PT820439E - Processo para a sintese assimetrica de derivados s-acilados do acido 2-mercaptometil 3-fenil-propanoico e sua aplicacao na sintese de derivados de n-(mercaptoacil)aminoacidos - Google Patents
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Description
- 1 - DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A SÍNTESE ASSIMÉTRICA DE DERIVADOS S-ACILADOS DO ÁCIDO 2-MERCAPTOMETIL 3-FENIL-PROPANÓICO E SUA APLICAÇÃO NA SÍNTESE DE DERIVADOS DE N-(MERCAPTOACIL)AMINOÁCIDOS" O presente invento diz respeito a um processo para a síntese enantio-selectiva dos derivados S-acilados do ácido 2-mercaptometil-3-fenil-propanóico e sua utilização na síntese assimétrica de derivados N-(mercaptoacil)-aminoácidos. Mais especificamente, o presente invento diz respeito a um novo processo para a síntese de derivados opticamente puros da fórmula geral (I):
em que:
Ri representa um radical acilo alifático linear ou ramificado ou um radical acilo aromático.
Os derivados da fórmula (I) obtidos de acordo com o processo do invento são úteis especialmente para a síntese de derivados N-(mercaptoacil)-aminoácidos opticamente activos da fórmula (II):
-2- em que:
Ri representa um átomo de hidrogénio; um radical acilo alifático linear ou ramificado ou um radical acilo aromático; R2 representa um átomo de hidrogénio; um radical alquilo inferior; um radical fenilo ou um grupo fenilalquileno inferior; R3 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior; um grupo hidroxi-alquileno inferior; um grupo fenilo; um grupo fenil-alquileno inferior; um grupo hidroxifenil-alquileno inferior; um grupo amino-alquileno inferior; um grupo guanidino-alquileno inferior; um grupo mercapto-alquileno inferior; um grupo alquilo inferior-tioalquileno inferior; um grupo imidazolil-alquileno inferior; um grupo indolil-alquileno inferior; um grupo carbamil-alquileno inferior; um grupo carboxi-alquileno inferior; n varia de 0 a 10.
Por grupo alquilo inferior, entende-se grupos alquilos de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono e, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono.
Por grupo alquileno inferior, entende-se grupos alquilenos contendo de 1 a 6 átomos de carbono e, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono.
Os compostos da fórmula (II) preferidos são os compostos que correspondem às fórmulas (III) e (IV) seguintes:
O O ou o N- (R) -[2-acetiltiometil-l -oxo-3 fenil-propil]-glicinato de benzilo;
ou o N- (S) -[2-acetiltiometil-l-oxo-3 fenil-propil]-glicinato de benzilo, para os quais o processo do presente invento pode ser mais particularmente aplicado.
Os compostos da fórmula (II) possuem propriedades farmacológicas interessantes. Eles exercem, nomeadamente, uma actividade inibidora sobre determinadas enzimas, como a endopeptidase neutra (EC 3.4.24.11) e a enzima de conversão da angiotensina (EC 3.4.15.1). A administração dos compostos da fórmula (II) permite por isso reduzir ou suprimir a actividade destas enzimas, responsáveis pela inactivação das encefalinas, do factor atrial natriurético e da transformação da angiotensina I em angiotensina II. Em terapêutica, estes compostos exercem actividades anti-secretoras, intestinais ou anti-hipertensivas e são utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca crónica. Para além disso, tais compostos podem ser utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca. Tais compostos podem ainda ser igualmente utilizados no tratamento da osteoporose (WO. 94/21242).
Os compostos da fórmula (II) e, mais particularmente os compostos das fórmulas (III) e (IV), a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritos na patente francesa nr. 2.623.498. -4-
Pode-se utilizar os compostos da fórmula (I) para a preparação dos compostos da fórmula (II).
Os compostos da fórmula (I) compreendem um carbono, dito assimétrico, podendo ter duas configurações R ou S. Eles existem, portanto, sob forma de dois enantiómeros, que podem ser designados por (I R) e (I S), segundo a configuração deste carbono assimétrico:
Nenhum processo de síntese assimétrica de derivados da fórmula (I) foi descrito até ao momento presente.
Conhece-se a patente europeia nr. EP 318 377, segundo a qual os dois enantiómeros (I R) e (I S) do ácido da fórmula geral (I) são obtidos por separação da mistura racémica com a ajuda de uma amina quiral. Todavia, este método de desdobramento não permite obter mais do que cinquenta (50) por cento do enantiómero desejado. O presente invento tem por objectivo fornecer um processo para a preparação de derivados S-acilados do ácido 2-mercaptometil-3-fenil-propanóico, na forma opticamente pura.
Um outro objectivo do invento é também o de fornecer um processo tal que não apresente o inconveniente de uma separação óptica em forma de precipitado. -5- O invento tem ainda por objectivo fornecer um processo para a preparação de derivados N-(mercaptoacil)-aminoácidos opticamente activos a partir de derivados S-acilados do ácido 2-mercaptometil-3-fenil -propanóico.
Para este fim, o invento tem por objectivo um processo para a síntese assimétrica de derivados S-acilados do ácido 2-mercaptometil-3-fenil-propanóico da fórmula (I):
em que: R] representa um radical acilo alifático linear ou ramificado ou um radical acilo aromático, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) preparar o diol da fórmula (VI): ^Ph
HO OH (VI) por redução de um éster malónico da fórmula (V):
em que R4 representa uma cadeia alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, em presença de um hidreto; -6- b) preparar o monoacetato (VII) respectivamente de configuração (R) e de configuração (S), das fórmulas (VII R) e (VII S): -6-
c) submeter os monoacetatos da fórmula (VII R) ou (VII S) a uma oxidação para formar os ácidos da fórmula (IX S) ou (IX R):
(IXS)
CH
Ph 5Y°^ro o(IXR)
OH d) saponificar os compostos da fórmula (IX S) ou (IX R), em presença de uma solução aquosa básica para formar os hidroxiácidos (X S) ou (X R):
e) tioacilar os hidroxiácidos da fórmula (X S) ou (X R) com um mercaptoácido da fórmula (XI): R, S Η (XI) -7-
em que Ri representa um radical acilo alifático linear ou ramificado ou um radical acilo aromático, segundo uma reacção de tipo Mitsunobu em presença de um complexo de azodicarboxilato de alquilo/trifenilfosfina para conduzir, respectivamente, aos ácidos da fórmula (I R) ou (I S) desejados:
O invento tem ainda como objectivo um processo para a preparação de derivados N-(mercaptoacil)aminoácidos opticamente activos da fórmula (II):
0R2 (II) em que:
Ri representa um átomo de hidrogénio; um radical acilo alifático linear ou ramificado ou um radical acilo aromático; R2 representa um átomo de hidrogénio; um radical alquilo inferior; um radical fenilo ou um grupo fenilalquileno inferior; R3 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior; um grupo hidroxialquileno inferior; um grupo fenilo; um grupo fenilalquileno inferior; um grupo hidroxifenilalquileno inferior; um grupo aminoalquileno inferior; um grupo guanidinoalquileno inferior; um grupo mercaptoalquileno inferior; um grupo alquilo inferior tioalquileno inferior; um grupo imidazolilalquileno inferior; um grupo indolilalquileno inferior; um grupo carbamilalquileno inferior; um grupo -8- carboxialquileno inferior; n varia de 0 a 10; caracterizado por compreender a utilização de derivados S-acilados do ácido 2-mercaptometil-3-fenil -propanóico da fórmula (I) na forma opticamente pura, tais como obtidos segundo o processo precipitado.
Por fim, o invento tem também por objectivo a utilização de derivados S-acilados do ácido 2-mercaptometil-3-fenil -propanóico da fórmula (I) na forma opticamente pura, tais como obtidos segundo o processo precipitado, para a síntese dos derivados N-(mercaptoacil)aminoácidos opticamente activos da fórmula (II) indicada anteriormente. A requerente encontrou agora um processo para a síntese dos derivados da fórmula (I) na forma opticamente pura, que não apresenta o inconveniente de uma separação óptica.
Segundo uma característica essencial do processo de acordo com o invento, é utilizada como matéria prima os ésteres de ácidos benzilmalónicos da fórmula (V):
em que R4 representa uma cadeia alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
Os ésteres malónicos da fórmula (V) são a seguir reduzidos com a ajuda de um hidreto, tal como alumino-hidreto de lítio, para obtenção do diol da fórmula (VI):
-9- Ph HO
(VI)
Pode-se igualmente utilizar o borohidreto de sódio. O diol da fórmula (VI) é a seguir monoacetilado por meio de uma enzima, tal como a lipase PS (AMANO) ou a lipase oriunda de Pseudomonas fluorescens (Fluka), no acetato de vinilo para obtenção do monoacetato (VII R) de configuração (R): ,Ph
(VIIR)
Para obtenção do monoacetato de configuração (S), o diol da fórmula (VI) é diacetilado, quer pela acção do anidrido acético em presença de um catalisador tal como, por exemplo, a mistura 4-dimetilaminopiridina/tri-etilamina ou o ácido sulfurico, quer por meio de uma enzima tal como a Novozym 435 (Novo Nordisk) no acetato de vinilo, para obtenção do diacetato da fórmula (VIII):
(VIH) O diacetato da fórmula VIII é a seguir mono-hidrolisado por meio de uma enzima, tal como a lipase PS (Amano) ou a lipase oriunda de Pseudomonas fluorescens (Fluka), em meio aquoso, para obtenção do monoacetato (VII S) de configuração (S): - 10-
(VUS) O monoacetato da fórmula (VII R) ou (VII S) é a seguir oxidado por meio de um oxidante, tal como o reagente de Jones (Cr03-H2S04), num solvente, tal como acetona, para obtenção do ácido (IX S) de configuração (S) ou do ácido da fórmula (IX R) de configuração (R):
(IXR) ,Ph CH. Y°^r o o (IXS)
Pode-se igualmente utilizar, como oxidante, o permanganato de potássio ou o ácido nítrico. O composto da fórmula (IX S) ou (IX R) é a seguir saponificado por uma solução aquosa de básica, tal como uma solução aquosa de soda ou uma solução aquosa de litina para formar o hidroxiácido (X S) de configuração (S) ou o hidroxiácido (X R) de configuração (R):
O (XS)
OH A preparação enantioselectiva dos monoacetatos (VII S) e (VII R) - 11 - depois de ácidos 3-hidroxipropiónicos 2-substituídos por meio de Lipase P é conhecida das publicações K. TSUJI et al., Tett. Lett. 30 (45), 6189-6192 (1989) e S. ATSUUMI et al., Tett. Lett. 3! (11), 1601-1604 (1990), servindo estes compostos de intermediários na síntese de inibidores da renina a partir de ácidos 3-alquil (ou aril)sulfonilpropiónicos 2-substituídos. O hidroxiácido da fórmula (X S) ou (X R) é a seguir tioacilado segundo uma reacção de tipo Mitsunobu (O. MITSUNOBU, Synthesis, págs. 1-27, 1991) em presença de um complexo de azodicarboxilato de alquilo/trifenilfosfína e de um mercaptoácido da fórmula (XI):
Rj S Η (XI) em que Ri tem o mesmo significado como na fórmula I, para conduzir aos ácidos da fórmula (I R) de configuração (R), ou (I S) de configuração (S). O azodicarboxilato de alquilo utilizado para a reacção de Mitsunobu é, de preferência, escolhido entre o azodicarboxilato de diisopropilo e o azodicarboxilato de dietilo. O mercaptoácido (XI) utilizado para a reacção de Mitsunobu é, de preferência, escolhido entre o ácido tioacético e o ácido tiobenzóico. O processo de acordo com o invento é mais particularmente adaptado para a preparação do ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico da fórmula (Ia R) e do ácido (S)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico da fórmula (Ia S), correspondendo ao radical Ri = CH3CO-: - 12-
No que concerne a síntese do ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico da fórmula (Ia R), o processo de acordo com o invento compreende as etapas que consistem em: a) efectuar a redução de um éster de ácido malónico (V) tal como o benzilmalonato de dimetilo (R4=CH3), por meio de um hidreto, nomeadamente alumino-hidreto de lítio, num solvente como tetra-hidrofurano; b) submeter o diol (VI) formado por uma monoacetilação enantioselectiva por meio de uma enzima tal como a lipase PS (Amano) ou a lipase oriunda de Pseudomonas fluorescens (Fluka), num solvente como acetato de vinilo; c) oxidar o monoacetato formado em presença de um oxidante, tal como o reagente de Jones, num solvente como acetona; d) efectuar uma saponificação por uma solução aquosa básica, tal como uma solução aquosa de soda ou uma solução de litina, seguida de uma acidificação por uma solução aquosa ácida, por exemplo uma solução aquosa de ácido clorídrico, para obtenção do hidroxiácido da fórmula (X S): „Ph
O -13- e) e submeter o hidroxiácido (X S) a uma reacção de substituição nucleófila de tipo Mitsunobu em presença, por exemplo, de um complexo de azodicarboxilato de alquilo/trifenilfosfma e de ácido tioacético num solvente como tetra-hidrofurano, para formar o ácido (Ia R).
No que concerne a síntese do ácido (S)-2-acetiltiometil-3-fenil- t propanóico da fórmula (Ia S), o processo de acordo com o invento compreende as etapas que consistem em: a) efectuar a diacetilação do diol da fórmula (VI), quer por acção do anidrido acético em presença de um catalisador tal como, por exemplo, a mistura de 4-dimetilaminopiridina/trietilamina ou o ácido sulfurico, quer por meio de uma enzima tal como a Novozym 435 (Novo Nordisk) num solvente, por exemplo, o acetato de vinilo; b) submeter o diacetato formado por uma monohidrólise enantioselectiva por meio de uma enzima tal como a lipase PS (Amano) ou a lipase oriunda de Pseudomonas fluorescens (Fluka), num meio tamponado, por exemplo um tampão fosfato 0,1M pH7 e num solvente orgânico tal como acetona; c) oxidar o monoacetato formado em presença de um oxidante, tal como o reagente de Jones, num solvente como acetona; d) efectuar uma saponificação por uma solução aquosa básica, tal como uma solução aquosa de soda ou uma solução aquosa de litina, seguida de uma acidificação por uma solução aquosa ácida, por exemplo uma solução aquosa de ácido clorídrico, para obtenção do hidroxiácido da fórmula (X R): \ ^*=*=5*=* - 14-
e) e submeter ο hidroxiácido (X R) a uma reacção de substituição nucleófila de tipo Mitsunobu em presença, por exemplo, de um complexo de azodicarboxilato de alquilo/trifenilfosfina e de ácido tioacético num solvente como tetra-hidrofurano, para formar o ácido (Ia S).
Os ácidos opticamente puros da fórmula (I S) de configuração (S) ou (I R) de configuração (R), obtidos pelo processo de acordo com o presente invento, encontram uma utilização particularmente vantajosa na síntese dos N-(mercaptoacil)aminoácidos opticamente puros da fórmula (II).
Eles são particularmente apropriados para a síntese dos derivados de aminoácidos das fórmulas (III) e (IV). A preparação dos N-(mercaptoacil)aminoácidos a partir dos ácidos da fórmula (I) é conhecida e é, por exemplo, descrita na patente europeia nr. EP 501 870.
Assim, os N-(mercaptoacil)aminoácidos podem ser obtidos pela sucessão das etapas indicadas anteriormente: f) o ácido da fórmula (I), na forma opticamente pura (I R) ou (I S), é transformado em cloreto de ácido (XII S) ou (XII R) por meio de um agente de cloração, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo: - 15 -
tendo Ri o mesmo significado como na fórmula (I). g) o cloreto de ácido da fórmula (XII), na forma opticamente pura (XII S) ou (XII R), é a seguir acoplado com um amino éster da fórmula (XIII):
em que R2, R3 e n têm os significados que foram dados na fórmula (II), em presença de uma base tal como a trietilamina, para formar os derivados da fórmula (II) opticamente puros:
Vão ser dados a seguir, a título não limitativo, alguns exemplos ilustrativos da realização do processo de acordo com o invento. - 16-
Exemplo 1: Ácido (R)-2-acetiItiometil-3-fenil -propanóico (Ia R)
Etapa a: 2-benzil-1.3-propanodiol (VII
Num balão de três tubuladuras de Erlenmeyer de um litro, junta-se 15 g (395,2 mmol) de alumino-hidreto de lítio a 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Junta-se, sob agitação, uma solução preparada a partir de 22,5 g (101,3 mmol) de benzilmalonato de dimetilo e de 30 ml de tetra-hidrofurano anidro, de modo a obter-se um ligeiro refluxo. Leva-se o meio de reacção três horas a refluxo. Arrefece-se com um banho de gelo, dilui-se com 140 ml de tetra-hidrofurano e hodrolisa-se através da adição sucessiva de 15 ml de água, 15 ml de uma solução aquosa de soda a 15% e 45 ml de água.
Após 0,5 hora de agitação à temperatura ambiente, o meio de reacção é branco leitoso. O precipitado é filtrado e lavado com 300 ml de éter etílico. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Obtém-se 16 g de sólido que se tritura em 200 ml de éter de petróleo gelado. Após filtração e secagem sob vácuo sobre P2O5, obtem-se 15 g (90,24 mmol) de 2-benzil-1,3-propanodiol.
Massa = 15 g Rendimento = 89%
Fusão = 68°C (Kõfler) IR (cm'1) : 3255 RMN *H (CDCI3): 7,4 a 7,0 (m, 5H); 3,9 a 3,5 (m, 4H); 3,1 (s largo, 2H); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,1 a 1,9 (m, 1H). RMN 13C (CDCI3): 139,7; 128,9; 128,3; 126,0; 65,0; 43,7; 34,1.
Etapa b: (RV3-acetoxi-2-benzil-propanol (VII R) A uma suspensão de 4 g (24 mmol) de 2-benzil-1,3-propanodiol - 17- (etapa a) em 40 ml de acetato de vinilo, junta-se, a 25°C, 10 mg de lipase PS (Amano) e agita-se 48 horas a esta temperatura. Filtra-se o meio de reacção e concentra-se.
Obtem-se deste modo o acetato de (R)-3-acetoxi-2-benzil-propanol na forma de um óleo.
Massa = 4,29 g Rendimento = 86% [a]D20 = + 28,5° (CHC13, c = 1,15) IR (cm'1): 1735 RMN 'H (CDCI3): 7,35 a 7,10 (m, 5H); 4,25 a 4,0 (m, 2H); 3,65 a 3,40 (m, 2H); 2,75 a 2,50 (m, 2H); 2,20 a 2,0 (m, 2H); 2,05 (s, 3H). RMN ,3C (CDCI3): 190,7; 138,1; 128,9; 128,4; 126,2; 63,6; 61,9; 42,5; 34,2; 20,8.
Etapa c: ácido (Sj-2-benzil-3-acetoxipropanóico (IX S) A 4,0 g (19,2 mmol) de (R)-3-acetoxi-2-benzil-propanol (VII R) precedente em solução em 80 ml de acetona, junta-se gota-a-gota, a 0°C, 22,8 ml de reagente de Jones. Agita-se a seguir 10 minutos a 0°C, depois adiciona-se a esta temperatura 10 ml de isopropanol. Mantem-se a agitação uma hora a 0°C. O meio de reacção é filtrado. O filtrado é diluído com 40 ml de água, a seguir concentrado sob vácuo a fim de eliminar a acetona. O resíduo é basificado a frio (0, + 10°C) com hidrogenocarbonato de sódio até um pH = 9. A fase aquosa básica é então lavada com acetato de etilo (três vezes 15 ml). A fase aquosa é a seguir arrefecida por meio de um banho de gelo-água e acidificada até pH = 1 com uma solução de ácido clorídrico concentrado. - 18-
A fase aquosa é extraída com acetato de etilo (três vezes 15 ml).
As fases de extracção são reunidas, lavadas com água (uma vez 10 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo.
Obtem-se deste modo o ácido (S)-2-benzil-3-acetoxipropanóico (IX S) na forma de um óleo.
Massa = 2,8 g Rendimento — 65% [cc]D20 = + 11,5° (CHC13, c = 0,98) IR (cm'1): 2 960, 1 740, 1 705 RMN lU (CDCI3): 10,4 (s largo, 1H); 7,35 a 7,1 (m, 5H); 4,3 a 4,15 (m, 2H); 3,15 a 2,95 (m, 2H); 2,95 a 2,75 (m, 1H); 2,05 (s, 3H). RMN 13C (CDCI3): 178,5; 170,6; 137,4; 128,7; 128,5; 126,7; 63,4; 46,1; 34,3; 20,8.
Etapa d: ácido rSV2-benzil-3-hidroxipropanóico (X SI A uma solução de 3,52 g (15,84 mmol) de ácido (S)-2-benzil-3-acetoxipropanóico (IX S) e 35 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e de água (75/25), junta-se, a 0°C, 2,64 g (62,9 mmol) de hidróxido de lítio monohidratado. Agita-se ainda uma hora a 0°C. Acidifica-se com 22 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 3M , a seguir extrai-se com éter etílico (uma vez 50 ml, duas vezes 15 ml).
As fases etéreas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo sólido obtido é triturado a cerca de 5°C com éter de petróleo. Filtra-se, enxuga-se e seca-se sob vácuo. -19-
Massa = 2,45g Rendimento = 86%
Ponto de fusão = 63 - 65°C
[a] D20 = - 14,3° (c = 1,15 em clorofórmio) IR (cm·1): 1705 RMN !H (CDC13): 7,4 a 7,1 (m, 5H); 5,85 (s largo, 2H); 3,85 a 3,6 (m, 2H); 3,15 a 2,95 (m, 1H); 2,95 a 2,75 (m, 2H). RMN l3C (CDClj): 178,3; 138,2; 128,8; 128,5; 126,5; 61,9; 48,8; 33,9. Pureza óptica > 95%
Etapa e: ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenilpropanóico (Ia R) A uma solução de 3,16 g (12,05 mmol) de trifenilfosfina em 30 ml de tetra-hidrofurano, junta-se gota-a-gota, a 0°C, 2,44 g (12,05 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropilo. Uma vez terminada a adição, agita-se 30 minutos a esta temperatura. Arrefece-se o meio de reacção a -10°C e junta-se gota-a-gota uma solução de 1,45 g (8,05 mmol) de ácido (S)-2-benzil-3-hidroxipropiónico (X S) e de 0,92 g (12,05 mmol) de ácido tioacético em 10 ml de tetra-hidrofurano. Uma vez terminada a adição, agita-se uma hora a -10°C e ainda duas horas à temperatura ambiente.
Evapora-se o meio de reacção sob vácuo e junta-se 25 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a seguir 15 ml de acetato de etilo. Após cinco minutos de agitação intensa, deixa-se decantar e recolhe-se a fase aquosa. A fase orgânica é seguidamente extraída de novo através de 20 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As fases aquosas básicas são reunidas, lavadas com 10 ml de acetato de etilo e acidificadas a pHl com 3 ml de ácido clorídrico concentrado. -20- A fase aquosa ácida é a seguir extraída com acetato de etilo (2x15 ml).
As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo.
Obtem-se deste modo o ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenilpropa-nóico (Ia R) na forma de um óleo.
Massa = 1,57 g Rendimento = 82% [a]D25 = + 33,7° (CH3OH, c = 0,98) IR (cm'1): 1700 RMN 'H (CDCI3): 9,5 (s largo, 1H); 7,40 a 7,10 (m, 5H); 3,20 a 2,80 (m, 5H); 2,30 (s, 3H). RMN 13C (CDCI3): 195,1; 179,3; 137,3; 128,8; 128,4; 126,6; 46,8; 37,3; 30,3; 29,4. ee > 95% * Purificação óptica para obtenção do ácido fR)-2-acetiltiometil-3-fenilpro-panóico (Ia R)
Coloca-se num balão de 50 ml 1,54 g (6,5 mmol) de ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenilpropanóico (Ia R) precedente e 15,4 ml de éter etílico. Agita-se até à dissolução, a seguir junta-se 1,07 g (6,5 mmol) de D (+)-efedrina à temperatura ambiente. Agita-se uma hora à temperatura ambiente. Filtra-se, enxagua-se, lava-se com 5 ml de éter etílico gelado e seca-se sob vácuo. Obtem-se um sal branco.
Massa = 2,41 g Rendimento = 92% -21 - [a]D20 = + 48,4° (CH3OH, c = 0,95) O sal de (+)-efedrina precedente é a seguir posto em suspensão em 10 ml de éter etílico. Junta-se 9 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e agita-se vivamente até à dissolução do sal.
Deixa-se decantar e recolhe-se a fase etérea. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. Obtem-se deste modo o ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenilpropanóico (Ia R) opticamente puro, na forma de óleo.
Massa = 1,37 g Rendimento = 89% [ct]D25 = + 35,7° (CH3OH, c = 1,3)
Exemplo 2: Ácido (S)-2-acetntiometil-3-fenil-propanóico (Ia S)
Etapa a: diacetato do 2-benzil-1.3-propanodiol ÍVIII) A uma suspensão de 1,89 g (11,37 mmol) de 2-benzil-l,3-propanodiol (VI) em 10 ml de acetato de vinilo, junta-se, a 29°C, 100 mg de enzima Novozym 435 e agita-se 24 horas a esta temperatura. Filtra-se o meio de reacção e concentra-se.
Obtem-se deste modo o diacetato de 2-benzil-l,3-propanodiol (VIII) na forma de um óleo.
Massa = 2,79 g Rendimento = 98% RMN ’H (CDCI3): 7,35 a 7,10 (m, 5H); 4,15 a 3,90 (m, 4H); 2,75 a 2,60 (m, 2H); 2,40 a 2,25 (m, 1H); 2,05 (s, 6H). \ ^-3=3==*=**^
Etapa b: (S)-3-acetoxi-2-benzil-propanol (VII SI A 0,25 g (1 mmol) de diacetato do 2-benzil-l,3-propanodiol (VIII) precedente em solução numa mistura de 9,9 ml de acetona e de 23,1 ml de tampão fosfato pH = 7, junta-se 130 mg de lipase oriunda de Pseudomonas fluorescens (Fluka), a seguir aquece-se o meio a 30°C durante 48 horas. A solução é a seguir extraída com éter etílico (duas vezes 20 ml). As fases etéreas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente éter etílico/éter de petróleo 7/3). Obtem-se 80 mg de óleo.
Rendimento = 38% [a]D20 = - 27,1° (c = 1,04 em clorofórmio)
As características espectrais são idênticas às do composto (VII R) (Exemplo 1, etapa b).
Etapa c: ácido ÍR)-2-benzil-3-acetoxipropanoico (ΊΧ R) O acetato (VII S) precedente é oxidado em ácido segundo o mesmo modus operandi como o descrito no exemplo 1, etapa c.
Rendimento = 68% [a]D20 = - 11,3° (c = 1,0 em clorofórmio)
Etapa d: ácido (R)-2-benzil-3-hidroxipropanóico (X R) O produto da etapa c precedente é tratado com uma solução aquosa de hidróxido de lítio como o descrito no exemplo 1, etapa d.
Rendimento = 91% -23- [a]D° = + 14,1° (c = 1,12 em clorofórmio)
Pureza óptica > 95%
Etapa e: ácido (SV2-acetiltiometil-3-fenilpropanóico (Ia SI O hidroxi-ácido precedente é substituído pelo ácido tioacético segundo uma reacção de tipo Mitsunobu, utilizando-se o mesmo modus operandi como o descrito no exemplo 1, etapa e, para conduzir ao ácido (S)-2-acetiltiometil-3-fenilpropanóico (Ia S). ee > 95%
Rendimento após tratamento com a (-)efedrina = 70% [a]D25 = - 34,8° (c = 1,1 no metanol)
Exemplo 3: N-(R)-[2-acetiltiometil-l-oxo- 3-fenil-propil]-glicinato de benzilo (III)
Etapa f: cloreto de 2-acetiltiometil-3-fenil-propanoílo (XII S)
Coloca-se num balão 2,0 g (8,40 mmol) de ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico (Ia R) (exemplo 1, etapa e). Arrefece-se com um banho de gelo/água e junta-se gota-a-gota 1,2 g (10,08 mmol) de cloreto de tionilo. Agita-se durante uma noite à temperatura ambiente.
Evapora-se o excesso de cloreto de tionilo por meio de um evaporador rotativo. Obtem-se 2,15 g de óleo amarelado.
Rendimento quantitativo [a]D25 = + 29,9° (c = 1,30 no clorofórmio) IR (cm’1): 1790 a 1780,1695 a 1685 RMN 'H (CDC13): 7,4 a 7,1 (m, 5H); 3,5 a 2,8 (m, 5H); 2,25 (s, 3H). -24-
Etapa g: N-(RVr2-acetiltiometil-1 -oxo- 3-fenil-propill-glicinato debenzilo (III)
Coloca-se num balão de três tubuladuras (tricol) munido de uma protecção de cloreto de cálcio 2,83 g (8,40 mmol) de glicinato de benzilo na forma de sal de paratolueno sulfonato em 6 ml de diclorometano. Arrefece-se através de um banho de gelo/água a 5°C.
Junta-se gota-a-gota, a uma temperatura compreendida entre 5 e 15°C, uma solução de 1,70 g (16,83 mmol) de trietilamina em 5 ml de diclorometano. Agita-se 10 minutos, depois junta-se uma solução de 2,15 g (8,40 mmol) do cloreto de ácido precedente em 5 ml de diclorometano sem ultrapassar 15°C no meio.
Deixa-se a temperatura voltar à ambiente, depois agita-se ainda durante três horas. O meio de reacção é lavado com água (uma vez 5 ml), com uma solução aquosa de ácido clorídrico normal (uma vez 5 ml), com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (uma vez 5 ml) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (uma vez 5 ml). A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. Obtem-se 3,2 g de resíduo sólido que se dissolve em isopropanol a quente (12 ml).
Filtra-se a quente. O filtrado é arrefecido por um banho de gelo/água. O sólido é filtrado, lavado com éter diisopropílico, enxaguado e seco sob vácuo sobre pentaóxido de fósforo. -25 -
Massa obtida = 2,1 g Rendimento = 65%
Fusão: 69°C
[a]D20 ~ + 24,5° (c = 1,0 no metanol) IR (nujol) (cm'1): 3 280, 1 755, 1 695, 1 640 RMN 'H (CDC13): 7,40 a 7,10 (m, 10H); 6,15 (t largo, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,10 a 3,5 (AB desdobrado, 2H); 3,10 a 2,55 (m, 5H); 2,30 (s, 3H). RMN 13C (CDC13): 195,8; 172,9; 169,2; 138,4; 135,0; 128,7; 128,4; 128,2; 126,5; 66,9; 49,1; 41,2; 38,2; 31,0; 30,4.
Análise elementar C21H23O4NS C N H % calculada 65,45 2,63 5,97 % encontrada 65,34 3,95 6,10
Exemplo 4: N-(S)-[2-acetiltiometil-l-oxo- 3-fenil-propil]-glicinato de benzilo (IV)
Etapa f: cloreto de 2-acetiltiometil-3-fenil-propanoílo (XIIR) O ácido (S)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico (Ia S) (Exemplo 2, etapa e) é tratado com cloreto de tionilo segundo o mesmo modus operandi como o descrito no exemplo 3, etapa f.
Rendimento quantitativo [a]D25 = - 30,1° (c = 1,37 no clorofórmio)
Etapa g: N-(S)-r2-acetiltiometil-l-oxo- 3-fenil-propill-glicinato de benzilo (IV) O cloreto do ácido precedente é acoplado ao glicinato de benzilo segundo o mesmo modus operandi como o descrito no exemplo 3, etapa g. Rendimento = 66% [a] d20 = - 24,9° (c = 1,0 no metanol)
Análise elementar C21H23O4NS C N H % calculada 65,45 3,63 5,97 % encontrada 65,02 3,88 5,87
Lisboa, 13 de Julho de 2000
V
JORGE CRUZ
Agente Ofcial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (26)
- \ REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a síntese assimétrica de derivados S-acilados do ácido 2-mercaptometil-3-fenil -propanóico da fórmula (I):em que: Ri representa um radical acilo alifático linear ou ramificado ou um radical acilo aromático, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) preparar o diol da fórmula (VI): .Ph HCL A. .OH (VI) por redução de um éster malónico da fórmula (V): ^°ΎιΓ0Κ4 (V) o o em que R4 representa uma cadeia alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, em presença de um hidreto; b) preparar o monoacetato (VII) respectivamente de configuração -2- (R) e de configuração (S), das fórmulas (VII R) e (VII S): r o.Ph CH- (VIIR) Ph CH3 ·. .0. .OH Ύ ^ O (VIIS) c) submeter os monoacetatos da fórmula (VII R) ou (VII S) a uma oxidação para formar os ácidos da fórmula (IX S) ou (IX R): Ph,Ph CH3 v. CL /OH o o (IXS) CH3____0. .OH Y o o (KR) d) saponifícar os compostos da fórmula (IX S) ou (IX R), em presença de uma solução aquosa básica para formar os hidroxiácidos (X S) ou (X R):e) tioacilar os hidroxiácidos da fórmula (X S) ou (X R) com um mercaptoácido da fórmula (XI): R, S Η (XI) -3-em que R] representa um radical acilo alifático linear ou ramificado ou um radical acilo aromático, segundo uma reacção de tipo Mitsunobu em presença de um complexo de azodicarboxilato de alquilo/trifenilfosfina para conduzir, respectivamente, aos ácidos da fórmula (I R) ou (I S) desejados:
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o monoacetato (VII R) de configuração (R) ser obtido fazendo-se reagir o diol da fórmula (VI) com acetato de vinilo, em presença de uma enzima.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o monoacetato (VII S) de configuração (S) ser obtido por preparação do diacetato da fórmula (VIII):(VIU) a partir do diol da fórmula (VI), depois por mono-hidrólise enantioselectiva do diacetato da fórmula (VIII) em presença de uma enzima, para formar o monoacetato derivado.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o diacetato da fórmula VIII ser obtido fazendo-se reagir o diol da fórmula (VI) -4-com anidrido acético, em presença de um catalisador.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o diacetato da fórmula VIII ser obtido fazendo-se reagir o diol da fórmula (VI) com acetato de vinilo, em presença de uma enzima.
- 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o hidreto utilizado na etapa a) ser escolhido entre o alumino-hidreto de lítio e o borohidreto de sódio.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a enzima utilizada na etapa b) para a preparação do monoacetato (VII R) ser escolhida entre a lipase PS (Amano) e a lipase oriunda de Pseudomonas fluorescens (Fluka).
- 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4, caracterizado por o catalisador utilizado na etapa b) para a diacetilação do diol (VI) ser escolhido entre a mistura 4-dimetilaminopiridina/trietilamina e ácido sulfúrico.
- 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 5, caracterizado por a enzima utilizada na etapa b) para a reacção de diacetilação do diol (VI) ser a Novozym 435 (Novo Nordisk).
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a enzima utilizada na etapa b) para a a monohidrólise do diacetato (VIII) ser escolhida entre a lipase oriunda de Pseudomonas fluorescens (Fluka) e a lipase PS (Amano). -5-
- 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o oxidante utilizado na etapa c) ser escolhido entre o reagente de Jones, o permanganato de potássio e o ácido nítrico.
- 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a solução aquosa básica utilizada na etapa d) ser escolhida entre uma solução aquosa de hidróxido de lítio e uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
- 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o azodicarboxilato de alquilo utilizado na etapa e) para a reacção de Mitsunobu ser escolhido entre o azodicarboxilato de di-isopropilo e o azodicarboxilato de dietilo.
- 14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o mercaptoácido da fórmula (XI) utilizado na etapa e) para a reacção de Mitsunobu ser escolhido entre o ácido tioacético e o ácido tiobenzóico.
- 15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por compreender as etapas que consistem em, quando é aplicado à preparação do ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico (1^ = acetilo) da fórmula (Ia R): ^Ph CH‘^S^Y°H (IaR> O O a) efectuar a redução de um éster de ácido malónico tal como o -6- benzilmalonato de dimetilo (R4=CH3), por meio de um hidreto, nomeadamente alumino-hidreto de lítio, num solvente como tetra-hidrofurano, para obter o diol (VI) correspondente; b) efectuar uma monoacetilação do diol da fórmula VI assim obtido, em acetato de vinilo, em presença de lipase PS (Amano); c) oxidar a função álcool do monoacetato da fórmula VII R) assim obtido, em acetona, por meio do reagente de Jones (CrC>3 - H2S04); d) saponificar a função acetato por uma solução aquosa alcalina, tal como uma solução aquosa de litina, e a seguir libertar, por acidificação, o hidroxiácido da fórmula (X S): Ph HO OH (X$) O e) substituir a função álcool do hidroxiácido da fórmula (X S) segundo uma reacção de tipo Mitsunobu em presença do complexo de trifenil-fosfina/azodicarboxilato de di-isopropilo e de ácido tioacético, para formar o ácido de configuração (R) da fórmula (Ia R).
- 16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por compreender as etapas que consistem em, quando é aplicado à preparação do ácido (S)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico da fórmula (Ia S): -7-CH,OH (IaS) a) efectuar uma redução de um malonato (V), tal como benzilmalonato de dimetilo (R4 = CH3), por meio de um hidreto, tal como alumino-hidreto de lítio; b) efectuar uma diacetilação do diol da fórmula (VI) no acetato de vinilo, em presença da enzima Novozym 435 (Novo Nordisk), e efectuar em seguida uma mono-hidrólise do diacetato da fórmula (VIII) assim formado num tampão fosfato pH 7, em presença de lipase oriunda de Pseudomonas fluorescens (Fluka); c) oxidar a função álcool do monoacetato da fórmula (VII S) na acetona, por meio do reagente de Jones (Cr03 - H2SO4); d) saponificar a função acetato por uma solução aquosa alcalina, tal como uma solução aquosa de litina, e em seguida libertar por acidifícação o hidroxiácido da fórmula (X R):e) substituir a função álcool do hidroxiácido da fórmula (X R) segundo uma reacção de tipo Mitsunobu em presença de um complexo de -8- trifenilfosfina/azodicarboxilato de diisopropilo e de ácido tioacético para formar o ácido de configuração (S) da fórmula (Ia S).
- 17. Processo para a preparação de derivados N-(mercaptoacil)-aminoácidos opticamente activos da fórmula (II):em que: Ri representa um átomo de hidrogénio; um radical acilo alifático linear ou ramificado ou um radical acilo aromático; R2 representa um átomo de hidrogénio; um radical alquilo inferior; um radical fenilo ou um grupo fenilalquileno inferior; R3 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior; um grupo hidroxialquileno inferior; um grupo fenilo; um grupo fenilalquileno inferior; um grupo hidroxifenilalquileno inferior; um grupo aminoalquileno inferior; um grupo guanidinoalquileno inferior; um grupo mercaptoalquileno inferior; um grupo alquilo inferior tioalquileno inferior; um grupo imidazolilalquileno inferior; um grupo indolilalquileno inferior; um grupo carbamilalquileno inferior; um grupo carboxialquileno inferior; n varia de 0 a 10; caracterizado por compreender a utilização de derivados S-acilados do ácido 2-mercaptometil-3-fenil -propanóico da fórmula (I) na forma opticamente pura, após a sua obtenção de acordo com o processo das reivindicações 1 a 16.
- 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por compreender a utilização do composto da fórmula (Ia R) ou (Ia S). -9-
- 19. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se utilizar o composto (Ia R) para a síntese do composto da fórmula (III):
- 20. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se utilizar o composto (Ia S) para a síntese do composto da fórmula (IV):
- 21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: f) formar o cloreto (XII S) ou (XIIR) ph R,S^^C1 ^(R3γα o 0 (XIIS) (XÍIR) do ácido (IR) ou (I S) por meio de um agente de cloração e g) fazer reagir o cloreto de ácido (XII S) ou (XII R) com um amino éster da fórmula (XIII):em presença de uma base.
- 22. Utilização dos derivados S-acilados do ácido opticamente puro 2-mercaptometil-3-fenil-propanóico da fórmula (I) obtido pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para a síntese dos derivados N-(mercaptoacil)aminoácidos opticamente puros da fórmula (II):em que: Rj representa um átomo de hidrogénio; um radical acilo alifático linear ou ramificado ou um radical acilo aromático; R2 representa um átomo de hidrogénio; um radical alquilo inferior; um radical fenilo ou um grupo fenilalquileno inferior; R3 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior; um grupo hidroxi-alquileno inferior; um grupo fenilo; um grupo fenil-alquileno inferior; um grupo hidroxi fenil-alquileno inferior; um grupo amino-alquileno inferior; um grupo guanidino-alquileno inferior; um grupo mercapto-alquileno inferior; um grupo alquilo inferior-tioalquileno inferior; um grupo imidazolil-alquileno inferior; um grupo indolil-alquileno inferior; um grupo carbamil-alquileno inferior; um grupo carboxi-alquileno inferior; n varia de 0 a 10. - 11 -
- 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22 do ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico da fórmula (Ia R) para a síntese dos derivados da fórmula (II).
- 24. Utilização de acordo com a reivindicação 23 do ácido (R)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico da fórmula (Ia R) para a síntese do N-(R)-[2-acetiltiometil-1-oxo-3 fenil-propil]-glicinato de benzilo da fórmula (III).
- 25. Utilização de acordo com a reivindicação 22 do ácido (S)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico da fórmula (Ia S) para a síntese dos derivados da fórmula (II).
- 26. Utilização de acordo com a reivindicação 25 do ácido (S)-2-acetiltiometil-3-fenil-propanóico da fórmula (Ia S) para a síntese do N-(S)-[2-acetiltiometil-1 -oxo-3 fenil-propil]-glicinato de benzilo da fórmula (IV). Lisboa, 13 de Julho de 2000Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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