PT521471E - Derivados de pirimidina como inibidores da hmg-coa redutase - Google Patents

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PT521471E
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dihydroxy
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Kentaro Hirai
Teruyuki Ishiba
Haruo Koike
Masamichi Watanabe
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Shionogi & Co
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Description

Descrição “Derivados de pirimidina como inibidores da HMG-CoA redutase” A presente invenção diz respeito a derivados de 3-hidroxi-3-metilglutarilo como inibidores da coenzima A (HMG-CoA) redutase. A primeira geração de fármacos para o tratamento da aterosclerose por inibição da actividade da HMG-CoA redutase, são mevinolina (patente de invenção norte-americana N° 4 231 938), pravastatina sódica (patente de invenção norte--americana N° 4 346 227), e simvastatina (patente de invenção norte-americana N° 4 444 784), que constituem metabolitos fúngicos ou os seus derivados químicos. Recentemente, desenvolveram-se, como fármacos de segunda geração, inibidores sintéticos da HMG-CoA redutase tais como fluvastatina (F. G. Kathawala et al., 8o lnt’1 Symp. on Atherosclerosis, Abstract Papers, p. 445, Roma (1988)) e BMY 22089 (patente de invenção GB N° 2 202 846).
Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a HMG-CoA redutase, que desempenha um papel principal na síntese do colesterol e, deste modo, suprimem a biosíntese do colesterol. Por consequência, são úteis no tratamento de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e aterosclerose. A presente invenção diz respeito ao ácido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6--isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-di-hidroxi-(E)--6-heptenóico e aos seus sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção proporciona igualmente uma composição farmacêutica que compreende o mesmo bem como um processo para a preparação da mesma.
Na presente memória descritiva, a expressão “alquilo inferior” refere-se a um 2 grupo alquilo Ci a C6 de cadeia linear, ramificada ou cíclica, incluindo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc.-pentilo, ciclopentilo, n-hexilo, iso-hexilo e similares. Além disso, o grupo alquilo inferior podem encontrar-se substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos amino e ciano. Halogéneo significa flúor, cloro, bromo e iodo. A expressão “sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico” refere-se a um sal em que o catião é um ião de metal alcalino, um ião de metal alcalino-teiroso ou um ião amónio. Exemplos de metais alcalinos são lítio, sódio, potássio e césio, e exemplos de metais alcalino-terrosos são berílio, magnésio e cálcio. Prefere-se o sódio e o cálcio.
Pode preparar-se os compostos de acordo com a presente invenção pelo seguinte processo. (1) Converte-se o grupo carboxilato do composto de fórmula geral a no grupo álcool mediante redução no seio de um solvente inactivo apropriado tal como THF, éter e tolueno na presença de um agente redutor tal como LiAlH e DIBAL-H. Realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre -70 e 50°C, de preferência próximo da temperatura ambiente, durante 10 minutos até 10 horas, de preferência durante 30 minutos até 3 horas. Submete-se então o álcool obtido a uma oxidação no seio de um solvente apropriado tal como cloreto de metileno na presença do agente oxidante tal como ΤΡΑΡ/4-metil-morfolin-N-óxido ou clorocromato de piridínio para se obter o composto aldeído de fórmula b. Realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 0-60°C, de preferência próximo da temperatura ambiente, durante um intervalo de tempo compreendido entre 10 minutos e 10 horas, de preferência compreendido entre 30 minutos e 3 horas.
Os compostos a e b têm a estrutura seguinte:
em que o símbolo alquilo significa um grupo alquilo inferior. (2) Submete-se o composto obtido de fórmula b a reacção com um derivado do ácido (3R)-3-(terc.-butildimetilsililoxi)-5-oxo-6-trifeml-fosforanilideno--hexanóico no seio de um solvente apropriado tal como acetonitrilo, éter dietílico, tetra-hidrofurano e dimetilformamida para se obter o composto de fórmula geral ç. Realiza-se a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 30 horas, de preferência compreendido entre 10 e 15 horas sob aquecimento. O composto de fórmula geral ç tem a estrutura seguinte:
na qual o símbolo C* representa um átomo de carbono assimétrico, a linha ponteada significa a presença da ligação dupla e o símbolo R4 representa um grupo alquilo inferior. (3) Submete-se o composto de fórmula geral ç a eliminação do grupo terc.--butildimetilsililo no seio de um solvente orgânico apropriado e na presença de halogeneto de hidrogénio para se obter o composto de fórmula geral d.
Pode usar-se qualquer tipo de halogéneo para o halogeneto de hidrogénio. De entre todos eles, prefere-se o fluoreto de hidrogénio,
Pode utilizar-se os mesmos solventes orgânicos que foram utilizados na fase (2). Prefere-se muito especialmente o acetonitrilo.
Realiza-se a reacção numa gama de temperaturas compreendidas entre 0 e 60°C, de preferência à temperatura ambiente, durante um intervalo de tempo compreendido entre 0,5-10 horas, de preferência entre 1-2 horas. O composto de fórmula geral d têm a estrutura seguinte:
F
SOjCH, na qual o símbolo C-, a nnna ponteada e o símbolo R4 têm, cada um deles, os significados definidos antes. (4) Faz-se reagir o composto de fórmula geral d com dietilmetoxiborano e NaBELi no seio de uma mistura de álcool-solvente orgânico e submete-se a cromatografia de coluna sobre gel de sílica. Realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre -100 e 20°C, de preferência compreendida -85 e -70°C com arrefecimento, durante 10 minutos até 5 horas, de preferência compreendida entre 30 minutos e 2 horas.
Aqui, o álcool inclui metanol, etanol, propanol e butanol; e o solvente 5 orgânico inclui os mesmos que na fase (3).
Em seguida, submete-se o composto obtido a uma saponificação com uma solução de hidróxido metálico (quando o produto desejado é um sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico); terminada a saponificação, pode neutralizar-se a mistura reaccional com um ácido e extrair-se com um solvente orgânico (quando o produto desejado é o ácido livre). Realiza-se a saponificação no seio de um solvente polar tal como água, acetonitrilo, dioxano, acetona ou uma sua mistura, de preferência na presença de uma base, por um processo convencional. Realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próximo da temperatura ambiente.
Como hidróxido metálico pode utilizar-se o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio e os seus análogos.
Os ácidos que podem ser utilizados incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulíuríco e similares.
Além disso, se necessário, submete-se os compostos obtidos a refluxo com aquecimento para se obter as lactonas correspondentes. As composições farmacêuticas que compreendem os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administradas por via oral ou parentérica. Por exemplo, o composto de acordo com a presente invenção pode ser administrado por via oral sob a forma de comprimidos, pós, cápsulas e grânulos, suspensões aquosas ou oleosas, ou sob forma líquida tal como um xarope ou elixir, e por via parentérica sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleosa.
Pode preparar-se estas preparações por uma maneira convencional utilizando excipientes, ligantes, lubrificantes, solubilizantes aquosos ou oleosos, emulsionantes, agentes suspensores e similares. Podem também utilizar-se conservantes e estabilizantes.
As dosagens podem variar com a via de administração, a idade, o peso, o estado e o tipo de doença dos pacientes, mas são normalmente de 0,5-200 mg/dia, de preferência 1-100 mg/dia para a administração por via oral e de 0,1-100 mg/dia, de preferência 0,5-50 mg/dia para a administração por via parentérica. Podem ser utilizados em doses únicas ou divididas. A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos e exemplos de referência, que não devem ser considerados como limitativos.
As abreviaturas utilizadas nos exemplos e nos exemplos de referência têm os significados seguintes.
Me : metilo, Et: etilo, i-Pr . isopropilo t-Bu : terc.-butilo, Ph : fenilo DMF : dimetilformamida, THF : tetra-hidrofurano DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona TPAP : perrutenato de tetrapropilamónio HMPA: hexametilfosforamida DIBAL-H : hidreto de diisobutilalumínio Exemplo de Referência 1 4-(4-FluorofenilV6-isopropil-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo (III--1) e 4-(4-FluorofenilV6-isopropil-2-metil-sulfonilpirimidipa-5-carboxilato de etilo 7
•iPr Ο 1 COOEt > F(p)-PhN^kyiPrV* 2 SMe COOEt F(p)-Ph
•iPr
Nv^N SMe (1-1) SOjMe (1-2)
Faz-se reagir p-fluorobenzaldeído (81,81)g pela mesma maneira que se descreveu na memória descritiva da publicação da patente de invenção japonesa não examinada N° 61-40272 para se obter 151,0 g (Rendimento : 86,7%) do composto I. Em seguida, agita-se à temperatura de 100°C durante 22 horas a mistura de uma solução de 44,68 g do composto l em 65 ml de HPMA e 28,24 de hidrogeno-sulfato de s-metilisoureia. Em seguida, extrai-se a mistura reaccional com éter e lava-se com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e em seguida com água. Seca-se a camada orgânica e elimina-se o solvente mediante destilação. Submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter 26,61 g (Rendimento : 46,8%) do composto 2. A uma solução do composto obtido 2 em 400 ml de benzeno adiciona-se 21,64 g (0,095 mmol) de DDQ e agita-se a mistura durante 30 minutos. Em seguida, submete-se a mistura a cromatografia de coluna sobre gel de sílica para se obter 24,31 g (Rendimento : 91,9%) do composto (ΠΙ-1). RMN (CDC13) δ: 1,10 (t, J=7,3H), 1,31 (d, J=7,6Hz); 2,61 (2, 311); 3,18 (hept, J=7,1II); 8 4.18 (q, J=7,2H); 7,12 (m, 2H); 7,65 (m, 2H) A uma solução de 13,28 g (0,04 mmol) do composto (ΙΠ-1) em clorofórmio adiciona-se 17,98 g de ácido m-cloroperbenzóico e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Em seguida lava-se com sulfato de sódio e então com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se a solução, elimina-se o solvente mediante destilação e lava-se com n-hexano para se obter 13,93 g (Rendimento : 95,7%) do composto (ΙΠ-2). RMN (CDCh) δ 1,16 (t, J=7,3H); 1,37 (d, J=7,6H); 3,26 (hept, J=7,1H); 3,42 (s, 3H); 4,28 (q, 2H); 7,18 (m, 2H); 7,76 (m, 2H)
Exemplo de referência 2
Um outro método de síntese do composto (III-1) A uma solução de 200 mg (0,594 mmol) do composto 2 em 5 ml de diclorometano adiciona-se 0,5 g (6,10 equivalentes) de anidrido carbónico de potássio e 166 mg (1,1 equivalente) de iodo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Terminada a reacção, adiciona-se à mistura uma solução saturada de hidrogenossulfito de sódio que se extrai então com éter. Lava-se a camada orgânica com água e seca-se. Elimina-se o solvente mediante destilação sob pressão reduzida para se obter 166 mg (Rendimento : 83,6%) do composto (III-1) sob a forma de uma substância resinosa. RMN (CDC13) δ : 1,10 (t, 3H, J=7); 1,31 (d, 6H, J=7); 2,61 (s, 3H); 3,17 (heptet, 1H, J=7); 4.18 (q, 2H, J=7); 7,07-7,17 (m, 2H); 7,61-7,69 (m, 2H)
Exemplo de referência 3 9
Um outro método de síntese do composto (111-2) A uma solução de 1,0 g (2,97 mmol) do composto 2 em 10 ml de acetona adiciona-se 1,5 g (9,48 mmol) de permaganato de potássio e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adiciona-se 1,0 ml de ácido acético, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 30 minutos e adiciona-se água. Extrai-se a mistura reaccional com éter, lava-se com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com salmoura saturada e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Elimina-se o solvente mediante destilação sob pressão reduzida para se obter 1,07 g (2,94 mmol) (Rendimento : 99,1%) do composto (IH-2) sob a forma de cristais.
Exemplo de referência 4 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-flSl-metil-N-metil-sulfonilamino)-pirimidina--5-carboxilato de etilo (III-3) rnnF.t·. COOEt
A uma solução de 52,7 g (144 mmol) do composto (III-2) em 500 ml de etanol absoluto adiciona-se gradualmente, enquanto se arrefece com gelo, uma solução de 71,9 ml de 5N metilamina em etanol. Aquece-se a mistura reaccional à
temperatura ambiente, agita-se durante 1 hora e evapora-se sob pressão reduzida. Ao resíduo adiciona-se água e extrai-se a mistura com éter, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida para se obter 46,9 g (Rendimento : 100%) do composto 3. P.F. 85-86°C 10
Anal Calcd. (%) for C17H20N3FO2 : 0,64,34; H,6,35;N, 13,24; F,5,99 Encontrada: C,64,42; H,6,46; N,13,30; F,6,14 A uma solução de 370 mg (1,213 mmol) do composto 3 em 5 ml de DMF adiciona-se 60 mg de NaH a 60% arrefecendo com gelo e agita-se a mistura durante 30 minutos. Adiciona-se 208 mg de cloreto de metano-sulfonilo, aquece-se a mistura à temperatura ambiente e agita-se durante mais de 2 horas. A mistura adiciona-se água gelada e extrai-se a mistura com éter. Lava-se a camada orgânica com água e seca-se. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e lava-se o resíduo resultante com éter-n-pentano para se obter 322 mg (Rendimento : 57,6%) do composto (ΙΙΙ-3). RMN (CDC13) 5: 1,10 (t, J=7,3H); 1,32 (d, J=7,6H); 3,24 (hept, J=7,1H); 3,52 (s,3H); 3,60 (s, 3H); 4,19 (q, J=7,2H); 7,15 (m, 2H); 7,68 (m, 2H)
Exemplo de referência 5 (3R)-3-(Terc.-butildimetilsililoxi)-5-oxo-6-trifenil-fosforanilideno-hexanato de metilo (1) Dissolve-se o éster *' do ácido (3R)-3-(terc.-butildimetilsililoxi)--glutárico - ácido l-(R)-(-)-mandélico (65 g, 164 mmol) em 60 ml de metanol. Adiciona-se gota a gota uma solução de metóxido de sódio em metanol (metanol a 28%, 310 ml, 1,6 mol) sob atmosfera de azoto à temperatura de 0°C durante 45 minutos para uma temperatura interna inferior a 7°C. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 30 minutos e despeja-se numa mistura de 150 ml de ácido clorídrico concentrado, 300 ml de água e 500 ml de cloreto de metileno agitando-se com arrefecimento com gelo. Isola-se a camada orgânica. Extrai-se a camada aquosa com 200 ml de cloreto de metileno e lava-se cada camada orgânica com HC1 diluído e em seguida com salmoura. Isola-se cada camada orgânica e seca--se sobre sulfato de magnésio anidro, após o que se evapora para eliminar por destilação o solvente de modo a obter-se o composto semi-éster. RMN Ή (CDClj) δ : 0,08 (s, 3H); 0,09 (s, 3H); 0,86 (s, 9H); 2,52-2,73 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 4,55 (quint, 1H, J=6Hz) IR (CHClj): 2880, 1734, 1712, 1438, 1305, 1096, 836 cm'1 [a]D=-5,0±0,4° (01,04. 23,5°C, CHC13)
Rf 0,32 (CHCl3/MeOH=9/l) ψ1 : Pode preparar-se este composto recorrendo ao método descrito na página 10 da memória descritiva da patente de invenção KOKAI2-250852. (2) A uma solução do composto semi-éster assim obtido em 10 ml de éter adiciona-se, gota a gota, trietilamina e em seguida clorocarboxilato de etilo sob atmosfera de azoto à temperatura de -78°C. Agita-se a suspensão branca resultante à temperatura de 0°C durante 1 hora e arrefece-se à temperatura de -78°C. Elimina-se o precipitado resultante mediante filtração sob atmosfera de azoto e lava-se o filtrado com 15 ml de éter. A uma suspensão de 1,29 g (3,6 mmol) de brometo de metil-trifenilfosfónio em 5ml de THF adiciona-se gota a gota, sob atmosfera de azoto e à temperatura de -78°C, butilítio (1,6M hexano, 2,25 ml, 3,6 mmol). Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 1 hora e arrefece-se até -78°C após o que se adiciona, gota a gota, à solução do composto éster activo assim obtido em éter. Lava-se a mistura reaccional com 5 ml de THF e agita-se à temperatura de 0°C durante 1 hora e adiciona-se então 10 ml de carbonato de hidrogénio e sódio a 5%. Agita-se a mistura reaccional durante 5 minutos, extrai-se com acetato de etilo, separa-se a camada orgânica e extrai-se a camada aquosa remanescente com acetato de etilo. Isola-se cada camada orgânica, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se. Submete-se o resíduo obtido a cromatografía de coluna sobre gel de sílica eluindo com éter-acetato de etilo e cristaliza-se em éter--hexano para se obter o composto desejado. RMN *H (CDC13) δ : 0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 2,4-2,9 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 3,74 (d, 1H); 4,5-4,7 (m, 1H); 7,4-7,8 (m, 15H) IR (CHClj) : 2880, 1730, 1528, 1437, 1250, 1106, 835 cm'1 [a]D=-6,2° (C=l,27,22,0°C, CHC13) mp.:77,5-78,5°C, Rf=0,48 (CHCl3/MeOH=9/l).
Anal Calcd. (%) for C3]H3904PS : C, 69,63; H,7,35; P,5,79 Encontrada : C, 69,35; H,7,35; P,6,09 Exemplo 1 (,+)-7-í4-('4-Fluorofeml)-6-isopropil-2-fN-metil-N-metilsulfonilammopirimi-dm)-5-il1-('3R.5S)-di-hidroxi-(E)-6-heptenato de sódio fla-l) (1) A uma solução de 322 mg do composto (III-3) obtido no Exemplo de referência 2 em 7 ml de tolueno anidro, adiciona-se gota a gota, à temperatura de -74°C, 1,4 ml de DIBAL-H em tolueno 1,5 M. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora e adiciona-se à mesma ácido acético. Extrai-se a mistura com éter. Lava-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio e água, seca-se e evapora-se em seguida sob pressão reduzida para eliminar o éter por destilação. Submete-se o resíduo obtido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno/éter (20/1) para se obter 277 mg (Rendimento : 96,1%) de [4-(4--fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]-metanol 4.
Ph-F(p)
(2) Agita-se durante 2 horas uma suspensão de 277 mg do composto 4 assim obtido, 190 mg de 4-metilmorfolin-N-óxido, 6 mg de TPAP, 1,0 g de peneiro molecular em pó 4Ã e 10 ml de cloreto de metileno. Elimina-se mediante filtração a matéria insolúvel e elimina-se por destilação dois terços do filtrado sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo resultante a cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno para se obter 196 mg (Rendimento : 71,2%) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-5-pirimidinacar-baldeído sob a forma de cristais.
:Ph-F(p) Jsy CH0 (3) Submete-se a refluxo com aquecimento durante 14 horas uma solução de 190 mg do composto 5, 450 mg de (3R)-3-(terc.-butildimetilsililoxi)-5-oxo-6--trifenilfosforanilideno-hexanato de metilo (Exemplo de Referência 5) e 5 ml de acetonitrilo e evapora-se sob pressão reduzida para eliminar o acetonitrilo mediante 14
7S destilação. Submete-se o resíduo resultante a cromatografía de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno para se obter 233 mg (Rendimento : 71,3%) de 7-[4-(4-fluorofeml)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-pirimidin-5--il]-(3R)-3-(terc.-butildimetil-sililoxi)-5-oxo-(E)-6-heptenalo de metilo 6 sob a forma de um xarope.
PiHF(p) ' 0 | W CH302S'
lOOfle ' OSi(CH3)2 (4) A uma solução de 16 mg do composto 6 em 100 ml de acetonitrilo adiciona-se, gota a gota, arrefecendo com gelo, uma solução de fluoreto de hidrogénio a 48% em 400 ml de acetonitrilo (1:19), aquece-se a mistura à temperatura ambiente e agita-se durante 1,5 hora. Neutraliza-se a mistura com bicarbonato de sódio e extrai-se com éter. Lava-se a camada orgânica com cloreto de sódio, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida para eliminar o éter mediante destilação obtendo-se 13 g (Rendimento : 100%) de 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil--2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-pirimidin-5-il]-(3R)-3-hidroxi-5-oxo-(E)-6-hep-tenato de metilo 7 sob a forma de um xarope.
(5) A uma solução de 13 g do composto 7 em 350 ml de THF anidro e 90 ml de metanol adiciona-se, à temperatura de -78°C, uma solução de 29,7 ml de 1M dietilmetoxiborano-THF e agita-se a mistura à mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura adiciona-se 1,3 g de NaBH4 e agita-se a mistura durante 3 horas. Adiciona-se então 16 ml de ácido acético e ajusta-se a mistura a pH 8 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio após o que se extrai com éter. Lava-se a camada orgânica com água, seca-se e evapora-se o éter sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante adiciona-se metanol e evapora-se a mistura sob pressão reduzida durante três vezes. Submete-se o resíduo resultante a cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno/éter (3/1) para se obter 11,4 g (Rendimento : 85,2%) de 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfo-rdlammo)-pirirrddin-5-il]-(3R,5S)-di-hidroxi-(E)-6-heptenato de metilo sob a forma de um xarope.
(IH) RMN (CDClj) δ : 1,27 (d, J=7,6H); 1,53 (m, 2H); 2,47 (d, J=6,2H); 3,36 (hept, J=2H); 3,52 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,45 (dd, J=5,16, 1H); 6,64 (dd, J=2,16, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,64 (m, 2H) (6) A uma solução de 11,4 g do composto (Ib-1) em 160 ml de etanol adiciona-se arrefecendo com gelo 223 ml de hidróxido de sódio 0,1 N. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. EHmina-se o solvente mediante destilação sob pressão reduzida, adiciona-se éter ao resíduo 16
resultante e agita-se a mistura para se obter 11,0 g (Rendimento : 95,0%) do composto pretendido (Ia-1) sob a forma de cristais pulverulentos.
( U-l)
[a]D=+l 8,9+0,6° (0=1,012, 25,0°C, H20) RMN (CDClj) δ : 1,24 (d, J=7,6H); 1,48 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 2,27 (dd, J=2,6,2H); 3,41 (hept, J=7,1H); 3,48 (s, 3H); 3,59 (s, 3H); 3,73 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 5,49 (dd, J=7,16, 1H); 6,62 (d, J=16,1H); 7,19 (m, 2H); 7,56 (m, 2H)
Exemplo 2
Sal de cálcio do composto (Ia-1)
Dissolve-se o composto (Ia-1) (sal de sódio) 1,50 g (3,00 mmol) em 15 ml de água e agita-se à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Sucessivamente, adiciona-se gota a gota 3,00 ml (3,00 mmol) de 1 mol/L de cloreto de cálcio no decurso de 3 minutos. Agita-se a mistura reaccional à mesma temperatura durante 2 horas, isola-se o precipitado resultante, lava-se com água e seca-se para se obter 1,32 g do sal de cálcio sob a forma de um pó. Este composto começou a fundir a uma temperatura de 155°C, mas o ponto de fusão definitivo é ambíguo.
[a]D=+6,3+0,2° (C=2,011, 25,0°C, MeOH)
Anal Calcd. (%) for C22H27N308SF . 0,5C1 . 0,5H2O : C,51,85; H,5,53; N,8,25; F,3,73; Ca,3,93 17
Encontrada : C,51,65; H,5,51; N,8,47; F,3,74; Ca,4,07 Actividade Biológica
Experiência
Efeito inibidor da HMG-CoA redutase (1) Preparação de microsomas de fígado de rato
Utilizaram-se ratos Sprague-Dawley, com livre acesso à dieta corrente que contém 2% de colestiramina e água durante 2 semanas, para a preparação de microsomas de fígado de rato. Purificaram-se então os microsomas assim obtidos de acordo com o processo descrito por Kuroda et al., Biochem. Biophys. Act, 486. 70 (1977). Lavou-se uma vez a fracção microsómica obtida por centrifugação a 105000 x g com uma solução tamponada que contém 15 mM de nicotinamida e 2 mM de cloreto de magnésio (em um tampão de fosfato de potássio 100 mM, pH 7,4). Homogeneizou-se com um tampão que contém nicotinamida e cloreto de magnésio para o mesmo peso que o fígado empregado. Arrefeceu-se o homogeneizado assim obtido e manteve-se à temperatura de -80°C. (2) Medição das actividades inibidoras da HMG-CoA redutase
Fundiu-se à temperatura de 0°C a amostra de microsoma de fígado de rato (100 μ 1), que foi conservada à temperatura de -80°C, e diluiu-se com 0,7 ml de um tampão de fosfato de potássio frio (100 mM, pH 7,4). Misturou-se com 0,8 ml de 50 mM de EDTA (tamponado com o tampão de fosfato de potássio citado anteriormente) e 0,4 ml de uma solução de ditiotreitol 100 mM (tamponada com o tampão de fosfato de potássio citado anteriormente) e manteve-se a mistura à temperatura de 0°C. Misturou-se 1,675 ml da solução de microsomas com 650 μ 1 de 18 NADPH 25 mM (tamponado com o tampão de fosfato de potássio citado anteriormente) e adicionou-se a solução à solução de 0,5 mM [3'14C]HMG--CoA (3mCi/mmol). Adicionou-se 5 μ 1 de uma solução do sal de sódio do composto em estudo dissolvido em tampão de fosfato de potássio a 45 μ 1 da mistura. Incubou-se a mistura resultante à temperatura de 37°C durante 30 minutos e arrefeceu-se. Uma vez terminada a reacção por adição de 10 μ 1 de HC1 2N, incubou-se novamente a mistura à temperatura de 37°C durante 15 minutos e em seguida aplicou-se 30 μ 1 desta mistura a cromatografia de camada fina sobre gel de sílica com 0,5 mm de espessura (Merck AG, Art 5744). Desenvolveu-se os cromatogramas em tolueno/acetona (1/1) e a mancha cujo valor de Rf se encontrava compreendido entre 0,45 e 0,60 foi eliminada. Colocou-se os produtos obtidos no fiasco que contem 10 ml de cintilador para medir a radioactividade específica com um contador de cintilação. As actividades dos presentes compostos encontram-se indicadas no Quadro 4 como dados comparativos, com base na presunção de que a actividade da mevinolina (sal de sódio) como fármaco de referência é igual 100. Quadro 4
Composto de Ensaio Actividades inibidoras de HMG-CoA redutase Ia-1 442 Mevinolina Na 100
Os resultados dos ensaios demonstram que os compostos de acordo com a presente invenção exibem actividades inibidoras da HMG-CoA redutase superiores às da mevinolina.
Lisboa, 18 de Janeiro de 2001 O Agente Oficio! da Propriedade Industriai
JOSE DE SAMPAIO A.O.P.L
Rua do Salitre, 595, r/c-Brt. 1250 LISBOA

Claims (16)

  1. Reivindicações 1. O composto ácido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N--metilsulfomlamino)-pirimidm-5-il]-(3R,5S)-di-hidroxi-(E)-6-heptenóico ou um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é o ácido (+)-7-[4-(4--fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)--di-hidroxi-(E)-6-heptenóico.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é o sal de cálcio do ácido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-pinmi-din-5-il]-(3R,5S)-di-hidroxi-(E)-6-heptenóico.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é o sal de sódio do ácido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-pirimi-din-5-il]-(3R,5S)-di-hidroxi-(E)-6-heptenóico.
  5. 5. Composição farmacêutica que compreende um composto tal como reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 4 como ingrediente activo.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, que é útil como inibidor da HMG-CoA redutase.
  7. 7. Processo para a preparação de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, que compreende: (1) submeter um composto de fórmula geral a 2
    F
    so2ch3 COO-Alquilo <X na qual o símbolo alquilo significa um grupo alquilo Ci a C6 de cadeia linear, ramificada ou cíclica a uma redução no seio de um solvente inactivo apropriado na presença de um agente redutor para se obter o composto álcool, (2) submeter o composto álcool assim obtido a uma oxidação no seio de um solvente apropriado na presença de um agente de oxidação para se obter o composto aldeído de fórmula b F
    SOjCHj (3) que se faz reagir com derivados do ácido 3-(terc.-butildimetilsililoxi)-5-oxo-6--trifenilfosforanilideno-hexanóico no seio de um solvente apropriado para se obter um composto de fórmula geral ç: 3
    na qual a linha ponteada significa a presença de uma ligação dupla e o símbolo R4 representa um grupo alquilo Ci a C6 de cadeia linear, ramificada ou cíclica (4) que se submete a uma eliminação do grupo terc.-butildimetilsililo no seio de um solvente orgânico apropriado e na presença de um halogeneto de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral d
    na qual a linha ponteada e o símbolo R4 têm os significados definidos antes (5) que se faz reagir com dietilmetoxiborano e NaBHLt no seio de uma mistura de álcool-solvente orgânico e se submete a cromatografia de coluna sobre gel de sílica e se submete o produto obtido a uma saponificação no seio de um solvente polar com uma solução de hidróxido metálico (no caso em que o produto desejado é um sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do ácido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)--6-isopropil-2-(N-metil-N-iiielilsulfonilainúio)-pirimidm-5-il]-(3R,5S)-di-hidroxi--(E)-6-heptenóico ou, após a saponificação, neutraliza-se com um ácido inorgânico (no caso em que o produto desejado é o ácido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2--(N-metil-N-metilsulfonilamino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-di-hidroxi-(E)-6-liepteuói- 4
    co.
  8. 8. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica tal como definida nas reivindicações 5 ou 6, que compreende a mistura de um composto tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 4 com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 para utilização como substância farmacêutica activa.
  10. 10. Processo para a preparação de um sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto ácido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N--metil-N-metilsulfonilamino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-di-hidroxi-(E)-6-lieptenóico que compreende a saponificação de um composto de fórmula geral F
    co2r“ na qual o símbolo R4 representa um grupo alquilo Ci a C6 de cadeia linear, ramificada ou cíclica, no seio de um solvente polar com uma solução de um hidróxido metálico.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, seguido pela neutralização com um ácido inorgânico para se obter o ácido (+)-7-[4-(4- -fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfoni1amino)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)- 5 -di-hidroxi-(E)-6-heptenóico.
  12. 12. Processo para a preparação do sal de cálcio do ácido (+)-7-[4-(4--fluorofenil)-6-isopropiI-2-(N-metil-N-metiIsulfonilammo)-pirimidin-5-il]-(3R,5S)--di-hidroxi-(E)-6-heptenóico que compreende a reacção do sal de sódio do ácido (+)-7-[4-(4-fluorofeml)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfomlamino)-pinmidm-5--il]-(3R,5S)-di-hidroxi-(E)-6-heptenóico com um sal de cálcio solúvel em água sob condições aquosas.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o sal de cálcio solúvel em água ser o cloreto de cálcio.
  14. 14. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende a mistura do sal de cálcio do ácido (+)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil--2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-pirimidin-5-il3-(3R,5S)-di-hidroxi-(E)-6-hepte-nóico com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  15. 15. Utilização de um composto tal como reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 4 para a preparação de tuna composição farmacêutica.
  16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de a composição farmacêutica se destinar ao tratamento de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e aterosclerose.
    Rui do Saíitrs, 195, r/e-Drt. 125» LISBOA
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