PT767660E

PT767660E - Metodos e formulacoes para a modulacao da resposta sexual humana

Info

Publication number: PT767660E
Application number: PT96913174T
Authority: PT
Inventors: Fred Lowrey
Original assignee: Zonagen Inc
Priority date: 1995-04-28
Filing date: 1996-04-26
Publication date: 2000-04-28
Also published as: RU2177786C2; ZA963380B; IS4598A; NO974965D0; ES2140847T3; JP3469901B2; EP0962225A2; LT97168A; LV12038B; BR9604983A; US6166061A; NZ307020A; EE9700276A; MD1663B2; ATE185695T1; CZ339397A3; KR100363056B1; NO974965L; UA70277C2; AU710111B2

Description

84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ DESCRICÃQ "Métodos e formulações para a modulação da resposta sexual humana"

Campo do invento O pedido refere-se a formulações melhoradas para a administração de agentes vasodilatadores à circulação sanguínea humana, de modo a modular a resposta sexual humana no momento necessário.

Antecedentes do invento A resposta sexual humana, tanto nos homens como nas mulheres, resulta de uma interacção complexa de influências psicológicas, hormonais e de outras influências fisiológicas. Um aspecto importante da resposta sexual humana, que é comum tanto aos homens como às mulheres, consiste na resposta eréctil que, em si, resulta de uma interacção entre o sistema nervoso autónomo, o sistema endócrino e o sistema circulatório

Uma falha na resposta eréctil é mais comum nos homens e é referida como impotência. A impotência consiste na incapacidade de um homem conseguir ou manter uma erecção peniana suficiente para a penetração e relação sexual vaginal. Foram feitas numerosas abordagens em tentativas de tratamento da impotência. Estas abordagens incluem o uso de próteses penianas implantadas externa ou intemamente. (Ver, e.g. Patente US n° 5.065.744, de Zumanowsky). Também foram usadas uma variedade de drogas e de métodos para a administração de drogas em tentativas do tratamento da impotência. Por exemplo, a Patente US n° 3.943.246, de Stiirmer, aborda o tratamento da impotência nos homens por administração bucal e perorai de doses diárias de 300-1500 unidades internacionais (U.I.) de oxitocina ou de doses diárias divididas de 150-250 U.I. de desamino-oxitocina. A patente afirma que a administração bucal de 100 U.I., três vezes por dia, durante 14 dias resulta num melhoramento na impotentia erectionis em 12 dos 16 pacientes tratados. A Patente US n° 4.530.920, de Nestor et al., sugere a possibilidade de a administração de análogos de nonapéptido e decapéptido de agonistas da hormona de libertação de hormona luteinizante poder ser útil na indução ou melhoramento do comportamento sexual ou na terapia da impotência ou da frigidez. Nestor et al. sugerem numerosas vias de administração dos análogos incluindo bucal, sublingual, oral, parentérica (incluindo administração subcutânea, intramuscular e intravenosa), rectal, vaginal e outras. 84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ 2

A Patente US η° 4.139.617, de Grunwell et al., sugere a administração bucal e outras vias de administração de androst-5-enos oxigenados em 19 para o melhoramento da libido, mediado pelo sistema endócrino, em humanos. A Patente US n° 4.863.911, de Anderson et al., aborda métodos para o tratamento de disfunção sexual em mamíferos utilizando um derivado de estrogénio bio-oxidável, que penetra a barreira sangue-cérebro. Um dos pretensos objectivos do invento de Anderson et al. consiste no tratamento da “impotência psicológica” em machos. Resultados de testes mostraram que as drogas usadas no estudo estimulavam o comportamento de cobrição, intromissão e latência da cobrição em ratazanas castradas.

Um certo número de publicações propôs o uso de vários vasodilatadores para o tratamento da impotência em machos. As tentativas de utilização de vasodilatadores no tratamento da impotência foram consequência do facto de se ter verificado que uma percentagem significativa de casos de impotência serem vasculogénicos, i.e. resultantes de insuficiência vascular.

Voss et al. Patente US n° 4.801.587, concedida em 31 de Janeiro de 1989, aborda o uso de um unguento contendo um vasodilatador e um agente portador, para aplicação tópica ao pénis de homens impotentes. A patente de Voss et al. também descreve a aplicação desse unguento na uretra do pénis, usando um catéter, bem como um regime em passos múltiplos para a aplicação de um vasodilatador à pele do pénis. Adicionalmente, Voss et al. propõem a remoção cirúrgica de uma parte da bainha fibrosa que rodeia os coipos cavernosos, facilitando, assim, a penetração de um unguente contendo vasodilatador nos corpos cavernosos. Vasodilatadores sugeridos para o uso por Voss et al. incluem papaverina, hidralazina, nitroprussieto de sódio, fenoxibenzamina e fentolamina. Contudo, a patente de Voss et al. não proporciona qualquer informação relativa à eficiência real dos tratamentos propostos ou sobre a natureza da resposta a esses tratamentos. A patente US n° 4.127.118, de Latorre, descreve o tratamento da impotência masculina por injecção directa de drogas vasodilatadoras nos corpos cavernosos e nos corpos esponjosos do pénis, usando uma seringa e uma ou mais agulhas hipodérmicas. Mais particularmente, a patente de Latorre propõe a injecção intercarvemosa e intraesponjosa de aminas simpatomiméticas, tais como cloridrato de nilidrina, agentes bloqueadores adrenégicos, tais como cloridrato de tolazolina e vasodilatadores de acção directa tais como cloridrato de isoxsuprina e álcool nicotinílico.

Brindley, G.S. (Br.J. Pharmac. 87:495-500, 1996) mostrou que certas drogas de

84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ 3 relaxação do músculo liso, incluindo fenoxibezamina, fentolamina, timoxamina, imipramina, verapamil, papaverina e naftidrofurilo, quando injectadas directamente no corpo cavernoso usando uma agulha hipodérmica, provocavam erecção. Este estudo indicava que injecção de uma “dose adequada de fenoxibenzamina ou de papaverina é seguida por uma erecção inflexível que dura várias horas”. A injecção das outras drogas estudadas induzia erecções que duraram de cerca 11 minutos a cerca de 6,5 horas.

Zorgniotti et al., J, Urol. 133:39-41 (1985) mostraram que a injecção intracavemosa de uma combinação de papaverina e de fentolamina podia resultar numa erecção em homens impotentes. De modo semelhante, Althof et al., J. Sex Marital Ther. 17(2): 101-112 (1991) referiram que a injecção intracavemosa de cloridrato de papaverina e de mesilato de fentolamina resultou em capacidade eréctil melhorada em cerca de 84% dos pacientes injectados. Contudo, neste estudo a taxa de abandono foi de 57%, desenvolveram-se nódulos fibróticos em 26% dos pacientes, 30% dos pacientes desenvolveram valores anormais da função hepática e ocorreu contusão em 19% dos pacientes.

Outros estudos que descrevem a injecção intracavemosa de drogas usando agulhas hipodérmicas para o tratamento da impotência incluem: Brindley, J. Physiol. 342:24P (1983); Brindley, Br. J. Psychiatr. 143:312-337 (1983); Virag, Lancet 11:978 (1982); e Virag, et al., Angiology 35:79-87 (1984).

Embora a injecção intercavemosa possa ser útil para a indução de erecções em homens impotentes, a técnica tem numerosas desvantagens. Desvantagens óbvias incluem dor, risco de infecção, inconveniência e interferência com a espontaneidade do acto sexual. O priapismo (erecções prolongadas e dolorosas) também parece ser um problema potencial quando são usados métodos de injecção. Ver, e.g. Brindley, (1986). Outro problema que surge em alguns casos de injecção intracavemosa envolve a formação de lesões fibróticas no pénis. Ver e.g., Corriere, et al., J. Urol. 140:615-617 (1988) e Larsen, et al., J. Urol. 137:292-293 (1987). A fentolamina, que se mostrou ter o potencial de induzir erecção quando injectada intracavemosamente, também foi objecto de administração oral para testar os seus efeitos em homens apresentando insuficiência eréctil não específica (Gwinup, Ann. Int. Med. de 15 de Julho de 1988, pp. 162-163). Nesse estudo, 16 pacientes ingeriram um placebo ou uma dose de 50 mg de fentolamina administrada oralmente. Onze dos 16 pacientes (incluindo três pacientes tratados com o placebo) ficaram intumescidos, apresentaram melhor resposta à estimulação sexual e foram capazes de conseguir uma erecção suficiente para penetração vaginal depois de uma espera de 1,5 horas para tentarem a relação sexual. 4 84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ

Sonda et al, J. Sex & Marital Ther. 16(1): 15-21 (ano) referiram que a ingestão de ioimbina resultou num melhoramento subjectivo da capacidade eréctil em 38% dos homens impotentes tratados, mas apenas 5% dos pacientes tratados referiram satisfação completa.

Zorgniotti et al., PCT/US94/09048, descrevem a administração transmucosa de uma variedade de vasodilatadores incluindo mesilato de fentolamina, para a modulação da resposta sexual humana.

De interesse para os antecedentes do invento é a descrição de Stanley et al., Patente US n° 4.885.173, que aborda métodos de administração de drogas com actividade cardiovascular ou vascular renal através do uso de um rebuçado, que alegadamente facilita a absorção da droga através dos tecidos mucosos da boca, faringe e esófago. A patente de Stanley et al. propõe que um grande número de drogas administradas por rebuçado podem melhorar a função cardiovascular, incluindo drogas que exibem efeitos de vasodilatação directos, incluindo bloqueadores do canal de cálcio, agentes bloqueadores β-adrenérgicos, agentes bloqueadores do receptor da serotonina, agentes bloqueadores de angina, outros agentes anti-hipertensores, agentes de estimulação cardíaca e agentes que melhoram a função vascular renal. A patente US n° 5.059.603, de Rubin, descreve a administração tópica ao pénis de isoxsuprina e cafeína, e de nitroglicerina e cafeína em conjunto com compostos portadores adequados, para o tratamento da impotência.

Continua a existir, na arte, uma necessidade de meios eficazes para a modulação da resposta sexual humana e, especialmente, para melhorar a capacidade eréctil em homens que sofrem de impotência. Idealmente, estes meios deveriam ser convenientes e de uso simples, não deveriam requerer um regime de dosagem constante, ou mesmo de doses múltiplas, para a consecução dos resultados desejados, deveriam ser não invasivos e deveriam permitir uma capacidade rápida e previsível para o desencadear da função eréctil, no momento necessário, e em resposta a estimulação sexual normal.

Todas as referências apresentadas nesta descrição são aqui incorporadas, na sua totalidade, por referência.

Sumário do invento O presente invento proporciona formulações melhoradas para a modulação da

84 259 ΕΡ Ο 767 660/ΡΤ 5 resposta sexual num humano, por administração de fentolamina à circulação numa quantidade eficaz para o aumento do fluxo sanguíneo nos órgãos genitais. De acordo com o invento, a modulação da resposta sexual masculina ou feminina é proporcionada no momento necessário por administração de uma quantidade vasodilatadora eficaz do agente numa formulação oral. A fentolamina é útil no presente invento, inclui e pode estar na forma de mesilato de fentolamina ou de cloridrato de fentolamina. O agente vasodilatador presentemente preferido é o mesilato de fentolamina. A formulação oral compreende, em combinação, o agente vasodilatador num comprimido com um tempo de desintegração inferior a cerca de vinte minutos. Comprimidos de dissolução rápida, preferidos, têm um tempo de desintegração de cerca de 1 a cerca de 10 minutos. Muito preferidos são os comprimidos de dissolução rápida com tempos de desintegração inferiores a um minuto. Doses orais preferidas de mesilato de fentolamina nas formulações do presente invento são de cerca de 5 a cerca de 80 mg. O presente invento também é dirigido ao uso de fentolamina para o fabrico de um medicamento para administração oral, para a modificação, no momento necessário, da resposta sexual num humano e, mais particularmente, para o melhoramento da capacidade eréctil, em resposta a estimulação sexual, compreendendo o medicamento um comprimido com um tempo de desintegração inferior a cerca de vinte minutos. A fentolamina é útil para o fabrico do medicamento e pode estar na forma de mesilato de fentolamina ou de cloridrato de fentolamina.

Numerosas outras vantagens do presente invento serão evidentes a partir da descrição detalhada, seguinte, do invento incluindo os exemplos que a acompanham e as reivindicações em anexo.

Descricão detalhada A resposta sexual humana, tanto nos homens como nas mulheres, envolve uma interacção complexa entre componentes endócrinos, neurológicos e psicológicos que resultam em certas respostas fisiológicas e anatómicas tanto nos homens como nas mulheres.

Embora existam diferenças óbvias na resposta sexual entre homens e mulheres, um aspecto comum da resposta sexual consiste na resposta eréctil. A resposta eréctil, tanto nos homens como nas mulheres, é o resultado do intumescimento dos tecidos erécteis dos órgãos genitais, com sangue, em resposta a estimulação sexual (física, psicológica ou ambas). O sistema vascular que serve o tecido eréctil, tanto nos homens como nas mulheres, é 84259 Λ " —

ΕΡ Ο 767 660 / PT semelhante. Em particular, tanto nos homens como nas mulheres, a circulação arterial para os tecidos erécteis dos órgãos sexuais derivam da artéria ilíaca comum que se ramifica da aorta abdominal. A artéria ilíaca comum bifurca-se nas artérias ilíacas interna e externa. A artéria pudenda intema tem origem no menor de dois ramos terminais do troço anterior da artéria ilíaca intema. Na mulher, a artéria pudenda intema ramifica-se na artéria permeai superficial que abastece os lábios vulvares. A artéria pudenda intema também se ramifica na artéria do bolbo que abastece os bolbos vestibulares e o tecido eréctil da vagina. A artéria do corpo cavernoso, outro ramo da artéria pudenda intema, abastece o corpo cavernoso do clitóris. Ainda outro ramo da artéria pudenda intema é a artéria dorsal do clitóris que abastece o dorso do clitóris e termina na glande e nas pregas membranosas que rodeiam o clitóris, que correspondem ao prepúcio masculino.

No homem, a artéria pudenda intema ramifica-se na artéria dorsal do pénis (que por sua vez se ramifica num ramo esquerdo e num direito) e na artéria do corpo cavernoso, todas elas abastecendo sangue ao corpo cavernoso. A artéria dorsal do pénis é análoga à artéria dorsal do clitóris na mulher, embora a artéria do corpo cavernoso no homem seja análoga à artéria com o mesmo nome na mulher. A resposta eréctil masculina é regulada pelo sistema nervoso autónomo que controla o fluxo sanguíneo para o pénis, através da interacção de nervos periféricos associados aos vasos arteriais do corpo cavernoso e em tomo dele. No estado não excitado ou não erecto, as artérias que servem o corpo cavernoso são mantidas num estado relativamente constricto limitando, assim, o fluxo sanguíneo para o corpo cavernoso. Contudo, no estado excitado, os músculos lisos associados às artérias relaxam-se sob a influência de catecolaminas e o fluxo sanguíneo para o corpo cavernoso aumenta muito, provocando a expansão e a rigidez do pénis. Brindley, supra (1986) considerou a hipótese de a contracção dos músculos lisos abrir válvulas através das quais o sangue poder fluir do corpo cavernoso para as veias extracavemosas. De acordo com Brindley (1986), quando os músculos lisos relevantes se relaxam, as válvulas fecham-se, diminuindo o fluxo venoso para fora do corpo cavernoso. Quando acompanhado pelo aumento do fluxo sanguíneo arterial para o corpo cavernoso, isto resulta no intumescimento do corpo cavernoso e numa erecção. A resposta sexual pré-orgásmica nas mulheres pode ser decomposta em fases distintas. Tanto a fase de excitação como a fase de estabilização envolvem a vasodilatação e intumescimento (vasocongestão) dos órgãos genitais com sangue arterial de um modo análogo à resposta eréctil masculina. A fase de excitação da resposta sexual feminina é caracterizada por vasocongestão

84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ 7 nas paredes da vagina que conduz à transsudação de fluidos vaginais e a lubrificação vaginal. Adicionalmente, o terço interior da cavidade vaginal expande-se e o colo do útero e o corpo do útero elevam-se. Isto é acompanhado pelo achatamento e elevação dos grandes lábios e por um aumento no tamanho clitoriano. [Kolodny et al., Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, MA (1979)]. A fase de estabilização na resposta sexual feminina segue-se à fase de excitação e é caracterizada por vasocongestão proeminente no terço exterior da vagina, provocando um estreitamento da abertura da vagina e uma retracção do corpo e da glande do clitóris contra a sínfise púbica. Estas respostas são também,acompanhadas por uma vasocongestão marcada dos lábios da vulva. [Kolodny, supra (1979)].

Os aspectos vasocongestivos da resposta sexual feminina não estão restringidos aos órgãos genitais, uma vez que também ocorre o intumescimento aureolar, por vezes numa extensão que mascara a erecção dos mamilos que a antecede, e que acompanha, usualmente a fase de excitação.

Nos homens a falha da resposta eréctil, na medida em que a penetração e a relação sexual vaginal não são conseguidas, é denominada impotência. A impotência tem numerosas causas possíveis, que podem ser divididas em várias classificações gerais. A impotência relacionada com o sistema endócrino pode resultar de falha primária das gónadas, diabetes mellitus avançada, hipotiroidismo e como uma das sequelas secundárias de adenona da pituitária, hipogonadismo idiopático ou adquirido, hiperprolactinemia e outras anormalidades endócrinas.

Doenças sistémicas crónicas tais como cirrose, insuficiência renal crónica, doenças malignas e outras doenças sistémicas, também podem provocar impotência. A impotência neurogénica com origem no sistema nervoso central pode ser provocada por doenças do lóbulo temporal provocadas por trauma, epilepsia, neoplasmas e apoplexia, lesões espinais intramedulares, paraplegia e desordens de desmielinização. Causas neurogénicas de impotência com origem no sistema nervoso periférico incluem neuropatias somáticas ou autónomas, neoplasmas pélvicos, granulomas, trauma e outras. Causas urológicas de impotência incluem prostatectomia completa, trauma local, neoplasmas, doença de Peyronie e outras. Além disso, tal como discutido anteriormente, uma percentagem significativa de casos de impotência são de natureza vasculogénica.

Cerca de metade dos casos de impotência masculina podem ser psicogénicos porque não existe qualquer causa orgânica, facilmente discemível, para a desordem. Mesmo quando

84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ 8 parece existir uma causa orgânica subjacente para a impotência, podem desempenhar um papel importante na desordem. O presente invento é dirigido à modificação dos aspectos circulatórios da resposta eréctil, no momento desejado, usando agentes vasoactivos administrados à circulação, usando uma formulação administrada oralmente, de dissolução rápida.

As formulações também eliminam a necessidade de terapia contínua proporcionando uma dose única para melhorar rapidamente a capacidade eréctil, no momento desejado.

De acordo com o presente invento, o agente vasodilatador é administrado oralmente, na forma de formulação em comprimido, que permite a introdução rápida da substância vasodilatadora na circulação, de modo a melhorar a capacidade eréctil num período de tempo curto (no momento desejado) após a administração de uma dose única do agente.

As formulações e métodos do presente invento são, assim, mais convenientes e ajudam a minimizar quaisquer efeitos secundários que possam surgir como resultado de administração contínua ou diária das drogas. Adicionalmente, os métodos do presente invento permitem mais espontaneidade na actividade sexual do que a permitida por outros métodos, tais como a injecção intercavemosa de vasodilatadores.

Os exemplos apresentados a seguir pretendem ilustrar o presente invento e não se destinam a limitar o âmbito do invento, tal como apresentado nas reivindicações em anexo. O Exemplo 1 descreve formulações de dissolução rápida para a administração oral de agentes vasodilatadores. O Exemplo 2 descreve a biodisponibilidade de mesilato de fentolamina quando administrado usando uma formulação oral de dissolução rápida. O Exemplo 3 descreve o efeito da administração de uma formulação oral, de dissolução rápida, de mesilato de fentolamina, na capacidade eréctil masculina. O Exemplo 4 descreve outros agentes vasoactivos úteis na modulação da resposta sexual humana. O Exemplo 5 aborda a prática do presente invento na modulação da resposta eréctil em mulheres.

Exemplo 1

Formulações de dissolução rápida para a administração oral de agentes vasodilatadores O presente invento é dirigido a formulações administradas oralmente, de dissolução rápida, para a distribuição rápida de agentes vasodilatadores, à circulação sistémica,

84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ permitindo, desse modo, um desencadear rápido (no momento desejado) de capacidade eréctil melhorada em resposta a estimulação sexual.

Uma formulação de exemplo de um comprimido de dissolução rápida que inclui mesilato de fentolamina é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1 mg/comprimido Mesilato de Fentolamina, USP 40 Dióxido de Silício, NF 8 Ácido Esteárico, NF 4 ' Lactose, NF 212 Celulose Microcristalina, NF 120 Croscarmelose de Sódio, NF 16 Peso Total do Comprimido 400

Os ingredientes apresentados na Tabela 1 (e os que são usados nas formulações de comprimido apresentadas a seguir) foram divididos finalmente e misturados cuidadosamente antes serem formados, por compressão, em comprimidos com um peso total de cerca de 400 mg. Serão prontamente evidentes para os peritos na arte outros métodos de mistura e formação de comprimidos. As características físicas do comprimido preparado por este método incluem uma dureza média de 10,7 Kp, uma espessura média de cerca de 0,20 polegadas e um tempo de desintegração médio de cerca de 0,71 minutos.

Tal como apresentado na Tabela 1, o desintegrante, croscarmelose de sódio NF (disponível como Ac-Di-Sol , de FMC Corporation) foi usado para acelerar a dissolução do comprimido, embora possam ser usados outros desintegrantes, tais como os descritos a seguir, para se conseguir o mesmo efeito.

Os comprimidos úteis na prática do presente invento podem incluir outros excipientes farmacêuticos, sais farmaceuticamente aceitáveis, portadores e outras substâncias bem conhecidas na arte. Agentes tampão, agentes aromatizantes e cargas inertes, tais como lactose, sacarose, amido de milho, ligantes tais como goma arábica, amido de milho ou gelatina. Desintegrantes, tais como amido de batata e ácido analgético bem como outros desintegrantes disponíveis comercialmente incluindo, glicolato de amido de sódio Explotab®, crospovidona NF Polyplasdone XL®, amido pré-gelatinizado NF Starch 1500®. Gissinger et al., “A Comparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Elisintegrants”, Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5) : 511-536 (1980) também descrevem outros desintegrantes e métodos para a medição do tempo de desintegração de comprimidos,

84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ 10 e está aqui incorporado por referência. Um método para a medição de tempos de desintegração de comprimidos é também apresentado em European Pharmacopeia 1980, que também está aqui incorporado para referência. Tempos de desintegração preferidos para a prática do presente invento são inferiores a cerca de 20 minutos. Mais preferidos são tempos de desintegração de dois minutos ou menos. Muito preferido é um tempo de dissolução inferior a um minuto. Tempos de dissolução preferidos podem variar dependendo das propriedades farmacocinéticas do próprio agente vasodilatador.

As formulações úteis na prática do presente invento podem variar, desde que a formulação mantenha as propriedades de dissolução rápida e biodisponibilidade melhorada do ingrediente ou ingredientes activos.

Outro exemplo de uma formulação de comprimido de desintegração rápida é descrito na patente US n° 5.298.261, de Pebley et al., (a patente ‘261) que é aqui incorporada por referência. A patente ‘261 descreve um comprimido de dissolução rápida compreendendo uma droga e uma matriz em malha que foi seca em vácuo abaixo do ponto de congelação em equilíbrio da matriz, mas acima da sua temperatura de colapso. A matriz em malha apresentada na patente ‘261 inclui, preferivelmente, uma goma, um hidrato de carbono e a droga. Gomas preferidas incluem goma arábica, guar, xantina, carragenina ou tragacanto. Hidratos de carbono preferidos, descritos na patente ‘261, incluem manitol, dextrose, sacarose, lactose, maltose, maltodextrina ou sólidos de xarope de milho.

Outra formulação de dissolução rápida é descrita na patente US n° 5.079.018, de Ecanow (a patente ‘018), que é aqui incorporada por referência. A patente ‘018 descreve um portador prontamente solúvel que compreende uma droga, uma estrutura de esqueleto intermédia de um gel hidratável, solúvel em água, ou de um material formador de espuma, preferivelmente um material proteico.

As formulações anteriores são apresentados como exemplo, e outras formulações de dissolução rápida serão evidentes para os peritos na arte.

Exemplo 2

Biodisponibilidade de mesilato de fentolamina como uma formulação de dissolução rápida administrada oralmente

Foram conduzidos estudos preliminares para a comparação da biodisponibilidade de uma dose única de 40 mg de mesilato de fentolamina quando administrada na forma de um

84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ comprimido de dissolução rápida, administrado oralmente, com a biodisponibilidade de mesilato de fentolamina quando administrado num comprimido duro de libertação comum.

Foram preparados comprimidos de dissolução rápida contendo 40 mg de mesilato de fentolamina, tal como descrito na Tabela 1. Foram preparados comprimidos duros de libertação comum, contendo 40 mg de mesilato de fentolamina como segue:

Tabela 2

Comprimido Duro de Libertação Comum mg/comprimido Mesilato de Fentolamina, USP 40 Dióxido de Silício, NF 8 Ácido Esteárico, NF 4 Fosfato de Dicálcio Dibásico, USP 228 Celulose Microcristalina, NF 120 Peso total do comprimido 400

Os comprimidos foram formados por compressão directa. As características físicas dos comprimidos preparados de acordo com a Tabela 2 incluem uma dureza de 11,5 Kp, espessura média do comprimido de 0,16 polegadas e um tempo de desintegração médio de cerca de 26,33 minutos.

Em estudos preliminares, foi administrada a um grupo de voluntários uma dose única de 40 mg de fentolamina, na formulação de comprimido de dissolução rápida ou como comprimido duro de libertação comum.

Foram colhidas amostras de sangue de cinco (5) ml de cada indivíduo a uma pré-dose e a 0,25, 0,5, 0,75, 1,00, 1,5 e 2 horas após a administração da formulação, e o nível plasmático de fentolamina foi determinado usando cromatografia de fase gasosa com detecção por captura de electrão, tal como segue.

Foram extractados fentolamina (CIBA GEIGY AG) e um padrão interno, BA 11038 (CIBA GEIGY AG), de plasma humano heparinizado e alcalinizado, com álcool isopropílico a 5% em tolueno. Os compostos de interesse foram submetidos a extracção inversa da camada orgânica com uma solução ácida (e.g., ácido sulfónico 0,05 M), alcalinizados de novo e extractados com álcool isopropílico a 5% em tolueno. O solvente orgânico foi então evaporado e os extractos secos foram reconstituídos com hexano e derivados com hepta-fluoro-butirilimidazolo. Os extractos foram, em seguida, lavados e reconstituídos com 12 84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ hexano. Os extractos foram depois analisados por injecção num cromatógrafo de faSÊ gasosa, equipado com uma coluna capilar DB-5 de calibre largo e com um detector por captura de electrões. A gama linear de concentração de fentolamina, por este método, foi de 5-400 ng/ml e o limite inferior de quantificação precisa foi de 5 ng/ml. Os níveis de fentolamina foram determinados por comparação com uma curva padrão gerada usando concentrações conhecidas de fentolamina em solução, processada usando o procedimento descrito anteriormente. A Tabela 3 apresenta a concentração plasmática de fentolamina em voluntários que receberam uma dose de 40 mg de mesilato de fentolamina numa formulação de comprimido duro de libertação comum, apresentado na Tabela 2, a vários tempos após a administração.

Tabela 3

Concentrações plasmáticas, individuais e médias, de fentolamina (ng/ml) após administração de 40 mg de mesilato de fentolamina num comprimido duro de libertação comum Volunt. 0,25 h 0,5 h 0,75 h 1,00 h 1,50 h 2,00 h 1 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 2 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,3 3 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 <5.0 MÉDIA 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,8 DESV. PADR. 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 4,8 V.C. (%) 0 0 0 0 0 171 S.E.M. 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,8 N 3 3 3 3 3 3 MIN <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 MAX. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,3

Como pode ser verificado na Tabela 3, foram detectados níveis quantificáveis de fentolamina apenas em um dos três voluntários testados e foram detectados apenas 2 horas após a administração do comprimido.

Contudo, como pode ser verificado na Tabela 4 seguinte, quando aos mesmos voluntários foi administrada uma dose de 40 mg de mesilato de fentolamina na formulação de comprimido de dissolução rápida, apresentado na Tabela 1, foram detectados no plasma níveis quantificáveis de fentolamina tão cedo quanto 0,25 horas após a administração, com um nível plasmático de pico ocorrendo entre 0,5 horas e 0,75 horas após a administração, embora descendo abaixo de níveis quantificáveis entre 1,5 horas e 2,0 horas após a administração.

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Tabela 4

Concentrações Plasmáticas Individuais e Médias de Fentolamina (ng/ml) Após Administração de 40 mg de Mesilato de Fentolamina num Comprimido de Dissolução Rápida Voluntário 0,25 h 0,5 h 0,75 h 1,00 h 1,50 h 2,00 h 1 14,0 22,6 17,9 13,7 6,2 <5,0 2 11,2 15,9 14,7 12,6 6,6 <5,0 3 13.7 13.2 10.3 2ã 12 <5.0 MÉDIA 13,0 17,2 14,3 12,1 6,7 0,0 DESV. PADR. 1,5 4,8 3,8 2,0 0,5 0,0 V.C. (%) 11,5 27,9 26,6 16,5 7,5 0 S.E.M. 0,9 2,8 2,2 1,2 0,3 0,0 N 3 3 3 3 3 3 MIN 11,2 13,2 10,3 9,9 6,2 <5,0 MAX. 14,0 22,6 17,9 13,7 7,2 <5,0

Considerando os dados apresentados anteriormente, que põem em evidência que a formulação oral, de dissolução rápida, de mesilato de fentolamina permite absorção mais rápida do mesilato de fentolamina para a corrente sanguínea do que as formulações orais de libertação comum, foi conduzido um estudo mais extenso sobre a biodisponibilidade de vários níveis de dosagem de mesilato de fentolamina, administrada na formulação oral de dissolução rápida descrita anteriormente (40 mg de mesilato de fentolamina). As formulações foram preparadas tal como segue:

Tabela 5 mg/comprimido Mesilato de Fentolamina, USP 20 Dióxido de Silício, NF 8 Ácido Esteárico 4 Lactose, NF 232 Celulose Microcristalina, NF 120 Croscarmelose de Sódio, NF 16 Peso Total do Comprimido 400 14 84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ

Tabela 6 mg/comprimido

Mesilato de Fentolamina, USP Dióxido de Silicone, NF Ácido Esteárico Lactose, NF Celulose Microcristalina, NF Croscarmelose de Sódio, NF Peso Total do Comprimido 60 8 4 192 120 16 400

Depois da mistura dos ingredientes, foram preparados os comprimidos por compressão directa. As características físicas dos comprimidos preparados de acordo com as Tabelas 5 e 6 eram muito semelhantes às descritas para os comprimidos preparados de acordo com a Tabela 1.

Neste estudo, foram seleccionados sete homens com base na história clínica e em exame físico. Todos os pacientes tinham uma impotência de etiologia orgânica com uma duração inferior a 3-4 anos.

Neste estudo, foi administrada aos homens uma das formulações anteriores de mesilato de fentolamina, nas doses indicadas. Foram colhidos cinco mililitros de sangue de

horas após a dose, e foi medido o nível plasmático de fentolamina tal como descrito anteriormente.

As Tabelas 7, 8 e 9 apresentam os resultados destes estudos. A Tabela 7 ilustra o nível plasmático de mesilato de fentolamina após a administração de uma dose de 20 mg de droga na formulação de comprimido oral de dissolução rápida, tal como apresentado na Tabela 5.

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Tabela 7

Concentrações Plasmáticas, Individual e Média, de Fentolamina (ng/ml) para Comprimidos de 20 mg de Mesilato de Fentolamina, de Dissolução Rápida

Volunt. 0,000 0.083 0,125 0,167 0,250 0.500 0,750 1,000 1,500 2,000 4,000 6,000 8,000 h h h h h h h h h h h h h 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 6,7 9,6 11,4 7,8 6,2 <0,5 <0,5 <0,5 2 <0,5 <0,5 <0,5 <0.5 <0,5 8,1 6,0 <5,0 5,9 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 3 <0,5 <0,5 <0,5 <0.5 <0,5 <0,5 9,0 9.1 <5,0 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 4 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <5,0 <5.0 7,7 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 8,2 6,6 <5,0 <5.0 <5,0 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 6 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <5,0 <5,0 7,1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 7 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 10,3 16,7 10,9 7,2 <5,0 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 Média 0,0 0,0 0,0 0,0 2,6 5,4 5,1 4,0 4,1 0,9 0,0 0,0 0,0 Desv. 0,0 0,0 0,0 0,0 4,6 6,1 5,0 5,1 3,9 2,3 0,0 0,0 0,0 Padr. V.C. (%) 0 0 0 0 177 113 98,0 128 95,1 256 0 0 0 S.E.M. 0,0 0,0 0,0 0,0 1,7 2,3 1,9 1,9 1,5 0,9 0,0 0,0 0,0 N 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 MIN <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 MAX <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 10,3 16,7 10,9 11,4 7,8 6,2 <5,0 <5,0 <5,0

Tal como verificado na Tabela 7, os níveis plasmáticos médios de fentolamina atingem um pico a cerca de 5,4 ng/ml, ocorrendo o pico entre 0,25 horas e 0,5 horas, com uma descida subsequente no nível de fentolamina que se inicia entre 0,50 horas e 0,75 horas. A Tabela 8 ilustra os níveis plasmáticos médios de fentolamina após a administração de uma dose de 40 mg na formulação oral de dissolução rápida apresentada na Tabela 1.

Tabela 8

Concentrações Plasmáticas, Individual e Média, de Fentolamina (ng/ml) para Comprimido de 40 mg de Mesilato de Fentolamina

Volunt. 0,000 0,083 0,125 0,167 0,250 0,500 0,750 1,000 1,500 2,000 4,000 6,000 8,000h h h h h h h h h h h h h 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 8,2 38,2 25,9 16,3 11,6 8,7 6,3 <0,5 <0,5 2 <0,5 <0,5 <0,5 6,1 13,0 20,1 13,5 10,5 10,0 7,7 <0,5 <0,5 <0,5 3 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 8,0 20,6 15,9 14,3 13,7 9,6 <0,5 <0,5 <0,5 4 <0,5 <0,5 5,6 5,4 8,2 11,8 17,9 15,3 10,6 9,2 5,3 <0,5 <0,5 5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <5,0 < 0,5 <5,0 <5,0 9,7 9,3 <0,5 <0,5 <0,5 6 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 11,0 15,1 17,0 11,4 < 0,5 <0,5 <0,5 7 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 6,8 26,2 NS 20,0 14,4 10,8 <0,5 <0,5 <0,5 Média 0,0 0,0 0,8 1,6 6,3 16,7 14,0 13,1 12,4 9,5 1,7 0,0 0,0 Desv. Padr. 0,0 0,0 2,1 2,8 4,7 13,9 8,6 6,4 2,7 1,2 2,8 0,0 0,0 V.C. (%) 0 0 263 175 74,6 83,2 61,4 48,9 21,8 12,6 165 0 0 S.E.M. 0,0 0,0 0,8 U 1,8 5,3 3,5 2,4 1,0 0,5 1,1 0,0 0,0 N 7 7 7 7 7 7 6 7 7 7 7 7 7 MIN <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 9,7 7,7 <5,0 <5,0 <5,0 MAX <5,0 <5,0 5,6 6,1 13,0 38.2 25,9 20,0 17,0 11,4 6,3 <5,0 <5,0

84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ 16

Estes dados mostram que os níveis plasmáticos médios de fento lamina atingem um pico a cerca 16,7 ng/ml, ocorrendo o pico cerca de 0,5 horas após a administração, tendo sido mantidos níveis quantificáveis de droga durante tanto quanto 2 horas após a administração, apresentando dois pacientes níveis quantificáveis durante tanto quanto 4 horas após a administração. A Tabela 9 ilustra concentrações plasmáticas, individuais e médias, de fentolamina no plasma após a administração de uma dose de 60 mg de mesilato de fentolamina na formulação de dissolução rápida apresentada na Tabela 6.

Tabela 9

Concentrações Plasmáticas, Individual e Média, de Fentolamina (ng/ml) para Comprimido de 60 mg de Mesilato de Fentolamina

Volunt. 0,000 0,083 0,125 0,167 0,250 0.500 0.750 1,000 1,500 2,000 4,000 6,000 8,000h h h h h h h h h h h h h 1 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 8,1 20,1 15,5 13,4 16,3 18,6 12,4 5,3 <0,5 2 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 42,2 41,0 25,1 17,2 13,7 8,1 <0,5 <0,5 3 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 15,4 38,2 43,8 27,7 16,3 7,1 <0,5 <0,5 4 <0,5 <0,5 5,6 <0,5 <0,5 <0,5 13,7 32,1 23,5 14,6 8,0 <0,5 <0,5 5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <5,0 20,1 18.4 12,2 10,3 6,7 <0,5 <0,5 <0,5 6 <0,5 <0,5 <0,5 5,7 11,8 12,8 21,2 17,4 25,2 13,5 5,8 <0,5 <0,5 7 <0,5 <0,5 <0,5 5,3 24,6 49,7 46,1 37,7 25,3 16,7 8,3 <0,5 <0,5 Média 0,0 0,0 0,0 1,6 6,4 22,9 27,7 26,0 20,8 14,3 7,1 0,8 0,0 Desv. Padr. 0,0 0,0 0,0 2,7 9,4 17,3 13,5 12,3 6,3 3,8 3,7 2,0 0,0 V.C. (%) 0 0 0 169 147 75,5 48,7 47,3 30,3 26,6 52,1 250 0 S.E.M. 0,0 0,0 0,0 1,0 3,6 6,5 5,1 4,6 2,4 1,4 1,4 0,8 0,0 N 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 ΜΓΝ < 5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 13,7 12,2 10,3 6,7 <5,0 <5,0 <5,0 MAX <5,0 <5,0 <5,0 5,7 24,6 49,7 46,1 43,8 27,7 18,6 12,4 5,3 <5,0

Os resultados da Tabela 9 mostram que quase todos os níveis plasmáticos em pacientes recebendo 60 mg de fentolamina numa formulação oral de dissolução rápida, atingem o pico a cerca de 2,27 ng/ml, com o pico ocorrendo a cerca de 0,75 horas após a administração, permanecendo níveis quantificáveis da droga no plasma durante pelo menos 4 horas após a administração.

Exemplo 3

Efeito da administração da formulação oral de dissolução rápida de mesilato de fentolamina na capacidade eréctil masculina

De modo a testar a capacidade de uma formulação oral, de dissolução rápida, de mesilato de fentolamina, na capacidade eréctil foi conduzido um único ensaio cego. 17 84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ

Todos os pacientes tinham impotência de etiologia orgânica. Os pacientes foram seleccionados para inclusão no ensaio com base na história clínica e em exame físico, com uma duração de impotência inferior a 3-4 anos. A cada paciente foram administrados dois comprimidos: um comprimido de dissolução rápida contendo 40 mg de mesilato de fentolamina (ver Tabela 1) e um placebo sem mesilato de fentolamina.

Aos pacientes foi pedido que tomassem um comprimido 20 a 30 minutos antes da tentativa do coito. Um ou mais dias após o uso do primeiro comprimido, os pacientes repetiram o processo com o segundo comprimido.

Os pacientes foram aconselhados a não consumirem álcool antes do uso dos comprimidos e foi-lhes dito que não contassem com erecção sem estimulação sexual. Os pacientes foram informados que qualquer um dos comprimido poderia ser benéfico e foram instruídos no sentido de relatarem os resultados em termos de erecção e penetração vaginal ou falha em conseguirem uma erecção suficiente para penetração vaginal. Aos pacientes foi também pedido para relatarem efeitos secundários. Os resultados deste estudo são ilustrados na Tabela 10.

Tabela 10

Grupo Comprimido A (droga) Comprimido B (placebo) S U S u A 2 2 0 4 B 1 3 0 4 Total 3 5 0 8 S = Erecção suficiente para penetração vaginal U = Erecção insuficiente para penetração vaginal

Como pode ser observado na Tabela 10, 50% dos pacientes do Grupo A, que tomaram a formulação oral de dissolução rápida, foram capazes de conseguirem erecção suficiente para penetração vaginal nos 30 minutos após a administração da droga, ao passo que 33% dos pacientes do Grupo B tiveram sucesso. De igual modo, tal como mostrado na Tabela 10 não houve respostas ao placebo.

Embora tenha sido conseguido um sucesso significativo usando uma dose de 40 mg de mesilato de fentolamina, é expectável que doses variando de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg de fentolamina sejam úteis na prática do presente invento

Usando as doses orais estabelecidas como ponto de partida, a dosagem óptima pode

84 259 ΕΡ Ο 767 660 / ΡΤ 18 ser determinada por medição do fluxo arterial sanguíneo, de linha de base, na circulação genital do paciente antes da administração da droga, usando um velocímetro de efeito de Doppler de ultra-sons, tal como descrito em Zorgniotti et al., PCT/US994/09048. Outros métodos tais como termografia, pletismografia ou métodos radiométricos ou cintigráficos e outros métodos bem conhecidos na arte, também podem ser utilizados para avaliar o fluxo sanguíneo nos órgãos genitais. Tendo sido estabelecido o fluxo sanguíneo de linha de base, podem ser administradas várias dosagens usando as formulações abrangidas pelo presente invento, podendo ser medido o seu efeito no fluxo sanguíneo. A magnitude do aumento no fluxo sanguíneo necessária para a modulação ou melhoria da resposta sexual nos humanos pode variar de indivíduo para indivíduo, mas é prontamente determinada tal como descrito em Zorgniotti et al.

Exemplo 4

Modulação da resposta sexual feminina

Tal como discutido anteriormente, existem paralelismos surpreendentes entre a anatomia vascular dos órgãos genitais masculinos e femininos e na resposta eréctil facilitada por este sistema vascular. A resposta eréctil, tanto masculina como feminina, ocorre quando o fluxo sanguíneo para os órgãos genitais aumenta, sob estimulação física ou psicológica, em virtude da relaxação dos músculos lisos naS artérias que servem os órgãos genitais.

Os métodos e formulações do presente invento podem ser usados para melhorar ou intensificar a resposta eréctil em mulheres cuja resposta sexual está diminuída, tal como evidenciado por capacidade diminuída para a produção de lubrificação vaginal suficiente para facilitar uma penetração peniana confortável, e por outros sintomas de resposta sexual diminuída que podem ser correlacionados com a resposta eréctil.

Tal como no caso da resposta sexual masculina, na ausência de qualquer disfunção na resposta eréctil feminina diagnosticada clinicamente, os métodos do presente invento podem ser usados para melhorar a resposta sexual feminina normal. O aspecto “no momento necessário” do presente invento permitirá uma resposta mais rápida à estimulação sexual em conjunto com sensação melhorada associada às fases de excitação e de estabilização da resposta sexual feminina, devido ao aumento do fluxo sanguíneo nos tecidos.

Na prática, o melhoramento da resposta sexual feminina, usando os métodos do presente invento são realizados essencialmente do mesmo modo que os descritos para os homens, tal como descrito anteriormente. 19 84 259 ΕΡ Ο 767 660/ΡΤ

As formulações do presente invento são administradas a uma mulher numa dose eficaz para vasodilatação de um agente vasodilatador. As doses adequadas do agente vasodilatador particular podem ser prontamente determinadas usando os métodos descritos anteriormente. A resposta feminina pode ser medida usando métodos descritos em Masters, W. H. e Jonhson, V. E., Human Sexual Response, Little, Brown, and Co., Boston (1966), que é aqui incorporado por referência. Podem ser usados métodos para medição do fluxo sanguíneo, incluindo velocimetria ultra-sónica de efeito de Doppler, termografia usando, por exemplo, um transductor isotérmico de fluxo sanguíneo, métodos radiocintigráficos, fotopletismografia, bem como outros métodos bem conhecidos na arte. Adicionalmente, a medição da contracção do 1/3 distai, como uma característica da fase de estabilização da resposta sexual feminina da vagina, pode ser medida usando métodos e equipamento bem conhecidos na arte incluindo, mas não estando limitado a, escalas de tensão ou outros dispositivos para a medição da contracção muscular ou da tensão muscular.

Adicionalmente, a resposta sexual melhorada pode ser medida de um modo mais subjectivo, perguntando simplesmente à mulher em questão que descreva qualquer alteração na sensação conseguida pela administração do vasodilatador, por métodos do presente invento. Deverão ser conduzidos também controlos adequados de placebo, para avaliar se o esforço é ou não directamente atribuível à administração do vasodilatador.

Concretizações preferidas do presente invento envolvem a administração de cerca de 5 mg a cerca de 80 mg de mesilato de fentolamina, numa formulação oral de dissolução rápida do presente invento, desde cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora antes de, e em preparação para, a relação sexual.

Lisboa, 18. JAU. 2000

Por ZONAGEN, INC. - O AGENTE OFICIAL -

DA CUNHA FERREjRA

Ag. Of. Pr. Ind.

Roe des Flores, 74-4.° ieoo lisboa

Claims

84 259 ΕΡ Ο 767 660/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES I - Composição compreendendo um comprimido que compreende fentolamina, tendo o comprimido um tempo de desintegração inferior a cerca de vinte minutos, para utilização num método para o melhoramento da resposta sexual humana, por administração oral da composição.
2-Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual o comprimido tem um tempo de desintegração de um minuto a dez minutos.
3 - Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual o comprimido tem um tempo de desintegração inferior a um minuto.
4 - Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual a fentolamina está na forma de mesilato de fentolamina ou de cloridrato de fentolamina.
5 - Composição de acordo com a reivindicação 4, compreendendo mesilato de fentolamina.
6 - Composição de acordo com a reivindicação 5, na qual o comprimido compreende de 5 a 80 mg de mesilato de fentolamina.
7 - Composição de acordo com a reivindicação 6, na qual o comprimido compreende 40 mg de mesilato de fentolamina.
8 - Utilização de fentolamina no fabrico de um medicamento para o melhoramento da resposta sexual humana, por administração oral do medicamento, em que o medicamento compreende um comprimido com um tempo de desintegração inferior a cerca de 20 minutos.
9 - Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o comprimido tem um tempo de desintegração de um minuto a dez minutos.
10 - Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o comprimido tem um tempo de desintegração inferior a um minuto.
II - Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que a fentolamina está na forma de mesilato de fentolamina ou de cloridrato de fentolamina. 84 259 ΕΡ Ο 767 660/ΡΤ 2/2
12 - Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o comprimido compreende mesilato de fentolamina.
13 - Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o comprimido compreende de 5 a 80 mg de mesilato de fentolamina.
14 - Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que o comprimido compreende 40 mg de mesilato de fentolamina.
15 - Composição compreendendo um comprimido que compreende de 5 a 80 mg de mesilato de fentolamina, tendo o comprimido um tempo de desintegração inferior a cerca de vinte minutos.
16 - Composição de acordo com a reivindicação 15, em que o comprimido compreende 40 mg de mesilato de fentolamina.

Por ZONAGEN, INC. - O AGENTE OFICIAL -

EHG.· ANTÓNIO !0ÀÓ( DA CUNHA FERRElRAi Ag. Ò{. ?r. Ind. | das Flores, 74 4.' 1BQO USBDA