PT2155683E - Derivados de piridona como inibidores da p38a mapk - Google Patents

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Chiyoshi Kasahara
Hitoshi Yamazaki
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Astellas Pharma Inc
Wakunaga Pharma Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRIDONA COMO INIBIDORES DA P38A MAPK"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um composto derivado de piridona e um seu sal que são úteis para medicamentos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A artrite reumatóide (RA) é uma doença inflamatória sistémica que surge, principalmente, na artrosinovia. Actualmente, o Metotrexato (MTX) é utilizado, geralmente, como fármaco anti-reumático modificador da doença (DMAR.D), mas a eficácia para respostas inflamatórias ou artrite mutilante não é suficiente. Por outro lado, foi recentemente revelada a eficácia de agentes biológicos, direccionados para as citocinas (TNF, IL-1, IL-6), para a RA, e foi demonstrada a importância destas citocinas na manifestação da RA. Em particular, o anticorpo TNF monoclonal Remicade e a proteína de fusão ao receptor TNF solúvel Enbrel, que inibe a função do TNF, são dignos de nota devido à eficácia sem precedentes não só para a resposta inflamatória como também para a artrite mutilante.
Embora o facto acima sugira a importância do tratamento para a RA no futuro, estes agentes biológicos têm inconvenientes fundamentais relacionados com o custo para o doente, eficácia da 1 produção, limitação da administração a injecção hipodérmica ou intravenosa, etc. Então, espera-se que os fármacos anti-RA da próxima geração superem estes problemas, isto é, serem fármacos de molécula pequena orais, que bloqueie ou module selectivamente a função destas citocinas. Em particular, a proteína cinase activada pelo mitogénio ρ38α (mapk p38a) pertence à cinase de fosforilação intracelular que participa na produção e/ou expressão funcional da citoquina (TNF, IL-1, IL-6) e é referido que a p38a MAPK é activada na artrosinovia dos doentes com RA, deste modo, as citocinas são produzidas excessivamente e, por isso, o p38a MAPK tem sido atractivo como um alvo para os fármacos anti-RA.
Estes agentes anti-inflamatórios ou compostos com actividade inibidora de citocina foram descritos (documentos W098/22457, WOOO/41698, WOOO/43384, WOOl/22965, W002/07772, WO02/58695, WO03/041644, etc.) mas os derivados de piridona possuindo estas actividades são apenas descritos nos documentos W02006/051826, WO2006/122154, W02007/040208, W02007/053610, W02007053685, que não incluem os compostos da presente invenção, pelo que se conhece.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um composto derivado de piridona e um seu sal, que são úteis como medicamentos; uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente activo, o referido composto derivado de piridona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; uma utilização do referido composto derivado de piridona ou um seu sal como um medicamento; e um método para utilizar o referido composto derivado de 2 piridona ou um seu sal para objectivos terapêuticos, que compreende administrar o referido composto derivado de piridona, ou um seu sal, a um mamífero. 0 composto derivado de piridona e um seu sal são inibidores da produção de citocinas ou da sua transdução e através da inibição da p38aMAPK, estes possuem acções farmacológicas, tais como acção analgésica, anti-inflamatória, acção anti-artrite mutilante ou semelhantes. São úteis como um analgésico, em particular, agente anti-RA, fármaco para a dor e outras patologias associadas com a inflamação, fármaco para a doença de Crohn, fármaco para a doença inflamatória do intestino, fármaco para a psoríase ou semelhantes. 0 composto derivado de piridona ou um seu sal da presente invenção é um composto representado pela seguinte fórmula (I) (daqui em diante simplesmente referido como composto (I)): R1
em que R1 é um alquilo inferior, cicloalquilo ou anel hidrocarboneto aromático, cada um deles é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes; 3 é um átomo de halogéneo, alquilo inferior, haloalquilo(inferior) ou alcoxilo inferior; e é (1) um grupo representado pela fórmula:
O
4 em que R4 é alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo, anel hetero aromático, anel hetero não-aromático ou anel hidrocarboneto aromático, cada um deles é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes; (2) um grupo representado pela fórmula:
5
NH em que R5 hidrocarboneto anel hetero opcionalmente, é alquilo inferior, cicloalquilo, anel aromático, anel hetero aromático ou não-aromático, cada um deles é, substituído com um ou mais substituintes; (3) um grupo representado pela fórmula:
0 em que R6 é alquilo inferior, cicloalquilo, anel hidrocarboneto aromático ou anel hetero não-aromático, cada um deles é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes; ou (4) um grupo seleccionado do átomo de halogéneo, carboxilo, hidroxilo e alcoxilo inferior, ou um seu sal.
MELHOR FORMA. PARA REALIZAR A INVENÇÃO 0 composto da presente invenção pode ser preparado através dos seguintes processos.
Processo 1
+
(i) (ii) ou um seu sal ou um seu sal 5 HATU, iPr2NEt
DMF ta
Processo 2
CL· .N
C02H (iii) ou um seu sal ou um seu sal
(A) WSC-HC1, HOBt, Et3N DMF, ta
OU (B)HATU, iPr2NEt DMF, ta são
Os símbolos nas fórmulas nos Processos mencionados acima como definido acima. 6
Nos esquemas mencionados acima nos Processos 1 e 2, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "HATU" significa hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio, "iPr2NEt" significa N-etil-N-isopropil-2-propanamina, "WSC-HC1" significa cloridrato de N—[3 —(dimetilamino)propil]-Ν'-etilcarbodiimida, "HOBt" significa 1-hidroxibenzotriazole, "Et3N" significa trietilamina e "ta" significa temperatura ambiente.
Na presente descrição, o Processo 1 é exemplificado pelo Exemplo 1 e o Processo 2 é exemplificado pelos Exemplos 18, 20 e 25. No entanto, a presente invenção não está limitada por estes Exemplos.
Além dos processos como mencionado acima, o composto (I), e um seu sal, pode ser preparado, por exemplo, de acordo com os processos como ilustrado nos Exemplos na presente descrição ou de um modo semelhante a este.
Os compostos de partida podem ser preparados, por exemplo, de acordo com os processos como ilustrado nas Preparações na presente descrição ou de um modo semelhante a este. O composto de partida (iv) pode também ser preparado de acordo com o modo divulgado no documento WO2004/071440. É para ser notado que todas as formas solvatadas do composto (I) (e. g., hidratos, etanolatos, etc.), todos os estereoisómeros do composto (I) (e. g., enantiómeros, diastereómeros, compostos racémicos, etc.) e formas de cristal do composto (I) estão também incluídas no âmbito da presente invenção. 7 É para ser notado que os derivados marcados radioactivamente do composto (I), que são adequados para estudos biológicos, estão, também, incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais adequados do presente composto (I) são os sais farmaceuticamente aceitáveis convencionais e incluem sais de metal, tal como os sais de metal alcalino (e. g., sal de sódio, sal de potássio, etc.) e sais de metal alcalino terroso (e. g. sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), sais de amónio, sais de base orgânicos (e. g., sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclo-hexilamina, sal de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, etc.), sais de ácido orgânico (e. g., acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, fumarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, formato, toluenossulfonato, etc.), sais de ácido inorgânico (e. g., cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato, etc.), um sal com um aminoácido (e. g., arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.), etc.
Todos os materiais de partida e compostos do produto podem ser sais. Os compostos dos processos acima podem ser convertidos em sais de acordo com um método convencional.
Daqui em diante as definições na fórmula (I) são explicadas em detalhe. (Definições Gerais)
Ao longo da descrição e reivindicações, o termo "inferior" pretende significar 1 a 6 átomo (s) de carbono, a não ser que seja indicado o contrário. 8
Exemplos do "átomo de halogéneo" incluem átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, etc.
Exemplos do "alquilo inferior" incluem alquilo(Ci_6) linear ou ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc., dos quais o preferido é o alquilo(Ci 4), tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, etc.
Exemplos do "haloalquilo(inferior)" incluem grupos nos quais o alquilo(Ci_6) mencionado acima é substituído com um ou mais dos átomos de halogéneo mencionados acima, dos quais o preferido é o haloalquilo(Ci_4), tais como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, fluoropropilo, difluoropropilo, trifluoropropilo, tetrafluoropropilo, fluorobutilo, difluorobutilo, trifluorobutilo, tetrafluorobutilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, tetracloroetilo, cloropropilo, dicloropropilo, tricloropropilo, tetracloropropilo, clorobutilo, diclorobutilo, triclorobutilo, tetraclorobutilo, bromometilo, dibromometilo, tribromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, tribromoetilo, tetrabromoetilo, bromopropilo, dibromopropilo, tribromopropilo, tetrabromopropilo, bromobutilo, dibromobutilo, tribromobutilo, tetrabromobutilo, clorofluorometilo, bromocloroetilo, etc.
Exemplos do "alcoxilo inferior" incluem alcoxilo(Ci_6) linear ou ramificado, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc., dos quais são preferidos os alcoxilo(Ci_4), tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, etc. 9
Exemplos do "cicloalquilo" incluem cicloalquilo(C3_7), tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo etc., dos quais são preferidos os cicloalquilo(C3_6), tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.
Exemplos do "anel hidrocarboneto aromático" incluem arilo (C6-i6) r tal como fenilo, naftilo, antrilo, pirenilo, pentalenilo, indenilo, fenantrilo, azulenilo, heptalenilo, octalenilo, etc., dos quais são preferidos os arilo(C6-i4), tais como fenilo, naftilo, etc.
Exemplos do "anel hetero aromático" incluem anel hetero aromático com 5 a 14 átomos no anel e electrões π partilhados num conjunto ciclico e contendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre além dos átomos de carbono. Exemplos adequados do "anel hetero aromático" incluem anel hetero com 5 a 14 membros, tais como tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc., dos quais os preferidos são os anéis hetero com 5 ou 6 membros, tais como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, etc.
Exemplos do "anel hetero não-aromático" incluem o anel hetero não-aromático com 5 a 14 átomos no anel e contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados do átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre além dos átomos de carbono. Exemplos 10 adequados de "anel hetero não-aromático" incluem anel hetero com 5 a 14 membros, tais como pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidilo (e. g., piperidino etc.); piperazinilo, morfolinilo (e. g., morfolino etc.), tiomorfolinilo (e. g., tiomorfolino etc.), tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotienilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, etc., dos quais os preferidos são os anéis hetero com 5 ou 6 membros, tais como pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidilo (e. g., piperidino, etc.), piperazinilo, morfolinilo (e. g., morfolino, etc.), tiomorfolinilo (e. g., tiomorfolino, etc.), tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, etc. (Definição do R1)
No composto (I), R1 é alquilo inferior, cicloalquilo ou anel hidrocarboneto aromático, cada um deles é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes adequados.
Exemplos adequados do "alquilo inferior" para R1 incluem alquilo(Ci_6) como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais são preferidos os alquilo (Ci_4), tais como etilo, terc-butilo, etc.
Exemplos adequados do "cicloalquilo" para R1 incluem cicloalquilo(C3_7) como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais são preferidos os cicloalquilo (C3-6); tais como ciclo-hexilo, etc. 11
Exemplos adequados do "anel hidrocarboneto aromático" para R1 incluem arilo (C6-i6) como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais são preferidos os arilo (C6-14), tais como fenilo, etc.
Cada um dos "alquilo inferior", "cicloalquilo" e "anel hidrocarboneto aromático" para R1 é, opcionalmente, substituído por um ou mais substituintes. Exemplos adequados do "substituinte" incluem: (i) átomo de halogéneo [e. g., átomo de flúor, átomo de cloro, etc.]; (ii) alquilo (Ci_6) [e. g., alquilo (C1-9), tal como metilo, etc.]; (iii) arilo (Ci_i6) [e. g., arilo (C6-i4), tal como fenilo, etc.]; (iv) alcoxilo (Ci_6) [e. g., alcoxilo (Ci_4), tal como metoxilo, etc.]; (v) hidroxilo; (vi) ciano; (vii) alquil (Ci_6) amino [e. g.; alquil (Ci_4) amino, tal como metilamino etc.]; (viii) cicloalquilo (C3-7) [e. g., cicloalquilo (C3_6) , tal como ciclopropilo, etc.], etc. 12 0 número dos substituintes é geralmente de 1 a 4, de um modo preferido, 1 a 3.
Numa forma de realização preferida, R1 é (1) alquilo (Ci_6) opcionalmente substituído com um arilo (C6-i6) t (2) cicloalquilo (C3-7) ou (3) arilo (C6-i6), opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, alquilo (Ci_6) e arilo (C6-i6) · (Definição de R2)
No composto (I), R2 é um átomo de halogéneo, alquilo inferior, haloalquilo(inferior) ou alcoxilo inferior.
Exemplos adequados do "átomo de halogéneo" para R2 incluem aqueles exemplificados nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são 0 átomo de cloro, átomo de bromo, etc.
Exemplos adequados do "alquilo inferior" para R2 incluem alquilo(Ci_6) como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais são preferidos os alquilo(C1-4), tais como metilo, etc.
Os exemplos adequados do "haloalquilo(inferior)" para R2 incluem aqueles exemplificados nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etc.
Exemplos adequados do "alcoxilo inferior" para R2 incluem alcoxilo(Ci_6), como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são alcoxilo(C1-4), tais como metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, etc. 13 átomo de
Numa forma de realização preferida, R1 é um halogéneo ou alquilo(Ci 6)- (Definições de R3, R4, R5 e R6)
No composto (I), R3 é (1) um grupo representado pela fórmula:
O
4 em que R4 é alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo, anel hetero aromático, anel hetero não-aromático ou anel hidrocarboneto aromático, cada um deles é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes;
/R 5
NH em que R5 é alquilo inferior, cicloalquilo, anel hidrocarboneto aromático, anel hetero aromático ou anel hetero 14 1 um grupo representado pela fórmula: não-aromático, cada um deles é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes; (3) um grupo representado pela fórmula:
0 em que R6 é alquilo inferior, cicloalquilo, anel hidrocarboneto aromático ou anel hetero não-aromático, cada um deles é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes; ou (4) um grupo seleccionado do átomo de halogéneo, carboxilo, hidroxilo e alcoxilo inferior. (1) Exemplos adequados do "alquilo inferior" para R4 incluem alquilo(Ci_6), como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são alquilo (Ci_4), tais como metilo, etilo, isopropilo, etc.
Exemplos adequados do "alcoxilo inferior" para R4 incluem alcoxilo(Ci_6), como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são alcoxilo(Ci_4), tal como metoxilo, etc.
Exemplos adequados do "cicloalquilo" para R4 incluem cicloalquilo(C3_7), como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são cicloalquilo (C3-6), tais como ciclopropilo, etc. 15
Exemplos adequados do "anel hetero aromático" para R4 incluem "anel hetero aromático com 5 a 14 membros", como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são anel hetero aromático com 5 ou 6 membros, tais como isoxazolilo, piridilo, pirazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, etc.
Exemplos adequados do "anel hetero não-aromático" para R4 incluem "anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros", como exemplificado em "Definições Gerais", dos quais os preferidos são os anéis hetero com 5 ou 6 membros, tais com pirrolidinilo, piperidilo, tetra-hidropiranilo, etc.
Exemplos adequados do "anel hidrocarboneto aromático" para R4 incluem arilo(C6-i6) como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são arilo (C6-i4), tal como fenilo, etc.
Cada um de "alquilo inferior", "alcoxilo inferior", "cicloalquilo", "anel hetero aromático", "anel hetero não-aromático" e "anel hidrocarboneto aromático" para R4 é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes. Exemplos do "substituinte" incluem: (i) alquilo (Ci_6) [e. g., alquilo (Ci_4), tal como metilo, etc. ]; (ii) cicloalquilo (C3_7) [e. g., cicloalquilo (C3_6), tal como ciclopropilo, etc.]; (iii) arilo (Ce-ie) [e. g., arilo (C6-i4), tal como fenilo, etc.]; 16 (iv) alquil (Ci_6) amino [e. g., alquil (Ci_3) amino, tal como metilamino, etc.]; (v) haloalquilo (Ci_6) [e. g., haloalquilo (Ci_3), tal como trifluorometilo, etc.]; (vi) átomo de halogéneo [e. g., átomo de flúor, etc.], etc. (vii) anel hetero não-aromático [e. g., morfolino, etc.]; 0 número dos substituintes é, geralmente, 1 a 4, de um modo preferido, 1 a 3. (2) Exemplos adequados do "alquilo inferior" para R5 incluem alquilo(Ci_6), como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são alquilo (Ci_9), tais como metilo, etilo, etc.
Exemplos adequados do "cicloalquilo" para R5 incluem cicloalquilo (C3_7), como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são cicloalquilo (C3_6), tais como ciclopropilo, ciclopentilo, etc.
Exemplos adequados do "anel hidrocarboneto aromático" para R5 incluem arilo (C6-i6), como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são arilo (Ce-14), tais como fenilo, naftilo, etc.
Exemplos adequados do "anel hetero aromático" para R5 incluem "anel hetero aromático com 5 a 14 membros" como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos 17 são anéis hetero aromáticos com 5 ou 6 membros, tais como isoxazolilo, piridilo, pirazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, etc.
Exemplos adequados do "anel hetero não-aromático" para R5 incluem "anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros" como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são anéis hetero aromáticos com 5 ou 6 membros, tais como pirrolidinilo, piperidilo, tetra-hidropiranilo, etc.
Cada do "alquilo inferior", "cicloalquilo", "anel hidrocarboneto aromático", "anel hetero aromático" e "anel hetero não-aromático" para R5 é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes. Exemplos adequados do "substituinte" incluem: (i) alquilo (Ci_6) [e. g., alquilo (Ci_4), tal como metilo, terc-butilo, etc.]; (ii) cicloalquilo (C3_7) [e. g., cicloalquilo (C3 6) , tal como ciclopropilo, etc.]; (iii) arilo(C6-i6) [e. g., arilo (C6-i4), tal como fenilo, etc.] que é opcionalmente substituído com alquilo(Ci 6) [e. g., alquilo (Ci_6), tal como metilo, etc.]; (iv) alquil (Ci_6) amino [e. g., alquil (Ci_3)amino, tal como metilamino, etc.]; (v) haloalquilo (C1-6) [e. g., haloalquilo (Ci 3), tal como trifluorometilo, etc.]; (vi) átomo de halogéneo [e. g., átomo de flúor, etc.]; 18 (vii) anel hetero não-aromático [e. g., morfolino, etc.], etc. 0 número dos substituintes é geralmente 1 a 4, de um modo preferido, 1 a 3. (3) Exemplos adequados do "alquilo inferior" para R6 incluem alquilo(Ci_6) como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são alquilo (Ci_4), tal como metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, etc.
Exemplos adequados do "cicloalquilo" para R6 incluem cicloalquilo(C3-7) como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são cicloalquilo (C3_6), tais como ciclopropilo, etc.
Exemplos adequados do "anel hidrocarboneto aromático" para R6 incluem arilo(C6-i6) como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são arilo (C6_i4), tal como fenilo, naftilo, etc.
Exemplos adequados do "anel hetero não-aromático" para R6 incluem "anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros", como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são anéis hetero aromáticos com 5 ou 6 membros, tais como pirrolidinilo, piperidilo, tetra-hidropiranilo, etc.
Cada do "alquilo inferior", "cicloalquilo", "anel hidrocarboneto aromático" e "anel hetero não-aromático" para R6 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes. 19
Exemplos adequados do "substituinte" incluem: (i) alquilo (Ci_6) [e. g., alquilo (C1-4), tal como metilo, etc.]; (ii) cicloalquilo (C3-7) [e. g., cicloalquilo (C3-6) r tal como ciclopropilo, etc.]; (iii) arilo(C6_i6) [e. g., arilo (C6_i4), tal como fenilo, etc.]; (iv) alquil (Ci_6) amino [e. g., alquil (Ci_3) amino, tal como metilamino, etc.]; (v) haloalquilo (Ci_6) [e. g., haloalquilo (Ci_3), tal como trifluorometilo, etc.]; (vi) átomo de halogéneo [e. g., átomo de flúor, etc.]; (vii) anel hetero não-aromático [e. g., morfolino, etc.], etc. 0 número de substituintes é, geralmente, 1 a 4, de um modo preferido, 1 a 3. (4) Exemplos adequados do "átomo de halogéneo" para R3 incluem átomo de halogéneo, como exemplificado nas "Definições Gerais", dos quais os preferidos são átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, etc.
Exemplos adequados do "alcoxilo inferior" para R3 incluem alcoxilo(Ci_6), como exemplificado nas "Definições Gerais", dos 20 quais os preferidos são alcoxilo(Ci_4), tais como metoxilo, etoxilo, etc.
Numa forma de realização preferida, R1 é (1) um grupo representado pela fórmula:
O Λ n
em que R4 é alcoxilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), anel hetero aromático com 5 a 14 membros ou arilo (C6-i6), cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo(Ci 6), cicloalquilo (C3-7) e arilo (C6-i6) , (2) um grupo representado pela fórmula:
O
Η H em que R5 é cicloalquilo (C3-7), arilo (C6_i6) ou anel hetero aromático com 5 a 14 membros, cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo (Ci 6) e arilo (Ce-16) que é opcionalmente substituído com alquilo (Ci_6) ou 21 1 um grupo representado pela fórmula:
ο em que R6 é cicloalquilo (C3_7) .
Uma forma de realização preferida do composto (I) é R1 é alquilo inferior, cicloalquilo ou anel hidrocarboneto aromático, cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes; R1 é átomo de halogéneo ou alquilo inferior; e R3 é (1) um grupo representado pela fórmula: 0
em que R4 é alcoxilo inferior, cicloalquilo, anel hetero aromático ou anel hidrocarboneto aromático, cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes, 22 1 um grupo representado pela fórmula: ο
em que R5 é cicloalquilo, anel hidrocarboneto aromático ou anel hetero aromático, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes; ou (3) um grupo representado pela fórmula:
0 em que R6 é cicloalquilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, ou um seu sal. E uma forma de realização preferida do composto (I) é R1 é (1) alquilo (Ci_6) opcionalmente substituído com um arilo (C6-i6), (2) cicloalquilo (C3-7), ou (3) arilo (C6-16) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, alquilo (Ci_6) e arilo (C6-i6); 23 é átomo de halogéneo ou alquilo (Ci_6), e R2 R3 é (1) um grupo representado pela fórmula: 0
/R 4 em que R4 é alcoxilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7) / anel hetero aromático com 5 a 14 membros ou arilo (C6_i6), cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo (Ci_6) r cicloalquilo (C3-7) e arilo (C6_i6), (2) um grupo representado pela fórmula:
Η H em que R5 é cicloalquilo (C3-7) , arilo (C6-ie) ou anel hetero aromático com 5 a 14 membros, cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo (Ci_6) e arilo (C6-i6) que é, opcionalmente, substituído com alquilo (Ci_6) ou 24 (3) um grupo representado pela fórmula:
6 0 em que R6 é cicloalquilo (C3-7), ou um seu sal.
Exemplos específicos do composto preferido da presente invenção podem ser exemplificados pelos Exemplos abaixo.
De modo a demonstrar a utilidade do composto (I) da presente invenção, os resultados do teste farmacológico dos compostos representativos da presente invenção são apresentados a seguir.
Teste 1: Inibição da produção do TNF-α em células THP-1 [I] Método de teste
As células THP-1, uma linha celular monocítica humana, foi mantida em RPMI 1640 (Sigma R8758) suplementado com penicilina (50 U/mL), estreptomicina (50 mg/mL) e soro bovino fetálico a 10% (Moregate BioTech.) a 37 °C, CO2 a 5% numa incubadora humidificada. As soluções stock iniciais dos compostos de teste foram preparadas em DMSO. Todas as células, reagentes e compostos de teste foram diluídos em meio de cultura. As células THP-1 (1 x 105 células/poço final) e lipopolissacárido (LPS; 10 μg/mL final; Sigma L-4005, do serotipo 0.55:B5 de E. coli) 25 foram adicionados a placas de cultura de polipropileno de 96 poços (Sumilon, MS-8196F5; estéreis) contendo o composto de teste ou veiculo DMSO a 0,1%. A mistura celular foi incubada durante 20 h numa incubadora humidificada a 37 °C, C02 a 5%. Os sobrenadantes da cultura foram recolhidos e os niveis de TNF-a das células estimuladas com LPS na presença de composto de teste 100 nM foi calculada comparando com as células controlo estimuladas na presença de DMSO a 0,1%.
[II] Compostos de teste N-{2-Cloro-5-[(ciclopropiloamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 1) N-{2-Cloro-5-[(metoxiamino)carbonil]fenil}-l-(2, 6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 2) N-{2-Cloro-5-[(isoxazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 3) N-{2-Cloro-5-[(l-metil-lH-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida 26 (Exemplo 5) N-{2-Cloro-5-[(l-metil-lH-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 6) N-{2-Bromo-5-[(ciclopropiloamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 15) N-(2-Cloro-5-[(ciclopropiloamino)carbonil]fenil)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 16) N-(2-Cloro-5-[(ciclopropiloamino)carbonil]fenil)-1-(2,3— difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 17) N-(5-[(Ciclopropiloamino)carbonil]-2-metilfenil)-1-(2,6— diclorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 18) N-(5-[(Ciclopropiloamino)carbonil]-2-metilfenil)-l-terc-butil-6-oxo-1, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida 27 (Exemplo 20) N-(5-[(Ciclopropiloamino)carbonil]-2-metilfenil)-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 22) N-(5-[(Ciclopropiloamino)carbonil]-2-metilfenil)-1-(1-feniletil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 24) N-(5 - [ (Ciclopropilcarbonilo)amino]-2-metilfenil)-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (Exemplo 25) N-(5- [ ({ [3-terc-butil-l-(4-metilfenil)-lH-pirazol-5- il]amino}carbonil)amino]-2-metilfenil)-1-(2,6-diclorofenil)-6- oxo-1, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida 28 (Exemplo 26) [III] Resultados do teste
Tabela 1: Inibição da produção de TNF-α em células THP-1 a 100 nM
Compostos de teste (Exemplos N°) % de inibição do controlo Exemplo 1 77 Exemplo 2 84 Exemplo 3 94 Exemplo 5 75 Exemplo 6 82 Exemplo 15 69 Exemplo 16 72 Exemplo 17 75 Exemplo 18 78 Exemplo 20 85 Exemplo 22 97 Exemplo 24 83 Exemplo 25 70 Exemplo 26 68 29
Teste 2: Inibição do inchaço da pata posterior em ratos com artrite induzida por adjuvante [I] Método de teste A artrite foi induzida por injecção de 0,5 mg de Mycobacterium tuberculosis (Difco Laboratories, Detroit, Mich.) em 50 μύ de parafina liquida na planta da pata posterior direita de ratos Lewis fêmeas com 7 semanas de idade (dia 0) . Os ratos não tratados normais foram utilizados como controlos negativos. Os animais foram escolhidos aleatoriamente e agrupados (n>5) para o tratamento com fármaco baseado num aumento do volume da pata posterior esquerda e peso corporal ao dia 15. Os compostos de teste foram suspensos em veiculo (metilcelulose a 0,5%) e administrados oralmente, uma vez por dia, a partir do dia 15 até ao dia 24. O volume da pata posterior esquerda foi determinado no dia 25 através de um método de deslocação da água utilizando um plestimómetro para ratos (MK-550; Muromachi Kikai Co., Ltd., Tokyo, Japão). O composto (I), e um seu sal, da presente invenção são úteis como inibidores da produção de citocinas ou da sua transdução e, através da inibição da p38a da MAPK, possuem acções farmacológicas, tais como acção analgésica, anti-inflamatória, acção anti-artrite mutilante, ou semelhantes e para a prevenção e/ou tratamento da dor, artrite reumatóide, outras patologias associadas com inflamação, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, psoriase ou semelhantes. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser utilizada na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, 30 numa forma sólida, semi-sólida ou líquida, que contém o composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo em mistura com um veículo orgânico ou inorgânico ou excipiente adequado para administração rectal, pulmonar (inalação nasal ou bocal), nasal, ocular, externa (tópica), administrações orais ou parentéricas (incluindo subcutânea, intravenosa e intramuscular) ou insuflações. 0 ingrediente activo pode ser composto, por exemplo, com os veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais não-tóxicos para comprimidos, sedimentos, trociscos, cápsulas, supositórios, cremes, unguentos, aerossóis, pós para insuflação, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para utilização. Além disso, podem ser utilizados quando necessário, auxiliares, agentes estabilizadores, agentes espessantes, agentes corantes e perfumes. 0 composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável está incluído numa composição farmacêutica numa quantidade suficiente para produzir o efeito farmacêutico desejado mencionado acima após o processo ou patologias das doenças.
Para aplicar a composição a um mamífero (e. g., humano, murganho, rato, suíno, cão, gato, cavalo, bovino, etc., especialmente um humano), é preferível aplicar a composição por administração intravenosa, intramuscular, pulmonar ou oral ou insuflação. Embora a dosagem da quantidade terapeuticamente eficaz do composto (I) varie dependendo da idade e condição de cada doente individual a ser tratado, no caso da administração intravenosa, uma dose diária de 0,01-100 mg do composto (I) por kg de peso de um humano, no caso da administração intramuscular, uma dose diária de 0,1-100 mg do composto (I) por kg de peso de um mamífero e no caso de administração oral, uma dose diária de 0,5-100 mg do composto (I) por kg de peso de um mamífero é, 31 geralmente, administrada para a prevenção e/ou tratamento das doenças mencionadas acima.
Daqui em diante, as reacções para preparar o composto [I] da invenção são explicadas em maior detalhe com referência às Preparações e Exemplos. No entanto, as Preparações e Exemplos são apresentadas apenas com o objectivo de ilustração da presente invenção e a presente invenção não deverá ser restringida pelas Preparações e Exemplos em nenhum modo.
As abreviaturas, símbolos e termos utilizados nas Preparações e Exemplos têm os seguintes significados. CH2C12: diclorometano
EtOAc: acetato de etilo MeOH: metanol DMF: N,N-dimetilformamida Et3N: trietilamina iPr2NEt: N-etil-N-isopropil-2-propanamina IPE: éter diisopropílico THF: tetra-hidrofurano HOBt: 1-hidroxibenzotriazole 32 HATU: hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio
Pd/C: paládio em carbono min: minuto(s) h: hora(s) HC1: ácido clorídrico NaOH: hidróxido de sódio WSC-HC1: cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'- etilcarbodiimida
MgS04: sulfato de magnésio
NaHC03: hidrogenocarbonato de sódio DMSO: dimetilsulfóxido
Preparação 1 A uma solução de (2,6-diclorofenil)amina (12,8 g) em THF (73 mL), foi adicionada uma solução em THF de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ido de lítio 1 M (79,8 mL), a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. A esta solução foi adicionada uma solução de (2E,4Z)-4-(metoximetileno)-2-pentenedioato de 33 dimetilo (14,52 g) em THF (35 mL) de uma só vez e a mistura resultante foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com uma mistura de HC1 a 1 M (200 mL) e solução salina saturada (150 mL), NaHC03 aquoso saturado (150 mL) e solução salina saturada sucessivamente, seca sob MgS04 e filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo foi triturado com uma mistura de EtOAc e hexano (1:2) e recolhido por filtração para proporcionar (2E,4Z)—4—{[(2,6-diclorofenil)amino]metileno}-2-pentenodioato de dimetilo (9,28 g). O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (200 g) eluída com EtOAc-hexano (1:2) seguido por trituração do material isolado com EtOAc-hexano (1:2), para proporcionar o (2E, 4Z)-4-{[(2,β-diclorofenil)amino]metileno}-2-pentenodioato de dimetilo (1,30 g).
Massa ESI (+) 330 (M+H) RMN de XH (DMSO-de) δ 3, 62 (3 H, s) O co cn (3 H, s) , 6,20 (1H, d J=15,7 Hz), 7,29-7,37 (1H, m), 7,60 (2 H, d, J=8, 14 Hz) 8,00 (1H, d, J=13,3 Hz), 10,27 (1H, d, J=13,3Hz)
Preparação 2 O (2E,4Z)—4—{[(2,6-dimetil-4-fluorofenil)amino]metileno-2- pentenedioato de dimetilo foi obtido de acordo com um modo semelhante ao da Preparação 1.
Massa ESI (+) 330 (M+Na) 34 RMN de XH (CDC13) δ 2,27 (6H, s), 3,73 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,12 (1H, d, J=15, 72 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,84 Hz), 7,19 (1H, d, J=13,23 Hz), 7,39 (1H, d, J=15,68 Hz), 10,08 (1H, d, J=13,20 Hz)
Preparação 3 O (2E,4Z)—4—{[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]metileno}-2- pentenedioato foi obtido de acordo com um modo semelhante ao da Preparação 1.
Massa ESI (+) 336 (M+Na) RMN de H ( CDCI3) δ 3,76 (3H, s) , 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, d, J=15,88 Hz) , 6,98-7,23 (3 H, m) , 7, 44 (1H, d, J=15,82 Hz), 7,97 (1H, d, J=12,86 Hz), 10,96 (1H, d, J= 12, 78 Hz) e
Preparação 4 O (2E, 4Z)-4-[(terc-butilamino)metileno]-2-pentenodioato de dimetilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 1.
Massa ESI (+) 264 (M+Na) RMN de XH (CDCI3) δ 1,36 (9H, s), 3,73 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,02 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,35 (1H, d, J=14,l Hz), 7,40 (1H, d, J=15,6 Hz), 9,23 (1H, br d). 35
Preparação 5 0 (2E, 4Z)-4-{ [ (2,6-dimetilfenil)amino]metileno}-2- pentenodioato de dimetilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 1.
Massa ESI (+) 312 (M+Na) RMN de 1H (CDC13) δ 2,23 (6H, s), 3,73 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,12 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,02-7,16 (3H, m), 7,29 (1H, d, J=13,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=15,7 Hz), 10,24 (1H, d, J=13,0 Hz).
Preparação 6 O (2E, 4Z)-4-{[(2, 6-difluorofenil)amino]metileno}-2- pentenodioato de dimetilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 1.
Massa ESI (+) 320 (M+Na) RMN de :H ( CDCI3) δ 3,76 (3H, S) , 3,94 (3H, s), 6,20 (1H, d, J= =15 ,72 Hz) , 6,76-7,04 (3H, m), 7, 44 (1H, d, J=15, 80 Hz), 7, 96 (1H, d, J=12,86 Hz), 10, 79 (1H, d, J= =11,68 Hz)
Preparação 7 A uma solução de (2E,4Z)—4—{[ (2,6 — diclorofenil)amino]metileno}-2-pentenodioato de dimetilo (7,3 g) em MeOH (73 mL), foi adicionado metóxido de sódio a 28% em MeOH (4,3 mL) . A mistura foi submetida a refluxo durante 8 h sob uma 36 atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e vertida em HC1 a 1 M (140 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (70 mL x 2). Os extractos combinados foram lavados com NaHC03 aquoso saturado (100 mL) e solução salina saturada, secos sob MgS04 e filtrados. O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo foi triturado com uma mistura de EtOAc e hexano (1:3), para proporcionar o 1-(2, 6-diclorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxilato de metilo (4,3 g).
Massa ESI (+) 300 (M+H) RMN de 1H (CDC13) δ 3,87 (3H, s), 6,68 (1H, d, J=10,28 Hz), 7,39 (1H, dd, J=9,42 e 5,84 Hz), 7, 49-7,53 (2H, m), 7,94-8,01 (2H, m) .
Preparação 8 O 1-(2, 6-dimetil-4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxilato de metilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 7.
Massa ESI (+) 298 (M+Na) RMN de XH (CDCI3) δ 2,08 (6H, s), 3,86 (3H, s), 6,68 (1H, dd, J=8,32 e 2,44 Hz), J=8,40 e 2,48 Hz). 6,90 (2H, d, J=8,80 Hz), 7,98 (2H, dd, 37
Preparação 9 0 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxilato de metilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 7.
Massa ESI (+) 282 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13) δ 3,87 (3H, s), 6,68 (1H, d, J=9,38 Hz), 7, 02-7, 25 (1H, m) , 7, 40-7, 46 (2H, m), 7, 93-8, 04 (2H, m) .
Preparação 10 O 1-(2, 6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxilato de metilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 7.
Massa ESI (+) 288 (M+Na) RMN de (CDC13) δ 3,87 (3H, s), 6,67 (1H, d, J=9,84 Hz), 7,08-7,13 (2H, m) , 7, 44-7, 48 (1H, m) , 7,95 (1H, dd, J=9, 80 e 2,52 Hz) , 8,09 (1H, s) .
Preparação 11 A uma solução de (2E,4Z)-4-[(terc-butilamino)metileno]-2-pentenedioato de dimetilo (1,2 g) em MeOH (10 mL) foi adicionado metóxido de sódio a 28% em MeOH (1,9 mL) e a mistura foi aquecida até refluxo, durante 8 h, sob uma atmosfera de azoto. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi diluído com 38
EtOAc (20 mL) . A mistura resultante foi lavada sucessivamente com HC1 a 1 M (20 mL), NaHCC>3 aquoso saturado (20 mL) e solução salina saturada, seca sob MgSCh e evaporada in vacuo para proporcionar o 1-(terc-butil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxilato de etilo (657 mg).
Massa ESI (+) 224 (M+H) RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,35 (3H, t, J=7,15 Hz), 1,70 (9H, s), 4,31 (2H, q, J=7,14 Hz), 6,44 (1H, d, J=9,37 Hz), 7,77 (1H, dd, J=9,45 e 2,44 Hz), 8,44 (1H, d, J=2,38 Hz).
Preparação 12 O 1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxilato de etilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 11.
Massa ESI (+) 294 (M+Na) RMN de XH (CDC13) δ 1,35 (3H, t, J=7,24 Hz), 2,10 (6H, s), 4,32 (2 H, q, J=7, 10 Hz), 6,70 (1H, d, J=10,04 Hz), 7,17-7,32 (3H, m), 7,95-8,02 (2H, m).
Preparação 13 A uma solução de (2,6-difluorofenil)amina (15,5 g) em THF (140 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ido de litio (120 mL) em THF a 1 M, a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto e a mistura foi agitada 39
à mesma temperatura durante 30 min. À solução foi adicionada uma solução de (2E,4Z)-4-(metoximetileno)-2-pentenodioato de dimetilo (20 g) em THF (60 mL), a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. A reacção foi arrefecida rapidamente com uma mistura de EtOAc (200 mL) e HC1 a 0,5 M (200 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, secas sob MgS04, filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi diluído com MeOH (100 mL) e à solução resultante foi adicionado metóxido de sódio a 28% em MeOH (38,6 mL) . A mistura resultante foi aquecida até refluxo, durante 6 h, sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc (200 mL) e HCla 1 M (300 mL) . A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHC03 aquoso saturado (300 mL) e solução salina saturada sucessivamente, secas sob MgS04 e evaporadas in vacuo. 0 resíduo foi triturado com IPE e os precipitados produzidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxilato de metilo (5,34 g).
Massa ESI (+) 288 (M+Na) RMN de (CDC13) δ 3,87 (3H, s), 6,67 (1H, d, J=9,76 Hz), 7,08-7,13 (2H, m) , 7, 42-7,50 (1H, m) , 7,94 (1H, dd, J=9, 72 e 2,64 Hz), 8,09 (1H, t, J=l,4 Hz). 40
Preparação 14 0 1-(4-cloro-2, 6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxilato de metilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 13.
Massa ESI (+) 314 (M+Na) RMN de XH (CDCls) δ 2,07 (6H, s), 3,86 (3H, s), 6,69 (1H, dd, J=8,74 e 1,58 Hz), 7,19 (2H, s), 7,95-8,01 (2H, m).
Preparação 15 O 1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxilato de metilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 13.
Massa ESI (+) 288 (M+Na) RMN de (CDC13) δ 3,85 (3H, s), 6,66 (1H, dd, J=9,68 e 0,56 Hz), 7,13-7,17 (lH, m) , 7, 22-7, 27 (1H, m) , 7, 28-7,36 (1H, m), 7,94 (1H, d, J=9,80 Hz), 8,14 (1H, d, J=l,92 Hz).
Preparação 16 O 6-oxo-l-(1-feniletil)-1,6-di-hidro-3-piridinocarboxilato de metilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 13.
Massa ESI (+) 280 (M+Na) 41 RMN de ( CDC13) δ 1, 76 (3 H, d, J=7,18 Hz), 3,77 (3 H, s) 6,40 (1H, q, J=7,12 Hz) , 6 ,56 (1H, d , J=9,50 Hz), 7,28-7,43 (5H m) , 7,80 (1H , dd, J- =9, 52 e 2,50 Hz), 8,04 (1H, d, J=2,46 Hz) .
Preparação 17 A uma solução de (2E,4Z)-4-(metoximetileno)-2-pentenodioato de dimetilo (1,23 g) em DMF (30 mL), foi adicionada ciclo-hexanamina (670 mg), a 0 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura, durante 30 min, sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi aquecida até refluxo durante 5 h. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo e vertida em água (100 mL) . A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 2) e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada duas vezes, secas sob MgS04, filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica eluida com EtOAc-hexano (1:2-1:1), para proporcionar o l-ciclo-hexil-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxilato de metilo (520 mg).
Massa ESI (+) 258 (M+Na) RMN de 1 H (CDCI3) δ 1,22-1,27 (1H, m), 1, 48-1,53 (4H, 1, 75- -1, 79 (1H, m), 1,91-1,95 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,84-4,86 \—1 m), 6,53 (1H, d, J=9,36 Hz), 7,80 ( 1H, dd, J=9, 2, 44 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,44 Hz) , 42
Preparação 18 0 1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxilato de metilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 17.
Massa ESI (+) 266 (M+Na) s) , 3,85 (3H, s), 6,65 (1H, d 7,29-7,40 (3H, m), 7,95 (1H, dd J=2,60 Hz). RMN de 1H (CDC13) δ 2,16 (3H, J=9,94 Hz), 7,16-7,22 (1H, m), J=9,62 e 2,54 Hz), 8,11 (1H, d,
Preparação 19 A uma solução de ácido 3-amino-4-clorobenzóico (3,99 g) em THF (35 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ido de litio em THF a 1 M (46,5 mL), mantendo a temperatura interna abaixo dos -5 °C sob uma atmosfera de azoto e a mistura foi agitada durante 15 min a cerca de -10 °C. Foi adicionado 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxilato de metilo em pó (3,46 g) à mistura, de uma só vez e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura, durante 3 h, sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi vertida numa mistura de água gelada (700 mL) e HC1 1 M (100 mL), e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (150 mL x 3) . Durante a extracção, foram produzidos materiais não dissolvidos, que foram removidos por filtração. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada, secas sob MgSCh e filtradas. O filtrado foi evaporado in vacuo, e o resíduo foi triturado com MeOH, e os precipitados produzidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o 43 ácido 4-cloro-3-({[1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzóico (1,74 g) .
Massa ESI (-) 437 (M-H) RMN de :H (DMSO-de) δ 6,72 (1H, d, J=9,74 Hz), 7,57-7,89 (6H, m) co O CO 1 CO 1—1 (2H, m) , 8,48 (1H, d, J=2,42 Hz), 10,04 (1H, s) 13,3 (1H, br s) .
Preparação 20 O ácido 3-({ [1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinil]carbonil}amino)-4-metilbenzóico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 19.
Massa ESI (-) 415 (M-H) RMN de XH (CD3OD) δ 2,33 (3 H, S), 6,77 (1H, d, LO Oh II Hz) 7,39 (1H, d, J=8, 02 Hz), 7,54 -7, 69 (3 H, m) , 7, 85 (1H, dd J=7, 96 e 1,44 Hz), 7,95 (1H, s) , 8,19- 8,28 1 (2H, m) .
Preparação 21 O ácido 4-cloro-3-({[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzóico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 19.
Massa ESI (-) 429 (M-H) 44 RMN de 1n (DMSO-d6) δ 2,05 (6H, s), 6 ,67 (1H, d, J=9, 76 Hz), 7, 40 (2H, s), 7,67 ( 1H, d, J=8,40 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,36 e 2,08 Hz), 8,05-8,31 (2H, m), 8,32 ( 1H, s), 9,98 (1H, S), 13,55 (1Η, br s) .
Preparação 22 0 ácido 4-cloro-3-({[1-(2,6-dimetil-4-fluorofenil)-6-oxo-1, 6-di-hidro-3-piridinil]carboniljamino)benzóico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 19.
Massa ESI (-) 413 (M-H) RMN de XH (DMSO-de) δ 2,49 (6H, S), 6,67 (1H, d, J=9,72 Hz) , 7,17 (2H, d, J=9, 32 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,32 Hz) , 7,80 (1H, dd, oo II *~D 32 e 2,00 Hz), O t—1 oo 1 LO o oo (2 H, m), 8,32 (1H, d, J=2,40 Hz), 9,99 (1H, s), 13,23 (1H, br s).
Preparação 23 0 ácido 4-cloro-3-({[(l-ciclo-hexil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzóico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 19.
Massa ESI (-) 373 (M-H) RMN de XH (DMSO-de) δ 1,21-1,26 (1H, m; ), 1,39-1,45 i (2 H, m), 1,65-1,73 (3H, m), 1, 74-1,88 (4H, m), 4, 66-4, 73 ( 1H, m) , 6,49 (1H, d, J=9,52 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 ,36 Hz), 7,82 (1H, dd, J=8,36 e 2 ,00 Hz), 7,91 (1H, dd, J=9,52 e 2,52 Hz), 8,07 (1H, d, 45
J=2,00 Hz), 8,46 (1H, d, J=2,48 Hz), 10,04 (1H, s), 13,28 (1H s, br s) .
Preparação 24 A uma solução de 1-(2, 6-difluorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinecarboxilato de metilo (5,41 g) numa mistura de EtOH (108 mL) e THF (54 mL), foi adicionado NaOH a 1 M aquoso (82 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com HC1 a 1 M (160 mL). Os precipitados produzidos foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida, a 60 °C, para proporcionar o ácido 1-(2,β-difluorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxílico (4,73 g).
Massa ESI (-) 250 (M-H) RMN de :H (DMSO-de) δ 6,62 (1H, d, J=9,64 Hz), 7,30-7, 39 (2H, m) , 7, 55-7, 67 (1H, m) , 7, 92-7, 95 (1H, dd, J=9,64 e 2,56 Hz), 13,12 (1H, br s).
Preparação 25 O ácido 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxílico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 24.
Massa ESI (-) 266 (M-H) 46 RMN de XH (DMSO-d6) δ 6,62 (1H, d, J=9,68 Hz), 7,43-7,51 (1H, m) 7, 56-7, 64 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J=9,80 e 2,56 Hz), 8,38 (1H, d J=2,44 Hz) , 13, 06 (1H, s) .
Preparação 26 hidro-3- método (2H, m), 2,4 Hz), hidro-3- método ,4 Hz), O ácido 1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di- piridinocarboxílico foi obtido de acordo com um semelhante ao da Preparação 24.
Massa ESI (-) 250 (M-H) RMN de :H (DMSO-de) δ 6,58 (lH, d, J=9,68 Hz), 7,27-7,47 7, 59-7, 66 (1H, m) , 7, 78-7, 93 (1H, m) , 8,34 (1H, d, J= 13, 05 (1H, br s) .
Preparação 27 O ácido 1-(2, 6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di- piridinocarboxílico foi obtido de acordo com um semelhante ao da Preparação 24.
Massa ESI (-) 282 (M-H) RMN de XH (CDCI3+CD3OD) δ 6,70 (1H, dd, J=8,80 e : 7, 35-7, 56 (3H, m) , 8, 02-8, 07 (2H, m) . 47
Preparação 28 0 ácido 1-(2-metilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxílico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 24.
Massa ESI (-) 228 (M-H) RMN de ΧΗ (CD3OD) δ 2,12 (3H, s), 6,65 (1H, d, J=9,64 Hz), 7,24-7,49 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J=9,52 e 2,50 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,36 Hz) .
Preparação 29 O ácido l-terc-butil-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxilico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 24.
Massa ESI (-) 194 (M-H) RMN de XH (CDCI3-CD3OD) δ 1,71 (9H, s), 6,46 (1H, d, J=9,32 Hz), 7,82 (1H, dd, J=9,44 e 2,42 Hz), 8,48 (1H, d, J=2,34 Hz).
Preparação 30 O ácido 1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxílico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 24.
Massa ESI (-) 242 (M-H) 48 RMN de 1H (CD3OD) δ 2,06 (6H, s), 6,70 (1H, d, J=10,20 Hz) 7,21-7,35 (3H, m) , 8,08-8,15 (2H, m) .
Preparação 31 O ácido 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3- piridinocarboxílico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 24.
Massa ESI (-) 266 (M-H) RMN de 1H (DMSO-de) δ 6,62 (lH, d, J=9,68 Hz), 7,43-7,51 (1H, m) , 7,56-7,64 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J=9,80 e 2,56 Hz), 8,38 (1H, d, J=2,44 Hz) , 13, 06 (1H, s) .
Preparação 32 O ácido 6-oxo-l-(1-feniletil)-1,6-di-hidro-3-piridinocarboxilico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 24.
Mass ESI (-) 242 (M- H) RMN de 1H { CD3OD) δ 1, 78 (3 H, d, J=7,14 Hz), 6,29 (1H, q, J=7, 10 Hz), 6,57 (1H, d, J=9, , 46 Hz) , 7 ,28-7,45 (5H, m), 7, 92 (lH, dd, J=9,36 e 2, . 40 Hz), í 3,19 (1H, d, J=2,40 Hz). 49
Preparação 33 A uma suspensão do ácido 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxílico (795 mg) em CH2C12 (8 mL), foi adicionado DMF (0,025 mL) e dicloridreto de etanodioilo (603 mg), a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os materiais voláteis foram removidos por evaporação in vacuo para proporcionar o cloreto de 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarbonilo (810 mg). RMN de (CDC13) δ 6,68-6,72 (1H, m) , 7,09-7,17 (2H, m), 7, 44-7, 55 (1H, m), 7, 92-7, 97 (1H, m) , 8,31 (1H, dd, J=2, 72 e 0,56 Hz) .
Preparação 34 O cloreto de 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarbonilo foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 33. RMN de XH (CDCI3) δ 6,71 (1H, d, J=9,84 Hz), 7, 23-7, 27 (1H, m) , 7,41-7,52 (2H, m) , 7,95 (1H, dd, J=9,88 e 2,72 Hz), 8,12 (1H, s) .
Preparação 35 A uma solução de ácido 3-amino-4-clorobenzóico (509 mg) em THF (8 mL) , foi adicionada, gota a gota, uma solução de THF a 1 M de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ide de litio (6 mL), 50 mantendo a temperatura interna abaixo dos -5 °C, sob uma atmosfera de azoto, e a mistura foi agitada, a cerca de -5 °C, durante 30 min. À solução foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarbonilo (800 mg) em THF (8 mL) e a mistura resultante foi agitada, a cerca de -5 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi particionada entre EtOAc (16 mL) e HC1 a 1 M (16 mL) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (8 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, duas vezes, secas sob MgS04, filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi triturado com CH2CI2 e os precipitados produzidos foram recolhidos por filtração. O produto isolado foi triturado com MeOH e recolhido por filtração para proporcionar o ácido 4-cloro-3-({[1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzóico (288 mg).
Massa ESI (-) 403 (M-H) RMN de XH (DMSO-de) δ 6,70 (1H, d, J=9,76 Hz), 7, 34-7, 44 (2H, m), 7,64-7,71 (2H, m) , 7,82 (1H, dd, J=6 ,88 e 4,80 Hz), 8,08 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J=7,32 e 2,64 Hz), 10, 04 (1H, s), 13,27 (1H, br s) .
Preparação 36 O ácido 4-bromo-3-({[1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzóico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 35.
Massa ESI (-) 403 (M-H) 51
RMN de XH (DMSO -de) δ 6,70 (1H, d, J=9, 76 Hz) , 7,34-7,44 (2H, m) 7,64-7,71 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=6, , 88 e 4,80 Hz), 8,08 (1H S), 8,10 (1H, dd, J=7,32 e 2,64 Hz) , 10, 04 (1H, s), 13,27 (1H br s) .
Preparação 37 0 ácido 4-cloro-3-({[1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzóico foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 35.
Massa ESI (-) 419 (M-H) RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ 6,71 (1H, d, J=9,84 Hz), 7, 53-7, 69 (4H, m) , 7,81 (1H, dd, J=8,32 e 2,04 Hz), 8,09-8,13 (2H, m), 8,53 (1H, d, J=2,44 Hz), 10,04 (1H, s), 13,25 (1H, s) .
Preparação 38 A uma suspensão de ácido 1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxilico (1,24 g) e DMF (0,124 mL) em CH2CI2 (124 mL), foi adicionado dicloreto de etanodioilo (940 mg) a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado mais DMF (0,124 mL) e a mistura foi agitada durante mais 30 min. Os materiais voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi suspenso em THF (12,4 mL) e arrefecido para -78 °C. A uma solução de ácido 3-amino-4-clorobenzóico (847 mg) em THF (18 mL), foi adicionada uma solução de
1,1,1,3,3,3-hexametildissilazan-2-il de lítio em THF a 1 M 52 (9,9 mL) a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução foi arrefecida para -78 °C e à solução foi adicionada uma suspensão de cloreto de 1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarbonilo em THF (12,4 mL) preparada como descrito acima. A mistura resultante foi agitada, a -78 °C, durante 2 h, sob uma atmosfera de azoto e, depois, vertida numa mistura de EtOAc (30 mL) e HC1 a 1 M (20 mL) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, secas sob MgS04, filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi triturado com MeOH e os precipitados produzidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o ácido 4-cloro-3-({[1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-1, 6-di-hidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzóico (780 mg).
Massa ESI (-) 403 (M-H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ β,ββ (1H, d, J=9,64 Hz), 7,41-7,47 (1H, m) , 7, 50-7, 54 (1H, m) , 7, 63-7, 70 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J=8,36 e 2,04 Hz), 7,91 (1H, d, J=2,56 Hz), 7,93 (1H, d, J=2,52 Hz), 8,53 (1H, s), 10,05 (1H, s), 13,27 (1H, br s).
Preparação 39 A uma solução de (4-metil-3-nitrofenil)amina (304 mg) em DMF (3 mL), foi adicionado, sucessivamente, ácido ciclopropanocarboxílico (258 mg), HATU (1,14 g) e iPr2NEt (1,55 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 h, sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc (15 mL) e a mistura resultante foi lavada com HC1 a 1 M (15 mL x 2), NaHC03 aquoso saturado (15 mL x 2) e solução salina saturada, seca sob MgS04, filtrada e evaporada 53 in vacuo. Ο resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluída com EtOAc-hexano (1:2), para proporcionar o N-(4-metil-3-nitrofenil)ciclopropanocarboxamida (413 mg).
Massa ESI (+) 243 (M+Na) RMN de XH (CD3OD) δ 0,82-0,88 (2H, m) , 0, 90-1,00 (2H, m) , 2,49 (3 H, s), 7,34 (1H, d, J=8,37 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,38 e 2,29 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,18 Hz).
Preparação 40 A N-(4-metil-3-nitrofenil)ciclopropanocarboxamida (409 mg) foi hidrogenada sob Pd/C a 10% (50% de humidade, 80 mg) à pressão atmosférica de azoto em MeOH (20 mL) durante 5 h. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi evaporado in vacuo para proporcionar a N-(3-amino-4-metilfenil)ciclopropanocarboxamida (335 mg).
Massa ESI (+) 213 (M+Na) RMN de XH (CD3OD) δ 0, 75-0,84 (2H, m), 0,87-0,95 (2H, m), 1,65-1,78 (1H, m), 2,09 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J=8,04 e 2,04 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,06 Hz), 7,00 (1H, d, J=l,98 Hz).
Preparação 41 A uma solução de cloridrato de 3-terc-butil-l-(4-metilfenil)-lH-pirazol-5-amina (2,5 g) em EtOAc (18 mL), foi adicionado NaOH aquoso 2,94 M (8 mL) a 0 °C, sob uma atmosfera 54 de azoto e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 min. À mistura reaccional foi adicionado clorocarbonato de 2,2,2-tricloroetilo (2,79 g) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com solução salina saturada (10 mL x 2), seca sob MgSC>4, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi triturado com IPE e os precipitados produzidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o [3-terc-butil-l-(4-metilfenil)-lH-pirazol-5-il]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (1,96 g) .
Massa ESI ( + ) 406 (M+H) RMN de 1ti (CDCI3) δ 1, 34 (9H, s 6,41 (1H, s), 6,80 (1H, br s), 7, ), 2,40 (3H, s), 4,81 (2H, s), 31-7,37 (4H, m).
Preparação 42 A uma mistura de [3-terc-butil-l-(4-metilfenil)-lH-pirazol-5-il]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (101 mg) e (4-metil-3-nitrofenil)amina (38 mg) em DMSO (1 mL), foi adicionado iPr2NEt (44 mL) sob uma atmosfera de azoto e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 4 h. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc (2 mL) e lavada sucessivamente com HC1 a 1 M (2 mL x 2), NaHC03 aquoso saturado (2 mL) e solução salina saturada (2 mL), seca sob MgS04 e filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatográfica em coluna de sílica gel eluída com MeOH a 2% em CH2CI2 para proporcionar o 1-[3-terc-butil-l-(4-metilfenil)-lH-pirazol-5-il]-3-(4-metil-3-nitrofenil)ureia (96 mg). 55
Massa ESI (+) 408 (M+Na) RMN de :H (CDCI3) δ 1,30 (9H, s), 2,31 (3 H, s) CN] LO CN] (3H,s) 6,40 (1H, s), 6, 75 (1H, s), 7,12-7,27 ( 4H, m), 7,52 (1H, dd C-l II co 32 e 2,26 Hz), 7, 70 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=2, 20 Hz).
Preparação 43 O 1-[3-terc-butil-l-(4-metilfenil)-lH-pirazol-5-il]-3-(4-metil-3-nitrof enil) ureia (93 mg) foi hidrogenado sob Pd/C a 10% (50% de humidade, 10 mg) à pressão atmosférica de hidrogénio em MeOH (2 mL) durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi evaporado in vacuo. O residuo foi triturado com IPE e os precipitados produzidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-[3-terc-butil-l-(4-metilfenil)-lH-pirazol-5-il]ureia (74 mg).
Massa ESI (+) 378 (M+H) RMN de (CDC13) δ 1,37 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,43 (3H, s), 7,11 (1H, dd, J=8,34 e 2,18 Hz), 7, 24-7, 32 (2H, m) , 7,38 (4H, s) , 7,81 (1H, d, J=2,32 Hz) .
Preparação 44 A uma solução de (4-metil-3-nitrofenil)amina (152 mg) em CH2CI2 (15 mL), foi adicionado, sucessivamente, iPr2NEt (1,29 g) e anidrido tricloroacético (370 mg), a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto, e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. À 56 solução foi adicionada fenilamina (930 mg) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Os materiais voláteis foram evaporados in vacuo. O residuo foi diluído com EtOAc (10 mL) e a mistura resultante foi sucessivamente lavada com HC1 1 M (5 mL x 2), NaHC03 aquoso saturado (5 mL x 2) e solução salina saturada, seca sob MgS04 e filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo e o residuo foi triturado com IPE. Os precipitados produzidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o 1-(4-metil-3-nitrofenil)-3-fenilureia (270 mg).
Massa ESI (+) 294 (M+Na) RMN de :Η (DMSO-de) δ 2,45 (3H, s), 6,95-7, 02 (1H, m), 7,25-7,57 (6H, m), 8,29 (1H, d, J=2,24 Hz), 8,81 (1H, s), 9,08 (1H, s) .
Preparação 45 A l-ciclopropil-3-(4-metil-3-nitrofenil)ureia foi obtida de acordo com um método semelhante to da Preparação 44.
Massa ESI (+) 258 (M+Na) RMN de XH (CDC13) δ 0,46-0,54 (2H, m) , 0,70-0,79 (2H, m), 2, 47 (3H, s), 2,52- -2, 63 (1H, m), 7,28 (1H, d, J=8,40 Hz) , 7,50 (1H, dd, J=8,34 e 2,30 Hz), 8,16 (1H, d, J=2,32 Hz) . 57
Preparação 46 A 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-fenilureia foi obtido de acordo com um método semelhante ao da Preparação 43.
Massa ESI (+) 264 (M+Na) RMN de 1R (DMSO-d6) δ 1, 97 (3H, s) , 4,79 (2H, s), 6,53 (1H, d J=7, 85 Hz), 6,76-6,79 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=7,33 Hz) 7,25 (2H, t, J=7, 74 Hz), 7,92 (2H, d, J=7,75 Hz), 8,32 (1H, s) 8,55 (1H, s).
Preparação 47 A 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-ciclopropiloureia foi obtida de acordo com um método semelhante ao da Preparação 43.
Massa ESI (+) 228 (M+Na) RMN de :Η (DMSO-d6) δ 0,31-0,39 (2H, m) , 1,95 (3H, s), 4,69 (2H, S), 6,21 (1H, d, J=2,54 Hz), 6,49 (1H, dd, J=7,96 e 2,10 Hz), 6,67-6, 74 (2H, m), 7,87 (1H, s) .
Exemplo 1 A uma solução de ácido 4-cloro-3-({[1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-di-hidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzóico (1,74 g) em DMF (17 mL), foi adicionado, sucessivamente, HATU (3,03 g), ciclopropanoamina (680 mg) e iPr2NEt (3,08 g), a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 h, sob uma 58 atmosfera de azoto. A mistura foi particionada entre EtOAc (50 mL) e HC1 a 1 M (50 mL) e os precipitados produzidos foram removidos por filtração. A camada orgânica foi separada e lavada com HC1 1 M (50 mL), NaHC03 aquoso saturado (50 mL x 2) e solução salina saturada, sucessivamente, seca sob MgS04 e filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo foi triturado com uma mistura de IPE e MeOH. Os precipitados foram recolhidos por filtração, triturados com EtOH e recolhidos por filtração para proporcionar a N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamina)carbonil]fenil}-1-(2,β-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (890 mg).
Massa ESI (+) 498 (M+Na) RMN de XH (DMSO-de) δ 0,52-0,59 (2 H, m), 0,61-0,74 (2H, m) 2, 78- -2,91 (1H, m), 6, 72 (1H, d, J=9,74 Hz) , 7,58-7, 79 (4H, m) 7, 97 (1H, d, J=l,96 Hz), 8,14 (1H, dd, J=9,66 e 2,56 Hz) 8,47 (1H, d, J=2,46 Hz ), 8,52 (1H, d, J= A, 14 Hz), 10,03 (1H, s) .
Exemplo 2 A N-{2-cloro-5-[(metoxiamino)carbonil]fenil}-l-(2, 6- diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 490 (M+Na) RMN de :H (DMSO-de) δ 3,70 (3H, s), 6,71 (1H, d, J=9,80 Hz), Oh O 1 68 (3H, m) , 7, 76-7, 78 (2H, m), 7,92 \—1 d, J=l,52 Hz), 8,13 ( 1H, dd, J=9,72 e 2,64 Hz), 8,48 \—1 d, O CM II •“D Hz) , 10,04 ( ;ih, s), 11,86 (1H, s) . 59
Exemplo 3 A N-{2-cloro-5-[(isoxazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 526 (M+Na) RMN de XH (DMSO- -d6) δ 6,72 (1H, d, J=9,80 Hz), 7, 04 (1H, d, J=1 , 6 4 Hz) , , 7,60- -7,64 ( 2H, m), 7, r 7 1 — 7,78 (3H, m) , 7, 94 (1H, dd, J=8 ,44 e 2, .16 Hz) , 8,15 (1H, dd, J=9, 68 e 2,56 Hz), 8,23 (1H , d, J=2 ,20 Hz) , 8,50 (1H, d, J=2,40 Hz) , 8,86 (1H, d , J=l, 68 Hz), 10, 07 ( 1H, s) .
Exemplo 4 A N-{2-Cloro-5-[(piridin-3-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2, 6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtido de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 537 (M+Na) RMN de XH (DMSO-d6) δ 6,72 (1H, d, J=9,72 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,32 e 4, 88 Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,68 e 7,44 Hz), 7,73-7,78 (3 H, m), 7, 93 (1H, dd, J=8,44 : e 2,08 Hz), 8,16-8,20 (3H, m) , 8,33 (1H, dd, J=4 ,76 e 1,48 Hz) , 8,53 ( 1H, d, J=2,4 4 Hz), 8, 93 (1H, d, J= --2, 56 Hz),10,18 ( 1H, s), 10,58 (1H, s). 60
Exemplo 5 A N-{2-cloro-5-[(l-metil-lH-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 540 (M+Na) RMN de 1H (DMSO-d6) δ 3, 78 (3H, s) , 6,58 (1H , d, J=2, 0 Hz), 6,72 (1H, d, J=9,6 Hz), 7, 60-7, 67 (3 H, m), 7, 77 (2 H, d, J=8, 0 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,0 e 1,6 Hz), 8, 17 ( 1H, dd, J=10 , 0 e 2, 8 Hz) , 8,20 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,49 (1H, d, J=2, 8 Hz), 10,04 (1H, s), 10,93 (1H, s).
Exemplo 6 A N-{2-cloro-5-[(l-metil-lH-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 538 (M+Na) RMN de XH (DMSO-de ) δ 3,68 (3 H, s), 6,23 (1H, d, O Cn] II Hz) , 6,72 (1H, d, J=9,6 Hz) , 7,39 (1H, d, J=2, 0 Hz), 7, 62 (1H, dd, J=8,8 e 7,6 Hz), 7,73-7,78 (3 H, m), 7, 88 (1H, d, O C\] II Hz), 8,13-8,16 (2 H, m), 8,50 (1H, d, J=2,4 Hz), 10,09 (1H, s), 10,44 (1H, s). 61
Exemplo 7 A N-{2-cloro-5-[(1-fenil-lH-pirazol-5- ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 602 (M+Na) RMN de XH (DMSO-de) δ 6,48 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=9,64 Hz), 7,32-7,79 (11H, m), 8,04 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J=9,76 e 2,64 Hz), 8,48 (1H, d, J=2,36 Hz), 10,06 (1H, s), 10,49 (1H, s).
Exemplo 8 A N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2, 6-dicloro-4-metilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao Exemplo 1.
Massa ESI (+) 492 (M+Na) RMN de XH (DMSO-de) δ 0,54-0,58 (2H, m) , 0,66-0,71 (2H, m) , 2,04 (6 H, s), 2, 82-2, 86 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=9,64 Hz), 7,41 (2 H, s), 7,62 (1H, d, J=8,39 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,39 e 2,08 Hz), 7,97 (1H, d, J=2,10 Hz), 8,08 (1H, dd, J=9,63 e 2,65 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,60 Hz), 8,53 (1H, s), 9,99 (1H, s) 62
Exemplo 9 A N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-ciclo-hexil-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtido de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 436 (M+Na) RMN de XH (DMSO- -d6) δ 0,56- 05 LO O (2 H, m) , O Oh 1 o ,70 (2 H, m), 1, 20 -i, 28 (1H, m), 1 ,36-1, 47 (2H, m), 1,63-1, 74 (3H, m) , 1, 73 -1, 88 (4H, m) , 2 ,83-2, 89 (1H, m), 4,67-4, 74 (1H, m) , 6, 50 (1H, d, , J=9, 52 Hz) , 1,63 (1H , d, J=8,40 Hz), 7,75 (1H, dd, J= :8, 40 e 2, 20 Hz) , v, 91 (1H, dd, CM CD O 05 II •"D 48 Hz), 7,96 (1H , d, J= =1, 88 Hz) , 8, 46 (1H r d, J=2,48 Hz) , 8,54 (1H, d, , J=4,16 Hz), 10,04 (1H, s).
Exemplo 10 A N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6- dimetil-4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 476 (M+Na) RMN de 1 H (DMS0-d6) δ 0,54-0,58 (2 H, m), 0, 66- -0, 71 (2 H, m), 2, 05 (6 H, s), 2,83-2, 85 (1H , m) , 6,67 (1H, d, J= = 9,60 Hz) , 7,17 (2 H, d, J=9,31 Hz), 7 , 62 (1H, d, J= = 8,36 Hz) , 7, 72 (1H, dd, J=8, 35 e 2,01 Hz), 7, 97 (1H, d, J= 2, 08 Hz), 8, 08 (1H, dd, J=9, 57 e 2,54 Hz), 8, 32 (1H , d, J=2,56 Hz), 4, 14 Hz) , 9,99 (1H, s) 63
Exemplo 11 A N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridioecarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 466 (M+Na) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 0,54-0,58 (2H, m) , 0,67-0,71 (2H, m) , 2,81-3,31 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=9,76 Hz), 7,42 (2H, t, J=8,28 Hz), 7, 62-7, 74 (3H, m) , 7,97 (1H, d, J=2,12 Hz), 8,10 (1H, dd, J=9,72 e 2,76 Hz), 8,53 (1H, d, J=4,16 Hz), 8,58 (1H, d, J=2,48 Hz), 10,03 (1H, s)
Exemplo 12 A N-{2-cloro-5-[(l-metil-lH-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 506 (M+Na) RMN de :H (DMSO-d6) 3,69 (3 H, s), 6,23 ( ;iH, d, J=l,92 Hz) 6,71 (1H, d, J=9,64 Hz), 7,39-7, 44 (3 H, m), 7, 66-7, 70 (2 H, m) 7, 74 (1H, d, J=8,40 Hz), 7, 90 (1H, dd, J=8,40 e 2,04 Hz) 8,10- -8,14 (2H, m) , 8,60 ( 1H, d, J=2,52 Hz) i, 10,1 (1H, br s) 10,42 (1H, br s) . 6 4
Exemplo 13 A N-{2-cloro-5-[(ciclopropilmetoxiamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 496 (M+Na) RMN de (DMSO -d6) O 1 Csj o ,27 (2H, m), 0, 51 -o,. 55 (2 H, m) 1, 08 -i, 12 ( 1H, m) , 3, 65-3,71 (2H, m) , 6,71 (1H, d, J= 9, 84 Hz) 7, 42 ( 2H, t, J= 8,20 Hz) , 7,64-7,71 (3H, m), 7 ,92 (1H, d J= =1, 60 Hz) , 8, 10 (1H/ , dd, J=9,72 e 1,60 Hz), . 8 ,58 (1H, d J= :2, 52 Hz) , 10, 04 (1H, s), 11 ,75 (1H, s , J=ll ,76 Hz)
Exemplo 14 A N-{2-cloro-5-[(l-metil-lH-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 506 (M+Na) RMN de :H (DMSO-d6) δ 3 ,78 (3H 6, 71 (1H, d, J=9,72 Hz) , 7,40-7 7, 91 (1H, dd, J=8, 44 e 2,16 2, 60 Hz), 8,19 (1H, d, J=2,16 10 ,05 (1H, s), 10,94 (1H, s) . s), 6,58 (1H, d, N nu O cs] cs] II 45 ( 2H, m) , 7,61-7, 70 (3H, m), Hz), 8,12 (1H, dd , J=9,72 e Hz), 8,60 ( 1H, d, J=2,52 Hz) , 65
Exemplo 15 A N-{2-bromo-5-[(ciclopropiloamino)carbonil]fenil}-l-(2,6- difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 512 (M+Na) RMN de XH (DMSO-d6) δ 0,55· -o, 58 ( ;2H, m), O Oh 1 0, 70 (2 H, m) 2, 83 -2, 86 (1H, m), 6, 71 (1H, d , J=' 9, 76 Hz), 7,40 -7, 44 (2H, m) 7, 64 -7, 68 (2H, m), 7, 79 0 1H, d, J=i 3, 40 Hz), 7, 92 (1H, d J= :2, 08 Hz) , 8,11 (1H r dd, J=! 3,72 e 2,60 Hz), 8,54 (1H, d J= :4, 20 Hz) , 8,57 (1H, d, J=2, 92 Hz) , 10, 02 (1H, s).
Exemplos 16 A N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2- cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 482 (M+Na) RMN de XH (DMSO- d6) δ 0,54- -0, 58 (2H, m), O Oh 1 0, 71 (2H, m), 2, 82 -2, 87 (1H, m) , 6,71 (1H, d, J= =9, 76 Hz), , 7,53- -7, 58 (1H, m), 7, 62 -7, 67 (3H, m), , 7,73 (1H, dd, J= 8, 40 e 2, 04 Hz) , 7,97 ' (1H, d, J= =2, 04 Hz) , 8, ,12 (1H, dd, J=9, 72 e 2, 60 Hz), 8, 52 (2H, d, J= :2, 76 Hz), , 10, 02 (1H, s ) · 66
Exemplo 17 A N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 1.
Massa ESI (+) 466 (M+Na) RMN de XH (DMSO-d6) δ 0,54-0,58 (2H, m), 0,67-0,71 (2H, m), 2,82-2 ,87 (1H, m), 6,66 (1H, d, J=9 ,52 Hz) , 7,43-7 ,47 (2H, m), 7,50-7 ,74 (3H, m), 7,96 (7,H, d, J=2,08 Hz), 8, 08 (1H, dd, J=9,68 e 2, 60 Hz), 8,52 (1H, s), 8,54 (1H, d, J=5 ,20 Hz), 10, 03 (1H, s) .
Exemplo 18 A uma solução de ácido 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxílico (56 mg) em DMF (0,76 mL), foi adicionada 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (45 mg), WSC-HC1 (57 mg), HOBt (35 mg) e Et3N (27 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com EtOAc (2 mL), lavada com água (4 mL x 2) e solução salina saturada sucessivamente, seca sob MgS04 filtrada e evaporada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa, eluída com MeOH a 10% em CH2C12 para proporcionar a N-{5-[(ciclopropiloamino)carbonil]-2-metifenil}-l-(2, 6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (60 mg).
Massa ESI (+) 480 (M+Na) 67 RMN de XH (CDC13) δ 0, 54-0, 62 (2H, m) \, 0,76-0,86 (2H, m), 2,29 (3 H, s), 2,77-2,84 (1H, m), 6,61 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=10, 24 Hz), 7,18 (1H, d, J=7,96 Hz) , 7,34-7,52 (4H, m), 7,68 (1Η, s), 8,00-8,06 (2H, m), 8,41 (1H, s)
Exemplo 19 A N-(5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil)-1- (2- metilfenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 18. RMN de ΧΗ (CDC13) δ 0,53-0,61 (2H, m), 0, 76-0,88 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2, 76-2, 84 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,69 (1H, d, J=9,56) , 7, 18-7, 46 (6H, m) , 7,74 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J=9,76 e 2,72 Hz), 8,18 (1H, d, J=2,44 Hz), 8,25 (1H, s).
Exemplo 20 A uma solução de ácido l-terc-butil-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxilico (30 mg) em DMF (0,6 mL), foi adicionada 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (44 mg), HATU (88 mg) e iPr2NEt (89 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com EtOAc (3 mL) e a mistura resultante foi lavada com HC1 a 1 M (3 mL x 2), água (3 mL), NaHC03 aquoso saturado (3 mL) e solução salina saturada, sucessivamente, seca sob MgS04 filtrada e evaporada ín vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa, eluída com MeOH a 10% em CH2C12, para proporcionar a N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]- 68 2-metilfenil}-l-tercbutil-6-oxo-1, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (27 mg).
Massa ESI (+) 390 (M+Na) RMN de *Η (CD3OD) δ 0,58-0,66 (2H, m), 0,75-0,85 (2H, m), 1, 74 (9H, s), 2,79-2, 87 (1H, m) , 4,60 (2H, , s), 6,51 (1H, d, J=9, 34 Hz), 7,37 (1H, d, J=7,98 Hz), 7,63 (1H, dd, J=7,94 e 1,86 Hz), 7,74 (1H, d, J=l,72 Hz), 7,98 (1H, dd, J=9,42 e 2,48 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,42 Hz).
Exemplo 21 A N—{5 —[(ciclopropiloamino)carbonil]-2-metilfenil}-1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 20.
Massa ESI (+) 438 (M+Na) RMN de :H (CD3OD) δ 0,57-0,64 (2H, m), 0, 74-0,84 (2H, m), 2,11 (6 H, s), 2,77-2, 85 (1H, m), 6,78 (1H, d, J=10,44 Hz), 7,23-7,37 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J=7,96 e 1,88 Hz), 7,73 (1H, d, J=1,84 Hz), 8,19-8,25 (2H, m)
Exemplo 22 A N-{5- [ (ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-1-(2, 6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 20. 69
Massa ESI (+) 446 (M+Na) RMN de XH (CD3OD) δ 0,57-0,67 (2H, m), 0,70-0,84 (2H, m), 2,77-2, 88 (1H, m) , 6,75 (1H, d, J=9, 72 Hz), 7,22-7,37 (3 H, m), 7,55-7, 70 (2 H, m) , 7,74 (1H, d, J=l,60 Hz), 8,18 (1H, dd, J=9,72 e 2, 56 Hz), 8,39 (1H, d, J=2,22 Hz)
Exemplo 23 A N—{5 —[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-1-(2- cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 20.
Massa ESI (+) 462 (M+Na) RMN de ΧΗ (CD3OD) δ 0,57-0,65 (2 H, m), 0,70-0,84 (2 H, m) 2,77-2, 98 (1H, m) , 6,75 (1H, d, J=9,62 Hz) , 7,34-7,43 (2 H, m) 7,54-7, 65 (3H, m) , 7,74 (1H, d, J=l,74 Hz), 8,20 (1H, dd J=9,64 e 2,58 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,46 Hz) .
Exemplo 24 A N-{5-[(ciclopropilmino)carbonil]-2-metilfenil}-1-(1- feniletil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 20.
Massa ESI (+) 438 (M+Na) RMN de XH ( ;cd3od) δ kO O 1 ko LO O (2 H, m), 0, 69- -0, 83 (2 H, m), 1,82 (3 H, d, J=7,16 Hz), 2,25 (3H, s) , 2, 76- -2, 87 (1H, m) , 70 6,33 (1Η, q, J=7,ll Hz), 6,64 (1H, d, J=9,50 Hz), 7,32-7,39 (5H, m), 7,62 (1H, dd, J=8,02 e 1,40 Hz), 7,68 (1H, s), 8,03 (1H, dd, J=9,47 e 2,43 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,35 Hz).
Exemplo 25 A uma solução do ácido 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxílico (30 mg) em DMF (0,6 mL), foi adicionada, sucessivamente, N-(3-amino-4- metilfenil)ciclopropanocarboxamida (30 mg), HATU (60 mg) e iPr2NEt (62 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com EtOAc (3 mL) e a mistura resultante foi lavada com HC1 a 1 M (3 mL x 2), NaHC03 aquoso saturado (3 mL x 2) e solução salina saturada sucessivamente, seca sob MgSCH e evaporada in vacuo. O resíduo foi titulado com MeOH a 10% em CH2CI2 e os precipitados produzidos foram recolhidos por filtração para proporcionar a N-{5-[(ciclopropilcarbonilo)amino]-2-metilfenil}-1-(2,6— diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (25 mg).
Massa ESI ( + ) 478 (M+Na) RMN de 'H (DMSO-d6) δ 0,76 (4H , d, J=6,08 Hz) , i, 70-1 ,80 (1H, , m) 2, 13 ( 3H, S), 6,68 (1H, d, J= =9, 70 Hz) 7, 15 (1H, d, J=8,34 Hz) 7, 33 1 ;ih, dd, J=8, 20 e 2, 02 Hz), 7,57-7 , 65 (2H , m) , 7,74 (1H s) , 7, 78 (1H, d, J =1, 48 Hz), 8,13 (1H, dd, J=9 , 66 e 2,54 Hz) 8, 40 ( 1H, d, J =2, 42 Hz), 9, 69 (1H, S), 10, 16 (1H, s) . r 1 r 71
Exemplo 26 A uma solução de ácido 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxílico (35 mg) e 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-[ 3-terc-butil-l-(4-metilfenil)-lH-pirazol-5-il]ureia (70 mg) em dmf (1 mL), foi adicionado, sucessivamente, HATU (71 mg) e iPr2NEt (96 mg), sob uma atmosfera de azot, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc (5 mL) e a mistura resultante foi lavada sucessivamente com HC1 a 1 M (5 mL x 2), NaHC03 aquoso saturado (5 mL x 2) e solução salina saturada, seca sob MgS04, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna de sílica gel, eluída com Me OH a 5% em CH2C12. 0 material isolado foi triturado com CH2C12 e os precipitados foram recolhidos por filtração para proporcionar a N-{5-[({[3-terc-butil-l-(4-metilfenil)-lH-pirazol-5-il]amino}carbonil)amino]-2-metilfenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida (34 mg).
Massa ESI (+) 665 (M+Na) RMN de 1h (DMSO- d6) δ 1,26 (9H, S), 2 ,12 (3H, s) , 2,36 (3H, s), 6, 34 (1H, S) , 6, 69 (1H, d, J=9, 72 Hz) , 7 , 06-7 , 15 i (2H, m), 7, 32 (2H,d , J= :8, 52 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,62 Hz), 7,53 (1H , d, J= =1, 52 Hz) , 7 ,6 1 (1H, dd, J=9,16 e 6,90 Hz), 7 ',74 (1H, s), 7, 78 (1H, d, J= =1, 56 Hz), 8,13 (1H, dd, J= =9, 68 e 2, 60 Hz), 8, 31 (1H, br s) r 8,40 (1H , d, J= :2, 34 Hz), 9, 00 (1H, br s), 9, 65 (1H, s) . 72
Exemplo 27 A N-{5-[(anilinocarbonil)amino]-2-metilfenil}-l-(2, 6- diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 26.
Massa ESI (+) 531 (M+Na) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 2,13 (3H, s), 6,70 (1H, d, J=9,64 Hz), 6,95 (1H, t, J=7,40 Hz), 7,15-7,30 (4H, m) , 7,41-7,65 (4H, m) , 7, 74-7, 78 (2 H, d, J=7,54 Hz), 8,14 (1H, dd, J=9,94 e 2,44 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,10 Hz), 8,63 (2H, d, J=4,32 Hz), 9,70 (1H, s).
Exemplo 28 A N—(5 — {[(ciclopropilamino)carbonil]amino}-2-metilfenil)-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida foi obtida de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 26.
Massa ESI (+) 493 (M+Na) RMN de XH (DMSO-d6) δ 0,34-0, 42 (2H, m), 0, 57-0, 66 (2H, m), 2,10 (3H, s), 6,34 (1H, d, J=2,32 Hz), 6,68 (1H, d, J=9, 70 Hz), 7,00-7,17 (2H, m), 7, 43 (1H, d, J=l,72 Hz), 7,61 (1H, dd J=9,14 e 6,94 Hz), 7, 74 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=l,48 Hz) 8,13 (1H, dd, J=9,72 e 2, 54 Hz ), 8,24 (1H, s] 1, 8,39 (1H, d J=2,32 Hz; >, 9,65 (1H, s) .
Os seguintes compostos poderão ser obtidos a partir de um método semelhante aos das Preparações, Exemplos e métodos 73 conhecidos pelos especialistas na técnica ou seus modificados. métodos
Exemplo 29 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2 diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida ,6-
Exemplo 30 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2 β-fluorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida -cloro-
Exemplo 31 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2 dimetilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piriridinocarboxamida
Exemplo 32 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2 metilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piriridinocarboxamida 74
Exemplo 33 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-dimetil-4-fluorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piriridinocarboxamida
Exemplo 34 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-bromofenil]-1-(2,β-diclorofenil)-6 oxo-1, 6-di-hidro-3-piriridinocarboxamida
Exemplo 35 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-bromofenil]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 36 N- [5- (Anilinocarbonil)-2-bromofenil]-1-(2,6-dimetilfenil)-6 oxo-1, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 37 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-clorofenil]-1-(2,6-diclorofenil)-6 oxo-1, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida 75
Exemplo 38 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-clorofenil]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 39 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-clorofenil]-1-(2,6-dimetilfenil)-6 oxo-1, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 40 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-metilfenil]-1-(2,6-dimetilfenil)-6 oxo-1,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 41 N-(2-Bromo-5-[(ciclopropilcarbonilo)amino]fenil)-1-(2, 6-diclorofenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 42 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilcarbonilo)amino]fenil}-l-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida 76
Exemplo 43 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilcarbonilo)amino]fenil}-l-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 44 N-{2-Cloro-5- - [ (ciclopropilcarbonilo)amino]fenil}-l-(2,6- diclorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 45 N-{2-Cloro-5- - [ (ciclopropilcarbonilo)amino]fenil}-l-(2,6- difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 46 N-{2-Cloro-5- - [ (ciclopropilcarbonilo)amino]fenil}-l-(2,6- dimetilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 47 N-{2-Bromo-5- - [ (lH-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6 difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida 77
Exemplo 48 N-{2-Bromo-5-[(l-metil-lH-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil} 1-(2, 6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 49 N-{2-Bromo-5- - [ (1-metil-lH-pirazol-3-ilamino)carbonil] fenil} 1-(2,β-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 50 N-{2-Bromo-5- - [ (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 51 N-{2-Bromo-5-[(metoxiamino)carbonil]fenil}-l-(2, 6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 52 N-{2-Bromo-5- -[(isoxazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2,6- difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida 78
Exemplo 53 N-{2-Bromo-5-[(piridin-3-ilamino)carbonil]fenil}-l-(2, 6-difluorofenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 54 1—(2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(lH-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 55 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(l-metil-lH-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 56 1- (2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(l-metil-lH-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 57 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-ilamino)carbonil]fenil)-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxamida 79
Exemplo 58 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil}-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 59 1-(2,6-Difluorofenil)-N-(5-[(isoxazol-3-ilamino)carbonil]-2-metilfenil)-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Exemplo 60 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(piridin-3-ilamino)carbonil]fenil}-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxamida
Os compostos da presente invenção são apresentados nas seguintes tabelas.
80 (continuação)
N° Estrutura N° Estrutura 3 ,A. Χγι ArO H 4 ci"Ç^ci H 5 'Xú H 6 Au o X® Η 1 7 CI-Ç^CI WA 0 8 A Tvu 0 Or^Hr”1 H 9 9 0 οΛι^ H 10 XVu o Kf? (ΤΊΓ H 81 (continuação)
82 (continuação) N° Estrutura N° Estrutura 19 ° H 20 Xv/^ H 21 jÇX H 22 A XVA o X^ H 23 H 24 «νψ oXr^ H 25 CI-^Ç^CI (k/N\ |^Η Jl 0 V 0 26 jçt 83 (continuação)
84 (continuação) N° Estrutura N° Estrutura A Tl " r YH H ?r 35 36 ° Tf) ? XjO Οίΐιν/ H 0 N H CI^Ç^CI A Vl h ?' V% H 9' 37 38 ^VVS Q H o ' XO H H n Yl μ Cl Vã H 1 39 40 ^VvS 0 T ί^Ίι 0 Y f) H U vi H A (A cr y ci r γ > °Vijl H f VS H 9r 41 42 o 0 U v* n 0 85 (continuação)
N° Estrutura N° Estrutura 43 jÇk 44 CI^Ç^-CI ^Vó u 0 i A "Y^ 0 45 A 4 6 JÇI. V 0 U v 0 47 ”^W) . 48 A Xy^x 0 ' 0 H 0 •V? 49 A XVA , " X® H 50 Xvx 0 T »-4 «ΑΛΚ H 86 (continuação) N°
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58
87 (continuação)
Lisboa, 4 de Abril de 2011 88

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (I): R1 I 0 M
    em que R1 é alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3_7) ou arilo (C6_i6), cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de átomo de halogéneo, alquilo (Ci_6), arilo (C6-i6) , alcoxilo (Ci_6), hidroxilo, ciano, alquilamino (Ci_6) e cicloalquilo (C3_7) ; R2 é átomo de halogéneo, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6) ou alcoxilo (Ci_6) ; e O
    H em que 1 1 um grupo representado pela fórmula: R4 é alquilo (Ci_6), alcoxilo (Ci_6), cicloalquilo (C3_7), anel hetero aromático com 5 a 14 membros, anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros ou arilo (Ce-16) r cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo (Ci—5), cicloalquilo (C3-7), arilo (C6 16) , alquil (Ci_6) amino, haloalquilo (Ci 6), átomo de halogéneo e anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros; (2) um grupo representado pela fórmula: 0
    Η H em que R5 é alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo (C6 16), anel hetero aromático com 5 a 14 membros ou anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros, cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo(C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo (C6-i6) que é, opcionalmente, substituído com alquilo (Ci_6), alquilo (Ci_6) amino, haloalquilo (Ci_6), átomo de halogéneo e anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros; (3) um grupo representado pela fórmula:
    2 0 em que R6 é alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3_7), arilo (Ce-ie) ou anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros, cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo(C1-6), arilo (Ce-i6) , cicloalquilo (C3_7) , alquil (Ci_6) amino, haloalquilo (Ci_6), átomo de halogéneo e anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros; ou (4) um grupo seleccionado do átomo de halogéneo, carboxilo, hidroxilo e alcoxilo (Ci_6) ou um seu sal.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que R1 é alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3_7) ou arilo (C6-i6), cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com um a quatro substituintes seleccionados do grupo consistindo de átomo de halogéneo, alquilo (Ci_6), arilo (C6_i6), alcoxilo (Ci_6), hidroxilo, ciano, alquil (Cx 6) amino e cicloalquilo (C3_7); R2 é átomo de halogéneo ou alquilo(Ci 6); e O
    H 3 1 um grupo representado pela fórmula: em que R4 é alcoxilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-7), anel hetero aromático com 5 a 14 membros ou arilo (C6-i6) r cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 to 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo (Cê-iê) , alquil (Ci_6) amino, haloalquilo (Ci_6), átomo de halogéneo e anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros; (2) um grupo representado pela fórmula:
    5 NH em que R5 é cicloalquilo (C3-7) / arilo (Ce-16) ou anel hetero aromático com 5 a 14 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo (C6-16) r que é opcionalmente substituído com alquilo(Ci_6), alquil (Ci_6) amino, haloalquilo (Ci_6), átomo de halogéneo e anel hetero não-aromático com 5 a 14 membros; ou (3) um grupo representado pela fórmula: H
    N 4 0 6 em que R6 é cicloalquilo (C3-7), arilo (C6-16) , que é, opcionalmente, substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3_7), arilo (C6-i6) r alquil (Ci 6) amino, haloalquilo (Ci-δ), átomo de halogéneo e anel hetero não-aromático 5 a 14 membros, ou um seu sal.
  3. 3. Composto da reivindicação 2, em que R1 é (1) alquilo (Ci_6) opcionalmente substituído com um arilo (C6 i6), (2) cicloalquilo (C3_7), ou (3) arilo (Ce-16) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de átomo de halogéneo, alquilo (Ci_6) e arilo (C6_i6) ; R2 é átomo de halogéneo ou alquilo (C1-6), e R3 é (1) um grupo representado pela fórmula: O
    H em que 5 R4 é alcoxilo (Ci_6), cicloalquilo (C3_7), anel hetero aromático com 5 a 14 membros ou arilo (C6-i6), cada um dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do qrupo consistindo de alquilo(Ci 6)r cicloalquilo (C3-7) e arilo (C6-i6), (2) um grupo representado pela fórmula: 0
    Η H em que R é cicloalquilo (C3-7), arilo (C6-i6) ou anel hetero aromático com 5 a 14 membros, cada um dos quais, é opcionalmente, substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de alquilo (Ci_6) e arilo (Ce-16) que é, opcionalmente, substituído com alquilo (Ci_6), ou (3) um grupo representado pela fórmula:
    0 em que R6 é cicloalquilo (C3_7), ou um seu sal. 6
  4. 4. Composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição farmacêutica da reivindicação 4, que é para a prevenção ou tratamento de uma doença seleccionada do grupo consistindo de dor, artrite reumatóide, outras patologias associadas com inflamação, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino e psoriase.
  6. 6. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção ou tratamento de uma doença seleccionada do grupo consistindo de dor, artrite reumatóide, outras patologias associadas com inflamação, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino e psoriase, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um mamifero com essa necessidade.
  7. 7. Utilização do composto da reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de uma composição farmacêutica para a prevenção ou para o tratamento de uma doença seleccionada do grupo consistindo de dor, artrite reumatóide, outras patologias associadas com inflamação, doença Crohn, doença inflamatória do intestino e psoriase. Lisboa, 4 de Abril de 2011 7
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