PT85691B

PT85691B - Processo para a preparacao de benzeno-sulfonamidas substituidas

Info

Publication number: PT85691B
Application number: PT85691A
Authority: PT
Inventors: George Carroll Buzby Jr; Thomas John Colatsky
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1986-09-18
Filing date: 1987-09-14
Publication date: 1990-06-29
Also published as: EP0260901A1; ES2036577T3; GR3001941T3; AU7831287A; HUT45231A; HU196953B; IL83767A0; FI874013A0; KR950005774B1; CA1282430C; FI874013A7; IL83767A; GB2195120B; EP0260901B1; DK488687D0; FI874013L; GB8721522D0; GB2195120A; DE3768391D1; PT85691A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BENZENO-SULFONAMIDAS SUBSTITUI

DAS em que R é alqui1-sulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, ari1-sulfonamido de 6 a 10 átomos de carbono ou perfluoroal 2 3 qui1-sulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R e R são hi drogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R⁴ é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e n é 2, 3 ou 4.

Estes compostos são úteis como agentes anti-arritmicos.

processo de preparação consiste por $ 9 exemplo, em se sulfonilar uma amina de fórmula HNR -(CH«) 4 5 5

-NR R , no átomo de azoto marcado com asterisco, em que R é 3

R ou um grupo de protecção removível, com um agente de sulfo nilação a fim de introduzir um grupo sulfonilo de fórmula

por exemplo, com um haleto de benzeno-sulfonilo adequadamente substituído.

Antecedentes do invento

Os agentes antiarritmicos da Classe

III podem ser classificados como tendo a capacidade de prolon gar, acentuadamente, a duração do potencial da acção das fi bras de purkinje do cão, sem produzir alterações dignas de n£ ta na velocidade máxima do curso ascendente. Ao contrário dos agentes antiarritmicos da Classe I, um agente genuíno da C1a_s se III não revela quaisquer efeitos nos canais de sódio car díaco. As propriedades electrofisiológicas de um composto, que define um perfil da actividade da Classe III, são observa das in vivo como efeitos desprezíveis nas linhas de condu ção ventricular e de H-V, ao passo que produzem um aumento n_o tório(superior a 20 por cento), tanto no período refractário atrial, como no período refractário ventricular. Em contraste os agentes da Classe I demonstram um abrandamento notório da velocidade de condução ventricular, de um modo geral sem alterações dignas de nota no período refractário. Os estudos recentes destes agentes foram feitos por Bexton e outro,Pharmac.Ther. 17, 315-55 (1982); Vaughan-Williams, J. Clin. Pharmacol. 24, 129-47 (1984) e Thomis e outro, Ann. Rep. Med. Chem. _18, 99-108 ( 1983).

German Offenlegungsschrift 1912848 di1 vulga, no Exemplo 5, o intermediário N -(2-isopropilaminoe ti1)-N^-aceti1-sulfanilamida, que é empregado para produzir 1 -su1fani1i1-2-imino-3-isopropi1-imidazo1idina, aceite como proveitosa como um agente hipoglicêmico.

Silberg et al., ACAD Rep. Populace Romire, Fillala Clug, Studee Cercetari Med., 10 244-52 (1959) divulga p-acetilamino-N-(2-dietilaminoeti1) benzenossulfonam/ da, entre outros compostos, comparada, nas suas propriedades antiarrítmicas, com procainamida.

-4··»

Os Extratos de Dissertações, apresentadas na 192^â. Reunião Nacional de ACS,em 7 a 12 de Setembro de 1986, em Anaheim, Califórnia, relatam o Extracto 9, por R.

A. Wohl e outro, que divulga o hidrodoneto de N-/2-(dieti lam_i_ no)eti17-4-/(metilssulfoni1)amino/benzamida, concebido como um agente antiarrítmico da Classe III, potencial.

Descrição do Invento

De acordo com este invento, estabelece-se um grupo de agentes antiarrítmicos, classificados, pelo seu perfil farmacológico, como agentes antiarrítmicos da Classe III da fórmula:

(I) em que:

R é alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonamido de 6 a 10 átomos de carbono, perfluoralqui1sulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;

R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 3

R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R^ é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e n é um dos numeros inteiros 2, 3 ou 4;

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

4a-

Os compostos preferidos, do grupo descrito no precedente, são aqueles em que R é ch₃so₂nh-, c₆h₅so₂nh- ou cf₃so₂nh-.

Os compostos mais preferidos estão abrangidos pela fórmula estrutural:

SO₂NR²-(CH2)n-NR³-CH(CH3)₂ (II) em que:

R é hidrogénio ou um alquilo de cadeia linear ou ramifi cada de 1 a 6 átomos de carbono;

R é hidrogénio ou isopropilo; e n é um dos números inteiros 2, 3 ou 4;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

-5Os sais farmacêuticos aceitáveis dos agentes antiarrítmicos deste invento são preparados directamente, pela neutralização da base livre. Estes sais fisiologicamente aceitáveis podem ser constituídos com ácidos orgânicos ou inorgânicos! tais como o clorídrico, o bromídrico, o fosfórico, o sulfúrico, o sulfâmico, o nítrico,o metilssu_l_ fónico, o acético, o maléico, o succínico, o fumárico, o tar tárico, o cítrico,o salicílico, o láctico, o naftalenossul fónico e outros afins.

Osccompostos do invento em conside ração contêm duas funções de sulfonamida e uma função de uma amina secundária ou terciária. Eles podem,por isso, ser preparados por diversos processos acessíveis para a preparação de sulfonamidas (sulfonilação de aminas) e para a prepara ção de aminas secundárias e terciárias (alquilação de aminas aminação redutiva de compostos de carbonilo, redução de ami das ou de bases de Schiff).

Na descrição, que se segue, respeitante a um processo para a preparação de compostos novos do inveji 12 3 4 to, os símbolos R , R , R , R e n são o que ficou estabelecido no precedente. 0 invento em consideração estabelece um pr£ cesso para a preparação de um composto, que tem a fórmula I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que:

(a) uma amina, tendo a fórmula III

HNR²-(CH₂)_n-NR⁴R⁵ (III)

3 (em que R é R ou um grupo de protecção amovível) é sulfonilada, no átomo de azoto marcado com um asterisco, por reacção com um agente de sulfonilação, para a introdução de um grupo de sulfonilo tendo a fórmula IV

-6R¹

(IV) e, quando necessário um grupo de protecção R é removido; ou (b) uma amina, tendo a fórmula V

SO₂“NR²-(CH₂)_n-NR⁴R⁵ (V) r

em que R é o que ficou estabelecido no precedente) é sulfonilada, no átomo de azoto marcado com um asterisco,por reacção com um agente de sulfonilação, para a introdução de um grupo de alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, de um grupo de arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono, ou de um grupo de perfluoralquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, e quando necessário, um grupo de protecção R é removido; ou (c) uma amina, tendo a fórmula VI:

SO₂-NR²-(CH₂)_n-$HR3 (VI) é alquilada, no átomo de azoto marcado com um asterisco, por reacção com um agente de alquilação, para a introdução de um grupo de alquilo C^-Cg-, ou

4 (d) uma amina, tendo a fórmula HNR R , é alquilada com um agente de alquilação, para a introduçãoode um grupo alquilo substituído, tendo a fórmula VII

(e) um composto de carbonilo, tendo a fórmula C_rnH_2n)+pC0-Cp ^H2p+1 (^{em 01 e} P ^sã°» independentemente, 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e a soma de m com p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5), é submetido a uma aminação redutiva, por reacção com uma amina tendo a fórmula VI, como a apresentada no precendente; ou (f) um aldeído, tendo a fórmula VIII

SO₂-NR²-(CH2)n-1-^CH0 (VIII) é submetido a uma aminação redutiva, por reacção com uma amina tendo a fórmula HNR³R⁴; ou (g) uma base de Schiff, tendo a fórmula IX ou X

SO2-NR²-(CH₂)_n-^N=C(Cm^H2m+1⁾ ^CP^H2P⁺¹ (IX) em que m e p são o que ficou estabelecido no precedente)

-CH=NR⁴ ou uma amina, tendo a fórmula XI ou XII (X)

(em que m é o que ficou estabelecido no precedente) é reduzida, para formar uma amina. 0 processo do invento pode, também, incluir a adição de um ácido a uma modalidade de uma base livre do composto da fórmula I, para formar um sal de adição de ácidos, ou a neutralização de um sal de adição de ácidos por subtracção de um ácido, para formar uma modalidade de uma base livre do composto de fórmula I.

Os reagentes, empregados nas fases (a) a (g), são compostos conhecidos, ou, se novos, podem ser preparados por processos conhecidos per se.

A fase (a) da sulfonilação pode ser levada a efeito pela maneira conhecida para a sulfonilação das aminas. Como agente da sulfonilação, pode empregar-se o haleto de benzenosulfonilo substituído adequadamente, particular mente o cloreto de sulfonilo, mas o anidrido do ácido sulfóni

co pode ser empregado em sua vez. A sulfonilação é, de preferência, levada a efeito na presença de um agente de ligação ácido, tal como uma amina terciária, por exemplo a trietilamir q na. Quando é R =R =alquilo de C^-Cg, então somente um átomo de azoto está disponível para a sulfonilação e se obtem um único 5 3 produto de sulfonilação. Contudo, quando é R =R =H, a amina da formula III tem dois átomos de azoto, que podem reagir com o agente de sulfonilação, e pode verificar-se que a monossulfonilação dá origem a uma mistura de duas sulfonamidas. Pode evitar-se uma tal mistura, empregando-se uma amina, que tenha a formula III em que R represente um grupo de protécção amoI vível. 0 grupo de protécção é removido após a sulfonilação, para dar origem a um composto final em que R é hidrogénio. Como exemplos de grupos de protécção, podem mencionar-se grupos de alcoxicarbonilo (que podem ser removidos por hidrólise de ácidos ou de bases), por exemplo t-butoxicarbonilo (que po de ser removido num meio ácido), benziloxicarbonilo ou benzilo (que pode ser removido por hidrogenação) ou ftalimido (que po de ser removido por reacção com metilamina).

A fase (b) pode, também, ser levada a efeito pela maneira conhecida para a sulfonilação de aminas. 0 agente de sulfonação pode ser um haleto de sulfonilo, part/ cularmente o cloreto de sulfonilo, ou ele pode ser o anidrido i do ácido sulfónico, tal como o anidrido trifluormetanosulfónico. A sulfonação é de preferência, levada a efeito na prese_n ça de um agente de ligação ácido, por exemplo, a trietilamina. A fase (b) pode ser levada a efeito como uma parte de uma síntese de três fases. Na primeira fase, uma amina com a formula III, é sulfonilada com um agente de sulfonilação, para a intro dução de um grupo de sulfonilo, tendo a fórmula XIII

(XIII) em que R representa um percusor para -NHg. Na segunda fase, o percusor para -NH^ é convertido em -ΝΗ₂₅ de modo a formar-se a amina da fórmula V. A terceira fase (b).

Como percusor para -NH^, pode empregar, -se um grupo de nitro, que pode ser reduzido ao grupo de amino, por hidrogenação catalíca. Alternativamente, o precursor pode ser -NHR?, em que R? é um grupo de protecção, por exemplo, 5 um dos grupos de protecção mencionados como R .

Quando um composto final, em que R é hidrogénio, deva ser preparado por uma tal síntese, é recomeji davel empregar-se um grupo de protecção amovível, como R , no material de partida das aminas de formula III, e manter o grju po de protecção até depois da segunda das duas reacções de sulfonilação. Isto assegura que somente um átom de azoto é sulfonilzável, durante cada uma das reacções da sulfonilação, e ev_i_ ta a possibi1 idade de sulfonilação indesejada no átomo de azoa 5 to comportando R . Quando R é um grupo de protecção no materi al de partida das aminas de fórmula III, então R deve ser escolhido de modo que as condições da reacção, para a conversão de R^ em -NH₂, não removam, simultâneamente, o grupo de prote£ ção do átomo de azoto comportando R⁴, de modo que este átomo de azoto seja protegido durante a fase (b).

As aminas, com a fórmula VI, a serem em pregadas como reagentes, nas fases (c) e (e), são aminas prim_á

rias (em que R é hidrogénio), e são aminas secundárias (qua£ do R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). As aminas secu£ dárias, são como é evidente, idênticas às aminas secundárias

4 de fórmula I, em que R é hidrogénio e R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e podem, por isso, ser preparadas como se descreveu no precedente, quando se fez referência às fases (a) e (b). As aminas primárias podem ser preparadas fazendo reagir uma amina, que tenha a fórmula XIV

HNR₂-(CH₂)_n-NHR⁶ (XIV) (em que R^ é um grupo de protecção amovível), com o mesmo agen te de sulfonilação, como o empregado na fase (a), e removendo o grupo de protecção, numa fase subsequente.

agente de alquilação, empregado na fase (d), é, de preferência, um composto com a fórmula Y-Z, em que Y é o grupo tendo a fórmula VII e Z é um grupo de partida, por exemplo, tosiloxi, cloro ou bromo. 0 agente de alquilação pode ser preparado, adicionando-se um composto, com a fórmula XV

HNR²-(CH₂)_n-Z (XV) na modalidade de hidrohaleto, a uma solução do agente de sulfonilação empregado na fase (a) com um agente de ligação ácido.

aldeído, com a fórmula VIII, como o empregado na fase (f), pode ser preparado pela sulfonilação de uma amina que tenha a fórmula XVI

-13hnr²-(ch₂ )_n__rR⁷ (XVI) /êm que R? é uma modalidade protegida de um grupo -CHO, por | exemplo um grupo da fórmula

(XVII) ou um derivado de acetal, tal como -CH(OCHg)g7, com o mesmo agente de sulfonilação, como o empregado na fase (a), com a subsequente remoção da protecção. 0 grupo de fórmula XVII pc) de ser convertido em -CHO, por meio de diversos reagentes, i_n cluíndo, por exemplo, Hg(CF₃C0₂)₂. 0 grupo -CH(0CH₃)₂ pode ser convertido em -CHO, sob condições ácidas. A base de Schiff da fórmula X, para ser empregada na fase (g), pode ser preparada por reacção do aldeído de fórmula VIII, com uma am_i_ na de fórmula H₉NR⁴. A base de Schiff da fórmula IX pode ser preparada por reacção de uma amina de fórmula VI, em que R é hidrogénio, com um composto de carbonilo, identificado na fase (e). As amldas das fórmulas XI e XII, tal como empregadas na fase (g), podem ser preparadas pela sulfonilação de uma amina, que tenha a fórmula Xla ou Xlla, com um agente de sulfonilação da fase (a).

HNR²-(CH₂)_n_₁-C0-NR³R⁴ (Xla)

HNR²-(CH2)n-NR³-C0-CmH_2|n+1 (XI Ia)

14As fases (c) e (d) da alquilação podem ser levadas a efeito pela maneira conhecida para a alquilação das aminas. A amina pode ser posta em reacção com o agente de alquilação, na presennca de uma base adequada, por exemplo a trietilamina, ou na presença de um excesso do reagente da amina. As condições da reacção não devem ser muito demasiad_a mente básicas, visto que, de outro modo, a alquilação pode de senvolver-se num átomo de azoto de sulfonamida.

A aminação redutiva dos compostos de carbonilo, de acordo com as fases (e) e (f), pode ser levada a efeito com o hidrogénio catalíco, com o hidrogénio nascente ou com a reacção de Leuckart. A redução das amidas, de acordo com a fase (g), pode ser levada a efeito com borano, como agente de redução. A redução das bases de Schiff, de acordo com a fase (g), pode ser levada a efeito por hidrogenação catalítica.

Os compostos de fórmula I e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis são proveitosos como composições farmacêuticas, e, em particular, são agentes antiarrítmicos. 0 invento inclui uma composição farmacêutica com preendendo um tal composto, em combinação, ou em associação, com um veículo farmacêuticamente adequável. A composição pode ser preparada levando o composto a associar-se, ou a com binar-se, com o veículo.

Os compostos deste invento manifestam actividade antiarrítmica, quando experimentadas no animal experimental normalizado, de acordo com o procedimento que se segue:

Porcos pequenos, de ambos os sexos, com o peso de 11 a 24 kg, foram anestesiados pela administração inntraperitonal de 35 mg/kg de pentobarbital, e foram are jados com o ar ambiente, seguindo-se a traqueotomia, empregar^

do-se um conjunto de uma bomba respiradora de Harvard, para libertar 20 ml/kg, a um ritmo de 20/minuto. A artéria e a veia, femurais esuqerdas, foram canuladas, para o registo da tensão arterial e para a administração do medicamento, respe£ tivamente. A tensão arterial e o EKG II de chumbo foram re gistados num registador dinográfico RM de Beckman (Modelo R-612).

coração foi exposto por uma toracot£ mia esquerda, realizada no quinto espaço intercostal. Uma H gadura de seda foi colocada em baixo da artéria coronária de£ cendente esquerda (LAD), cerca de 1 cm da sua origem e distai ao ramo da artéria septal. A artéria foi ocluída elevando-se a artéria com a ligadura e colocando-se rápidamente uma braç£ deira de buldogue (maxilas de 3 χ 12 cm) sobre a artéria. A braçadeira foi deixada no seu lugar, por um período de 20 minutos. A remoção da braçadeira produziu uma reperrefrigera ção rápida do miocárdio isquémico, tal ao local da oclusão. A actividade ectópica foi controlada, durante a oclusão e a reperrefrigeração, registando-se o EKG II de chumbo, a velocida. des do diagrama de 5 a 25 mm/s. Deixaram-se os animais a estabi 1 izarem-se, durante, pelo menos, 30 minutos, antes da administração dos medicamentos.

Os porcos foram radomizados em grupos, recebendo quer o veículo, quer o medicamento da experiência, intravenosamente, a 5 mg/kg. Os animais, que sobreviveram o período da oclusão, foram, subsequeritemente, reperrefrigerados. Nenhuma tentativa se fez para ressuscitar os animais, que experimentavam a fibrilação ventricular (VF), em qualquer momento a seguir a oclusão. A eficácia foi verificada ano tando-se a proporção da sobrevivência do tratamento em face dos grupos de controlo, empregando-se o ensaio preciso de Fisher ou o ensaio de Mantel-Haenszel para as curvas de sobre vivência. Na falta de tratamento, menos do que 30 por cento dos animais sobreviveram o período da oclusão, com um tempo

mínimo para os primeiros sintomas da morte de 8 a 12 minutos. Um composto eficiente quer impedia a morte, quer prolongava o tempo da sobrevivência.

Os compostos deste invento exibem um perfil antiarritmico da Classe III. Destes, os produtos dos Exemplos 1 e 4 são represenntativos. A actividade antiarritmica da Classe III foi estabelecida de acordo com o processo de análise padronizado, que se segue:

Feixes de fibras de Purkinje de circu lação livre, com o miocárdio ligado obtido de qualquer um dos ventrículos de um coração de cão adulto, foram fixados, sem se esticarem, ao fundo de uma câmara de tecidos de 10 ml e foram cóntinuamente superrefrigerados com uma solução de Tyrode oxigenada, a um ritmo de fluxo de 10 ml/min. A composição da solução de Tyrode era (mM): NaCl 150; KC1 4,0; CaCl₂2,7, MgCl₂ 0,5, tampão de HEPE (7,4) 10; dextrose 5,5. A solução foi oxigenada com oxigénio a 100 por cento. A temperatura do banho foi mantida a 36 - 0,5^sC, circulando-se o super refrigerado através de um banho de água controlado termoestaticamente, imediatamente antes de entrar na câmara dos teci dos.

As composições foram estimuladas através de fios de platina revestidos de Teflon bipolares, desnudados nas suas extremidades, e colocados na superfície do endocárdio do miocárdio ligado, empregando-se um estimulador dj_ gital de W.P.I. estabelecido para libertar pulsos de corrente constante de 1 a 2 mseg em duração, a comprimentos de ciclo (c.l.) de 330 a 1.000 mseg. 0 vigor dos estímulos foi estabe lecido a cerca de 2x principio diastólico, e foi ajustado, como se tornou necessário, através de toda a experiência. Deixaram-se todas as composições a equilibrarem-se na câmara dos tecidos, durante pelo menos 1 hora antes de se começarem as medidas. Subsequentemente, permitiu-se úm mínimo de 60 mj_

-17nutos, para o equilíbrio com cada um dos superrefrigerados contendo o medicamento, antes de se fazerem as medidas após o medicamento. Empalações foram feitas em 6 a 12 locais, duraii te toda a preparação, antes e depois da exposição ao medica mento. Os potenciais excêntricos foram verificados novamente ao concluir-se cada experiência.

Os microeléctricos de vidro, cheios de cloreto de potássio a 3M, foram associados a electrómetros com capacitância negativa, de elevada impedância (Instrumen tos de W.P., New Haven, CT), e meias células de Ag/AgCl foram I empregadas como eléctrodos de referência. 0 primeiro derivado do movimento ascendente do potencial da acção (V máximo) foi obtido empregando-se um circuito retentor do pico, que •

retinha o valor registado do V máximo, durante 30 a 70 mseg. Os sinais do potencial da acção e do V máximo forem regista dos num osciloscópio de memória de Tektronix, e foram fotogra fados parai análise posterior. Em complemento, os registos de papel do diagrama de V máximo foram obtidos empregando-se os elementos de saída do dispositivo do retentor do pico.

As soluções armazenadas recentes dos medicamentos foram preparadas para cada experiência. Os comI postos foram dissolvidos em água destilada a uma concentração final de 3 M, em volumes adequados de solução de Tyrode normal, para análise.

Os parâmetros do potencial da acção (AP) medidos incluíam: o potencial de partida diastólico (oo a voltagem da activação, V_act); ₀ esforço demasiado de AP (V a duração de AP, medida no instante tomado para repolarizar para -20mV (APD₂₀), -60 mV (ΑΡϋθθ) e -80 mV (ΑΡϋθθ); e a velocida^ de do movimento ascendennte máxima (V máximo). Os dados fo ram compardos empregando-se um ensaio de t de duas amostras, com expressão estatística tomada como p 0,05. Um aumento no ΑΡϋθθ, que surgisse sem uma alteração digna de nota no V

máximo, foi considerado, por definição, para indicar a actividade antiarrítmica da Classe III.

Baseados no perfil da actividade, reve lada pelos compostos deste invento, nos padrões de ensaios re conhecidos cientificamente e normalizados, descritos no precedente, os compostos foram aceites como agentes antiarritmicos, proveitosos no tratamento de arritmias cardíacas e de doenças caracterizadas por vasoespasmo das artérias coronárias. Com esta finalidade, os compostos podem ser administrados por via oral ou parenteral, em modalidades de dosagem adequeda, compa. tíveis com a via da administração quer oral, quer intraperito nal, quer intramuscular, quer intravenosa, quer intranasal, quer bucal, etc. 0 grau das doses eficientes, verificado nos padrões dos ensaios dos animais, tem sido estabelecido em cerca de 1 a cerca de 5 miligramas, por quilograma do peso do co£ po do hospedeiro (de preferência de 2 a 10 mg/kg) intravenosamente, e de cerca de 2 a cerca de 10 mg/kg (de preferência 5 a mg/kg) por via oral, a serem administradas em doses única ou diversas, como se tornar necessário, para atenuar a disfunção arritmática. 0 regime da dosagem especifica, para um dado paciente, dependerá da idade, do estado patológico, da gravidji de da disfunção, do tamanho do paciente, etc. A administração por via oral é levada a efeito com uma unidade de dosagem, quer líquida, quer sólida, em qualquer modalidade convencional, tal como comprimidos, cápsulas, soluções, etc., que compreende uma dose unitária (por exemplo cerca de 50 miligramas a cerca de 400 miligramas) do ingred iente activo isolado ou em combina ção com os adjuvantes necessários para o revestimento, compressão, para a solubi1ização, para a a coloração. A administração parenteral aromatização ou para com modalidades de dosagem unitária liquida, pode ser por meio de soluções esten lizadas ou por meio de suspensões esterilizadas em meios aquosos ou oleaginosos. 0 veículo aquoso isotónico,para a injec ção, é preferido quer com, quer sem, estabilizadores, preserva tivos e emulsionadores.

Os exemplos, que se seguem, esclare cem a preparação de um número representativo de compostos do invento. Depois de cada exemplo, fornecem-se a alteração na duração do potencial da acção e na velocidade do movimento ascendente, no tempo para a morte e na percentagem da sobrevivêji cia, quando verificados.

EXEMPLO 1

4-meti lsulfonamido-N-£2 Z~bis( 1-meti eti 1 )amino7eti lJ-N-( 1-metileti1)benzeno-sulfonamída cloreto de 4-metilsulfonamidobenzenci sulfonilo (16,45 gramas, 0,061 mole) foi adicionado, parcela por parcela, como um sólido, durante mais de uma hora, a uma solução de Ν,Ν,Ν -triisopropoletilenodiamina (11,36 gramas, 0,061 mole) e trietilamina (6,16 gramas, 0,061 mole) em cloreto de metileno (300 ml). Depois da adicção, a mistura da rea£ ção foi agitada durante uma hora e foi lavada com uma solução de NaHCOg e, em seguida, com salmoura, e o solvente foi retira do. 0 resíduo gomoso foi cromatografado sobre uma coluna seca de gel de sílica (400 g), empregando-se 10% MeOH/EtOAc, para dar origem à base livre do produto puro (10,1 gramas). 0 tratamento da base livre com HC1 isopropanólico deu origem ao sal de monohidrocloreto, como um sólido branco (11,92 gramas) m.r. 209 a 211® C.

Análise de: CθΗ^^01

Calculada: 0,47,41;H,7,51:N, 9,21 Verificada:C;47,16;H, 7,29; N,8,83 3uM, 1000 msec c.l.: %ΔΑΡϋθθ=35; %AVmax=8 Tempo para a morte: 18,3 min; 67% de sobrevivência

EXEMPLO 2

4-metílsulfonamido-N-£2(bis(1-metileti1)aminojeti ljbenzeno-

-sulfonamida cloreto de 4-metiIsulfonamidobenzerw sulfonilo (2,70 gramas) foi adicionado, parcela por parcela, a N,N-di-isopropiletilenodiamina (1,41- gramas) e trietilamina (1,0 grama) em cloreto de metileno (250 ml). Depois de^se ag_i_ tar durante uma hora, de se lavar com água e de se remover o solvente, obteve-se uma goma amarela (3,4 gramas). A cromatografia sobre gel de sílica, com 10% MeOH/EtOAc, deu origem ao produto puro (2,67 gramas). 0 sal de hidrocloreto correspon dente foi obtido por tratamento com isopropanol/HCl - 2,41 gra_ mas, m.r. 202 a 204^s C.

Análise de: ^C-|5^H27°4^N3^S2^HCI“

Calculada: C, 43,53; H,6,82; N,10,15

Verificada: C, 43,89; H, 6,86; N,9,86

3uM, 1000 msec c.l.: %ΔΑΡϋθθ=14; %ÀVmax=22

EXEMPLO 3

4-meti lsulfonamido-N-/2-/( 1 -meti 1 et i 1) aminojeti Ubenzeno-sulfo- namida cloreto de 4-metilsulfonamidobenzenosulfonilo (2,70 gramas) foi adicionado, parcela por parcela, a uma parcela de 0,01 mole de N-isopropiletilenodiamina e trieti

lamina (0,01 mole) em cloreto de metileno (250 ml), para se obter um sólido branco, que se precipitou da mistura da reacção do cloreto de metileno 2,62 gramas m.r. 180 a 182^s C. Este sólido foi bem lavado com o cloreto de metileno, e foi di_s solvido em isopropanol/HCl/metanol, e o metanol desapareceu fervendo-se. 0 produto foi precipitado e foi filtrado, para dar origem a 1,65 gramas, m.r. 158 a 160^e C (d).

Análise de: C₁₂H₂<,N3O^SgHC 1

Calculada: C, 38,76; H, 5,69; N, 11,30

Verificada:C, 38,77; H, 5,92; N, 11,17

3uM, 1000 msec c.l.: %ΔΑΡ0θθ=6; %ÁVmax=-8

EXEMPLO 4

4-metilsulfonamido-N-( 1-meti 1 etil )-Ν-Ζ2-Π 1-meti letil )aminoj eti Ubenzeno-sulfonamida0 cloreto de 4-metilsulfonamidobenzen£ sulfonilo (2,70 gramas, 0,01 mole) foi adicionado, parcela por parcela, como um sólido, durante mais de uma hora, a uma solu•1 ção em agitação de N,N -diisopropiletilenodiamina (2,88 gramas 0,02 mole) em 75 ml de cloreto de metileno. 0 precipitado branco, que se formou, foi lavado com o cloreto de metileno, e, em seguida, com água, dando origem a 1,94 gramas de um sólido branco (ponto de fusão 190 a 195^s C). 0 sólido foi suspenso em cerca de 50 ml de álcool de isopropilo em ebulição, e o álcool de isopropilo saturado com HC1 foi adicionado até que todo o sólido se dissolvesse. Ao arrefecer-se, formaram-se cristais, e, depois de se filtrar, de se lavar e de se secar, obtiveram-se 1,47 gramas do composto em epígrafe como o

sal de hidrocloreto (ponto de fusão 220 a 222^s C).

Análise de: CgHgyO^NgSgHCL

Calculada: C, 43,52; H, 6,82; N, 10,15

I Verificada: C, 43,76; H, 6,76; N, 10,01

3μΜ, 1000 msec c.l.: %χ^ΑΡ0θθ=31; %AVmax=12

Tempo para a morte: 18 min; 44% de sobrevivência

I

EXEMPLO 5

N-/3-/( 1-meti leti 1 )aminojpropi lJ-4-metanossulfonamidobenzenosulfonamida cloreto de p-metano-sulfonamidobe£ zeno-sulfonilo (2,16 gramas, 0,008 mole) foi adicionado, parc£ la, como um sólido, a N-isopropilpropano 1,3 diamina (0,93 gra ma e trietilamina (0,081 grama) em CE^CLz (50 ml), com agita ção vigorosa. Depois de 1,5 horas, precipitou-se uma goma. 0 Ch^C^ foi decantado e 0 resíduo foi agitado com mais 50 ml de cloreto de metileno, que foi novamente decantado, 0 processamento continuou-se com 0 éter de dietilo (50 ml), de um dia para 0 outro. 0 resíduo foi dissolvido em álcool de isopropi-lo/quantidade minima de HCL, e foi arrefecido para proporcionar 0 produto (1,02 gramas) m.r. 100 a 105⁸C; como um hemidra to de hidrocloreto, com um vestígio de isopropanol.

Análise de: CgH^^C1O^NgSg.1/2H₂0

Calculada: C, 39,54; H, 6,38; N, 10,64

Verificada: C, 39,72; H,6,43; N, 10,76

3uM, 1000 msec c.l.: %óAPD₆₀₌ig_; %AVmax=0

EXEMPLO 6.

N-£2-/bis (1 -meti 1 et i 1) aminojeti L7-N- (1 -meti 1 et i 1)-4-/( trifluor meti1-sulfoni1)aminojbenzeno-sulfonamida cloreto de £-nitrobenzeno-sulfonilo foi feito reagir com N,N’ N’-triisopropiletilenodiamina, para se obter a base livre de N-/2-ZTjis(1-metiletiiy-4/nitrobenzeno-sulfonamida como um sólido amarelo, m.r. 98 a 100⁹ C.

Análise de: ^C17^H29^N3°4^S

Calculada: C, 54,43; H, 7,87; N, 11,31

Verificada: C, 54,43; H, 7,67; N, 11,66 produto do parágrafo precedente foi reduzido cataiiticamente no conjunto Pt/H£tetrahidrofurano Isolado da mistura do produto foi a 4-amino-N-/2-/bi^(1-metileti 1 J/benzeno-sulfonamida que foi cristalizada em isopropanol, m.r. 100 a102² C.

Análise de:

^C17^H31^N3°2^S

Calculada: C, 59,79; H, 9,15; N, 12,30

Verificada: C, 59,54; H,9,16; N, 12,22

A 4-amino-N-Z2-Zbis(1-metileti1)amino7etil7-N-(1-metiletil)benzeno-sulfonamida (2,0 gramas, 0,0058 mole) em CI^CL^ (50 ml) contendo trieti lamina (0,60 grama, 0,0058 mole) a 0^ C, foi tratada com o anidrido sulfónico de trifluormetano (0,976 ml, 0,0058 mole), gota a goe ta, durante mais de uma meia hora. A solução foi laborada com o bicarbonato de sódio aquoso e, em seguida, com salmoura, e despojada, para dar o produto bruto, como uma goma. A solução em 20 por cento de metanol/acetato de etilo produziu a base

livre sólida (1,87 gramas m.r. 210 a 213^s C (d)).

Análise de: CjgHggFgO^NgSp

Calculada: C, 45,65; H, 6,39; N, 8,89

Verifiçada: C, 45,16; H, 6,39; N, 8,39 tratamento deste produto com is£ propanol/HCl deu origem ao sal de hidrocloreto (1,38 gramas, m.r. 213 a215s _C).

Análise de: CgHggFgO^NgS2.HC1

Calculada: C, 42,39; H, 6,13; N, 8,24

Verificada: C, 42,48; H, 6,14; N, 7,99

EXEMPLO 7

N-£2-/bis(1-metileti1 )aminojeti 1/-4-/( tri f luormeti lssulfoni 1) amino/benzeno-sulfonamida cloreto de p-nitrobenzeno-sulfonilo foi feito reagir com Ν,Ν-diisopropiletilenodiamina, para dar origem à N-/2-/b is(1-metileti 1 )amino/eti1/4-nitobenzenosulfonamida, como a base livre, m.r. 86 a 88^s C;

Análise de: C^HggNgO^S

Calculada: C, 51,05; H, 7,04; N, 12,76

Verificada: C, 51,34; H, 7,15; N, 12,66 produto do parágrafo precedente foi reduzido cataiiticamente em metanol/Pto^, para proporcionar a 4-amino-N-Z2-Zbis(1-metiletiI) amino/eti 1/oenzeno-sulfonamida m.r. 115 a 117^s C.

Anâlise de:

Calculada! C, 56,16; H, 8,24; N, 14,03

Verificada: C, 56,23; H, 8,46; N, 14,10

A 4-amino-£-Z’2-/bis(1-metileti 1) aminojetil/benzeno-sulfonamida (4,0 gramas, 0,0134 mole) em cloreto de metileno (50 ml) contendo trieti1amina (1,35 gramas 0,0134 mole) a 0^e C. foi tratada pela adição, gota agota e lem tamente, com agitação vigorosa, de anidrido sulfónico de trifluormetano (3,77 gramas, 2,25 ml, 0,0134 mole),durante mais de uma hora. A solução foi lavada com carbonato de sódio aquoso e, em seguida, com salmoura, e foi despojada. A goma bruta resultante (cerca de 6,0 gramas) foi dissolvida em 20% de MeOHZ EtOAc, para proporcionar a base livre do produto, como um só lido branco (2,25 gramas, m.r. 225 a 227^a C).

Análise de: ^C15^H24°4^N3^S2

Calculada: C, 41,75; H, 5,61; N, 9,74

Verificada: C, 41,84; H, 5,56; N, 9,64

A conversão no hidrocloreto foi feita com isopropanol/HCl, recristalizado em metanol/isopropanol, como flocos bonitos (2,11 gramas, m.r. 238 a 240^a C).

Análise de: C5H24F3O4N3S2.HC1

Calculada: C, 38,50; H, 5,38; N, 8,98

Verificada: C, 38,72; H, 5,43; N, 8,90

Claims

1^â. - Processo, para a produção de um composto da formula em que:

R é um alqui 1-sulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, um arij. -sulfonamido de 6 a 10 átomos de carbono, ou um perfluoroal qui 1-sulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono;

R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R^ é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e n é um dos numeros inteiros

2, 3 ou 4:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

a) a sulfonilação de uma amina da fórmula HNR²-(CH₉)_n-NR⁴R⁵, ^á 5 no átomo de nitrogénio marcado com um asterisco, em que R é

R ou um grupo de protecção removível, com um agente de sulfonilação a fim de introduzir um grupo sulfonilo da fórmula e, quando necessário, a remoção do grupo de protecção R ; ou

b) a sulfonilação de uma amina da fórmula

SO₉NR²-(CH₂)_n-NR⁴R⁵ no átomo de azoto marcado com um asterisco, com um agente de sulfonilação para a introdução de um grupo de alqui1-sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, de um grupo de ari1-sulfonilo comtendo 6 a 10 átomos de carbono ou de um grupo de perfluorolquilosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, e, quando necessário, remoção do grupo de protecção R ; ou

c) a alquilação de uma amina da fórmula no átomo de azoto marcado com um asterisco, com um agente de alquilação para a introdução de um grupo de alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou

3 4

d) alquilação de uma amina da fórmula HNR R , com um agente de alquilação para a introdução do grupo

e) a aminação redutiva de ^c _m ^H2m+1^C0”^Cp^H2p+1’ ^{em que m e p são}independentemente, um número inteiro de 0 a 5, e em que a soma de m e p é de 0 a 5, com

SO₂NR²-(CH₂)_n-NHR³ or

f) a aminação redutiva do aldeído

SO₂NR²-(CH₂)_n_₁-CHO com HNR³R⁴ ; OU

g) a redução de para produzir a amina correspondente, e, se for desejado, a cori versão da base, preparada deste modo, num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

22. - Processo, de acordo com a rei Ί vindicação 1, caractaerizado por R ser CHgSOgNH- ou CgHgSOgNHou CFgSOgNH- e R², r3, R⁴, R⁵, n, m e p serem 0 que foi estabe^ lecido na reivindicação 1.

3^â. - Processo, de acordo com a rei -

1 2 vindicação 1, caracterizado por R ser CH^SO^NH-, R ser hidrt) génio ou um alquilo de cadeia linear ou ramificada de 1 a 6 3 4 átomos de carbono, R ser hidrogénio ou isopropilo, R ser is£ 5 propilo e R , n, m e p serem 0 que ficou estabelecido na rei vindicação 1.

42. - Processo, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se fazer reagir cloreto de

4-meti1-sulfonamido-benzenosulfonilo com Ν,Ν,Ν -tri-isopropi1-etileno-diamina, de modo a produzir-se a 4-metilsulfonamido-N-f2-/bis (1-meti leti 1 )amino_7eti 1J-N- (1-meti leti 1 )benzeno-sulfonamida e, se for desejado, se converter a base livre num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

5^â. - Processo, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se fazer reagir cloreto de

4-metilsulfonamido-benzenosulfonilo com N,N-di-isopropil-eti leno-diamina, de modo a obter a 4-metilsulfonamido-N-£2-£bis (1-metileti1)amino/eti ljbenzeno-sulfonamida e, se for desejado, se converter a base livre num sal de adição de ácidos farmaceij ticamente aceitável.

6^ã. - Processo, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se fazer reagir o cloreto de

4-metilsulfonamido-benzenosulfonilo com a N-isopropiletileno-diamina, para se obter a 4-metilsulfonamido-N-Z2-/(1-metileti1)amino7etiIJbenzeno-sulfonamida, e, se for desejado, se co£ verter a base livre num sal de adição de ácidos farmacêutica mente aceitável.

7^â. - Processo, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se fazer reagir cloreto de

4-metilsulfonamido benzenosulfonilo com N,N¹-di-isopropi1 etile no-diamina, de modo a obter-se a 4-metilsulfonamido-N-(1-metileti 1 )-Ν-£2-Γ( 1-metileti 1)aminojetiIJbenzeno-sulfonamida e, se for desejado, se converter a base livre num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

8^â. ~ Processo, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se fazer reagir o cloreto de

4-metilsulfonamido-benzenosulfonilo com N-isopropiIpropano-1,3-diamina, de modo a obter-se a Ν-ΖΒ-Λ 1-metileti 1 )aminoj propilJ-4-metilsulfonamido-benzeno-sulfonamida e, se for deseI jado, se converter a base livre num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

9^â. - Processo, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se fazer reagir 4-amino-N-£2-/bis (1 -meti leti 1) aminojeti 1J-N- ( 1 -meti leti 1 )benzeno-sulfonamida com o anidrido do ácido trifluorometanosulfónico, de mo do a obter-se a N-ZB-Zbis(1 -metileti 1 )aminojeti 1J-N-(1 -metileti 1)-4-£(trifluorometi1sulfoni1)amino7benzeno-sulfonamida e, se for desejado, se converter a base livre num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

10^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir 4-amino-N-/2-fbis(1-metileti1)aminojeti ljbenzeno-sulfonamida com anidrido do ácido trifluorometano-sulfónico, de modo a obter-se a N-/2-Tbis (1-meti leti 1 )aminojeti 1.7-4-/7 trif luorometi lsulfoni 1 )aminoVbenzeno-sulfonamida e, se for desejado, se converter a base livre num sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

113, - Processo, de acordo com a reiI vindicação 1, caracterizado por se preparar a 4-metilsulfonanú do - N-/?-/t)i s (1-meti leti 1) aminoTeti 17-N-(1-meti leti 1) benzeno-sulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

12^, _ Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 4-meti lsulfonaini do-N-/2-/bis(1-metiletil)aminojetiljbenzeno-sulfonamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

13^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-metilsulfonami do-N-Z2-r( 1-metileti1JaminoJetiljbenzeno-sulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

14ã, _ processo, de acordo com a reivinndicação 1, caracterizado por se preparar a 4-metilsulfonamido-N- (1 -meti leti 1) -N-/2-/71 -meti leti 1 )aminojeti Ubenzenorsul^ fonamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

15^â. „ Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-/*3-/71imetileti 1 )amino_7propi 17-4-metanosulfonamido-benzeno-sulfonamida, ou «

-32um seu sal farmaceuticamente aceitável.

16^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-/'2-/bis(1-me t i leti 1 )aminojeti 1.7-_N- (1-meti leti 1 )-4-£(trif luorometi 1 sulfo ni 1) aminojbenzeno-sulfonamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

17³. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-Z2-/bis-(1-meti leti 1) am i noj et 1J-4-/'( trif luoromet i 1 sul foni 1 )amino7benzeno-sulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.