JPS6345285A - ７―アミノセファロスポリン誘導体のアシル化法 - Google Patents
７―アミノセファロスポリン誘導体のアシル化法Info
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- JPS6345285A JPS6345285A JP62148166A JP14816687A JPS6345285A JP S6345285 A JPS6345285 A JP S6345285A JP 62148166 A JP62148166 A JP 62148166A JP 14816687 A JP14816687 A JP 14816687A JP S6345285 A JPS6345285 A JP S6345285A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Chemistry (AREA)
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- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、抗生作用を有するセファロスポリン誘導体の
製造方法に関し、特に７−アミツセ７７ｏｘｙＷす／誘
導体をアシル化して７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルゲキシアルコキ
シイミノ）−アセトアミド〕基を有するセファロスポリ
ンを形成する方法に関する。
製造方法に関し、特に７−アミツセ７７ｏｘｙＷす／誘
導体をアシル化して７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルゲキシアルコキ
シイミノ）−アセトアミド〕基を有するセファロスポリ
ンを形成する方法に関する。
従来の技術
このようなセファロスポリンには、セフタソジＡ （ｃ
ｅｆｔａｚｌｄｌｍｅ） （英国特許第２０２５３９８
号に記載）、およびヨーロッパや特許出願公開第１２７
９９２号、および同第１６４９４４号に記載された化合
物の若干のものが包含される。
ｅｆｔａｚｌｄｌｍｅ） （英国特許第２０２５３９８
号に記載）、およびヨーロッパや特許出願公開第１２７
９９２号、および同第１６４９４４号に記載された化合
物の若干のものが包含される。
ヨーロツノ母特許出願公開第３７３８０号には、このよ
うな７−ｆｆ換セファロスポリンを製造する之めの適当
なアシル化剤が式： 〔式中Ｒは就中カルゲキシルアルキルである〕で示され
る化合物であることが示唆されている。
うな７−ｆｆ換セファロスポリンを製造する之めの適当
なアシル化剤が式： 〔式中Ｒは就中カルゲキシルアルキルである〕で示され
る化合物であることが示唆されている。
ヨーロッパ特許出願公開第９３３７６号には、該化合物
が保護された形で提供されてもよく、この際カルボキシ
ル基がシリルを包含する徨々の常用保護基によって保護
されていてもよいことが開示されている。商業的には、
カルボキシ゛ ル基が特にベンジル基中のヒドロカルビ
ル基およびアルキル基例えばｔ−ブチルによって保護さ
れている化合物を製造するのが有利と思われる。
が保護された形で提供されてもよく、この際カルボキシ
ル基がシリルを包含する徨々の常用保護基によって保護
されていてもよいことが開示されている。商業的には、
カルボキシ゛ ル基が特にベンジル基中のヒドロカルビ
ル基およびアルキル基例えばｔ−ブチルによって保護さ
れている化合物を製造するのが有利と思われる。
セフ ７ 口ｘ ホリン抗生物質、特にヨークツノ４特
許出願公開第１２７９９２号および同第１６４９４４号
記載の若干の同抗生物質を製造する際、保護された７−
置換セファロスポリンから若干のこのようなカルボキシ
ル保護基、例えばｔ−ブチルを除去しなければならない
ことは不利であることか判明し念。このような保護基の
除去の条件は、該分子の残りの部分、特にセファロスポ
リン核（若干の公知の置換分が比較的化学資化をうけや
すい）の３′位およびβ−ラクタムで分解を起こす可能
性がある。特に多数のセファロスポリン誘導体は、保護
基を除去するために酸を使用する場合には分解を受けや
すいことが判った。これらの問題点は、アシル化および
次の脱保護がしばしば費用のかかる合成の最終段階なの
で重要である。
許出願公開第１２７９９２号および同第１６４９４４号
記載の若干の同抗生物質を製造する際、保護された７−
置換セファロスポリンから若干のこのようなカルボキシ
ル保護基、例えばｔ−ブチルを除去しなければならない
ことは不利であることか判明し念。このような保護基の
除去の条件は、該分子の残りの部分、特にセファロスポ
リン核（若干の公知の置換分が比較的化学資化をうけや
すい）の３′位およびβ−ラクタムで分解を起こす可能
性がある。特に多数のセファロスポリン誘導体は、保護
基を除去するために酸を使用する場合には分解を受けや
すいことが判った。これらの問題点は、アシル化および
次の脱保護がしばしば費用のかかる合成の最終段階なの
で重要である。
さて本出願人は、アシル化方法においてカルゴキシル基
が、アシル化を好収率で進めることを許しかつ反応生成
物が特に温和な条件下で脱保護されてセファロスポリン
分子の残りの部分の最小分解をもたらすことを許す特定
のカルボキシル保護基によって保護されることから成る
アシル化方法を見出した。
が、アシル化を好収率で進めることを許しかつ反応生成
物が特に温和な条件下で脱保護されてセファロスポリン
分子の残りの部分の最小分解をもたらすことを許す特定
のカルボキシル保護基によって保護されることから成る
アシル化方法を見出した。
発明を達成するための手段
従って本発明により、式：
〔式中同じかまたは異っていてもよいＲ８およびＲｂは
水素ま念はＣ１〜４アルキルを表わし、またはＲ８およ
びＲｂが一緒に、これらが結合される炭素原子と共にＣ
シクロアルキル基を形成３〜５ している〕で示される７位の置換基を有するセファロス
ポリンを製造するに当シ、７−アミツセフアロス？リン
ま念はその反応性誘導体を、式Ｉ： 〔式中ＲａおよびＲｂは前記定義のものを狭わし、同じ
かまたは異っていてもよいＲ１，Ｒ２およびＲ３はＣア
ルキル、アリールまたは了り−ル（Ｉ〜４ Ｃ）アルキルを表わし Ｒ４は水素または７１〜４ ミノ保護基を表わし Ｒ５は置換可能のチオエステル基
（Ｒ５ＳＣＯ−）の残基を表わす〕で示される化合物と
反応させ、次にシリル保護基および必要ならはアミノ保
護基を除去することを特徴とする前記のセファロスポリ
ン誘導体の製造方法が提供される。
水素ま念はＣ１〜４アルキルを表わし、またはＲ８およ
びＲｂが一緒に、これらが結合される炭素原子と共にＣ
シクロアルキル基を形成３〜５ している〕で示される７位の置換基を有するセファロス
ポリンを製造するに当シ、７−アミツセフアロス？リン
ま念はその反応性誘導体を、式Ｉ： 〔式中ＲａおよびＲｂは前記定義のものを狭わし、同じ
かまたは異っていてもよいＲ１，Ｒ２およびＲ３はＣア
ルキル、アリールまたは了り−ル（Ｉ〜４ Ｃ）アルキルを表わし Ｒ４は水素または７１〜４ ミノ保護基を表わし Ｒ５は置換可能のチオエステル基
（Ｒ５ＳＣＯ−）の残基を表わす〕で示される化合物と
反応させ、次にシリル保護基および必要ならはアミノ保
護基を除去することを特徴とする前記のセファロスポリ
ン誘導体の製造方法が提供される。
基Ｒ４はチアゾール環の２−アミン基に結合されている
ように示されているけれども Ｒ４は、１−窒素原子に
保護基Ｒ４が結合されていてもよい２−アミノチアゾリ
ル基の互変異性形が可能であることは明らかであり、本
発明はその範囲内に前記のような互変異性形および共鳴
混成体を包含する。
ように示されているけれども Ｒ４は、１−窒素原子に
保護基Ｒ４が結合されていてもよい２−アミノチアゾリ
ル基の互変異性形が可能であることは明らかであり、本
発明はその範囲内に前記のような互変異性形および共鳴
混成体を包含する。
特定の態様の場合には、Ｒ８およびＲｂ はＣアルキル
を表わすか、またはＲａおよび１〜３ Ｒｂが一緒に、これらが結合される炭素原子と共にＣシ
クロアルキル基を形成する。例えば３〜５ −ＣＲａＲｂ−ｈ −Ｃ（ＣＨｓ ） ２−１ タｈ
シフｏ フｆ ルを表わす。
を表わすか、またはＲａおよび１〜３ Ｒｂが一緒に、これらが結合される炭素原子と共にＣシ
クロアルキル基を形成する。例えば３〜５ −ＣＲａＲｂ−ｈ −Ｃ（ＣＨｓ ） ２−１ タｈ
シフｏ フｆ ルを表わす。
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なっていテモよ
く、Ｃ４〜４アルキル、了り−ル例えばフェニルおよび
了り−ル（Ｃ’）アルキル例えば１〜４ ペンツルを表わす。有利な態様の場合には、Ｒ１゜Ｒ２
およびＲ３はすべてＣアルキル、例えば１〜４ メチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチルおよびｔ−ブチルであり、特に−５ｉ
Ｒ１Ｒ２Ｒ３はトリメチルシリルまたはｔ−ブチルツメ
チルシリルである。
く、Ｃ４〜４アルキル、了り−ル例えばフェニルおよび
了り−ル（Ｃ’）アルキル例えば１〜４ ペンツルを表わす。有利な態様の場合には、Ｒ１゜Ｒ２
およびＲ３はすべてＣアルキル、例えば１〜４ メチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチルおよびｔ−ブチルであり、特に−５ｉ
Ｒ１Ｒ２Ｒ３はトリメチルシリルまたはｔ−ブチルツメ
チルシリルである。
Ｒ５は置換可能のチオエステル基（Ｒ５ＳＣＯ−）の残
基を表わし、さらに適当には式： 〔式中Ｈｅｔは５または６員環であり、場合によっては
さらに酸素、硫黄および窒素から選択された１または２
個のへテロ項原子を有しかつ場合により置換されている
ベンゼン環に縮合されていてもよい〕で示される基であ
る。Ｒ５の有利な基はピリジル、ピリミジニル、トリア
ゾイルおよびチアゾリルを包含する。特に有利なＲ５の
基はベンゾチアゾール−２−イルである。
基を表わし、さらに適当には式： 〔式中Ｈｅｔは５または６員環であり、場合によっては
さらに酸素、硫黄および窒素から選択された１または２
個のへテロ項原子を有しかつ場合により置換されている
ベンゼン環に縮合されていてもよい〕で示される基であ
る。Ｒ５の有利な基はピリジル、ピリミジニル、トリア
ゾイルおよびチアゾリルを包含する。特に有利なＲ５の
基はベンゾチアゾール−２−イルである。
基Ｒ４は水素またはアミノ保護基である。有利にはアミ
ノ保護基は、例えば加水分解、水添分解ま之は他の脱保
護の慣用方法だよって容易に除去可能であり、セファロ
スポリン分子の残りの部分の最小分解を伴い、例えばホ
ルミルおよびクロロアセチル保護基が適当である。しか
しさらに有利にはアミノ保護基は、シリル基が除去され
る条件と同様の温和な条件下で除去されうる基である。
ノ保護基は、例えば加水分解、水添分解ま之は他の脱保
護の慣用方法だよって容易に除去可能であり、セファロ
スポリン分子の残りの部分の最小分解を伴い、例えばホ
ルミルおよびクロロアセチル保護基が適当である。しか
しさらに有利にはアミノ保護基は、シリル基が除去され
る条件と同様の温和な条件下で除去されうる基である。
極めて有利にはＲ４は式−５ＩＲ１Ｒ２Ｒ”のシリル基
である。
である。
セファロスポリンの７−アミノ基は、場合によっては常
用のアミノ保護基で保護される。このような基は周知で
あって、シリル基、例えばトリメチルシリル基を包含す
る。有利拠は７−アミノセファロスポリンは非保護形で
反応混合物中に導入される。
用のアミノ保護基で保護される。このような基は周知で
あって、シリル基、例えばトリメチルシリル基を包含す
る。有利拠は７−アミノセファロスポリンは非保護形で
反応混合物中に導入される。
式（Ｉ）の化合物と７−アミノセファロスポリンとの間
の反応は、有利には有機溶剤すなわち塩素化炭化水素、
倒えばクロロホルムまたはジクロロメタン中で起こる。
の反応は、有利には有機溶剤すなわち塩素化炭化水素、
倒えばクロロホルムまたはジクロロメタン中で起こる。
この反応は、適当には非極限温度つまシー５０”０〜＋
７０ ”Ｏで、さらに適当には一り０℃〜ｏ℃で行われ
る。同反応は有利には大体におりて無水の条件下で行わ
れる。反応混合物に１基、適当には有機塩基、例えばト
リエチルアミンを添加するのが有利であると判った。
７０ ”Ｏで、さらに適当には一り０℃〜ｏ℃で行われ
る。同反応は有利には大体におりて無水の条件下で行わ
れる。反応混合物に１基、適当には有機塩基、例えばト
リエチルアミンを添加するのが有利であると判った。
式（Ｔ）の化合物と７−アミノセファロスポリンとの反
応は、式： 〔式中Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’〜Ｒ４は前記定義のものを表わ
す〕の７位の置換基を有するセファロスポリンを供給す
る。シリル保護基の除去は特に温和な条件下で、例えば
水または希鉱酸（例えばＨＣｌ）を使用する加水分解に
よって達成されうる。
応は、式： 〔式中Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’〜Ｒ４は前記定義のものを表わ
す〕の７位の置換基を有するセファロスポリンを供給す
る。シリル保護基の除去は特に温和な条件下で、例えば
水または希鉱酸（例えばＨＣｌ）を使用する加水分解に
よって達成されうる。
このような温和な加水分解法は、セファロスポリン分子
中の他の場所の不安定基、特ＫＣの３′位における不安
定基の分解の危険は殆どないことを意味する。従って本
発明のアシル化方法は、特にＣの３′位に比較的不安定
な基を有するセファロスポリン、例えばヨーフッ／５％
許出願公開第１２７９９２号および同第１６４９４４号
記載の化合物の若干のものを製造するのに有効である。
中の他の場所の不安定基、特ＫＣの３′位における不安
定基の分解の危険は殆どないことを意味する。従って本
発明のアシル化方法は、特にＣの３′位に比較的不安定
な基を有するセファロスポリン、例えばヨーフッ／５％
許出願公開第１２７９９２号および同第１６４９４４号
記載の化合物の若干のものを製造するのに有効である。
該方法は特に、（７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（Ｉ−１−カルブキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセト了ミド）−３−（Ｎ−
エチル−Ｎ−（Ｉ−メチル−４−チェノ（２，３−ｄ）
−ピリミジニオ）アミノエチル〕セフー３−エム−４−
カルボキシレートを製造するのに適当である。
ゾール−４−イル）−２−（（Ｉ−１−カルブキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセト了ミド）−３−（Ｎ−
エチル−Ｎ−（Ｉ−メチル−４−チェノ（２，３−ｄ）
−ピリミジニオ）アミノエチル〕セフー３−エム−４−
カルボキシレートを製造するのに適当である。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）
〔式中Ｒａ 、 Ｈｂ 、 Ｒ４およびＲ５は前記定義
のものを表わし、Ｒ６は水素またはカルブキシ保護基（
−ＳＩＲ１Ｒ２Ｒ３と異なるもの）である〕で示される
化合物を、式（■）： Ｘ−３ｌ−Ｒ２（■） 〔式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記定義のものを異ゎし
、Ｘけ脱離する基である〕で示されるシリル化剤と反応
させることによって製造することができる。このような
方法は本発明の他の態様を表わす。式（Ｉｎ）の化合物
は有利にはチオエステル基（Ｒ５５ＣＯ−）と反応しな
かった。
のものを表わし、Ｒ６は水素またはカルブキシ保護基（
−ＳＩＲ１Ｒ２Ｒ３と異なるもの）である〕で示される
化合物を、式（■）： Ｘ−３ｌ−Ｒ２（■） 〔式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記定義のものを異ゎし
、Ｘけ脱離する基である〕で示されるシリル化剤と反応
させることによって製造することができる。このような
方法は本発明の他の態様を表わす。式（Ｉｎ）の化合物
は有利にはチオエステル基（Ｒ５５ＣＯ−）と反応しな
かった。
シリル化剤は Ｒ６が水素の場合には好ましくはカルボ
キシル基をシリル化する。またアミノチアゾリル基の非
保護アミノ基もシリル化され、好ましくは次ＫＲ６が池
の当量のシリル化剤で！換される。
キシル基をシリル化する。またアミノチアゾリル基の非
保護アミノ基もシリル化され、好ましくは次ＫＲ６が池
の当量のシリル化剤で！換される。
Ｘを表わすものけ特に沃素原子であるが、しかしこの脱
離基の素性は、同第が最終反応生成物の部分を形成しな
いので一般には重要ではない。
離基の素性は、同第が最終反応生成物の部分を形成しな
いので一般には重要ではない。
式（Ｉ）の化合物の製造は、有利にはアシル化反応を行
なう場合の条件と同様の条件下で行なわれる。本発明の
特に有利な態様では、アシル化反応は式（Ｔ）で示され
る中間生成物の単離なしに行々われる。
なう場合の条件と同様の条件下で行なわれる。本発明の
特に有利な態様では、アシル化反応は式（Ｔ）で示され
る中間生成物の単離なしに行々われる。
次に実施例によ）本発明を説明する。
実施例
沃素（２，８４？）およびヘキサメチルジシラン（２，
２９ν）から製造されたトリメチルシリルヨージッドを
ジクロロメタン（４，２ν）Ｋ溶かした溶液を、アルゴ
ン下でかつ５〜１０”Ｏの温度を保ちつつ、ジクロロメ
タン（２５１１７）中の２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）ｉｌ−ｔ−プドキシヵルゴニル
ー１−メチルエトキシイミノ）酢酸２−ベンゾチアゾリ
ルチオエステル（４？）の攪拌懸濁液に加えた。反応混
合物を加温して室温となし、沃素の添加から４時間撹拌
し、その時間の間混合物を光から保護した。
２９ν）から製造されたトリメチルシリルヨージッドを
ジクロロメタン（４，２ν）Ｋ溶かした溶液を、アルゴ
ン下でかつ５〜１０”Ｏの温度を保ちつつ、ジクロロメ
タン（２５１１７）中の２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）ｉｌ−ｔ−プドキシヵルゴニル
ー１−メチルエトキシイミノ）酢酸２−ベンゾチアゾリ
ルチオエステル（４？）の攪拌懸濁液に加えた。反応混
合物を加温して室温となし、沃素の添加から４時間撹拌
し、その時間の間混合物を光から保護した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｚ、）：０．３６（ｓ ）：０．３８（
ｓ）：１．８５（ｓ）：１．８９（ｓ）：０．０７（ｓ
）：０．４８（ｓ）ニア、３６（ｓ）ニア、４１（Ｓ
）ニア、５（ｍ、２Ｈ）ニア、９５（ｍ、ＬＨ）：８
．１０（ｍ、ｌＨ）。
ｓ）：１．８５（ｓ）：１．８９（ｓ）：０．０７（ｓ
）：０．４８（ｓ）ニア、３６（ｓ）ニア、４１（Ｓ
）ニア、５（ｍ、２Ｈ）ニア、９５（ｍ、ＬＨ）：８
．１０（ｍ、ｌＨ）。
この溶液を−１０”Ｏに冷却し、７−アミノ−３−〔Ｎ
−エチル−Ｎ−（Ｉ−メチルチェノ〔２，３−ｄ）−ピ
リミジニオ−４−イル）アミノメチル〕セフー３−エム
−４−カシメキシレート混合塩化水素酸塩／沃化水素酸
塩３．７０ｙ−（セファロスポリン遊離塩基２．０４ｊ
’に対する当量）を固体として加え、次に一５〜１０℃
の温度を保つような速度でトリエチルアミン（６゜Ｃ１
ｊ）を加えた。反応混合物をこの温度でさらに２．５時
間攪拌し友。この時間中に全固体は除徐に溶解した。Ｈ
ＰＬＣ分析は完全な反応である（Ｉ％未満の７−アミノ
化合物が残っている）ことを示した。次にこの溶液に、
１０℃未満の温度を保ちながら水（２０ａｇ ）を加え
、次にこの混合物を室温で１ｏ分間攪拌した。混合物を
沈降させた後、下部有機層を流出させて棄てた。
−エチル−Ｎ−（Ｉ−メチルチェノ〔２，３−ｄ）−ピ
リミジニオ−４−イル）アミノメチル〕セフー３−エム
−４−カシメキシレート混合塩化水素酸塩／沃化水素酸
塩３．７０ｙ−（セファロスポリン遊離塩基２．０４ｊ
’に対する当量）を固体として加え、次に一５〜１０℃
の温度を保つような速度でトリエチルアミン（６゜Ｃ１
ｊ）を加えた。反応混合物をこの温度でさらに２．５時
間攪拌し友。この時間中に全固体は除徐に溶解した。Ｈ
ＰＬＣ分析は完全な反応である（Ｉ％未満の７−アミノ
化合物が残っている）ことを示した。次にこの溶液に、
１０℃未満の温度を保ちながら水（２０ａｇ ）を加え
、次にこの混合物を室温で１ｏ分間攪拌した。混合物を
沈降させた後、下部有機層を流出させて棄てた。
水性溶液（ｐＨ９）を０℃に冷却し、２ＮＨＣ２を用い
て酸性化して声２．４にした（有効に攪拌しながら）。
て酸性化して声２．４にした（有効に攪拌しながら）。
生じる懸濁液を０″Ｃでさらに３ｏ分攪拌し、固体を濾
取し、水（２Ｘ５１１ｊ）で洗浄し、５酸什燐を介して
真空乾燥した。生成物（（７Ｒ）−７−（２−（２−ア
ミノチアゾール）−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カ
ルボキシ−１−カルボキシ−１−メチルニトキシーイミ
ノ）アセトアミド］−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｉ−メ
チル−４−チェノ（２，３−ｄ）−ぎリミジニオ）アミ
ノメチル〕セフー３−エム−４−カルボキシレート、沃
化水素酸塩）の収量は５５１であった、これはセファロ
スポリン遊離塩基２． ＋ ５ ｊ？に相当する。
取し、水（２Ｘ５１１ｊ）で洗浄し、５酸什燐を介して
真空乾燥した。生成物（（７Ｒ）−７−（２−（２−ア
ミノチアゾール）−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カ
ルボキシ−１−カルボキシ−１−メチルニトキシーイミ
ノ）アセトアミド］−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（Ｉ−メ
チル−４−チェノ（２，３−ｄ）−ぎリミジニオ）アミ
ノメチル〕セフー３−エム−４−カルボキシレート、沃
化水素酸塩）の収量は５５１であった、これはセファロ
スポリン遊離塩基２． ＋ ５ ｊ？に相当する。
ＮＭＲ（Ｃ６−ＤＭＳＯ／ＴＦＡ）： ９．７１ （Ｉ
Ｈ。
Ｈ。
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）：８．Ｃ２（ＬＨ，ｓ ’）：８．０
１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）ニア、８８（ＩＨ，ｄ。
１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）ニア、８８（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ）ニア、０（ｌＨ，ｓ ）：５．９４（ＬＨ
。
。
ＣＩ ）：５．３５（ＬＨ，ｄ 、Ｊ＝１４Ｈｚ）：５
．２＋（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）：４．８０（ＬＨ，ｄ
。
．２＋（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）：４．８０（ＬＨ，ｄ
。
Ｊ＝１４Ｈｚ）：４．１１（３）−１，ｓ）：４−０４
（２Ｈ、ｂｒ、ｍ） ： ３．６３ （ＬＨ、ｃｉ 、
Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ２
）：１．５５（３Ｈ，ｓ）：１．５２（３Ｈ，ｓ ）
：１．３６（３Ｈ、ｂｒ、ｍ）。
（２Ｈ、ｂｒ、ｍ） ： ３．６３ （ＬＨ、ｃｉ 、
Ｊ＝１８Ｈｚ）；３．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ２
）：１．５５（３Ｈ，ｓ）：１．５２（３Ｈ，ｓ ）
：１．３６（３Ｈ、ｂｒ、ｍ）。
前記手順の変形の場合には、ジクロロメタン（チオエス
テルの重量に対して約６重量部）中のトリメチルシリル
ヨージッド（５，５１当量）の溶液を、ニオエステル（
２，６２当景）に加え念。２０〜２５℃で４時間攪拌し
た後、反応混合物を一２０℃に冷却し、ジクロロメタン
を加えて約１／３だけ溶剤容積を増加させ、水（２，６
２当量）を加え、最後に７−アミノセファロスポリン（
Ｉ，６４当景）を加えた。反応を上述と同様にして続け
て生成物（８２％ ）を生じた。
テルの重量に対して約６重量部）中のトリメチルシリル
ヨージッド（５，５１当量）の溶液を、ニオエステル（
２，６２当景）に加え念。２０〜２５℃で４時間攪拌し
た後、反応混合物を一２０℃に冷却し、ジクロロメタン
を加えて約１／３だけ溶剤容積を増加させ、水（２，６
２当量）を加え、最後に７−アミノセファロスポリン（
Ｉ，６４当景）を加えた。反応を上述と同様にして続け
て生成物（８２％ ）を生じた。
ＮＭＲスペクトルを２７０ Ｍ）ｌｚで取り、内部標準
（δ＝０）としてテトラメチルシランを用いてδ値（隼
）によって引用する。ＮＭＲデータを引用する場合には
、Ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、
ｍ＝多重線、ｂｒ＝広い、Ｊ−結合定数。
（δ＝０）としてテトラメチルシランを用いてδ値（隼
）によって引用する。ＮＭＲデータを引用する場合には
、Ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、
ｍ＝多重線、ｂｒ＝広い、Ｊ−結合定数。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中同じかまたは異なつていてもよいＲ＾ａおよびＲ
＾ｂは水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキルを表わすかま
たはＲ＾ａおよびＲ＾ｂは一緒に、これらが結合される
炭素原子と共にＣ＿３＿〜＿５シクロアルキル基を形成
する〕で示される７位の置換基を有するセファロスポリ
ン誘導体を製造するに当り、７−アミノセファロスポリ
ンまたはその反応性誘導体を、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは前記定義のものを表わし、
同じかまたは異なつていてもよいＲ＾１、Ｒ＾２および
Ｒ＾３はＣ＿１＿〜＿４アルキル、アリールまたはアリ
ール（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルを表わし、Ｒ＾４は水
素またはアミノ保護基を表わし、Ｒ＾５は置換可能のチ
オエステル基（Ｒ＾５ＳＣＯ−）の残基を表わす〕で示
される化合物と反応させ、次にシリル保護基および必要
な場合にはアミノ保護基を除去することを特徴とするセ
ファロスポリン誘導体の製造方法。 ２、Ｒ＾５が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｈｅｔは、場合によつてはさらに酸素、硫黄およ
び窒素から選択された１または２個のヘテロ環原子を有
しかつベンゼン環に縮合されていてもよい５または６員
環であつて、場合によつては５または６員環およびベン
ゼン環は共に置換されている〕で示される基である特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ３、Ｒ＾５がベンゾチアゾール−２−イルである特許請
求の範囲第１項または第２項記載の方法。 ４、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がＣ＿１＿〜＿４アル
キルを表わす特許請求の範囲第１項から第３項までのい
づれか１項記載の方法。 ５、ＳｉＲ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３がトリメチルシリルを表わ
す特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、シリル保護基を、水性加水分解または希鉱酸加水分
解によつて除去する特許請求の範囲第１項から第５項ま
でのいづれか１項記載の方法。 ７、塩基の存在で行なうことを特徴とする特許請求の範
囲第１項から第６項までのいづれか１項記載の方法。 ８、式（ I ）の化合物を、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｒ＾４およびＲ＾５が前記定義
のものを表わし、Ｒ＾６は水素またはカルボキシ保護基
（−ＳｉＲ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３と異なるもの）である〕で
示される化合物を、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記定義のものを
表わし、Ｘは脱離する基である〕と反応させることによ
つて製造する特許請求の範囲第１項から第７項までのい
づれか１項記載の方法。 ９、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中同じかまたは異なつていてもよいＲ＾ａおよびＲ
＾ｂは水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキルを表わすか、
またはＲ＾ａおよびＲ＾ｂは一緒に、これらが結合され
る炭素原子と共にＣ＿３＿〜＿５シクロアルキル基を形
成し、同じかまたは異なつていてもよいＲ＾１、Ｒ＾２
およびＲ＾３はＣ＿１＿〜＿４アルキル、アリールまた
はアリール（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルを表わし、Ｒ＾
４は水素またはアミノ保護基を表わし、Ｒ＾５は置換可
能のチオエステル基（Ｒ＾５ＣＯＳ−）の残基を表わす
〕で示される化合物を製造するに当り、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記定義
のものを表わし、Ｒ＾６は水素またはカルボキシル保護
基（−ＳｉＲ＾１Ｒ＾２Ｒ＾５と異なるもの）である〕
で示される化合物を、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記定義のものを
表わし、Ｘは脱離基である〕と反応させることを特徴と
する式（ I ）の化合物の製造方法。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中同じかまたは異つていてもよいＲ＾ａおよびＲ＾
ｂは、水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキルを表わすか、
またはＲ＾ａおよびＲ＾ｂは一緒に、これらが結合され
る炭素原子と共にＣ＿３＿〜＿５シクロアルキル基を形
成する〕で示される７位の置換基を有するセファロスポ
リンを製造するに当り、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは前記定義のものを表わし、
同じかまたは異なつていてもよいＲ＾１、Ｒ＾２および
Ｒ＾３はＣ＿１＿〜＿４アルキル、アリールまたはアリ
ール（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルを表わし、Ｒ＾４は水
素またはアミノ保護基を表わす〕で示される７位の置換
基を有するセファロスポリン誘導体を加水分解しかつ存
在する場合にはアミノ保護基を除去することを特徴とす
る前記セファロスポリン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868614710A GB8614710D0 (en) | 1986-06-17 | 1986-06-17 | Process |
| GB8614710 | 1986-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6345285A true JPS6345285A (ja) | 1988-02-26 |
Family
ID=10599578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62148166A Pending JPS6345285A (ja) | 1986-06-17 | 1987-06-16 | ７―アミノセファロスポリン誘導体のアシル化法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0253507B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6345285A (ja) |
| AT (1) | ATE103284T1 (ja) |
| AU (1) | AU607914B2 (ja) |
| DE (1) | DE3789405T2 (ja) |
| DK (1) | DK309087A (ja) |
| ES (1) | ES2061499T3 (ja) |
| FI (1) | FI872633A7 (ja) |
| GB (1) | GB8614710D0 (ja) |
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| NZ (1) | NZ220704A (ja) |
| PT (1) | PT85085B (ja) |
| ZA (1) | ZA873985B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2014000648A (es) | 2011-07-19 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
Family Cites Families (6)
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| JPS60248691A (ja) * | 1984-05-25 | 1985-12-09 | Toyama Chem Co Ltd | セファロスポリン類の新規製造法 |
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-
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-
1987
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- 1987-06-16 JP JP62148166A patent/JPS6345285A/ja active Pending
- 1987-06-16 NZ NZ220704A patent/NZ220704A/xx unknown
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- 1987-06-16 NO NO872502A patent/NO872502L/no unknown
- 1987-06-17 DK DK309087A patent/DK309087A/da not_active Application Discontinuation
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| DK309087A (da) | 1987-12-18 |
| EP0253507A3 (en) | 1989-07-26 |
| PT85085A (en) | 1987-07-01 |
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| GB8614710D0 (en) | 1986-07-23 |
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| DE3789405D1 (de) | 1994-04-28 |
| EP0253507A2 (en) | 1988-01-20 |
| NZ220704A (en) | 1990-03-27 |
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| NO872502D0 (no) | 1987-06-16 |
| FI872633A0 (fi) | 1987-06-12 |
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