PT664120E

PT664120E - Dispositivo para a administracao vaginal de tamoxifeno e dos seus analogos

Info

Publication number: PT664120E
Application number: PT94402974T
Authority: PT
Inventors: Stephen Alan Matlin; Andrew Thomas Wilkins
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1993-12-23
Filing date: 1994-12-21
Publication date: 2000-08-31
Also published as: ES2145113T3; DK0664120T3; DE69424147D1; DE69424147T2; EP0664120A1; JPH07252142A; GB9326255D0; US5558877A; EP0664120B1; ATE192036T1; GR3033571T3

Description

S Ç£A\20 DESCRIÇÃO "DISPOSITIVO PARA A ADMINISTRAÇÃO VAGINAL DE TAMOXIFENO E DOS SEUS ANÁLOGOS"

Esta invenção refere-se a dispositivos medicinais especiais adaptados para a colocação ou a implantação num organismo vivo. Tais dispositivos compreendem tipicamente um compósito, por exemplo um anel de elastómero que é inerte no meio de utilização e um composto activo que deve ser libertado da matriz inerte a uma velocidade controlada durante um tempo prolongado. Este tipo de preparação farmacêutica é diferente de outros tipos de composições farmacêuticas que libertam o medicamento em solução no tracto gastrointestinal como um comprimido, um gel ou uma solução aquosa. É bastante conhecido que os polímeros de silicone fornecem um suporte inerte a partir do qual um composto farmaceuticamente activo pode ser libertado num meio envolvente. Por exemplo a patente EP-A-050867 divulga preparações farmacêuticas que contêm um elastómero de silicone e uma substância farmacologicamente activa que podem ser implantadas ou inseridas numa parte do corpo onde se deseje que a substância farmacêutica activa seja libertada. A patente WO-92-18101 divulga anéis vaginais de matéria de silicone e uma substância farmacologicamente activa que são utilizadas no tratamento de vaginose bacteriana.

Os dispositivos medicinais descritos na técnica tradicional anterior não podem ser aplicados senão para fins 1 t Γ muito específicos por que apresentam o problema de a quantidade de medicamentos libertada a partir da matriz de silicone ser baixa e não podem ser mantidas doses mais fortes durante um tempo prolongado a uma proporção definida. Por consequência, é necessário substituir frequentemente estes dispositivos por preparações "frescas" contendo uma forte carga do medicamento a administrar. Isto traduz-se por uma despesa inútil e uma falta de conforto para a utilizadora porque estas preparações farmacêuticas devem ser frequentemente colocadas e retiradas da parte do corpo onde o medicamento deve ser libertado.

Houve recentemente um grande interesse no tratamento do cancro, em particular do cancro da mama. Vários métodos de tratamento foram postos em evidência nestes últimos anos e várias discussões foram igualmente levantadas sobre a profilaxia do cancro da mama nas pessoas de alto risco.

Na patente GB 1 064 629, foi divulgado um grupo de compostos aromáticos: são substâncias fortemente activas para o tratamento do cancro mas estas têm alguns efeitos secundários importantes quando são administradas por via oral. A invenção seguinte refere-se a dispositivos medicinais especiais que podem ser vantajosamente utilizados para a profilaxia do cancro da mama de origens diversas. Além disso, os dispositivos medicinais podem ser utilizados para o tratamento do carcinoma pancreático, do carcinoma endometrial, do cancro do ovário e do carcinoma renal.

De acordo com um aspecto da presente invenção, propõe-se um dispositivo medicinal destinado a ser inserido numa cavidade vaginal que compreende um anel de elastómero que contém 2

eventualmente um plastificante e outros aditivos, e contendo um composto farmacologicamente activo com a fórmula (I):

em que

Ri representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; n representa um número inteiro de 2 a 6, de preferência 2; R3 e R4 idênticos ou diferentes, representam cada um radicais arilo (Cs-C12) que podem conter eventualmente um ou dois substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo, os radicais alquilo (Ci-Cê) e alcoxi (Ci-C5) ; e R5 representa um radical (Ci-C6) : ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Como composto farmacologicamente activo, utiliza-se de preferência uma substância com a fórmula (Ia) conhecida com o nome de tamoxifeno: 3 Γ

t

CH

-N \

J

CH 3 um sal farmaceuticamente o citrato de tamoxifeno.

Pode igualmente utilizar-se aceitável de tamoxifeno, por exemplo A utilização de certos sais lipófilos pode melhorar por sua vez a libertação a partir do dispositivo e a absorção na circulação geral. Exemplos de tais sais incluem sais de tamoxifeno obtidos com o ácido pamóico (023Ηι606) e com o ácido esteárico (CieH3602) . 0 anel de elastómero de acordo com a invenção é de preferência constituído por um elastómero de silicone; todavia, podem utilizar-se outros elastómeros por exemplo o polietileno acetato de celulose ou copolímeros à base de etileno e de acetato de vinilo. 0 elastómero de silicone utilizado na presente invenção pode ser qualquer elastómero de qualidade medicinal que seja adaptado a uma utilização como matriz para medicamentos destinada a encapsulação de um medicamento a administrar para libertação controlada e que seja inerte no meio de utilização.

Podem igualmente ser obtidos anéis vaginais com uma combinação de elastómeros de silicone e termoplásticos, por exemplo um dispositivo pode ter um núcleo fabricado a partir de 4 r L-Cj uma suspensão de medicamento no etileno de acetato de vinilo e um envelope formado de silicone.

Os elastómeros de silicone particularmente preferíveis são os de qualidade medicinal constituídos por cadeias de polidimetilsiloxano conteúdo funções silanol (-0H). Um agente de reticulação de éster-silicato, por exemplo o n-ortossilicato de propilo, é incorporado na formulação de elastómero a -uma proporção compreendida entre 0,1 e 20% de preferência entre 1 e 5% em peso. O elastómero preferido contém quer uma carga de terra de diatomáceas quer uma carga de sílica fundida em proporções compreendidas entre 5 e 60%, de preferência entre 20 e 26% em peso. A reticulação do elastómero é facilitada pela utilização de um catalisador de estanho (II) como seja o ácido 2-etilhexanóico de estanho(II) que se adiciona ao elastómero nas proporções compreendidas entre 1 e 16 partes em peso de catalisador para 800 partes em peso de elastómero. Tais elastómeros disponíveis no comércio são por exemplo o SILASTIC® QCF 7 3099 (designado igualmente por X7-3099 e Q7-3099) e o SILASTIC® X7 (Dow Corning Corporation, Valbonne, França).

De forma alternativa, pode utilizar-se uma qualidade de silicone que inclui funções vinilo (Si-CH=CH2) na estrutura de polidimetilsiloxano que se tornam reticuladas após tratamento com um catalisador de platina. Exemplos de tais polímeros são o SILASTIC® MDX4-4210, o SILASTIC® Q7-4735 e o SILASTIC® Q7-4750.

Além disso, podem utilizar-se silicones em que as cadeias de polidimetilsiloxano são reticuladas após o tratamento com um radical livre, por exemplo um radical peróxido.

Os ingredientes farmacologicamente activos que podem ser utilizados na presente invenção são os compostos com a fórmula 5

V

L-ό Sx (I), mas de preferência o composto com a fórmula (Ia). Estes compostos estão facilmente disponíveis e podem ser preparados como é divulgado na patente GB 1 064 629. A quantidade de composto farmacologicamente activo carregado no elastómero de silicone não é limitada e pode estar contida na preparação farmacêutica da presente invenção nas quantidades de 30% em peso ou mais do dispositivo medicinal, sendo a proporção de carga do ingrediente farmacologicamente activo baseada unicamente na compatibilidade do ingrediente com a fórmula (I) com a matriz de elastómero de silicone. De preferência, o composto activo está contido no dispositivo medicinal de acordo com a invenção numa quantidade de 1 a 30%, de preferência essencialmente de 10 a 25% em peso sobre a base de peso do dispositivo medicinal.

Podem ser adicionados aditivos ao polímero para ajudar a controlar a libertação do medicamento. Os aditivos utilizados na presente invenção devem ser compatíveis com o elastómero e compatíveis com o composto farmacologicamente activo com a fórmula (I) que deve estar contido no elastómero. Estes incluem: - agentes que favorecem a penetração, por exemplo o óleo de coco, o Azono e o óleo vegetal, - inibidores de penetração, por exemplo a metilcelulose e a lactose, - agentes osmóticos (para absorver a água no dispositivo), por exemplo sais como o cloreto de sódio, o cloreto de potássio e o fosfato de sódio, agentes de regulação do pH, por exemplo o hidrogenoortofosfato dissódico, Na2HP04, - agentes modificadores da viscosidade, por exemplo um fluído de silicone de baixo peso molecular tal como o fluído medicinal 360 de Dow Corning. 6

Γ u

Os aditivos acima descritos devem ser incorporados no dispositivo a proporções compreendidas entre 0 e 50%, de preferência de 2 a 20% em peso. O dispositivo medicinal compreendendo o anel de elastómero tem uma dimensão externa média de 2 a 10 cm; o tamanho exacto é função da aplicação particular. Os anéis vaginais têm normalmente um diâmetro externo de 4 a 8 cm, de preferência de 5 a 7 cm de modo muito preferido de 5 a 6 cm. O dispositivo medicinal tem normalmente um peso total mínimo de 0,9 g e um peso total máximo de 110 g. Os anéis vaginais preferidos pesam de 5 a 16 g, e podem ser utilizados como fonte de composto activo durante vários meses. A largura da secção transversal do anel é normalmente de 0,4 a 2,0 cm, de preferência de 0,6 a 1,0 cm. 0 dispositivo medicinal de acordo com esta invenção pode ser obtido em diferentes tipos de geometria. Na prática, prefere-se essencialmente, para aplicação intra-vaginal, o anel do tipo núcleo e os dispositivos do tipo casca.

Num anel vaginal do tipo núcleo, o núcleo é produzido a partir de uma suspensão do composto activo no elastómero, formando este o reservatório de medicamento. O núcleo é envolvido por uma ou várias camadas de matéria polímera não contendo de preferência nenhum composto activo. Este envolvimento ajuda a controlar a velocidade de libertação do medicamento. 0 núcleo pode passar através do anel em contínuo ou pode apresentar um comprimento parcial ou ser constituído por várias partes. O dispositivo medicinal é de preferência um anel vaginal multicamada contendo um anel de suporte desprovido de composto 7 r activo, uma segunda camada, que é o reservatório de medicamento e que contém o composto activo com a fórmula (I), e a titulo de terceira camada, uma camada envolvente que recobre a camada de substância activa. Este tipo de dispositivo, chamado de anel de tipo casca, é utilizado quando se preferem núcleos de grande diâmetro para manter uma libertação suficiente do composto activo, e quando se deve evitar um desperdício inútil do composto activo.

Em princípio, é igualmente possível utilizar um anel vaginal do tipo matriz que é obtido a partir de uma suspensão homogénea de composto activo num polímero. 0 anel do tipo matriz liberta a dose mais forte do composto activo. Um outro tipo de anel vaginal é o constituído por um núcleo central que contém o elastómero sem qualquer medicamento e um envelope que contém o composto activo e o elastómero (suspensão). 0 núcleo central pode igualmente conter apenas ar.

Podem ser utilizados diferentes métodos para a preparação dos dispositivos medicinais.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, propõe-se um processo de preparação de um dispositivo medicinal compreendendo um anel de elastómero que contém um composto farmacologicamente activo com a fórmula (I) como acima descrito utilizando um processo de moldagem por injecção ou por extrusão. A técnica de moldagem por injecção ou por extrusão pode ser utilizada por exemplo para preparar os anéis de elastómero. Para o processo de moldagem por injecção, o polímero fluído é injectado num molde com a forma desejada, por exemplo um molde toroidal. 0 polímero fluído endurece no molde quer por reacção de reticulação quer por arrefecimento da massa fundida (por 8 Γ LCi exemplo para o etileno acetato de vinilo). 0 processo geral pode ser modificado para produzir outros tipos de dispositivos descritos anteriormente. 0 processo de extrusão implica fazer passar uma matéria polímera viscosa através de uma fieira para produzir uma matéria contínua chamada extrudido. A co-extrusão implica a extrusão simultânea de duas ou várias matérias diferentes que se associam num reservatório para produzir uma estrutura em muiticamadas. Para a preparação dos anéis vaginais, o extrudido cilíndrico dever ser cortado em comprimento e os dois terminais ligados. Isto pode ser realizado colocando os materiais em moldes toroidais que são aquecidos para efectuar a reticulação.

Os dispositivos medicinais de acordo com a esta invenção podem igualmente ser realizados por uma técnica de pultrusão na qual um núcleo central é extrudido separadamente e este comprimento único de matéria é reenviado a uma extrusora onde é extrudida uma camada externa à sua volta. De maneira alternativa, um envelope de polímero poderia ser injectado à volta de um núcleo extrudido.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, propõe-se um método de tratamento ou de terapêutica profilática do cancro numa paciente que compreende a inserção de um dispositivo medicinal como o descrito anteriormente na vagina da referida paciente. 0 método de tratamento ou de terapêutica profilática preferido é o do cancro da mama. A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos seguintes. 9 EXEMPLO 1

Preparação de um anel vaginal contendo tamoxifeno.

Prepararam-se 512,89 g do polímero de base Silastic® 382 (menos o catalisador) misturando 500 g de Silastic® QFC 7 3099 com 12,89 g de ortossilicato de propilo com a ajuda de um agitador de pás. Desgasifica-se em seguida a mistura em vazio. O fabrico dos anéis foi realizado por moldagem por injecção. A base de polímero e a mistura de medicamento e de polímero foram activados com o catalisador de octoato estanhoso imediatamente antes de cada injecção. Os moldes realizaram-se a partir de polimetacrilato de metilo e os produtos moldados foram tratados termicamente a 600°C durante 15 minutos.

Produziram-se dois dispositivos. Um era um anel do tipo núcleo que continha um núcleo de 4,4 mm de diâmetro. O outro era um anel do tipo casca que continha um reservatório de medicamento de 8,3 mm de diâmetro. O anel concebido segundo o tipo de casca continha um núcleo interno inerte de 5,4 mm. Os dois dispositivos tinham dimensões externas de 55 mm de diâmetro global e de 9,5 mm de diâmetro transversal. O tratamento térmico poderia ser efectuado a uma temperatura elevada durante um tempo mais curto se tivessem sido utilizados moldes metálicos, por exemplo 2 minutos a 80°C. O dispositivo de tipo núcleo de 4,4 mm de diâmetro continha 0,58 g de composto activo. 0 dispositivo de tipo casca com 8,3 mm de diâmetro continha 1,25 g de composto activo. O peso total de cada anel era de 11 g. A via vaginal para a inserção do tamoxifeno apresenta várias vantagens em relação à administração por via oral: 10 Γ

U a) a libertação continua evita picos de concentração que se produzem seguindo a administração por via oral do composto activo. b) uma melhor observação terapêutica. Isto é particularmente importante quando o composto é utilizado em terapêutica profilática onde existe muito pouca motivação para uma paciente "sã" de se lembrar de tomar os comprimidos todos os dias. c) um efeito secundário decorrente da absorção por via oral do comprimido que contém um composto com a fórmula (I) é um desarranjo gastrointestinal. Um anel vaginal ajuda as pacientes que sofrem de problemas de tolerância aos comprimidos. d) o tamoxifeno inserido pela via vaginal conduz a uma bio-disponibilidade acrescida em relação à via oral, o que leva a um menor risco de efeitos secundários. EXEMPLO 2 A proporção de libertação do tamoxifeno a partir do dispositivo com um núcleo de 4,4 mm de diâmetro foi determinado in vitro por suspensão do anel em 500 ml de meio de eluição contido num frasco de vidro fechado. O frasco foi mantido à temperatura do corpo (37°C) em banho maria e a agitação foi assegurada por uma barra magnética revestida de PTFE que era accionada por um bloco agitador submersível.

Preparou-se o meio de eluição ajustando uma solução de dihidrogeno-ortofosfato de potássio 0,1 M (KH2P04, qualidade AnalaR, BDH, Poole, GB) a pH 3 com ácido ortofosfórico.

Realizaram-se tomas do meio de eluição a cada 24 horas e analisaram-se as tomas para determinar a quantidade de tamoxifeno libertado. 11 r

Imediatamente após a amostragem, o meio de eluição foi substituído por um meio fresco. Isto foi feito para evitar uma acumulação do medicamento no meio, o que de outro modo poderia diminuir a proporção de libertação de medicamento a partir do dispositivo. Esta técnica simula a situação in vitro em que o fluxo sanguíneo assegura a eliminação eficaz do medicamento do ambiente local do dispositivo.

Dia Taxa de libertação de tamoxifeno (mg dia'1) 2 11, 7 5 9,9 10 9 15 N, co

Quadro 1. Resultados do estudo da proporção de libertação do dispositivo do tipo núcleo de 4,4 mm de diâmetro. EXEMPLO 3

Devido ao facto do dispositivo do tipo casca de 8,3 mm de diâmetro ser concebido para uma forte libertação do medicamento, era necessária uma substituição frequente do meio de eluição. Esta substituição realizou-se com a ajuda de um sistema de circulação. 0 anel foi colocado em suspensão num meio de eluição num frasco como o descrito no exemplo 1. Além disso, fizeram-se passar na rolha dois tubos. Um tubo serviu para entrada para admitir meio no frasco e o outro de saída para permitir ao meio sair do frasco e ser vertido para um 12 r recipiente de recolha de efluente. O escoamento do meio foi induzido com uma bomba peristáltica.

Em cada 24 horas, o meio no frasco foi transferido para o recipiente de recolha de efluente e este foi substituído por um meio fresco. Determinou-se o volume do efluente e analisou-se para determinar a quantidade de tamoxifeno libertado. 0 escoamento do meio estava compreendido entre 2 e 3 litros em 24 horas.

Dia Taxa de libertação de tamoxifeno (mg dia-1) 1 62,5 3 41,8 10 26, 4 15 22, 4 20 19,5 28 16,7

Quadro 2. Resultados do estudo da proporção de libertação do dispositivo do tipo casca de 8,3 mm de diâmetro.

Os métodos de ensaio de libertação in vitro utilizados nos exemplos 2 e 3 revelaram dar uma boa correlação in vitro quando foram utilizados para testar os anéis vaginais contraceptivos libertando a progesterona (ver S.A. Matlin, A Belenguer, P.E. Hall. "Progesterone-releasing vaginal rings for use in postpartum contraception. I In vitro release rates progesterone from core-loaded rings," (Anéis vaginais libertando a progesterona destinada a ser utilizada em contracepção após parto. I Proporção de libertação in vitro de progesterona a partir de anéis carregados no núcleo). Contraception, 1992, 45, 13 329,341; e B.M. Landgren, P.E. Hall, SZ Cekan. "Progesterone-releasing vaginal rings for use in postpartum contraception. II. Pharmocokinetic profiles in women". (Anéis vaginais libertando a progesterona destinada a ser utilizada em contracepção após parto. II. Perfis farmacocinéticos na mulher) Contraception, 1992, 45, 343-349). EXEMPLO 4

Podem ser preparados anéis vaginais correspondentes utilizando sais de tamoxifeno tais como o citrato ou outros compostos com a fórmula geral (I).

Lisboa, 31 de Maio de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo medicinal destinado a ser inserido numa cavidade vaginal que compreende um anel de elastómero de silicone contendo um composto farmacologicamente activo com a fórmula (I):

em que Ri representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; n representa um número inteiro de 2 a 6, de preferência 2; R3 e R4 idênticos ou diferentes, representam cada um radicais arilo (C6-Ci2) que podem conter eventualmente um ou dois substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo, radicais alquilo (Ci-C6) e alcoxi (Ci-C6); e R5 representa um radical (Ci~C6) : ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto farmacologicamente activo ser um composto com a fórmula (Ia): 1 Γ Li o> <o 3 0(CH3)2—Ν ch3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o anel de elastómero ser constituído por um elastómero de silicone que contém o composto activo numa quantidade de 1 a 30% em peso em relação ao peso do dispositivo medicinal.
4. Dispositivo medicinal de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por o composto activo estar contido num anel de elastómero de silicone numa proporção de 10 a 25% em peso em relação ao peso do dispositivo medicinal.
5. Dispositivo medicinal de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por o anel de elastómero de silicone ser um anel de tipo casca ou de tipo núcleo de elastómero de silicone, contendo de 10 a 25% em peso do composto farmacologicamente activo em relação ao peso do dispositivo medicinal.
6. Processo para a preparação de um dispositivo medicinal compreendendo um anel de elastómero de silicone que contém 2 um composto farmacologicamente activo com a fórmula (I) como descrito na reivindicação 1 utilizando um processo de moldagem por injecção ou por extrusão. Lisboa, 31 de Maio de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL V' rv~\ 3