PT85085B

PT85085B - Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina com actividade antibiotica

Info

Publication number: PT85085B
Application number: PT85085A
Authority: PT
Inventors: Graham Ernest Robinson; Christopher John Squire
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1986-06-17
Filing date: 1987-06-16
Publication date: 1990-03-08
Also published as: EP0253507B1; DK309087D0; ZA873985B; DE3789405T2; AU7386787A; DK309087A; EP0253507A3; PT85085A; ATE103284T1; AU607914B2; JPS6345285A; FI872633A7; GB8614710D0; ES2061499T3; DE3789405D1; EP0253507A2; NZ220704A; NO872502L; NO872502D0; FI872633A0

Description

A presente invenção refere-se a um proces__ so para a preparação de derivados de cefalosporina que têm actividade antibiótica, e, em particular, refere-se a um pro cesso para a acilação de derivados de 7-aminocefalosporina para formar cefalosporinas que têm um grupo 7- | (Z)-2-(2

-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxialcoxiimino)-acetamido I . Essa cefalosporinas incluem ceftazidima, descrita na GB-A-2025398, e alguns dos compostos descritos na EP-A-127992 e EP-A-164944

Na EP-A-373&O indica-se que um agente de acilação adequado para a preparação dessas 7-cefalosporinas substituídas é um composto com a fórmula:

-1ί

0R em que R é inter alia carboxialquilo. A Patente EP-A-93376 indica que esses compostos podem ser preparados em forma pro_ tegida, na qual o grupo carboxi pode estar protegido por diver sos grupos protectores convencionais, incluindo sililo. Do ponto de vista comercial, afigura-se preferível produzir com_ postos nos quais o grupo carboxi esteja protegido por grupos hidrocarbilo, em particular grupos benzilo e grupos alquilo, por exemplo t-butilo.

Verificou-se que na preparação de antibió_ ticos de cefalosporina, em particular alguns dos descritos na EP-A-127992 e EP-A-164944, á conveniente ter de separar alguns desses grupos protectores carboxi, por exemplo t-butilo, da 7-cefalosporina substituída protegida. As condições para a substituição desses grupos protectores podem provocar decompo sição no restante da molécula, em particular na posição 3' do núcleo cefalosporina (alguns substituintes conhecidos podem ser relativamente instáveis) e na ^-lactame. Descobrimos que muitos derivados de cefalosporina são particularmente sujeitos: a decomposição quando se emprega ácido para separar um grupo protector. Estes problemas são importantes, visto que a acila_ ção e a desprotecção subsequente são as últimas fases de uma síntese frequentemente cara.

Encontrou-se agora um processo de acilação

no qual o grupo carboxi é protegido por um grupo protector carboxi específico que permite que a acilação se efectue com bom rendimento e permite que o produto da reacção seja despro tegido em condições especialmente brandas das quais resulta uma decomposição mínima do restante da molécula de cefalospo_ rina.

Por conseguinte, a presente invenção propor ciona um processo para a preparação de um derivado de cefalos porina que tem um substituinte de posição 7 com a férmula:

na qual R^a e R^ , que podem ser iguais ou diferentes, repre_ sentam hidrogénio ou alquilo , ou R^a e R^ estão ligados para formar, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual es_ tão ligados, um grupo cicloalquilo C3..5 , processo que compre ende a reacção de uma 7-aminocefalosporina ou um seu derivado com um composto com a fórmula I:

-R5 r’ ¹ 2

COOS1— fr r3 (I)

na qual R^a e R^ têm as significações anteriores, R^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam alquilo arilo ou arilalquilo R^ representa hidrogénio ou um gru po protector amino e R^ representa o resíduo de um grupo tio_ éster substituível (R^SCO-), e seguidamente a separação do grupo protector sililo, e, se for necessário, do grupo protec__ tor amino.

Embora o grupo R^ tenha sido representado ligado ao grupo 2-amino do anel tiazole, deverá entender-se que são possíveis formas tautoméricas do grupo 2-aminotiazoli lo nas quais um grupo protector R^ pode estar ligado ao átomo 1-azoto, e a presente invenção abrange no seu âmbito essas formas tautoméricas e os seus híbridos de ressonância.

Num aspecto particular, R^a

representam

alquilo ou estão unidos para formar, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo cicloalquilo θ3_5· Por exemplo -CR^aR^- pode representar ou ci_ clobutilo.

r\ R^ _e r3 podem _ser iguais ou diferentes e representam alquilo > arilo, por exemplo fenilo, e aril alquilo » P^{or exem}plo benzilo. Num aspecto preferido, R-^·, R^ e são todos alquilo por exemplo metilo, eti_ lo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e t-butilo e, em particular, — SiR^R^R^ é trimetilsililo ou t-butildimetil sililo.

R^ representa o resíduo de um grupo tioés_ ter substituível (R^SGO—) e mais adequadamente é um grupo com a férmula:

(f Het

na qual Het é um anel com 5 ou 6 elementos, que contém opcio_ nalmente um ou mais hetero átomos de anel adicionais escolhi_ dos entre oxigénio, enxofre e azoto e que podem ser amalgama_ dos com um anel benzeno que é opcionalmente substituído. Os valores preferidos para R^ incluem piridilo, pirimidinilo, triazolilo e tiazolilo. Um valor particularmente preferido de R é be nzo t iazo 1-2 - ilo.

grupo é hidrogénio ou um grupo protec_ tor amino. Convém que o grupo protector amino seja fácilmente substituível, com substituição mínima do restante da molécula de cefalosporina, por exemplo por hidrólise, hidrogenólise ou outro processo de desprotecção convencional, sendo adequados, por exemplo, grupos protectores formilo e cloroacetilo. Mais convenientemente, no entanto, o grupo protector amino é subs_ tituível em condições brandas análogas àquelas em que se subs titui o grupo sililo. De maneira muitíssimo conveniente, R^· é um grupo sililo com a fórmula -SiR-M^R^.

grupo 7-amino da cefalosporina é opcio nalmente protegido com um grupo protector amino convencional. Esses grupos são conhecidos e incluem grupos sililo, por exem pio o grupo trimetilsililo. Convém que a 7-amino cefalosporina seja introduzida na mistura de reacção em forma não prote_ gida.

A reacção entre o composto com a fórmula (I) e a 7-amino cefalosporina efectua-se de maneira convenien -5-

te num dissolvente orgânico, por exemplo hidrocarboneto clora do, por exemplo clorofórmio ou. diclorometano. A reacção efec_ tua-se adequadamente a uma temperatura não extrema, por exem_ pio -50 °G a -70°C, mais adequadamente entre -20 °C e 0°C. A reacção efectua-se vantajosamente em condições essencialmente anidras. A adição de uma base à mistura de reacção, adequada_ mente uma base orgânica, por exemplo trietilamina, foi consi_ derada vantajosa.

A reacção do composto com a fórmula (I) e a 7-amino cefalosporina proporciona uma cefalosporina que tem um substituinte na posição 7 com a fórmula:

|l R^a R^z

N ||

- G — COOSi - R²i_bk

R^bR na qual R^a, R^b, R^-R^ têm as significações anteriores. A subs tituição do grupo ou grupos sililo protectores pode ser efec__ tuada em condições particularmente brandas, por exemplo por meio de hidrólise, utilizando água ou ácido mineral diluído (p.e. HC1). Esses processos brandos de hidrólise significam que existe pouco perigo de desmembramento de grupos instáveis noutros lugares da molécula cefalosporina, em particular na posição G-31. Assim, o processo de acilação da presente inven ção é especialmente válido para a preparação de derivados de cefalosporina que têm um grupo relativamente instável na posi ção G-3^T , por exemplo alguns dos compostos das Patentes

composto com a fórmula (I) pode ser pre parado por meio da reacção de um composto com a fórmula (II)

(II) —G — COOR .6 na qual R^a, e R^c têm as significações anteriores e R^ é hidrogénio ou um grupo protector carboxi (diferente de -Sír1r2r3) com um agente de sililação com a fórmula (III):

X — Si — R² (III)

grupo substituível. Esse processo constitui um outro aspecto da presente invenção. Gonvenientemente, o composto com a fór_ mula (III) não interactuou com o grupo tioéster (R^SCO-).

agente de sililação fará preferivelmente a sililação do grupo carboxi quando R& é hidrogénio. De outro modo, o grupo amino não protegido do grupo aminotiazolilo será

sililado preferencialmente com substituição subsequente do gru po por outro equivalente de agente de sililação.

Um significado particular de Σ á um átomo de iodo, mas deverá entender-se que a identidade do grupo subs tituível não é geralmente decisiva, porque este grupo não faz parte do produto de reacção final.

A preparação dos compostos com a fórmula (I) efectua-se convenientemente em condições análogas às que convêm para se fazer a reacção de acilação. Num aspecto particularmente favorável da presente invenção, a reacção de acila_ ção é executada sem isolamento do produto intermádio que tem a fórmula (I).

Os Exemplos seguintes servem para descrever a invenção.

Exemplo 1

Adicionou-se uma solução de iodeto de tri_ metil sililo, preparada a partir de iodo (2,Ô4 g) e hexametil_ disilano (2,29 ml) em diclorometano (4,2 ml) a uma suspensão mantida em agitação de 2-benzotiazoliltioéster de ácido 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-(1-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acático (4 g) em diclorometano (25 ml) numa atmosfera de árgon, mantendo a temperatura a 5-10 °C. Deixou-se a mistura de reac__ ção aquecer atá h. temperatura ambiente e manteve-se em agita_ ção durante 4 horas a partir da adição do iodeto, e durante este tempo a mistura foi protegida da luz.

RMN (CDGl^, O.36(s)_;, 0.3Ó(s), l.Ô5(s), l.Ô9(s), 0.07(s),

0.4Ô(s), 7*36(s), 7.41(s), 7.5(m,2H), 7.95(m,lH), 8.10(m,lH).

Arrefeceu-se a solução para -10°C e junta_

ram-se 3,70 g de mistura de cloridrato/iodidrato de 7-aiaino-3-| N-etil-N-(l-metiltienoj 2,3-d| -pirimidínio-4-il)-amino__ metil | cef-3-em-4-carboxilato (equivalente a 2,04 g de base livre cefalosporina)(em forma sólida), seguindo-se a adição de trietilamina (6,0 ml) com um débito suficiente para manter a temperatura entre -5 θ -10°C. Manteve-se a mistura de reac_ ção em agitação a esta temperatura durante mais 2,5 horas, e, durante este tempo, todo o sólido se dissolveu de maneira gra dual. Análise CLAP indicou reacção completa (restou menos de 1 % de composto 7-amino). Em seguida juntou-se água (20 ml) à solução, mantendo a temperatura abaixo de 10°G e agitou-se de__ pois a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente. De_ pois de deixar a mistura assentar, separou-se e deitou-se fo__ ra a camada orgânica inferior. Arrefeceu-se a solução aquosa (pH9) até 0°G e acidificou-se com 2NHG1 para pH 2,4 (com agitação eficiente). A suspensão resultante foi mantida em suspen são ã temperatura de 0°G durante mais 30 minutos e o sólido foi separado por filtração, lavado com água (2x5 ml) e secol em vácuo sobre pentóxido de fósforo. 0 rendimento do produto ((7R)-7-| 2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-1-carboxi-l-metiletoxi-imino) acetamido | -3-| N-etil-N-(l-metil-4-tieno | 2,3-d| -pi_ rimidínio)aminometil | cef-3-em-4-carboxilato, sal iodidrato) foi de 5,51 g, o que representa 2,45 g de base livre cefalosporina.

RMN (D_Ó-DMSO/TFA), 9.71 (lH,d, J=9Hz)j 8.92 (lH,s), 8.01 (lH,dj J=5Hz), 7.Ú8 (lH,d, J-5Hz), 7.0 (1H,s)j 5.94 (lH,_q: j

5.35 (lH,d, J=14Hz); 5.24 (lH,d, J=5Hz); 4.80 (lH,d,J=14Hz); 4.11 (3H,s); 4.04 (2H,br.m); 3.63 (lH,d, J=18Hz); 3.45 (lH,d, J-18Hz); 1.55 (3H,s); 1.52 (3H,s); 1.36 (3H,br_em).

Numa modificação do processo descrito acima, adicionou-se uma solução de iodeto de trimetilsililo (5,51 equivalentes) em diclorometano (aproximadamente 6 partes em peso em relação ao peso d© tioéster) ao tioóster (2,62 equiva_ lentes). Decorridas 4 horas de agitação à temperatura de 20-25°C, juntou-se diclorometano para aumentar o volume de dissolvente em cerca de um terço, água (2,62 equivalentes e, finalmente, adicionou-se a 7-amino cefalosporina (1,64 equivalentes) . A reacção prosseguiu da mesma maneira que acima para dar o produto (82 %)·

Os espectros RMN são tirados a 270 MHz e são indicados em termos de valores delta em partes por milhão (ppm) utilizando tetrametilsilano como padrão interno (delta= = 0). Na classificação de dados RMN s=singular, d=duplo, t=tri_ pio, q=quarteto, m«multípleto, br=amplo, Jsconstante de ligação»

Claims

Processo para a preparação de derivados de cefalosporina que têm um substituinte na posição 7 com a fórmula:

na qual R^a e R^b , que podem ser iguais ou diferentes, represer tam hidrogénio ou alquilo ou R^a e R^b estão unidos para formar, conjuntamente com o átomo de carbono com o qual estão ligados, um grupo cicloalquilo , caracterizado por compreender a reacção de uma 7-aniino cefalosporina ou reagente com um composto com seu derivado a fórmula I:

I (I)

COOSi - R² l³ na qual R^a e R^b têm as significações anteriores, que podem ser iguais ou diferentes, representam arilo ou arilalquilo G^_^, representa hidrogénio ou um gru_ po protector amino e R³ representa o resíduo de um grupo tioéster substituível (R^SGO-), e a substituição subsequente do grupo protector sililo, e, se for necessário, do grupo protec_ tor amino.

R¹, R² e R³, alquilo G4’

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser um grupo com a fórmula:

''****.

X t —— G Hêt *» na qual Het é um anel com 5 ou 6 elementos, que contém opcio_ nalmente um ou mais heteroátomos de anel adicionais escolhidos entre oxigénio, enxofre e azoto e que podem ser amalgamados com um anel benzeno, sendo tanto o anel com 5 ou 6 elementos como o anel de benzeno opcionalmente substituídos.

- 3 ^a Processo de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por R^ _ser benzotiazol-2-ilo.

- hr^& Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 3, caracterizado por rA, e 0 representarem al quilo G_1-4.

„ 5a Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por SiR Rrepresentar trimetilsililo

6^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de 0 grupo ou gru__ pos protectores sililo, serem separados por hidrólise aquosa ou por hidrólise em ácido mineral diluído.

Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de ser conduzido na presença de uma base.

- 8^a Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de 0 composto com a fórmula (I) ser preparado por meio da reacção de um composto com a fórmula (II):

na qual R^a, n\ R^ e R^ têm as significações anteriores definidas na reivindicação 1, e é hidrogénio ou um grupo pro_ tector carboxi (diferente de -SiR^R^R^) com um composto com a fórmula (III):

R^T

Σ — Si--R²

R3

12 3 na qual R , R e R^J têm as significações anteriores definidas na reivindicação 1 e X é um grupo substituível.

Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I):

(I) na qual R^a e que podem ser iguais ou diferentes, repre- para formar, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual es_ tão ligados, um grupo cicloalquilo R\ R², θ R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam alquilo C]__Zp ari lo ou alquilarilo £3...4, R^ representa hidrogénio ou um grupo protector amino e R^ representa 0 resíduo de um grupo tioéster substituível (R^COS-), caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmula (II)s

00 - S -(II) é hidrogénio ou um grupo protector carboxilo (diferente de -SíR^R²r3) com um composto com a fórmula (III):

X— Si — R² (III) na qual r\ R² e R^ têm as significações anteriores e X é um grupo substituível.

-10^a Processo para a preparação de um derivado de cefalosporina que tem um substituinte na posição 7 com a fórmula:

na qual R^a e R^⁵, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou alquilo ou R^a e R^ estão unidos conjuntamente para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo cicloalquilo G3..5, caracteri zado por compreender a hidrólise de um derivado de cefalospo. rina que tem um substituinte na posição 7 com a fórmula:

na qual R^a e R^ têm as significações anteriores, B? e que podem ser iguais ou diferentes, representam alquilo arilo ou arilalquilo Cp. 4 e R^ representa hidrogénio ou um grupo protector amino, e a separação do grupo protector aminc se estiver presente.