PT85909B - Processo de preparacao de aminoalquilotetraciclobenzodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contenham - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, com domicílio em Route 202-206 North, Somerville, New Jersey O8876, Estados Unidos da ^mórica, (inventores: Edward J. Glamkowski, Yulin Chiang e Frederick J. Ehrgott, Jr., residentes nos Estados Unidos da Amórica), para PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE AMINOALQUILOTETRACICLOBENZODIaZEPINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTENHAM

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a compostos fórmula

qual X e Y são independentemente hidrogónio alquilo inferior, trifluorometilo ou halogánio; Z ó -CH^-CH^-, -CH=CH- ou -CH^CH CH -$ n ó 1, 2 ou 3; R_ ó hidrogónio, alcanoílo inferior,

2 I aroilo, etoxicarbonilo fenoxicarbonilo, alquilo inferior-amino1

carbonilo, arilaminocarbonilo, alquilo inferior ou arilmetilo; ^R ₂ é hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e hidrogénio, alquilo inferior etoxicarbonilo, alcanoilo inferior ou arilalquilo inferior, ou Rg e R^ tomados em conjunto são isopropilideno; com a condição que quando n é 3, X, Y e R^ são todos hidrogénio e Z é —CHg-CHg-, Rg e R^ nao sao ambos metilo; que apresentam actividade antiinflamatéria e analgésica, composiçães farmacêuticas contendo estes compostos e um método de aliviar infla mação e/ou dor para uso destes compostos.

Salvo indicação ou determinação em contrário as definisões seguintes aplicar-se-ão ao longo das especificações e reivindicações em anexo.

Salvo determinação ou indicação em contrário o termo alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos ditos grupos alquilo inferior incluem metilo, eti lo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo e harilo de cadeia linear ou ramificada.

Salvo determinação ou indicação em contrá rio o termo alcoxi inferior refere-se a um grupo alcoxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos ditos alcoxi inferior incluem metoxi, etoxi, n-propoxi,

poxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butox± e pentoxi e hexoxi de cadeia linear e ramificada.

Salvo determinação ou indicação em contrá rio o termo halogéneo significa fluor, cloro, bromo ou iodo.

Salvo determinação ou indicação em contrá rio o termo arilo significa um grupo fenilo tendo 0, 1 ou 2 substituintes sendo cada um deles, independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou CF .

termo alcanoílo inferior significa um grupo obtido por remoção de um grupo hidroxi do grupo carboxilo de um ácido alcanóico inferior e assim inclui por exemplo formilo, acetilo e semelhantes.

termo aroilo significa arilcarbonilo, tendo o termo arilo o significado dado acima.

& de salientar que existe um centro de assimetria no carbono do anel que tem o grupo -(CH_) NR R n 2 3 na Fórmula I. Ao longo das especificações e reivindicações anexas, uma dada estrutura química, fórmula ou nome compreenderão todos os isómeros ópticos incluindo misturas racÓmicaso

Os compostos desta invenção preparam-se por um ou mais dos passos abaixo descritos.

Ao longo da descrição dos passos de sintese as definições de X, Y, Z, n, R^, R^ e R^ são como acima se deu salvo determinação ou indicação em contrário e outras nomenclaturas dadas abaixo têm as definições dadas nas suas respectivas primeiras ocorrências slavo determinação ou indicação em contrário.

Passo A

Cicliza-se um composto de fórmula II na qual Z» Ó -CHgCHg- ou -CHgCHgCHg- na presença de POCl^ para se obter um composto de fórmula III

•Μ M»

A dita ciclização efectua—se tipicamente aquecendo-se a refluxo o composto II em oxicloreto de fórforo durante algumas horas.

Um esquema reaccional para a preparação do composto inicial II na qual Z· 4 —CH^CH^- encontra—se descrito, por exemplo, em E. Glamkowski a M. Fortunato, J_e Hete— rocyclic Chem, 16. 865-869 (1979). Substancialmente pode usar -se o mesmo esquema reaccional para a preparação do composto II na qual Z» 4 -CHgCHgCHg-.

Passo B

Desidrogena-se um composto de fórmula IV para se obter um composto de fórmula V

A dita desidrogenação realiza-se tipicamente na presença de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona e de um solvente adequado tal como o tolueno e aquecendo-se a mistura reaccional a refeluxo sob atmosfera inerte durante algumas horas.

Passo C

Faz-se reagir um composto de fórmula VI preparado no Passo A ou B com um reagente de Grignard de fórmula VII na qual R^ & alquilo inferior e R^ 4 alquilo inferior ou arilalquilo inferior para se obter um composto de fórmula

VIII

(VI) (VII) (VIII) reagente de Grignard VII prepara-se a partir de magnésio e do composto Cl-(CH^)tipicamente num meio adequado como tetrahidrofurano anidro e na presença de l-bromo-2-cloroetano ou 1,2-dibromoetano que facilitam a união da reacção de Grignard. Usualmente aquece-se a mistura reaccional a refluxo sob atmosfera de gás inerte durante cerca de uma hora e em seguida arrefece-se abaixo da temperatura ambiente. A reacção entre o composto VI e o reagente de Grignard VII efectua-se tipicamente adicionando-se a mistura acima a uma mis tura arrefecida a gelo, sob agitação, consistindo de composto VI e tetrahidrofurano anidro e continuando-se posteriormente a agitar a mistura resultante durante um curto periodo de tempo tal como menos de uma hora.

Passo D

Faz-se reagir um composto VIII com um composto de fórmula RgCOCl na qual Rg á alquilo inferior ou arilo para se obter um composto de fórmula XIX abaixo.

i

acima realiza-se tipicamente na pr«icomo o bicarbonato de sódio ou sença de colidina

A reacção um captor de ácido num meio adequado tal como clorofórmio anidro e agitai· do-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante algu mas horas ou menos·

Passo E

Faz-se reagir o composto VIII com anidrido misto fórmico-acótico para se obter um composto de fórmula X

VIII

A reacção acima realiza-se tipicamente prepa rando-se primeiro o anidrido misto fórmico-acático a partir de anidrido acético β ácido fórmico e adicionando-se então o anidrido misto a uma solução de composto VIII num solvente adequa, do tal como clorofórmio e agitando-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante um curto periodo de tempo como uma hora ou menos

Passo F

Faz-se reagir um composto VIII formato de fórmula CICO^R^ na qual R^ ó etilo ou se obter um composto de fórmula XI com um clorofenilo para viu + cico₂r₇

A reacção acima realiza-se tipicamente num meio adequado tal como o clorofórmio e aquecendo-se a mistura reaccional a refluxo durante a noite.

Passo G

Faz-se reagir um composto VIII com um composto isocianato de fórmula R_gNCO na qual R_g é alquilo inferior ou arilo para se obter um composto de fórmula XII abaixo.

f

Beduz-se um composto de fórmula XIII na qual

Rp é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, preparado no Passo D ou E, com borano para se obter um composto de fórmula XIV

(XIII) (XIV)

A redução acima efectua-se tipicamente adicionando-se uma solução de complexo borano-sulfureto dimetilico num solvente adequado tal como tetrahidrofurano a uma solução de compostos XIII no mesmo solvente, agitando-se a mistura

à temperatura ambiente durante algumas horas β depois com aquecimento sob refluxo durante menos de uma hora.

Passo I

Faz-se reagir um composto de fórmula XV, pre parado num dos Passos de C até H, com cloroformato de etilo para se obter um composto de formula XVI

Z

(XV) (XVI)

A reacção acima realiza-se tipicamante na presença de um captor de ácido num meio adequado tal como o benzeno e aquecendo a mistura reaccional a refluxo durante cerca de um dia.

Passo J

Hidroliza-se um composto XVI para se obter um composto de fórmula XVII

(xvn)

A hidrólise acima realiza-se tipicamente preparande-se uma mistura de composto XVI, etanol e solução aquosa de alcáli e aquecendo a mistura a refluxo durante alguns dias.

Passo K composto de fórmula

Para se preparar um faz-se reagir um composto VI com o reagente de Grignari substâncialmente da mesma maneira hidrogenólise na presença Pd/C por

XVIII,

CH₂) ₃-N-( CH₂C₆H₅)₂ do Passo C e sujeita-se o produto a de um catalisador adequado tal como tina conhecido na arte.

um mótodo de roVI + Cl-Mg-(CH₂)y.N(CH₂C₆H₅)₂

Passo L

Faz-se reagir um composto XIX obtido nos

Passo J ou K com R_1OC(O)OMe ou R^pC(O)OEt na qual β^θ é hidrogénio ou alquilo inferior para se obter um composto de fér mula XX·

(XIX) (xx)

Quando Β^θ é hidrogénio a reacção acima efectua-se tipicamente preparando-se uma mistura de composto XIX, formato de metilo e etanol e aquecendo a mistura sob refluxo durante a noite. Quando Β^θ é alquilo inferior a reacção acima efectua-se fazendo-se uma selecção adequada de condiçães reaccionais. Assim, por exemplo, quando Β^θ é metilo, faz-se reagir o composto XIX com acetato de etilo em tetrahidrofurano anidro à temperatura ambiente, de um dia para o outro.

Passo M

Faz-se reagir o composto XVIII com acetona para se obter um composto de férmula XXI (base Schiff)

A reacção acima efectua-se tipicamente mi

3·» turando simplesmente o composto XVIII com acetona e mantendo-ss a mistura â temperatura ambiente durante várias horas»

Passa» N

Reduz-se o dreto de sódio para se obter um composto XXI com cianoborohicomposto de fórmula XXII

A redução acima realiza-se tipicamente num meio adequado como o acetonitrilo e agitando—se a ®istura o reaccional a 0-20 C durante algumas horas»

Passo 0

cianeto

Faz-se reagir um composto VI com de sódio para se obter um composto de fórmula XXIII

VI + NaCN

(XXIII)

A reacçao acima realiza-se tipicamente agitando-se uma mistura de composto VI, cianeto de sódio e ácido acótico num meio adequado como o acetato de etilo à temperatura ambiente durante cerca de um dia*

Passo P

Faz-se reagir o composto VI com acetonitri lo na presença de uma base forte como a n-butillitio para se obter um composto de fórmula XXIV

(XXIV) i

A reacção acima realiza-se tipicamente fazendo-se primeiramente reagir n-butillítio com acetonitrilo num solvente adequado como o tetrahidrofurano a uma temperatura baixa tal como «60°C por menos de uma hora para obter o and^ó de acetonitrilo e adicionando-se em seguida à mistura reaccional uma solução de composto VI no mesmo solvente removendo-se o banho frio e agitando-se a mistura resultante durante algumas horas.

Passo Q

Reduz-se um composto de fórmula XXV no quíl m é 0 ou 1, preparado no Passo 0 ou P, com hidreto de litio e alumínio ou hidreto de diisobutilaluminio para se obter um com posto de fórmula XXVI.

Z

^NH2 (xxv) ^(XXVI) num meio estável tal metano e agitando-se

A redução acima realiza-se tipicamente como o tetrahidrofurano anidro ou dicloroa mistura reaccional à temperatura ambiente durante alqumas horas.

Passo R

Faz-se ou R_i;LC(O)OEt na qual R_i;l ó reagir · composto XXVI com R^C(O)CMe hidrogénio, alquilo inferior ou ardi.

alquilo inferior substancialmente da mesma maneira do Passo L

para se obter um composto de fórmula XXVII..

(XXVII)

Passo S

Reduz-se o composto XXVII com hidreto de alumínio e lítio para se obter um composto de fórmula XXVIII

XXVII + LiAlH^

R

Y (XXVIII)

A reacção acima efectua-se tipicamente num meio adequado tal como o tetrahidrofurano e agitando-se a misturareaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro.

Passo T

Pode converter-se a cadeia lateral amino hidrogónio do composto XXVIII a alquilo inferior realizando-se uma acilação substancialmente pelo mesmo modo do Passo L e reduzindo-se o produto com LiAlH^ substancialmente pelo mesmo processo do Passo S.

Assim em virtude dos Passos Q ató T obtemse compostos de fórmula XXIX na qual R^^ Ó hidrogánio, alquilo inferior alcanoilo inferior ou arilalquilo inferior. Os compostos remaining, nomeadamente compostos de fórmula I na qual η ó 1 ou 2, e R- ó ousro que não hidrogénio, e/ou R é etóxi·*· -z carbonilo, e/ou R_g e R^ considerados em conjunto são isopropilideno podem preparar-se utilizando-se os vários passos reac cionais descritos acima para se fazerem compostos de fórmula I na qual n ó 3, nomeadamente os

Passos D,E,F,G,H,I,M e N.

_R/\_R ^{2 12} (XXIX)

Os compostos da presente invenção são dteiis como agentes anti-inflamatórios devido à sua capacidade de suprimirem inflamações em mamiferos. A actividade dos compostos demonstra-se pelo teste anti-inflamatorio do edema de pata de rato induzido por carragenina 2?^roc· Soc. Exptl. Biol Med. HE 544 (1962) e ’J. Pharmacol. Edep., 141 (1963/7. Os resultados dos testes anti-inflamatórios de alguns dos compostos desta invenção são os dados na Tabela I em conjunto com o resultado de um composto padrão.

Inibição de Edema Carragenina

TABELA I de Pata de Rato Induzido por

Composto

Percentagem de Inibição

Cloridrato de* 7-acetil-N,N-dimetil-1,2,6, 7-tetrahidrobenzo/bTpirrolo*· /5,2,1-jk7/l,47benzodiazepina-6-propanamida

Cloridrato de N,N-dimetil-7-(nietila_ mino)-carbonil-l,2,6,7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/3,2, l-.1k7Zl,47benzodiazepina-6-propanamina

4-bromo-N,N-dimetil~6,7-dihidrobenzo/b7pirrolo/3,2,1-jk//l,47benzodiazepina-6-propanamina fuma rato hemihi. drato

N-(isopropil)««l,2,6, 7*“tetrahidrobenzo /b7pirrolo/3.2,1-jk7/l,47benzodiazepi na 6-metanamina dihidrocloro hemihidrato

42% a 100 mg/kg, p_oo_o

42% a 100 mg/kg, p.o_o

34% a 100 mg/kg, p.o.

35% a 100 mg/kg, p₀o₀

Fenilbutazona

ED^₀ s 50 mg/kg, p.o.

As actividades anti-inflamatórias dos compostos da presente invenção também se demonstram pelo sindroma de poliartrite induzida por adjuvante em ratos. Mediu-se esta actividade por um processo similar ao descrito por C.M. Pearson e F.D.Wood, Arthritis and Rheumatism, 2_t 440(1959)·

Alojaram-se individualmente grupos de 10 ratos machos Charls River-Wistar Lewis pesando de 15θ a 175 g e mantiveram-se numa dieta regular chow para ratos. Deu-se água ad libitum. Preparou-se o adjuvante suspendendo-se 75 mg de Mycobacterium butyricum (Difeo Laboratories, Detroit, Michi·· gan) em 10 ml de óleo de parafina branca com agitação continua durante 2 horas à temperatura ambiente antes da administração. Prepararam-se os compostos teste suspendendo-se a droga em águe , adicionando-se uma gota de Tween 80 por 10 ml de suspen3ã9,e homogeneizando-se. Injectou-se a suspensão de adjuvante (0,1 ml) na almofada do pé da pata posterior esquerda do rato. Administraram-se oralmente as suspensões dos compostos teste (10 m 1/kg) no dia anterior ao da injecção da suspensão de adjuvante e continuau-se a administração de droga por 21 dias. Usou-se um grupo de 10 ratos para o teste de droga. Estudam-se grupos padrão, de controle injectados com adjuvante e de controle não injectados em conjunto com o de teste de droga. 0s animais de controle receberam veículo (10 ml/kg). Usaram-se tres dosagens de droga teste e uma de preparação standard. Determinaram-se os volumes das patas injactadas e não injectadas no dia em que se administrou a suspensão de adjuvante, e nos dias que se lhe seguiram (usualmente o 5°, 10°, 18° e 21° dias) pelo método de C.A. Winter, et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111.544 (1962).

A percentagem de inibição de volume de pata (pata posterior injectada e não injectada calculou-se pela seguinte fórmula % Inibição:

Alteração média de . «,,.

^y Alteração media de volume de pata injecta- ,, volume de pata tratada (ou não injectada) , da com droga de controle

Alteração média de volume de pata injectada (ou não injectada) de controle

Os valores ga afecta uma inibição de de Εΰ^θ, isto

50% de volume é, a dpee ã qual a drode pata, estimaram-se pelo método de J*T. Litchfield e F· Wilcoxon, J. Pharnu Exp_? Ther·, 96· 99(19^9) e avaliaram-se estatisticamente por meio do teste t de student· Apresentam-se na tabela 2 resultados de alguns dos compostos da presente invenção em conjunto com os resultados de um composto padrão. Também se inclui na tabela 2 o resultado da N,N-dimetil-l,2,6,7-tetrahidroben2;o/b7pirrolo /3,2,l-jk7/l,47^b®nzodiazepina-6-propanamina (correspondente a n=3, X=Y=H, R₂=Rg=CHg e Zs-CHgCH^- na fÕrmula) que foi previamente apresentado num artigo como um análogo inactivo de um antidepressante activo (E.J. Glamkowski et al·, J.Med*Chemo, 2j 1380(1980)), mas que agora se descobriu besta invenção ser activo como agente anti-inflamatório.

TABELA 2

Poliartrite Induzida por Adjuvante em Ratos

Compostos Pata trata com Pata não injectada adjuvante

Dicloridrato de 4-bromo«N,N-dimetil-l,2,6,7-tetrahidrobenzo/57pirrolo- ^EJ§g*^{106 me}/^kg» ^₅o~^hZ*^{6 mg//kg} 25»2,1-lkTZ^· ,47benz°diazepina-6~propanamina

1,2,6,7-1 e trahidrob enz o/67píxtQlo

ZJ,2,l-Jk7Zl,47beModla_Zepina-_{14?Í g z5 mg/kgf a 25 mg/kg}

-6-metanamina ρ·ο. p.o.

Dicloridrato de N,N-dimetil— «1,2,6,7-tetr«hidrobengo/b7·* 19 *· pirrolo/5,2,1-jk7/I,4.7benzodiazepina

-6-propanamina ” ^=86.6 mg/kg, 1^=24.3 mg/kg

p.o. p.o.

(composto anterio na arte)

Phenilbutazona

Os compostos da presente invenção também são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade de aliviarem dores em mamíferos. A actividade dos compostos demonstra-se no teste de convulsão induzida por 2-f enil-1,4«-benzoqui· nona em ratos, um ensaio padrão para analgia /Proc.Soc.Sxpil. Blol.Med.,95, 729(195717· A tabela 3 apresenta os resultados de teste de alguns compostos desta invenção em conjunto com o resultado de um composto padrão. Também se inclui na Tabela 3 o composto antes mencionado N,N-dimetil-l,2,6,7-tetrahidrobenzorrolo/5, 2,1-Jk7/l,/í7benzodiazepina«-6«»propanamlna que agora se descobriu nesta invenção ser activo como agente analgésico.

TABELA 3

Convulsão Induzida por Fenilquinona em Ratos

Percentagem de Inibição

Cloridrato de N,N-dimetil-7-etoxicar- 41$ a 20 mg/kg, s.c. bonil-1,2,6,7-tetrahidrobenzo/57pirro·» lo/3,2,1-jkT/I,47benzodiazepina-6-pro~ panamina

Dicloridrato de 9-bromo-N,N«.dimetil— -1,2,6,7-tetrahidrobenzo/S7nirrolo* /3,2 _wl-jkT/ϊ ,47benz odiaz epina->6-propanamina

60% a 20 mg/kg, s.c.

Hemidrato dicloridrato de N-(isopropil)-1,2,6,7-tetrahidrobenzo/57pix^,rolo/3,2,1- jk7/T, 4.7-benzodiazepina~6-metanamina 48$ a 20 mg/kg, s.c»

Dicloridrato de Ν,Ν-dimetil-l,2,6,7— *»te trahidrobenzo/K7pirrolo/3,2, 1-jk7 — 20 —

S . Co /1,47benzodiazepino-6-propanamina ED^0=13.4 mg/kg, (composto anterior na arte) Propoxifeno

ED^₀ = 3.9 mg/kg, s.co

Podem administrar-se quantidades efeetivas dos compostos da invenção a um paciente por qualquer dos vários métodos, por exemplo, oralmente como em cápsulas ou comprimidos, parenteralmente na forma de soluções ou suspensões estéreis, e nalguns casos intravenosamente na forma de soluções estéreis· Os produtos finais base livre, embora efeetivos eles próprios, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, para fins de estabilidade, vantagem de cristalização, solubilidade aumentada e semelhantes·

Os ácidos úteis pata a preparação de sais de adição de ácido, da invenção, farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico,sulfÚrico, nitrico, fosfórico e perclorico, bem como ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárico, cítrico, acético, suecínico, maleico, fumárico e oxálico.

Os compostos activos da presente invenção podem administrar—se oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou um veículo comestível, ou podem encerrar-se em cápsulas de gelatina, ou podem pressionar-se em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral podem incorporar-se os compostos activos da invenção com excipientes e usarem-se na forma d· comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões xaropes_i bolachas, pastilhas elásticas e semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5$ de compostos activos, mas podem variar dependendo da forma particular e deve convenientemente ser de 4% atécerca de 70$ do peso da unidade. A quantidade de composto activo em tal composição é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações de acordo com a • presente invenção preparam—se de modo que uma forma unitária • — 21 — de dose oral contem 1,0—300 miligramas de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes também podemconter os seguintes ingredientes s um ligante tal como celulose microcristalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose? um agente de· sintegrante tal como ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhante; um lubrificante tal como esterato de magnésio ou sterotex; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; e pode adicionar-se um agente edulcorante tal como a sucrose ου sacarina ou um agente de sabor tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou sabor a laranja. Quando unitária é uma cápsula, ela pode conter, em de tipo acima, um veículo, líquido tal como formas de dose unitária podem conter vários a forma de dose adição aos materiaij um óleo gordo o s

Outras outros materiais que modificam a forma física da dose unitária, por exemplo, revestimentos. Assim podem revestir-se comprimidos ou pílulas com açúcar, goma laca ou outros agentes de revestimento entérico o

Um xarope pode conter, em adesão ao componente activo, sacaro se como agente edulcorante e certos conservantes, corantes, colorantes e sabores. Os materiais usados na preparação destas várias composição· devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades usadas.

Para fins de administração terapêutica parentérica, podem incorporar-se «s compostos activos da invenção numa solução ou suspensão. Estas preparaçães devem conter pelo menos 0,1$ de compostos activos, mas podem variar dependendo da forma particular e deve convenientemente ser entre 4$ e cerca de 70$ do peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais oomposiçSes é de modo a obter-se uma dosagem adequadao As composiçães e preparaçães de acordo com a presente invenção que se preferem preparam-se de modo que uma unidade de dose paren·· tórica contêm de 0,5 a 100 miligramas de compostos activos.

As eoluçães ou suspensães podem também incluir os seguintes componentes; um diluente estéril tal como para injecçSes, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicol> glicerina, propileoglicol ou outros solventes sintáticos} a gentes antibacterianos tal como álcool benzílico ou metilparaben·| antioxidantes tal como ácido ascórbico ou bisulfito de sÓdio; agentes quelantes tal como o ácido etilanodiaminotetraacético; tampáes tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustamento de tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode encerrar-se em seringas rejeitáveis ou frascos de dose mdltipla feitos de vidro ou plástico·

Exemplos de compostos desta invenção incluem: 7-benzoil-N,N->dimetil~l, 2,6, -tetrahidrobenzo/57pirrolo/^_t 2,1« jlç7 /Ϊ, 4,7benzodiazepino-6-propanamina;

7-a^cetil-N,N-dimetil-l,2,6,7-tetrahidrobenzo/57pix^,rolo/^_<2,1-jk7ΖΪ,^7b enzodia z epino-6-propanamina;

NjN-dimetil-7-etoxicarbonil-l,2,6,7»tetrahidrobenzo/57pirrolo/3,2,1-jk7Zl,2t.7^benz:o<liazeP^ino4*6*pr^opanaEiina i

N,N-dimetil<-7-(metilamino) carbonil-1,2,6,7’*te’trahidrobenzo/Ê>7·· pirrolo/5,2,1-jk7Zl,4Tbenzodiazepino-6-propanamina;

N,N*»dimetil-7-(fanilamino)««»carbonil-l,2,6,7'**^e’^fc:rahidrobenzoe· /57pii^,rolo/^«2_tl-jk7/t«à7benzodiazepino-propanamina;

4-bromo-N,N-dimetil-l,2,6,7-tetrahidrobenzo/^7pii^,yolo/5,2,1-j^Γ /Ϊ,^Tbenzodiazepino-ó-propanamina;

4-bromo«7-m:etil-N,N-dimetil-l,2,6,7-tetrahidrobenzo^57pii*t^,olo/5,2,1-jkTZÍ,47benzodiazepino-6-propanamina;

Ν-./77-formil-l ,2,6,7-tetrahidrobenzoZb7pii^,roloZ5,2, l-jk7ZI,Í7benzodiazepino-6-il7-metil7-formainida;

N-metil-7-metil-l,2_t6,7-tetrah.idrobenzoZb7piri^,oloZ5»2»l-jk7Z^»:í7·

benzodiazepino-6-metanamina;

Ν-/7Ϊ.2,6.7*tetrahidrobenzo7^7pirrol.o/3.2.1-lk7/T^,.47benzodjaz,eo. pin o «6-il/.me t ι^7-ί*ο rmami da;

N*»metil«l, 2,6, 7-tetrahidrobenzo/57t>irrolo/3.2.1. -.ik7/I.47benzo diazepino-6-metilamina;

1>2,6, 7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/^« 2. l-.-fk7/T« 47benzodiazeujno. -6-etanamina; e

N—/71.2,6.7*tetrahidrobenzo/57pirrolo/^.2. l-.ik7/í.47benzodiazepino-6-il7*etil7acetamida, incluindo os racematos e os isómeros dpticos + e - dos compostos acima·

Os exemplos seguintes dão-se com o objectivo de ilustrar esta invenção.

Exemplo 1

Dicloridrato de N.N-dimetil-1.2,6.7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/^,2,l-,jk7/I,47benzodiazepino-6-propanamina

Preparou-se um reagente de Grignard sob atmosfera de azoto num balão de fundo redondo de très tubula duras, seco ã chama, como se segue: adicionou-se uma porção de 2 ml de uma solução preparada com 7,14 g de cloreto de metilamino)-propilo, 1,61 ml de l-bromo-2»cloroetano e 28,7 ml de tetrahidrofurano(THF) recentemente destilado, a uma pasta sob agitação de 1,94 g de aparas de magnésio em 5 ml de tetra·· hidrofurano seco. A mistura tornou-se turva dentro de 1 minuto e iniciou-se um* reacção videnta. Adicionou-se a solução restante gota a gota ao longo de um período de 75 min:_utos e con«* trolou-se a reacção com arrefecimento periódico usando-se um banho de água e gelo. Vinte minutos após o fim da adição, a* queceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 40 minutos e — 24 ·*

Adicionou-se o reagente de Grignard, acabado de preparar gota a gota com uma seringa a uma pasta sob agitação rápida, arrefecida em gelo, de 5,0 g de 1,2-dihidrobenzo/b/pirrolo/^. 2. l-.ik7/1.47benzodiazepina em 76 ml de tetra hidrofurano seco, sob atmosfera de azoto.Durante o decorrer da adição ocorreu uma mudança de cor de púrpura a vermelho e a castanho. Análise por cromatografia em camada fina (CGF) (sílica gel/acetato de etilo) realizada 25 minutos depois do fim da adição mostra a existência de material de partida.

Verteu-se o produto sobre uma mistura de

200 ml de gelo e 25 ml de ácido clorídrico concentrado e basificou-se a mistura com hidróxido de amónio concentrado.

-se a base livre com triclorometano (400 ml totais) e lavou-se com água (400 ml) e salmoura (400 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se para se obter 5,86 g de um óleo. Conversão ao sal do ácido clorídrico (isopropanol/éter/cloreto de hidrogeneo etéreo) deu 8,58 g de um sólido. Por recristalização de metanol-áter quente obteve-se 5,43 g de sal dicloridrato puro, ponto de fusão 228-230°·

ANÁLISE

Calculado para C^H^N ‘21101! 63,16%C 7,15%H

Encontrado! 63,36%C 6,910

11,050

11,040

Exemplo 2

/b/pirrolo/g, 2₁ l-,jk7/l·, 47benzodiazepino-6-propanainina

A uma suspensão consistindo em 1,26 g de bicarbonato de sódio em pó, 100 ml de clorofórmio e 3,38 g de N,N~dimetil-l,2,6,7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/3,2,l-jk7/I,47benzodiazepino-6-propanamina adicionou-se, de uma só vez sob atmosfera de azoto, 1,5 ml de cloreto de benzoilo. Verificou-se uma ligeira subida de temperatura. Após 3,5 horas ã

temperatura ambiente GCF mostrou não haver reagente inicial. Diluiu-se esta mistura com 100 ml de água e após alguns minutos de agitação verteu-se numa ampola de decantação e separaram-se as fase. Lavou-se a fase de clorofórmio com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se em vácuo obtendo-se uma espuma, da qual se obteve um sólido por trituração com éter de petróleo o Filtrou-se o sólido, lavou-se e secou-se e obteve-se 4,52 g de um sólido. Dissolveu-se este material em 25 ml de metanol. Por adição de 10 ml de solução etérea saturada em cloreto de hidrogénio produziu-se uma solução com reacção ácida ao papel de pH. Adição de sementes preparadas em tubo de ensaio levou a cristalização imediata. Após agitação à temperatura ambiente durante várias horas filtrou-se o sólido, lavou-se com solução éter/ /metanol 2:1, e secou-se obtendo-se 3,23 g de sólido. Recristalização de isopropanol em ebulição produziu 2,55 S de cristais microfinos, ponto de fusão 250-232°C.

ANÁLISE

Calculado para C^H N O*HKLt 72,38%C 6,75%K 9,380í Encontrada: 72,37%C 6,61$B 9,310*

Exemplo 3

Cloridrato de 7-acetil-N«N-dimetil-l,2.6.7-tetraliidrobenzp/t)7pirrolo/3 < 2, l-.jk7/I,47benzodiazepino-6-propanamina

A uma mistura sob agitação de 5,26 g de N,N-dimetil-l ,2,6,7-tetrahidrobenzo/E7r>irrolo/^, 2,1-jk7/l,4/benzodiazepino-6-propanamina, 2,15 S de bicarbonato de sódio em pó e 100 ml de clorofórmio seco adicionou-se, sob atmosfera

azeito, 1,5 ml de cloreto de acetilo. Após 30 minutos ã temperaturj. ambiente, CCF mostrou que a reacção estava completa. Tratou-se a mistura com 100 ml de água destilada e agitou-se vigorosamen.· te durante alguns minutos. Separaram-se as fase e lavou-se a fase de clorofórmio com 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, filtração e concentração a vácuo obteve-se uma goma pesando 6,38 go — 26 —

-¼ , filtrou-se e secou-se g de sólido* Dissolveu-se o sólido bruto nu· ml de metanol e 20 ml de éter. Adição de 4 ml com cloreto de hidrogénio causou a rápida cloridrato. Juntou-se 25 ml adicionais de preéter la—

4,65 trituração com éter causou a ocorrência de solidificação» Recon centrou-se a mistura em vácuo e obteve-se um sólido* Triturou-se este material com éter de petróleo e obteve-se 5,27 ma mistura de 10 de éter saturado cipitação do sal para tornar a mistura mais fluída* Filtrou-se o sal bruto, vou-se com mistura éter/metanol 4:1 e secou-se, obtendo-se g de um sólido. Recristalizou-se este material por dissolução em 75 ml de etanol absoluto e adição de 150 ml de éter com agi tação. Filtrou-se o sólido, lavou-se com éter e secou-se para se obter 4,15 g de produto, ponto de fusão 221-22J3°C, anXeise

Calculado para C^H^N^O^HCl: 68,46$C Encontrado: 68,18$C

7,31%Η

7,25%Η

10,89%Ν

10,68%Ν

Exemplo 4

Gloridrato de N.N-dimetil-7»*etoxicarbonil-l.2,6,7-tetrahidro benzo/57pirrolo/^_t 2, l-,1k7/í .47benzodiazepino-6-propanamina

Tratou-se uma solução sob agitação de 6,1 g de N.N-dimetil-1.2.6.7~tetrahidrobenzo/b7uirrolo/3.2. l-.jk7/l. 4/· benzodiazepino-6-propanamina em 100 ml de clorofórmio, â temperatura ambiente, com 1,1 ml de cloroformato de etilo. No espaço de 5 minutos um sólido espesso precipitou da agitar a mistura â temperatura ambiente, sob adicionaram~se mais 50 ml de clorofórmio o outro. Neste solução. Após se atmosfera de azo· e aqueceu-se a mis ponto CCF mostrou com algum sólido clorofórmio e re« to, tura a refluxo de um dia para que a reacção estava cerca de meio completa, ainda não dissolvido. Diluição com 5θθ ml de fluxo durante a noite produziu um melhoramento na preparação d« produto. Após adição de mais 0,38 ml de cloroformato de etilo e mais 3 horas de refluxo aarefeceu-se a mistura ã temperatura ambiente, verteu-se numa ampola de decantação e lavou-se com água (2 x 100 ml) para se remover o material inicial que não

reagiu na forma de sal cloridrato. Lavau-se a fase de clorofórmio com 200 ml de solução saturada de cloreto de sódio e em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração da mistura e concentração do filtrado obteve-se 4,7 g de goma CCF mostrou ser um produto essencialmente livre de material inicial. Dissolveu-se este material em 150 ml de éter, filtrou-se por gravidade para se remover a matéria insolúvel e concentrou-se o filtrado em vácuo, obtendo-se uma goma pesando 4,07 g. Tomou-se este material em 5θ ml de éter e filtrou-se, e adicionou-se ao filtrado éter saturado em cloreto de hidrogénio o Formou-se cloridrato bruto na forma de goma que se solidificou decantando o líquido, lavando-se duas vezes com éter fresco e triturando-se com uma terceira posição de éter fresco. Por filtração e secagem em vácuo obteve-se 3,62 g de um sólido. Por recristalização dupla de etanol absoluto/éter obteve-se 2,25 g de sólido, ponto de fusão 201-204°C com decomposição.

ANALISE

Calculado para Cg^g^ Og*HCl: 66,41%C 7,27%H 10,10%N Encontrado: 66,67%C 7,41%H 9,79%^

Exemplo 5

Cloridrato de N*N-dimetil-7^,(metilamino) -carbonil-1.2. 6« 7*»te— trahidrobenzo/b7pirrolo/3» 2, l-.jk7/I» 47benzodiazepino~6-propana* mina

A uma solução de 6,26 g de N,N-dimetil-l,2, 6_t7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/3.2,l-jk7Zl,47benzodiazepino-6-propanamina em 125 ffll de tolueno seco adicionou-se 2,36 ml de isocianato de metilo, por meio de uma seringa, sob atmosfera de azoto* Após se agitar a mistura â temperatura ambiente, de um dia para o outro, diluiu-se com éter (5θθ ml) ^e lavou-se a solução resultante com água (2 χ 25θ ml) e solução saturada de cloreto de sódio e em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se e concentrou-se era vácuo obtendo-se uma espuma pesando.. 6,72 g. Dissolveu-se este material em solução • éter/ metanol 5:1 (aproximadamente 150 ml) e tratou-se gota a • - 28 -

gota com solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter, sob agitação. Formou-se o sal bruto na forma de um óleo insolúvel sobre as paredes laterais do balão. Após alguns minutos de agitação decantou-se a fase líquida e usou-se éter fresco para se triturar o sal bruto e se obter um sólido. Por filtração e se·· cagem em vácuo obteve-se 6,72 g de sólido. Combinou-se este material com algum sal bruto preparado de uma maneira análoga e dissolveu-se em 25 ml de isopropanol em ebulição. Filtrou-se a solução quente por gravidade, deixou-se arrefecer e repousar à temperatura ambiente durante alguns minutos e então refrigerou-se de um dia para o outro. Filtrou-se o sal recristalizado, lavou-se duas vezes com isopropanol frio, e com éter e secou-se em vácuo para se obter 4,7 g de sólido cristalino, ponto de fusão 233-235°C.

ANÁLISE

Calculado para ^c ₂2^H28^N4°*^{HC:Lí 6}5>9O$C 7»29$H 13,98$N

Encontrados 65,62^0 7,49$H 13,49^N

Exemplo 6

de N.N-dimetil~7-(fenilamino)carbonil-1.2« 6,7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/3.2.1«.ik7/1,47benzodiazepino-6-propanamina

Agitou-se durante a noite, à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto uma mistura de 9»84 g de N,N-dimetil-1.2.6.7-tetrahidrobenzo/57pirrolo/^,2.l-jk/ZI,47benzodiazepino-6~propanamina, 200 ml de tolueno e 7_t0 ml de isocianato de fenilo. Por concentração da mistura reaccional, em vá·· cuo, obteve-se uma goma que solidificou por repouso. Triturou— -se este material com éter de petróleo, filtrou-se e secou-se para se obter 13,65 g de um sólido. Dissolveu-se esta base livre bruta em 75 ml de metanol quente e filtrou-se a solução resultante por gravidade. Desgasificou—se o filtrado com azoto e acidificou-se com solução de éter saturada com cloreto de hidrogénio e em seguida desgaseificou-se outra vez com azoto» A • esta solução adicionou-se gota a gota com agitação 150 ml de

I

éter. Decantou-se a fase líquida castanha clara, e triturou-se o precipitado gomoso azul escuro com éter fresco até se converter completamente em sólido. Por filtração e secagem obteve-se 9,33 g de sal cloridrato bruto na forma de sódlido» Por recristalização deste material de 200 ml de etanol absoluto obteve-se 4,35 g de cristais finos ponto de fusão de bolhas.

ANÁLISE

Calculado para θΝ^Ο^ΗΟΙί 7θ»θ4$Ο

Encontrado: 69,77$θ

247-249°C com formação

6,75%H

6,86%H

12,10$N

11,96%N

Exemplo 7

D4 nl nri rirato de 4-bromo-N.N-dimetil-l,2,6,7^,*tetrahidrobenzo/57pirrolo/3,2, l-.jk7/T» 47benzodiazepino-6-propanamina

Num balão de 3“t«buladuras seco adicionou-se 1,2-dibromoetano a uma pasta, sob refluxo, de aparas de magnésio (8 g) em tetrahidrofurano (30 ml), para se iniciar uma reac ção de Grignard. A mistura tornou-se turva e iniciou-se uma rea ção violenta» Adicionou-se uma solução de cloreto de 3“(dimeti« lamino)-propilo (32g) em tetrahidrofurano (100 ml), gota a gota para manter refluxo rápido, ao longo de um período de 20 minutos» Sujeitou-se a mistura final a refluxo durante 1 hora e ar· refeceu-se ã temperatura ambiente» c—

Decantou-se o reagente de Grignard recentemente preparado para uma ampola de carga e adicionou-se, gota a gota, a uma solução sob agitação rápida, de 4-bromo-l,2-dihidrobenzo/b7pirrolo/3,2,l-jk7/l,47benzodiazepina (26 g) em te trahidrofurano (200 ml), a 0 C. Agitou—se a solução final a temperatura ambiente durante 2 horas»

Verteu-se a solução de produto numa mistura de gelo e ácido clorídrico concentrado (1 litro/100 ml), agitou—se durante 10 minutos e basificou—se a pH=9 com hidróxido de amónio. Formou-se algum precipitado, que se recolheu por filtra- 30 -

ção.Extraiu-se a solução aquosa com diclorometano (2 x 500 ml)< Lavou-se a solução orgânica com água (700 ml) e salmoura (3 x 7θ0 ml), secou—se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou— -se para se obter um sólido (19 g) ·

Recristalização de isopropanol quente (5θθ ml) deu 14,5 g de cristais, ponto de fusão 162 - 164°C_e

Concentraram-se as águas mães e tratou-se o sólido do filtrado (cerca de 7>5 g) com 3 equivalentes de ácido clorídrico em metanol e concentrou-se até se obter um sólido. Recristalização de metanol/áter quente deu 7 g de S«1 dicloridrato puro, ponto de fusão 220°C, com de composição 0

ANÁLISE

Calculado para C^H^BrN,,*21101: 53»31%C 5>71%H 9,15%N

Encontrado: ' 51,97^0 5,84%H 9,00%N

Exemplo 8

Éster etílico do ácido N-/3-/^-acetil-1.2.6«7-tetrahidrobenzo/t>7pirrolo/3.2« l-,ik7/I« 47benzodiazepino-6-il7-propil7-N-metilcarbâmico

Tratou-se uma suspensão sob agitação de 27,64 g de bicarbonato de sódio anidro em pó, em 415 ml de ben<· zeno, contendo 23,0 g de 7-9cctil-N,N-dinietil—l,2,6,7“^,t®^-i^::P3h.i— drobenzo/57pirrolo/3,2, l-,jk7/í.47benzadiazepino-6-propanamina₈ com 19,0 ml de cloroformato de etilo. Depois de aquecimento a refluxo durante a noite, sob atmosfera de azoto, adicionou-se mais 6,3 ml de cloroformato de etilo, e oontinua-se o refluxo para mais duas horas. CGF mostrou ainda a presença de material de partida neste ponto e efectuou-se mais uma adição de 6,3 ml de cloroformato de etilo. Duas horas mais tarde adicionaram-se outros 12,6 ml de cloroformato de etilo, continuou-se o refluxo durante outras 1,5 horas e arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com 500 ml de água destilada, agitou-se durante algum tempo, e verteu—se numa ampola de decantação e separaram—se as fase. Extraiu— ~ 31 -

-se a fase aquosa com 250 ml de acetato de etilo. Extrairam-se as fases orgânicas combinadas com 200 ml de ácido clorídrico 2K, lavou-se com 200 ml de água e 200 ml de solução de cloreto de sódio saturada, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração e concentração em vácuo obteve-se uma goma pesando 24,37 S* Dissolveu-se este material em 150 ml de diclorometano, dividiu-se a solução resultante em duas metades e purificou-se cada metade por cromatografia flash sobre 500 g de silica gel usando-se diclorometano e depois 1% metanol/diclorometano como eluente. Combinaram-se as fracçães mais puras e concentraram-se em vácuo obtendo-se uma espuma que cristalizou parcialmente por repouso. Por trituração com hexano solidificou-se completamente este material, que se filtrou, lavou-se com hexano e se se-

cou em vácuo para se obter 11,65 g de sólido, 125-128°C.	ponto de fusão
AMÍLISE
Calculado para G24N29N3°3J Encontrado:	7O,74$C 70,88$C	7,170 7,170	10,310 10,320

Exemplo 9

Cloridrato de 7-acetil-N-metil-l·. 2.6,7^~tetrahidrobenzo/b7τ)irro- l·o/3. 2, l-.ik7/I.47benzodiazepino-6-procanamina

Levou-se a refluxo durante 72,5 horas sob atmosfera de azoto, uma mistura de 11,45 g de éster etílico do áeido N-/5-/7-8 cetil-1»2,6,7-tetrahidrobenzo/S7pirrolo23,2,1« *J}£ZZ^»2t7^benzod:I^aZ®Pl^no**^“'^:^.i7“Pr⁰PÍÃ7~N-m^etilcarbâmico, 210 ml de etanol absoluto e 210 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 25$, deixou-se arrefecer à temperatura ambiente e extraiu-se com 1,0 1 de água destilada e 500 ml de acetato de etilo. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com mais 25O ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 100 ml de água e 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração e concentração do filtrado em vácuo obteve-se um sólido bruto, que se triturou com solução eter de pe — 32 — tróleo/óter 2:1, se filtrou e se secou para se obter 7,05 g de sólido. Dissolveu-se este material em 50 ml de metanol, filtrou-se a solução por gravidade, agitou-se o filtrado e aci<. dificou-se por adição gota a gota de 10 ml de solução de óter saturado com cloreto de hidrogónio. Desgaseificou-se esta mistura ácida fazendo-se borbulhar azoto através dela e concentrou -se a solução em vácuo ató perto da secura. Agitou-se o resíduo durante algum tempo, com 125 ml de óter num balão rolhado, Separou-se o sal oloridrato bruto por filtração, lavou-se com óter e secou-se para se obter 7,43 g de sólido. Por recristali*· zação de 475 ml de isopropanol em ebulição obteve-se 5,8 g de sólido, ponto de fusão 248-251°C com formação de bolhas

AN/LISE

Calculado para Ο^Η,,^Ν 0’HCI: 67,83$C 7,050 11,300 Encontrados 67,60^0 7,190 11,130

Exemplo 10 Hemifumarato de N-metil-N-fenilmetil-l,2_t6,7-tetrahidrobenzo/bTpirrolo/3.2« l-,1k7/X, 47benzodiazepino-6-propanamina

A uma suspensão de 10,8 g de aparas de magná* sio em 5θ ml de tetrahidrofurano seco adicionou-se aproximadamente 1 ml de 1,2-dibromoetano e aqueceu-se a mistura para se iniciar a reacção. Adicionou-se com gotejamento rápido uma solução dê 3θ,7θ g de N-benzil-N-metil-3-cloropropilamina em 125 ml de tetrahidrofurano e após completamento da adição levou-se a mistura a refluxo sob atmosfera de azoto durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura em água e gelo e adicionou-se uma solução de 15,84 g de 1.2-dihidrob nzo/b7pirrolo/3, 2,1-jk7/1,47 benzodiazepina em 100 ml de tetrahidrofurano ao longo de um período de 55 minutos, mantendo a temperatura do recipiente inferior ou igual a 10°C por controle da velocidade de adição. Passados 30 minutos decantou-se a mistura sobre 1,25 1 de gelo esmagado contendo 105 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura durante algum tempo. Basificou-se a mistura por adição de 100 ml de solução concentrada de hidróxido de a-

mónio e extraiu-se com acetato d© etilo (1 x 500 ml, 9 χ 250 ml). Lavaram—se os extractos de acetato de etilo reunidos com 250 ml de água destilada e 25O ml de solução de cloreto de sódio saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração e concentração em vácuo obteve-se 4θ,1 g de um óleo contaminado com N-benzil-N-metilpropilamina· Removeu-se este contaminante líquido por duas cromatografias flash sobre sílica gel (11J0 g no total) usando-se hexano, hexano/acetato de etilo 1: e finalmente acetato de etilo como solvente, bem como por trituração da base livre bruta com hexano seguida de filtração Estes procedimentos combinados deram 14,89 g de base livre, da qual a porção mais pura tinha ponto de fusão de 84-87°Co Dissolveu-se uma porçãõ de 11,0 g deste material em 60 ml de etanol absoluto e filtrou-se por gravidade, e tratouase o filtrado com uma solução de 3,66 g de ácido fumárico em 140 ml de etanol absoluto, semeou-se com ndcleos de hemifumarato previamente pre parado em pequena escala e agitou-se durante a noite num balão rolhado. Por filtração do sal, trituração e lavagem sucessiva com etanol e éter, e secagem obteve-se 10,07 g de sólido, ponto de fusão 140,5 - 145,5°θ· Recristalizaçso deste material de I85 ml de etanol absoluto em ebulição, filtração da mistura em ebulição e agitação do filtrado num balão rolhado enquanto arrefecia até ã temperatura ambiente provocou a cristalização do sal purificado. Após se agitar durante 1 hora ã temperatura ambiente arefeceu-se a mistura em água e gelo, com agitação, durante 3 horas. Separou-se então o sal recristalizado por filtração, triturou-se e lavou-se com etanol e éter e secou-se para se obter 8,63 g de sólido, ponto de fusão 142-145°Co

AHJCLISE

Calculado para «yyÇM WV 76,13$C 7,O8$H 9,52$N Encontrado: 75»76$θ 7»22$H 9,35$N

Exemplo 11

4-bromobenzo2^2pÉ^£2ã221iÂxÃ!ZjÍlsZZXi2LZÈL®222áÉâ2£Rã£â.

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2,3-dicloro-5,6-diciano~l,4-benzoquinona (DDQ, 22 g) em tolueno (2OO ml) a uma solução sob refluxo de 4-bromo—l,2—dihidrobenzo/b/pirrolo^tSjl-jk/yijlLybenzodiazepina (11 g) em tolueno (75O ml) sob atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura a refluxo dus? rante 1 hora, arrefeceu-se, agitou-se com trietilamina (3 g) durante 10 minutos e introduziu-se numa coluna de cromatografia flash (cheia de pasta de sílica, 300 g em diclorometano)₀ Eluiu -se a coluna com diclorometano (4 litros); 1$ metanol/diclorometano (2 litros); 1$ metanol/0,5$ hidróxido de amónio/diclorometano (2 litros), até se ter separado o produto desejado da quinona remanescente· Purificou-se o produto bruto (10 g), cuidadosamente, numa segunda cromatografia flash (sílica gel, 180 g; eluída com hexano/diclorometano 20:80$, 6 litros)· Isolou-se o produto desejado na forma de sólido (5*4 g) · Recristalizaç8·..

de etanol em cristais que se transformaram em pó após secagem „ o em vacuo a 110 C. 0 rendimento foi 3»2 g, ponto de fusão 122—123 C.

ANÁLISE

Calculado para C H BrN,,» 6O,é3$C 3,O5$H 9,34$N Encontrado: 6O,58$C 2,99$H 9»38$N

Exemplo 12

Hemihidrato fumarato de 4-bromo-N,N-dimetil-6«7^iwdihidrobenzo/57pirrolo/^.2,1-jk7/t.47benzodiazepino-6-propanamína

Num balão de 500 ml com três tubuladuras adicionais 1,2-dibromoetano(0,3 ml) a uma pasta sob refluxo de aparas de magnésio (2g) em tetrahidrofurano (40 ml), para se ini ciar uma reacção. Adicionou-se rapidamente uma solução de cloreto de 3-(dimetilamino)-propilo (11 ml) em 5° ml de tetrahidrofurano. Lavou-se a mistura a refluxo durante 5θ minutos e arrefeceu-se a 5°θ· ' Adicionou-se lentamente 4-bromobenzo/b7pi*‘··

rolo/5,2-jk7/1,4.7benzodiazepina (5,θ g) ^eni tetrahidrofurano (50 ml)· ApÓs se agitar diirante mais 30 minutos, verteu-se a solução sobre água gelada/ácido clorídrico concentrado (60 mlí20 ml) e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se a solução ácida a uma mistura de diclorometano (600 ml) e hidróxido de amónio (25 ml) com agitação. Separou-se a solução de diclorometano. Extraiu-se mais uma vez a solução aquosa com diclorometano (200 ml). Lavaram-se as soluçães de diclorometa*· no reunidas com água (400 ml) e salmoura (2 x 350 ml), secou-so sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se obtendo-se uma espuma bruta (7 g).

Purificou-se a espuma por cromatografia flash sobre sílica (115 g, cheio com 1 litro de diclorometano θ 5 ml de hidróxido, de amónio, eluída com diclorometano (2 litros) e 1,5% metajíol/diclorometano (2 litros). Reuniram-se as fracções contendo o produto desejado puro e concentraram-se obtendo-se nos puras (1 g) uma espuma (3,4 g)· Combinaram-se fracçães me* com material préviamente recolhido (7,45 g)

cromatografou-se, meio pelo qual se obtiveram 6,4 g adicionais de produto puro.

Prepar»uB.se o sal fumarato tratando-se a ba-* se livre com 1,05 equivalentes de ácido fumárico em etanol com agitação. Recristalizaram-se os cristais resultantes (cerca de 12 g) de etanol (300 ml) para se obter 5,92 g de cristais, ponto de fusão 13O-13O,5°θ·

ANÁLISE ^Calculado para C_₀H BrN/CH H O. *0.5H 0:

³56,695ÉC 5,34*H 8,245®

Encontrado. 56,48^0 5,3β^Η 8,275®

Exemplo 13

Dicloridrato de 9—bromo—N,N—dimetil—1»2.6» 7—tetrahidrobenzq— /b/pirrolo/3.2. l-.ik7/I.47benzodiazepino-6-propanamina

- 36 —

Num balão de 1 1 de 3 tubuladuras, seco, adi cionou-se 1,2-dibromoetano (θ,3 ml) a uma pasta, sob refluxo, de aparas de magnésio (6,49 g) emtetrahidrofurano (5θ ml) para

se iniciar uma reacção· Adicionou-se rapidamente uma solução de cloreto de 3-(dimetilamino)-propilo (32 g) em tetrahidrofurano (5θ ml). Levou-se a mistura reaccional a refluxo durante hora e arrefeceu-se â temperatura ambiente· Adicionou-se a pouco e pouco, ã temperatura ambiente uma solução de 9-bromo-l«2-dihidrobenzo/57pirrolo/^, 2, l-.ik7/I_r4X»benzodiazepina (16 g) em tetrahidrofurano (120 ml) e agitou-se a mistura durante 0,5 hora· Decantou-se a porção líquida sobre gelo-ácido clorídrico (0,6 litro de gelo/água mais J0 ml de ácido clorídrico concentrado). Passado 15 minutos transferiu-se a mistura para um copo contendo diclorometano (960 ml) e hidróxido de amónio (50 ml). Após agitação vigorosa separou-se a fase orgânicGo

Extrair-se a fase aquosa básica mais uma vez com diclorometano (3θθ ml)· Lavaram-se as soluçSes orgânicas reunidas com salmoura (2 χ 5θθ ml), secou-se sobre sulfate de magnésio anidro e concentrou-se obtendo-se uma goma bruta (21 g)· Purificou-se este material por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (sí·· licaí 33O gí eluída com 6 litros de 4$ metanol/diclorometano e 2 litros de 5$ metanol/diclorometano.)· 0 produto desejado pesava 12,7 g.

Preparou-se o sal diclorodrato por adição de uma solução da base livre (11,7 g) ^em etanol a uma solução consistindo em éter (3° ml), etanol (5O ml) e cloreto de hidrogénio (o cloreto de hidrogénio foi preparado in situ a partir de 7,0 g de cloreto de acetilo a 0°C. Recristalização de etanol qu»nte (1,2 litros) deu 5,6 de cristais puros, ponto de fusão 228-231°C, com decomposição.

análise

Calculado para ^c ₂₀ ^H24^BrN3*^2KC1* 52,31$C

Ecbntradoí 52,22$$

5,71$H 9,15$N

5,95$H 9,O8$N

Rxemplo 14

4-bromo-N,N-dimetil-7-formil-l« 2,6,7-te traliidrobenzo/b/pirrolo/3« 2, l-.jk71« 47benzodiazepino-6-propanamina

Misturou-se anidrido acético (7,8 ml) θ acido fórmico (12,5 ml) e agitou-se a -10°C durante 1 hora. Adicionou-se esta solução, contendo agora anidrido misto fórmico-acético, a uma solução de 4-bromo-N,N-dimetil-l, 2,6,7-tetrahi·· drobenzo/57pirrolo/3.2. l-.1k7/í. 47benzodiazePino-6-propanamina (21,3 g) em clorofórmio (25θ ml), à temperatura ambiente, de uma só vez. Agitou-se a solução resultante durante 3O minutos_o Removeu-se o agente e o solvente num evaporador rotatório para dar uma mistura espuma-óleo· Dissolveu-se esta em diclorometano e água e basificou-se a mistura com hidróxido de sódio a 10%. Separou-se a fase orgânica» lavou-se com água e salmoura (2 x 25θ ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidroo Por remoção do solvente obteve-se um produto oleoso bruto. Efec» tuou-se purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (140 g) eluída com 2 litros de diclorometano, 2 litros de 1% metanol/diclorometano e 2 litros de 2% metanol/diclorometanoo Reuniram-se as fracçães contendo o produto puro e concentraram-se para se obter 14,7 g de sólido. Recristalização de etanol (40 ml) a 0°C deu 10,6 g de cristais, ponto de fusão 126o„ -127 θ· 'ANÁLISE

Calculado para ^c21^H24^BrN ₃ ^0í 6©,87%C 5,84%H 10,14%N Encontrado 60,81%C 6,13%H 10,04%N

Exemplo 15

6-ciano-l, 2,6.7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/^, 2, l-.jk77í« 47~benzo· diazepina

Adicionou-se ácido acético (3θ ml), gota a gota, a temperatura ambiente a uma pasta consistindo de cianeto de sódio (10 g), l,2-dihidrobenzo257pirrolo23»2,l-jk7ZT,à7- • benzodiazepina (19 g) ^e acetato de etilo (25θ ml). Agitou-se • — 38 —

a mistura durante 18 horas e em seguida diluiu-se a 1 litro com acetato de etilo e lavou-se com hidróxido de sódiolN (2 χ 500 ml), água (2 x 600 ml) e salmoura (2 x 600 ml). Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se até se obter um sólido. Triturou-se o sólido com éter (2 x 15θ ml). Por recristalização de tolueno quente (450 ml) obteve-se 14,8 g de cristais, ponto de fusão 185-186,5°C.

ANÁLISE

Calculado para ^C16^H13^N ₃ ^J 77,71$C 5,3θ$Η 17,0$N

Encontrados 77,67^0 5,28$H 16,98$N

Exemplo 16

1« 2.6.7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/3,2,l·-jk7/l·♦47benzodiaZepino»^

-6-metanamina

Adicionou-se 6-ciano-l,2,6,7t®trahidroben«· «· zo/b/pirrolo/3» 2, l-.ik7/T«47benzodiazepina (15 g) a 3°° ml de uma solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio em diclorometa·· no a -78°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas, a baixa temperatura e em seguida diluiu-se a 1 litro com dicloro·· metano. Decampos-se lentamente o excesso de hidreto com metanol (5θ ml). Lavou-se a solução gelatinosa com hidróxido de só·' dio a 5$ (5OO ml) e salmoura (2 χ 5θθ ml) e secou-se sobre sul·· fato de sódio anidro. Filtrou-se a solução e concentrou-se obtendo-se uma mistura sólido-óleo (15,2 g). Realizou-se purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (145 g, eluida com 3,5$ metanol/diclorometano) para se obter 7,7 g de produto. Por recristalização de etanol quente (65 ml) obteve-se 6,2 g de cristais, ponto de fusão 171,5 ·· 172,5 0· análise

Calculado para 76,46$C 6,82$H 16,72$N

Encontrado 76,24$C 6,8O$H 16,55$^

Exemplo 17 N-(metiletilideno) -1,2,6,7-tetrahidrobenzo/£>7pirrolo/3, 2,1-jk7
- 39 -

/1«47benzodiazepino-6-metanamina

Adicionou-se de uma só vez 6-ciano-l,2,6,7-tetrahidrobenzo2S2pii'^olo23,2,l-jk7Zl,47benzodiazepina (1,0 g) a 20 ml de uma solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio em diclorometano, a -78°C (neve carbónica-acetona) · Agitou-se a mistura a baixa temperatura durante 1 hora e em seguida diluiu-se a 150 ml com diclorometano, e destrttiu-se lentamente o excesso de hidreto com metanol. Lavou-se a solução gelatinosa com hidróxido de sódio IN (200 ml) e salmoura (300 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Concentrou-se a solução e obteve-se um óleo (cerca de 1 g). Purificou-se este produto bruto por cromatografia flash (9 g, sílica; eluição com 5$ metanol/diclorometano, 200 ml). Recristalizou-se o material resultante de acetona (7 ml), no que reagiu com a ace> tona e formou 410 mg da base de Schiff acima identificada, ponto de fusão 115-116°C.

ANÁLISE

Calculado para C₁₉ ^h2i^N3* 78,32$C 7,26$H 14,42$N

Encontrado: 7θ,θ^$θ 7»32$Η 14,5O$N

Exemplo 18

Hemihidrato dicloridrato de N-(jsopropil)-1.2,6, 7**tetrahidrobenzo/b7pirrolo/^,2, l-.ik7/r<47benzodiazepino-6-metanamina

Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (NaBH^CN, 5 g) a uma solução de N-íjnetiletilidenoJ-lfSjó,?··^®·· trahidrobenzo/1->7pirrolo/^. 2. l-.ik7/l« ATbenzodiazepino-ó-metanamina (9,0 g) em acetonitrilo (25O ml) a 5°^c ao longo de um periodo de 1 hora. Adicionou-se mais cianoborohidreto de sódio (4,9 g) e agitou-se a mistura durante 2 horas. No fim da reacção déstruiu—se o excesso de reagente com metanol. Removeu-se o solvente tom um evaporador rotatório. Extraiu-se o resíduo com diclorometano (1 litro) e água (600 ml). Separou-se a solu· ção de diclorometano e lavou-se com salmoura (3 x 600 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se até se

obter um óleo bruto.

Efectuou-se uma purificação por cromatografia flash sobre sílica (140 g, eluição com 2% metanol/diclorometano). Reuniram-se as fracçSes contendo o produto puro e concentraram-se obten.do-se um óleo. Por tratamento dest óleo com metanol/cloreto de hidrogénio e éter obtiveram-se 6,19 g de cristais, ponto de fusão 218-220°C.

ANÁLISE

Calculado para Ο^Η^Ν^^ΗΟΐ’0.58^0:

60,80%C 6,98%H ll,20%N

Encontrado: 61,25%C 7,θ6%Η 11,47%N

Exemplo 19

N-/77-Iormil-1,2,6,7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/^, 2, l-.jk.7/I« 47benzodiazepijtto-6-il7-metil7-formamida

Misturou-se anidrido acético e ácido fórmico (9,12 ml) e agitou-se a -10°C (metanol/gelo) durante 1 hora o Adicionou-se esta solução, contendo agora anidrido misto fórmico-acético, a uma solução de 1.2.6.7-tetrahidrobenzo/S7pirrolo/3,2,l-.ik7/l,47benzodiazepino-6-metanamina (10,0 g) em clorofórmio (25O ml) a 0°C, de uma só vez. Agitou-se manualmente a mistura durante 20 minutos. Tratou-se a solução final com metanol em excesso β concentrou-se para se obter um óleo. Efectuou-se uma purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (17O g), eluição com 2 litros de diclorometano e 2 litros de 2% metanol/diclorometano). Reuniram-se as fracçães contendo o produto puro e concentraram-se obtendo-se um sólido (11,17 g) o Recristalizaçao de etanol quente (37° ml) deu 9,51 g de cristais, ponto de fusõo 2C1-2O2°C.

ANÁLISE:

Calculado para θ₁₈ ^Η17^Ν3°₂ ^ί 7θ,34%0 5,58%H 13,ó7%N

70,34%C 5,72%h 13,64%N — 41 —

Encontrado:

Exemplo 20

Picloridrato de N-metil-7-metil-l,2*6.7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/3,2, l-.1k7/l ♦ 47benzodiazepino-6-metanamina

A uma solução sob agitação de N-/77-formil-1.2.6.7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/3,2_f l-.ik7/l,47benzodiazepiη o - 6 - il7-m e t i1.7-f e r marni d a (8,27 g) em tetrahidrofurano (220 ml] adicionou-se complexo de borano-sulfureto de dimetilo em tetra hidrofurano (2M,67 ml), ã temperatura ambiente, ao longo de um período de 3θ minutos.

Agitou-se a mistura â temperatura ambien te durante 2 horas e em seguida aqueceu-se a refluxo durante minutos. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e tra tou-se lentamente com metanol para destruir o excesso de borano. Removeu-se o solvente com um evaporador rotatório para se obter um óleo. Dissolveu-se este em metanol (25 ml) e ácido clorídrico concentrado (8 ml) e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 3° minutos. Concentrou-se a mistura num evaporador rotatório até â secura (55°C, alto vácuo) para se obter um óleo. Cristalizou-se o óleo de uma mistura de metanol (pequena quantidade) e éter (200 ml) para se obter 9,27 g de cristais. Re® cristalizou-se este sólido de metanol quente (25 ml) para se obter 6,37 g de cristais, ponto de fusão 194-196,5°θ·

ANÁLISE

Calculado para C^H^N *21101: 61,36^0 6,58$H 11,93^

Encontrado» 61,02$ 6,89$H 11,7θ$Ν

Exemplo 21

Ν-/7Ϊ .2.6« 7-te trahidrobenzo/bTpirrolo/^, 2,I~.jk7/T« 47benzodiaze·» pino-6-il7»metil7-formamida

Num balão de três tubuladuras de 5'00 »1 equipado com condensador e entrada de azoto combinou-se 1,2,6,7 -tetrahidrobenzo/57nirrolo./3« 2,1« jkZ/l, 4.7benzodiazepino-6-metanamina (10 g), etanol (100 ml) e formato de metilo (15° ^ml) = Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 16 horas. Removeram-se — 42 — o formato de metilo e o etanol sob pressão reduzida. Purificou··

-se o resíduo por cromatografia flash em coluna (sílica, 200 gi eluição com 1% metanol/diclorometano)· Concentraram-se as frac··

çães mais puras para se obter 6,9 g de um sólido.

Recristalizou-se duas vezes de etanol e obteve-se 3,6 g de cristais, ponto de fusão 169-17O°C.

ANÁLISE

Calculado para ^c17^H17^N ₃ ^Oí 73,08%C 6,15%H 15,O4$N

Encontrado·' 73,00%C 6,15%H 15,23%N

Exemplo 22

N-metil-1.2.6.7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/3.2. l-.ik7/1.47benzodiazepino-6-metanamina

Adicionou-se hidreto de lítio e alumínio (5,6 g) a uma solução de N->/71.2.6.7-tetrahidrobenzo/Ê>7'PÍrrolo»' ^3,2,1-jk7Zl,k/be.nzodiazep.ino-6-ii/-metjl7-formamida (10,3 g) em tetrahidrofurano (3°° ml), a 0°C sob atmosfera de azoto, em duas porçães (com duas horas de intervalo). Agitou-se a mistuta ã temperatura ambiente de um dia para o outro. Destruiu-se cuidadosamente o excesso de hidreto de lítio e alumínio com água (6 ml) e hidróxido de sódio (6 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura com mais 18 ml de água durante 1 hora. Separaram-se os sais de alumínio por filtração. Concentrou-se a solução de tetrahidrofurano obtendo-se em diclorometano (200 ml) uma espuma.

Dissolveu-se este materis e lavou-se com salmoura (200 ml) o Re·· moveu-se o solvente e purificou-se o produto bruto por cromatografia flash em coluna de sílica gel (100 g de sílica, eluição com 2$ metanol/duclorometano) para se obter 9»8 g de produto. Recristalização de etanol quente (5θ ml) produziu 6,1S g de cristais, ponto de fusão 126-127°θ

ANÁLISE

Calculado para θ_1? ^Η19^Ν3^! 76,95$C 7,22$H 15,84^^T

77,O9$c 7>3⁸$h 15,75$*

Encontrado

Exemplo 23

1,2,6 _t V-tetrahidrobenzo/b/pirrolo/g.2.l-jk7/l,47benzodiazepino. -6-acetonitrilo

Introduziu-se n-butillítio (10 ml de uma solução 2,5«) e tetrahidrofurano (THF,10 ml) num balão de 250 ml de três tubuladuras, sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se a -60% (neve carbónica/acetona).Adicionou-se acetonitrilo (lg) em tetrahidrofurano (10 ml) numa só porção. Formou-se um precipitado em pouco tempo. Passado trinta minutos adicionou-se uma solução de 1.2-dihidrobenzo/b7pirrolo/^_f 2, l-.jk7/l, 47benzodiazepina (4,5 g) em tetrahidrofurano (20 ml). Removeu-se então o banho frio e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (35θ ml) e Verteu-se em solução saturada de cloreto de amónio (500 ml)^ Separou-se a fase orgânica e lavou-se com salmoura (5θ$, 5θθ ml). Recolheram-se os insolúveis por filtração. Secou-se a solução de acetato de etilo sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se obtendo-se um sólido. Reuniram-se os sólidos e purificaram-se por cromatografia flash (sílica, 80 g, eluição com diclorometano) para se obter 4,2 g de produto. Recristalização de um grande volume de etanol/isopropanol deu 2,46 g de produto cristalino, ponto de fusão 218-220°0

ANÁLISE

Calculado para t ?8,14%C 5,790 16,080

Encontrados 78,22%C 5,7^Í?0 16,030

Exemplo 24

Fumarato de 1,2,6,7-ίβΐ;:Γ31ΓΐάΓθ8θηζο/ή37'Ρ1χ'ϊ^,ο1ο/3.2.1-^7/1«47^ι« benzodiazepino-6-etanamina

Adicionou-se hidreto de lítio e alumínio (6,8 g) a uma solução sob agitação de 1,2,6,7-tetrahidrobeuzo/S7pí rrolo/3,2,l-jk7Zl,47benzodiazepino-6-acetonitrilo (11,7g) em tetrahidrofurano (300 ml), a 0°C sob atomosfera de azoto, em pequenas porçães. Agitou—se a mistura a temperatura ambientí ·* 212} w durante 2,5 horas, quando CCF mostrou que não restava mais ne-

nhum material de partida. Hidrolizou-se cuidadosamente o exces so de hidreto de lítio com água (7 ml).A mistura adicionou-se hidróxido de sódio a 10% (7 ml) e água (.21 ml), e continuou-se a agitação durante 1 hora. Separou-se o sólido gelatinoso por filtração. Concentrou-se a solução quase ate à secura num evapo rador rotatório. Dissolveu-se o resíduo bruto em diclorometano (35O ml), lavou-se com água (2 x 200 ml) e salmoura (2 x 300 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Concentrou-se a solução e obteve-se um produto com a forma de espuma (13 g)o Tratou-se este material com ácido fumárico (5,2g) em etanol para dar o sal fumarato do produto (14,7 ^G)· Efectuou-se recristalização repetitiva de etanol quente (separando-se de cada vez por filtração uma pequena quantidade de material insolúvel) e arrefeceu-se o sólido à temperatura ambiente e tratou·· -se com áter para se obter em duas recolhas 3,2 g de pó cristã·· lino, ponto de fusão 202-204°C.

ANÁLISE

Calculado para C^H N *C^H^O^: 66,13%C 6,08%H ll,02%N

Encontrados 65»75%^G b,16%H ll,00%N

Exemnlo 25

Ν-/7Ϊ.2.6,7-tetrahidrobenzo/b7pirrolo/3.2, l-,ik7/1.47benzodiaze pino-6-il7-metil7-a cetamida

Adicionou-se hidreto de lítio e alumínio (8,8 g) a uma solução de 1,2_f 6,7-tetrahidrobenzo/S7pirrolo/3,2,1-jk/ZÍ,4.7t>en^zodiaz9pino-6-acetonitrilo (15 g) em tetrahidrofurano (2OO ml), em pequenas porçtSes a -10°C (metanol/gelo) sob atmosfera de azoto. Agitou-se a suspensão â temperatura ambiente durante 3,5 horas. Por fim adicionou-se acetato lo lentamente a 0°C para destruir o excesso de hidreto, de et:Le diluiu-se ainda mais a mistura com acetato de etilo a uiíi volume de 800 ml e deixou-se repousar de um dia para o outro. Filtraram-se os sólidos. Removeu-se o acetato de etilo a pressão reduzida. Dissoíveu-se o resíduo em diclorometano (85O ml) e se

pararam-se os insolúveis por filtração· Lavou-se a solução de diclorometano com água (2x1 litro) e salmoura (2 x 500 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se para se obter um sólido bruto (16 g). Efectuou-se uma purificação por cromatografia flash (sílica, 185 g) eluição com 2 litros de 2,5$ metanol/diclorometano e 2 litros de metanol/diclorometano). Recristalizou-se o material purificado 8 g) de etanol (200 ml) para se obter 4,6 g de cristais, ponto de fusão 196,5 - 198°C.

ANÁLISE ^Calculado para ^c19^k2i^N3^Oí 74,24$C 6,89H 13,67^ Encontrado: 74,27$C 6,94%H 13,50%N

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1» Processo para a preparação de um composto de fórmula I (I) na qual X e Y são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo ou halogéneo} Z é -CH^-CH^-, -CH=CH- ou

   -CH CH CH - n é 1,2 ou 3í R, é hidrogénio, alcanoilo inferior, aroilo, etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, alquilo inferior-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilo inferior ou arilmetiloj

   R₂ ó hidrogónio ou alquilo inferior? Ó hidrogónio, alquilo inferior, etoxicarbonilo, alcanoilo inferior ou arilalquilo inferior, ou R₂ e Reconsiderados juntamente ó isopropilideno? coei a condição que quando n ó 3, X | Y e R^ são todos hidrogónio e Z ó -CH₂CH₂~, R₂ e não podem ser ambos metilo? ou de um sal de adição de ácido seu derivado

   a) , caracterizado se fazer reagir um composto de fórmula VI por (VI) com um reagente de Grignard de fórmula VII

   Cl-Mg-(CH₂)₃-N (VII)

   b)

   θ) na qual R^ ó alquilo inferior e R^ ó alquilo arilalquilo inferior, para se obter um composto de fórmula

   I, na qual X, Y e Z são como se definiu, R^ ó hidrogónio, Rg ó alquilo inferior e R^ ó alquilo inferior ou arialquilo inferior, opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, no qual X, Y e Z são como se definiu, R^ ó hidrogónio, Rg ó alquilo inferior e R^ ó alquilo inferior ou aralquilo inferior com um composto de fórmula RgCOCl, na qual Rg Ó alquilo ferior ou arilo para se obter um composto de formula I, qual R^ ó alcanoilo inferior ou aroilo, opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, qual X, Y e Z são como se definiu, & hidrogónio, hg quilo inferior e R^ ó alquilo inferior ou alcanoilo inferior com um composto de HCOOCOCH^ para se obter um composto de fórmula I, na qual R^ ó -CHO, inferior ou innana

   R„ ó al

   4?

   opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, na qual X, Y e Z são como se definiu, R^ é hidrogénio, R^ é alquilo inferior e R^ Ó alquilo inferior ou alcanóilo inferior, com um cloroformato de fórmula C1CO_QR na qual R^ ó etilo ou fenilo para se obter um composto de fórmula I na qual é etoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo, opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I na qual X, Y e Z são como se definiu, R_ é hidrogénio, R_o é alquilo inferior e R^ é alquilo inferior ou arilalquilo inferior, com um composto isocianato de fórmula RgNCO na qual Rg é alquilo inferior ou arilo para se obter um composto de formula I na qual R_ é alquilo inferior ou arilaminocarbcnild, opcionalmente se reduzir um composto de fórmula I na qual X, Y e Z são como se definiu, R^ é alquilo inferior-aminocarbonilo ou arilaminocarbonilo, R₂ é alquilo inferior e R^ alquilo inferior ou arilalquilo inferior, para se obter um composto de fórmula I na qual R^ é alquilo inferior ou arilmetilo, se fazer reagir um composto de fórmula I, na qual X, Y Z e são como se definiu, é alquilo inferior e R^ é metilo, com cloroformato de etilo para se obter um composto de fórmula I na qual X, Y, Z, R^ e são como se definiu acima e R é etoxicarbonilo, opcionalmente se hidrolisar um composto de fórmula I, na qual X, Y, Z e são como se definiu, R„ ó alquilo inferior e R^ é etoxicarbonilo para se obter um produto de fórmula I, na qual X, Y, Z, R e R₉ são como se definiu acima e R^ ó hidro.» génio, opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula VI ** S ** com ο na qual X, gnard Cl-Mg~(CHg)^-N(CHgC^H^) para se obter um composto de obtido definiu e R^, opcionalmente qual X, Y e Z e se sujeitar o composto ter uai composto de fórmula I na qual X, Y e Z são como se

   Rg e R^ são cada um hidrogénio se fazer reagir um composto de fórmula I, na são como se definiu. I< e R_n são cada um hi1 J drogénio e Rg Ó alquilo inferior com um composto de fórmula r_io-c(o)och₃ ou R^QC(o)OCgH^ nos quais é hidrogénio ou alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula I_s na qual R-. é hidrogénio, R é alquilo inferior e R é alounoilo inferior, opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, na qual X, Y e Z são como se definia, R^, Rg ^{θ s}®° ^cada um hidrogénio, com acetona, para se obter um composto de fórmula XXI \CH e se reduzir o composto obtido para se obter um composto de fórmula I, na qual X, Y e Z são como se definiu, R^ é hidro génio e R^ e R^ considerados conjuntamente são isopropilide

   m) opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula VI na se qual X obter um composto como se definiu com NaGN de fórmula XXV (VI) ou CH^CN para reduzir o composto obtido com hi qual m é 0 ou 1, e se na dreto de lítio e alumínio ou hidreto de diisobutilo alumínio para se$obter um composto de fórmula I na qual R^₉ Rg e R^ são cada um um hidrogénio e η é 1 ou 2?

   50 η)

   ο)

   ρ)

   q)

   r) opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, na qual X, Y e Z são como se definiu, η é 1 ou 2 e R_, R_o e R„ são cada um hidrogénio, com um composto de fórmula R^C(o)^ OCH^ ou ^Ri^^c(°)^OG2^H5» ^na Qual é hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior, para se obter um composto de fórmula I, na qual η é 1 ou 2, ^{e R}2 ^S~° ^{ca<3a um} hidro· génio e R^ e alcanoilo inferior ou arilalcanoilo inferior, opcionalmente se reduzir um composto de fórmula T, na qual X, Y e Z são como se definiu, n é 1 ou 2, ^{e R}2 ^são cada um hidrogénio e R^ á alcanoilo inferior ou arilalcanoílo inferior, para se obter um composto de fórmula I na qual n é 1 ou 2, R^ ^θ R₂ são cada um hidrogénio e R^ é alquilo inferior ou arilalquilo inferior, opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, na qual X, Y e Z são como se definiu, η é 1 ou 2, R^ e são cada um hidrogénio e R^ é alquilo inferior ou arilalquilo inferior, com R C(o)OCH ou R C(O)OC H_K nos quais R__ é hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior, para se obter um composto de fórmula I na qual η é 1 ou 2 e R_o é alcanoilo inferior ou arilalcanoílo inferior, opcionalmente se reduzir um composto de fórmula I como obtém no passo p) com LiAlH^ para se obter um composto fórmula I, na qual X, Y e Z são como se definiu, n é 1 R^ é hidrogénio, &₂ e R^ são independentemente alquilo rior ou arilalquilo inferior, e se de ou 2, infeopcionalmente se tratar um composto de fórmula I, na qual X, Y e Z são como se definiu, n é 1 ou 2, R^ é hidrogénio, R₂ é alquilo inferior e R^ é alquilo inferior ou arilalquilo inferior de acordo com os passos b), c), d), e), f), g) e 1) para se obter composto de fórmula I, na qual n é 1 ou 2, á outro que não hidrogénio, R^ ó etoxicarbonilo e/ou R_? e R^ considerados em conjunto são isopropilideno.

   Processo de acordo com a reivindicação 1,

   - 2& 51 caracterizado por ser -CH₂-CH₂-.

   O &

   -3-Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por n ser 1 ou 3·

   - 4& Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ser hidrogénio, alcanoílo inferior, etoxicarbonilo ou alquilo inferior-aminocarbonilo e ser hidro» génio ou alquilo inferior, e X e Y serem independe.ntemente hidrogénio ou halogénio· _M 5“ _

   Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por n ser 3»

   - 6δ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acção anti-inflamatória e analgésica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, com veículos e adjuvantes farmacêuticos adequados e fisológivamente aceitáveis.

   A requerente declara que o primeiro peido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 14 de Outubro de 1986, sob o número de série 918,478.

   j

   Lisboa, 13 de Outubro de 1987 *

   PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE AMINOALqUILOTETRACICLOBENZODIAZEPI

   RESUMO

   NAS E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTENHAM

   A invenção refere-se a um preparação de um composto de de um sal de adição de acido fazer-se reagir um composto seu derivado de fórmula VI fórmula I (VI) de fórmula VII

   R, / ⁴

   Cl-Mg-(CH₂)₃«N para se obter um composto de fórmula I, R^

   R é alquilo inferior e R„ lo inferior, com um reagente de Crignard (VII) é

   é alquilo inferior ou arilalqui hidrogénio,

   b) opcionalmente fazer-se reagir um composto de fórmula I, R^ é hidrogénio, R₂ é alquilo inferior e R^ é alquilo inferior ou arilalquilo inferior, com um composto de fórmula R^COCl,

   Λ

   S.

   na qual R^ é alquilo inferior ou arilo para se obter um compos·· to de fórmula I, na qual R^ é alquilo inferior ou aroilo, opcionalmente fazer-se reagir um composto de fórmula 1, R JL é hidrogénio, R₂ é alquilo inferior e R.^ d alquilo inferior ou alcanoflo inferior, coin um composto de ECOOCOCH_q para se obter um composto de fórmula I, na qual R^ d -CHO, opcionalmente fazer-se reagir um composto de fórmula I, R^ é hidrogénio, Rg é alquilo inferior e R^ ó alquilo inferior ou alcanoflo inferior, com um cloroformato de fórmula ClCO^R,, na qual R? é etilo ou fenilo para se obter um composto de fórmula I na qual R^ é etoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo, opcionalmente, fazer-se reagir um composto de fórmula I, R.^ é hidrogénio, R é alquilo inferior e R_ é alquilo inferior λ j>

   ou arilalquilo inferior, com um composto isocianato de fórmula RgNCO para se obter um composto de fórmula I na qual d alquilo inferior ou arilaminocarbonilo,

   e)

   d)

   9)

   f)

   g) opcionalmente reduzir-se um composto de fórmula I, para se obter um composto de fórmula I, na qual R^ é alquilo inferior ou arilmetilo,