JPS60248691A - セファロスポリン類の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セファロスポリン類の製造法およびその中間
体、すなわち抗菌剤として有用な一般式 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）またはそ
の塩の製造法、さらに詳しくは、一般式 で表わされる化合物（シン異性体）と 一般式 で表わさｊる化合物を、三弗化硼素またはその錯化合物
の存在下に反応させ、必要に応じ、カルボキシル保護基
を脱離または塩に変換させて、一般式［１１１〕で表わ
されろセファロスポリン（シン異性体）またはその塩を
得る製造法および一般式〔ＩＤで表わされる有用な中間
体に関するものである。

本発明者らは、既に、一般式〔■〕で表わされるセファ
ロスポリン（シン異性体）およびその地が抗菌剤として
極めて有用な化合物であることを見出し、先に特許出願
した（特開昭５７−９９５９２号、特願昭５７−２００
３８２号、同５８−６７８７１号、同５８−１１３５６
５号、同５８−１１４３１３号）。

その後、上記一般式〔■〕の化合物またはその塩の製造
法について鋭意研究を重ねた結果、一般式〔ＩＤの化合
物（シン異性体）と一般式［ＩＤの化合物を三弗化硼素
またはその錯化合物の存在下に反応させ、必要匿名じ、
カルボキシル保護基を脱離または塩に変換させることに
よって、一般式［ＩＩＩ］の有用なセファロスポリン（
シン異性体）またはその塩が高収率圧かつ容易に得られ
ることを見出し、ここに本発明を完成した。

すなわち、遊離のアミノ基を有する一般式ＣＩ］の酸ア
ミドまたはモノ置換酸アミドを三弗化硼素またはその錯
化合物の存在下に一般式〔■〕の化合物と反応させるこ
とによって、はじめて一般式［ＩＩＩ）のセファロスポ
リン（シン異性体）またはその塩が高収車にかつ容易に
得られることを見出したものである。

而して、本発明の目的は、優れた抗菌スペクトルを有す
る一般式［Ｉ１１］のセファロスポリン（シン異性体）
またはその塩の新規製造法および一般式ｍの新規な化合
物（シン異性体）を提供することにある。

なお、本明細書において、特にことわらない限り、アル
キル基とは、直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜１４アルキル、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｅ　−７”チル、ｔ
ｅｒｔ　−’７’チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチル、ドデシルなど；アリールとは、たとえば、
フェニル、トリル、ナフチル、インダニルなど；アルア
ルキルとは、たとえば、ベンジル、フェネチル、４−メ
チルベンジル、ナフチルメチルなど；アシルとは、　Ｃ
１〜１２アシル、たとえば、アセチル、プロピオニル、
ｎ−ブチリル、インブチリル、バレリル、ピバロイル、
ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベン
ゾイル、ナフトイル、フロイル、テノイルなど；ハロゲ
ン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などをそ
れぞれ意味する。また低級とは、炭素原子数１〜５を意
味する。

さらに一本明細書で使用されている種々の用語中、たと
えば、アルキル、アリール、アルアルキル、アシル基な
どの用語がある場合も、特にことわらない限り上述の意
味を示すものである。

一般式ＣＩ］におけるＲ１ば、水素原子または置換され
ていてもよいアルキル、アルアルキル、アリールまたは
複素環式基を意味するが、その複素環式基としては、具
体的には、たとえば、ピラゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル。

ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
トリアジニルなどの含窒素５員または６員複素環式基が
挙げられる。これらＲ１の置換基としては、たとえば、
ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アリール基、ア
ルコキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミン基、アシルアミノ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基
、カルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルア
ミノアルキル基、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基
、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシイミノアルギル基
、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、スル
ホアルキル基、スルホ基、スルファモイルアルキル基、
スルファモイル基、カルバモイルアルキル基、カルバモ
イルアルケニル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルアルキ
ル基などが挙げられ、前記したアルキル、アルアルキル
、了り−ルまたは複素環式基はこれら一種以上の置換基
で置換さｊていてもよい。これらの置換基のうち、カル
ボキシル基は、後述するＲ３ＢおよびＲ３のところで説
明するカルボキシル保護基で保護されていてもよい。

Ｒ３ａはカルボキシル保護基を、またＲ３は水素原子ま
たはカルボキシル保護基を示すが、これらカルボキシル
基の保護基としては、従来ペニシリンおよびセファロス
ポリン系化合物の分野で、通常使用されているものが挙
げられる。具体的には、たとえば、アルキル、フタリジ
ル、ジフェニルメチル、アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオ
キシメチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキ
シメチル、ｌ−アセトキシエチル、１−アセトキシ−ｎ
−プロピル、１−ピバロイルオキシエチル、１−ピバロ
イルオキシ−ｎ−プロピル、ベンゾイルオキシメチル、
１−ベンゾイルオキシエチル、α−ピバロイルオキシベ
ンジル、α−アセトキシベンジル基などが挙げられる。

つぎに　Ｒ４は３位エキソメチレン基と炭素−窒素結合
する置換されていてもよい複素環式基を示すが、その複
素環式基としては、たとえば、テト隣接する窒素原子お
よびスルホニル基と一緒になって、５員項または６員環
を形成する二価の基を示す。）で表わされる基、たとえ
ば、１．２．６−チアジアジン−１，１−ジオキシド、
イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基などの含窒素
５員または６員複素環式基が挙げられる。さらに具体的
には、１−　（１，２，３，４−テトラゾリル）、２−
　（１，２，３゜４−テトラゾリル）、１−（１，２，
３−トリアゾリル）、２−　（１，２，３−）リアゾリ
ル）、１−　（１゜２．４−）リアゾリル）、４−（１
，２，４−トリアゾリル）、２，３−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロピラジニル、３．６−シオキソ
ー１．２，３．６−チトラヒドロピリダジニル、６−オ
キソ−１，６−シヒドロピリダジニル、２−オキソ−１
，２−ジヒドロピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリミジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ミジニル、１、２．６−チアジアジン−１，ｉ−ジオキ
シド−２−イル、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシ
ド−２−イル基などが挙げられる。

その複素環式基における置換基としては、Ｒ１のところ
で説明した置換基が挙げられる。これらの置換基のうち
、カルボキシル基は％　Ｒ３ａおよヒＲ３のところで説
明したカルボキシル保護基で保護すれていてもよい。

一般式Ｃｍ）のセファロスポリン（シン真性体）の塩と
しては、従来ペニシリンおよびセファロスポリン系化合
物の分野で周知の塩基性基または酸性基における塩が挙
げられる。そのような塩基性基における塩としては、た
とえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸または
硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、ト
リクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機カルボ
ン酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエ
ン−４−スルホンＷ、７１シチレンスルホン酸（２，４
，６−）リメチルベンゼンスルホン酸）すどのスルホン
酸との塩が挙げられ、また酸性基における塩としては、
たとえば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金
属との塩；カルシウムまたはマ・グネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、アニリン、　Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリン、ピリジン、ジシクロヘキシルアミンなどの含
窒素有機塩基との塩が挙げられる。

つぎに、本発明方法の実施態様について説明する。

本発明の一般式［ＩＩＤのセファロスポリンまたはその
塩は、一般式ＣＩ］の化合物と一般式〔■〕の化合物を
、三弗化硼素またはその錯化合物の存在下に反応させ、
必要に応じ、カルボキシル保護基を脱離または塩に変換
させることによって得ることができる。

一般式〔■〕の化合物は、たとえば、７−アミノセファ
ロスポラン酸を酸の存在下に、通常の三位変換反応（特
開昭５７−９９５９２号、特願昭５７＝２００３８２号
、同５７−２０６８７３号、同５８−６７８７１号、同
５．８−１１３５６５号、同５８−１１４３１３号など
）を行い、その後４位のカルボキシル基に保＠基を導入
すれば、容易に得られる。

本発明で使用される三弗化硼素の錯化合物としては、た
とえば、三弗化硼素とギ酸エチルまたは酢酸エチルなど
とのカルボン酸エステル錯化合物；ジエチルエーテルま
たはジイソプロピルエーテルなどとのジアルキルエーテ
ル錯化合物：スルホランとのスルホラン錯化合物；アセ
トニトリルまたはプロピオニトリルなどとのニトリル錯
化合物などが挙げられ、好ましくは、三弗化硼素のスル
ホラン錯化合物、アセトニトリル錯化合物、ジエチルエ
ーテル錯化合物および酢酸エチル錯化合物が挙げられる
。

また、本発明では有機溶媒を使用して反応を行うのが好
ましく、使用される有機溶媒としては、タトエハ、ニト
ロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパンナトのニトロ
アルカン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレンク１１
コールジメチルエーテル、アニソール、ジメチルセロソ
ルブなどのエーテル類；ギ酸エチル、炭酸ジエチル、酢
酸メチル、酢酸エチル、蓚酸ジエチル、クロロ酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステル類；塩化メチレン、クロ
ロホルム、１．２−ジクロロエタンナトのハロゲン化炭
化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニ
トリル類；スルホランなどのスルホラン類などが挙げら
れ、好ましくは、ニトロアルカン類、エステル類、ニト
リル類、ハロゲン化炭化水素類およびスルホランが挙げ
られる。

また、所望により、これらの溶媒を二種以上混合して用
いることもできる。さらに、これらの有機溶媒と三弗化
硼素で形成される錯化合物を溶媒として使用してもよい
。一般式ＣＩ］の化合物の使用量は、一般式〔■〕の化
合物に対して、通常０．７〜５倍モル、好ましくは１〜
３倍モルである。また、三弗化硼素およびその錯化合物
の使用量は、一般式ＣＩ］の化合物に対して、通常１〜
３倍モルである。また、本反応は一般に一１０〜５０℃
で、１０分〜２０時間で完了する。

この反応において、一般式〔Ｉ〕およびＣＩＯの化合物
および三弗化硼素（または三弗化硼素の錯化合物）の添
加順序は、特に限定されるものではないが、好ましくは
、一般式ＣＩ］の化合物と三弗化硼素またはその錯化合
物を反応させ、ついで、一般式ＣＩＯの化合物を反応さ
せるのがよい。

さらに、一般式ＣＩＩの化合物と三弗化硼素またはその
錯化合物を反応させて得られる化合物を単離し、ついで
、これと一般式〔■〕の化合物を反応させることが好ま
しい。この場合、一般式ｍの化合物と三弗化硼素または
その錯化合物を反応させて得られる化合物の使用量は、
一般式［ｎ）の化合物に対して、通常１〜２倍モル（一
般式ｍの化合物にて換算）である。

この反応の系内に水分が存在するとβ−ラクタム環の開
裂など好ましくない副反応を惹起することかあるので、
反応系内を無水の状態に保つことが好ましい。この条件
を満足させるために、反応系内に適当な脱水剤、たとえ
ば、塩化カルシウム、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸カ
ルシウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ
などの脱水剤を添加してもよい。

このようにして得られた一般式［１１１］のセファロス
ポリンまたはその塩は、従来公知の方法で単離精製する
ことができるばかりでなく、必要に応じ、常法によって
Ｂｓがカルボキシル保護基である一般式〔■〕の化合物
をＲ３が水素原子である一般式〔■〕の化合物またはそ
の塩に容易に変換することができる。

つぎに、一般式［Ｉ］の化合物の製造法について説明す
る。この化合物は、たとえば、下に示す製造法に従って
製造することができる。なお、図式中の一般式［Ｉ］の
化合物は新規化合物で、有用な中間体である。

製　造　法 ｃＨ３ｃｏｃ−ｃｏＮＨｎ’　［Ｖ：１１ （１）一般式〔Ｖ〕の化合物の製造 一般式［Ｖ］のニトロソ体シよ、一般式（５）の化合物
にニトロソ化剤を反応させることによって得ることがで
きる。

この反応は、通常溶媒中で行われ、使用される溶媒とし
ては、たとえば、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフランなどの反応に不活性な溶
媒が挙げられる。

また、これらの溶媒を二種以上混合して用いることもで
きる。

つぎに、この反応で使用される好ましいニトロソ化剤と
しては、硝酸およびその誘導体、たとえば、塩化ニトロ
シル、臭化ニトロシルなどのハロゲン化ニトロシル；亜
硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ
金属塩；亜硝酸ブチルエステル、亜硝酸ベンチルエステ
ルなどの亜硝酸アルキルエステルなどが挙げられる。ニ
トロソ化剤として亜硝酸の塩を使用する場合には、塩酸
、硫酸、ギ酸、酢酸などの無機もしくは有機の淀の存在
下１ｃ［応を行うのが好ましい。また、ニトロソ化剤と
して亜硝酸アルキルエステルを使用する場合には、アル
カリ金属アルコキシドのような強塩基の存在下に行うと
よい。

このニトロソ化剤応は、０°Ｃ〜３０℃で、１０分〜１
０時間で完了つる。

（２）　一般式〔■の化合物の製造 一般式〔■の化合物は、一般式Ｎ〕の化合物にアルキル
化剤を反応させることによって得ることができる。

このアルキル化反応は、常法に従って行うことができ、
通常−２０〜６０℃で、５分〜１ｏ時間で完了する。こ
こで使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えない
限りいかなる溶媒でもよく、たとえば、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサイメタノール、エタノール、クロロホル
ム、増化メチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ、Ｎ〜
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、水などが挙げられる。また、これらの溶媒を二種以上
混合して用いることもできる。また、使用されるアルキ
ル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチル、臭化メチル
、ヨウ化エチル、臭化エチルなどのハロゲン化低級アル
キル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、ジアゾメタン、ジ
アゾエタン以外はｐ−）ルエンスルホン酸メチルなどが
挙げられる。アルキル化剤としてジアゾメタン、ジアゾ
エタン以外の化合物を使用する場合には、通常炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の
水酸化物、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存
在下に反応させるのがよい。

また、一般式■の化合物は、一般式〔■〕の化合物をア
ンモニアまたは一級アミンで自体公知のアミド化反応に
付すことＫより得ることもできる。

（３）　一般式〔■〕の化合物の製造 一般式〔■〕のハロゲン体は、一般式［ＶＩ］の化合物
にハロゲン化剤を反応させることによって得ることがで
きる。

この反応は、通常溶媒中で行われ、使用される溶媒とし
ては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素；酢酸、プロピオン酸などの有機酸；テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテルなどの反応に悪影
響を与えない溶媒が挙げられる。また、これらの溶媒を
二種以上混合して用いることもできる。

このハロゲン仕反応は、通常Ｏ〜５０℃で、３０分〜２
４時間で完了する。

使用されるハロゲン化剤としては、臭素、塩素などのハ
ロゲン；塩化スルフリルなどのハロゲン化スルフリル；
次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜塩素酸ナトリウムなどの
次亜ノ・ロゲン酸またはその塩；Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイ
ミドなどのＮ−ハロゲン化イミド化合物士ピリジニウム
ハイトロプロマイトｅノクーフロマ（）”、２−カルボ
キシエチルトリフェニルホスホニウム・パーブロマイド
などのパーブロマイド化合物などが挙げられる。

（４）一般式［１］の化合物の製造 一般式［Ｉ］の化合物は、一般式園の化合物にチオ尿素
で閉環反応させることによって得ることができる。この
閉環反応は、通常溶媒中で行われ、使用される溶媒とし
ては、本反応に悪影響を与えない限りいかなるものでも
よく、たとえば、水、メタノール、エタノール、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピリドンなどが挙げられる。

また、これらの溶媒を二種以上混合して用Ｘ、Ｓること
もできる。

また、この反応において、脱酸剤を添加すると円滑に反
応が進行することもあり、使用される脱酸剤としては、
たとえば、水酸化アルカリ金属塩、炭酸氷菓アルカリ金
属塩、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリンなどの無機または有機塩基などが挙げられる。

反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜１０時
間である。

この閉環反応は、ｏ　−ｉｏｏ℃の範囲で行われ、チオ
尿素は、一般式圃〕の化合物に対して、通常１〜数倍モ
ル使用するのがよい。

なお、本反応は、中間体として、一般式（シン異性体） 前記と同じ意味を有する。）のチアゾリン化合物を経由
することが確認さねた。この反応において、上述のチア
ゾリン化合物を単離し、ついで、脱水反応に付すことに
よって、一般式ＣＩ）のチアゾール化合物を得ることも
できる。

以上のようにして、一般式〔■〕のチアゾール化合物の
シン異性体を選択的に、高収率かつ安価に得ることがで
きる。

つぎに、本発明を実施例を挙げて説明するが、本髭明は
、これに限定されるものではない。

実施例１ （１）アセト酢酸アミド１ｏ１ｇを水３５紅に溶解させ
、水冷下、亜硝酸ナトリウム６．９ｇを加えて、０〜５
℃で攪拌下に４Ｎ−硫酸２５ｊ１７を３０分を要して滴
下する。滴下終了後、同温度で６０分間反応させた彼、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６，０に調整する
。

不靜物を除、去した後、減圧下に水を留去し、得られた
残留物に酢酸エチル２０４１／を加えて析出結晶なＰ取
すれば、融点９６〜９７℃を示す２−ヒドロキシイミノ
−３−オキソ酪酸アミド８６ノ（収率６６．２％）を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　、Ｃ＝０　１６７　ＯＮＭＲ（ｄ
ａ−ＤＭＳＯ）　δ値； ２．２６　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｉＣＯ）。

７．４６　（Ｉ　Ｈ，ｂ＋＋、　−ＣＯＮ刈）。

＼Ｈ ７，６２（ＩＨ，ｂｓ、−ＣＯＮ／Ｈ）。

＼旦 １２６０（ＩＨ，ｕ、＝Ｎ−甲０ （２）２−ヒドロキシイミノ−６−オキソ酪酸アミド６
、５９および無水炭酸ナトリウム５．６７を２０℃で水
２０１１１７に俗解させる。さらに、ジメチル硫酸６６
ノを２０〜２５℃で加えて、同温度で２時間攪拌する。

ついで、析出物を沢取し、得られた相出物にメタノール
１００１１ｊ”ｑ加えて４０〜５０℃で３０分間攪拌す
る。ついで、不俗物７除去した後、減圧下に各課を留去
し、得られた残留物（てエタノール２０ｍを加えて結晶
を１取すれば、融点１５６〜１５７℃の２−（シン）−
メトキシイミノ−３−オキソ酪酸アミド５２９（収率７
２２％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、Ｃ＝０　１７００．　ｉ６７
ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　δ値； ２．２６　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｉＣＯ）。

３．９６　（３Ｈ，ｓ、ＯＣＨ＊　）。

７．５８（ＩＨ，ｂｓ、　−ＣＯＮ／Ｈ）＼基 ［３１２−（シン）−メトキシイミノ−６−オキソ酪酸
アミド７、２　Ｐ　４テトラヒドロフラン３６ｍ１ＶＣ
詩〜させ、４０℃で臭素０．８７を攪拌下に加える。臭
素による着色が消失するのを確認した後、２５〜６０℃
で、さらに臭素７．２９を攪拌下に加える。同温度で１
時間反応させた抜、減圧下に各課を留去する。得られた
残直に酢酸エチル５０１および水２０＃Ｊ’７加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水浴液でｐＨ６，０に調整した後
、有機層を分取し、飽和食塩水２０　ｍｌで洗浄する。

ついで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒火留去する。得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル−酢酸エチル（ｉ：ｉ）の混合各課２０ｄを加え
て結晶なＰ取すれば、融点１１２〜１１３℃の４−ブロ
モ−２−（シン）−メトキシイミノ−６−オキソ酪酸ア
ミド９２ｇ（収率８２．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、Ｃ＝０　１７１５．１６６Ｏ
ＮＭＲ（ｄｒ−ＤＭＳＯ）　δ値： ４．０２　（３）１．　ｓ、ＯＣＨ＊　）。

４．５８　（２Ｈ，ａ、ＢｒＣＨ＊　ＣＯ）。

７．７２　（２Ｈ，ｂｓ、Ｃ０ＮＨｚ　）（４）４−フ
ロモー２−（シン）−メトキシイミノ−６−オキソ酪酸
アミド４５７をエタノール１３．５ｍＫ懸濁させ、チオ
尿素１．５９を加え又２０〜３０℃で１時間反応させる
。析出晶を１取し、エタノールで洗浄した後、水２５；
［懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水浴液でｐＨ６０
に調整する。ついで、結晶なＰ取し、水−メタノール（
１：１）の混合溶媒１５Ｒｔで再結晶すれば、融点２０
８へ２０９℃の２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド２．９１
（収率７１．８％）を得る。

−１、ν ＩＢ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、Ｃ＝０　１６６５ＮＭＲ（ａ
ｓ　ＤＭＳＯ）δ値； ３．８４　（３）Ｉ、　ｓ、−０（Ｊら）。

６．７５（ＩＨ，”、ｓ］［ＩＩＨ）。

７．２６（２Ｈ，ｂａ、ＮＨｘ　）。

実施例２ （１１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド１０．０りを、三
弗化硼素１０．２ｇ言むスルホラン２０１および無水塩
化メチレン２０ｊｌｊの混合溶媒中へ加える。室温で１
時間反応させた後、結晶をＰ取する。ついで、結晶を酢
酸エチル１００ｄに懸濁させ、１時間攪拌した後Ｐ取す
る。酢酸エチル２０Ｍで２回洗浄し、乾燥すれば、結晶
を１４．１ｇ得る。

ＩＲ，（ＫＢｒ）　ａｎ　、　１６Ｂ０．１６５０．１
６２０゜１２００〜１０００ （２）ヒバロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−〔（
５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル
）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート４
．１０ｇを酢酸エチル４１　ｊｊ＆ｃ浴解させ、（１）
で得られた結晶６６６ｖを加えて室温で６時間反応させ
る。ついで、反応液に水４１１１７を加え、炭酸水素ナ
トリウムでｐＨ４，５に調整する。有機層を一分取し、
水２０ばて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。ついで、メシチレンスルホン酸・２水和物２．４
ｇを加えて室温で１時間反応させる。得られた結晶を１
取し、酢酸エチル５１１ｔで洗浄すれば、融点２１８〜
２２０℃（分解）を示すピバロイルオキシメチル−７−
ｊ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミド）−３−［（５−メ
チル−１゜２、　！ｌ、　４−テトラゾール−２−イル
）メチル〕−Δ１−セフェムー４−カルボキシ１ノート
のメシチレンスルホン酸塩７．１８９（収率９０５％）
を得る。

実施例６ （１１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド６、　Ｏｇを無水
塩化メチレン１３ａ／［懸濁させ、１５〜２０℃で三弗
化硼素２．７２９を含むスルホラン−無水塩化メチレン
（１：　１）の混合溶ｉ１０．３紅を加えて同温度で１
０分間反応させる。ついで、ピバロイルオキシメチル−
７−アミノ−３−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボキシレー）　４．１０９を含む無水塩化メチレン浴
液１３１１１を加えて３０〜３５℃で２時間６０分反応
させる。ついで、反応液を氷水１５−中へ導入し、飽８
′０炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ５，５に調濱する
。

ついで、不溶物を除去した後、有機層を分取し、飽和食
塩水１５ａｚで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる０減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢
酸エチル６０Ｊｌ’２ＩＯえて溶解させた後、メシチレ
ンスルホン酸・２水和物２、３６９を加えて６０分間攪
拌し、析出晶′？Ｐ取すれば、融点２１８〜２２０℃（
分解）を示すピバロイルオキシメチル＝７−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メト
キシイミノアセトアミド１）−３−（５−メチル−１，
２，５，４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−
セフェムー４−カルボキシレートのメシチレンスルホン
酸ｑ６．５７９（収率８０２％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ　、Ｃ−０１７８２，１７４５，１
６８０（２）　表−２に示す反応条件で、上記（１）と
同様に反応を行えば、ピバロイルオキシメチル＝７−（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチル
−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレートのメシチレンス
ルホン酸塩ヲ得る。なお、得られたものの物性（融点、
ＸＲ）は、上記（１）で得られた化合物の物性と一致し
た。

（３）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノ酢酸アミドの代わりに表−６
に示す原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応を
行えば、ピバロイルオキシメチル−７−（Ｉ２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキ
シイミノアセトアミド）−５−（５−メチル−１，２，
５，４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ１−セフ
ェムー４−カルボキシレートのメシチレンスルホン酸塩
を得る。なお、得られたものの物性（融点、ＩＲ）は上
記（１）で得られた化合物の物性実施例４ （１）　２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド６０グを無水塩
化メチレン１６ｍ［懸濁させ、１５〜２０℃で三弗化硼
素２７２ｇを含むスルホラン−無水塩化メチレン（１：
１）の混合溶液１０．３μを加えて同温度で１０分間反
応させる。

ついで、ジフェニルメチル−７−アミノ−６−（５−メ
チル−１，２，５，４−テトラゾール−２−イル）メチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルポキシレー）　４．６２
９を言む無水塩化メチレン酸ｇ４０−を加えて６０〜３
５℃で６時間反応させる。反応液を水５Ｑ＋＋ｕ中に導
入した後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ５，５ｖｃ調整す
る。不俗物を除去した後有機層を分取し、飽和食塩水２
０ばで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。減圧下Ｖｃ浴各課留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲル（ニー２００、浴出
溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製すれば、融点
１０２〜１０５℃（分りを示すジフェニルメチル＝７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチ
ル−１，２，５，４−テトラソ゛−ルー２−イル）メチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボキンレート４．２　ｇ
（収１；ｉ６５．１％）を得る。

ＸＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、Ｃ−ｏｉ７７８．１７２０゜
　６６０ （２）　（１）で得られたジフェニルメチル−７−４２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）
−メトキシイミノアセトアミド）−３−（５−メチル−
１，２，ｓ、　４−テトラゾール−２−イル）メチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレート６４５ｇケトリ
フルオロ１１酸３５ａ＋７およびアニソール１Ｑｍ／の
混合溶媒に啓解させ、室温で１時間反応させる。ついで
、減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテルを
加えて、得られた結晶なＰ取し、ジエチルエーテルで十
分洗浄した後乾燥すれば、融点１２３〜１２５℃（分解
）を示す７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］−５
−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−２−
イル）メチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ノドリ
フルオロ酢酸塩５．４６９　（収率９２．１チ）を得る
。

−１，ν ｘｎ（ｘｎｒ）ｃｍ　、ｃ−ｏ　１７９０．１７２０〜
１６３５実施例５ 実施例２，６または４と同様に反応させて、表−５に示
す化合物を６５〜８５％の収率で得た。

表−５ （シン異性体） ＊塩酸塩（常温で反「ムさせ、塩酸塩ビ得た。）＊＊　
ジアステレオマ一体 手　続　補　正　書 昭和６０年４月２７日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １　事件の表示 昭和５９年特許願第１０４７５９号 ２、発明の名称 セファロスポリン類の新規製造法 ６、補正をする者 電話　（０３）　３４Ｂ　−６６１１ ４、補正命令の日付　自発 ５、４正の対象 １）願書の１発明の名称」の佃 １＋）明細書の「発明の名称」の欄 ｌ１１）明細書の「特許請求の範囲」の欄ｌｖ）明細書
の「発明の詳細な説明」の欄６　補正の内容 （Ｉ）願書の「発明の名称」の欄の補正「セファロスポ
リン類の新規製造法およびその中間体」の記載を［セフ
ァロスポリン類の新規製造法」と訂正する。

（ＩＩ）明細書の「発明の名称」の欄の補正「セファロ
スポリン類の新規製造法およびその中間体」の記載を［
セファロスポリン類の新規製造法」と訂正する。

〔め明細書の「特許請求の範１」の欄の補正別紙のとお
り （ト）明細書の「発明の詳細な説明」の欄の補正１）明
細書第４頁第３行〜第４行 「およびその中間体」の記載を削除する。

２）同第５頁下から第６行〜第７行 「および一般式（Ｉ）で表わされる有用な中間体」の記
載を削除する。

３）同第５頁最下行〜第６頁第１行 「特願昭５７−２００３８２号、同５８−７）７８７１
号、同５Ｂ−１１３５６５号、同５８−１１４３１３号
）。」の記載を、 「同５９−９５０８５号、同５９−１９３８９３号、同
６０−４１９１号、同６０−６６９４号）。Ｊと訂正す
る。

４）同第６頁第２０行〜第７頁第１行 「および一般式（１）の新規な化合物（シン異性体）」
の記載を削除する。

５）同第１３頁第６行〜第９行 「特願昭５７−２００３８２号、同５７−２０６８７５
号、同５Ｂ−６７８７１号、同５８−１１３５６５号、
同５８−１１４５１３号」の記載を ［同５９−９１０８５号、同５９−９８０８９号、同５
９−１９３８９３号、同６０−４１９１号、同６０−６
６９４号」と訂正する。

６）同第１６頁第１８行〜第２０行 「なお、図式中の・・・・・有用な中間体である。」の
記載を削除する。

７）同第１８頁第１６行 「硝酸」の記載を、「亜硝酸」と訂正する。

８）同第２３頁第１８行 「実施例」の記載を「参考例および実施例」と訂正する
。

９）同第２４頁第１行 「実施例１」の記載を「参考例１」と訂正する０ １０）同第３０頁第１行 「実施例２」の記載を「実施例１」と訂正する０ １１）同第３１頁第１２行 「実施例３」の記載を「実施例２」と訂正する。

１２）同第６６頁第１行 「実施例４」の記載を「実施例３」と訂正する０ １３）同第４０頁第１行 「実施例５」の記載を「実施例４」と訂正する０ １４）同第４０頁第２行 −・　＋　−Ｌ　＋　ｌ　＾　ｉ】　養Ｉ　イー　「　
佑　ね上剥１，２または６」と訂正する。

以　上 （別紙） ［２、特許請求の範囲 （１）一般式 で表わされる化合物（シン異性体）と 一般式 で表わされる化合物を、三弗化硼素またばその錯化合物
の存在下に反応させ、必要に応じ、カルボキシル保論基
を脱離または塩に変換させることを特徴とする 一般式 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）またはそ
の塩の製造法。

（２）　Ｒ’が水素原子である特許請求の範囲第（１）
項記載のセファロスポリン（シン異性体）またはその塩
の製造法。

（ｓ）　Ｒ’が置換されていてもよいアルキル基である
特許請求の範囲第（１）項記載のセファロスポリン（シ
ン異性体）またはその塩の製造法。

（４）　Ｒ１が置換されていてもよいアリール基である
特許請求の範囲第（１）項記載のセファロスポリン（シ
ン異性体）貰たけその塩の製造法。

（５）　反応を有機溶媒中で行う特許請求の範囲第（１
）〜（４）項いずれかの項記載のセファロスポリン（シ
ン異性体）またはその塩の製造法。

（６）有機溶媒が、ニトロアルカン類、エステル類、ハ
ロゲン化炭化水素類、ニトリル類またはスルホランであ
る特許請求の範囲第（５）項記載のセファロスポリン（
シン異性体）またけその塩の製造法。　」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 で表わされる化合物（シン異性体）と 一般式 で表わされる化合物を、三弗化硼素またはその錯化合物
   の存在下に反応させ、必要に応じ、カルボキシル保護基
   を脱離または塩に変換させることを特徴とする 一般式 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）またはそ
   の塩の製造法。 ｆ２１　Ｒ１が水素原子である特許請求の範囲第（１）
   項記載のセファロスポリン（シン異性体）またはその塩
   の製造法。 （３）　Ｒ”が置換されていてもよいアルキル基である
   特許請求の範囲第１１）項記載のセファロスポリン（シ
   ン異性体）またはその塩の製造法。 （４１Ｒ”が置換されていてもよい了り−ル基である特
   許請求の範囲第（１）項記載のセファロスポリン（シン
   異性体）またはその塩の製造法。 （５）反応を有機溶媒中で行う特許請求の範囲第（１）
   〜（４）項いずれかの項記載のセファロスポリン（シン
   異性体）またはその塩の製造法。 ＋６）　有機溶媒が、ニトロアルカン類、エステル類、
   ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類またはスルホランで
   ある特許請求の範囲第（５）項記載のセファロスポリン
   （シン異性体）またはその塩の製造法。 （７）　一般式 で表わされる化合物（シン異性体）。