PT668281E - Novos analogos da acronicina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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Description
1
DESCRIÇÃO
“NOVOS ANÁLOGOS DA ACRONICINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos análogos da acronicina, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. A acronicina é um alcaloide que foi isolado pela primeira vez em 1948 e cujas propriedades antitumorais foram postas em evidência em modelos experimentais em 1966 por G.H. Svoboda et al. (J. Pharmaceut. Sei.. 55 (8), (1966), 758 - 768)
Estudos clínicos realizados sobre este produto por J.H. Scarffe et al. (Câncer Treat. Rep.. 67 (1), (1983), 93-94) forneceram apenas poucas respostas, provavelmente por causa da insolubilidade da acronicina, que lhe interdita a administração por via intravenosa, e pela má biodisponibilidade deste produto em administração oral.
No entanto, os trabalhos de G.H. Svoboda et al. (Llovdia. 29 (3), (1966), 206 - 224) evidenciaram o largo espectro de actividade da acronicina em modelos experimentais e em particular sobre os tumores sólidos. Vários compostos que possuem uma estrutura próxima da acronicina foram descritos na literatura, pelas suas propriedades antitumorais (Pharmazie, 1991, 46, 745 ; Ann. Pharm. Fr., 1989, 47, 149; Planta Med., 1988, 54, 24; Heterocycles, 1987, 26, 2057; J. Nat. Prod, 1986,49, 1091). A requerente descobriu presentemente novos análogos da acronicina mais activos e mais potentes que esta última e em particular mais solúveis de maneira a tomar possível a administração por via intravenosa.
Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (I):
G) na qual : - ou o símbolo X representa o grupo de fórmula geral -0-R’( e o símbolo Y representa o grupo de fórmula geral -O-C-R2, li o ou o símbolo X representa o grupo de fórmula geral -O-C-R! e o
II
símbolo Y representa o grupo de fórmula geral -O-C-R2, O H ' o ou os símbolos X e Y formam em conjunto o grupo de fórmula -O-C-O, lí o os símbolos Ri e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, e eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos entre hidroxi. halogéneo, nitro, amino, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, acilo, alcemlcarbonilo e alcinilcarbonilo, - o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo Ri, - os símbolos R3, R4 e R^, iguais ou diferentes, são escolhidos independentemente um do outro, entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo, alcenilo e alcmilo, - o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, e um grupo alcoxi, alceniloxi e alciniloxi, entendendo-se que os termos “alquilo”, “alcenilo”, “alcinilo”, “alcoxi”, “alceniloxi”, “alciniloxi”, “acilo”, “alcemlcarbonilo”, “alcinilcarbonilo” designam grupos que contêm 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, e eventualmente substituída por um ou mais grupos escolhidos entre hidroxi, halogéneo, nitro, amino, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, acilo, alcemlcarbonilo, alcinilcarbonilo, os seus eventuais enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, assim como, neste último caso, os seus sais adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente mvenção abrange igualmente um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir o ácido antranílico, na presença de um cloreto metálico, tal como o cloreto de zinco, no seio de um solvente alcoólico anidro, por exemplo o butanol, à temperatura de 4 refluxo, com o composto de fórmula geral (II): 4
na qual o símbolo R5 tem os significados definidos antes, para formar o composto da fórmula geral (III):
na qual o símbolo R5 tem os significados definidos antes, que se trata em seguida com um alcino de fórmula geral (IV) : A (IV)
K na qual os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos antes, no seio de um solvente aprótico, tal como a dimetilformamida, à temperatura de refluxo, na presença de um carbonato alcalino, tal como o carbonato de potássio, para se obter o composto de fórmula geral (Vi): O R,
R3 (vl) R* 5 na qual os símbolos R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes, cujo átomo de azoto se encontra eventualmente substituído, por acção de um halogeneto de alquilo ou de um sulfato de dialquilo na presença de um agente de desprotonação, tal como o hidreto de sódio, no seio de um solvente polar aprótico, a dimetilformamida por exemplo, de maneira a obter-se o composto de fórmula geral (V2):
na qual os símbolos R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes e o símbolo R’ô é idêntico a R^ definido anteriormente, com a excepção do átomo de hidrogénio, sendo então o conjunto dos compostos de fórmulas gerais (V\) e (V2) submetido à acção de tetróxido de ósmio no seio de um solvente apropriado, tal como uma mistura de butanol terc./tetra-hidrofurano/água, para se obter o cvs-diol vizinho de fórmula geral (VI):
na qual os símbolos R3, R4, R5 e R^ têm os significados definidos antes, que se submete : A/ ou à acção de Ν,Ν’-carbomIdiunidazoI de modo a obter-se o composto de fórmula geral (I/A) :
na qual os símbolos R3, R», R5 e R$ têm os significados definidos antes, C/ ou à acção de um álcool de fórmula geral Ri-OH na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes na presença de um ácido, tal como o ácido clorídrico, de modo a obter-se o composto de fórmula geral (VIII) :
(vm) na qual os símbolos Ri, R3, R4, Rj e R^ têm os significados definidos antes, cuja função álcool livre é esterificada, na presença de um base fraca, tal como a piridina, com o amdrido de fórmula geral (R2C0)20, na qual o símbolo R2 tem os 7 significados definidos antes, para se obter o composto de fórmula geral (I/C) :
na qual os símbolos Rb R2, R3, R4, R5 e têm os significados definidos antes, - D/ ou directamente à acção do anidrido de fórmula geral (R2C0)20 nas mesmas condições operatórias que as descritas no parágrafo C/, para se obter o composto de fórmula geral (I/D).
que pode ser submetido, nas mesmas condições operatórias, à acção do anidndo de fórmula geral (RiC0)20 para se obter o composto de fórmula geral (I/E):
8 ί na qual os símbolos R3, R2, R3, R4, R5 e R* têm os significados definidos antes, formando o conjunto dos compostos de fórmulas gerais (I/A) a (I/E) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I) que são purificados e eventualmente separados nos seus enantiómeros e diastereoisómeros mediante uma técnica clássica de separação, eventualmente transformados nos seus N-óxidos e, neste último caso, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. O composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos X e Y são iguais e representam, cada um, um grupo de fórmula geral -O-C-Ri, podem ser obtidos
II o directamente mediante reacção do anidndo de fórmula geral (RiC0)20 com o diol de fórmula geral (VI).
Os compostos de fórmula geral (VI) em que R3 = R4 = CH3, podem ser vantajosamente obtidos mediante reacção directa do tetróxido de ósmio com a acronicina (R5 = OMe e Ré = Me), com a 1 6-desmetoxiacronicina (R5 = H e R^ = Me), com a 6-O-desmetilacronicina (R5 = OH e Rg = Me) ou com a N-desmetil--6-O-desmetilacronícina (R> = OH e R^ = H).
Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam, tal como a acronicina, propriedades antitumorais particularmente interessantes. Estes novos produtos revelaram-se além disso muito mais activos e mais potentes que o composto de referência. Eles possuem além disso a propriedade de serem solúveis e permitem assim a administração por via intravenosa. 9 A requerente propõe na presente invenção a utilização das propriedades antitumorais da acronicina realizando análogos novos e utilizáveis em terapêutica. Os estudos farmacológicos apresentados nos exemplos segumtes mostram o interesse muito grande dos novos compostos da invenção no tratamento de diferentes tumores tanto in vitro como in vivo. A presente mvenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm um derivado de fórmula geral (I), ou um dos seus N-óxidos ou sais de adição ou com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes inertes e não tóxicos. Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, podem-se citar mais particularmente as que são convenientes para a administração por via oral, parentérica, nasal, rectal, perlingual, ocular ou pulmonar, e em particular as preparações injectáveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos simples, drageifícados ou peliculados, as gélulas, as cápsulas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. A posologia útil varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da afecção e os tratamentos eventuais associados e encontra-se compreendida entre 0,2 mg e 2 gramas por 24 horas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem a limitar de modo algum. As matérias primas são conhecidas ou são preparadas a partir de modos operatórios conhecidos.
Preparação A . (±)-c/.y-l,2-Dt-hidroxi-l,2-di-hidro-acromcina
Adicionam-se 3,21 g (10 mmoles) de acronicina a uma mistura de uma solução de tetróxido de ósmio a 2,5 % em 6,4 ml de metil-2-propan-2-ol e de 1,68 g (11 mmoles) de di-hidrato de N-óxido de N-metilmorfolina em 45 ml de uma mistura de butanol terc./tetra-hidrofurano/água (10:3:1). Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante dois dias. Adicionam-se então 120 ml de uma solução saturada de hidrogeno-sulfato de sódio. Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente extrai-se o meio reaccional 5 vezes com 80 ml de cloreto de metileno. O tratamento habitual da fase orgânica fornece 4 g de um resíduo que, após purificação por cromatografia intermitente sobre sílica (eluente : cloreto de metileno/metanol, 98:2 a 95:5) fornece 2,66 g (7,5 mmoles) do produto pretendido. Rendimento : 75 %
Características espectrais : Infravermelho (KBr): v max (cm'1) : 3400, 2920, 1650, 1600, 1585,1390, 1095 Preparação B : (±)-1,2-cis-1,2-Di-hidroxi-1,2-di-hidro-6-desmetoxi-acromcina
Composto preparado de acordo com o modo operatório descrito na preparação A, a partir da 6-desmetoxi-acronicma.
Rendimento : 65 %
Características espectrais : Infravermelho (KBr) : v max (cm'1) : 3450, 3290, 3005, 3000, 2985, 1605, 1555, 770, 650 Preparação C : (±)-1,2-cis-1,2-Di-hidroxi-1,2-di-hidro-6-0-desmetilacronicina
Composto preparado de acordo com o modo operatório descrito na preparação A, a partir da 6-O-desmetilacromcina.
Rendimento : 70 %
Características espectrais : Infravermelho (KBr): 11
v max (cm'1): 3515, 3330, 3005, 2985, 1685, 1595, 1155, 840, 772 Preparação D : (±)-1,2-cis-1,2-Di-hidroxi-1,2-di-hidro-N-desmetil-6-0-desmetil-acromcina
Composto preparado de acordo com o modo operatório descrito na preparação A, a partir da N-desmetil-6-O-desmetilacronicina.
Rendimento : 70 %
Características espectrais : Infravermelho (KBr). v max (cm'1): 3500, 3310, 3005, 2980, 1690, 1615, 1490, 1345, 775 EXEMPLO 1 : (±)-c/s-l,2-Diacetoxi-l,2-di-hidro-acronicina
Adicionam-se 1,775 g (5 mmoles) do composto obtido na preparação A a uma mistura previamente arrefecida de 5 ml de piridina anidra e de 5 ml de anidrido acético. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e depois despeja-se sobre 50 ml de água gelada.
Isola-se o precipitado formado mediante filtração, lava-se com água e depois seca-se. Obtêm-se 2,034 g do composto pretendido.
Rendimento : 92 % _
Características espectrais : Infravermelho (KBr) : v max (cm'1) : 3000, 2950, 2870, 1752, 1639, 1590, 1245, 1160, 772 EXEMPLO 2 : (±)-c/s’-l,2-Díacetoxi-l,2-di-hidro-6-desmetoxi-acronicina
Composto preparado de acordo com o modo operatório descrito no Exemplo 1, a partir do composto obtido na preparação B.
Rendimento . 91 %
Características espectrais : Infravermelho (KBr) :
12 v max (cm'1): 3010, 3000, 2970, 1738, 1625, 1230, 765, 645 EXEMPLO 3 : (±)-rrím.v-l,2-DibenzoiIoxi-l,2-di-hidro-acronicina
Colocam-se em solução 0,178 g (0,5 mmoles) do composto obtido na preparação A em 3 ml de piridina anidra, e depois tratam-se com 1 g (4 mmoles) de anidrido benzóico. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 36 horas e depois evapora-se até à secura sem aquecimento. O resíduo fornece, após cromatografia sobre sílica (eluente : acetato de etilo/tolueno, 70:30) 0,0281 g do composto pretendido acompanhado pelos compostos descritos nos exemplos 4 e 5 seguintes.
Rendimento : 10 %
Características espectrais : Infravermelho (KBr): v max (cm'*) : 3100, 3000, 2890, 2795, 1740, 1630, 1270, 1220, 1000, 770, 720 EXEMPLO 4 : (±)-t7.v-l,2-Dibenzoiloxi-l,2-di-hidro-acronicma
Composto obtido aquando da purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica do produto bruto obtido no exemplo 3.
Rendimento : 7,5 %
Características espectrais : Infravermelho (KBr) : v max (cm'1) : 3100, 3000, 2890, 2795, 1740, 1630, 1270, 1220, 1000, 770, 720 EXEMPLO 5 : (±)-c/x-2-Benzoiloxi-l-hidroxi-l,2-dí-hidro-acronicina
Composto obtido aquando da purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica do produto bruto obtido no exemplo 3.
Rendimento : 40 %
Caracteristicas espectrais : Infravermelho (KBr) : v max (cm'1) : 3350, 3100, 3000, 2795, 1720, 1630, 1600, 1270, 1220, 770, 720 EXEMPLO 6 : (±)-cTV-l-Acetoxi-2-benzoiloxi-1.2-di-hidro-acronicina
Adiciona-se 0,092 g (0,2 mmoles) do composto obtido no exemplo 5 a uma mistura, previamente arrefecida, de 2,5 ml de piridina anidra e de 2,5 ml de anidrido acético. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas e depois evapora-se até à secura sob pressão reduzida sem aquecimento. O resíduo fornece, após purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : cloreto de metileno) 0,1 g do produto pretendido.
Rendimento : 95 %
Caracteristicas espectrais : Infravermelho (KBr) : v max (cm'1): 3100, 3005, 2980, 1730, 1630, 1600, 1285, 1225, 770, 720 EXEMPLO 7 : (±)-cw-l,2-Carbonildioxi-l,2-di-hidro-acronicina A uma solução de 0,710 g (2 mmoles) do composto obtido na_preparação A em 50 ml de butan-2-ona adicionam-se 1,62 g (10 mmoles) de N,N’-carbonil-diimidazol. Aquece-se o conjunto a refluxo durante 3 horas sob atmosfera de árgon, depois retoma-se com uma solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio (60 ml), e finalmente extrai-se 3 vezes com 40 ml de acetato de etilo. O tratamento habitual da fase orgânica fornece um produto bruto que, após cristalização em cloreto de metileno, conduz a 0,5 g do composto pretendido.
Rendimento : 65,5 %
Características espectrais . Infravermelho (KBr): v max (cm’1) : 3015, 3000, 2990, 1805, 1635, 1610, 1590, 770, 710 EXEMPLO 8 : (±)-tram-1.2-Acetoxi-l-metoxí-di-hidro-acronicina A uma solução de 0,175 g (0,5 mmole) do composto obtido na preparação A em 10 ml de metanol à temperatura de 0°C adiciona-se 1 ml de uma solução metanólica saturada de ácido clorídrico gasoso.
Agita-se a mistura durante 48 horas à temperatura ambiente, neutraliza-se mediante adição de uma resina Amberlite IR 50 OH, e depois fíltra-se e evapora-se sob pressão reduzida. Acetila-se o resíduo obtido constituído principalmente por (±)-c/.s /ra/7.v-2-hidroxi-1 -metoxi-1,2-di-hidro-acromcina com uma mistura de 2 ml de piridina anidra e de 2 ml de anidrido acético. Agita-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante 48 horas e depois evapora-se até à secura sob pressão reduzida sem aquecimento. O resíduo fornece, após purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : ciclo-hexano/acetato de etilo, 70:30 a 50:50) 0,042 g do produto pretendido assim como 0,040 g do composto descrito no exemplo 9.
Rendimento global : 40 % EXEMPLO 9 : (±)-cís-2-Acetoxi-l-metoxi-l,2-di-hidro-acronicina
Composto obtido aquando da purificação do produto bruto descrito no exemplo 8.
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Exemplo A : Actividade in vitro
Utilizou-se uma linha celular, a leucemia munna L1210. Cultivaram-se 15 as células em meio de cultura RPMI 1640 completo contendo 10 % de soro fetal de vitela, 2 mM de glutamina, 50 U/ml de penicilina, 50 pg/ml de estreptomicina e 10 mM de Hepes, pH : 7,4. Repartem-se as células por microplacas e expõem-se aos compostos citotóxicos durante 4 tempos de duplicação, ou seja 48 horas. Quantifica-se em seguida o número de células viáveis por um ensaio colorimétrico, o Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al, Câncer Res.. 47, 936 - 942 (1989)). Os resultados são expressos em CI50, concentração de citotóxico que inibe em 50 % a proliferação das células tratadas. Os resultados obtidos encontram-se reunidos no Quadro I.
Quadro 1
Citotoxicidade para as células L1210 em cultura
Produtos Citotoxicidade CI50 μΜ Exemplo 1 4,9 Exemplo 3 3,4 Exemplo 5 7,1 Exemplo 4 5,0 Exemplo 7 0,2 Acronicina 27,0
Todos os produtos da invenção são muito mais potentes que o composto de referência (acronicina).
Exemplo B : Actividade vi vivo
Neste exemplo, suspenderam-se os produtos em Tween 80 e depois diluíram-se com água. A concentração de Tween é no máximo de 1 % para as doses mais fortes. Os animais testemunhas receberam apenas o veículo. 16
Β-1/ Actividade antitumoral sobre a linha P388 A linha P388 (leucemia murina) foi fornecida pelo National Câncer Institute (Frederick, USA). Inocularam-se as células tumorais (106 células) no dia 0 na cavidade peritoneal de murganhos B6D2F1 fêmeas (Iffa Credo, França). Utilizaram-se oito a dez murganhos com 18 a 20 gramas por grupo experimental. Administraram-se os produtos por via intraperitoneal no dia 1 ou uma vez ao dia durante 4 dias (J1-4), e por via intravenosa no dia 1. A actividade antitumoral é expressa em % de T/C : . . Tempo de sobrevivência médio dos animais tratados T/C % (murganhos) =---x 100
Tempo de sobrevivência médio dos animais de controlo O quadro 2 indica a actividade antitumoral obtida para as doses óptimas, para cada esquema e via de administração.
Quadro 2
Actividade antitumoral sobre a linha P388
Produto Esquema Via Dose óptima (mg/kg) T/C % (sobrevivência) Acronicina J1 IP 200 125 Jl-4 IP 100 136 Exemplo 1 J1 IP 25 289 Jl-4 IP 12,5 172 J1 IV 25 220 Exemplo 5 J1 IP 12,5 258 Exemplo 7 J1 IP 50 269
Os produtos são muito activos sobre este tumor, sendo o composto do exemplo 1 muito activo pelas vias i.p. e i.v. A acronicina é fracamente activa por via - s 17 i.p. e para doses muito mais fortes. A acronicina, totalmente insolúvel, não pode ser ensaiada por via i.v. B-2/ Actividade antitumoral dos compostos sobre o cólon 38
Enxertou-se o cólon 38 (fornecido pelo NCI, Frederick, USA) sob a forma de fragmentos por via subcutânea (SC) a murganhos B6D2F1 fêmeas. Administraram-se os produtos por via i.p. a J2 e J9 e determinou-se a actividade tumoral no J21 por medição do volume tumoral (T/C volume, %) . , , Volume tumoral médio dos animais tratados T/C % (volume) =-----x 100
Volume tumoral médio dos animais de controlo
Os resultados encontram-se reunidos no Quadro 3 seguinte .
Quadro 3
Actividade antitumoral dos compostos sobre o cólon 38
Produto Esquema Via Dose (mg/kg) T/C médio % (volume tumoral no J21) Acronicina J2,9 i.p. 100 77 200 61 Exemplo 1 J2,9 i.p. 6,25 12 12,5 8 25 1 5-Fluoro- -uracilo J2,9 I.p. 80 0 O composto do exemplo 1 é muito activo sobre este tumor sólido muito resistente e é tão activo para 25 mg/kg como o 5-fluoro-uracilo (molécula de 18 referência neste modelo, utilizada em clínica) para 80 mg/kg. B-3/ Xenoenxerto HT-29 no murganho nu
Inocularam-se as células tumorais HT-29 que provêm de um adenocarcinoma de cólon humano (American Type Culture Collection, USA) por via subcutânea em murganhos nus fêmeas (Iffa Credo, França). Amplificou-se em seguida o tumor por passagens sucessivas de fragmentos tumorais com 2-3 mm3 implantados bilateralmente por via subcutânea nos flancos dos animais. Logo que o tumor atingiu um tamanho de 50 mm3 (ou seja entre 7 e 10 dias após o enxerto), distribuem-se os animais aleatoriamente por grupos de 7 a 10 murganhos e tratam-se de acordo com o protocolo indicado. Pesa-se os animais e mede-se o tumor duas vezes por semana.
Calcula-se o volume tumoral de acordo com a fórmula seguinte : a . a = comprimento do tumor 2 b = largura do tumor
Os resultados são expressos em volume tumoral relativo médio :
Vt médio no tempo t (V*)
Vt médio no tempo 0 (Vo)
Avaliou-se a actividade antitumoral do produto administrado para o valor mínimo do T/C médio calculado no tempo t: T/C médio % (volume) = SgPg»agdo_ x, 00 (V ./Vo) grupo testemunha O valor mínimo deste parâmetro é tomado em conta no mínimo de 7 dias 19 após o último tratamento de acordo com as normas EORTC (European Organization for the Treatment of Câncer).
Tratam-se os animais por via i.p. à razão de uma administração hebdomadária do composto do exemplo 1 durante duas semanas. JO corresponde ao primeiro tempo de medida dos tumores e à primeira administração do produto. O composto do exemplo 1 é activo sobre este tumor muito resistente. O quadro 4 mostra o melhor T/C.
Quadro 4
Actividade do composto do exemplo 1 sobre o tumor HT-29 enxertado no murganho nu
Produto Dose (mg/kg) Esquema Δ Peso (g) (J10-J0) T/C médio % mínimo (dia) Efeito antitumoral Exemplo 1 6,25 J0,7 -1,1 46 (J32) + Testemunha - - 0 100
Exemplo C : Composição farmacêutica : Comprimidos Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 20 mg
Composto do exemplo 1..............................................................................j20 g
Lactose................ 40 g
Estearato de magnésio..................................................................................10 g
Amido de trigo..............................................................................................15 g
Amido de milho............................................................................................15g Sílica ............................................................................................... 5 g
Hidroxipropilcelulose................................................................................... 5 g > Lisboa, 31 de
JOSÉ DE SAMPAIO A.CSXI
Raa sfe-Drt/
lICíí LL2TAA
Claims (7)
1
REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I):
na qual : - ou o símbolo X representa o grupo de fórmula geral -0-R’i e o símbolo Y representa o grupo de fórmula geral -0-C-R2, II o ou o símbolo X representa o grupo de fórmula geral -O-C-R. e o II •i símbolo Y representa o grupo de fórmula geral -0-C-R2, O II o ou os símbolos X e Y formam em conjunto o grupo de fórmula -o-c-o, H o - os símbolos R! e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, e eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos entre hidroxi, halogéneo, nitro, amino, alcoxi, alcem loxi, alcmiloxi, acilo, alcenilcarbonilo e alcinilcarbonilo,
- o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo Rl5 - os símbolos R3, R4 e R«, iguais ou diferentes, são escolhidos independentemente um do outro, entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, - o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, e um grupo alcoxi, alceniloxi e alciniloxi, entendendo-se que os termos “alquilo”, “alcenilo”, “alcinilo”, “alcoxi”, “alceniloxi”, “alciniloxi”, “acilo”, “alcemlcarbonilo”, “alcinilcarbonilo” designam grupos que contêm 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, e eventualmente substituída por um ou mais grupos escolhidos entre hidroxi, halogéneo, nitro, amino, alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, acilo, alcenilcarbonilo, alcinilcarbonilo, os seus eventuais enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos, assim como, neste último caso, os seus sais adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 na qual os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um radical metilo, os seus eventuais enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos assim como, neste último caso, os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
3. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 2 que é a l,2-diacetoxi-l,2-di-hidro-acronicina, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos e sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista 3 farmacêutico.
4. Composto escolhido entre : 1,2-dibenzoiloxi-1,2-di-hidro-acronicina 2-benzoiloxi-1 -hidroxi-1.2-di-hidro-acronicina 1 -acetoxi-2-benzoiloxi-1,2-di-hidro-acronicina, os seus enantiómeros, diastereoisómeros, N-óxidos e sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o ácido antranílico, na presença de um cloreto metálico, no seio de um solvente alcoólico anidro, à temperatura de refluxo, com o composto de fórmula geral (II) :
(Π) na qual o símbolo R5 tem os significados definidos antes, para formar o composto da fórmula geral (III):
H na qual o símbolo R5 tem os significados definidos antes, que se trata em seguida com um alcino de fórmula geral (IV) :
na qual os símbolos R} e R4 têm os significados definidos antes, no seio de um solvente aprótico, à temperatura de refluxo, na presença de um 4 carbonato alcalino, para se obter o composto de fórmula geral (VO :
<Vj> na qual os símbolos R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes, cujo átomo de azoto se encontra eventualmente substituído, por acção de um halogeneto de alquilo ou de um sulfato de dialquilo, na presença de um agente de desprotonação, no seio de um solvente polar aprótico, de modo a obter-se o composto de fórmula geral (V2) :
na qual os símbolos R3, R4 e R5 têm os significados definidos-antes e o símbolo R’6 é idêntico a R^ definido anteriormente, com a excepção do átomo de hidrogénio, sendo então o conjunto dos compostos de fórmulas gerais (Vt) e (V2) submetido à acção de tetróxido de ósmio no seio de um solvente apropriado, para se obter o eis-diol vizinho de fórmula geral (VI) :
na qual os símbolos R3, R4, R5 e R$ têm os significados definidos antes, que se submete : - AJ ou à acção de Ν,Ν’-carbomldiimidazol de modo a obter-se o composto de fórmula geral (I/A):
na qual os símbolos R3, R4, R5 e R$ têm os significados definidos antes, - C/ ou à acção de um álcool de fórmula geral Rt-OH na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes na presença de um ácido, de modo a obter-se o composto de fórmula geral (VIII) :
6 na qual os símbolos Ri, R3, R4, Rj e Ré têm os significados definidos antes, cuja função álcool livre é esterificada, na presença de um base fraca, com o anidrido de fórmula geral (R2C0)20, na qual o símbolo R2 tem os significados definidos antes, para se obter o composto de fórmula geral (I/C):
(I/C) na qual os símbolos Rj, R2, R3, R4, R5 e Ré têm os significados definidos antes, - D/ ou directamente à acção do anidrido de fórmula geral (R2C0)20 nas mesmas condições operatórias que as descritas no parágrafo C/, para se obter o composto de fórmula geral (I/D):
(I/D) na qual os símbolos R2, R3, R4, R5 e Ré têm os significados definidos 7 antes, que pode ser submetido, nas mesmas condições operatórias, à acção do anidrido de fórmula geral (RiCO)20 para se obter o composto de fórmula geral (I/E):
K (VE) na qual os símbolos R), R2, R3, R4, R5 e Re têm os significados definidos antes, formando o conjunto dos compostos de fórmulas gerais (I/A) a (I/E) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I) que são purificados e eventualmente separados nos seus enantiómeros e diastereoisómeros mediante uma técnica clássica de separação, eventualmente transformados nos seus N-óxidos e, neste último caso, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Composições farmacêuticas que contêm como princípio activo pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, sozinho ou em associação com um ou mais veículos inertes, não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6 que possuem propriedades antitumor e que são úteis no tratamento de tumores cancerosos.
JOSÉ JD$ SAMPAIO A. Hsjs co 5fc«t*.cí, 1**5, .pc-Drt. 1255) L1ÔUOA
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