BRPI0707285A2 - isoxazóis reversos - Google Patents
isoxazóis reversos Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0707285A2 BRPI0707285A2 BRPI0707285-6A BRPI0707285A BRPI0707285A2 BR PI0707285 A2 BRPI0707285 A2 BR PI0707285A2 BR PI0707285 A BRPI0707285 A BR PI0707285A BR PI0707285 A2 BRPI0707285 A2 BR PI0707285A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- formula
- compound
- haloc
- Prior art date
Links
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- -1 4-phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- KNADDCPTVZSGSW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxy-3-oxopropyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound COC(=O)CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KNADDCPTVZSGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- WEEVRYYGJSLYMO-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-phenyl-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WEEVRYYGJSLYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C(Br)=C1 CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYWGSRHFOJBFRR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC(C=2C=C(C(C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(F)(F)F)=NO1 ZYWGSRHFOJBFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- YGEZJMOSCDHXRL-UHFFFAOYSA-N n-[[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=NO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YGEZJMOSCDHXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- YVCXQRVVNQMZEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 YVCXQRVVNQMZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDJQZCSCHUIITF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=N1 SDJQZCSCHUIITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-(phenylmethyl)-2-propenamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C=C(C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOYROSONSLQQK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-cyclopentyl-6-(4-dimethylphosphorylanilino)purin-9-yl]ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(P(C)(=O)C)=CC=C1NC1=NC(C2CCCC2)=NC2=C1N=CN2CCC1=CC=CC(O)=C1 VVOYROSONSLQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYNWLBOSGNXEH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N)=NC=1C1=CC=C(O)C=C1 WIYNWLBOSGNXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C=C1 HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDRLRQYSYHJED-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 SDDRLRQYSYHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYITCJMBRETQX-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C#C)C=C1 JXYITCJMBRETQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKKBORLZLQHLPV-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-3-[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COC1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C(C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(F)(F)F)=NO1 NKKBORLZLQHLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOIJACOMJTXCX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-3-[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C(C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(F)(F)F)=NO1 NWOIJACOMJTXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYMNPJXKQVTQTR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-phenyl-5-(trifluoromethyl)-2-thiophenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C=1SC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CC=1C1=CC=CC=C1 OYMNPJXKQVTQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWMZDHTXVSMFO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazolin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 CRWMZDHTXVSMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 101100347633 Drosophila melanogaster Mhc gene Proteins 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000824158 Homo sapiens F-box only protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100236683 Homo sapiens MBTPS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000917550 Homo sapiens Probable fibrosin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029532 Probable fibrosin-1 Human genes 0.000 description 1
- OGBPBDMDXNFPCS-UHFFFAOYSA-N Prodigiosin-25C Natural products C1=CC(CCCCCCCCCCC)=NC1=CC1=C(OC)C=C(C=2NC=CC=2)N1 OGBPBDMDXNFPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 231100000853 glomerular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IKBOMBQSBIKLAT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-[3-[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]phenyl]sulfonylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NCCC(=O)OC)=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C(C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(F)(F)F)=NO1 IKBOMBQSBIKLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- HIYSWASSDOXZLC-HKOYGPOVSA-N undecylprodigiosin Chemical compound N1C(CCCCCCCCCCC)=CC=C1\C=C\1C(OC)=CC(C=2NC=CC=2)=N/1 HIYSWASSDOXZLC-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
ISOXAZóIS REVERSOS A presente invenção refere-se a compostos policíclicos, processos para sua produção, seu uso como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas compreendendo-os.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ISOXAZÓISREVERSOS".
A presente invenção refere-se a compostos policíclicos, proces-sos para sua produção, seu uso como produtos farmacêuticos e a composi-ções farmacêuticas compreendendo-os.
Mais particularmente a presente invenção refere-se, em um pri-meiro aspecto, a um composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
R1 é 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila, 4-fenóxi-fenila ou bifenila substituída em quepelo menos um dos grupos fenila é monossubstituído, fenila substituída porum ou mais substituintes ou heteroarila substituída de 5 ou 6 membros;em que os substituintes em cada dos acima são independentes um do outroselecionados de Ci-8alquila, haloCi-8alquila, Ci-8alcóxi, haloCi-8alcóxi, Ci-8alcóxi-Ci.8alcóxi, Ci-8alquil-Ci-8alcóxi, Ci-8alquil-haloCi-8alcóxi, haloCi.8alquil-Ci-8alcóxi, haloCi-8alquil-haloCi-8alçóxi, haloCi-8alcóxi--Ci-8alcóxi, Ci-8alcóxi~haloCi-8alcóxi, haloCi.8alcóxi~haloCi.8alcóxi, Ci.8alcóxi-Ci.8alquila,haloCi-8alcóxi-Ci-8alquila, C1-Salcoxi- haloCi-8alquila, haloCi-8alcóxi- haloCi-8alquila, C2-6alquenilóxi, C2-6alquinilóxi, C3-6Cicloalquila, C3.6cicl0alquil-Ci-4alquila, C3.6cicl0alquil-Ci.4alcóxi, C3-6Cicloalquil-óxi, fenil-Ci.4alcóxi e Ci-4alcóxi heterocíclico;
R2 é Ci-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH1 NH2, Ci-4alcóxi ou Ci-4alquilcarbonilóxi; amino; OH; Ci-4alcóxi; NH-OH; carbóxi; sul-famoíla; carbamoíla; ou HN-CO-Ci-4alquila; ou
R2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONH2 em que R3 é SO2-NH, S02-N(Ci-4alquil),CO-NH, CO-N(Ci-4alquil), CH2-O, NH-CO, ou N(Ci^aIquiI)CO; e R4 é Ci-ealquileno opcionalmente interrompido por O, S ou C=CH2 ou C-3.6cicloalquileno ou fenileno opcionalmente substituído;
eAnel A pode ser fenila ou heteroarila, cada qual sendo opcional-mente também substituída por um ou mais substituintes independentementeselecionados de halogênio, Ci-4alquila, haloCi-4alquila, Ci-4alcóxi, ha-loCi-4alcóxi ou nitrila; ouFfe é hidrogênio sob a condição de que o Anel A seja 3-piridila;ou um derivado fisiologicamente hidrolisável deste, um sal, hidrato e/ou sol-vato deste.
Halogênio pode ser flúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúorou cloro. Alquila ou alcóxi como um grupo ou presente em um grupo podeser linear ou ramificado. Ci-6alquileno pode ser linear ou ramificado.
HaloCi-8alquila ou haloCi-8alcóxi como um grupo ou uma porçãopresente em um grupo pode ser Ci-8alquila ou Ci-8alcóxi substituído por 1 ahalogênios, por exemplo, CF3 ou CF3-CH2-O-. Ci-8alquil-haloCi-8alcóxi po-de ser haloCi-8alcóxi também substituído por Ci-4alquila, por exemplo, naposição 1. O mesmo pode aplicar-se aos outros grupos.
Quando Ri é 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila, 4-fenóxi-fenila ou bifenilasubstituída, ou uma e/ou ambas as porções fenila podem ser substituídas,por exemplo, mono- ou di-substituídas, por exemplo, por halogênio, C-i-4alquila, Cr4alcóxi, haloCi-8alquila, haloCi-8alcóxi ou nitrila. Preferivelmentepelo menos uma porção fenila da bifenila, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila é monossubstituída, por exemplo, como acima indicado. Maispreferivelmente cada porção fenila da bifenila, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila é monossubstituída, por exemplo, como acima indicado, porexemplo, por haloCi-8alquila, e opcionalmente como substituinte na segundaporção fenila ou halogênio, Ci-4alquila ou Cr4alcóxi ou haloCi-8alquila.
Quando Ri é fenila substituída, ele pode ser mono- ou dissubsti-tuído. Quando Ri é fenila monossubstituída, o referido substituinte pode pre-ferivelmente ser haloCi-8alquila, em particular estando na posição meta, es-pecialmente representando trifluorometila na posição meta. Quando Ri éfenila dissubstituída, um substituinte pode preferivelmente ser haloC-i-8alquila, em particular trifluorometila, e o segundo substituinte pode serCi-8alquila, haloCi-8alquila, C-i-8alcóxi, haloCi-8alcóxi, C-|.8alcóxi--Ci-8alcóxi,Ci.8alquil-Ci-8alcóxi, Ci-8alquil-haloCi-8alcóxi, haloCi-8alquil-Ci-8alcóxi, ha-loCi-salquil-haloC^ealcóxi, haloCi.8alcóxi--Ci-8alcóxi, Ci-8alcóxi--haloCi.8alcóxi, haloCi-8alcóxi--haloCi-8alcóxi, Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, haloCi-8alcóxi-Ci.8alquila, Ci-8alcóxi- haloCi-8alquila, haloCi-8alcóxi- haloCi-8alquila,C2-6alquenilóxi, C2-6alquinilóxi, C3-6Cicloalquila, C3-6Cicloalquil-Ci-4alquila, C3-6cicloalquil-Ci-4alcóxi, Ca.ecicloãlquil-óxi, fenil-Ci-4alcóxi ou Ci^alcóxi hetero-cíclico, preferivelmente Ci-ealquila, haloCi-8alquila, Ci-8alcóxi, haloCi-8alcóxiou C3-6Cicloalquila, mais preferivelmente Ci-8alquila, haloCi-ealquila, Ci-8alcóxi ou C3-6Cicloalquila, e em particular C3.6cicloalquila. Quando Ri é feniladissubstituída o primeiro substituinte está preferivelmente na posição meta eo segundo preferivelmente na para.
Exemplos de uma heteroarila de 5 ou 6 membros como Ri inclu-em, por exemplo, tienila ou furila. Tienila é preferida. Quando Ri é heteroari-la substituída, ele é mono- ou dissubstituído, preferivelmente dissubstituído.0(s) substituinte(s) pode ser, por exemplo, haloCi-8alquila, por exemplo,CF3, e/ou fenila opcionalmente substituída por halogênio, Ci-4alquila ou Ci-4alcóxi.
Quando R4 é C.3-6Cicloalquileno ou fenileno opcionalmente subs-tituído, ele pode ser 1,4-fenileno ou C3.6cicloalquileno, por exemplo, cicloexi-leno, opcionalmente substituído por halogênio.
Anel A pode opcionalmente ser também substituído, por exem-plo, por halogênio, Ci-4alquila, haloCi-4alquila, Ci-4alcóxi, haloCi-4alcóxi ounitrila, preferivelmente por halogênio, Ci.4alquila, haloCi-4alquila, Ci-4alcóxi,ou haloCi-4alcóxi, mais preferivelmente por halogênio, Ci-4alquila, haloCi.4alquila, ou Ci-4alcóxi, e especialmente por halogênio, Ci-4alquila ouCi-4alcóxi. Quando Anel A é heteroarila, ele pode ser um anel aromático de 6membros compreendendo um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxi-gênio e enxofre, por exemplo, piridila, pirimidinila ou pirazinila. Quando AnelA é heteroarila, ele pode ser preferivelmente pirimidinila ou piridila, mais pre-ferivelmente piridila, ainda mais preferivelmente 3-piridila.
Os seguintes significados são preferidos independentemente,coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação:i) R1 é bifenila, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila em que pelomenos um dos grupos fenila transporta um haloCi-4alquila, por exem-plo, CF3;
ii) R1 é fenila substituída por haloC^alquila, por exemplo, CF3 e opcio-nalmente por um segundo substituinte como acima indicado:
iii) R1 é tienila substituída por haloC^alquila, por exemplo, CF3, e fenila;
iv) R2 é sulfamoíla;
v) R2 é R3-R4-COOH; ou R3-R4-CONH2; mais preferivelmente R3-R4-CONH2;
vi) R3 é SO2-NH; SO2-N(C1^aIquiI); NH-CO; ou N(C1^aIquiI)CO;
vii) R4 é C^alquileno opcionalmente interrompido por O;
viii) R2 é NH2;
ix) Anel A é fenila não substituída (isto é, nenhum outro substituinte alémde R2).
x) Anel A é piridila substituída Ou não substituída (isto é, nenhum outrosubstituinte além de R2).
Os compostos de fórmula I podem existir na forma livre ou emforma de sal, por exemplo, sais de adição com, por exemplo, ácidos orgâni-cos ou inorgânicos, por exemplo, ácido hidroclórico ou ácido acético, ou saisobteníveis quando R2 é ou compreende COOH, com uma base, por exem-plo, sais de álcali, tal como sódio ou potássio, ou sais de amônio substituí-dos ou não-substituídos.
Será apreciado que os compostos de fórmula I podem existir emforma de isômeros óticos, racematos ou diastereoisômeros. Por exemplo, R4pode compreender um átomo de carbono assimétrico quando R4 é alquilenoramificado. Deve-se entender que a presente invenção abrange todos osenantiômeros e conformadores e suas misturas. Considerações similaresaplicam-se em relação aos materiais de partida exibindo átomos de carbonoassimétricos como acima mencionado.
Por um derivado fisiologicamente hidrolisável de um compostode fórmula I entende-se um composto que é hidrolisável sob condições fisio-lógicas para produzir um composto de fórmula I e um produto secundárioque é por si só fisiologicamente aceitável, por exemplo, um éster que é hi-drolisado para produzir um composto de fórmula I e um álcool nos níveis dedosagem desejados.
A presente invenção também inclui um processo para a produ-5 ção de um composto de fórmula I, cujo processo compreende
a) para a produção de um composto de fórmula I em que X é -N= e R2 écomo acima definido,
reagir um composto de fórmula Il
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que o anel A e R2 são como definidos acima, ou um derivadofuncional destes, por exemplo, um anidrido, cloreto de acila ou éster ativado
com um composto de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ri é como definido acima ou um derivado funcional des-te; ou
b) para a produção de um composto de fórmula I em que X é CH e R2 é NH2
reagir um composto de fórmula Vl
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ri é como acima definido, com um composto de fórmula Vll
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Anel A é como definido acima e R2 é NH2; ou
c) converter um composto de fórmula I em outro composto de fórmula I,e recuperar o composto resultante de fórmula I na forma livre ou em formade um sal, e, onde requerido converter o composto de fórmula I obtido naforma livre em forma de sal desejada ou vice-versa.
As etapas de processo a) a c) podem ser realizadas de acordocom os métodos conhecidos na técnica, ou como descrito abaixo nos Exem-plos.
Exemplos de conversão de um composto de fórmula I em outrocomposto de fórmula I podem incluir, por exemplo,
i) Para a produção de um composto de fórmula I em que Ri é 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila, 4-fenóxi-fenila ou bifenila substituída em que pelo menosum dos grupos fenila é monossubstituído, converter um composto defórmula I em que Ri é diferente de 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila, 4-fenóxi-fenila ou bifenila substituída em que pelo menos um dos grupos fenila émonossubstituído, em um composto de fórmula I em que Ri é 4-(fenil-C1-4alcóxi)-fenila, 4-fenóxi-fenila ou bifenila substituída em que pelomenos um dos grupos fenila é monossubstituído.
ii) Para a produção de um composto de fórmula I em que R2 é R3-R4-COOH1 hidrolisar um composto de fórmula I em que o COOH presenteem R2 é em forma de um éster fisiologicamente hidrolisável, por exem-plo, um éster de metila.iii) Para a produção de um composto de fórmula I em que X é -N= e Y é Oe R2 é
R3-R4-COOH em que R3 é NH-CO ou N(C1^aIquiI)CO e R4 écomo acima definido, reagir um composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ri, X, R2 e o anel A são como definidos acima,com um agente de acilação.
iv) Para a produção de um composto de fórmula I em que R2 é R3-R4-CONH2, reagir um composto de fórmula I em que R2 é R3-R4-COOHcom um agente de amidação.
O composto de fórmula Ill usado como material de partida naetapa de processo a) pode ser obtido reagindo-se um composto de fórmula<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1 é como acima definido, com hidroxilamina.
O composto de fórmula Vl usado como material de partida naetapa de processo b) pode ser produzindo reagindo-se um composto defórmula IX
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1 é como acima definido, com hidroxilamina.
Um composto de fórmula I em que X é -N= e R2 é NH2 podetambém ser produzido reagindo-se um composto de fórmula Ill com umcomposto de fórmula ΙΓ
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que o Anel A é como acima definido, ou um derivado funcional deste, porexemplo, um anidrido, cloreto de acila ou éster ativado. O grupo nitro pre-sente no composto resultante pode em seguida ser reduzido, por exemplo,por hidrogenação catalítica.
À medida em que a produção dos materiais de partida não é par-ticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepara-dos analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritos aseguir.
Os seguintes Exemplos são ilustrativos de invenção.
Exemplo 1: 4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-il]-fenilamina
a) oxima de 2-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeído<formula>formula see original document page 9</formula>
Etapa a): A uma solução de 4-ciano-2-trifluoroanilina (1 eq) em benzeno éadicionado sob atmosfera inerte n-pentilnitrita (1 eq) a 50°C. Após uma horaao refluxo um segundo equivalente de n-pentilnitrita é adicionado. Após maisduas horas ao refluxo a mistura reacional é resfriada para temperatura am-biente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo escuro é purificadoem sílica-gel usando c-hexano-> c-hexano/acetato de etila 9/1 como fasemóvel (óleo laranja claro).
Etapa b): O composto de etapa a) (1 eq) é dissolvido em ácido fórmico10 (75%) e Níquel Ra (4 eq) é adicionado. Após 3 horas a 80 0C a mistura rea-cional é filtrada através de Hyflo Super Cel® e o catalisador/Hyflo é lavado 2vezes com etanol (com cuidado inflamável). A solução resultante é con-centrada (produção 61%; mistura de éster & ácido) e é usada para etapa c)sem qualquer outra purificação.
Etapa c): O composto de etapa b) e hidrocloreto de hidroxilamina (1.25 eq)são dissolvidos em etanol e K2CO3 (1.1 eq) é adicionado. Após 18 horas emtemperatura ambiente a mistura reacional é concentrada e após adição deágua extraída com acetato de etila. A purificação é obtida, após secagemsobre Na2SO4 sobre sílica-gel usando c-hexano/acetato de etila 9/1 comofase móvel, produzindo oxima de 2-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeído.ESI-MS (ESI+): 266 (M + 1H)+
b) 4-[3-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-il]-fenilamina
A uma solução de oxima de 2-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeído(1 eq) em CH2CI2 uma solução aquosa a 10% de NaOCI é adicionada a O0C.Depois disso uma solução de 4-etinilanilina (1.1 eq) é adicionada e em se-guida a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 16horas. A mistura reacional é diluída com CH2CI2 e 3 vezes extraída com á-gua. As camadas orgânicas combinadas são secadas Na2SO4, filtradas econcentradas. A purificação é obtida, após secagem sobre Na2SO4, sobresílica-gel usando c-hêxano/acetato de etila 9/1 7/3 como fase móvel.ESI-MS (ESI+): 381 (M + 1H)+
Exemplo 2: ácido N-{4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-5-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-suci-nâmico
<formula>formula see original document page 10</formula>
O composto (1 eq) de Exemplo 1 é dissolvido em CH2CI2 e 4-metilmorfolina (2 eq) e anidrido sucínico (2 eq) são adicionados. Após 16horas em temperatura ambiente produto título puro é obtido após filtragem(sólido branco).
ESI-MS (ESI+): 481 (M + 1H)+
Exemplo 3: N-{4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-il]-fenil}-sucinamida
<formula>formula see original document page 8</formula>
O composto de Exemplo 2 é dissolvido em DMF e subseqüen-temente hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida(EDC.HCI; 1,5 eq), hidroxibenzotriazol (HOBt; 1.3 eq), NH4OH 25% em água(1.2 eq) e diisopropiletilamina (1,5 eq) são adicionados. Após 16 horas emtemperatura ambiente a mistura reacional é concentrada e purificada emsílica-gel (CH2CI2/metanol 95/5 CH2CI2/purificada em sílica-gel/ácido acé-tico 50% 90/10/0.125 como fase móvel) resultando no composto título puro.ESI-MS (ESI+): 480 (M + 1 H)+
Exemplo 4: ácido 3-{4-[3-(2-Trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-sulfonilaminoj-propiônico
<formula>formula see original document page 8</formula>
a) N-hidróxi-2-trifluorometil-bifenil-4-carboxamidinaEtapa a): A uma solução de 4-ciano-2-trifluoroanilina (1 eq) em benzeno éadicionado sob atmosfera inerte n-pentilnitrita (1 eq) a 50°C. Após uma horaao refluxo um segundo equivalente de n-pentilnitrita é adicionado. Após maisduas horas ao refluxo a mistura reacional é resfriada para temperatura am-biente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo escuro é purificadoem sílica-gel usando c-hexano-» c-hexano/acetato de etila 9/1 como fasemóvel (óleo laranja claro).
Etapa b): O composto de etapa a) é dissolvido em THF e hidroxilamina (50%em água; 10 eq) é adicionado gota a gota a -10°C. Após 16 horas em tempe-ratura ambiente a mistura reacional é diluída com água e extraída com ace-tato de etila. Após secagem da fase orgânica com Na2SC>4 a purificação éobtida em sílica-gel com c-hexano/acetato de etila 75/25 como fase móvel,
b)ácido 4-(2-Metoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzóicoÉ obtido reagindo-se ácido 4-clorosulfonil-benzóico (1 eq) comH-BAIa-OMe χ HCI em CH2Cb usando diisopropiletilamina (2 eq) como base.Após 30 minutos em temperatura ambiente a mistura reacional é extraídacom água e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4. A remoção do sol-vente fornece o composto título.
c) éster metílico de ácido 3-{4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzenossulfonilamino}-propiônico
Acido 4-(2-metoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzóico (1 eq) é dissol-vido em DMF e EDC.HCI (1.3 eq) e HOBt (1.1 eq) são adicionados. Após 30minutos em temperatura ambiente N-hidróxi-2-trifluorometil-bifenil-4-carboxamidina (1 eq) é adicionada e a mistura reacional é mantida a 90°Cdurante 16 horas. Após remoção do solvente o resíduo é dissolvido em ace-tato de etila e extraído com solução de NaHCO3 saturada. O composto títuloé obtido após secagem da fase orgânica sobre Na2SO4 em sílica-gel usandoc-hexano/acetato de etila/ CH2CI2 8/2/1 como fase móvel.
ESI-MS (ESI ): 530 (M-1H)"
d) ácido 3-{4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzeno-sulfonilaminoj-propiônico
<formula>formula see original document page 12</formula>
LiOH (2 eq) é dissolvido em metanol/água (1/1) e o éster (1 eq) éadicionado. Após 4 horas a 50°C metanol é removido sob pressão reduzida,o pH é ajustado para ~3 com 1Nde HCI e a mistura reacional e 3 vezes ex-traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadassobre Na2SO4, filtradas, concentradas e o composto título é obtido como umpó branco após remoção do solvente.
ESI-MS (ESI ): 516 (M - 1H)-
Exemplo 5: 4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenilamina
<formula>formula see original document page 12</formula>
a) 5-(4-nitro-fenil)-3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
<formula>formula see original document page 12</formula>
É obtido como um pó branco usando ácido 4-nitrobenzóico emvez de ácido 4-(2-metoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzóico no procedimento deExemplo 1 - etapa c).
ESI-MS (ESI+): 412 (M + 1 H)+
b) O composto de etapa a) é dissolvido em metanol/acetato de etila 1/1 ehidrogenado em temperatura ambiente sob pressão normal durante 16 horascom 10% de Pd/C como catalisador. Após filtragem através de Hyflo SuperCel® a mistura reacional é concentrada e purificada em sílica-gel (CH2CI2 ->CH2CI2ZmetanoI 95/5 como fase móvel), produzindo o composto título .ESI-MS (ESI+): 382 (M + 1H)+
Exemplo 6: 2,6-dimetóxi-3-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina
<formula>formula see original document page 13</formula>
Ácido 2,6-dimetóxi-nicotínico (1 eq) é dissolvido em dioxano eEDC.HCI (1.3 eq) e HOBt (1.1 eq) são adicionados. Após 30 minutos emtemperatura ambiente N-hidróxi-2-trifluorometil-bifenil-4-carboxamidina (1eq) é adicionada e a mistura reacional é mantida a 90° graus Celsius durante16 horas. Após remoção do solvente o resíduo é dissolvido em acetato deetila e extraído com solução de NaHCO3 saturada. O composto título é obti-do após secagem da fase orgânica sobre Na2S04 em sílica-gel usando c-hexano/acetato de etila -> c-hexano/acetato de etila 100 70/30 como fasemóvel.
ESI-MS (ESI~): 426 (M - 1H)"
Seguindo-se os procedimentos como descrito nos Exemplos an-teriores e usando os materiais de partida apropriados, os compostos de fór-mula I
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que X, Ri, R2 e Anel A são como definidos na Tabela 1 abaixo, são obti-dos.
TABELA 1
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>
Os compostos de fórmula I na forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como agonistas de receptor de S1P1, por exemplo, como indi-cado em testes in vitro e in vitro e são, portanto, indicados para terapia.
A. In vitro
Os compostos de fórmula I têm afinidade de ligação a receptoresde S1P humano individual como determinado nos seguintes ensaios:
A. In vitro: ensaio de ativação de GPCR avaliando a ligação de GTP [D-35S]à membranas preparadas a partir de células CHO expressando receptoresde EDG humano
Ensaio de ligação de S1Pi (EDG-1) GTP [D-35S]: Membranashomogeneizadas são preparadas a partir de clones de célula CHO estavel-mente expressando um rótulo c-myc N-terminal de EDG-1 humano. As célu-las foram desenvolvidas em suspensão em dois frascos cilindros de 850 cm2durante três ou quatros dias antes da colheita. As células são centrifugadas,lavadas uma vez com PBS frio, e ressuspensas em <20 ml de Tampão A (20mM de HEPES, pH 7,4, 10 mM de EDTA, coquetel inibidor de proteasecompleto livre de EDTA [1 comprimido/25 ml]). A suspensão celular é homo-geneizada sob gelo usando um homogeneizador Polytron a 30.00 rpm emtrês intervalos de 5 segundos cada. O homogeneizado é primeiro centrifuga-do a 2000 rpm em uma centrífuga de tampo de mesa, em baixa velocidadedurante 10 minutos. O sobrenadante, após passar através de um coadorcelular, é em seguida re-centrifugado a 50,000 χ g durante 25 minutos a 4°C.
O pélete é ressuspenso em tampão B (15% de glicerol, 20 mM de HEPES,pH 7,4, 0,1 mM de EDTA, coquetel de inibidor de protease completo livre deEDTA [1 comprimido/10 ml]). A concentração de proteína da preparação édeterminada usando o kit de Ensaio de Proteína BCA (Pierce) usando BSAcomo padrão. As membranas são aliquotadas e mantidas congeladas a -80°C.
Soluções de compostos teste variando de 10 mM a 0,01 nM sãopreparadas em DMSO. S1P é diluído em 4% de solução de BSA como con-troles positivos. A quantidade desejada de preparação de membrana é diluí-da com tampão de ensaio gelado (20 mM HEPES, pH 7,4, 100 mM de NaCI,10 mM de MgCI2, 0,1% de BSA livre de ácido graxo, 5 de μΜ GDP) e cavi-dade vortexada. 2 μΙ ou menos de composto são distribuídos em cada cavi-dade de uma placa de ensaio de poliestireno de 96 cavidades de fundo re-dondo, seguido por adição de 100 μΙ de membranas diluídas (3-10g/cavidade) e mantida sob gelo até a adição de GTPüS. [35S]-GTPDSquente ser diluída 1:1000 (volume/volume) com tampão de ensaio frio e 100μΙ são adicionados em cada cavidade. A reação é realizada em temperaturaambiente durante 90 minutos antes das membranas serem colhidas em pla-ca de filtro Perkin-Elmer Unifilter® GF/B-96 usando uma Colhedora PackardFiltermate. Após diversas lavagens com tampão (20 mM HEPES, pH 7.4,100 mM NaCI, 10 mM MgCI2), e um enxágüe com 95% de etanol, o filtro ésecado em forno a 37°C durante 30 minutos. MicroScint-20 é adicionado e aplaca selada por contagem de cintilação em TopCount. Os valores de EC5Osão obtidos ajustando-se as curvas de ligação de GTP [D-35S] (dados crus)com o instrumento de ajuste de curva de resposta de dose GraphPad Prism.Seis ou doze diferentes concentrações são usadas para gerar uma curva deresposta de concentração (usando três pontos de dados por concentração).
Ensaios de ligação de S1P 3,-4, -5 e -6 GTP [G-35S] são realiza-dos de uma maneira comparável ao ensaio de ligação de S1P1 GTP [D-35S]usando membranas de células CHO estavelmente expressando receptoresnão-rotulados ou rotulados de c-myc de terminal C. Para cada preparaçãode membrana, experimentos de titulação são primeiro realizados com con-trole de SP1 para determinar a quantidade otimizada de membranas a se-rem adicionadas por cavidade de ensaio.
Os Compostos de fórmula I são testados de acordo com o en-saio acima e observou-se exibirem seletividade para o receptor de S1P1.Por exemplo, Compostos de Exemplos 4, 13 e 21 têm um EC50 < 1 μΜ noensaio acima e são, por exemplo, pelo menos 20 vezes seletivo para S1P1comparado a S1P3, e, por exemplo, pelo menos 20 vezes seletivo paraS1P1 comparado a S1P5.
B. In vitro: ensaio de fluxo de cálcio FLIPR
Os compostos da invenção são testados quanto à atividade a-gonista em S1P1, S1P3, S1P5, e S1P6 com um ensaio de fluxo de cálcioFLIPR. Brevemente, células CHO expressando um receptor de S1P sãomantidads em meio F-12K (ATCC), contendo 5% de FBS1 com 500 pg/ml deG418. Antes do ensaio, as células são colocadas em placas de fundo trans-parente claro 384 na densidade de 10,000 células/cavidade/25 μΙ no meio deF-12K contendo 1% de FBS. Ao segundo dia, as células são lavadas trêsvezes (25 μΙ/cada) com tampão de lavagem. Cerca de 25 μΙ de tintura sãoadicionados à cada cavidade e incubados durante 1 hora a 37°C e 5% CO2.
As células são em seguida lavadas quatro vezes com tampão de lavagem(25 μΙ/cada). O fluxo de cálcio é ensaiado após adicionar 25 μΙ de soluçãoSEW2871 (publicado por Rosen e outro, usado como referência) à cada ca-vidade de células. O mesmo ensaio é realizado com células expressandocada dos diferentes receptores de S1P. A titulação no ensaio de fluxo decálcio de FLIPR é registrada durante um intervalo de 3 minutos, e quantifica-da como resposta de percentagem de altura de pico máximo com relação àativação de S1P-1. Os compostos da invenção são ativos neste ensaio emuma concentração de 10'12 e 3.10 5 nM.
C. In vivo: ensaios de medição para avaliação do vazamento de linfócitosangüíneo
Medição de Linfócitos Circulantes: Compostos a serem testadossão dissolvidos em DMSO/PEG200 e também diluídos com água desioniza-da. Aos ratos (linhagem Lewis, fêmeas, 6-12 semanas de idade) é adminis-trado 1 mg/kg de composto a ser testado em 4 ml/kg de veículo (max. 2% deDMSO/max. 2% de PEG200/água) por meio de aplicação por via oral. DM-SO/PEG200/água e FTY720 (0,3 mg/kg) são incluídos como controles nega-tivos e positivos, respectivamente.
Sangue é coletado da veia sublingual 2, 6, 24 e 48 horas apósadministração sob curta anestesia de isoflurano. Amostras de sangue inteirosão submetidas à análise de hematologia. Contas de linfócito periférico sãodeterminadas usando um analisador automatizado. Subpopulações de linfó-citos sangüíneos periféricos são manchadas por anticorpos específicos con-jugados com fluorocromo e analisadas usando um separador celular ativadopor fluorescência (Facscalibur). Dois ratos são usados para avaliar a ativida-de de vazamento de linfócito década composto analisado. O resultado é umED50, que é definido como a dose eficaz requerida para exibir 50 % de va-zamento de linfócito sangüíneo. Compostos de fórmula I são testados deacordo com o ensaio acima e têm um ED50 de menos do que 10 mg/kg.
Os compostos de fórmula I são, portanto, úteis no tratamentoe/ou prevenção de doenças ou distúrbios mediados por interações de linfóci-tospor exemplo, em transplante, tal como rejeição aguda ou crônica à célula,tecido ou órgão alo- ou xenoenxertos ou função de enxerto retardada, doen-ça do enxerto versus hospedeiro, doenças autoimunes, por exemplo, artritereumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, tiróide de hashimoto, esclerosemúltipla, miastenia grave, diabetes tipo I ou Il e os distúrbios associados comestas, vasculite, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveíte, psoríase,oftamopatias graves, alopecia em áreas e outros, doenças alérgicas, porexemplo, asma alérgica, dermatite atópica, conjuntivite/rinite alérgica, der-matite de contato alérgico, doenças inflamatórias opcionalmente com rea-ções aberrante subjacentes, por exemplo, doença inflamatória do intestino,doença de Crohn ou colite ulcerativa, asma intrínseca, lesão pulmonar infla-matória, lesão do fígado inflamatória, lesão glomerular inflamatória, ateros-clerose, osteoartrite, dermatite de contato irritante e outras dermatites ecze-matosas, dermatite seborréica, manifestações cutâneas de distúrbios imuno-Iogicamente mediados, doença ocular inflamatória, ceratoconjuntivite, mio-cardite ou hepatite, dano de isquemia /reperfusão, por exemplo, infarto domiocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência renal ou choque hemor-rágico, choque traumático, câncer, por exemplo, câncer de mama, Iinfomasde célula T ou Ieucemias de célula T, doenças infecciosas, por exemplo,choque tóxico (por exemplo, induzido por superantígenos), choque séptico,síndrome de angústia respiratória de adulto ou infecções virais, por exemplo,AIDS, hepatite virais, infecção bacteriana crônica ou demência senil. Exem-plos de transplantes de célula, tecido ou órgão sólido incluem, por exemplo,ilhotas pancreáticas, células tronco, medula óssea, tecido corneano, tecidoneuronal, coração, pulmão, coração-pulmão combinados, rim, fígado, intesti-no, pâncreas, traquéia ou esôfago. Para os usos acima a dosagem requeridavariará, evidente, dependendo do modo de administração, a condição parti-cular a ser tratada e o efeito desejado.
Em geral, resultados satisfatórios são indicados a serem obtidossistemicamente e dosagens diárias de cerca de 0,03 a 5,0 mg/kg por pesocorporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo,seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg, conve-nientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro ve-zes ou em forma retardada. Formas de dosagem unitária para administraçãooral compreendem aproximadamente 0,1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados por qual-quer rotina convencional, em particular entericamente, por exemplo, oral-mente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteral-mente, por exemplo, na forma de suspensões ou soluções injetáveis, topi-camente, por exemplo, na forma de loções, géis, ungüentos ou cremes, ouem uma forma nasal ou um supositório. Composições farmacêuticas com-preendendo um composto de fórmula I na forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um diluente ouveículo farmaceuticámente aceitável podem ser fabricadas de maneira con-vencional misturando-se com um diluente ou veículo farmaceuticamente a-ceitável.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados na formalivre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, comoacima indicado. Tais sais podem ser preparados de maneira convencional eexibem a mesma ordem de atividade como os compostos livres.
De acordo com o precedente a presente invenção também fornece:
1.1 Um método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças mediados porlinfócitos, por exemplo, tais como acima indicado, em um indivíduo emnecessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar aoreferido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula Iou um sal farmaceuticamente eficaz deste;
1.2 Um método para prevenir ou tratar rejeição a transplante aguda ou crô-nica ou doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por célula T,por exemplo, como acima indicado, em um indivíduo em necessidadede tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido in-divíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente eficaz deste;
2. Um composto de fórmula I, na forma livre ou em uma forma desal farmaceuticamente aceitável para uso como um produto far-macêutico, por exemplo, em qualquer um dos métodos como in-dicado sob 1.1 ou 1.2 acima.
3. Uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso em qual-quer um dos métodos como em 1.1 ou 1.2 acima compreendendoum composto de fórmula I na forma livre ou forma de sal farma-ceuticamente aceitável em associação com um diluente ou veícu-lo farmaceuticamente aceitável, portanto.
4. Um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente eficazdeste para uso na preparação de uma composição farmacêuticapara uso em qualquer um dos métodos como em 1.1 ou 1.2 aci-ma.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados como oúnico ingrediente ativo ou em conjunção com, por exemplo, como um adju-vante para, outros fármacos, por exemplo, agentes imunossupressores ouimunomoduladores ou outros agentes antiinflamatórios, por exemplo, para otratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crônica a alo- ou xenoenxertoou distúrbios inflamatórios ou autoimunes, ou um agente quimoterapêutico,por exemplo, um agente antiproliferativo celular maligno. Por exemplo, oscompostos de fórmula I podem ser usados em combinação com um inibidorde calcineurina, por exemplo, ciclosporina A ou FK 506; um inibidor demTOR, por exemplo, rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779,ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus-7 oubiolimus-9; uma ascomicina tendo propriedades imunossupressoras, por e-xemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopre-no; metotrexato; leflunomida; mizoribina; sal ou ácido micofenólico; mofetilade micofenolato; 15-deoxispergualina ou um derivado, análogo ou homólogoimunossupressor destes; um inibidor de PKG, por exemplo, como descrito noWO 02/38561 ou WO 03/82859, por exemplo, o composto de Exemplo 56 ou70; um inibidor de cinase JAK3, por exemplo, □-ciano-(3,4-diidróxi)-]N-benzilcinamamida de /V-benzil-3,4-diidróxi-benzilideno-cianoacetamida (Tyr-phostin AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3\5'-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, na formalivre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo,mono-citrato (também chamado CP-690,550), ou um composto como descri-to no WO 04/052359 ou WO 05/066156; anticorpos monoclonais imunossu-pressores, por exemplo, anticorpos monoclonais a receptores de leucócito,por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45,CD52, CD58, CD80, CD86 ou seus ligandos; outros composto imunomodula-tórios, por exemplo, uma molécula de ligação recombinante tendo pelo me-nos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou uma mutante desta,por exemplo, pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou uma mutan-te desta ligada a uma seqüência de proteína não CTLA4, por exemplo, C-TLA4lg (por exemplo, designada ATCC 68629) ou uma mutante desta, porexemplo, LEA29Y; inibidores de molécula de adesão, por exemplo, antago-nistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou -3, antagonistas de VCAM-4 ouantagonistas de VLA-4; ou um agente quimoterapêutico, por exemplo, pacli-taxel, gencitabina, cisplatinum, doxorubicina ou 5-fluorouracila; ou um agenteantiinfeccioso.
Onde os compostos de fórmula I são administrados em conjun-ção com outros imunossupressores/imunomodultórios, antiinflamatórios. Te-rapia quimoterapêutica ou antiinfecciosa, as dosagens dos compostos imu-nossupressores, imunomodulatórios, quimoterapêuticos ou antiinfecciososco-administrados variarão, evidentemente, dependendo do tipo de co-fármaco empregado, por exemplo, se ele é um inibidor de calcineurina ouum esteróide, do fármaco específico empregado, da condição que está sen-do tratada e assim por diante. De acordo com o precèdente a presente in-venção fornece ainda em outro aspecto:
5. Um método como definido acima compreendendo a co-administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüên-cia, de uma quantidade não tóxica terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula I e pelo menos uma segunda substância defármaco, por exemplo, um fármaco imunossupressor, imunomo-dulatório, antiinflamatório ou quimoterapêutico, por exemplo, co-mo acima indicado.
6. Uma combinação farmacêutica, por exemplo, um kit, compreen-dendo a) um primeiro agente que é um composto de fórmula I ascomo descrito aqui, na forma livre ou em forma de sal farmaceuti-camente aceitável, e b) pelo menos um co-agente, por exemplo,um agente imunossupressor, imunomodulatório, antiinflamatório,quimoterapêutico ou antiinfeccioso. O kit pode compreender instru-ções para sua administração.Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares como utilizados aqui destinam-se abranger administração dos a-gentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destinam-se incluirregimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente admi-nistrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como usado aqui significaum produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingre-diente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não fixas dos ingredien-tes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos,por exemplo, um composto de fórmula I e um co-agente, são ambos admi-nistrados a um paciente simultaneamente na forma de uma dosagem ou en-tidade única. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, um composto de fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente,concorrentemente ou seqüencialmente com nenhum limite de tempo especí-fico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia decoquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Claims (13)
1. Composto de fórmula I<formula>formula see original document page 24</formula>Ri é 4-(fenil-C1-4alcóxi)-fenila, 4-fenóxi-fenila ou bifenila substituída em quepelo menos um dos grupos fenila é monossubstituído, fenila substituída porum ou mais substituintes ou heteroarila substituída de 5 ou 6 membros;em que os substituintes nos acima são independentes um do outro selecio-nados de Ci-8alquila, haloCi-ealquila, C1-Salcoxi, haloCi-8alcóxi, C1-Salcoxi--C1--8alcóxi, Ci-ealquil-Cvealcoxi, Ci-ealquil-haloCi-ealcóxi, haloCi-ealquil-Ci.-8alcóxi, haloCi-salquil-haloCi-ealcóxi, haloC1-8alcóxi--C1-8alcóxi, Ci.8alcóxi--haloCi.8alcóxi, haloCi-8alcóxi~haloCi-8alcóxi, Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, haloCi--8alcóxi-Ci-8alquila, Ci.8alcóxi- haloCi-salquila, haloCi-8alcóxi- haloCi.8alquila,C2-6alquenilóxi, C2-6alquinilóxi, C3-6Cicloalquila, C3-6Cicloalquil-Ci.4alquila, C3--6cicloalquil-Ci-4alcóxi, C3.6cicl0alquil-óxi, fenil-Ci-4alcóxi e C1-4alcóxi hetero-cíclico;R2 é C1.4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH, NH2, C1--4alcóxi ou Ci-4alquilcarbonilóxi; amino; OH; C-i-4alcóxi; NH-OH; carbóxi; sul-famoíla; carbamoíla; ou HN-CO-Ci-4alquila; ouR2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONH2 em que R3 é SO2-NH1 SO2-N(C1^aIquiI),CO-NH1 CO-N(Ci-4alquil), CH2-O, NH-CO, ou N(C1^aIquiI)CO; e R4 é C1.-6alquileno opcionalmente interrompido por O, S ou C=CH2 ou C-3--6cicloalquileno ou fenileno opcionalmente substituído;eAnel A pode ser fenila ou heteroarila, cada qual sendo opcionalmente tam-bém substituída por halogênio, C1^alquila, haloC1.4alquila, C1^alcoxi, IiaIoC1--4alcóxi ou nitrila; ouR2 é hidrogênio sob a condição de que o Anel A seja 3-piridila;ou um derivado fisiologicamente hidrolisável deste, um sal, hidrato e/ou sol-vato do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queX é -N= ou =CH-;R1 é bifenilila substituída; ou fenila substituída por um ou mais substituintesou heteroarila substituída de 5 ou 6 membros;em que os substituintes nos acima são independentes um do outro selecio-nados de Ci-ealquila, haloC-|.8alquila, Ci.8alcóxi, haloCT-ealcóxi, C3.ecicloalquila, C3-6Cicloalquil-Ci-4alquila, C3-6Cicloalquil-óxi, fenil-Ci-4alcóxi eC1-4alcóxi heterocíclico;R2 é C1-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH, NH2, Ci--4alcóxi ou Ci-4alquilcarbonilóxi; amino; OH; Ci^alcóxi; NH-OH; carbóxi; sul-famoíla; carbamoíla; ou HN-CO-Ci-4alquila; ouR2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONH2 em que R3 é SO2-NH1 S02-N(Ci-4alquil),CO-NH, CO-N(Ci.4alquil), CH2-O1 NH-CO1 ou N(C1^aIquiI)CO; e R4 éCi--6alquileno opcionalmente interrompido por O, S ou C=CH2 ou C-3.-6cicloalquileno ou fenileno opcionalmente substituído;eAnel A pode ser fenila ou heteroarila, cada qual sendo opcionalmente tam-bém substituída por halogênio, C1^alquila, haloCi-4alquila, Ci-4alcóxi, haloC-i--4alcóxi ou nitrila; ouR2 é hidrogênio sob a condição de que o Anel A seja 3-piridila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queou X é -N= ou =CH-;R1 é bifenilila substituída; ou fenila substituída por um ou mais substituintes,em que os substituintes nos acima são independentes um do outro selecio-nados de Ci.8alquila, haloCi-8alquila, Ci-8alcóxi, haloCi-8alcóxi, C3--6cicloalquila, C3-6Cidoalquil-Ci-4alquila, e C3.6cicloalquil-óxi;R2 é Ci-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH, NH2, C1--4alcóxi ou Ci-4alquilcarbonilóxi; amino; OH; Ci-4alcóxi; NH-OH; carbóxi; sul-famoíla; carbamoíla; ou HN-CO-Ci-4alquila; ouR2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONH2 em que R3 é SO2-NH, S02-N(Ci-4alquil),CO-NH, CO-N(Ci.4alquil), CH2-O, NH-CO, ou N(Ci.4alquil)CO; e R4 é Ci--6alquileno opcionalmente interrompido por O, S ou C=CH2 ou C-3--6cicloalquileno ou fenileno opcionalmente substituído; eAnel A pode ser fenila ou heteroarila, cada qual sendo opcionalmente tam-bém substituída por halogênio, C-i-4alquila, haloCi-4alquila, Ci-4alcóxi, KaIoC1.4alcóxi ou nitrila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queou X é -N= ou =CH-;R1 é bifenilila substituída; ou fenila substituída por um ou mais substituintes,em que os substituintes acima são independentes um do outro selecionadosde C1-8alquila, haloCi-8alquila, e C3-6Cicloalquila;R2 é C1-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH, NH2, C1.-4alcóxi ou Ci-4alquilcarbonilóxi; amino; OH; C1^alcoxi; NH-OH; carbóxi; sul-famoíla; carbamoíla; ou HN-CO-Ci-4alquila; ouR2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONH2 em que R3 é SO2-NH, S02-N(Ci-4alquil),CO-NH, CO-N(C1^aIquiI), CH2-O1 NH-CO1 ou N(C1^aIquiI)CO; e R4 é Cv6alquileno opcionalmente interrompido por O, S ou C=CH2 ou C-3-6cicloalquileno ou fenileno opcionalmente substituído; eAnel A pode ser fenila ou heteroarila, cada qual sendo opcionalmente tam-bém substituída por halogênio, Ci-4alquila, haloC1.4alquila, C-i-4alcóxi, IiaIoC1--4alcóxi ou nitrila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queou X é -N= ou =CH-;R1 é bifenilila substituída; ou fenila substituída por um ou mais substituintes,em que os substituintes nos acima são independentes um do outro selecio-nados de C1-Salquilal haloCi-8alquila, e C3.6cicloalquila;R2 é C-i-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, OH, NH2, C1.4alcóxi ou Ci.4alquilcarbonilóxi; amino; OH; C1^alcoxi; NH-OH; carbóxi; sul-famoíla; carbamoíla; ou HN-CO-Ci-4alquila; ouR2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONH2 em que R3 é SO2-NH, SO2-N(C1^aIquiI),CO-NH, CO-N(Ci^aIquiI), CH2-O, NH-CO, ou N(C1^aIquiI)CO; e R4 é C1.-6alquileno opcionalmente interrompido por O, S ou C=CH2 ou C-3--6cicloalquileno ou fenileno opcionalmente substituído; eAnel A é fenila, sendo opcionalmente também substituída por halogênio,Ci-4alquila, haloCi-4alquila, Ci-4alcóxi, haloCi-4alcóxi ou nitrila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queou X é-N= ou =CH-;R1 é bifenilila substituída; ou fenila substituída por um ou mais substituintes,em que os substituintes em cada dos acima são independentes um do outroselecionados de Ci-ealquila, haloCi-8alquila, e C3-6Cicloalquila;R2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONH2 em que R3 é SO2-NH1 S02-N(Ci-4alquil),CO-NH, CO-N(Ci-4alquil), CH2-O, NH-CO, ou N(Ci4alquil)CO; e R4 é Ci--6alquileno opcionalmente interrompido por O, S ou C=CH2 ou C-3--6cicloalquileno ou fenileno opcionalmente substituído; eAnel A é fenila, opcionalmente também substituída por halogênio,Ci-4alquila, haloCi-4alquila, C-|.4alcóxi, haloCi-4alcóxi ou nitrila.
7. Processo para a preparação de um composto de fórmula I,que compreende(i) para a produção de um composto de fórmula I em que X é -N= e R2 écomo acima definido,reagir um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 27</formula> em que o anel A e R2 são como definidos acima, ou um derivadofuncional do mesmo, por exemplo, um anidrido, cloreto de acila ou éster ativadocom um composto de fórmula Ill <formula>formula see original document page 27</formula> em que R1 é como definido acima ou um derivado funcional domesmo; ou(ii) para a produção de um composto de fórmula I em que X é CH e R2 é NH2reagir um composto de fórmula Vl<formula>formula see original document page 28</formula>em que Ri é como acima definido, com um composto de fórmula Vllem que o Anel A é como definido acima e R'2 é NH2; ou(iii) converter um composto de fórmula I em outro composto de fórmula I,e recuperar o composto resultante de formula I na forma livre ou em formade sal, e, onde requerido converter o composto de fórmula I obtido na formalivre em forma de sal desejada ou vice-versa.
8. Composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula I na forma livre ou forma de sal farmaceuticamente aceitável em as-sociação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, portanto.
9. Combinação farmacêutica, por exemplo, um kit, compreen-dendo a) um primeiro agente que é um composto como definido em qualqueruma das reivindicações precedentes, na forma livre ou em forma de sal far-maceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente, por exemplo, umagente imunossupressor, imunomodulatório, antiinflamatório, quimoterapêu-tico ou antiinfeccioso.
10. Uso de uma composição farmacêutica ou composto de comodefinido em qualquer uma das reivindicações precedentes na fabricação deum medicamento no tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbiosmediados por interações de linfócitospor exemplo, em doenças autoimunese/ou de transplante.
11. Método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças media-dos por linfócitos, por exemplo, em doenças autoimunes e/ou de transplante,em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreen-de administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode fórmula I ou um sal farmaceuticamente eficaz do mesmo.
12. Método para prevenir ou tratar rejeição a transplante agudaou crônica ou doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por célula T,em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreen-de administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode fórmula I ou um sal farmaceuticamente eficaz do mesmo.
13. Composto de fórmula (I), uma composição farmacêutica oucombinação compreendendo um composto de fórmula (I), um processo parafabricação de um composto de fórmula (I), ou o uso de um composto de fór-mula (I), de uma composição farmacêutica ou combinação compreendendoum composto de fórmula (I), substancialmente como definido e/ou descritoanteriormente.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0601744.6A GB0601744D0 (en) | 2006-01-27 | 2006-01-27 | Organic compounds |
| GB0601744.6 | 2006-01-27 | ||
| PCT/EP2007/000638 WO2007085451A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-01-25 | 3,5-di (aryl or heteroaryl) isoxazoles and 1, 2, 4-oxadiazoles as s1p1 receptor agonists, immunosuppresssive and anti -inflammatory agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0707285A2 true BRPI0707285A2 (pt) | 2011-04-26 |
Family
ID=36061049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0707285-6A BRPI0707285A2 (pt) | 2006-01-27 | 2007-01-25 | isoxazóis reversos |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7799812B2 (pt) |
| EP (2) | EP1981858B1 (pt) |
| JP (1) | JP2009524611A (pt) |
| KR (1) | KR20080091161A (pt) |
| CN (1) | CN101374821A (pt) |
| AT (1) | ATE471313T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007209533A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0707285A2 (pt) |
| CA (1) | CA2637081A1 (pt) |
| DE (1) | DE602007007186D1 (pt) |
| ES (1) | ES2347015T3 (pt) |
| GB (1) | GB0601744D0 (pt) |
| PL (1) | PL1981858T3 (pt) |
| PT (1) | PT1981858E (pt) |
| RU (1) | RU2008134534A (pt) |
| WO (1) | WO2007085451A2 (pt) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7241790B2 (en) | 2002-07-30 | 2007-07-10 | University Of Virginia Patent Foundation | Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling |
| WO2005041899A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
| WO2006010379A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents |
| MX2007009848A (es) | 2005-02-14 | 2008-03-10 | Univ Virginia | Agonistas de esfingosina 1-fosfato comprendiendo cicloalcanos y heterociclos de 5 miembros substituidos por grupos amino y fenilo. |
| AU2006226018B2 (en) | 2005-03-23 | 2012-07-12 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Hydrogenated benzo (C) thiophene derivatives as immunomodulators |
| JP2008545767A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-18 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
| AR057894A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tiofeno |
| TWI404706B (zh) | 2006-01-11 | 2013-08-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
| KR20080092385A (ko) | 2006-01-24 | 2008-10-15 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 신규한 피리딘 유도체 |
| MX2008009579A (es) | 2006-01-27 | 2008-09-25 | Univ Virginia | Metodo para el tratamiento de dolor neuropatico. |
| AU2007212193A1 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
| AR061841A1 (es) | 2006-09-07 | 2008-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores. |
| CL2007002593A1 (es) | 2006-09-07 | 2008-06-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de 4-heteroaril-piridina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como rechazo de organos transplantados, sindromes autoinmunes y cancer. |
| SI2069335T1 (sl) | 2006-09-08 | 2013-04-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivati piridin-3-ila kot imunomodulacijska sredstva |
| EP2069318B1 (en) | 2006-09-21 | 2012-09-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Phenyl derivatives and their use as immunomodulators |
| WO2008064337A2 (en) | 2006-11-21 | 2008-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity |
| AU2007323618A1 (en) | 2006-11-21 | 2008-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity |
| EP2099741A2 (en) | 2006-11-21 | 2009-09-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity |
| CN101562977A (zh) | 2006-12-15 | 2009-10-21 | 艾博特公司 | 新的二唑化合物 |
| JO2701B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
| JP2010521450A (ja) * | 2007-03-16 | 2010-06-24 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体 |
| CL2008001099A1 (es) * | 2007-04-19 | 2008-10-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de indazol; y su uso para tratar enfermedades mediadas por los receptores s1p1, tales como esclerosis multiple, enfermedad autoinmune, trastornos inflamatorios, diabetes, entre otras. |
| PL2195311T3 (pl) | 2007-08-17 | 2011-08-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pochodne pirydynowe jako modulatory receptora S1P1/EDG1 |
| WO2009053481A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Compositions and methods for modulating nk and t cell trafficking |
| CN101970430B (zh) * | 2007-11-01 | 2013-05-08 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 嘧啶衍生物 |
| BRPI0820868A2 (pt) | 2007-12-10 | 2019-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | composto de tiofeno fórmula(i), composição farmacêutica contendo o mesmo e uso deste para a prevenção ou tratamento de doenças ou disturbíos associados a um sistema imune ativado |
| WO2009082398A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | University Of Notre Dame Du Lac | Antibacterial compounds and methods of using same |
| CA2714614A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyrimidine-pyridine derivatives |
| EP2262799B1 (en) * | 2008-03-06 | 2012-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Pyridine compounds |
| BRPI0910288A2 (pt) | 2008-03-07 | 2019-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | composto de derivados de aminometil benzeno, composição farmacêutica que compreende esse composto e uso do mesmo. |
| HRP20161133T1 (hr) | 2008-07-23 | 2016-12-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | DERIVATI SUSPSTITUIRANE 1,2,3,4-TETRAHIDROCIKLOPENTA[b]INDOL-3-IL-OCTENE KISELINE KORISNI U LIJEČENJU AUTOIMUNIH I UPALNIH POREMEĆAJA |
| CN105816453B (zh) | 2008-08-27 | 2021-03-05 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物 |
| EP2210890A1 (en) * | 2009-01-19 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists |
| WO2010085584A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole-i, 2, 4 -oxad iazole derivatives as s.phing0sine-1-ph0sphate agonists |
| WO2010085581A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
| WO2010085582A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
| KR101409131B1 (ko) | 2009-07-16 | 2014-06-17 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 피리딘-4-일 유도체 |
| US8399451B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds |
| CA2786994C (en) | 2010-01-27 | 2018-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
| CN105503882B (zh) | 2010-03-03 | 2019-07-05 | 艾尼纳制药公司 | 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法 |
| US8273776B2 (en) * | 2010-04-16 | 2012-09-25 | Allergan, Inc | Biphenyl oxadiazole derivatives as sphingosine-1-phosphate receptors modulators |
| ES2548683T3 (es) | 2010-04-23 | 2015-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1 |
| TW201206429A (en) * | 2010-07-08 | 2012-02-16 | Merck Serono Sa | Substituted oxadiazole derivatives |
| CN103124727B (zh) | 2010-07-20 | 2015-03-25 | 百时美施贵宝公司 | 取代的3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物 |
| WO2012040532A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists |
| SG191742A1 (en) | 2011-01-19 | 2013-08-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives |
| EP2570404A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-20 | Syngenta Participations AG. | Plant growth regulating compounds |
| CA2876215A1 (en) | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Monsanto Technology Llc | Processes for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles |
| US10662164B2 (en) | 2014-09-25 | 2020-05-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Non-beta lactam antibiotics |
| AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| MY192358A (en) | 2015-05-20 | 2022-08-17 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of the compound (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol |
| PL3310760T3 (pl) | 2015-06-22 | 2023-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1 |
| WO2018049404A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | University Of Notre Dame Du Lac | Compounds for the treatment of clostridium difficile infection |
| JP2020507610A (ja) | 2017-02-16 | 2020-03-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 腸管外症状を伴う炎症性腸疾患の治療のための化合物および方法 |
| KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
| AU2019280822A1 (en) | 2018-06-06 | 2021-01-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| EP3847158A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-07-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
| JP7653447B2 (ja) * | 2020-03-27 | 2025-03-28 | レセプトス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | スフィンゴシン１ホスフェート受容体モジュレーター |
| CN111518091B (zh) * | 2020-04-22 | 2023-02-03 | 安徽医科大学 | 一种1，2，4-噁二唑并吡啶类化合物ahmu07及其作为抗菌药物的应用 |
| WO2024029638A1 (ko) * | 2022-08-01 | 2024-02-08 | 한국과학기술연구원 | 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000015213A1 (en) * | 1998-09-11 | 2000-03-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedal or preventive agent for congestive heart failure |
| DE19904389A1 (de) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe |
| AU2001248765A1 (en) * | 2000-04-21 | 2001-11-12 | Shionogi And Co., Ltd. | Oxadiazole derivatives having therapeutic or preventive efficacies against glomerular disorders |
| JP3974781B2 (ja) * | 2000-04-21 | 2007-09-12 | 塩野義製薬株式会社 | 抗癌作用を有するオキサジアゾール誘導体 |
| SG159378A1 (en) | 2000-11-07 | 2010-03-30 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors |
| EP1405636A4 (en) * | 2001-06-26 | 2009-04-15 | Takeda Pharmaceutical | FUNCTIONAL REGULATOR FOR RETINOID RELATIVE RECEPTOR |
| WO2003035610A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide derivative having mmp inhibitory activity |
| TW200305396A (en) * | 2002-03-27 | 2003-11-01 | Shionogi & Co | Cartilage extracellular matrix degradation |
| PE20040079A1 (es) | 2002-04-03 | 2004-04-19 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida |
| WO2004052359A1 (en) | 2002-12-09 | 2004-06-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for selectively inhibiting janus tyrosine kinase 3 (jak3) |
| CA2524867A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
| WO2004113330A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| JPWO2005012268A1 (ja) * | 2003-07-30 | 2006-09-14 | 塩野義製薬株式会社 | イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体 |
| CN1859908A (zh) | 2003-10-01 | 2006-11-08 | 默克公司 | 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物 |
| AU2004299456B2 (en) * | 2003-12-17 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists |
| US20080207613A1 (en) | 2004-01-12 | 2008-08-28 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective Kinase Inhibitors |
| TW200538433A (en) | 2004-02-24 | 2005-12-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositiions |
| JP2008545767A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-18 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
-
2006
- 2006-01-27 GB GBGB0601744.6A patent/GB0601744D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-01-25 US US12/162,413 patent/US7799812B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-25 WO PCT/EP2007/000638 patent/WO2007085451A2/en not_active Ceased
- 2007-01-25 DE DE602007007186T patent/DE602007007186D1/de active Active
- 2007-01-25 PL PL07703028T patent/PL1981858T3/pl unknown
- 2007-01-25 ES ES07703028T patent/ES2347015T3/es active Active
- 2007-01-25 RU RU2008134534/04A patent/RU2008134534A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-01-25 EP EP07703028A patent/EP1981858B1/en not_active Not-in-force
- 2007-01-25 BR BRPI0707285-6A patent/BRPI0707285A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-01-25 JP JP2008551722A patent/JP2009524611A/ja active Pending
- 2007-01-25 AU AU2007209533A patent/AU2007209533A1/en not_active Abandoned
- 2007-01-25 CA CA002637081A patent/CA2637081A1/en not_active Abandoned
- 2007-01-25 KR KR1020087018321A patent/KR20080091161A/ko not_active Withdrawn
- 2007-01-25 AT AT07703028T patent/ATE471313T1/de active
- 2007-01-25 EP EP10005624A patent/EP2233473A1/en not_active Withdrawn
- 2007-01-25 CN CNA2007800036158A patent/CN101374821A/zh active Pending
- 2007-01-25 PT PT07703028T patent/PT1981858E/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2233473A1 (en) | 2010-09-29 |
| US20090137636A1 (en) | 2009-05-28 |
| RU2008134534A (ru) | 2010-03-10 |
| ES2347015T3 (es) | 2010-10-22 |
| DE602007007186D1 (de) | 2010-07-29 |
| PT1981858E (pt) | 2010-09-07 |
| US7799812B2 (en) | 2010-09-21 |
| PL1981858T4 (pl) | 2010-12-31 |
| WO2007085451A3 (en) | 2007-12-21 |
| AU2007209533A1 (en) | 2007-08-02 |
| CN101374821A (zh) | 2009-02-25 |
| ATE471313T1 (de) | 2010-07-15 |
| CA2637081A1 (en) | 2007-08-02 |
| EP1981858A2 (en) | 2008-10-22 |
| EP1981858B1 (en) | 2010-06-16 |
| JP2009524611A (ja) | 2009-07-02 |
| PL1981858T3 (pl) | 2010-12-31 |
| KR20080091161A (ko) | 2008-10-09 |
| WO2007085451A2 (en) | 2007-08-02 |
| GB0601744D0 (en) | 2006-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7799812B2 (en) | Reverse isoxazoles | |
| BRPI0612028A2 (pt) | oxadiazóis ou isodiazóis policìclicos e uso dos mesmos como ligantes de receptor s1p | |
| US20100087491A1 (en) | Polycyclic compounds | |
| WO2004103279A2 (en) | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists | |
| JP5031771B2 (ja) | Ｈ３受容体活性を有するシクロヘキシルスルホンアミド誘導体 | |
| JP2007528872A (ja) | Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての３，５−アリール置換、ヘテロアリール置換またはシクロアルキル置換された１，２，４−オキサジアゾール化合物 | |
| US5935963A (en) | Piperazinones, their production and use | |
| BRPI0619260A2 (pt) | derivados de oxadiazol com atividade de receptor ctrh2, composição farmacêutica que os compreende e uso dos referidos derivados | |
| JP2010517969A (ja) | クロメンｓ１ｐ１受容体アンタゴニスト | |
| US20100261766A1 (en) | Phenyl-Oxetanyl-Derivatives | |
| PT100121A (pt) | Compostos 1,2,3,4-oxatriazol-5-imina substituidas na posicao 3, seu processo de preparacao e preparados farmaceuticos compreendendo os referidos compostos | |
| BRPI0616880A2 (pt) | 1,1 dióxidos de tetrahidro-pirrol [1,2-b]isotiazol farmaceuticamente ativos, uso dos mesmos, composição e combinação farmacêutica contendo os mesmos | |
| DE69617010T2 (de) | Isazole derivate als fibrinogen-rezeptor-antagonisten | |
| US20060106011A1 (en) | 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation | |
| US20060173023A1 (en) | 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation | |
| EP1431294A1 (en) | Vascular wall-selective acat inhibitor | |
| WO1996011191A1 (en) | Substituted 3-phenyl-1,2,3,4-oxatriazole-5-imines useful for the treatment of asthma and thrombosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 4A E 5A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |