PT2825541T - Moduladores de recetor de fígado x - Google Patents

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B Singh Suresh
Zheng Yajun
Dong Chengguo
Fan Yi
Leftheris Katerina
Lotesta Stephen
Tice Colin
Zhao Wei
Zhuang Linghang
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Description

DESCRIÇÃO
MODULADORES DE RECETOR DE FÍGADO X REFERENCIA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício da data de depósito de Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 61™612.0+1, depositado em 16 de Março, 2012.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se aos compostos que modulam a atividade de recetores de fígado X.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A Aterosclerose é a causa indutora de morte no mundo desenvolvido, e prevê-se que a aterosclerose seja a causa indutora de morte no mundo em desenvolvimento no século 21. Recetores de fígado (LXRs) são fatores de transcrição ativados por ligante que desempenham um papel crucial na regulação da expressão de genes envolvidos no metabolismo de lipídio e homeostase colesterol celular. Agonistas de LXR mostraram realçar o transporte de colesterol reverso (RCT), facilitando o tráfego de colesterol da periferia novamente para o fígado para processamento e excreção. A RCT ocorre por meio de regulação de transportadores de colesterol (Cassetes de Ligação de ATP: ABCA1 e ABCG1) nos macrófagos periféricos. RCT ativo tem o potencial para inibir a progressão de aterosclerose.
Existem duas isoformas de LXR, LXRoí (NR1H3) e LXR(3 (NR1H2) que são codificadas por genes separados. A expressão de LXRa é seletiva de tecido, detetável no fígado, intestino. rim, tecido adiposo e glândulas adrenais, todas as quais são importantes para homeostase de lipídios, visto que ΚΚΡΙβ é expresso ubiquamente. Ambos os LXRs requerem o recetor de retinoide X (RXR) como um parceiro heterodímero de obrigação para reconhecer e ligar-se cooperativamente aos elementos de resposta a LXR (LXREs) que consistem em duas repetições diretas de uma sequência hexamérica núcleo espaçada por quatro nucleotídeos (DR4), Os domínios de ligação de ligante dos dois LXRs são relativamente bem conservados (-78% de homologia de aminoãcido) e respondem aos ligantes endógenos que consistem em derivados oxidados de colesterol (oxisterõis) que funcionam como intermediários em síntese de ácido biliar e hormônio esteroide. Entre eles, 22(R)-hidroxicolesterol, 24(S)-hidroxicolesterol, e 24(S), 2+-epoxicolesterol são os mais potentes. Estes dados sugeriram que LXRs são prováveis desempenhar um papel importante na regulação de colesterol, que foram posteriormente confirmados através de estudos de gene de nocaute em camundongos. Ligantes não esteroides também foram identificados, e, usando estes como sondas químicas a maioria dos genes regulados foi descoberta. Diversos genes contendo LXRE estão envolvidos no metabolismo de colesterol, o transporte de colesterol reverso (RCT) e lipogénese. Outros genes envolvidos na inflamação e metabolismo de carboidrato carecem de LXREs, porém são reprimidos por LXRs de uma maneira dependente de ligante. Com base nestas descobertas, os recetores de fígado surgiram recentemente como alvos sem precedência que agem como sensores de colesterol intracelulares, fornecendo a base para o tratamento de uma variedade de doenças, incluindo aterosclerose, diabetes, doença de Alzheimer, distúrbios de pele, distúrbios reprodutivos e cancro (Viennois et al., 2011, Expert Opin. Ther. Targets, 1+(2) :219-232) . Adicionalmente, determinou-se que os agonistas de LXR modulam os transportadores de fosfato de sódio (NaPi) intestinais e renais e, por usa vez, níveis de fosfato de soro (Caídas et al. , 2011, Kidney International, 80:+3+-+44). Desse modo, LXR é também um alvo para distúrbios renais, e particularmente para a prevenção de hiperfosfatemia e complicações cardiovasculares associadas. Recentemente, LXRs foram identificados como alvos no tratamento de osteoporose e doenças relacionadas (Kleyer et al. , 2012, J. Bone Miner. Res., 27(12):2442- + 1).
Doença de Alzheimer é uma das formas mais comuns de demência, caracterizada pelo acúmulo e depósito de peptídeos amiloide-beta (Αβ) no cérebro, induzindo à perturbação de função sináptica e perda neuronal nos cérebros de indivíduos afetados. Os neurônios no cérebro produzem peptídeos Αβ por meio de clivagem de proteína precursora de amiloide (APP), e os peptídeos Αβ são normalmente depurados através de efluxo na circulação periférica e por degradação por proteinases dentro do cérebro.
Apolipoproteína E (apoE) está associada com risco relacionado com a idade quanto à doença de Alzheimer e desempenha papéis críticos na homeostase de Αβ. LXR aumenta a expressão de apoE e aumenta a lipidação de apoE. A degradação de Αβ tanto intra- quanto extracelularmente é realçada por apoE lipidada. A degradação proteolítica estimulada por tratamento com agonista de LXR de Αβ, reduziu a patologia de plaqueta, e melhorou a memória em camundongos transgênicos expressando APP (Jiang et al., 2008, Neuron, +8:681-693).
Na pele, ceratinócitos são um componente crítico da epiderme. A camada externa, estrato córneo, é primeiramente responsável pela barreira de permeabilidade à água e trânsito de eletrólito. Ceratinócitos na epiderme sofre diferenciação que culmina na cornificação de ceratinócito ("os tijolos") e na formação de membranas lamelares enriquecidas por lipídio extracelular ("o almofariz") no estrato córneo. Tanto LXRa quanto LXR3 são expressos em ceratinócitos, e expressão e ativação de LXR promovem a função de barreira da epiderme. A ativação de LXR está envolvida na diferenciação de ceratinócito, formação da membrana lamelar e melhora total da unção da barreira epidérmica. Desse modo, espera-se que a ativação de LXR resulte na diferenciação de ceratinócito aumentada, secreção de lipídio aumentada (por meio de ABCA1, ABCA12), e formação de corpo lamelar aumentada, induzindo a uma epiderme saudável (pele lisa). A utilidade terapêutica potencial de agonistas de LXR induziu ao desenvolvimento de diversos ligantes de LXR de afinidade elevada com agonismo potente quanto a ambos os subtipos de recetor. A utilidade terapêutica de agonistas de LXR é reprimida por seu potencial em induzir genes lipogénicos incluindo proteína- lc de ligação de elemento de resposta a esterol (SREBPlc) e síntese de ácido graxo (FAS). Estudos pré-clínicos demonstraram que os moduladores sintéticos de LXRs reduzem a progressão de lesão em modelos de murino de aterosclerose com aumento limitado em lipogénese hepática. Existe uma clara necessidade de novos quimiotipos de LXR que retêm a eficácia anti aterosclerótica de agonistas de LXR atuais, porém são desprovidos de atividade lipogénica. Compostos que exibem um perfil farmacêutico com efeitos positivos sobre o RCT ao mesmo tempo em que sendo neutros ou supressivos sob os genes lipogénicos serão agentes terapêuticos valiosos em pacientes com dislipidemia aterosclerótica. A presente invenção fornece compostos que são agonistas de recetor de fígado X e são úteis como agentes terapêuticos para a promoção do transporte de colesterol reverso e a supressão da lipogénese hepática, e para a prevenção, melhora ou tratamento de doenças ou distúrbios incluindo aterosclerose, doença de Alzheimer, dermatite, e dislipidemia em um paciente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO São descritos os moduladores de LXR, são úteis como agentes terapêuticos para a promoção do transporte de colesterol reverso e a supressão da lipogénese hepática, e para a prevenção, melhora ou tratamento de doenças ou distúrbios incluindo aterosclerose e dislipidemia em um indivíduo. Os moduladores de LXR descritos são seletivos quanto o subtipo de LXRp mais que o subtipo LXRa (veja, por exemplo, Exemplo 2, isômero 1 e Exemplo 4, isômero 1).
Uma forma de realização da invenção é um composto representado pela fórmula estrutural I: a 0. o
R3 X R
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. X é N ou CRc. R1 é alquilo ou -NRaRb. R2 é H; halogénio; -CN; -NRC(0)R; -C(0)0R; C(0)NRaRb; heteroaromático monocíclico opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquilo, -CN, -NRC(0)R, -C(0)OR, -C(0)NRaR° e halogénio; heterociclo não aromático monocíclico opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquilo, halogénio, -CN e =0; ou alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogénio, hidrõxi, alcóxi, -NRaRb, -NRC(0)R, -NRC(0)0(alquil) , -NRC (0) N (R) 2, -C(0)0R, tiol, alquiltiol, nitro, -CN, =0, -0C(0)H, -0C(0)(alquil), -0C (0)0 (alquil) , -0C(0)N(R)2 e - C (0) NRaRb. R3 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterociclo não aromático monocíclico, heteroaromático monocíclico ou fenilo, em que os grupos fenilo, heterociclo não aromático monocíclico e heteroaromático monocíclico representados por R3 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquilo, halogénio, haloalquilo, alcóxi, haloalcóxi, nitro e -CN; R4 é halogénio, -CN, -0R, -SR, -N(R) 2, -C(0)R, -C(0)OR, -0C(0)0(alquil), -C(0)0(haloalquil), -0C(0)R,
-C(0)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -NRC (0)R,-NRC (0)0 (alquil) , -S (0)R -S02R, -S02N(R)2, -NRS(0)R, -NRS02R, -NRC(0)N(R)2, -NRS02N(R) 2, haloalquilo, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilo, heterociclo não aromático monocíclico, heteroaromático monocíclico ou alquilo, em que os grupos heterociclo não aromático monocíclico, heteroaromático monocíclico e alquilo representados por R4 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de -CN, -OR, -SR, -N (R) 2,=0, -C(0)R, -C(0)OR, -C(0)0(haloalquil), -0C(0)R, -0C(0)0(alquil), -C(0)N(R)2, -0C(0)N (R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)0(alquil), -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2, -NRS (0)R, -NRS02R,-NRC(0)N(R)2 e -NRS02N (R) 2.
Cada R independentemente é h ou alquilo.
Ra e Rb são independentemente H, alquilo ou Ra e Rb podem ser considerados juntamente com o nitrogénio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo não aromático monocíclico.
Rc é H, alquilo, ou halogénio.
Outro aspeto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspeto da presente invenção também fornece um método de tratamento de um indivíduo com uma doença ou distúrbio que é tratãvel por regulação de atividade de LXR. 0 método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo em necessidade da mesma. É também fornecido na invenção, o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo com uma doença ou distúrbio que é tratável por regulação de atividade de LXR em um indivíduo em necessidade da mesma.
Também é descrito aqui, um composto da invenção para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é tratável por regulação de atividade de LXR em um indivíduo em necessidade da mesma.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A. COMPOSTOS 0 composto(s) da invenção fornecido aqui inclui tanto a forma neutra quanto um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Numa forma de realização, o composto é representado pela fórmula estrutural II, III, IV, V, ou VI, em que os valores para as variáveis são como definidos para a fórmula I acima.
Numa primeira forma de realização alternativa de qualquer composto de fórmulas I a VI, as variáveis são definidas como segue: R' e alquilo, lialoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo ou fenilo, em que a fenila representada por R3 é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de alquilo, halogénio, haloalquilo, alcóxi, haloalcóxi, nitro e -CN; e R4 é halogénio, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(0)R, -C(0)0R, -0C (0) 0 (alquil) , -C(0)0 (haloalquil) , -0C(0)R, -C(0)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -NRC(0)R, - NRC (0)0 (alquil), -S(0)R, -S02R, -S02N(R)2, -NRS (0)R, - NRS02R, -NRC(O)N(R)2, -NRS02N(R)2, haloalquilo, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilo ou alquilo, em que o grupo alquilo representado por R4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =0, -C(0)R, -C(0)0R, -C(0)0(haloalquil), -0C(0)R, OC (0) 0 (alquil) , -C(0)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -NRC (0) R, NRC (0) 0 (alquil) , -S (0) R, -S02R, -S02N(R) 2, -NRS (0) R, NRS02R, -NRC(0)N(R)2 e -NRS02N (R) 2.
Os valores para as variáveis restantes são como definidos para a fórmula I.
Numa segunda forma de realização alternativa de qualquer composto de fórmulas I a VI, as variáveis são definidas como segue. R1 é metilo ou -NH2. R2 é h ou metilo, em que o grupo metilo representado por R2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogénio, hidroxilo, alcóxi, -NRaRb, -NRC(0)R, -NRC(0)0(alquil), -NRC(0)N(R)2, -C(0)0R, tiol, alquiltiol, nitro, -CN,=0, -0C(0)H, -OC(0)(alquil), OC(0)0(alquil), -C(0)NRaRb e -0C(0)N(R)2. Preferivelmente, R2 é h ou -CH20H. R3 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, íso-butilo, -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH (CHF2) 2 , -CH (CF3) 2, -CF (CH3) 2 , -CF3 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo, -C(OH) (CH3) 2, CH(OH) (CH3) , ou fenilo, em que o grupo fenila representado por R3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquilo, halogénio, haloalquilo, alcóxi, haloalcóxi, nitro e -CN.
Rc, onde presente, é H.
Os valores para as variáveis restantes são como definidos para a fórmula I ou na primeira forma de realização alternativa.
Numa terceira forma de realização alternativa de qualquer composto de fórmulas I a VI, R1 é metilo; R2 e -CH2OH; e R3 é isopropilo. Os valores para as variáveis restantes são como definidos para a fórmula I ou para a primeira ou segunda forma de realização alternativa.
Numa quarta forma de realização alternativa de qualquer composto de fórmulas I a VI, R4 é halogénio, hidróxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalcõxi, alcóxi, haloalcóxi, haloalquilo, -N(R)2, -C(0)0H, -C(0)0 (alquil), -C(0)0(haloalquil), -C(0)(alquil), -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -S02N(R)2, -0C(0)N(R)2, -CN, hidroxialquilo oudi- hidroxialquilo Os valores para as variáveis restantes são como definidos para a fórmula I ou para a primeira, segunda ou terceira formas de realização alternativas.
Numa quinta forma de realização alternativa de qualquer composto de fórmulas I a VI, R4 é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcóxi, ou haloalcóxi. Os valores para as variáveis restantes são como definidos para a fórmula I ou para a primeira, segunda ou terceira formas de realização alternativas.
Numa sexta forma de realização alternativa de qualquer composto de fórmulas I a VI, R4 é metilo, etilo, hidróxi, -CF3, isopropilo, ciclopropilo, -CH2OH, -CH(OH) (CH2) (OH) , -C (OH) (CH3) 2 , -CH(OH) (CH3) , -CH(OH) (CH2) (CH3) , -CH(OH) (CH2)2(CH3) , -C (0) NH2 , -C (0) N (CH3) 2 , -C(0)0H, -C(0)NH(CH3) , -C(0)CH3, -C (0) CH2CH3 , -C (0) 0 (CH2) (CH3) , -C (0) 0 (terc-butil) , -C(0)0(C) (CH3)2(CF3) , -NHC(0)CH3, 0CHF2, -0CF3, -OCH2CH3, -OCH (CH3) 2 ou -0CH3. Preferivelmente, R+ é -C(CH3) 2OH. Os valores para as variáveis restantes são como definidos para a fórmula I ou para a primeira, segunda ou terceira formas de realização.
Numa sétima forma de realização alternativa de qualquer composto de fórmulas I a VI, R4 é metilo, metilo halogenado, ciclopropilo, -0CHF2 ou -0CH3. Preferivelmente, R4 é CF3. Os valores para as variáveis restantes são como definidos para a fórmula I ou para a primeira, segunda ou terceira formas de realização alternativas.
Outra forma de realização da invenção é um composto representado por formula I, II, III, IV, V ou VI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definido para a fórmula (I) ou na primeira, segunda ou terceira formas de realização alternativas, contanto que o composto compreenda pelo menos um grupo representado por -C(0)0R.
Outra forma de realização da invenção é um composto representado por formula I, II, III, IV V ou VI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definido para a fórmula (I) ou na primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta ou sétima forma de realização alternativa, contanto que o composto não compreenda nenhum grupo representado por -C(0)0R.
Os compostos da invenção contêm pelo menos um centro quiral e, portanto, existem como enantiómeros. Quando os compostos da invenção são descritos ou nomeados sem indicar a estereoquímica, deve-se entender que formas enantiomericamente puras e misturas de enantiómeros, incluindo misturas racêmicas, são abrangidas.
Quando um composto é designado por um nome ou estrutura que indica um enantiómero simples, a menos que indicado de outro modo, o composto é pelo menos +0â, 60â, 70â, 80â, 90â, 9+â, 99â, 99,+â ou 99,9â oticamente puro (também referido como "enantiomericamente puro"). A pureza ótica é o peso na mistura do enantiómero descrito ou nomeado dividido pelo peso total de ambos os enantiómeros.
Numa sétima forma de realização alternativa, um composto da invenção é descrito por um composto na tabela 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Tabela 1.
B. DEFINIÇÕES A menos que de outro modo especificado, os termos abaixo, usados aqui, são definidos como segue. "Indivíduo", "paciente" e "mamífero" são usados alternadamente aqui. Numa forma de realização, o indivíduo é um animal não humano tal como um primata não humano (por exemplo, um macaco, chimpanzé) , um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, vaca, porco, galinha, ou ovelha), um animal de laboratório (por exemplo, um rato ou camundongo), ou um animal de companhia (por exemplo, cão, gato, cobaia ou coelho). Numa forma de realização preferida, o indivíduo é um humano. "Composto(s) da invenção" refere-se aos compostos representados pela fórmula estrutural I, II, III, VI, V, VI; um composto descrito na tabela 1; um composto nomeado ou descrito nos exemplos aqui como o composto(s) final dos exemplos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. "Composto(s) da invenção" também inclui a forma neutra dos compostos como descrito aqui. "Farmaceuticamente aceitável" refere-se a um componente que é, dentro do âmbito do julgamento médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos do indivíduo, tal como humanos e outros mamíferos, sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensuráveis com uma relação de risco™benefício razoável.
Incluídos na invenção estão os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Os compostos descritos têm grupos amina básica e, portanto, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácido(s) farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção incluem sais de ácido inorgânico (tal como ácido hidroclórico, ácidos hidrobrómicos, fosfóricos, metafosfóricos, nítricos e sulfúricos) e de ácidos orgânicos (tais como, ácido acético, ácidos benzenossulfónicos, benzoicos, cítricos, etanossulfónicos, fumáricos, glucónicos, glicólicos, isetiónicos, lácticos, lactobiónicos, maléicos, málicos, metanossulfónicos, sucínicos, p-toluenossulfónicos, e tartáricos). Compostos da invenção com grupos acídicos tais como ácidos carboxílicos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com base(s) f armaceut i camente aceitável. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de amónio, sais de metal de álcali (tais como sais de sódio e potássio) e sais de metal alcalino terroso (tais como sais de magnésio e cálcio). Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, página 144+, a descrição do qual é, pelo presente, incorporada por referência. "Recetores de fígado X ou LXRs" incluem tanto os subtipos α quanto β do recetor de fígado X. Numa forma de realização, os compostos descritos seletivamente ligam e super-regulam a atividade do subtipo LXR3 mais que o subtipo LXRa. Para "modular" um recetor, significa que existe uma mudança ou alteração na atividade de uma molécula de interesse, por exemplo, a atividade biológica do recetor de fígado X. A modulação pode ser uma regulação (aumento) ou sub-regulação (decréscimo) na magnitude de uma certa atividade ou função da molécula de interesse. Atividades e funções exemplares de uma molécula incluem, porém não estão limitadas à características de ligação, atividade enzimática, ativação de recetor de célula, atividade transcricional, e transdução de sinal. Numa forma de realização, os compostos da invenção são agonistas de LXR que, por exemplo, super-regulam ou sub-regulam genes que são alvos transcricionais de LXR (isto é, "genes alvo de LXR"). "Tratar" ou "em tratamento" inclui tanto os tratamentos terapêuticos quanto profiláticos e significa melhorar, reduzir, suprimir, atenuar, diminuir, controlar ou estabilizar o desenvolvimento ou progressão de uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio delineado aqui), diminuir a gravidade da doença ou melhorar os sintomas associados com a doença. "Doença" ou "distúrbio" significa qualquer condição que é modulada ou de outro modo afetada pela atividade de LXR ou em que a atividade de LXR está implicada. As doenças ou distúrbios incluem aquelas que são associadas com, ou sintomas que se originam das complicações de, transporte de colesterol alterado, transporte reverso de colesterol, metabolismo de ácido graxo, absorção de colesterol, reabsorção de colesterol, secreção de colesterol, excreção de colesterol, ou metabolismo de colesterol. "Quantidade eficaz" é a quantidade do composto que é suficiente para tratar (terapêutica ou profilaticamente) o distúrbio alvo ou em que um resultado clínico benéfico é obtido quando o composto é administrado a um indivíduo em um regime de dosagem apropriada. Doses eficazes variarão também, como reconhecido por alguém perito na técnica, dependendo da doença que está sendo tratada, da gravidade da doença, da rotina de administração, do sexo, idade e condição geral do paciente, uso do excipiente, a possibilidade de co-uso com outros tratamentos terapêuticos tais como uso de outros e do diagnóstico do médico do tratamento ou provedor médico. Por exemplo, uma quantidade eficaz é suficiente para reduzir ou melhorar a gravidade, duração ou progressão do distúrbio que está tratada, impedir o avanço do distúrbio que está sendo, causar a regressão do distúrbio está sendo tratado, ou realçar ou melhorar o efeito(s) profilático ou terapêutico de outra terapia. Por exemplo, quando um composto da invenção é administrado a um indivíduo com um cancro, um "resultado clínico benéfico" inclui uma redução na massa de tumor, uma redução na metástase, uma redução na gravidade dos sintomas associadas com o cancro e™ou um aumento na longevidade do indivíduo comparado com a ausência do tratamento. Quando um composto da invenção é administrado a um indivíduo com um distúrbio tal como aterosclerose, um "resultado clínico benéfico" inclui a redução na gravidade ou número de sintomas associados com o distúrbio, colesterol inferior, ou aumento na longevidade do indivíduo em comparação com a ausência do tratamento. As dosagens recomendadas de agentes atualmente usados para o tratamento de um distúrbio podem ser obtidas de várias referências na técnica incluindo, porém não limitados a Hardman et al., eds., 1996, Goodman x
Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9’ edição, Mc-Graw-Hill, Nova Iorque; Physician's Desk Reference (PDR) +7° edição, 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em certas formas de realização, uma quantidade eficaz de um composto desta invenção é na faixa de 0,+ mg a 2 000 mg, ou de 0,+ mg a 1000 mg, ou de 0, + mg a +00 mg, ou de 0, + mg a 100 mg, ou de 100 mg a 1000 mg, ou de 20 mg a 2000 mg por tratamento. 0 tratamento é tipicamente administrado de uma a três vezes por dia. "Halo" ou "halogénio" significa cloro, bromo, flúor, ou iodo. Numa forma de realização, halo é flúor. "Alquilo" significa um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 1 a 1+ átomos de carbono na cadeia. Numa forma de realização, grupos alquilo têm de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Em outra forma de realização, grupos alquilo têm de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo exemplares incluem, porém não estão limitados ao metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, e dodecila. "Alcóxi" é um grupo alquilo que é ligado a outra porção por meio de um ligador de oxigénio (-0 (alquil) ) . Exemplos não limitantes incluem metóxi, etóxi, propóxi, e butóxi. "Haloalquilo" ou "alquilo halogenada" significa um grupo alquilo em que um ou mais, incluindo todos, dos radicais de hidrogénio são substituídos por um grupo halo, em que cada grupo halo é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, e -I. Por exemplo, o termo "halometilo" ou "metilo halogenada" significa uma metilo em que um a três radicais de hidrogénio foram substituídos por um grupo halo. Grupos haloalquilo representativos incluem fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromometilo, 1,2- dicloroetilo, 4-iodobutilo, 2-fluoropentilo, e similares. Outros exemplos incluem grupos tais como, porém não estão limitados a -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CHF2)2, -CH(CF3)2, - CF(CH3)2, -cf3. "Haloalcóxi" é um grupo haloalquilo que é ligado a outra porção por meio de um ligador de oxigénio tal como, porém não estão limitados a -OCHCF2 ou -OCF3. "Alcoxialquilo" é um grupo alcóxi que é ligado a outra porção por meio de um ligador de alquilo. "Hidroxialquilo" ou "di-hidroxialquilo" ê um ou dois grupos hidróxi, respectivamente, que são ligados a outra porção por meio de um ligador de alquilo. "Hidroxialquilo" ou "di-hidroxialquilo" representativa inclui -CH2OH, CH(OH) (CH2) (OH) , -C(OH) (CH3)2, -CH(OH) (CH3) , -CH(OH) (CH2) (CH3) , -CH(OH) (CH2)2(CH3) , -C(CH3)2(OH) , e similares. "Cicloalquilo" significa um sistema de anel monocíclico não aromático de 3 a 10 átomos de carbono. Numa forma de realização, o grupo cicloalquilo tem de 3 a 6 átomos de carbono. Anéis cicloalquilo exemplares incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e cicloexila. "Cicloalcóxi" significa um grupo cicloalquilo que é ligado a outra porção por meio de um ligador de oxigénio (-0(cicloalquil)) . "Heterociclo não aromático monocíclico" significa um anel heterocíclico saturado simples, tipicamente tendo de 3- a 10 membros e mais tipicamente de 3 a 7 membros no anel, em que pelo menos um átomo no anel é um heteroátomo tal como, por exemplo, nitrogénio, oxigénio, enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. Um heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 4 membros pode conter até 2 heteroátomos; um heterociclo monocíclico de + a 6 membros pode conter até 3 heteroátomos e um heterociclo não aromático monocíclico de 7 a 10 membros pode conter até 4 heteroátomos, 0 heterociclo não aromático monocíclico pode ser ligado a outro grupo por meio de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do heterociclo não aromático monocíclico. Heterociclos não aromáticos monocíclicos representativos incluem morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropirindinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo, e similares. Numa forma de realização, um heterociclo não aromático monocíclico é um anel heterocíclico de 4, + , 6, ou 7 membros. "Heteroaromático monocíclico" compreende membros de anel de átomo de carbono e um ou mais membros de anel heteroátomo. Cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogénio, oxigénio, e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 ponto de ligação de um anel heteroaromático monocíclico a outro grupo pode ser em qualquer átomo de carbono ou um heteroátomo do heteroaromático. Numa forma de realização, o anel heteroaromático monocíclico é selecionado de anéis heteroaromáticos monocíclicos de + a 8 membros. Grupos monocíclicos heteroaromáticos representativos incluem piridilo, 1-oxo-piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, uma triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, e tetrazolilo.
C. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, FORMULAÇÕES E DOSAGENS
Numa forma de realização, é fornecida aqui uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Nas composições farmacêuticas da invenção, o composto da invenção está presente em uma quantidade eficaz. A inter-relação de dosagens para animais e humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrita em Freireich et al., Cancro Chemother. Rep, 1966, +0: 219. A área de superfície corporal pode ser determinada aproximadamente a partir da altura e peso do paciente. Veja, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, +37.
Os moduladores de LXR aqui (por exemplo, composto (s) da invenção) podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um indivíduo, tal como um humano, em uma variedade de formas adaptadas à rotina escolhida de administração. Rotinas típicas de administração de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, orais, tópicas, bucais, transdérmicas, inalação, parenterais, sublinguais, retais, vaginais, e intranasais. O termo parenteral como usado aqui inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intratecal, intrasternal ou técnicas de infusão. Métodos de formulação de composições farmacêuticas são bem conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21a edição, 200+,
Lippincott, Williams x Wilkins, Philadelphia, PA. Cada urn dos moduladores de LXR pode ser usado sozinho ou em combinação como uma parte de uma composição farmacêutica da invenção.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas combinando-se um composto da invenção com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado, e podem ser formulados em preparações em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, põs, grânulos, unguentos, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas, e aerossóis. Desse modo, os presentes compostos podem ser sistemicamente administrados, por exemplo, oralmente, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável tal como um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. Eles podem ser fechados em cápsulas de gelatina de casca macia ou dura, podem ser prensados em comprimidos ou podem ser incorporados diretamente com a comida da dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e usados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, e similares.
Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando-se com um ou mais compostos da invenção com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, veículos, desintegrantes, adjuvantes, tensioativos, aglutinantes e™ou lubrificantes Os comprimidos podem também consistir em diversas camadas.
Os compostos da invenção podem ser adequadamente formulados em composições farmacêuticas para administração a um indivíduo. As composições farmacêuticas da invenção opcionalmente incluem um ou mais veículos e™ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, tais como lactose, amido, celulose e dextrose. Outros excipientes, tais como agentes aromatizantes; adoçantes; e conservantes, tais como metilo, etilo, propilo e butilo parabenos, podem também ser incluídos. Listagens mais completas de excipientes adequados podem ser encontradas no Handbook of Pharmaceutical Excipients (+a edição, Pharmaceutical Press (200 + ) ) . Uma pessoa versada na técnica saberá como preparar as formulações adequadas para os vários tipos de rotina de administração. Procedimentos convencionais e ingredientes para a seleção e preparação de formulações adequadas são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20a edição) e em The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) publicado em 1999. Os veículos, diluentes e™ou excipientes são "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da composição farmacêutica e não deletérios ao recipiente da mesma.
Tipicamente, para administração terapêutica oral, um composto da invenção pode ser incorporado com excipiente e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, e similares.
Tipicamente para administração parenteral, soluções de um composto da invenção podem geralmente ser preparadas em água, adequadamente misturadas com um tensioativo tal como hidroxipropilcelulose. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicõis líquidos, DMSO e misturas dos mesmos com ou sem álcool, e em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem e uso, estas preparações contêm um conservante para impedir o crescimento de micro-organismos.
Tipicamente, para uso injetável, soluções ou dispersões aquosas estéreis de, e pós estéreis de, um composto da invenção para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.
Para administração nasal, os compostos da invenção podem ser formulados como aerossóis, gotas, géis e pós. Formulações de aerossol tipicamente compreendem uma solução ou suspensão fina da substância ativa Num solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são geralmente apresentados em quantidades simples ou de múltiplas doses em forma estéril em um recipiente selado, que podem adotar a forma de um cartucho ou refil para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo de aplicação unitária tal como um inalador nasal de dose simples ou um aplicador de aerossol ajustado com uma válvula doseadora que se destina à eliminação após o uso. Onde a forma de dosagem compreende um aplicador de aerossol, ele conterá um propelente que pode ser um gás comprimido tal como ar comprimido ou um propelente orgânico tal como fluoro cloro hidrocarboneto. As formas de dosagem de aerossol podem também adotar a forma de um atomizador de bomba.
Para administração bucal ou sublingual, os compostos da invenção podem ser formulados com um veículo tal como açúcar, acácia, tragacanto, ou gelatina e glicerina, como comprimidos, losangos ou pastilhas.
Para administração retal, os compostos da invenção podem ser formulados na forma de supositórios contendo uma base de supositório convencional tal como manteiga de cacau.
Administração tópica e™ou local dos compostos da invenção pode ser obtida em variedade de modos incluindo, porém não limitada a unguentos, loções, pastas, cremes, géis, pós, gotas, vaporizadores, soluções, inalant.es, emplastros, supositórios, enemas de retenção, comprimidos mastigáveis ou para chupar ou peletes e aerossóis. Administração tópica e™ou local pode também envolve o uso de administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. Para administração tópica e™ou local, os compostos da invenção podem ser formulados como unguentos, cremes, leites, pomadas, pós, almofadas impregnadas, sindéticos, soluções, géis, vaporizadores, espumas, suspensões, loções, bastões, champôs ou bases de enxaguar. Compostos da invenção podem também ser administrados na forma de suspensões de vesículas de polímero ou lipídio ou nano esferas ou microesferas ou emplastros de polímero e hidrogéis para liberação controlada.
D. MÉTODOS DE TRATAMENTO E USO DOS MODULADORES DE LXR É fornecido aqui um método de tratamento de um indivíduo com uma doença ou distúrbio que é tratável por modulação de LXR. Numa forma de realização, LXR é modulado por regulação de atividade de LXR. 0 método compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto da invenção. Além disso, é fornecido aqui o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo com uma doença ou distúrbio que é tratável por regulação de atividade de LXR em um indivíduo em necessidade da mesma.
Os métodos fornecidos aqui podem ser úteis para distúrbios tratáveis com modulação de LXR, em particular agonismo de LXR.
Compostos da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados com transporte de colesterol alterado, transporte de colesterol reverso, metabolismo de ácido graxo, absorção de colesterol, reabsorção de colesterol, secreção de colesterol, excreção de colesterol, ou metabolismo de colesterol. Doenças ou distúrbios representativos incluem, porém não estão limitados a um distúrbio de lipídio; cancro, particularmente cancros dependentes de hormônio, incluindo cancro de ovário, mama e próstata; condição de pele acneiforme; doença inflamatória da pele; distúrbio imunológico; condição caracterizada por uma função de barreira epidérmica perturbada; condição de diferenciação perturbada ou excesso de proliferação da epiderme ou membrana mucosa; doença cardiovascular; distúrbios do trato reprodutor; patologia retinal e nervo ótico; neuropatia degenerativa que ocorre em uma doença; doença autoimune,· dano traumático ao sistema nervoso central ou periférico; doença neuro degenerativa; um processo degenerativo devido ao envelhecimento; doenças ou distúrbios do rim; e osteoporose e doenças relacionadas.
Em outra forma de realização, a doença ou distúrbio é hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, esteatose hepática, esteato-hepatite não alcoólico (NASH), doença hepática adiposa não alcoólica (NAFLD), hiperglicemia, resistência à insulina, diabetes melito, dislipidemia, aterosclerose, litíase biliar, acne vulgar, dermatite (incluindo, porém não limitados à psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, e eczema), ferimentos de pele, envelhecimento de pele, fotoenvelhecimento, enrugamento, diabetes, doença Niemann-Pick tipo C, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, inflamação, xantoma, obesidade, síndrome metabólica, síndrome X, acidente vascular cerebral, doença oclusiva periférica, perda de memória, neuropatias diabéticas, proteinúria, glomerulopatias (incluindo, porém não limitados a nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, nefropatia de IGA, glomerulosclerose segmentai focal), hiperfosfatemia, complicações cardiovasculares de hiperfosfatemia, cancro, esclerose múltipla, ou osteoporose.
Em outra forma de realização, a doença ou distúrbio é acne comum,· comedones; polimorfas; rosácea; acne nodulocística; acne conglobata,· acne senil; acne secundária, incluindo, porém não limitada à acne solar, medicinal e ocupacional,-ictiose; condições de ictiosiforme; doença de Darier; ceratoderma palmoplantar; leucoplacia; condições leucoplaciformes,* líquen cutâneo ou mucoso (oral); aflições ou condições dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem um distúrbio de proliferação celular, incluindo, porém não limitado à psoríase cutânea, psoríase mucosa, psoríase ungueal, reumatismo psoriático, atopia cutânea, incluindo eczema, atopia respiratória e hipertrofia gengival; proliferações dérmicas ou epidérmicas benignas ou malignas, de origem virai ou não virai, incluindo, porém não limitadas à verrugas comuns, verrugas planas, epidermodiplasia verruciforme, oral ou papilomatose florida, e linfoma T ou linfoma de célula T cutâneo; proliferações que podem ser induzidas por luz ultravioleta, incluindo, porém não limitadas a epitelioma baso celular e epitelioma espinocelular; lesões de pele pré-cancerosas, incluindo, porém não limitadas a ceratoacantomas; dermatite imune, incluindo, porém não limitada a lúpus eritematoso; doenças imunes bolhosas; doenças do colagénio, incluindo, porém não limitada a escleroderma,- aflições ou condições dermatológicas ou sistémicas com um componente imunológico; distúrbios de pele devido à exposição à radiação por UV; envelhecimento cronológico ou foto induzido da pele; pigmentações actínicas; ceratose; patologia associada com envelhecimento cronológico ou actínico, incluindo, porém não limitada à xerose; distúrbios de função sebácea, incluindo, porém não limitada à hiperseborreia de acne, seborreia simples e dermatite seborreica; distúrbios de cicatrização, incluindo, porém não limitada à estrias; distúrbios de pigmentação, incluindo, porém não limitada à hiperpigmentação, melasma, hipopigmentação, e vitiligo,· e alopecia, incluindo, porém não limitada à alopecia associada à quimioterapia e alopecia associada à radiação.
Numa forma de realização, a doença ou distúrbio é hipercolesterolemia, aterosclerose ou dislipidemia. Em outra forma de realização, a doença ou distúrbio é aterosclerose ou dislipidemia. Ainda em outra forma de realização, a doença ou distúrbio é aterosclerose, doença de Alzheimer ou dermatite. A presente invenção também fornece um método para aumentar o transporte de colesterol reverso e™ou inibir a progressão de ou promover a regressão de aterosclerose. A presente invenção também fornece um método de tratamento de doenças ou distúrbios associados com uma necessidade de aumentar os níveis de colesterol de lipoproteína de densidade elevada (HDL) que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção a um mamífero (particularmente um humano) em necessidade da mesma. A presente invenção também fornece um método de tratamento uma doença ou distúrbio associado com uma necessidade de diminuir os níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção a um mamífero (particularmente um humano) em necessidade da mesma.
Adicionalmente, é fornecido aqui um método de aumentar a expressão de uma proteína cassete de ligação de ATP nas células do indivíduo, desse modo aumentando o transporte de colesterol reverso em um indivíduo usando os compostos da invenção e composições fornecidas aqui.
Procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padrões são conhecidos pela técnica e são disponíveis para avaliação de compostos da presente invenção quanto à capacidade de modular a atividade de LXR. Tais ensaios incluem, por exemplo, ensaios de ligação, ensaios de polarização de fluorescência, ensaios de recrutamento de coativador com base em FRET, e ensaios de cotransfecção com base em célula. Os compostos da presente invenção podem ser avaliados quanto à sua capacidade de modular a expressão de genes conhecida a ser modulada por LXR. Modelos de animal estabelecidos podem ser usados para estudar os perfis de compostos da presente invenção em relação aos parâmetros diretamente relevantes à doenças ou distúrbios, incluindo aterosclerose, doença de Alzheimer, e condições de pele. Desse modo, os compostos da presente invenção podem ser testados in vivo em modelos de animal por uma variedade de rotinas de administração, por exemplo, gavagem oral. Tipicamente, a exposição do composto in vivo pode ser examinada em plasma e em tecidos de interesse. A atividade de LXR (como detetado por expressão de gene de genes responsivos a LXR) pode ser examinada em sangue completo e tecidos de interesse. Os lipídios podem ser quantificados no plasma e no fígado.
Em particular, os compostos da presente invenção podem ser testados quanto a sua atividade sob a cassete de ligação de ATP (ABC) transportadores de colesterol, tal como ABCA1 e ABCG1, e sob marcadores lipogénicos, tal como SREBPlc no nível de expressão de proteína e gene. As consequências funcionais de indução de transportador de ABC podem ser examinadas em modelos celulares quanto ao efluxo de colesterol e em modelos de animal para a série de reação de colesterol reverso e aterosclerose. Marcadores lipogénicos podem ser examinados em modelos de animal avaliando-se os níveis de plasma e triglicerídeos de fígado.
Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos (isto é, como uma monoterapia) ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos eficazes para o tratamento das indicações acima. As composições farmacêuticas podem compreender os compostos descritos sozinhos como o único agente farmaceuticamente ativo ou podem compreender um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. A presente invenção também fornece terapia de combinação para o tratamento ou melhora de uma doença ou um distúrbio descrito aqui. Em algumas formas de realização, a terapia de combinação compreende a administração de pelo menos um composto representado pela fórmula estrutural I, II, III, IV, V, ou VI em combinação com um ou mais agentes para o tratamento ou melhora de uma doença ou um distúrbio descrito aqui. Em algumas formas de realização, a terapia de combinação compreende a administração de pelo menos um composto representado pela fórmula estrutural I, II, III, IV, V, ou VI em combinação com um ou mais agentes para o tratamento de doenças incluindo hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, esteatose hepática, NASH, NAFLD, hiperglicemia, resistência à insulina, diabetes melito, dislipidemia, aterosclerose, litíase biliar, acne vulgar, dermatite (incluindo, porém não limitada à psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, e eczema), ferimentos de pele, envelhecimento de pele, fotoenvelhecimento, enrugamento, diabetes, doença
Niemann-Pick tipo C, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, inflamação, xantoma, obesidade, síndrome metabólica, síndrome X, acidente vascular cerebral, doença oclusiva periférica, perda de memória, neuropatias diabéticas, proteinúria, glomerulopatias (incluindo, porém não limitados a nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, nefropatia de IGA, glomerulosclerose segmentai focal), hiperfosfatemia, complicações cardiovasculares de hiperfosfatemia, cancro, esclerose múltipla ou osteoporose.
Em algumas formas de realização, os compostos da invenção são usados em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular, hipertensão, ou obesidade. Agentes para o tratamento de diabetes incluem insulinas, tais como Humulin* (Eli Lilly), Lantus* (Sanofi Aventis), Νονοίin* (Novo
Nordisk), e Exubera* (Pfizer); agonistas de PPAR gama, tais como Avandia* (maleato de rosiglitizona, GSK) e Actos* (cloridrato de pioglitazona, Takeda™Eli Lilly); sulfonilureias, tais como Amaryl* (glimepirida, Sanofi Aventis), Diabeta° (gliburida, Sanofi Aventis), Micronase* ™Glinase* (gliburida, Pfizer) , e Glucotrol* ™Glucotrol XL* e (glipizida, Pfizer); meglitinidas, tais como
Prandin®™NovoNorms (repaglinide, Novo Nordisk), Starlix* (nateglinida, Novartis), e Glufast° (mitiglinida, Takeda); • > ®'rM © biguanidas, tais como Glucophage Glucophage XR (HC1 de metformina, Bristol Myers Squibb) e Glumetza (comprimidos de liberação prolongada de metformina de HC1, Depomed); tiazolidinadionas; análogos de amilina, análogos ou © agonistas de GLP-1 (incluindo Byetta (exenatida, Amylin™Eli Lilly) e Victoza° (liraglutida recombinante, Novo Nordisk)); inibidores de DPP-IV incluindo Tradjenta™ (Eli Lilly™Boehringer Ingelheim), Januvia" (Merck), Galvus* (Novartis), e Ongliza° (Bristol-Myers Squibb™AstraZeneca) ; inibidores de PTB-1 B; inibidores de proteína cinase (incluindo inibidores de proteína cinase ativada por AMP); antagonistas de glucagon, inibidores de glicogénio sintase cinase-3; inibidores de glicose-6-fosfatase; inibidores de glicogénio fosforilase; inibidores de co transportador de glicose de sódio, e inibidores de alfa-glicosidade, tal como Precose°™Glucobay®™Prandase®™Glucor@ (acarbose, Bayer) e Gliset® (miglitol, Pfizer). Agentes para o tratamento de dislipidemia e doença cardiovascular incluem estatinas, fibratos, e ezetimbe. Agentes para o tratamento de hipertensão incluem alfa-bloqueadores, beta-bloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, diuréticos, inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), dual ACE e inibidores de endopeptidase neutros (NEP), bloqueadores de recetor de angiotensina (ARBs), inibidores de aldosterona sintase, antagonistas de recetor de aldosterona, ou antagonistas de recetor de endotelina. Agentes para o tratamento de obesidade incluem orlistate, fentermina, sibutramina e rimonabante.
Uma forma de realização da invenção inclui administração de um composto de modulador de LXR da invenção ou composição do mesmo em uma terapia de combinação com produtos de combinação, tal como Avandamet° (HC1 de metformina e maleato de rosiglitazona, GSK); Avandaryl" (glimepirida e maleato de rosiglitazona, GSK); Metaglip® (glipizida e HC1 de metformina, Bristol Myers Squibb); e Glucovance° (gliburida e HC1 de metformina, Bristol Myers Squibb).
Em algumas formas de realização, a terapia de combinação compreende administrar pelo menos um composto da invenção em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo de, por exemplo, inibidores de beta secretase (BACE1); inibidores de gama-secretase; inibidores de agregação de amiloide (por exemplo, ELND-00+); que agem direta ou indiretamente como substâncias modificadoras de doença ou neuroprotetoras; antioxidantes (por exemplo, vitamina E ou ginkolide); substâncias anti-inflamatórias (por exemplo, inibidores de Cox, NSAIDs); inibidores de HMG-CoA reductase (estatinas); inibidores de acetilcolinesterase (por exemplo, donepezil, rivastigmina, tacrina, galantamina, memantina; tacrina),· recetores de antagonistas de NMDA (por exemplo, memantina); recetores de agonista de AMPA; moduladores positivos recetores de AMPA, AMPAcinas, inibidores de recaptação de recetor de monoamina, substâncias que modulam a concentração ou liberação de neurotransmissores; substâncias que induzem à secreção de hormônio de crescimento (por exemplo, mesilato de ibutamoren e capromorelina); antagonistas ou agonistas inversos do recetores de CB-1; antibióticos (por exemplo, minoclina ou rifampicina); inibidores de PDE2, PDE4, PDE+, PDE9, PDE10, agonistas inversos do recetor de GABAA, antagonistas do recetor de GABAA, agonistas do recetor nicotínicos ou agonistas parciais ou moduladores positivos, agonistas do recetor alfa4beta2 nicotínico ou agonistas parciais ou moduladores positivos, agonistas recetores alfa7 nicotínicos ou agonistas parciais ou moduladores positivos; antagonistas de histamina H3, agonistas + HT-4 ou agonistas parciais, antagonistas +HT-6, antagonistas de alfa2-adrenorrecetor, antagonistas de cálcio, agonistas de recetor Ml muscarínico ou agonistas parciais ou moduladores positivos, antagonistas do recetor M2 muscarínico, antagonistas do recetor M4 muscarínico, moduladores positivos de recetor metabotrópicos de glutamato, antidepressivos, tais como citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e trazodona; ansiolíticos, tais como lorazepam e oxazepam; antificóticos, tais como aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona, e outras substâncias que modulam os recetores ou enzimas de uma maneira tal que a eficácia e™ou segurança dos compostos da invenção é aumentada e™ou os efeitos colaterais indesejados são reduzidos. Os compostos da invenção podem também ser usados em combinação com imunoterapias para o tratamento de uma doença ou distúrbio descrito aqui. A terapia de combinação inclui coadministração de um composto da invenção e um ou mais outro agente, administração sequencial de um composto da invenção e um ou mais outro agente, administração de uma composição contendo um composto da invenção e um ou mais outro agente, ou administração simultânea de composições separadas contendo um composto da invenção e um ou mais outro agente.
E. SÍNTESE EXEMPLAR
DESCRIÇÃO GERAL DE MÉTODOS ΏΕ SÍNTESE
Os compostos da presente invenção podem ser facilmente preparados de acordo com os esquemas e exemplos de reação seguintes, ou modificações dos mesmos, usando materiais de partida facilmente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Muitas das reações podem também ser realizadas sob condições de micro-ondas ou usando aquecimento convencional ou utilizando outras tecnologias tais como reagentes™recuperadores de fase sólida ou química de fluxo. Nestas reações, é também possível fazer uso de variantes que são, elas mesmas, conhecidas por aqueles peritos nesta técnica, porém não são mencionadas com grandes detalhes. Além disso, outros métodos de preparar compostos da invenção serão facilmente evidentes a uma pessoa versada na técnica à luz dos exemplos e esquemas de reação seguintes. Em casos em que intermediários sintéticos e produtos finais contêm grupos funcionais potencialmente reativos, por exemplo, amino, hidrõxi, grupos ácido carboxílico e tiol, que podem interferir na reação desejada, pode ser vantajoso empregar formas protegidas do intermediário. Os métodos para a seleção, introdução e remoção subsequente de grupos de proteção são bem conhecidos por aqueles peritos na técnica. Na descrição abaixo X, R1, R2, R3 e R4 têm os significados indicados acima, a menos que de outro modo indicado. As abreviações usadas nestes detalhes experimentais são listadas abaixo e aquelas adicionais devem ser conhecidas por uma pessoa versada na técnica de síntese. Além disso, alguém pode se referir às seguintes referências para métodos adequados de síntese como descrito no March, Advanced Organic Chemistry, 3a edição, John Wiley x Sons, 198+, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2’ edição, John Wiley x Sons, 1991, e Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4* edição, VCH publishers Inc., 1989.
Geralmente, os reagentes nos esquemas de reação são usados em quantidades equimolares; entretanto, em certos casos pode ser desejável usar um excesso de um reagente para conduzir uma reação à conclusão. Isto é especificamente o caso quando o reagente em excesso pode ser facilmente removido por evaporação ou extração. As bases empregadas para neutralizar o HC1 nas misturas reacionais são geralmente usadas em excesso ligeiro a substancial (1,0+ a + equivalentes).
Onde os dados de NMR estão presentes, os espectros foram obtidos em um Varian 400 (400 MHz) ou 300 (300 MHz) e são descritos como ppm a jusante de tetrametilsilano com número de protão, multiplicidades e constantes de acoplamento indicados parenteticamente juntos com referência ao solvente deuterado.
Os dados de LC-MS foram obtidos utilizando-se uma ou mais das seguintes condições cromatográficas: Método 1 (10-80, 2 minutos)
Método 3 (0 a 60, 2 minutos)
Método 4:
Sistema de HPLC: Waters ACQUITY; Coluna: Waters ACQUITY CSH™ Cl8 1,7 μΜ
Coluna Guard coluna: Waters Assy. Frit, 0,2 μΜ, 2,1 mm; Temperatura de coluna: 40 °C.
Fase Móvel: A: TFA: água (1:1000, volume:volume) Fase Móvel B: TFA: ACN (1:1000, volume: volume) ; Taxa de Fluxo: 0,6 + mL™min; Volume de Injeção: 2 pL; Tempo de aquisição: aproximadamente 1,+ minuto.
Programa de Gradiente:
Tempo (minuto) Bâ 0 10 0,8 90 1.20 90 1.21 10
Parâmetros de Espectrômetro de Massa
Espectrômetro de Massa: Waters SQD; Ionização: Ionização por Eletrovaporização Positiva (ESI); Modo de Varredura (100-1400 m™z a cada 0,2 segundo); Voltagem Capilor ES: 3,+ kv; Voltagem do Cone de ES: Temperatura da Fonte 2+ v: 120 °C; Temperatura de Dessolvatação: +00 °C; Fluxo de Gás de Dessolvatação: fixação de nitrogénio 6+0 (L™hr); Fluxo de Gás de Cone: fixação de nitrogénio +0 (L™hr). A separação de SFC de compostos da invenção foi realizada sob as condições seguintes. Método A:
Instrumento: Thar SFC 80; Coluna: AD 2 + 0 mm#30 mm, + pm; Fase Móvel: A: C02 supercrítico, B: IPA (0,0+ % de DEA), A: B =80:20 em 60ml™min; Temperatura de Coluna: 38 °c; Pressão de Bico: 100 Bar; Temperatura de Bico: 60 °C; Temperatura de Evaporador: 20 °C; Temperatura do aparador: 2+ °C;
Comprimento de Onda: 220 nm. Método B:
Instrumento: SFC MG2; Coluna: OJ 2+0 mm#30 mm, + μηΐ; Fase Móvel: A: C02 supercrítico, B: MeOH(0,0+ % de DEA), A:B = 90:10 em 7 0 ml™min,* Temperatura de Coluna: 38 °C; Pressão de Bico: 100 Bar Temperatura de Bico: 60 °C; Temperatura de Evaporador: 20 °C; Temperatura do aparador: 2+ °C;
Comprimento de Onda: 220 nm. A pureza quiral de compostos da invenção foi determinada por HPLC quiral analítica, que foi realizado usando colunas Chiralcel® ou Chiralpak®, usando C02, juntamente com de + % a 40 % de metanol, etanol ou isopopanol, contendo 0,0+ % de DEA como eluent.es. HPLC quiral analítica
A invenção é ilustrada por meio dos exemplos seguintes, em que as abreviações seguintes podem ser empregues:
No primeiro processo, um composto de Fórmula I pode ser preparado por SNAr ou reações catalisadas por paládio de reagentes de 1, onde G1 é Cl, Br, I, OTf ou OTs, com intermediários de Fórmula 2. Os reagentes 1 são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados facilmente a partir de precursores comercialmente disponíveis com base nas literaturas precedentes.
Os Intermediários 2 podem ser preparados por um dos vários métodos diferentes representados abaixo.
Quando X = N, os intermediários de Fórmula 2 podem ser preparados por ciclização de intermediários de Fórmula 3a seguido por remoção de G2 quando G2 não é hidrogénio. G2 é um grupo de proteção de amina, tais como Boc, Cbz e trifluoroacetamida,
etc.
Intermediários de Fórmula 3a podem ser preparados por um dos dois métodos: 1) acoplamento mediado por cobre de piperazinona 4a e anilina 5a, onde G3 é Br, I, Cl ou OTf; 2) reação de SNAr entre 4a e nitrobenzona florada 6a para fornecer intermediário de Fórmula 7a seguido por redução do grupo nitro. 0 intermediário 7a pode também ser preparado de um intermediário de Fórmula 8a por deslocamento de flúor com alcanossulf inato de sódio (R1S02Na) ou alquil sul feto de sódio (R^Na) seguido por oxidação do tioéter resultante. 0 intermediário 8a, por sua vez, pode ser preparado de piperazinona 4a e difluoro nitrobenzona 9a, que são comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados de precursores comerciais com base em procedimentos da literatura, bem conhecidos por aqueles peritos na técnica.
Por exemplo, quando RJ = isopropilo, piperazinona 4a pode ser preparada por um dos métodos presentes abaixo.
Quando X = CH, os intermediários de Fórmula 2 podem ser preparados a partir de intermediários de Fórmula 3b por desproteção de G2, seguidos por aminação redutiva. G2 são grupos de proteção de amina, tais como Boc, Cbz e trifluoroacetamida etc.
Intermediários de Fórmula 3b podem ser preparados por N-alquiloção de indol 4b com haleto de alquilo comercialmente disponível 5b, onde G3 é Br ou I. Os intermediários de Fórmula 4b podem ser preparados por remoção de G4 a partir de intermediários de Fórmula 6b, onde G4 é metanossulfonato ou fenilsulfonato.
Os intermediários de Fórmula 6b podem ser preparados por reação de acoplamento Sonogashira sequencial entre haletos de arila 7b (onde G+ é Br ou I) e álcoois de propargila 8b, seguido por ciclização, para fornecer intermediários de Fórmula 9b, seguido por oxidação do álcool.
Os intermediários de Fórmula 7b podem ser preparados a partir de anilina 10b comercialmente disponível por meio das seguintes transformações: 1) Deslocamento de flúor com sulfeto de alquilo de sódio R1SNa (produzindo 11b); 2) Halogenação (produzindo 12b); 3) Proteção de anilina (produzindo 13b); 4) Oxidação de sulfeto (produzindo 7b).
No segundo processo, um composto de Fórmula I, onde R1 = alquilo, R' = H e X = CH, pode ser preparado por oxidação do grupo tioéter em intermediários de Fórmula lc. 0 Intermediário lc, sucessivamente, pode ser preparado a partir do acoplamento dos reagentes 1 e intermediários de Fórmula 2c por meio de SNAr ou reações catalisadas por paládio.
Os intermediários 2c podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema.
Todas as patentes, pedidos de patente, livros e literatura citada na especificação são por meio deste incorporados por referência em sua totalidade. No caso de quaisquer inconsistências, a presente descrição, incluindo qualquer definição aqui prevalecerá.
[000] A invenção será também descrita por referência aos exemplos seguintes detalhados, que são dados para ilustração da invenção, e não são destinados a ser limitantes dos mesmos.
Exemplo 1 l-isopropil-7-(metilsulfonil)-2-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina
Racemização ocorreu durante o curso da síntese.
Etapa 1:
A uma solução de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (2,0 g, 9,20 mmol) em CH2C12 (40 mL) foram adicionados 2-(benzilamino)etanol (1,3 g, 8,80 mmol), HATU ( + ,30 g, 13,8 mmol) e Et3N (2,80 g, 27,6 mmol) sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi adicionada água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas e, em seguida, purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel pra fornecer (1-(benzil(2-hidroxietil)amino)-3-metil-l-oxobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (2,80 g, 88% de produção) como um sólido branco. LC-MS na™z 3 + 1,2 [M0 Η6?.
Etapa 2:
A uma solução de (1-(benzil(2-hidroxietil)amino)-3-metil-l-oxobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (2,80 g, 8,0 mmol) em CH2C12 (20 mL) foram adicionados Et3N (1,60 g, 16 mmol) e MsCl (1,40 g, 12,0 mmol) gota a gota a -10°C sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi saciada com água (20 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas para fornecer (1-(benzil(2-cloroetil)amino)-3-metil-l-oxobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (3,0 g, 100 % de produção) como um sólido amarelo, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS m™z 369,2 [M+H]+. NMR (CDC13 400MHz): δ 7,37-7,28 (m, 3H), 7,22-7,20 (m, 2H), 5,27-5,18 (m, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,64-4,39 (m, 2H), 3,85-3,66 (m, 2H) , 3,61-3,39 (m, 2H) , 2,03-1,97 (m, 1H) , 1,45 (s, 9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3:
A uma solução de (1-(benzil(2-cloroetil)amino)-3-metil-l-oxobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (2,0 g, 5,40 mmol) em DMF (30 mL) foi NaH adicionado (1,0 g, 27,0 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi saciada com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna para fornecer 4-benzi1-2 -isopropi1-3 -oxopiperazina-1-carboxilato de (R) -terc-butilo (1,13 g, 63 â de produção) como um sólido branco. LC-MS m™z 277,1 [M-+60 η!. NMR (CDC13 400MHz): δ 7,38-7,29 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 2H), +,02-4,86 (m, 1H) , 4,49-4,39 (m, 1H) , 4,31-4,06 (m, 2H) , 3,41-3,18 (m, 3H) , 2,42-2,31 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 4:
A uma garrafa de três gargalos contendo THF (10 mL) foi borbulhado com NH3 (gás) a -78 °C durante + minutos. Em seguida, Na (300 mg, 13,0 mmol) foi adicionado à mistura lentamente a -78 °G. Após agitação durante 30 minutos, 4-benz i1-2 -i sopropi1-3 -oxopiperaz ina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (700 mg, 2,11 mmol) foi adicionada gota a gota a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. A mistura foi saciada com NH4C1 aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (3 xlO mL) . As camadas orgS nicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secados sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas e purificadas por TLC preparativa com éter de petróleo ™ EtOAc 1™1 para fornecer 2 -i sopropi1-3-oxopiperaz ina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, +9â de produção) como um sólido branco. 0 produto foi descoberto ser uma mistura racêmica. A causa de racemização não foi investigada. LC-MS m™z 187,1 [M-+60 h!, 26 + ,1 [MH Na!. NMR (CDC13 400MHz) : δ 6.29 (s, 1H), 4,++-3,99 (m, 2H), 3,+1-3.36 (m, 1H), 3.32-3.12 (m, 2H), 2,34-2.29 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,9 9 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .
Etapa +:
A uma solução de 2 -isopropi1-3 -oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,83 mmol) em NMP (3 mL) foram adicionados 2-bromo-4-(metilsulfonil)anilina (207 mg, 0,83 mmol) , (IR, 2S) -Nl,N2-dinaetilciclohexano-l, 2-diamina (12,0 mg, 0,08 mmol), K3P04,3H20 (660 mg, 2,4 8 mmol) e Cul (16 mg, 0,08 mmol). A mistura foi agitada a 1+0 °C durante 1 hora em um forno de micro-ondas. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 xlO mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) , secados sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas e purificadas por TLC preparativa com CH2CI2 ™ Me OH 3+™l para fornecer 1-i sopropi1-7-(metilsulfonil)-3,4-di- hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 34% de produção) como um sólido branco. LC-MS m™z 394,1 [MH H?. 1H NMR (CDC13 400MHz) : δ 7,94 (s, 1H) , 7,83-7,76 (m, 2H) , +,3 + - + ,17 (m, 1H) , 4,73- 4,42 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,+3- 3.37 (m, 1H) , 3,03 (s, 3H) , 2,38-2.27 (m, 1H) , 1,42 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 6:
A uma solução de l-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-di-hidrobenzo[4,+]imidazo[l,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (20.mg, 0,0+ mmol) em CH2C12 (1 mL) foi adicionado TFA (0,3 mL) sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer 1-isopropil- 7 -(metilsulfonil)- 1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina (20 mg, sal de TFA, 100 â de produção) como um sólido amarelo, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.LC-MS m™z 3+2,1 [MS h!.
Etapa 7:
A uma solução de l-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina (1+ mg, 0,0+ mmol) em DMSO (3 mL) foram adicionados 2-cloro-4-(trif luorometil) pirimidina (19 mg, 0,10 mmol) e DIEA (20 mg, 0,1+ mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 100 °C, durante 2 horas. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 xlO mL) . As camadas org0 icas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas e, em seguida, purificadas por TLC preparativa para fornecer 1-isopropil-7-(metilsulfonil)-2 -(4 -(trifluorometil) pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a] pirazina (+,10 mg, 23 â de produção) como um sólido branco. LC-MS m™z 440,2 (MHS) . 1H NMR (CDCI3 400MHz) : δ 8,+8 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 7,90-7,81 (m, 2H) , 6,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , +,39 (dd, J = 4,0 e 14,0 Hz, 1H) , 4,34-4,30 (m, 1H) , 4,23-4,16 (m, 1H), 3,83-3,7+ (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,++- 2,49 (m, 1H) , 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 6,8
Hz, 3H).
Exemplo 2 (R)-(l-isopropil-7-(metilsulfonil)-2-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il) -1,2,3,4_-tetra- hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il) metanol e (S)- Z(1-i sopropi1-7-(metilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hi-drobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metanol
Racemização ocorrida durante o decorrer da síntese.
Etapa 1:
Uma solução de Cbz-D-Valina (+00 g, 1,99 mol) e N-metil-morfolina (201,8 g, 1,99 mol) em THF anidroso (8 L) foi resfriada para -1+ °C e cloroformiato de i-butilo (299 g, 2,19 mol) foi adicionada gota a gota sob agitação. Após 30 minutos, uma solução de l-amino-2,2-dimetioxietano (209,+ g, 1,99 mol) em THF (1 L) foi adicionada lentamente e a temperatura foi mantida a -1+ °C durante 2 horas. A mistura reacional foi lavada com salmoura (2 L) e a fase orgânica foi concentrada para remover o THF. 0 resíduo foi diluído com EtOAc (4 L) , lavado com HC1 a IN aquoso (2 X 2 L) , NaHC03 aquoso saturado (2 L) e Na2C03 aquoso saturado (2 L) e salmoura (1, + L) . Após secagem sobre Na2S04, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para fornecer (1-((2,2-dimetoxietil) amino)-3-metil-l-oxobutan-2-il)car-bamato de (R)-benzila como um sólido branco (670 g, produção de 99,+ â) , que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS m™z 360,9 [M0 Naf. 1H NMR (CD30D 300MHz): δ 7,3 + -7,30 (m, +H) , +,08 (s, 2H) , 4,4 + -4,3+ (m, 1H) , 3,9 + -3,8+ (m, 1H) , 3,34-3,2 + (m, 8H) , 2,10-1,90 (m, 1H) , 0,94-0,91 (m, 6H) .
Etapa 2:
(1-((2,2-dimetoxietil) amino)-3-metil-l-oxobutan-2-il)carba-mato de (R)-benzila (33+ g, 0,99 mol) foi adicionada em porções a um TFA-H20 resfriado (temperatura < + °C, VTfa ™ VH2o= 7 ™ 3, 2 L) , e a solução foi agitada em temperatura durante 12 horas. A solução foi adicionada lentamente na agitação de Na2C03 aquoso saturado resfriado (2,+ L) para manter o pH > 8. A mistura foi extraída com EtOAc (+ X 2 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 L) , secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas e evaporadas a vácuo para fornecer 2-isopropil-3-oxo-3,4-di-hidropirazina-1(2H)-carboxilato de (R)-benzila como um sólido branco (2 + 9 g, 9+,4%), que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.LC-MS m™z 274,9 [M0 Hf/h NMR (CD3OD 300MHz): 57,36-7,34 (m, +H) , 6,33-6,30 (m, 1H) , + ,79- + ,68 (m, 1H) , +,26- + ,13 (m, 2H) , 4,38-4,29 (m, 1H) , 2,01-1,96 (m, 1H) , 1,00-0,84 (m, 6H) .
Etapa 3:
A uma solução agitante de 2-isopropil-3-oxo-3,4-di- hidropirazina-1(2H)-carboxilato de (R)-benzila (400 g, 1,46 mol) em DCE (2 L) foram adicionados Et3SiH (424 g, 3,6 + mol) e TFA (66+ g, +, 8 mol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada sob refluxo durante 36 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução foi concentrada para remover o solvente. 0 resíduo foi diluído com EtOAc (2 L) , e adicionado lentamente no NaHC03 resfriado, aquoso saturado agitante (2 L) para se certificar de que o pH > 8. A mistura foi extraída com
EtOAc (2 X 2, + L) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas e concentradas para fornecer 2-isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de (R)-benzila (402 g, produção de 99,7+ %), que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS m™z 276,9 [MH Hf. 1H NMR (DMSO-dg 400MHz) : δ 7,93 (s, 1H) , 7,39-7,31 (m, +H) , +,09 (s, 2H) , 4,06-4,01 (m, 1H) , 3,99-3,92 (m, 1H) , 3,23-3,14 (m, 3H) , 2,20-2,12 (m, 1H) , 0,96-0,94 (m, 3H), 0,8+ (d, J = 6,0 Hz, 3H) .
Etapa 4:
A um frasco de fundo redondo de 1 L contendo 2 -isopropi1-3-oxopiperazina-1-carboxilato de (R)-benzila (+0 g, 0,181 mol) em MeOH (800 mL) foi adicionado Pd™C (seco, 1+ % em vo1ume™volume, + g) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante a noite. Quando TLC e LC-MS mostraram que o material de partida foi consumido, (Boc) 20 (76,74 g, 0,3+2 mol) foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite até o intermediário (R)-3-isopropilpiperazin-2-ona ser consumido. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com petróleo: EtOAc = 3:1) para fornecer 2-isopropil-3-oxopiperazina-l-carboxilato (R)-terc-butilo como um sólido branco (26 g, produção de 61â).
Para (R)-3-isopropil-piperazin-2-ona: LC-MS m™z 143,2 [MS Hf, NMR (HC1 salt, CD30D 400MHz): δ 3,9+ (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,6 + -3,39 (m, 4H) , 2,63-2,+4 (m, 1H) , 1,1+ (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Para 2 -i sopropi1-3 -oxopiperaz ina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo:
LC-MS m™z 186,9 [M- + 6S Hf, 1H NMR (DMS0-d6 400MHz) : δ 7,93 (S, 1H), 4,02-3,82 (m, 2H), 3,17-3,1+ (m, 3H), 2,16 (s, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa +:
Sob atmosfera de N2, NaH (8,8 g, 0,22 mol, 6 0 â em óleo mineral, 1,1 equivalente) foi adicionada em porções a -10°C a um frasco de três gargalos de 1 L contendo 2-isopropil-3-oxopiperazina-l-carboxilato de (R)-terc-butilo (26,66 g, 0,11 mol) em DMF (300 mL). A mistura foi agitada a - 10°C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi adicionada gota a gota a um frasco de três gargalos de 1 L contendo 2,4-difluoro-+-nitrobenzoato de metil (26,3 g, 0,121 mol, equivalentes) em DMF (200 mL) a - 20 °C durante 10 minutos. Após adição, a mistura resultante foi agitada entre - 20 °C e - 30 °C durante mais 10 minutos. A reação foi saciada com NH4C1 aquoso saturado (200 mL) e, em seguida, água (800 mL) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 1 L) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 X 1 L) e salmoura, e secadas sobre Na2S04 anidroso. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com éter de petróleo: EtOAc 8:1-4:1 para fornecer 4-(+-fluoro-4-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil)-2 -i sopropi1-3 -oxopiperaz ina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (32 g, 66,3 â de produção) como um sólido amarelo. LC-MS MS (ESI) m™z 384,1 [M - +6 0 H1?, 462,1 [M 0 Na!.1H NMR (CDC13 300MHz): δ 8,63 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 4,61-4,30 (m, 2H) , 3,97-3,89 (m, 4H) , 3,62-3,48 (m, 2H) , 2,40-2,34 (m, 1H) , 1,49 (s, 9H) , 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,01 (d, J = 6,9
Hz, 3H).
Etapa 6:
A um frasco de fundo redondo de 1 L contendo 4-(+-fluoro-4-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil)-2 -i sopropi1-3 -oxopipe ra z ina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo foi adicionado NaSMe (14,3 g, 0,204 mmol, equivalentes). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água (+00 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada sob vácuo para remover THF. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 800 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer 2-isopropil-4-(4-(metoxicarbonil)-+-(metiltio)-2-nitrofenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (31,9 g, 100 â de produção) como um sólido amarelo. 0 resíduo foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS MS (ESI) m™z 412,1 [M - +6 S Hf, 490,2 [M 0 Na!.
Etapa 7:
A um frasco de fundo redondo de 2 L contendo 2 -isopropi1- 4 -(4-(metoxicarbonil)-+-(metiltio)-2-nitrofenil)-3-oxopiperaz ina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (91,7 g crus, 0,196 mol) em CH2C12 (1 L) foi adicionado m-CPBA (84,6 g, 0,49 mmol, 2,+ equivalentes). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de Na2S203 saturada foi adicionada lentamente para saciar a reação. A mistura foi extraída com CH2C12 (4 X 3 L) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução de Na2S203 ( + 00 mL) , soluço de NaHC03 (+00 mL) e salmoura, secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com diclorometano para fornecer 2-isopropil-4-(4- (metoxicarbonil)-+-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (83,7 g, 8+, 4 â de produção) como um sólido amarelo. LC-MS MS (ESI) m™z 444,0 [M - +6 0 Hf, +22,1 [M E Naf.1H NMR (CDC13 300MHz): δ 8,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,61-4,17 (m, 2H), 4,00-3,94 (m, 4H) , 3,70-3,60 (m, 1H) , 3,+1-3,43 (m, 4H) , 2,39-2,32 (m, 1H), 1,+0 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 8:
A um frasco de fundo redondo de 1 L contendo 2 -isopropi1-4-(4 -(metoxicarbonil)- + -(metilsulfonil)-2-nitrofenil)-3 -oxopiperazina-l-carboxilato de (R)-terc-butilo (26,3 g, 0,0+26 mol) em THF (200 mL) e metanol (200 mL) foi adicionado níquel de Raney (in H20, 4 g) . A mistura foi agitada sob H2 (24,60) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 4-(2-amino-4-(metoxicarbonil)- + - (metilsulfonil)fenil)-2 -isopropi1-3-oxopiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (24,7 g, 100 â de produção) como um sólido amarelo. 0 resíduo foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação.
LC-MS MS (ESI) m™z 414,0 [M - +6 0 h!, 492,0 [Μ E
Na] B. 1H NMR (CDC13 300MHz): δ 7,77 (brs, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 4,68-4,4+ (m, 1H) , 4,4 + -4,38 (m, 2H), 3,92 (s, 3H) , 3,70- 3,+8 (m, 1H) , 3,+8-3,41 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 2,49-2,2 + (m,1H), 1,+0 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,0+ (d, J = 6, 9 Hz, 3H) .
Etapa 9:
A um frasco de fundo redondo de 1 L contendo 4-(2-amino-4-(metoxicarbonil)- + -(metilsulfonil)fenil)-2 -i sopropi1-3 -oxopiperazina-l-carboxilato de (R)-terc-butilo (2+ g, 0,0+32 mol) em diclorometano (+00 mL) foram adicionados Et3N (64,+ g, 0,638 mol, 12 equivalentes) e S1CI4 (27,1 g, 0,160 mol, equivalentes). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada gota a gota à solução de NaHC03 aquosa (+4,1 g em 1 L de água, 0,644 mol, 12,1 equivalentes) a 0 °C lentamente e ajustada ao pH = 8. A mistura foi filtrada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 X 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e em seguida secadas sobre Na2S04 anidroso. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o resíduo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com éter de petróleo: EtOAc 2:1 para fornecer 8-metil l-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-di- hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de (R)-2-terc-butilo (13,2 g, ++ â de produção) como um sólido amarelo pálido. HPLC quiral analítica: tR = 9,03 minutos em cromatografia de 1+ minutos (Método: 0D-3_3_+_40_2,+ mL). LC-MS MS (ESI) m™z 4+2,2 [M 0 Hf. XH NMR (CD30D 400MHz): δ 8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), +,30-+,18 (m, 1H) , 4,70-4,+2 (m, 1H) , 4,47 (dd, J = 3,2 e 12,4 Hz, 1H) , 4,18 (dt, J = +,2 e 11,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,70-3,+2 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,+0-2,38 (m,1H), 1,+3 (s, 9H), 1,2+ (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 10:
TFA (4 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de contendo l-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-di- hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de (R)-2-terc-butil 8-metilo (2,0 g, 4,4 mmol) em DCM (20 mL) em temperatura ambiente durante 2 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. O solvente foi removido a vácuo a 30°C, e em seguida DCM (10 mL) foi adicionado. A mistura foi neutralizada com NaHC03 aquoso saturado em pH = 7. A mistura foi extraída com DCM (3 X 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer 1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de (R)-metilo (1, + g, 96,40 de produção) como um sólido banco. LC-MS m™z 3 + 1,9 [ΜΗ H?, 374,0 [M0Na!. XH NMR (CDC13 300MHz): δ 8,1+ (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 4,26-4,0+ (m, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 3,63-3,+0 (m, 1H) , 3,44 (s, 3H) , 3,32-3,16 (m, 1H) , 2,8 + -2,66 (m, 1H) , 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa lli
Uma mistura de l-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (0,9 g, 2,+6 mmol), 2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina (1,0 g, +,1 mmol, 2 equivalentes) e DIEA (1,0 g, 7,7 mmol, equivalentes) em i-PrOH (6 mL) foram agitados em um forno de micro-ondas a 1 + 0°C durante 2 horas. A TLC mostrou que o material de partida foi consumidor completamente (PE : EtOAc = 3 : 1) . 0 solvente foi removido a vácuo a 40°C, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com PE ™ EtOAc = 6 ™ 1 para fornecer 1-isopropi1-7-(metilsulfonil·)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)- 1,2,3,4 -tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de (R)-metilo (1,0 g, 78 â de produção) como um sólido branco. LC-MS m™z 498,1 [mH h!. 1H NMR (CDC13 300MHz): δ 8,+2 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (s, 1H) , 6,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , + ,39- + ,28 (m, 1H) , 4,33-4,24 (m, 1H) , 4,20-4,12 (m, 1H) , 3,93 (S, 3H) , 3,77-3,6+ (m, 1H) , 3,39 (s, 3H) , 2,+2-2,38 (m, 1H) , 1,2+ (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Etapa 12:
A uma solução de l-isopropil-7-(metilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de (R)-metilo (1,3 g, 2,6 mmol) em DCM (1+ mL) foi adicionada DIBAL-H (1M em tolueno, 10,4 mL, 10,4 mmol, 4 equivalentes) a - 78°C. A mistura foi agitada a - 78 °C durante 2 horas. NH4C1 aquoso saturado (2+ mL) foi adicionada e a mistura foi filtrada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 X 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com DCM ™ MeOH = 30 ™ 1 para fornecer uma mistura parcialmente racemizada (1,1 g, 91,6 % de produção) como um sólido branco. A mistura racemizada foi purificada por separação de SFC em uma coluna quiral para fornecer (R)-(1-isopropil-7 -(metilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metanol (Isômero 1) (0,6+ g, +4,1 % de produção) como um sólido branco e (S)- (l-isopropil-7-(metilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4 -tetra-hidroben-zo [4, + ]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metanol (Isômero 2) (0,1+ g, 12,+ % de produção) como um sólido branco.
Isômero_1: (R)-(1-i sopropi1-7-(metilsulfonil)-2-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo [4,+]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metanol: HPLC quiral analítica: tR = 8,768 minutos em cromatografia de 1+ minutos (Método: AD-H_+_+_40_2,3+ mL) . LC-MS m™z 470,1 [ME H?. 1H NMR (CDC13 400MHz) : δ 8,+8 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), +,40-+,36 (m, 1H), +,06-+,03 (m, 2H) , 4,3 + -4,31 (m, 1H) , 4,21-4,16 (m, 1H) , 3,82-3,76 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,09 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,+2-2,+0 (m,
1H) , 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H).1H NMR (CD3OD 400 MHz) : δ 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,0+ (d, J = 8,0 Hz, 1H), +,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), +,10 (s, 2H), 4,+0 (dd, Ji = 12,0 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H) , 4,22 (td, J± = 12,0 Hz, J2 = +,2 Hz, 1H) , 3,88 (dddd, Ji = 14,4 Hz, J2 = 10,0 Hz, J3 = 4,4 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,60 - 2,+2 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . O Isômero 1 foi recristalizado como um sólido cristalino pelo procedimento seguinte: (R)-(l-isopropil-7-(metilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metanol (470 mg) foi dissolvido em EtOAc (3,0 mL) seguido por adição lenta de hexanos (aproximadamente, + mL) até a solução tornar-se turva. Várias gotas de EtOAc foram adicionadas para fazer a turvação desaparecer. A solução foi deixada descansar em temperatura ambiente até os cristais se formarem O sólido cristalino foi coletado por filtração. m.p. 188-189 °C.
Isômero_2j_ (S) - (1 -isopropi 1 -7- (metilsulfonil) -2- (4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metanol: HPLC quiral analítica: tR = 7,780 minutos em cromatografia de 1+ minutos (Método: AD-H_+_+_4 0_2,3+ mL) . LC-MS m™z 470,1 [MB Hf, 1H NMR (CDC13 4 00MHz) : δ 8,+8 (d, J = +, 2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), +,40-+,3+ (m, 1H), +,04-+,00 (m, 2H) , 4,34-4,31 (m, 1H) , 4,21-4,16 (m, 1H) , 3,82-3,7+ (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,+2-2,+0 (m, 1H) , 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Alternativamente, uma mistura racêmica de 1-i sopropi1- 7 -(metilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo foi preparada pelo método seguinte. l-isopropil-7-(metilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo [4,+]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de (rac)-metilo
Etapa 1:
A uma solução de cloridrato de (R)-3-isopropilpiperazin-2-ona (2,61 g, 14,62 mmol) e iPr2NEt (7,60 mL, 43,86 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada uma solução de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (3,47 g, 19,00 mmol) em DMF (2 mL) . A solução resultante foi agitada a 100 °C sob N2 durante 3 horas, nas quais a reação foi considerada completa por LC-MS. 0 NH4C1 aquoso saturado (30 mL) foi adicionado para saciar a reação, seguido por adição de EtOAc (30 mL) . A camada de EtOAc foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) . As camadas de EtOAc foram combinadas, secadas usando Na2S04 e evaporadas para fornecer produto cru quase puro. A purificação em um cartucho de sílica usando ISCO FCC eluindo com 100 â de EtOAc fornece 4,03 gramas de (R)-3-isopropil-4- (4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin-2-ona (96 â) como um óleo espesso ligeiramente laranja. LC-MS m™z 289,17 [MS H] 1H NMR (CDC13, 400MHz) : δ 8,+2 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 6,+6 (br, 1H) , +,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,83-4,77 (m, 1H) , 3,++-3,37 (m, 3H) , 2,49-2,41 (m, 1H) , 1,1+ (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
Etapas 2 e 3:
A uma solução de (R)-3-isopropil-4-(4-(trifluorometil) pirimidin-2-il)piperazin-2-ona (986 mg, 3,42 mmol) em DMF (+ mL) foi adicionada uma solução a 2 M de KQtBu em THF (2,14 mL, 4,28 mmol) gota a gota a 0°C. A reação agitada durante 1 hora a 0 °C e foi em seguida resfriada para -78°C. Em um frasco separado, uma solução de 2,4-difluoro-+-nitrobenzoato de metilo (928 mg, 4,28 mmol) em DMF (1+ mL) foi resfriada para -78 °C. A esta solução foi adicionada uma solução do anião acima por meio de cânula -78 °C durante um período de + minutos. A reação foi deixada aquecer para -+0 °C e agitada nesta temperatura durante 2 horas. NH4C1 aquoso saturado (20 mL) foi adicionado para saciar a reação, seguido por EtOAc (30 mL) . A camada de
EtOAc foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 1+ mL). As camadas de EtOAc foram combinadas, secadas e evaporadas para fornecer (R)-metil-2-fluoro-4-(3-isopropil-2-oxo-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin-l-il)-+-nitrobenzoato cru que foi preparado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS m™z 486.20 [M 0 H?. A uma solução 2-fluoro-4-(3-isopropil-2-oxo-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin-l-il)- + -nitrobenzoato de (R) -metilo cru acima em DMF (1+ mL) foi NaS02Me adicionado (1,0+ g, 10,30 mmol) em uma porção em temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas, a reação foi considerada completa por análise de LC-MS. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura agitada vigorosamente durante 20 minutos antes da filtragem do material sólido. A este material sólido foi adicionada EtOAc a 20 â em hexanos e a mistura agitada vigorosamente durante 10 minutos. O filtrado de EtOAc™Hexanos foi coletado e evaporado para fornecer 1,4+ g de 4-(3-isopropil-2-oxo-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin-l-il)-2 -(metilsulfonil)-+-nitrobenzoato de (R)-metilo como um sólido não totalmente branco (78â, 2 etapas).LC-MS m™z +46,27 [M 0 Hf. 1H NMR (CDC13, 400MHz) : δ 8,+9 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 6,92 (d, J = +,2 Hz, 1H), +,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), +,04-+,00 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 3,88-3,80 (m, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 2,++-2,+0 (m, 1H) , 1,1+ (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
Etapa 4:
A uma solução de (R)-metil-4-(3-isopropil-2-oxo-4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin-l-il)-2-(metilsulfonil)-+-nitrobenzoato (1,4+ g, 2,66 mmol) em ácido acético glacial (17 mL) foi adicionado pó de ferro (44+ mg, 7,97 mmol). A mistura foi aquecida para 100 °C. Após + minutos, o ferro suspenso dissolvido em solução. A mistura foi agitada a 100 °C durante 48 horas, momento no qual o frasco foi resfriado para temperatura ambiente e os teores foram despejados no gelo. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 7+ mL), em seguida as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x +0 mL) e salmoura ( + 0 mL) . A solução foi secada sobre MgS04, filtrada através de algodão, e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado em um cartucho de sílica (0 â EtOAc em hexanos, em seguida + 0 â) para produzir 6 80 mg de metil-l-i sopropi 1 - 7 -(metilsulfonil)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)- 1.2.3.4 -tetra-hidrobenzo[4,+]imidazo[l,2-a]pirazina-8- carboxilato como uma mistura racêmica (+lâ). LC-MS: m™z 498,32 (M 0 h!.1!! NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 8,+8 (d, J = 4,8
Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6, 13 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , +,39 (dd, J = 4,8 Hz, 14,4 Hz, 1H) , 4,3+ (ddd, J = 1,2 Hz, 4,4 Hz, 12,0 Hz, 1H) , 4,21 (dt, J = 4,8 Hz, 12,0 Hz, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,78 (ddd, J =
4.4 Hz, 11,6 Hz, 14,4 Hz, 1H) , 3,4+ (s, 3H) , 2,48 (sept. J = 7,2 Hz, 1H) , 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,08 (d, J = 6,8
Hz, 3H).
Exemplo 3 (R)-1-i sopropi1-7-(metilsulfonil)-2 -(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra β hidropirazino[1,2-a]indol (S)-1-isopropil-7 -(metilsulfonil)-2-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidropirazino[1,2-a]indol
Etapa 1:
A uma solução de 6-bromo-1H-indol (+ g, 2+,+0 mmol) em THF anidroso (60 mL) a 0°C foi adicionada KH (6,80 g, +1,00 mmol, 30 â em peso em óleo mineral). Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi resfriada para -78 °C e t-BuLi (39,23 mL, +1, 0 mmol, 1,3 M) foi adicionada sob nitrogénio. Após 30 minutos, 1,2-dimetildissulfano (4,80 g, +1,0 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1 hora e saciada com NH4C1 aquoso saturado (30 mL) a -78 °C lentamente (Advertência: chama), ajustada para pH = 7 com ácido fosfórico aquoso a IN e extraída com EtOAc ( + 0 mL X 3) . As camadas orgIES nicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel eluída com (éter de petróleo ™ EtOAc 10:1) para fornecer 6-(metiltio)-IH-indol (3,9 g, 93,67 â de produção) como um sólido cinza. LC-MS MS (ESI) m™z 164,1 [MS Hf. 1H NMR (CDC13 400MHz): 5 8,14 (brs, 1H), 7,+6 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H) , 7,18-7,11 (m, 1H) , 6,+6-6,+1 (m, 1H) , 2, +2 (s, 3H) .
Etapa 2:
A uma solução de 6-(metiltio)-IH-indol (1 g, 6,13 mmol), NaOH (4,90 g, 122,6 mmol) e Bu4NHS04 (207,8 mg, 0,613 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada cloreto de benzonasulfonila (1,29 g, 7,36 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi saciada com água (30 mL) e extraída com CH2C12 (30 mL X 3). As camadas orgS nicas combinadas foramsecadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel, eluída com (éter de petróleo ™ EtOAc 10:1) para fornecer 6-(metiltio)-1-(fenilsulfonil)-IH-indol (1,1 g, +9,18 â de produção) como um sólido branco. LC-MS MS (ESI) m™z 304,0 [M S Hf. XH NMR (CDCI3 400MHz): δ 7,93-7,7+ (m, 3H), 7,+8- 7,41 (m, +H) , 7,17 (dd, J, = 8,0 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H) , 6,63-6,60 (m, 1H), 2,+3 (s, 3H).
Etapa 3:
A uma solução de 6-(metiltio)-1-(fenilsulfonil)-IH-indol (890 mg, 2,93 mmol) em THF anidroso (10 mL) a 0°C sob nitrogénio foi adicionado n-BuLi (+,86 mL, 14,6+ mmol, 2,+ M). Após agitação durante 30 minutos, isobutiraldeído (1,0+ g, 14,6+ mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 0 0C durante 1 hora e saciada com NH4C1 aquoso saturado (10 mL) a 0 °C e extraída com EtOAc (20 mL X 3) . As camadas orgIKI nicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio anidroso, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel, eluída com (éter de petróleo ™ EtOAc 20:1) para fornecer 2-metil-l-(6-(metiltio)-lH-indol-2-il)propan-l-ona (440 mg, 64,28 â de produção) como um óleo incolor. LC-MS MS (ESI) m™z 234,1 [Μ E η! . ΧΗ NMR (CDC13 400 MHz): δ 8,86 (brs, 1H), 7,+2 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H) , 7,14-7,11 (m, 1H) , 7,01 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2= 1,6, 1H) , 3,42-3,38 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H) .
Etapa 4:
A uma solução de 2-metil-l-(6-(metiltio)-lH-indol-2-il)pro-pan-l-ona (600 mg, 2,+7 mmol) e Bu4NBr (4,12 g, 12,8+ mmol) em NaOH a 9 N (10 mL, resfriados) foi adicionada (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (2,87 g, 12,8+ mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura durante 72 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL) a 0 °C e extraída com EtOAc (20 mL X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com (éter de petróleo ™ EtOAc 10:1) para fornecer (2-(2-isobutiril-6-(metiltio)-lH-indol-1- il)etil)carbamato de terc-butilo (200 mg, 20,66 â de produção) como um óleo incolor. LC-MS MS (ESI) m™z 321,1 [M - + 6 E Hf, 277,1 [M - 100 E Η?. NMR (CDC13 400 MHz): δ 7,+7 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,80 (brs, 1H) , 4,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,+8-3,42 (m, 3H) , 2,+8 (s, 3H) , 1,38 (s, 9H) , 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Etapa +:
A uma solução de (2-(2-isobutiril-6-(metiltio)-lH-indol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0, +3 mmol) em CH2C12 (9 mL) a 0°C foi adicionado TFA (1 mL) . A mistura reacional foi agitada em temperatura durante 1 hora. A mistura foi concentrada (T < 2+ °C) , tratada com água ( + mL) , ajustada ao pH = 11 com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc (20 mL X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas para fornecer 1-(1-(2-aminoetil)-6-(metiltio)-lH-indol-2-il)-2-metilpropan-l-ona (210 mg, 100 % de produção) como um óleo incolor. LC-MS MS (ESI) m™z 2+8,8 [M-18H Hf.
Etapa 6:
A uma solução de 1-(1-(2-aminoetil)-6-(metiltio)-lH-indol-2-il)-2-metilpropan-l-ona (200 mg, 0,724 mmol) em MeOH (+ mL) foi adicionado Et3N (219,3 mg, 2,172 mmol). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 1 hora. NaBH4 (82,+3 mg, 2,172 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada, tratada com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas, concentradas e purificadas por TLC preparativa em sílica gel, eluída com (éter de petróleo ™ EtOAc 1:1) para fornecer l-isopropil-7-(metiltio)-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol (80 mg, 42,46 ã de produção, armazenados a 0°C) como um óleo incolor. LC-MS de l-isopropil-7-metilsulfanil-3,4-di-hidro-pirazino [1,2-a]indol MS (ESI) m™z 2+9,1 [M E Hf.LC-MS de l-isopropil-7-(metiltio)-1,2,3,4 -tetra-hidropirazino[1,2-a] indol MS (ESI) m™z 261,2 [Μ E Hf. 1H NMR (CDC13 400 MHz) : δ 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,0+ (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,48 (S, 3H) , 2,32-2,27 (m, 1H) , 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 7:
A uma solução de l-isopropil-7-(metiltio)-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol (+0 mg, 0,19 mmol) em 2PrOH (2 mL) foram adicionados 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (10+ mg, 0, +8 mmol) e DIEA (18+ mg, 0,96 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por TLC preparativa para fornecer l-isopropil-7-(metiltio)-2-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirazino [1,2-a] indol (4+ mg, +7,7 â de produção) como um óleo amarelo. LC-MS MS (ESI) m™z 407,1 [Μ E Hf.
Etapa
A uma solução de l-isopropil-7-(metiltio)-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol (4+ mg, 0,11 mmol) em MeOH (1 mL) foram adicionados NaMo04-2H20 (61 mg, 0,33 mmol) e 30 â de H202 (67 mg, 0,++ mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Na2S203 saturado (+ mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob vácuo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 10 mL) . As camadas orgS nicas combinadas foram lavadas com salmura, secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa e separação de SFC em uma coluna quiral para fornecer isômero 1 (20,10 mg, 46,6 â de produção) como um sólido branco e isômero 2 (20,30 mg, 47,1 â de produção) como um sólido branco.
Isômero 1: HPLC quiral analítica: tR = 6,64 minutos em cromatografia de 1+ minutos (Método: AD-H_+_+_40_2,3+ mL). LC-MS MS (ESI) m™z 439,0 [M 0 H6?.1]* NMR (CD3OD 300MHz) : δ 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,4
Hz, 1H) , 7, +7 (dd, J = 1, + e 8,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 4,8
Hz, 1H) , 6, +0 (s, 1H) , +,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , +,11- + ,07 (m, 1H) , 4,4 + -4,38 (m, 1H) , 4,0+ (dt, J = 4,8 e 11,4 Hz, 1H) , 3,91-3,83 (m, 1H) , 3,11 (s, 3H) , 2,3 + -2,27 (m, 1H) , 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Isômero 2: HPLC quiral analítica: tR = 7,37 minutos em
cromatografia de 1+ minutos (Método: AD-H_+_+_40_2,3 + mL). LC-MS MS (ESI) m™z 439,0 [M 0 h!, 461,0 [M 0 Na!. 1H NMR (CD30D 300MHz) : δ 8,63 (d, J = 4, + Hz, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,+7 (dd, J = 1,+ e 8,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,49 (s, 1H) , +,87 (d, J = 8,1
Hz, 1H), +,10-+,06 (m, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,03 (dt, J = 4,8 e 11,4 Hz, 1H) , 3, 90-3,80 (m, 1H) , 3,11 (s, 3H) , 2,34-2,26 fm, 1H) , 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Exemplo 4 (R)-(l-isopropil-7-(metilsulfonil)-2-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il) -1,2,3, ___4-tetra-
h i dr op irazino [1,2-a] i ndo 1 - 8 - i 1) metanol (5 LlS1 T.Ag.9P 7- (metilsulfonil) -2- (4- (trifluorometil) 1,2,3,4-tetra-hidropirazino [1,2-a] indolj:^~) metanol
Etapa 1:
A uma solução de etil-4-amino-2-fluorobenzoato (12 g, 6+,+ mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado NaSMe (9,17 g, 131 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi diluída com H20 e extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer 4-amino-2-(metiltio)benzoato de etilo. A uma solução de 60°C, pré-aquecida 4-amino-2-(metiltio) benzoato de etilo (6+ mmol) em ácido acético (1+0 mL) foi adicionada solução de ICl™AcOH ( 1M, 72 mL, 72 mmol) gota a gota durante 4 0 minutos e a temperatura foi mantida a 60°C durante 3 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (+00 mL) , lavada com solução de Na2S203 a + â (3 x lOOmL) e salmoura (200 mL) , secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (0 a 20 â de EtOAc™Hexanos) fornece 4-amino-+-iodo-2-(metiltio)benzoato de etilo (13,67 g, +3 â de produção).
Para 4-amino-2-(metiltio)benzoato de etilo: LC-MS m™z 212 [M0 Hf. Para 4-amino-+-iodo-2-(metiltio)benzoato de etilo: LC-MS m™z 338 [MH Hf. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,29 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 4,49 (br s, 2H) , 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (S, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2:
A uma solução de 4-amino-+-iodo-2-(metiltio)benzoato de etilo (13,6 g, 40 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado Et3N (13,8 mL, 100 mmol), seguido por MsCl (7,7 mL, 100 mmol) a 0°C. Após adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, solução de HC1 a IN ( + 0 mL) foi adicionada à mistura e a fase aquosa foi extraída com DCM (1 x lOOmL). A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer +-iodo-4-(N- (metilsulfonil)metilsulfonamido)-2-(metiltio)benzoato de etilo. A mistura reacional crua acima foi dissolvida em 100 mL THF. A esta solução foi adicionada solução de TBAF em THF (1 M, 100 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. H20 foi adicionado à mistura e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x 100 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer +-iodo-4-(metilsulfonamido)-2 -(metiltio)benzoato de etilo. Ela foi usada para a etapa seguinte sem outra purificação. Para +-iodo-4-(N- (metilsulfonil)metilsulfonamido)-2-(metiltio)benzoato de etilo: LC-MS m™z 494 [MS Hf. Para +-iodo-4- (metilsulfonamido)-2-(metiltio)benzoato de etilo: LC-MS m™z 41+ [MS Hf.
Etapa 3:
A uma solução de +-iodo-4-(metilsulfonamido)-2-(metiltio) benzoato de etilo (cru, a partir da etapa 2) em tolueno seco (200 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de di -isobutilolumínio (1,0 M em tolueno, 100 mL, 100 mmol) lentamente. Após adição, a mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas e saciada com metanol™H20 (1™1). A mistura reacional foi despejada em uma solução vigorosamente agitada de tartarato de sódio de potássio (1M, 300 mL) e vigorosamente agitada durante 2 horas, tempo após o qual ela assentou-se em duas fases claras. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada a vácuo. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (0 a 40 0 de EtOAc™Hexaos) para fornecer N-(4-(hidroximetil)-2-iodo-+- (metiltio)fenil)metanossulfonamida (11,9 g, 80 produzido durante duas etapas) . LC-MS m™z 3+6 [M0 Hf. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,82 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 2,99 (s, 3H), 2,+0 (s, 3H).
Etapa 4:
A uma solução agitada de N-(4-(hidroximetil)-2-iodo-+-(me-tiltio)fenil)metanossulfonamida (6,4 g, 17.2 mmol) e imidazol (1,76 g, 2 + , 8 mmol) em CH2C12 (100 mL) e DMF ( + 0 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de terc- butildifenilsilila ( + , 8 mL, 22,4 mmol) . A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com CH2C12 (100 mL) , lavada com solução de HC1 a 1 N, NaHC03 aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer N-(4 -(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-2-iodo-+-(metiltio)fenil)metanossulfonamida. Foi usada para a etapa seguinte sem outra purificação.
Uma suspensão de N-(4-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-2-iodo-+-(metiltio)fenil)metanossulfonamida cru e mCPBA (8,9 g, +1,6 mmol) em CH2C12 (100 mL) foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. NaHC03 aquoso saturado (+0 mL) e Na2S203 ( + 0 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com EtOAc™hexanos (3™7) para fornecer N-(4-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-2-iodo-+-(metilsulfonil)fenil)metanossulfonamida (8,8 g, 80 produzido durante duas etapas). Para N- (4-(((terc- butildifenilsilil) óxi)metil)-2-iodo-+- (metiltio)fenil)metanossulfonamida: LC-MS m™z 612 [M0 Hf.
Para N- (4 - ( ((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-2-iodo-+-(metilsulfonil)fenil)metanossulfonamida: LC-MS m™z 644 [MH Hf. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,2+ (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,67 - 7,6+ (m, 4H) , 7,46 - 7,37 (m, 6H) , 6,77 (s, 1H) , +, 0 + (s, 2H) , 3,11 (s, 3H) , 2,83 (s, 3H) , 1,12 (s, 9H) .
Etapa +:
PdCl2 (PPh3) 2 (277 mg, 0,38 mmol) e Cul (73 mg, 0,38 mmol) foram adicionados a uma solução de N-(4-(((terc- butildifenilsilil) õxi)metil)-2-iodo-+- (metilsulfonil)fenil)metanossulfonamida (2,4+ g, 3,8 mmol) em THF (20 mL) e Et3N (10 mL) . A mistura foi purgada com nitrogénio durante 10 minutos, seguido por adição de 4- metilpent-l-in-3-ol (74+ mg, 7,6 mmol) e agitada a 6+°C durante 8 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (+0 mL) e lavada com HC1 a 1 N (+0 mL) . A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x +0 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com EtOAc™hexanos (3™7) para fornecer 1-(+-(((terc-butildifenilsilil) óxi) metil) -1,6-bis(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-l-ol (2,1 g, 90 % de produção). LC-MS m™z 614 [mH Hf. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,68 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,71 - 7,67 (s, 4H) , 7,46 - 7,3+ (m, 6H) , 6,77 (s, 1H) , +,21 (d, J = 3,2 Hz, 2H) , 6,94 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 3,22 (s, 3H) , 2,90 (s, 3H) , 2,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,37 - 2,32 (m, 1H) , 1,12 (s, 9H) , 1,0+ (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ 147,2 + , 13 + ,+4, 13+,28, 13 + ,00, 133,66, 133,00, 132,89, 129,96, 127,8+, 121,68, 11+,96, 108,69, 72,30, 62,98, 44,33, 41,+9, 32,88, 26,89, 20,23, 19,30, 17,61.
A uma solução agitada de 1-(+-(((terc- butildifenilsilil)óxi) metil)-1,6-bis(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-l-ol (2,3 g, 3,8 mmol) em CH2C12 seco (2+ mb) foi adicionada periodiano de Dess-Martin (1,94 g, 4,+6 mmol) em uma porção. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciada com uma solução de Na2S203 (+ g em 30 mL H20) e
NaHC03 aquoso saturado (40 mL) . A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 80 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com
EtOAc™hexanos (2™8) para fornecer 1-(+-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-1,6-bis(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-l-ona (2,0 g, 86 â de produção) .LC-MS m™z 612 [mH H^J. 3Ή NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,69 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,70 - 7,68 (m, 4H) , 7,46 - 7.36 (m, 6H) , 7,22 (s, 1H) , +,20 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3.36 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,13 (s, 9H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ 197,83, 141,+3, 136,69, 136,0+, 13+,+0, 13+,04, 132,81, 131,14, 129,99, 127,88, 123,17, 117,12, 114,21, 62,87, 44,19, 44,03, 39,09, 26,88, 19,30, 18,41.
Etapa 7:
A uma solução agitada de 1-(+-(((terc- butildif enilsilil) óxi) metil)-1,6-bis(metilsulfonil)-1H- indol-2-il)-2-metilpropan-l-ona (780 mg, 1,27 mmol) em THF ™ metanol (1+ mL ™ 1+ mL) foi adicionada Cs2C03 (1,2+ g, 3,83 mmol) em uma porção. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 4 horas e concentradas a vácuo para fornecer o produto 1-(+-(((terc- butildifenilsilil)óxi)metil)-6-(metilsulfonil)-lH-indol-2-il)-2-metilpropan-l-ona cru. Foi usada para a reação de etapa seguinte sem outra purificação. A uma solução de 1-(+-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-6-(metilsulfonil)-lH-indol-2-il)-2-metilpropan-l-ona cru, brometo de 2-(boc-amino)etilo (2,8 g, 12 mmol), iodeto de tetrabutilomônio (23+ mg, 0,63 mmol) em CH2C12 ™ tolueno (2 mL ™ 4 mL) foi adicionada solução aquosa de NaOH a 40 % (20 mL) . A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reacional foi diluída com CH2C12 (40 mL) e lavada com H20 (+0 mL) . A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (4 x +0 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com CH2C12 ™Metanol (9+™+) para fornecer (2-(+-(((terc-butildif enilsilil ) óxi)metil)-2 -i sobut iril-6- (metilsulfonil)-lH-indol-l-il)etil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 3+ produzido durante duas etapas).
Para 1-(+-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-6-
(metilsulfonil)-lH-indol-2-il)-2 -me t ilpropan-1 -ona: LC-MS m™z ++6 [M0 Naf.
Para (2-(+-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-2- isobutiril-6-(metilsulfonil)-lH-indol-l-il)etil)carbamato de terc-butilo: LC-MS m™z 699 [Ml3 Na?. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,20 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,72 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2 = 1,6 Hz, 4H) , 7,47 - 7,3+ (m, 7H) , +,21 (s, 2H) , 4,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,++ (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,4
Hz, 3H) , 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 1,11 (s, 9H) .
Etapa 8:
A uma solução de (2-( + -(((terc- butildif enilsilil) óxi)metil)-2-isobutiril-6-(metilsulfonil)-lH-indol-l-il)etil)carbamato de terc-butilo (2+0 mg, 0,37 mmol) em CH2C12 (+,0 mL) foi adicionada ácido trifluoroacético (1,0 mL) e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. A quantidade em excesso de TFA foi removido por evaporação azeotrópica com tolueno sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em CH2C12 (+ mL) e Et3N (0, + mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura durante 4+ minutos e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com CH2C12 ™metanol (98™2) para fornecer 8-(((terc- butildif enilsilil) óxi)metil)-1-i sopropi1-7-(metilsulfonil)- 3,4-di-hidropirazino[1,2-a]indol (13+ mg, 6+ % de produção). LC-MS m™z ++9 [M0 Hf.
Etapa 9:
Uma solução de 8-(((terc-butildifenilsilil)õxi)metil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-di-hidropirazino[1,2-a] indol (140 mg, 0,2+ mmol) , 10 â em paládio em carvão vegetal (37 mg, 0,02+ mmol), e metanol (+ mL) foi agitada em temperatura ambiente sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de Celite° e a Celite^ foi lavada completamente com metanol. O solvente combinado foi removido sob pressão reduzida para fornecer 8-(((terc-butildifenilsilil)õxi)metil)-1 - isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4 -tetra-hidropirazino [1,2-a]indol. Ele foi usado diretamente sem outra purificação. Uma porção pequena de produto foi purificada por cromatografia para caracterização. LC-MS m™z +61 [MIEI η!. NMR (4 00 MHz, CD30D) : δ 8,00 (s, 1H) , 7,73 - 7,70 (m, +H) , 7,47 — 7,40 (m, 6H) , 6,36 (s, 1H) , +,20 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,+2 - 3,47 (m, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,47 -2,39 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ 143,06, 13+,68, 134,04, 133,31, 131,+2, 130,26, 129,79, 129,+1, 127,77, 121,39, 111,22, 97,14, 63,76, +9,28, 4+,00, 42,94, 42,47, 31,++, 26,94, 19,72, 19,31, 16,49.
Etana 10:
Uma mistura de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (80 mg, 0,44 mmol), 8-(((terc-butildifenilsilil)õxi)metil)-1- isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidropirazino[1,2-a]indol (cru, a partir da etapa 9 ), e DIEA (11+ pL, 0,66 mmol) em i-PrOH ™ CH2C12 (2 mL ™ 1 mL) foi agitada a 110°C durante 30 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de sílica e a separação de SFC em uma coluna quiral para fornecer isômeros de (1-isopropil-7-(metilsulfonil)-2-(4 -(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol-8-il)metanol (7+ mg, produzido durante duas etapas) .
Isômero 1: HPLC quiral analítica: tR = 11,8 minutos em cromatograf ia de 1+ minutos (Método: AD-H_+_+_4 0_2,3 + mL). LC-MS m™z 469 [ME Hf. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,6+ (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,9+ (d, J = 4,8
Hz, 1H) , 6 , +2 (s, 1H) , +, 91 - +, 89 (m, 1H) , +, 14 - +, 09 (m, 1H) , +,06 (S, 2H) , 4,47 - 4,42 (m, 1H) , 4,12 - 4,0+ (m, 1H) , 3,94 - 3,86 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 2,37 - 2,29 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Isômero 2: HPLC quiral analítica: tR = 9,7 minutos em cromatograf ia de 1+ minutos (Método: AD-H_+_+_40_2,3+ mL) . LC-MS m™z 469 [ME h!. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8,6+ (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,9+ (d, J = 4,8
Hz, 1H) , 6, +2 (s, 1H) , +, 91 - +,89 (m, 1H) , +, 14 - +, 09 (m, 1H) , +, 06 (s, 2H) , 4,47 - 4,42 (m, 1H) , 4,12 - 4,0+ (m, 1H) , 3,94 - 3,86 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 2,37 - 2,29 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo +
Ensaio de ligação de radio ligante α™β de LXR
Os compostos da invenção foram avaliados em um ensaio de ligação por competição, onde diferentes concentrações de compostos foram incubadas com o domínio de ligação de ligante de LXR (LBD) na presença de ligante de LXR radiorrotulado [3H]TO901317. A quantidade do LXR-LBD que se complexou com [3H]T0901317 foi medida por ensaio de proximidade de cintiloção (SPA) empregando ligação não específica de LXR-LBD às contas de silicato de ítrio revestido por polilisina. Proteína de o; ou β LBD de LXR parcialmente purificada (1+ a 4+ nM) foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos com [JH]TO901317 a 1+ nM (2+ a 40 Ci™mmol) e concentrações diferentes de compostos teste em 80 pL tampão de salina tamponada por fosfato (PBS) contendo 2,+â de DMSO, lâ de glicerol, 2 mM de EDTA, CHAPS a 2 mM e DTT a + mM em placas de 96 cavidades. Contas de SPA de polilisina (+0 pg) foram adicionadas a cada cavidade e o volume total foi ajustado para 12 0 pL. As placas foram agitadas em um agitador orbital durante 20 minutos e em seguida deixadas assentar-se durante mais 10 minutos em temperatura ambiente antes de uma breve centrifugação a 2.000 rpm durante 1 minuto. O sinal de SPA foi medido em uma contadora de cintiloção líquida MicroBeta® (Perkin Elmer, Waltham, MA) , e os resultados foram usados para calcular valores IC+0 com base nos controlos de ligação total (controlo de DMSO) e ligação não específica (+ pM de TO901317 não tratado). Os valores Ki foram calculados da equação 1, onde [RL] é a concentração final de [3H]TO901317 no ensaio, e os valores Kd de 20 nM e 10 nM de TO901317 quanto LBDs de LXRa e LXRp, respectivamente, foram determinados por titulação direta do radioligante com estas proteínas.
(1)
Exemplo 6
Ensaio de Gene Repórter Transcricional de LXR Luciferase 0 ensaio de gene repórter transcricional de LXR luciferase avalia a capacidade dos ligantes de LXR de promoverem a ativação transcricional por meio do domínio de ligação de ligante (LBD) de LXR. As células HEK293 foram cultivadas em meio de DMEM contendo 10% de FBS (Gibco , #1199+-06 + ) e
IxPenStrep (Gibco°, #1+140) a 37 °C em atmosfera de C02 a +%. 90% de células confluentes de um prato de 1+0 mm foram semeadas em seis pratos de 100 mm. As células foram transferidas em bateladas com um plasmídeo de expressão contendo o domínio de ligação de DNA de Gal4 fundido ao LBD de LXRa ou LXR3 e um plasmídeo de luciferase repórter pG+-Luc (Promega, Madison, WI), que tem elementos de resposta a Gal4 a montante de gene vaga-lume luciferase (lucS } A transfecção foi realizada com Lipofectamine™ 2000 (Gibco8) de acordo com o protocolo sugerido pelo fabricante. Cinco horas após a transf ecção, 1+ mL de FBS tratada com carvão vegetal a 10% (Hyclone, #SH30070.03) em DMEM foram adicionados aos pratos transfectados sem remover os meios de transf ecção, e em seguida incubar as células a 37 °C durante a noite. No dia seguinte, as células do prato transfectadas foram tripsinizadas, lavadas com PBS, ressuspensas em meio de DMEM tratados com carvão vegetal a 10% e semeadas em placas de 96 cavidades com 60.000 células/100 pL por cavidade. As células foram incubadas a 37 °C durante ~4 horas antes da adição de 100 pL de composto teste ou ligante de controlo em diferentes concentrações (concentração de DMSO final a 0,2%). Seguinte à incubação das células durante 16 horas com substâncias, os meios de cultura foram despejados e o reagente Bright-Glo™ luciferase (Promega, Cat. #E2610) foi adicionado para lisar as células e iniciar a reação de luciferase.
Luminescência, como uma medida da atividade de luciferase, foi detectada em uma leitora de placa (Victor2, PE-Wallac). A ativação transcricional na presença de uma substância teste foi expressa como mudança de duplicação em luminescência em comparação com aquela de células incubadas na ausência da substância. Os valores EC+0 foram calculados usando o programa XLfit™ (IDBS, Guilford, Reino Unido).
Exemplo 7
Os compostos da invenção foram testados como descrito nos exemplos + e 6. Os dados biológicos são apresentados na tabela abaixo.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, representado pela seguinte fórmula estrutural:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N ou CRc; R1 é alquilo ou -NRaRb; R2 é H; halogénio; -CN; -NRC(0)R; -C(0)0R; C(0)NRaRb; heteroaromático monocíclico opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquilo, -CN, -NRC(0)R, -C(0) OR, -C(0)NRaRb e halogénio; heterociclo não aromático monocíclico opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquilo, halogénio, -CN e =0; ou alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halogénio, hidróxi, alcóxi, -NRaRb, -NRC(0)R, -NRC(0)0(alquil) , -NRC(0)N(R)2 , -C(0)0R, tiol, alquiltiol, nitro, -CN, =0, -0C(0)H, -0C(0)(alquil), -0C (0)0 (alquil) , -0C(0)N(R)2 e -C (0) NRaRb; R3 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterociclo não aromático monocíclico, heteroaromático monocíclico ou fenilo, em que o grupo fenilo, heterociclo não aromático monocíclico, e heteroaromático monocíclico representado por R3 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquilo, halogénio, haloalquilo, alcóxi, haloalcóxi, nitro e -CN; R4 é halogénio, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(0)R, -C(0)0R, -0C(0)0(alquil), -C(0)0(haloalquil), -0C(0)R, -C(0)N(R)2f -0C(0)N (R)2í -NRC(0)R, -NRC (0)0 (alquil) , -S (0) R, -S02R, -S02N(R) 2, -NRS (0)R, -NRS02R, -NRC (0) N (R) 2, -NRS02N(R) 2, haloalquilo, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilo, heterociclo não aromático monocíclico, heteroaromático monocíclico ou alquilo, em que os grupos heterociclo não aromático monocíclico, heteroaromático monocíclico e alquilo representados por R4 são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =0, -C(0)R, -C(O)OR, -C (0) 0 (haloalquil) , -0C(0)R, -0C (0) 0 (alquil) , -C(0)N{R)2, -0C(0) N (R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)0(alquil), -S(0)R, -S02R, -S02N (R) 2, -MRS (0) R, -NRS02R, -NRC(0)N(R)2 e -NRS02N(R)2; Cada R independentemente é h ou alquilo; Ra e Rb são independentemente H, alquilo ou Ra e R° podem ser considerados juntamente com o nitrogénio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo não aromático monocíclico; e Rc é H, alquilo, ou halogénio.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que: R3 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo ou fenilo, em que a fenila representada por R3 é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de alquilo, halogénio, haloalquilo, alcóxi, haloalcóxi, nitro e -CN; R4 é halogénio, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -0C(0)0(alquil), -C(0)0(haloalquil), -0C(0)R, -C(0)N(R) 2, -0C (0) N (R) 2; -NRC (0) R, -NRC (0) 0 (alquil) , -S (0) R, -S02R, -S02N(R) 2, -NRS (0)R, -NRS02R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRS02N (R) 2, haloalquilo, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilo ou alquilo, em que o grupo alquilo representado por R4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de -CN, -OR, -SR, -N (R) 2, =0, - C (0)R, -C(0) OR, -C(0)0 (haloalquil), -0C(0)R, OC (0)0 (alquil) , -C(0)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -NRC(0)R, NRC (0)0 (alquil) , -S (0)R, -S02R, -S02N(R)2, -NRS (0)R, -RS02R, -NRC(0)N(R)2 e -NRS02N(R)2.
  3. 3. Composto da reivindicação 1 ou 2, em que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto da reivindicação 1 ou 2, em que o composto é representado pela seguinte formula estrutural:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. +. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que: R1 é metilo ou -NH2; R2 é h ou metilo, em que o grupo metilo representado por R2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogénio, hidróxi, alcõxi, -NRaRb, NRC(0)R, -NRC(0)0(alquil) , -NRC(0)N(R)2, -C(0)0R, tiol, alquiltiol, nitro, -CN, =0, -0C(0)H -0C (0)(alquil), -0C (0) 0 (alquil) , -C(0)NRaRbe -0C(0)N(R)2; R3 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, iso-butilo, -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CHF2)2, -CH(CF3)2, -CF(CH3)2, -CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo cicloexilo, -C(0H) (CH3) 2, -CH (0H) (CH3) , ou fenilo, em que o grupo fenila representado por R3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquilo, halogénio, haloalquilo, alcóxi, haloalcóxi, nitro e -CN; e Rc, onde presente, é H.
  5. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que: R1 é metilo; R2 é -CH2OH; R3 é isopropilo, e R4 é halogénio, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalcóxi, alcóxi, haloalcóxi, haloalquilo, -N (R)2, C (0)OH, -C(0)0(alquil), C(0)0(haloalquil), -C(0) (alquil), -C(0) N(R)2, -NRC(0)R, -S02N(R)2, -0C(0)N(R)2, _cn, hidroxialquilo ou di-hidroxialquilo
  6. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 é metilo, etilo, hidroxilo, CF3, isopropilo, ciclopropilo, CH20H, CH(OH) (CH2) (OH) , -C(OH) (CH3)2, -CH(OH) (CH3) , CH(OH) (CH2) (CH3) , -CH(OH) (CH2)2 (CH3) , -C(0)NH2, C(0)N(CH3)2, - C (0) OH, -C(0)NH(CH3) , C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C (0) 0 (CH2) (CH3) , -C(0)0 (terc-butil) , -C (0)0 (C) (CH3) 2 (CF3) , -NHC(0)CH3, - ochf2, -ocf3, -och2ch3, -OCH(CH3)2 ou -och3 .
  7. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 é metilo, metilo halogenada, ciclopropilo, -0CHF2 ou -0CH3.
  8. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 é CF3.
  9. 10. Composto da reivindicação 1, em que o composto é representado por uma formula estrutural selecionada de:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
  10. 11. Composição da reivindicação 10, em que o composto é representado pela seguinte formula estrutural:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 12 . Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou diluente farmacêutico e o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
  12. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para uso no tratamento de um indivíduo com uma doença ou distúrbio que é tratãvel por regulação de atividade de LXR.
  13. 14. Método da reivindicação 13, em que a doença ou distúrbio é hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, esteatose hepática, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática adiposa não alcoólica (NAFLD), hiperglicemia, resistência à insulina, diabetes melito, dislipidemia, aterosclerose, litíase biliar, acne vulgar, atõpica, eczema, ferimentos de pele, envelhecimento de pele, fotoenvelhecimento, enrugamento, diabetes, doença Niemann-Pick tipo C, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, inflamação, xantoma, obesidade, síndrome metabólica, síndrome X, acidente vascular cerebral, doença oclusiva periférica, perda de memória, neuropatias diabéticas, proteinúria, glomerulopatias, nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, nefropatia de IGA, glomerulosclerose segmentai focal, hiperfosfatemia, complicações cardiovasculares de hiperfosfatemia, cancro ou esclerose múltipla. 1+. Método da reivindicação 14, em que a doença ou distúrbio é aterosclerose, doença de Alzheimer, eczema, psoríase, ou dermatite, tal como dermatite atópica ou dermatite de contacto.
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