de unión a antígeno que
tiene especificidad por el antígeno que no es hVEGF ni complejo
hVEGF-hVEGFr. Estos anticuerpos son, al menos,
bivalentes, pero podrían ser polivalentes, dependiendo del número
de sitios de unión a antígeno que posee la clase de anticuerpo
escogida. Por ejemplo, los anticuerpos de la clase IgM serán
polivalentes.
En realizaciones preferidas de la invención,
tales anticuerpos son capaces de unir un epítopo hVEGF, y, o (a) un
polipéptido activo en la coagulación de la sangre, tal como la
proteína C o factor de tejidos, (b) una proteína citotóxica, tal
como el factor de necrosis tumoral (TNF), o (c) un receptor de la
superficie celular que no es el hVEGFr, tal como el receptor CD4 o
HER-2 (Maddon, et al., Cell 42:93
(1985); Coussens, et al., Science 230:1137 (1985)).
Los anticuerpos heteroespecíficos, multivalentes se construyen
fácilmente co-transformando una célula huésped con
ADN que codifica las cadenas pesada y ligera de ambos anticuerpos,
y, a partir de entonces, recuperando, mediante cromatografía de
inmunoafinidad o similar, la proporción de anticuerpos expresados
que tienen las propiedades de unión de antígeno deseadas.
Alternativamente, tales anticuerpos se construyen mediante
recombinación in vitro de anticuerpos monoespecíficos.
Los anticuerpos monovalentes capaces de unirse
al complejo hVEGF-hVEGFr son especialmente útiles
como antagonistas del hVEGF. Sin limitar la invención a ningún
mecanismo concreto de actividad biológica, se cree que la
activación de los receptores hVEGF progresa mediante un mecanismo en
donde la unión del hVEGF a los receptores de hVEGF celulares induce
la agregación de los receptores, y, a su vez, activa la actividad
quinasa del receptor intracelular.
\newpage
Los procedimientos para preparar anticuerpos
monovalentes son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un
procedimiento implica la expresión recombinante de la cadena ligera
y la cadena pesada modificada de inmunoglobulina. La cadena pesada
se trunca en cualquier punto de la región Fc para prevenir en
entrecruzamiento de la cadena pesada. Alternativamente, los
residuos de cisteína relevantes se sustituyen con otro residuo
aminoácido o se suprimen para prevenir el entrecruzamiento. Los
procedimientos in vitro son también apropiados para preparar
anticuerpos monovalentes. Por ejemplo, los fragmentos Fab se
preparan mediante rotura enzimática del anticuerpo intacto.
Para las aplicaciones terapéuticas, los
antagonistas de la invención se administran a un mamífero,
preferiblemente a un humano, en una forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable, incluyendo aquéllas que podrían
administrarse a un humano intravenosamente como un bolo, o mediante
infusión continua a lo largo de un período de tiempo, mediante ruta
intramuscular, intraperitoneal, intracerebroespinal, subcutánea,
intra-articular, intrasinovial, intratecal, oral,
tópica, o de inhalación. Los antagonistas también se administran de
forma apropiada mediante ruta intratumoral, peritumoral,
intralesión, o perilesión, para ejercer efectos terapéuticos
locales, así como sistémicos. Se espera que la ruta intraperitoneal
sea especialmente útil, por ejemplo, en el tratamiento de tumores
de ovarios.
Tales formas de dosificación abarcan portadores
farmacéuticamente aceptables que son, de forma inherente, no
tóxicos y no terapéuticos. Los ejemplos de tales portadores incluyen
los intercambiadores de iones, la alúmina, el estearato de
aluminio, la lecitina, las proteínas del suero, tales como la
albúmina de suero humano, sustancias tamponantes, tales como
fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas
parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales saturados, agua,
sales, o electrolitos tales como el sulfato de protamina, el
fosfato hidrógeno de disodio, el fosfato hidrógeno de potasio, el
cloruro sódico, las sales de zinc, el sílice coloidal, el
trisilicato de magnesio, la polivinilpirrolidona, las sustancias
basadas en la celulosa, y el polietilenglicol. Los portadores para
formas tópicas o basadas en gel del antagonista incluyen
polisacáridos tales como la carboximetilcelulosa sódica o la
metilcelulosa, la polivinilpirrolidona, los poliacrilatos, los
polímeros del bloque
polioxietileno-polioxipropileno, el
polietilenglicol, y los alcoholes de ceras de madera. Para todas
las administraciones se usan apropiadamente formas de almacenamiento
convencionales. Tales formas incluyen, por ejemplo, microcápsulas,
nano-cápsulas, liposomas, emplastos, formas para
inhalación, vaporizadores nasales, tabletas sublinguales, y
preparaciones de liberación sostenida. El antagonista se formulará
típicamente en tales vehículos a una concentración de desde 0,1
mg/ml hasta 100 mg/ml.
Los ejemplos apropiados de preparaciones de
liberación mantenida incluyen matrices semipermeables de polímeros
hidrofóbicos sólidos que contienen el antagonista, matrices que
están en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas, o
microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida
incluyen los poliésteres, hidrogeles (por ejemplo,
poli(2-hidroxietil-metacrilato),
tal como los describen Langer et al., J. Biomed. Mater. Res.
15:167 (1981) y Langer, Chem. Tech.,
12:98-105 (1982)), o
poli(vinilalcohol), poliláctidos (patente estadounidense nº
3.773.619), copolímeros de ácido L-glutámico y
gamma-etil-L-glutamato
(Sidman et al., Biopolymers, 22:547 (1983)),
etilenvinilacetato no degradable (Langer et al., ver más
arriba), copolímeros degradables de ácido láctico y ácido
glicólico, tales como el Lupron Depot^{TM} (microesferas
inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico y ácido
glicólico y acetato de leuprólido), y ácido
poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Mientras que polímeros tales como el etilvinilacetato u el ácido
láctico-ácido glicólico permiten la liberación de moléculas durante
más de 100 días, ciertos hidrogeles liberan proteínas durante
períodos de tiempo más breves. Cuando los antagonistas
polipeptídicos encapsulados permanecen en el cuerpo durante un
tiempo largo, se pueden desnaturalizar o agregar a resultas de la
exposición a humedad a 37ºC, lo que resulta en una pérdida de
actividad biológica y posibles cambios en la inmunogenicidad. Se
pueden desarrollar estrategias racionales para la estabilización
dependiendo del mecanismo implicado. Por ejemplo, si se descubre que
el mecanismo de agregación es la formación de enlaces
S-S intermoleculares a través del intercambio
tio-disulfuro, la estabilización podría conseguirse
modificando los residuos sulfhidrilos, liofilizando a partir de
soluciones ácidas, controlando el contenido de humedad, usando
aditivos apropiados, y desarrollando composiciones específicas de
matriz de polímeros.
Las composiciones de antagonista del hVEGF de
liberación sostenida también incluyen los anticuerpos antagonistas
atrapados liposomalmente. Los liposomas que contienen los
antagonistas se preparan mediante procedimientos conocidos en la
técnica, tales como los descritos en Epstein, et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688 (1985); Hwang, et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980); patente
estadounidense nº 4.485.045; patente estadounidense nº 4.544.545.
Ordinariamente los liposomas son pequeños (aproximadamente
200-800 angstroms), del tipo unilamelar, en los que
el contenido lipídico es superior a aproximadamente el 30% molar de
colesterol, ajustándose la proporción seleccionada para la terapia
HRG óptima. En la patente estadounidense nº 5.013.556 se descubren
liposomas con tiempos de circulación mejorados.
Otro uso de la presente invención comprende la
incorporación de un antagonista del hVEGF en artículos moldeados.
Tales artículos pueden usarse para modular el crecimiento de las
células endoteliales y la angiogénesis. Además, la invasión del
tumor y la metástasis podrían modularse con estos artículos.
La dosificación apropiada del antagonista, para
el tratamiento del cáncer, dependerá del tipo de enfermedad a
tratar, tal como se define más arriba, la gravedad y el curso de la
enfermedad, tanto si los anticuerpos se administran con propósitos
terapéuticos, la terapia previa, el historial clínico del paciente,
y la respuesta al antagonista, y la opinión del médico que lo
atienda. El antagonista se administra apropiadamente al paciente de
una vez o a lo largo de una serie de tratamientos.
Los antagonistas del hVEGF son útiles en el
tratamiento de diversas enfermedades y trastornos neoplásicos. Los
neoplasmas y condiciones relacionadas que son tratables incluyen los
carcinomas de mama, los carcinomas de pulmón, los carcinomas
gástricos, los carcinomas esofágicos, los carcinomas colorectales,
los carcinomas hepáticos, los carcinomas ováricos, los tecomas, los
arrenoblastomas, los carcinomas de cérvix, los carcinomas
endometriales, la hiperplasia endometrial, la endometriosis, los
fibrosarcomas, los coriosarcomas, el cáncer de cabeza y cuello, el
carcinoma nasofaríngeo, los carcinomas laringeales, los
hepatoblastomas, el sarcoma de Kaposi, los melanomas, los
carcinomas de la piel, los hemangiomas, los hemangiomas cavernosos,
los hemangioblastomas, los carcinomas de páncreas, los
retinoblastomas, los astrocitomas, los glioblastomas, los
Schwannomas, los oligodendrogliomas, los meduloblastomas, los
neuroblastomas, los rabdomiosarcomas, los sarcomas osteogénicos,
los leiomiosarcomas, los carcinomas del tracto urinario, los
carcinomas de tiroides, los tumores de Wilm, los carcinomas de
células renales, los carcinomas de próstata, la proliferación
vascular anormal asociada con la facomatosis, los edemas (tales
como los asociados con tumores cerebrales), y el síndrome de
Meig.
Dependiendo del tipo y gravedad de la
enfermedad, aproximadamente desde 1 \mug/kg hasta 15 mg/kg de
antagonista es una dosis inicial candidata para la administración al
paciente, bien sea, por ejemplo, mediante una o varias
administraciones separadas, o mediante infusión continua. Una dosis
diaria típica podría oscilar desde aproximadamente 1 \mug/kg
hasta 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados más
arriba. Para administraciones repetidas a lo largo de varios días,
o más, dependiendo de la condición, se repite el tratamiento hasta
que ocurre la supresión deseada de síntomas de la enfermedad. No
obstante, podrían ser útiles otros regímenes de dosificación. El
progreso de esta terapia se monitoriza fácilmente mediante técnicas
y ensayos convencionales, incluyendo, por ejemplo, la imaginología
radiográfica de tumores.
Según otra realización de la invención, la
efectividad del antagonista para tratar el cáncer podría mejorarse
administrando el antagonista en serie, o en combinación con otro
agente que es efectivo para esos propósitos, tal como el factor de
la necrosis tumoral (TNF), un anticuerpo capaz de inhibir o
neutralizar la actividad angiogénica del factor ácido o básico del
crecimiento de fibroblastos (FGF), o del factor del crecimiento de
hepatocitos (HGF), un anticuerpo capaz de inhibir o neutralizar las
actividades coagulantes del factor de tejido, proteína C, o
proteína S (ver Esmon, et al., patente publicada del PCT nº
WO 91/01753, publicada el 21 de febrero de 1991), o uno o más
agentes terapéuticos convencionales, tales como, por ejemplo,
agentes alquilantes, antagonistas del ácido fólico,
anti-metabolitos del metabolismo del ácido nucleico,
antibióticos, análogos de pirimidina,
5-fluorouracilo, nucleósidos de purina, aminas,
aminoácidos, triazol-nucleósidos, o
corticoesteroides. Tales otros agentes podrían estar presentes en la
composición que se está administrando, o podrían administrarse de
forma separada. También, el antagonista se administra de forma
apropiada en serie o en combinación con tratamientos radiológicos,
no importa si implican irradiación o administración de sustancias
radioactivas.
En una realización, la vascularización del tumor
se ataca mediante terapia combinada. Se administran uno o más
antagonistas del hVEGF, a pacientes que tienen un tumor, en dosis
terapéuticamente efectivas, según se determina, por ejemplo,
observando la necrosis del tumor o de su foco metastásico, si hay
alguno. Esta terapia se continúa hasta el momento en que no se
observa ningún efecto beneficioso ulterior, o hasta que el examen
clínico no muestra trazas del tumor o de ningún foco metastático. A
continuación, se administra TNF, sólo o en combinación con un
agente auxiliar, tal como el alfa-, beta-, o
gamma-interferón, el anticuerpo
anti-HER2, la heregulina, un anticuerpo
anti-heregulina, el factor D, la
interleucina-1 (IL-1), la
interleucina-2 (IL-2), el factor
estimulante de las colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF), o
agentes que promueven la coagulación microvascular en tumores,
tales como el anticuerpo anti-proteína C, el
anticuerpo anti-proteína S, o la proteína unidora
del C4b (ver Esmon, et al., patente publicada del PCT nº W0
91/01753, publicada el 21 de febrero de 1991), o el calor, o la
radiación.
Puesto que los agentes auxiliares variarán en su
efectividad, es deseable comparar su impacto sobre el tumor
examinando la matriz de forma convencional. La administración de
antagonista del hVEGF y del TNF se repite hasta que se consigue el
efecto clínico deseado. Alternativamente, el(los)
antagonista(s) del hVEGF se administra(n) junto con
el TNF y, opcionalmente, agente(s) auxiliar(es). En
los casos en que los tumores sólidos se hallan en las extremidades
o en otras ubicaciones susceptibles de estar aisladas de la
circulación general, los agentes terapéuticos descritos en la
presente se administran al tumor u órgano aislado. En otras
realizaciones, se administra un antagonista del FGF o del factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), tal como un anticuerpo
neutralizante anti-FGF o anti-PDGF,
conjuntamente con el antagonista del hVEGF. El tratamiento con
antagonistas del hVEGF podría suspenderse óptimamente durante
períodos de cicatrización de heridas o de neovascularización
deseable.
Los siguientes ejemplos se ofrecen solamente a
modo de ilustración, y no se pretende que limiten la invención en
modo alguno.
Ejemplo
1
Para obtener hVEGF conjugado a hemocianina de
lapa "ojo de cerradura" (keyhole limpet) (KLH) para la
inmunización, se mezcló hVEGF recombinante (165 aminoácidos), Leung,
et al., Science 246:1306 (1989), con KLH en una
proporción de 4:1, en presencia de 0,05% de glutaraldehído, y la
mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 3 horas con
agitación suave. A continuación se dializó la mezcla frente a
solución salina tamponada con fosfato (PBS) a 4ºC, durante la
noche.
Se inmunizaron ratones Balb/c cuatro veces cada
dos semanas mediante inyecciones intraperitoneales con 5 \mug de
hVEGF conjugado a 20 \mug de KLH, y se potenciaron con la misma
dosis de hVEGF conjugado a KLH cuatro días antes de la fusión
celular.
Las células de bazo procedentes de los ratones
inmunizados se fusionaron con células de mieloma P3X63Ag8U.1,
Yellon. et al., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 81:1
(1978), usando polietilenglicol (PEG) al 35% según se describe.
Yarmush, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 77:2899
(1980). Los hibridomas se seleccionaron en medio HAT.
Los sobrenadantes procedentes de los cultivos
celulares se examinaron en busca de producción de anticuerpo
anti-hVEGF mediante un ensayo de ELISA, usando
placas de microvaloración recubiertas con hVEGF. El anticuerpo que
se había unido al hVEGF en cada uno de los pocillos se determinó
usando inmunoglobulina IgG anti-ratón, de cabra,
conjugada con fosfatasa alcalina, y el sustrato cromagénico
p-nitrofenilfosfato. Harlow y Lane, Antibodies:
A Laboratory Manual, p. 597 (Cold Spring Harbor Laboratoy,
1988). Las células de hibridoma, que se determinó de este modo que
producían anticuerpos anti-hVEGF, se subclonaron
mediante dilución limitada, y dos de estos clones, denominados
A4.6.1 y B2.6.2, se escogieron para estudios ulteriores.
Ejemplo
2
Las especificidades de unión de los anticuerpos
monoclonales anti-hVEGF producidos por los
hibridomas A4.6.1 y B2.6.2 se determinaron mediante ELISA. Los
anticuerpos monoclonales se añadieron a los pocillos de placas de
microvaloración que previamente se habían recubierto con hVEGF, FGF,
HGF, o factor de crecimiento epidermal (EGF). El anticuerpo unido
se detectó con inmunoglobulinas IgG de cabra
anti-ratón conjugadas con peroxidasa. Los
resultados de esos ensayos confirmaron que los anticuerpos
monoclonales producidos por los hibridomas A4.6.1 y B2.6.2 se unen
al hVEGF, pero no, de forma detectable, a los otros factores de
crecimiento proteicos.
Se usó un ELISA competitivo para determinar si
los anticuerpos monoclonales producidos por los hibridomas A4.6.1 y
B2.6.2 se unían a los mismos o distintos epítopos (sitios) con el
hVEGF. Kim, et al., Infect. Immun. 57:944 (1989). Se
añadieron los anticuerpos monoclonales anti-hVEGF
individuales sin marcar (A4.6.1 o B2.6.2) o anticuerpo irrelevante
anti-HGF (isotipo IgG1) a los pocillos de placas de
microvaloración que se habían recubierto previamente con hVEGF. A
continuación se añadieron anticuerpos monoclonales
anti-hVEGF biotinilados (BIO-A4.6.1
o BIO-B2.6.2). La proporción de anticuerpo
biotinilado respecto el anticuerpo sin marcar fue de 1:1000. La
unión de los anticuerpos biotinilados se visualizó mediante la
adición de peroxidasa conjugada con avidina, seguida por
o-fenilenediamina dihidrocloruro y peróxido de
hidrógeno. El color de la reacción, que indica la cantidad de
anticuerpo biotinilado hallada, se determinó midiendo la densidad
óptica (O.D.) a la longitud de onda de 495 nm.
Tal como se muestra en la Figura 1, en cada
caso, la unión del anticuerpo biotinilado anti-hVEGF
fue inhibida por el correspondiente anticuerpo sin marcar, pero no
por el otro anticuerpo anti-hVEGF sin marcar o el
anticuerpo anti-HGF. Estos resultados indican que
los anticuerpos monoclonales producidos por los hibridomas A4.6.1 y
B2.6.2 se unen a epítopos diferentes del hVEGF.
Los isotipos de los anticuerpos monoclonales
anti-hVEGF producidos por los hibridomas A4.6.1 y
B2.6.2 se determinaron mediante ELISA. Se añadieron muestras del
medio de cultivo (sobrenadante), en el que estaban creciendo cada
uno de los hibridomas, a los pocillos de placas de microvaloración
que se habían recubierto previamente con hVEGF. Los anticuerpos
monoclonales anti-hVEGF capturados se incubaron con
diferentes inmunoglobulinas anti-ratón de cabra,
conjugadas con fosfatasa alcalina, específicas para cada isotipo, y
la unión de los anticuerpos conjugados a los anticuerpos
monoclonales anti-hVEGF se determinó mediante la
adición de p-nitrofenilfosfato. El color de la
reacción se midió a 405 nm con un lector de placas de ELISA.
Mediante este procedimiento, se determinó el
isotipo de los anticuerpos monoclonales producidos por ambos
hibridomas A4.6.1 y B2.6.2.
Las afinidades de los anticuerpos monoclonales
anti-hVEGF producidos por los hibridomas A4.6.1 y
B2.6.2 se determinó mediante ensayos de unión competitiva. Se
añadió una concentración predeterminada subóptima de anticuerpo
monoclonal a muestras que contenían 20.000-40.000
c.p.m. de ^{126}I-hVEGF (1-2 ng) y
varias cantidades conocidas de hVEGF sin marcar
(1-1000 ng). Transcurrida 1 hora a temperatura
ambiente, se añadieron 100 \mul de antisuero Ig
anti-ratón de cabra (Pel-Freez,
Rogers, AR, EE.UU.), y se incubaron las mezclas otra hora a
temperatura ambiente. Los complejos de anticuerpo y proteína unida
(complejos inmunes) se precipitaron mediante la adición de 500
\mul de polietilenglicol al 6% (PEG, peso molecular 8000) a 4ºC,
seguida por centrifugación a 2000 x G. durante 20 minutos a 4ºC. La
cantidad de ^{126}I-hVEGF unida al anticuerpo
monoclonal anti-hVEGF en cada muestra se determinó
contando el material apelotonado en un contador gamma.
Las constantes de afinidad se calcularon a
partir de los datos mediante análisis de Scatchard. Se calculó que
la afinidad del anticuerpo monoclonal anti-hVEGF
producido por el hibridoma A4.6.1 era de 1,2 x 10^{9} litros/mol.
Se calculó que la afinidad del anticuerpo monoclonal
anti-hVEGF producido por el hibridoma B2.6.2 era de
2,5 x 10^{9} litros/mol.
Se sembraron células endoteliales capilares del
córtex adrenal (ACE) bovino, Ferrara. et al., Proc. Nat.
Acad. Sci. 84:5773 (1987), a una densidad de 10^{4}
células/ml en 12 placas multipocillo, y se añadieron 2,5 ng/ml de
hVEGF a cada pocillo en presencia o ausencia de varias
concentraciones de anticuerpos monoclonales
anti-hVEGF producidos por los hibridomas A4.6.1 o
B2.6.2, o un anticuerpo monoclonal anti-HGF
irrelevante. Después de cultivarlas durante 5 días, se contaron las
células en cada pocillo con un contador Coulter. Como control, se
cultivaron células ACE en ausencia de hVEGF añadido.
Tal como se muestra en la Figura 2, ambos
anticuerpos monoclonales anti-hVEGF inhibieron la
capacidad del hVEGF añadido para soportar el crecimiento o
supervivencia de las células ACE bovinas. El anticuerpo monoclonal
producido por el hibridoma A4.6.1 inhibió completamente la actividad
mitogénica del hVEGF (más del 90% de inhibición), mientras que el
anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma B2.6.2 sólo inhibía
parcialmente la actividad mitogénica del hVEGF.
Las células ACE bovinas se sembraron a una
densidad de 2,5 x 10^{4} células/0,5 ml/pocillo en placas de
microvaloración de 24 pocillos, en medio de Eagle modificado por
Dulbecco (DMEM) que contenía un 10% de suero bovino, glutamina 2
mM, y 1 ng/ml de factor básico de crecimiento de fibroblastos.
Después de cultivarlas durante la noche, se lavaron las células una
vez en tampón de unión (volúmenes iguales de DMEM y medio F12, más
HEPES 25 mM y 1% de albúmina de suero bovino) a 4ºC.
Se preincubaron 12.000 c.p.m. de
^{126}I-hVEGF (aproximadamente 5 x 10^{4}
c.p.m./ng/ml) durante 30 minutos con 5 \mug del anticuerpo
monoclonal anti-hVEGF producido por el hibridoma
A4.6.1, B2.6.2 o A2.6.1 (volumen total de 250 \mul), y, a
continuación, se añadieron las mezclas a las células ACE bovinas en
las placas de microvaloración. Después de incubar las células
durante 3 horas a 4ºC, se lavaron las células 3 veces con tampón de
unión a 4ºC, se solubilizaron mediante la adición de 0,5 ml de NaOH
0,2 N, y se contaron en un contador gamma.
Tal como se muestra en la Figura 3 (superior),
los anticuerpos monoclonales anti-hVEGF producidos
por los hibridomas A4.6.1 y B2.6.2 inhibieron la unión del hVEGF a
las células ACE bovinas. Por contra, el anticuerpo monoclonal
anti-hVEGF producido por el hibridoma A2.6.1 no
tenía un efecto aparente sobre la unión del hVEGF a las células ACE
bovinas. De forma consistente con los resultados obtenidos en el
ensayo de proliferación celular descrito más arriba, en anticuerpo
monoclonal producido por el hibridoma A4.6.1 inhibió la unión del
hVEGF a un nivel superior que el anticuerpo monoclonal producido por
el hibridoma B2.6.2.
Tal como se muestra en la Figura 3 (inferior),
el anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma A4.6.1 inhibió
completamente la unión del hVEGF a las células ACE bovinas, a una
proporción molar 1:250 de hVEGF respecto el anticuerpo.
Para determinar si el anticuerpo monoclonal
anti-hVEGF producido por el hibridoma A4.6.1
reacciona con las formas del hVEGF de 121 y 189 aminoácidos, se
ensayó la capacidad del anticuerpo de inmunoprecipitar esos
polipéptidos.
Se transfectaron células 293 humanas con
vectores que incluían la secuencia codificante de nucleótidos de
los polipéptidos de 121 y 189 aminoácidos del hVEGF, tal como se
describe en Leung, et al., Science 246:1306 (1989).
Dos días después de la transfección, se transfirieron las células a
medio que carecía de cisteína y metionina. Se incubaron las células
30 minutos en ese medio, y a continuación se añadieron al medio 100
\muCi/ml de cada uno de ^{36}S-metionina y
^{36}S-cisteína, y se incubaron las células otras
dos horas. El marcaje se cazó transfiriendo las células a medio sin
suero e incubando durante tres horas. Se recolectó el medio de
cultivo, y se lisaron las células mediante incubación durante 30
minutos en tampón de lisis (NaCl 150 mM; 1% de NP40, 0,5% de
deoxicolato, 0,1% de sodiododecilsulfato (SDS), Tris 50 mM, pH 8,0).
Los restos celulares se suprimieron mediante centrifugación a 200 x
G. durante 30 minutos.
Se incubaron muestras de 500 \mul de los
medios de cultivo y de los lisados de células con 2 \mul de
anticuerpo del hibridoma A4.6.1 (2,4 mg/ml) durante 1 hora a 4ºC, y
a continuación se incubaron con 5 \mul de inmunoglobulina IgG
anti-ratón de cabra durante 1 hora a 4ºC. Los
complejos inmunes de hVEGF marcado con ^{36}S y anticuerpo
monoclonal anti-hVEGF se precipitaron con Sepharosa
de proteína A (Pharmacia), se sometieron a continuación a
electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida al 12%
en condiciones reductoras. Se expuso el gel a película para rayos X
para el análisis mediante autoradiografía de las proteínas
radiomarcadas inmunoprecipitadas.
Los resultados del análisis indican que el
anticuerpo monoclonal anti-hVEGF producido por el
hibridoma A4.6.1 presentaba reacción cruzada con ambos, los formas
de 121 y 189 aminoácidos del hVEGF.
Ejemplo
3
Las secuencias codificantes de nucleótidos y
aminoácidos del receptor flt de hVEGF se descubren en
Shibuya, et al., Oncogene 5:519-524
(1990). La secuencia codificante del dominio extracelular del
receptor flt del hVEGF se fusionó en un proceso de dos pasos
a la secuencia codificante de la cadena pesada de IgG1 humana.
Se usó la mutagénesis dirigida contra un sitio
para introducir un sitio de restricción BstBI en el ADN que
codificaba el flt, en un sitio 5' respecto el codón para el
aminoácido 759 del flt, y para convertir el único sitio
BstEII en el plásmido pBSSK FC, Bennett, et at., J. Biol.
Chem. 266:23060-23067 (1991), en un sitio
BstBI. El plásmido modificado se digirió con EcoRI y BstBI, y el
gran fragmento resultante de ADN plasmídico se ligó junto con un
fragmento EcoRI-BstBI del ADN de flt que
codificaba el dominio extracelular (aminoácidos
1-758) del receptor flt del hVEGF.
Se digirió la construcción resultante con CalI y
NotI para generar un fragmento de aproximadamente 3,3 kb, que a
continuación se inserta mediante ligación en el sitio de clonación
múltiple del vector de expresión en mamíferos pHEB02 (Leung, et
al., Neuron 8:1045 (1992). Los extremos del fragmento de
3,3 kb se modifican, por ejemplo, mediante la adición de eslabones,
para obtener la inserción del fragmento en el vector en la posición
correcta para su expresión.
Se transfectaron células huésped de mamífero
(por ejemplo, células CEN4 (Leung, et al., ver más arriba)
con el plásmido pHEB02, que contenía el inserto flt, mediante
electroporación. Las células transfectadas se incubaron en medio
que contenía aproximadamente un 10% de suero fetal bovino, glutamina
2 mM, y antibióticos, y, a aproximadamente un 75% de confluencia,
se transfirieron a medio sin suero. Se acondiciona el medio durante
3-4 días antes de su recolecta, y la proteína de
fusión flt-IgG se purifica a partir del medio acondicionado
mediante cromatografía sobre una matriz de afinidad de proteína A,
esencialmente según se describe en Bennett, et al., J. Biol.
Chem. 266:23060-23067 (1991).
Ejemplo
4
Se ensayaron mediante ELISA varias líneas
celulares tumorales humanas, que crecían en cultivos, en busca de
la producción de hVEGF. Se halló que las líneas celulares de tumores
de ovarios, pulmón, colon, gástricos, mama, y de cerebro producían
hVEGF. Se usaron para estudios ulteriores tres líneas celulares que
producían hVEGF: NEG 55 (también conocida como G55) (línea celular
de glioma humano, procedente del Dr. M. Weslphal, Departamento de
Neurocirugía, Hospital Universitario de Eppendor, Hamburgo,
Alemania, también denominada como G55), A-673
(línea celular de rabdomiosarcoma humano, obtenida del The American
Type Culture Collection (ATCC), Rockville, Maryland, EE.UU., 20852,
como línea celular número CRL 1598), y
SK-LMS-1 (línea celular de
leiomiosarcoma, obtenida del ATCC como línea celular número HTB
88).
Se inyectaron subcutáneamente ratones
"Beige/nude" hembra (Charles River Laboratory, Wilmington,
Massachusetts, EE.UU.), de seis a diez semanas de edad, con
1-5 x 10^{8} células tumorales en
100-200 \mul de PBS. A diversos intervalos
después de que se estableciera el crecimiento del tumor, se
inyectaron los ratones intraperitonealmente una o dos veces por
semana con varias dosis de anticuerpo monoclonal
anti-hVEGF de A4.6.1, un anticuerpo monoclonal
anti-gp120 irrelevante (5B6), o PBS. El tamaño del
tumor se midió cada semana, y a la conclusión del estudio se
extrajeron los tumores y se pesaron.
El efecto de diversas cantidades del anticuerpo
monoclonal anti-hVEGF de A4.6.1 sobre el crecimiento
de los tumores de NEG 55 en ratones se muestra en las FigurasS 4 y
5. La Figura 4 muestra que los ratones tratados con 25 \mug ó 100
\mug de anticuerpo monoclonal anti-hVEGF de
A4.6.1, empezando una semana después de la inoculación de células
NEG 55, tenía una velocidad de crecimiento tumoral sustancialmente
reducida en comparación con ratones tratados, bien con el
anticuerpo irrelevante, bien con PBS. La Figura 5 muestra que cinco
semanas después de la inoculación de las células NEG 55, el tamaño
de los tumores en los ratones tratados con anticuerpo
anti-hVEGF de A4.6.1 era aproximadamente del 50% (en
el caso de los ratones tratados con dosis de 25 \mug de
anticuerpo) al 85% (en el caso de los ratones tratados con dosis de
100 \mug de anticuerpo) inferior al tamaño de los tumores en
ratones tratados con el anticuerpo irrelevante o PBS.
El efecto del tratamiento con el anticuerpo
monoclonal anti-hVEGF de A4.6.1 sobre el crecimiento
de tumores SK-LMS-1 en ratones se
muestra en la Figura 6. Cinco semanas después de la inoculación de
las células SK-LMS-1, el tamaño
promedio de los tumores en los ratones tratados con el anticuerpo
anti-hVEGF de A4.6.1 era aproximadamente un 75%
inferior que el tamaño de los tumores en ratones tratados con el
anticuerpo irrelevante o PBS.
El efecto del tratamiento con el anticuerpo
monoclonal anti-hVEGF de A4.6.1 sobre el crecimiento
de tumores A673 en ratones se muestra en la Figura 7. Cuatro
semanas después de la inoculación de las células A673, el tamaño
promedio de los tumores en los ratones tratados con el anticuerpo
anti-hVEGF de A4.6.1 era aproximadamente del 60%
(en el caso de ratones tratados con dosis de 10 \mug de
anticuerpo) hasta más del 90% (en el caso de ratones tratados con
dosis de 50-400 \mug de anticuerpo) inferior al
tamaño de los tumores en ratones tratados con el anticuerpo
irrelevante o PBS.
Ejemplo
5
Se sembraron células de glioblastoma humano
NEG55 o células de rabdomiosarcoma A673 a una densidad de 7 x
10^{3} células/pocillo en placas multipocillos (12
pocillos/placa), en medio F12/DMEM que contenía un 10% de suero
fetal bovino, glutamina 2 mM, y antibióticos. A continuación, se
añadió el anticuerpo anti-hVEGF A4.6.1 a los
cultivos de células hasta una concentración final de
0-20,0 \mug de anticuerpo/ml. Transcurridos cinco
días, se disociaron las células que crecían en los pocillos mediante
exposición a tripsina, y se contaron en un contador Coulter.
Las Figuras 8 y 9 muestran los resultados de
esos estudios. Como es evidente, el anticuerpo
anti-hVEGF de A4.6.1 no tienen ningún efecto
significativo sobre el crecimiento de las células NEG55 o A673 en
cultivo. Estos resultados indican que el anticuerpo
anti-hVEGF de A4.6.1. no es citotóxico, y sugiere
con fuerza que los efectos antitumorales del anticuerpo observados
se deben a su inhibición de la neovascularización mediada por
VEGF.
Ejemplo
6
La quimiotaxis de las células endoteliales y de
otras células, incluyendo monocitos y linfocitos, juega un papel
importante en la patogénesis de la artritis reumatoide. La migración
de células endoteliales y la proliferación acompañan la
angiogénesis que ocurre en la sinovia reumatoide. El tejido
vascularizado (pannus) invade y destruye el cartílago
articular.
Para determinar si los antagonistas del hVEGF
interfieren con este proceso, ensayamos el efecto del anticuerpo
anti-hVEGF de A4.6.1 sobre la quimiotaxis de las
células endoteliales, estimulada por el fluido sinovial procedente
de pacientes con artritis reumatoide. Como control, también
ensayamos el efecto del anticuerpo anti-hVEGF de
A4.6.1 sobre la quimiotaxis de las células endoteliales, estimulada
por fluido sinovial procedente de pacientes con osteoartritis (la
angiogénesis que ocurre en la artritis reumatoide no ocurre en la
osteoartritis).
La quimiotaxis de las células endoteliales se
ensayo usando cámaras de Boyden modificadas de acuerdo con
procedimientos establecidos. Thompson, et al., Cancer Res.
51:2670 (1991); Phillips, et al., Proc. Exp. Biol.
Med. 197:458 (1991). Aproximadamente 10^{4} células
endoteliales de la vena umbilical humana se dejaron adherir a
filtros recubiertos con gelatina (0,8 micras de tamaño de poro) en
microcámaras multipocillo de 48 pocillos, en medio de cultivo que
contenía un 0,1% de suero fetal bovino. Transcurridas
aproximadamente dos horas, se invirtieron las cámaras, y se
añadieron a los pocillos las muestras de ensayo (fluido sinovial de
la artritis reumatoide, fluido sinovial de la osteoartritis, FGF
básico (bFGF) (hasta una concentración de 1 \mug/ml), o PBS) y
anticuerpo anti-hVEGF de A4.6.1 (hasta una
concentración final de 109 \mug/ml). Transcurridas de dos a
cuatro horas, las células que habían migrado se tiñeron y
contaron.
La Figura 10 muestra los resultados promediados
de estos estudios. Los valores mostrados en la columna marcada
"Fluido sinovial", y los mostrados al pie de página para los
controles, son el número promedio de células endoteliales que
migraron en presencia de fluido sinovial, bFGF, o PBS sólo. Los
valores en la columna marcada "Fluido sinovial + mAB VEGF" son
el número promedio de células endoteliales que migraron en presencia
de fluido sinovial más anticuerpo anti-hVEGF de
A4.6.1 añadido. Los valores en la columna marcada "% de
supresión" indican el porcentaje de reducción, en la migración
de células endoteliales inducida por el fluido sinovial, que
resulta de la adición del anticuerpo anti-hVEGF.
Como se indica, el anticuerpo anti-hVEGF inhibió
significativamente la capacidad del fluido sinovial de la artritis
reumatoide (53,40 de promedio de porcentaje de inhibición), pero no
la del fluido sinovial de la osteoartritis (13,64 de promedio de
porcentaje de inhibición), para inducir la migración de las células
endoteliales.
Claims (10)
1. Utilización de un antagonista del hVEGF, el
cual es un anticuerpo anti-VEGF, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento del cáncer; en donde el
anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, y en donde el antagonista
inhibe la actividad mitogénica del hVEGF.
2. Utilización según la reivindicación 1, en
donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-hVEGF.
3. Utilización según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en donde el anticuerpo está humanizado.
4. Utilización de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el anticuerpo se usa en una
cantidad suficiente para reducir el tamaño de un tumor.
5. Utilización según la reivindicación 4, en
donde el tumor es un tumor maligno sólido.
6. Utilización según la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en donde el anticuerpo reduce el tamaño del tumor
mediante inhibición de la neovascularización mediada por el
VEGF.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el anticuerpo está acoplado
a una porción citotóxica.
8. Utilización según la reivindicación 7, en
donde la porción citotóxica es una citotoxina proteica o un dominio
Fc del anticuerpo monoclonal.
9. Utilización de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento está formulado
de una manera que permite que sea administrado en serie o en
combinación con otro agente para el tratamiento del cáncer.
10. Utilización de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento está formulado
de una manera que permite que sea administrado en serie o en
combinación con tratamientos radiológicos.
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