PT86519B

PT86519B - Processo para a preparacao de derivados do acido 2,1-benzotiazepino-2,2-dioxido-5-carboxilico

Info

Publication number: PT86519B
Application number: PT86519A
Authority: PT
Inventors: Jan W F Wasley
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-01-12
Filing date: 1988-01-11
Publication date: 1991-12-31
Also published as: DK9588D0; HU198917B; PH23637A; NO880088D0; NZ223138A; NO880088L; US4803197A; AU1016288A; PT86519A; DK9588A; IL85037A0; JPS63174980A; HUT47262A; ZA88145B; EP0276194A1; DD270909A5; FI880081A7; FI880081A0; KR880009002A

Description

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ACIDO 2,1-BENZOTIA ZEPINO-2,2-DI0XID0-5-CARB0XILICO” em que n representa zero, 1 ou 2; Ar representa um radical i arilo carbociclico ou heterociclico; R e R¹ independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior ou Ar-alquilo in2 3 ferior; R e R independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, trifluorometilo ou alcoxilo in- ferior; ou R e R em conjunto, em átomos de carbono adjacentes, A!

representam alquilenodioxilo; R representa hidroxilo ouI c C CC

NRR em que R e R independentemente representam hidrogénio, C£ alquilo inferior ou Ar-alquilo inferior; ou R e R juntamente com o azoto ao qual estão ligados representam pirrolidino ou piperidino; e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis; de eteres enólicos alquilicos inferiores e de ésteres enólicos alcanoílicos inferiores de compostos de fórmula I em que R representa hidroxilo. Estes compostos são uteis em medicina, por exemplo como agentes anti-inflamatórios.

processo de preparação consiste,por exemplo, em se condensar uma cetona de fórmula (III) i

(III) com um composto de fórmula (IV)

Ar-(^CH ₂)_n-N=C=°

-3A presente invenção refere-se a certos 1,3-dl-hidro-2,l-benzotiazepino-2,2-dióxidos que são úteis para mamíferos como inibidores da activação quimiotâctica de neutrófilos, inibidores do sistema enzimâtico lipogenase e inibidores da degradação da matriz cartilaginosa.

Os anteriores atributos tornam os compostos da invenção primãriamente úteis como uma nova classe de agentes terapêuticos para o tratamento em mamíferos de condições inflamatórías como a artrite reumatoide.Os comoostos de invenção são além disso considerados como sendo úteis para o tratamento de asma, alergias, osteoartrites e isquemia cardíaca em mamíferos.

A invenção refere-se mais particularmente aos compostos descritos abaixo, aos processos para preparar os mesmos, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, a métodos para tratar e.g. condições inflamatórias, por administração dos referidos compostos e composições farmacêuticas a mamíferos deles necessitados.

Particularmente a invenção refere-se a compostos de fórmula I

(I) em que n representa zero, 1 ou 2; Ar representa um radical arilo carbociclico ou heterociclico; R e R¹, independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, ou Ar-alquilo inferior; R² e R³ independentemente representam hidrogénio,

** 4 <

alquilo inferior, halogénio, trifluorometilo ou alcoxilo in2 3 ferior; ou R e R juntamente em átomos de carbono adjacen4 tes representam alquilenodioxilo inferior; R representa hi£ C £ £ droxilo ou NR R em que R e R independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, ou Ar-alquilo inferior; ou R fi e R juntamente com o azoto ao qual estão ligados representam pirrolidino ou piperidino; seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e éteres enólicos de alquilo inferior e ésteres enôlicos de alcanoiio inferior de compostos de férmula I em que R⁴ representa hidroxilo.

Certos compostos de fórmula I podem também existir como tautómeros que estão no âmbito da inenção.

Os tautómeros dos compostos de

5 fórmula I em que R representa hidroxilo ou NHR correspondem aos tautómeros 4-oxo ou imino, i.e. os 1,3,4,5-tetra-hidro-4-oxo-2, 1-benzotiazepino-2,2-dioxidos 5-carbamoi1-substituídos, representados pela Fórmula Ia

R²

R³

(Ia)

2 3 em que n, Ar, R.R , R e R têm os significados aqui antec riormente definidos; e Z representa oxigénio (0) ou NR em que R⁵ representa hidrogénio, alquilo inferior ou Ar~alquilo inferior.

-5Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de formula I em que Ar representa fenilo ou fenílo mono- ou di-substituido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior, halogénío, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo e trifluorometilo; ou Ar representa 1- ou 2-naftílo; ou Ar representa um radical heterociclicc insaturado de cinco membros ligado ao carbono e contendo um heteroátomo seleccionado entre enxôfre, oxigénio, e azoto de amino insubstituido ou alquilo inferior substituído, ou um referido radical contendo dois heteroátomos consistindo de um azoto imino e um membro seleccionado entre azoto de amino insubstituido ou alquilo inferior substituído, enxôfre e oxigénio; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de seis membros ligado ao carbono e contendo um ou dois átomos de azoto; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de cinco membros benzo-fundido biciclico ligado ao carbono e contendo um heteroãtomo seleccionado entre enxôfre, oxigénio e azoto de amino insubstituido ou alquilo inferior substituído; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de cinco membros oenzo-fun dido biciclico ligado ao carbono e contendo dois heteroâtomos consistindo dum azoto imino e um membro seleccionado entre azoto de amino insubstituido ou alquil inferior substituído, oxigénio e enxôfre; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de 6 membros benzo-fundido biciclico ligado ao carbono e contendo um ou dois átomos de azoto; ou Ar representa qualquer dos referidos radicais heterociclicos mono- ou di-substituidos no carbono por alcoxilo inferior, alquilo inferior ou halo-

I fi génio; n, R e R -R são como anteriormente definidos; seus sais farmaceuticamente aceitáveis; os correspondentes tautômeros de fórmula Ia para os referidos compostos de fórmula I em que R representa hidroxilo ou NHR; seus éteres enôlicos de alquilo inferior e seus ésteres enôlicos de alcanoilo inferior em que R^ representa hidroxilo.

São oreferidos os compostos de fórmula I em que Ar representa fenilo ou fenilo mono- ou di-substítuido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxllo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halogénio, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo e trifluorometilo; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de cinco membros ligado ao carbono e contendo dois heteroátomos consis. tindo de um azoto imino e um membro seleccionado entre azoto de amino insubstituido ou alquilo inferior substituído, enxôfre e oxigénio; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de seis membros ligado ao carbono e contendo um fi ou dois átomos de azoto, n, R, e R -R são como anteriormente definidos; seus sais farmaceuticamente aceitáveis; os correspondentes tautómeros de fórmula Ia para os referidos compostos de fórmula I em que R⁴ representa hidroxilo ou NHR⁵;

São preferidos os compostos da invenção em que n representa zero.

Preferidos por sua vez são os compostos de Fórmula I ou seus tautómeros em que Ar representa fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halogénio, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior.carbamoilo e trifluorometilo; ou Ar represaita 1- ou 2-naftilo; ou Ar representa um radical arilo heterociclico ligado no carbono ao azoto de amida e seleccionado entre furilo, pirro lilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, isoquinolilo, quinolilo, imidazolilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo ou qualquer dos referidos radicais heterociclicos mono- ou di-substituidos no carbono por alquilo inferior, alcoxilo inferior ou halogénio, ou qualquer dos mencionados radicais pirrolilo, indolilo, imidazolilo ou benzimidazoliio insubs7tituídos ou substituídos, substituídos no azoto por alquilo Λ 1 inferior; n representa zero; R⁴ representa hidroxilo; R.R¹, 2

R e R são como anteriormente definidos; seus sais farmaceuticaente aceitáveis; seus éteres enôlicos de alquilo inferior e seus ésteres enôlicos de alcanoilo inferior.

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula I ou seus tautômeros em que n representa zero; Ar representa fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsuifinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halogénio e trifluorometilo; ou Ar representa um radical heterociclico que é ligado no carbono ao azoto de amida e ê seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, isoquinolilo e quinolilo, ou qualquer dos referidos radicais heterocíclicos mono- ou di-substituidos no carbono por alquilo inferior, alcoxilo inferior ou halogénio, ou qualquer dos referidos radicais pirrolilo ou indolilo insubstituidos ou substituídos, substituídos no azoto por alquilo inferior; R e R* independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilalquilo inferior ou fenilalquilo inferior substituído no fenilo por um ou dois radicais seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alouilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halogénio e trif luorometílo; R e R independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, trifluorometílo ou alcoxilo inferior; R⁴ representa hidroxilo; seus sais farmace^ ticamente aceitáveis derivados de bases farmaceuticamente aceitáveis; ou seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis desde que Ar represente um radical heterociclico básico; seus derivados éter enôlico de alquilo inferior; e seus derivados éster enôlico de alcanoilo inferior.

Mesmo preferidos são os compostos de formula I ou seus tautômeros em que n representa zero, um ou dois; Ar representa fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, carboxilo, halogênio e trifluorometilo; ou Ar representa tiazolilo ou piridilo; R e r! independentemente representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilalquilo inferior ou fenilalquilo inferior substituído no fenilo por um ou dois radicais seleccionados entre alquilo inferior, alcÓxiXo inferior, alquiltio inferior,

3 halogênio e trifluorometilo; R e R independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, haloqênio, trifluorometilo ou alcoxilo inferior; R⁴ representa hidroxilo, pirrolidino, fenilalquilamino inferior, ou fenilalquilamino inferior substituído na parte fenil por halogênio; um seu sal farmaceuticamente aceitável derivado de uma base farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável desde que Ar represente um radical heteroci clico básico; um seu derivado éter enêlico de alquilo inferior; ou um seu derivado éster enôlico de alcanoilo inferior.

Ainda preferida ê a realização representada pelos compostos de Fórmula I ou seus tautômeros em que n representa zero; Ar representa fenilo ou fenilo mono-substituido por alquilo C^-C^, alcoxilo Cj-C₄, alquiltio Cj-C₄, alquilsulfini lo Cj-C^, alquilsulfonilo C₁-C₄, halogênio ou trifluorometilo, ou fenilo di-substituido por radicais seleccionados entre alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C^ e halogênio; R representa hidrogénio, alquilo Cj-C₄, fenilalquilo C|-C₄ ou fenilalquilo C^-C^ mono-substituido no fenilo por alquilo Cj-C₄, alcôxido Cj-C₄, alquiltio C₁-C₄» alquilsulfinilo Cj-C₄, alquilsulfunilo Cj-C₄, halogênio ou trifluorometilo, ou fenilalquilo Cj-C₄ di-substituido no fenilo por radicais seleccionados entre alquilo C₁-C₄, alcoxilo Cj-C₄ e halogênio; R¹ representa hidrogénio, alquilo Cj-C₄, fenilalquilo C₁-C₄ ou fenilalquilo Cj-C₄ mono-substituido no fenilo por alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C₄, alquiltio Cj-C₄, alquilsulfinilo Cj-C₄, alquilsulfonilo Cj-C₄, halogênio ou trifluorometil, ou fenilalquilo Cj-C₄ di-substituido no fenilo por radicais seleccionados entre alquilo Cj-C_4> alcoxilo Cj-C₄ e halogénio; P² representa hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxilo C|-C4, halogénio ou trifluorometilo; R³ representa hidrogénio, alquilo Cj-C4» alcoxilo Cj-C₄ ou halogé nio; R⁴ representa hidroxilo; e sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases farmaceuticamente aceitáveis.

Também preferida ê a realização representada pelos compostos de Fórmula I ou seus tautómeros em que n representa zero; Ar representa um radical heterocíclico seleccionado entre 2-piridilo e 2-tiazolilo, ou o referido radical substituído no carbono por alquilo Cj-C₄ ou halogénio; R representa hidrogénio, alquilo Cj-C₄, fenilalquilo Cj-C₄ ou fenilalquilo Cj-C₄ mono-substituido no fenilo por alquilo Cj-C₄, alcoxilo CpC₄, alquiltio Cj-C₄, halogénio ou trifluorometilo, ou fenilalquilo Cj-C₄ di-substituido no fenilo por radicais seleccionados entre alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C₄ e halogénio; R¹ representa hidrogénio, alquilo Cj-C4, fenilalquilo C-C4 ou fenilalquilo CpC4 mono-substituido no fenilo por alquilo Cj-C4, alcoxilo Cj-C4 alquiltio Cj-C4> halogénio ou trifluorometilo, ou fenilalquilo Cj-C4 di-substituido no fenilo por radicais selecciona· dos entre alquilo CpC4, alcoxilo e halogénio; R² representa hidrogénio, alquilo Cj-C4, alcoxilo Cj-C₄, halogénio ou trifluorometilo; R³ representa hidrogénio, alquilo alcoxilo Cj-C₄ ou halogénio; R⁴ representa hidroxilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases farmaceuticamente aceitáveis, ou seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda preferidos são os compostos de Fórmula II (II)

os seus tautómeros em que Ar representa fenilo ou fenilo mono-substituido por alquilo alcoxilo Cj-C₄, alquiltio Cj-C^, halogênio ou trifluorometilo; R representa alquilo C|-C₄, fenilalquilo C^-C^ ou fenilalquilo Cj-C₄ mono-substituido no fenilo por haloaénio ou trifluorometilo; R* re2 presenta hidrogénio, alquilo Cj-C₄ ou fenilalquilo Cj-C^; R representa hidrogénio, halogênio, trifluorometilo ou alquilo o

Cj-C₄; ^R representa hidrogénio; e sais faraaceuticamente aceitáveis derivados de bases famaceuticamente aceitáveis.

Particularmente preferidos são os compostos de Fórmula II ou seus tautómeros, em que Ar representa fenilo ou fenilo mono-substituido por metilo, metiltio, metoxi, cloro, fluor ou trifluorometilo; R representa metilo, benzilo ou benzilo mono-substituido no fenilo por halogênio ou trifluorometilo; R ,R e R representam hidrogénio; e sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases farmaceuticamente aceitáveis.

As definições gerais aqui usadas tlm os seguintes significados no âmbito da presente invenção.

termo inferior referido anteriormente e daqui em diante em ligação com radicais orgânicos ou compostos respectivamente, define-os com até e incluindo 7, preferivelmente até e incluindo 4 e vantajosamente um ou dois átomos de carbono.

Alquilo inferior preferivelmente contem 1-4 átomos de carbono e representa por exemplo etilo, propilo, butilo ou vantajosamente metilo.

Alcoxilo inferior preferivelmente contêm 1-4 átomos de carbono e representa por exemplo etoxilo, propoxilo, isopropoxilo ou vantajosamente netoxilo; alquiltio inferior preferivelmente contêm 1-4 átomos de carbono e repre9anta vanta.iosamente metiltio ou etiltio; alquilsulfinilo inferior preferivelmente contêm 1-4 átomos de carbono e representa vantajosamente metiIsulfinilo ou etilsulfinilo; i alquilsulfonilo inferior preferivelmente contém 1-4 átomos de carbono e representa vantajosamente metilsulfonilo ou eti1sulfonilo.

Alcoxivarbonilo inferior contem preferivelmente 1-4 átomos de carbono na parte alcoxi e representa por exemplo metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo.

Alquilenodioxilo inferior preferivelmente contêm 1 a 4 átomos de carbono, e representa por exemplo metilenodioxilo ou etilenodioxilo.

Haloqénio preferivelmente representa cloro ou fluor mas também pode ser bromo ou iodo.

Um radical arilo (Ar) representa um radical arilo carbociclico ou heterociclico.

Um radical arilo carbociclico representa preferivelmente fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido, por um radical seleccionado entre alquilo inferior,

alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alauiIsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halogénio, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, e trifluorometilo; ou

1- ou 2-naftilo.

Uni radical arilo heterocíclico, | particularmente Ar na parte C0NK(CH₂)_n-Ar, está preferivelmente ligado ao carbono ao radical CONH(CHp)_n> isto é a um carbono CH₂ quando n representa 1 ou 2 ou ao azoto amida quando n representa zero.

I Um radical arilo heterocíclico representa preferivelmente um radical aromático como furilo, pirrolilo, tienilo, tiazoliio, oxazolilo, piridiio, pirimidilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, isoquinolilo ou quinolilo, mas pode também representar imidazolilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo ou qualquer referido radical heterocíclico mono- ou di-substituido no carbono por alquilo inferior, alcoxilo inferior ou halogénio, ou ! qualquer dos referidos radicais, insubstituidos ou substituídos, pirrolilo, indolilo, imidazolilo ou benzimidazolilo ainda substituídos no azoto por alquilo inferior.

Furilo representa preferivelmente

2- furiio.Pirrolilo representa preferi velrnente 2-pirrolilo. Tienilo representa preferivelmente 2-tienilo. Tiazoliio representa preferivelrnente 2-tiazolilo. Oxazolilo representa preferivelmente 2-oxazolilo. Piridiio representa preferivelmente 2- ou 4-píridilo, vantajosamente 2-piridilo. Pirimi-

I dilo representa preferivelmente 2-pirimidilo. Pirazinilo representa preferivelmente 2-pirazinilo.Benzofuranilo representa preferivelmente 2-benzofuranilo.Indolilo representa preferivelrnente 2-indolilo. Isoquinolilo representa preferivelmente 4-isoquinolilo.Quinolilo representa preferivelmente 4-quinolilo.

Alcanoilo inferior representa pre- i ferívelmente alcanoilo ^Cj-C₄ como acetilo ou propíonilo.

Os compostos de fórmula I em que R⁴ representa hidroxilo têm propriedades ácidas e formam éteres enôlicos de alquilo inferior, ésteres enôlicos de alcanoilo inferior, ou seus sais.

Sais farmaceuticamente aceitáveis são formados com bases farmaceuticamente aceitáveis, como hidróxidos de metal alcalino, de metal alcalino-terroso, de cobre ou zinco, amónia, mono-, di-, ou tri-(alquíl ou hidroxialqui1)aminas inferiores, tri-hidroxialquilaminas inferiores, aminas monociclicas ou alquilenodiaminas, e são e.g. os sais de sódio, potássio, magnésio, amónio, mono-, di- ou tri-(metil etil ou hidroxieti1)amônio, trometamina, pirrolidinio, etilenodiamônio ou morfolínio.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção transportando um grupo básico são sais de adição ácida, que são preferivelmente os de ácidos orgânicos ou inorgânicos terapeuticamente aceitáveis como ácidos minerais fortes, por exemplo hidro-hã1icos, e.g. ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, fosfórico ou nítrico; ácidos carboxilicos ou sulfônicos, alifâticos ou aromáticos, e.g. ácido fôrmico, acético, propiônico, succínico, glícôlico, láctico, málico, tartárico, glucônico, cítrico, maleico, fumárico, pirúvico, fenilacético, benzoico, 4-aminobenzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, salicílico, 4-aminosalicí1ico, pamôico, nicotínlco, metano-sulfônico, etano-sulfônico, hidroxietano-sulfônico, benzeno-sulfônico, p-tolueno-sulfôníco, naftaleno-sulfônico, sulfanílico, suifo-hexi_l_ sulfâmico; ou ácido ascôrbico.

Os compostos da invenção apresentam valiosas propriedades farmacológicas em mamíferos, primáriamente como inibidores da activação quemotéctica de neutrôfilos; são também activos como inibidores selectivos da

5-1ipoxigenase e como inibidores da degradação matriz cartilaginosa.

Os compostos da invenção são portanto úteis para o tratamento e melhoramento de doenças em mamíferos nos quais está implicada excessiva activação neutrofílica, excessiva actividade da 1ipoxijenase ou excessiva degradação de cartilagens. A activação neutrofílica está implicada e.g. na artrite reumatoide, a 5-1ipoxigenase e.g. em várias condições alérgicas e asma, e a degradação de cartilagens e.g. na osteoartrite.

As propriedades anteriormente citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, usando vantajosamente mamíferos, e.g. ratinhos, porquinhos da índia, cães, coelhos ou orgãos e tecidos isolados, e suas preparações enzimâticas, assim como células e fluidos isolados de sangue humano. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e.g. preferivelmente soluções aquosas, e in vivo quer enteralmente quer parenteralmente, vantajosamente oralmente, e.g. como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar _ 4 *. Q ~~ entre concentração 10 molares e 10 molares. A dosagem in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca 0,01 e 50 mg/kg, vantajosamente entre cerca de 0,10 e 25 mg/kg.

A inibição da activação quemotáctica de neutrôfilos é determinada in vitro, e.g. por medição da inibição da ligação da f-MLP (Formi1-metioni1-leuci1-fenilalanina) a neutrôfilos humanos in vitro comose segue:

São isolados neutrôfilos humanos através duma modificação do processo de Ferrante e Thong (J. Immunol. Methods 24., 389, 1978).As células vermelhas que ficam na preparação de neutrôfilos são lisadas por tratamentos separados com NH^Cl a 0,83% e TRis-HCl 0,1M, pH 7,5. 0s neutrôfilos são incubados em tampão de Hanks a 0°C durante 60 o minutos com H-f-MLP 15nM e o composto teste. São filtradas alícotas dos incubados e a ligação do^H-f-MLP total, ê medi da. A ligação não especifica na presença de f-MLP não radioactivo em excesso é subtraída, e a percentagem de inibição de ligação do composto teste é calculada.As concentrações finais de solventes como a dimetilacetamida ou etanol que podem ser usados para dissolver o composto teste não podem exceder IX na mistura de incubação.

A inibição da activação quemotáctica de neutrôfilos pode também ser determinada in vivo por medição da inibição da acumulação de neutrôfilos em esponjas de poliuretano impregnadas de carragenina apôs administração oral em ratos.

A inibição da lipoxigenase ê determinada e.g. por medição da percentagem de inibição da síntese de 5-HETE /ácido (5S)-5-hidroxi-6,8,11,14-eicosa-tetraenoico7 e de leucotrieno (LTB^, ácido 5,12-di-hidroxi-6,8,10,14-eicosa-tetraenôico) em leucócitos polimorfonucleares de porquinho da índia estimulados com A-23187, essencialmente de acordo com testes radiométricos de cromatoqrafia em canada fina descritos por Walker e Dawson (J.Pharm.Pharmacol. 21· 778, 1979) e Jakschik e Lee (Nature 287, 51, 1980)usados para medir a formação de 5-HETE e LTB. e produtos semelhantes

Λ Τ' a partir de ácido ^C-araquidÔnico.

Além disso a inibição da formação de leucotrienos e 5-HETE é determinada e.g. por medição da sua concentração no sangue apôs administração oral em ratos.

A activiaade anti-infIamatôria é determinada por medição da inibição do edema e do influxo de células mononucleares apôs administração oral no modelo do rato no qual é primeiro induzida pleuresia por injecção de carragenina na cavidade nleural, e.g. de acordo com A.P. Almeida et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 214,74( 1980).

-16A inibição da degradação da matriz cartilaginosa pode ser determinada in vitro no modelo da co-cultura da cartilagem-synovium nasal de bovino de degradação da matriz cartilaginosa que é feita como se segue:

A matriz de proteoglicano da cartilaqem do septo nasal de bovino ê marcada in vitro por incorporação de S no glicosamino-glicano. São incubadas caiadas de cartilagem durante a noite num meio sem sulfato frio contendo sulfato de sódio S. As camadas de cartilagem marcadas com or

S são co-cultivadas com explentes de synovium normal em placas multipoços de cultura de tecidos. Apôs 4 dias de incubação é contada uma alicota de 100 microlitros de meio. As camadas de cartilagem são hidrolizadas e é contada uma alícota de 100 microlitros de hidrolizato de cartilagem. A percentagem de ³⁵S largada no meio é determinada e é calculada a percentagem de inibição da degradação da matriz.

A inibição da degradação da matriz da cartilagem pode ser também similarmente determinada por medição do decréscimo da libertação de proteoglicano na degradação sinovial induzida por catabolina da cartilagem nasal bovina.

Um composto ilustrativo da invenção, como sal de sódio é eficaz na inibição da ligação de f-MLP a neutrôfílos humanos numa concentração de cerca de 1 x 10 M. Além disso, o composto diminui eficazmente a acumulação de neutrôfílos em esponjas impreganadas de carragenina no rato numa dose de 25 mg/kg p.o., inibe eficazmente a formação de leucotrieno e 5-HETE no sangue do rato numa dose de 50 mg/kg

P.O., inibe significativamente a formação de edema e o influxo de células mononuclear^s num modelo de pleuresia de inflamação numa dose de 10 mg/kg p. o. no rato, e inibe a uma concentração de cerca de 1 x 10”^M a libertação de proteoglicano na degradação induzida pela catabolina ou induzida pelo synovium, da cartilagem.

Em contraste com agentes anti-inflamatôrios clássicos, os compostos da instante invenção não são eficazes nos testes normalmente usados na avaliação de tais agentes, como o teste do edema da pata pela carragenina, o teste da contorsão pela fenilquinona e o estabelecido teste do adjuvante da artrite.

As anteriores propriedades nencionadas tornam os compostos da invenção úteis particularmente como agentes anti-inflamatórios modificantes da doença e antiartríticos, especialmente para o tratamento e melhoria de desordens inflamatórias, como a artrite reumatoide e a osteoartrite em mamíferos, incluindo o homem.

Os compostos da invenção podem ser preparados por processos de síntese compreendendo

a) A condensação duma cetona de fórmula III

(III) em que R, R*. R² e R³ têm o significado definido anterior mente, ou um derivado enamina de fórmula Illa

R²

R³

(Illa)

123 em que R, R , R , R e n têm o significado definido anterior 5 6 56 mente, R e R representam alquilo inferior; ou R e R juntamente com o azoto ao qual estão ligados representam pirrolidino ou piperidino, com um composto de fórmula IV

Ar-(CH₂)_n—N=C=O(IV) em que Ar e n têm os significados anteriormente definidos; ou

b) A condensação dum derivado funcionalmente reactivo dum ácido carboxilico de fórmula V

(V)

3 4 em que R, R*. R, R e R têm os significados anteriormente definidos com uma amina de fórmula VI

Ar-(CH₂)_n—NH₂ (VI) em que Ar e n têm os significados anteriormente definidos; ou

c) Para compostos de fórmula I, em que R⁴ representa hidroxilo a ciclização dum derivado funcionalmente reactivo dum ácido carboxilico de fórmula VII (VII)

ÇONH-(CH₂)~Ar

R^{2 n} >\.z—^C00Hi il CH2R¹ ^r3^^,z

2 3 em que R, R ,R ,R , n e Ar têm os significados anteriormente definidos; ou

d) Para compostos de fórmula I em que R⁴ representa hidroxilo, a ciclização dum derivado funcionalmente reactivo dum ácido carboxilico de fórmula VIII

R²

R³

(VIII)

2 3 em que R, R , R ,R , n e Ar têm os significados anteriormente definidos; ou

e) Para compostos de fórmula I em que R⁴ representa hidroxi- lo, a hidrólise duna enamina de fórmula IX

2 3 R fi em que R,R , R ,R , R ,R , n e Ar têm os significados anterior mente definidos, e em qualquer dos anteriores processos, se necessário, convertendo um composto resultante de fórmula I obtido por qualquer dos anteriores processos noutro composto da invenção; e convertebdo facultativamente qualquer composto resultante num sal ou um sal num sal diferente ou libertando o composto livre a partir dum seu sal.

Nos compostos de partida e intermédios que são convertidos nos compostos da invenção por uma forma aqui descrita, os grupes funcionais presentes, como amino e hidroxilo, são facultativamente protegidos por grupos de protecção convencionais que são vulgares em química orgânica preparativa; os grupos amino e hidroxilo protegidos são aqueles aue podem ser convertidos sob condições suaves em grupos livres amino e hidroxilo sem a estrutura molêcular ser destruída ou terem lugar outras reacções secundárias indesejáveis.

Grupos de protecção bem conhecidos que preenchem estas condições e a sua introdução e remoção, são descritos, por exemplo, em J.F.W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry, Plenurn Press, London.New York 1973, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley.New York 1984.

Nos processos aqui citados, os de- j I rivados funcionalmente reactivos de ácidos carbocíclicos representam, por exemplo, anidridos, especialmente anidridos ' mistos, haletos ácidos, azídas acidas, ésteres de alquilo i inferior e seus ésteres activados.Os anidridos mistos são preferivelmente os do ácido pivalico, ou um hemiêster de alquilo inferior (etilo, isobutilo) de ácido carbónico; os haletos ácidos são por exemplo cloretos ou brometos; ésteres activados são por exemplo ésteres de succinimido, ftalimido ou 4-nltrofenilo; ésteres de alquilo inferior são por exemplo os ésteres metílico ou etílico.

A condensação dum ãciao carboxilico livre com uma amina de fórmula VI em aualquer dos processos aqui citados, pode ser feita na presença dum agente de condensação, e.g. dietilfosforocianidato, 1,1¹-carbonildiimidazolo ou diciclo-hexilcarbodiimida, num solvente polar inerte, como dimetilformamida ou diclorometano.

Além disso, um derivado esterificado reactivo de um álcool em qualquer dos processos aqui citados representa o referido álcool esterificado por um ácido forte, especialmente um ácido forte inorgânico, como um áci) do hidro-hâlico, especialmente ácido clorídrico, bromídrico ou iodldrico, ou ácido sulfOrico, ou por um ácido orgânico forte, especialmente um ácido sulfónico orgânico forte, como um ácido sulfónico alifãtico ou aromático, por exemplo ácido metanosulfónico, ácido 4-metilfenilsulfÓnico ou ácido

4-bromofenilsulfónico. Um derivado esterificado reactivo referido ê especialmente halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou sulfoniloxilo alifáticamente ou aromáticamente substituído, por exemplo metilsulfoniloxilo ou 4-rnetiIfeni 1sulfoniloxilo (tosiloxilo).

A condensação, de acordo com o processo;

(a) dum isocianato de fórmula Iv com uma cetona de fórmula j

III pode ser feita na presença duma base inorgânica ou orgâ- i nica, como o hidreto de sódio ou trietilamina num solverte polar, como um éter, e.g. éter dietílico ou tetra-hidrofurano, e/ou uma amida ou sulfóxido, e.g. dimetilformamida ou dimetilsulfôxido, preferivelmente a uma temperatura da ordem de 25° a 100°C.

A condensação de acordo com o processo (a) dum isocianato de fórmula Iv com uma enamina de fórmula Illa pode ser feita num solvente inerte como o tolueno, preferivelmente à, ou perto, temperatura ambiente.

NUm processo preferido de acordo com o processo (a) para a preparação de compostos de fórmula I em que R⁴ representa hidroxilo, uma cetona de fórmula III é primeiro convertida na correspondente enamina de fórmula Illa ^!usando processos bem conhecidos neste campo, e.g. por tratamento com uma amina secundária, preferivelmente com uma alquilenoímina inferior cíclica, preferivelmente pirrolidina, num solvente inerte não miscivel com água como o tolueno numa atmosfera inerte, facultativamente usando um catalizador ácido como o ácido p-toluenosulfónico, preferivelmente no ponto de ebulição do solvente de ftrma a separar da mistura de reacção a água que ê libertada. A enamina resultante ê então condensada, vantajosamente in situ , com um isocianato de fórmula IV, vantajosamente à temperatura ambiente, para dar um derivado enamina dum composto da invenção, e.g. um composto de fórmula IX a

ÇONH-(CH₂)—Ar n

(IXa)

2 3 em que R, R , R ,R , n e Ar têm os significados anteriormente definidos, que é por sua vez hidrolizado de acordo com o processo (e), num composto de fórmula I em aue R⁴ representa hidroxilo por tratamento com e.g. ácido aquoso, como o áci do clorídrico.

Os materiais de partida de fórmula III são vantajosamente preprados como se segue: Um éster alquíllco inferior dum ácido fenilacêtico apropriado orto-(R'-CH₂S02NH)-substituido ê feito reacir com um derivado esterificado reactivo dum álcool correspondente ao radical R (se R não representar hidrogénio), e.g. com um seu derivado halo, sob condições de reacção de alquilação padrão e.g. em dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, na presença duma base como o carbonato de potássio, para dar um éster de alquilo inferior dum ácido carboxilico de fórmula X

R²

R³ \,·_{χ /}CH₂COOH I II

(x)

3 em que R e R -R têm os significados préviamente definidos.

referido éster de alquilo inferior (ou outro derivado funcional reactivo) do ácido carboxilico de fórmula X ê então ciclizado na presença duma base forte, como o hidreto de sódio num solvente anidro polar inerte como o tetra-hidrofurano, para obter a cetona bicíclica substituída correspondente de fórmula III.

A condensação de acordo com o processo (b) pode ser feita usando vantajosamente um éster de alquilo inferior como derivado funcional reactivo do ãcido carboxilico de formula V. A formação da amida é feita Dor processos padrão conhecidos neste camoo, por condensação e.g. do referido éster com uma amina de fórmula VII ã temperatura de refluxo num solvente como o tolueno ou xileno, vantajosamente com remoção azeotrópica do alcanol, inferior libertado.

Partindo com um éster dum composto de fórmula V e dependendo das condições e quantidade de amina de fórmula VI usada, obtem-se quer um composto de fórmula I em que R⁴ representa hidroxilo, quer um composto de fórmula I em que R⁴ representa NHfCHg) -Ar no qual n e Ar têm os significados anteriormente definidos, ou uma mistura dos referidos compostos.

Um material de partida, e.g. um éster alquilico inferior, por exemplo o éster etílico dum Scido carboxilico de fórmula V, é vantajosamente preparado e.g. por condensação em primeiro lugar, por exemplo o-aminofenilacetato de etilo sob condições nadrão com e.g. um composto de fórmula XI em que tem o significado anteriormente definido, para dar um composto de fórmula XII

R² \ζ·_χ /CHaCOOCHoCHa • ·

I II

·. · _R3^·⁷ '''NHSOz^HCOOCHaCHs (XII)

-251 Ϊ

2 3 em que R , R e R têm os significados anteriormente definidos, que depois pode ser tratado em primeiro luqar com um derivado esterificado reactivo dum álcool correspondente ao radical R (se R não representar hidrogénio) na presença de e.g. carbonato de potássio, e é subsequentemente ciclizado com uma base forte como etóxido de sódio num meio anidro para dar o éster etílico do correspondente composto de fórmula V em que R⁴ representa hidroxilo.

Os materiais de partida corresponΛ £ £ dentes em que R representa NR R pode ser obtido oor condensação com a amida correspondente sob condições de formação de enamina e separação do composto derivado de qualquer mistura resultante.

A ciclização de acordo com o processo (c) pode ser feita vantajosamente tratando um éster alquílico inferior do ácido carboxilico de fórmula VII com uma base forte, e.g. hidreto de sódio num solvente polar anidro como a dimetilformamida como o descrito para intermédios no processo (a).

Os materiais de partida podem ser preparados como é ilustrado adiante. 0 o-nitrofenilmalonato de dietilo é primeiro condensado com um equivalente mole duma amina de fórmula VI de acordo com o processo geral do processo (b), o hemiêster da hemiamida resultante é então hidrogenado na correspondente anilina que pode então ser primeiro tratada com um akfeido correspondente ao radical R (se R não representar hidrogénio) na presença de e.g. cianoboro-hidreto de sódio como agente de redução, e é depois feita reagir com um composto de fórmula sob condições padrão de forma a dar o éster etílico dum composto de fórmula VII.

A ciclização de acordo com o processo (d) pode ser feita tratando um éster reactivo, e.g. o éster etílico dum composto de fórmula VIII» com uma base forte, e.g. dois equivalentes de butil-lítio.

Os materiais de partida, e.g. o éster etílico dum composto de fórmula VIII, podem ser preparados como se segue: A o-nitrofenilacetamida apropriadamente N-substituido é primeiro reduzida na correspondente anilina que pode depois ser primeiro convertida na amina secundária R-substituida oor e.g. tratamento com o aldeido correspondente ao radical R (se R não representar hidrogénio) na presença de e.g. cianoboro-hidreto de sédio, e depois condensando a referida amina com um comnosto de fórmula XI.

A hidrólise de acordo com o processo (e) é preferivelmente feita por tratamento com um ácido aquoso como o ácido clorídrico.Os materiais de partida de fórmula IX são preparados e.g. como descrito para compostos de fórmula IXa no processo (a), ou como descrito no processo (b) e nos exemplos.

Os outros materiais de partida, e.g. de fórmula IV e VI, ou são conhecidos ou são preparados de acordo com métodos bem conhecidos neste campo.

Os compostos da invenção, assim obtidos, podem ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos per se.

Assim nor exemolo, os compostos de fórmula I resultantes em que R⁴ representa hidroxilo, (como enóís) podem ser eterifiçados, e.g. com diazoalcanos Inferiores, ou esterifiçados, e.g. com anidridos de ácido alcanoico inferior.

Os compostos de fórmula I em que R representa hidrogénio, particularmente compostos em que R⁴ representa hidroxilo, podem ser convertidos em compostos de fórmula I em que R é substituinte como préviamente definido, sob condições conheídas neste campo para substituição duma sulfonamida, e.g. oor tratamento com um derivado esterificado reactivo dum álcool corresoondente ao radical R, e.g. um haleto, sob condições básicas, e.g. na presença duma base, como o carbonato de potássio ou sódio, num solvente polar como a dimetilformamida.

} Os compostos de fórmula I em que

R⁴ representa NR⁵R⁶ podem ser convertidos em compostos de fórmula I em que R⁴ representa hidroxilo como descrito no processo (e).

As reacções anteriores são por outro lado efectuadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluentes, preferivelmente como os que são inertes em relação aos reagentes e são seus solventes, de cataiizadores, agentes de condensação ou de neutralização e/ou atmosferas inertes, a temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, à pressão atmosI férica ou superatmosférica.

Esta invenção também compreende qualquer modificação dos processos anteriores em que um composto resultante como intermédio em qualquer fase é usado como material de partida e os passos restantes são efectua| dos, ou o processo é interrompido em qualquer fase, ou em que o material de partida é formado sob as condições de reacção ou é usado na forma dos seus sais ou derivados reactivos. Nos referidos processos da invenção aqueles materiais de partida são vantajosamente seleccicnados entre os que dão as anteríormente descritas realizações preferidas da invenção.

A invenção também se refere a novos intermédios e processos para a sua produção.

Os compostos ácidos da invenção podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, e.g, um hidróxido de metal alcalino aquoso, vantajosamente na presença dum solvente eÊreo ou alcoólico, como um alcanol inferior. A partir das soluções dos últimos, os sais podem ser precipitados com éteres, e.q. éter dietílico.Os compostos básicos da invenção podem ser convertidos em sais de adição ácida, e.g. por tratamento com o ácido apropriado, e.g. em solução alcoólica. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos ou bases.Estes ou outros sais podem também ser usados para pulverização dos compostos obtidos.

Tendo em vista a íntima relação entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, também é entendido um seu sal correspondente desde que tal seja possível ou apropriado.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para a cristalização.

No caso de serem obtidos misturas de quaisauer dos anteriores compostos ou intermédios, estes podem ser separados nos compostos singulares por métodos em si conhecidos, e.g. Dor destilação fraccionada, cristalização ou cromatoarafia.

Quaisquer produtos racémicos da invenção ou intermédios podem ser resolvidos em antípodas Ópticos, por exemplo, por separação de sais diastereoméricos formados a partir de ácidos ou bases opticamente activos.

A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas, especialmente composições farmacêuticas convenientes para o tratamento e melhoria de desordens inflamatórias, e.g. artrite reumatoide e osteoartrite em mamíferos.

As referidas composições farmacêuticas de acordo com a invenção são as convenientes para administração enteral, como oral ou rectal, transdérmica e parenteral a mamíferos, incluindo o homem, para o alívio e tratamento de desordens inflamatórias e artríticas como a osteoartrite e a artrite reumatoide compreendendo uma quantidade eficaz dum composto farmacológicamente activo da invenção em combinações com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitável.

Os compostos farmacológicamente activos da invenção são incorporados em composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade eficaz conjugada ou misturada com excipientes ou veículos convenientes tanto para aplicações enterais como parenteraís. São preferidos os comprimidos e as cápsulas de gelatina incluindo o ingrediente activo juntamente com a) diluentes, e.g. lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;

b) lubrificantes, e.g. sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietílenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, e.g. silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/Ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desintegrantes, e.g. amidos, agar, ácido algíníco ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromas e edulcorantes. As composições injectáveis são preferivelmente soluções aquosas isotónicas ou suspensões, e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões oordas ou suspensões. As referidas composições podem ser esteri1izadas e/ou conter adjuvantes, como agentes de conservação, esta-

bilização, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Adicional, mente as composições podem também conter outras substancias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, preferivelmente de cerca ds I a 50% do ingrediente activo.

Formulações convenientes cara aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz dum composto da invenção com veiculo. Vaiculos vantajosos incluem solventes farmacolôgicamente aceitáveis absorvíveis para assitir a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os sistemas transdérmicos são na forma dum penso compreendendo um elemento de orotecção, um reservatório contendo o composto, facultativamente com veículos, facultativamente uma barreira de controlo da velocidade da libertação do composto na pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e pré-determinada durante um período de tempo prolongado, e meios para segurar o sistema à pele.

A presente invenção ainda se refere a um método para e.q. inibir a activação quemotâctica de neutrõfilos, ou para inibir a degradação da matriz da cartilagem em mamíferos, e para tratar desordens por isso, responsáveis, que compreende a administração a um mamífero necessitado duma quantidade eficaz dum composto da invenção ou duma composição farmacêutica incluindo um referido composto em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção ainda se refere mais particularmente a um método para tratar e melhorar desordens inflamatórias e artrítricas em mamíferos, como a artrite reumatoide, que compreende a administração a um mamífero necessitado duma quantidade eficaz dum composto da invenção, • 31

ou duma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

A dosagem de composto activo administrado depende da espécie do animal de sangue quente (mamífero), do peso, do corpo, idade e condição individual, e da forma de administração.

Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 7Uka pode conter entre cerca de f 5 e 100 mg de ingrediente activo.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar a invenção e não são para serem entenGidos como sendo suas limitações. As temperaturas são dadas em graus centígrados.Se não for mencionado de outra forma, todas as evaporações são feitas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 2 e 13 kPa. A estrutura dos produtos finais, intermédios e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos, particuiarmente caracteristicas espectroscépicas (e.g. MS, IV, Nmr).

Na denomização de compostos da invenção, i.e. de fórmula I, o substituinte de N (azoto) refere-se ao grupo (CH₂)_n-Ar ligado ao azoto da parte C0NH(CH₂)_n-Ar de fórmula I.

Exemplo 1: Uma mistura de l-(4-clorofenilmeti1)-l,5-di-hidro-2,l-benzopiazepin-4-(3H)-onâ-2,2-dióxido (1,97 kg) e pirrolidina (421 g) em tolueno (9,9 L) ê agitada e sujeita a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 3 horas e a âgua formada é tomada numa ratoeira, Dean-Stark.A solução ê arrefecida a 5°C num banho de nêlo. E adicionado duma vez 4-clorofenilísocianato (995 q) com agitação que ê continuada â temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é arrefecida a 5°C num banho de gelo, filtrada e lava-

da com tolueno (1,OL). 0 bolo filtrado é seco ao ar durante a noite para dar N-(4-clorofeni1)-l-(4-clorofenilmetiI)-I,3-Di-hidro-4-(1-pirrolidiní1)-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-díÓxido, p.f. 19O-194°C, o composto de fórmula I em que R*,R² e R³ representam hidrogénio, R representa 4-clorofenilmetilo, n representa zero, Ar representa 4-clorofenilo e R⁴ representa 1-pirrolidinilo.

material de partida é preoarado como se segue:

A uma solução de ácido 2-nitrofenilacético (2,00 kg) em metanol (4 L) à temperatura ambiente é adicionado ácido sulfúrico concentrado (71,0 ml) todo de uma \ez. A solução é agitada e levada ao refluxo durante 6 horas, depois deixada ficar à temperatura ambiente durante a noite. Após arrefecimento num banho de gelo a 7°C, a solução é ajustada a pH 8 pela adição de hidróxido de amónio concentrado (150 ml), mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A solução é concentrado in vacuo até um volume de 2 L e é então misturada com diclorometano (2,5 L). A solução misturada é lavada com água ( 2 x 500 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (500 ml), seca sobre sulfato de magnésio, anidro, e evaporada para dar um produto bruto que é destilado para dar 2-nitrofenilacetato de metilo, p.e. 116-l3l°C (26 Pa).

A uma solução de 2-nitrofenilacetato de metilo (6,04 Kg) em tolueno (100 L) é adicionado sulfato de magnésio anidro (2,00 kg) e depois paládio em carvão a 5% (125 g). A mistura é então agitada e hidrogenada, mantendo a temperatura abaixo de 40°C regulando a velocidade de agitação e a entrada de gás de hidrogénio. Depois da adição estar completa, a mistura é filtrada. 0 filtrado contendo 2-aminofenilacetato de metilo é arrefecido a -20°C e é adicionada trietilamina (3,75 kg) toda duma vez com agitação.Esta ê seauida pela lenta adição duma solução de cloreto

de metano-sulfonilo (3,01 kg) em tolueno (4,5 L) mantendo a temperatura entre -2 e 5°C. Apôs agitação a -2°C durante 1 hora, a mistura é filtrada e lavada com tolueno (10 L). 0 bolo filtrado ê então suspenso em água (90 L) durante 90 minutos, filtrado, e lavado com água (45 L) e metanol (8 L). 0 sólido é seco a 50°C sob vácuo durante a noite para dar 2-(metilsulfonilamino)fenilacetato de metilo, p.f. 73-75°C.

A uma solução de 2-(metilsulfonilamino)fenilacetato de metilo (2,00 kg) em dimetiIformamida (10 L), sob uma atmosfera de azoto, e adicionado cloreto de

4-clorobenzilo (1,37 kg) todo duma vez seguido por carbonato de potássio anidro (1,18kg). A mistura ê aquecida a 75°C e agitada durante 4 horas, depois arrefecida â temperatura ambiente durante a noite ao fim da qual ê vertida em água (50L). O precipitado resultante é dissolvido em diclorometano (4L). A solução de diclorometano ê lavada com solução saturada de cloreto de sódio (500 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. 0 filtrado é evaporado sob vácuo para dar um sólido que é seco durante a noite ao ar e seco sob vácuo (40 Pa) à temperatura ambiente para dar 2-^-(4-clorofenilmeti1)-metilsulfonilaminoj-fenilacetato de metilo, p.f.

73-75°C.

A uma solução de 2-/N-(4-clorofeni1metil)-metilsulfonilaminoj-feni.lacetato de metilo (1,00 kg) em tetra-hidrofurano seco (8 L) é adicionado hidreto de sódio (60% em Óleo, 120 g) todo duma vez sob uma atmosfera de azoto. A mistura ê então agitada e levada ao refluxo durante um período de aproximadamente 50 minutos. Após mais 40 minutos ao refluxo, começa uma libertação de hidrógenio _e dura aproximadamente 5-10 minutos. Neste ponto, ocorre a completa solução e o refluxo continua durante mais 15 minutos. A solução ê arrefecida a 5°C num banho de gelo e a esta ê adicionado ácido acético glacial (172 ml) durante um período de 15 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 10°C, atê atingir pH 6. 0 solvente é evaporado sob vácuo a 40-50°c e ο

duo é dividido entre diclorometano (4 L) e água (1 L). As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água (1 L)e solução saturada de cloreto de sódio (1 L). Apôs secagem sobre sulfato de magnésio anidro, a solução é filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo até um volume de 1,2 L e arrefecido num banho de gelo. 0 sólido é filtrado e o bolo filtrado ê lavado com éter anidro (300 ml) para dar, apôs secagem ao ar durante a noite, l-(4-clorofenilmeti 1 )-l ,5-di-hidro-2, l-benzotiazepin-4(3H)-ona-2,2-diôxido, p.f. 147-148°C.

Exemplo 2: a) Uma solução de 1,50 kg de N-(4-clorofeni1)-l-(4-clorofenilmeti1)-l,3-di-hidro-4-(1-pirrolidini 1 )-2,1-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diôxido em diclorometano (15,0 L) é misturada com ácido cloridrico 6N (1,43 L) e a mistura de duas fases é agitada e levada ao refluxo durante a noite. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água (4,0 L) e solução saturada de cloreto de sódio (2,0 L), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada. 0 filtrado ê concentrado sob vácuo até um volume de 3,5 L e a este é adicionado um volume igual de éter. A mistura é agitada durante 15 minutos, filtrada e o bolo filtrado é lavado com éter anidro (500 ml). 0 produto é seco durante a noite a 105-110°C/40 Pa para dar N-(4-clorofeni1)-l-(4-clorofenilmeti1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diÓxido, p.f. 182-183°C, como um hidrato contendo ’/2 eguivalente mole de água, sendo o composto de 12 3 fórmula II em que R , R e R representam hidrogénio. R representa 4-clorofenilmetilo e Ar representa 4-clorofenilo.

(b) Uma suspensão de 814,0 g de N-(4-clorofeni1)-l-(4-clorofenilmeti1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,i-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diÔxido em etanol absoluto (3,0 L) é agitada sob uma atmosfera de azoto â temperatura ambiente, enquanto uma solução de hidróxido de sódio (65,4 g) em água (163 ml)

é adicionada lentamente durante um período de 20 minutos.

A agitação continua durante 1,5 horas, e uma pequena quantidade de material insolúvel ê removida por filtração através duma camada de Fi lter-cel 0 filtrado é concentrado até à secura a 40-50°C sob pressão reduzida e o resíduo é depois seco ã temperatura ambiente (300-400 Pa) durante a noite. A espuma branca crespa que é obtida é moída num moínho usando um crivo de 1,0 mm. 0 Droduto reduzido a ρδ fino ê seco à temperatura ambiente numa campânula durante 6 dias Dara obter N-(4-clorofeni1)-l-(4-clorofenilmeti1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diÔxido, sal de sôdío, p.f. 209-2I0°C (dec.) como um hidrato contendo

1,5 equivalentes mole de ãgua.

Similarmente preparado é o sal de zinco, o.f. 250°C, o sal cúprico, p.f. 250°C e o sal de magnésio, p.f. 394-395°C (dec.).

Exemplo 3: Uma mistura agitada de 3 g de l-(4-clorofenilmeti 1 )-l ,3-di-hidro-4-hidroxi-2, l-benzotiazepino-5-carboxi lato-2,2-diôxido de etilo, 1,04 g de cloroanilina e 100 ml de tolueno é aquecida à temperatura de refluxo durante 18 horas. Ao arrefecer à temperatura ambiente o solvente é removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 200 ml de éter, tratado com carvão, filtrado e diluído com hexano pelo que N-(4-clorofeni1)-l-(4-clorofe| nilmeti1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-di6xido cristaliza e ê isolado por filtração, p.f. 182-183°C.

material de partida ê preparado como se segue: A uma solução de 82,7 g de 2-aminofenilacetato de metilo (ver Exemplo 1) em 1,2 L de tolueno são adicionados 42 ml de piridina e a mistura é agitada à temperatura ambiente. A esta mistura ê adicionada uma solução de

93, 2 g de cloreto de etoxicarbonilmetiIsulfonilo em 150 ml de tolueno gota a gota durante um período de 30 minutos, mantendo a temperatura da reacção abaixo de 10°C através dum banho de água com gelo. Apôs agitação a 0°C durante mais 1 hora, a mistura é vertida em 50 ml de áqua com gelo, a fase

I orgânica é separada e lavada com 150 ml de ácido clorídrico diluído frio seguido por 150 ml de solução saturada de cloreto de sódio. 0 extarcto de tolueno ê seco sobre sulfato de I magnésio anidro, filtrado eo solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 2-(etoxicarbonilmetiIsulfonilamino)-fenilacetato de metilo como um ôleo que é usado no passo seguinte sem posterior purificação.

A uma solução oe 54,6 g de 2-(etoxicarbonilmetilsulfonilamino)-fenilacetato de metilo em 300 ml de dimetilformamida sob uma atmosfera de azoto são adiciona- I dos 28 g de cloreto de 4-clorobenzilo seguidos de 35 g de i carbonato de potássio anidro. A mistura é aquecida a 75°C !

e agitada durante 1 hora, depois deixada arrefecer S temperatura ambiente ao fim do que $ vertida em 1 litro de água.

A mistura é então extraída com 2 x 300 ml de éter e os ex- !

i tractos de éter misturados são lavados com 250 ml de solução ! saturada de cloreto de sódio, separadas e secas sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente é então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo de 2-7N-(4-clorofenilmetil)-etoxicarbonílmetiIsulfonilamino7-fenilacetato de metilo é cristalizado a partir duma mistura de éter-hexano (4:1), p.f. 86-88°C.

Este mesmo intermédio pode também ser preparado pela seguinte via alternativa:

(a) Uma mistura de 31,5 g de 2-aminofenilacetato de metilo e

26,8 q de 4-clorobenzaldeido é aquecida sob alto vácuo a 50°C para remover a água e é obtido 2-(4-clorofenilmetilenoimino)-fenilacetato de metilo como um óleo que ê usado no passo seguinte sem posterior purificação.

b) A uma mistura arrefecida e agitada de 52,5 g de 2-(4-clo rofenilmetilenoimino)-fenilacetato de metilo e 350 ml de acetato de etilo são adicionados 180 ml de metanol frio seguido por 9,2 g de cianoboro-hidreto de sódio e 25 ml de

HC1 etanôlico. A agitação a 0°C continua durante mais 4 hoI ras e a reacção é então deixada aquecer à temperatura ambiente. 0 solvente é removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo vertido em 500 ml de âgua e gelo; a mistura ê tornada bãsica com hidróxido de sódio diluído e extraída com 3 x 350 ml de éter. Os extractos de éter misturaI dos são separados lavados com 2 x 250 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 2-(4-clorofenilmetilamino)-fenilacetato de metilo como um óleo âmbar que é usado no passo seguinte sem posterior purificação.

i

c) A uma solução agitada de 48 g de 2-(4-clorofenilmetilamino)-fenilacetato de metilo em 1,2 L de tolueno contendo ml de trietilamina são adicionados 31 g de cloreto de etoxicarbonilmeti1sulfonilo em 50 ml de tolueno gota a gota durante um período de 15 minutos mantendo a temperatura da I reacção abaixo de 10°C. A reacção é então deixada em agita- ção durante a noite à temperatura ambiente e vertida em 2 L de âgua com gelo e a fase orgânica separada. Os extractos de tolueno são lavados com 3 x 750 ml de solução saturada de cloreto de sódio, separados, secos sobre sulfato de magnésio I anidro, filtrados e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar 40 g de 2-ZN-(4-clorofenilmetil)-etoxicarbonilmetilsulfonilamino7-fenilacetato de metilo que pode ser cristalizado a partir de eter-hexano (4:l);p.f. 86-88°C.

Uma solução de etóxido de sódio é preparada a partir da adição de 4 g de esferas de sódio para 550 ml de etanol anidro. A esta solução é adicionada 24 q de 2-/N-(4-clorofeniImeti1)-etoxicarboni1-metilsulfonilamino/-fenilacetato de metilo e a mistura de reacção ê aquecida à temperatura de refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o etanol é removido por evaporação sob pressão reduzida e o residuo é vertido em 750 ml ds áqua com gelo, acidificado com HC1 5N e a mistura extraída com 3 x 500 ml de éter. Os extractos de éter misturados são lavados com 2 x 350 ml de solução saturada de cloreto de sódio, separados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o solvente removido por evaporação sob pressão reduzida para dar l-(4-clorofeníImeti1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxilato-2,2-diÔxido de etilo que pode ser cristalizado a partir de etanol; P.f. 147-U9°C.

Exemplo 4: Os compostos que podem ser preparados duma forma anâloqa aos processos descritos nos exemplos anteriores usando materiais de partida apropriados:

a) N-(2-piridi1)-1-(4-clorofenilmeti1)-l,3-di-bidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diôxido, o.f. 235°C;

I

b) N-etil-l-(4-clorofeniImeti1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,1-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diôxido, P.f. 181-183°C;

c) N-(4-metiltiofeni1)-l-(4-clorofeniImeti1)-!,3-dí-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diÓxido, P.f. 183-185°C;

d) N-(3-trifluorometilfeni1)-l-(4-clorofeniImeti1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,1-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-dióxido, P.f. 156-158°C;

e) N-(2-tiazoli1)-1-(4-clorofenilmexl1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2, l-benzotiazepirio-5-carboxamida-2,2-diÓxido_> P.f.

175-177°C;

f) N-(4-clorofeni1)-!-(4-clorofenilmeti1)-8-trifluorometi1-1,3-di-hidro-4-nidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-dióxido, P.f. 74-75°C;

g) N-(4-clorofeni1)-l-(4-clorofenilmeti1)-7,8-dimetoxi-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-dióxido, P.f. 248-250°C;

h) N-(4-metiltiofeni1)-1-(4-cIorofenilmeti1)-3-trifluorometi 1-1 ,3-di-hidro-4-hidroxi-2, 1-benzotiazepi no-5-carboxam ida-2,2-diôxido, P.f. 193-195°C;

i) N-(4-clorofeni1)-i-(4-clorofenilmeti1)-3-meti1-1,3-di-nidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepina-5-carboxamida-2,2-dióxido, P.f. fiO~192°C;

j ) N-(4-clorofeniI)-l-(4-ctorofenilmeti1J-3-(fenilmeti1)-1,3-di-hidro-4-nidroxi-2,1-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-dióxido, P.f. 136-188°C;

X) N-(4-clorofenil)-l-(2-feniIetil)-1,3-di-hidro-4-hidroxi-2, l-benzotiazepino-5-carboxamicb-2,2-dióxido, P.f. 17S-181°C;

l) N-(4-clorofeni1)-l-(3,4-diclorofenilmetil)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,1-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diÓxido, P.f. 157-159°C;

m) N-(4-clorofeni1)-l-fenilmeti1-1,3-di-hidro-4-hidroxi-2,1-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-dióxiao, P.f. 182-184°C;

n) N-(4-clorofeni1)-l-(4-bromofenilmeti1)-l,3-ai-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepina-5-carboxamida-2,2-diôxido;

~ -τ.....I ί

i ί

I ί

ο) N-(2-carboxi-4-clorofenil)-1-(4-clorofeniImeti1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diôxido, P.f. 208-210°C;

p) N-(2-tíazoli1)-l-meti1-1,3-di-nidro-4-hidroxi-2,l-benzotia-s zepino-5-carboxamida-2,2-di6xido, P.f. 235-237°C;

i

q) N-(3,4-diclorofenilmetil)-l-(4-clorofenilmetil)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carpoxamida-2,2-diôxido, P.f. 164-166°C;

r) N-(4-clorofeni 1)-1-(4-clorofeni Pneti 1)-3-(4-Dromof eni lrne- j til)-l,3-di-hidro-4-nidroxi-2,l-benzotiazepino-3-carboxamida- ! -2,2-diÓxido, P.f. 197-199°C;

Exemplo 5: Uma mistura de 1,7 g de 1-(3,4-diclorofeniIme111)-1,3-di-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxilato-2,2-diÕxido de etilo, 9,6 g de 4-clorofenetilamina e 100 ml de tolueno é aquecida ao refluxo durante 2 dias. A mistura de reacção é evaporada até ã secura. 0 resíduo é cristalizado a partir de êter-hexano (carvão) para dar N-(4-clorofeneti1)-1-(3,4-diclorofenilmeti1)-l,3-di-hidro-4-(4-clorofenetilamino)-2,1-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diôxido; P.f.

119-121°C.

Exemplo 6: Preparação de 1.000 cênsulas contendo cada uma 10 mg de ingrediente activo com a fórmula que se segue:

N-(4-clorofeni1)-!-(4-clorofeniImetil)-1,3-di-hidro-4-hidroxi-2,1-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-diÓxido 10,0g

Lactose 207,0g

Amido modificado 80,0g

Estearato de magnésio 3,0g

Processo: Todos os pôs são passados através dum crivo com aberturas de o,6 mm. depois a substância activa é colocada num misturador conveniente e misturada primeiro com o estearato de magnésio, depois com a lactose e o amido até haver homogenidade. São enchidas cápsulas de gelatina dura N⁹ 2 com 300 mg da mistura referida cada, usando uma máquina de encher cápsulas.

De forma análoga podem ser preparadas cápsulas contendo 1-50 mg de outro composto aqui apresentado.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1·. - Processo para a preparação dum composto de fórmula I em que n representa zero, 1 ou 2; Ar representa um radical arilo carbocíclico ou heterocíclico; R e R* independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior ou Ar-alquilo in-
2 3 ferior; R e R independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, trifluorometilo, ou alcoxilo inferior; ou R e R em conjunto, em átomos de carbono adjacentes, representam alquilenodioxilo inferior; R⁴ representa hi5 6 5 6 droxilo ou NR R em que R e R independentemente representam

5 hidrogénio, alquilo inferior ou Ar-alquilo inferior; ou R e 6

R juntamente com o azoto ao qual estão ligados representam pirrolidino ou piperidino; de um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou de um éter enólico alquilico inferior ou um éster enólico alcanoilico inferior dum composto de fórmula I em que R⁴ representa hidroxilo; ou de um seu tautómero em que 4 5

R representa hidroxilo ou NHR ; caracterizado por compreender:

a) a condensação duma cetona de fórmula III

R²

R³ (III)

12 3 em que R, R , Re R têm o signifiçado atribuido anteriormen te, ou de um derivado enamína de fórmula Illa

R²

R³ (Illa)

12 3 em que R,R ,R ,R e n têm o significado atribuido anteriormen 5 6 5 6 te, R e R representam alquilo inferior; ou R e R juntamen te com o azoto ao qual estão ligados representam pirrolidino ou piperidino, com um composto de fórmula IV

Ar-(CH₂)_n-N=C=O (IV) em que Ar e n têm o significado anteriormente definido; ou

b) a condensação dum derivado funcional reactivo dum ácido carboxilico de fórmula V

R²

R³ (V)

--44- em que R, R¹, R²,R³ e R⁴ têm o significado atribuído anterior mente com uma amina de fórmula VI

Ar-(CH₂)_n-NH₂ (VI) em que Ar e n têm o significado anteriormente definido; ou

c) para a preparação de compostos de fórmula I, em que R⁴representa hidroxilo, a ciclização dum derivado funcional reactivo dum ácido carboxilico de fórmula VII

ÇONH—(CH₂ )—Ar

R2 | n >\/—^C00H ! *.< ,CH₂Ri

R3^*^Z SO₂ (VII)

1 2 3 em que R, R ,R ,R , n e Ar têm 0 significado atribuído anteriormente; ou

d) para a preparação de compostos de fórmula I em que R⁴ representa hidroxilo, a ciclização dum derivado funcional reactivo dum ácido carboxilico de fórmula VIII

R² (VIII)

R³ em que R, R¹,R²,R³ e Ar têm o significado atribuído anteriormente; ou

e) para a preparação de compostos de presenta hidroxilo, a hidrólise duma fórmula I em que R⁴ reenamina de fórmula IX

R²

R¹ (IX) em que R.R^,R²,R³,R⁵,R⁶, n e anteriormente, e em qualquer pretendido, a conversão de um composto resultante de fórmula I obtido por qualquer dos anteriores processos num outro composto da invenção; e, facultativamente, a conversão de qualquer composto resultante num sal ou de um sal num sal te ou a libertação do composto livre a partir dum seu

Ar têm o significado atribuído dos processos anteriores, se diferen sal.

com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Ar representa fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alqui lsulfinilo, inferior, alqui lsulfonilo inferior, halogénio, dano, carboxilo, alcoxicarbonilo, inferior, carbamoilo e trifluorometilo; ou Ar representa 1- ou 2-naftilo; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de cinco membros ligado através de um carbono e contendo um heteroátomo seleccionado entre ênxofre, oxigénio, e o azoto amínico insubstituido ou substituído por alquilo inferior, ou um referido radical contendo dois heteroátomos consistindo de um azoto imínico e um

2».

Processo de acordo membro seleccionado entre azoto amínico insubstituido ou substituído por alquilo inferior, enxôfre e oxigénio; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de seis membros ligado através de um carbono e contendo um ou dois átomos de azoto; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de cinco membros benzo-condensado biciclico ligado através de um carbono e contendo um heteroãtomo seleccionado entre enxôfre, oxigénio e azoto amínico insubstituido ou substituído por alquilo inferior, ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de cinco membros benzo condensado bicíclico ligado através de um carbono e contendo dois heteroâtomos consistindo de um azoto imínico e um membro seleccionado entre azoto amínico insubstituido ou substituído por alquilo inferior, oxigénio e enxôfre; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de 6 membros benzo condensado biciclico ligado através de um carbono e contendo um ou dois átomos de azoto; ou Ar representa qualquer dos referidos radicais heterociclicos mono- ou di-substituidos nos carbonos por alcoxilo inferior,

1 6 alquilo inferior ou halogênio; n, R, e R -R são como definidos na referida reivindicação 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um seu tautômero para qualquer composto re-

4 5 ferido de fórmula I em que R represente hidroxilo ou NHR ; ou um seu éter enólico alquilico inferior; ou um seu éster enólico alcanoilico inferior quando R⁴ representar hidroxilo.
3*. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Ar representa fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquiIsulfinilo inferior, alquiIsulfonilo inferior, halogênio, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo e trifluorometílo; ou Ar representa um radical heterociclico insaturado de cinco membros ligado através de um carbono e contendo dois heteroâtomos consistindo de um azoto iminico e um membro seleccionado entre azoto amínico insubstituido ou substituído

-Μ~ por alquilo inferior, enxófre e oxigénio; ou Ar representa um radical heterocíclico insaturado de seis membros ligado através de um carbono e contendo um ou dois átomos de azoto; n,R, 1 6 e R -R são como definidos na referida reivindicação l;um seu sal farmaceuticamente aceitavel; um seu tautomero para quai-
4 I quer dos referidos compostos de formula I em que R represente i hidroxilo ou NHR⁵; ou um seu eter enolico alquilico inferior; ou um seu éster enólico alcanoilico inferior quando R⁴ represen tar hidroxilo.

4«.- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que n representa zero.
5*. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um seu tautómero em que Ar representa fenilo ou fenilo mono- ou di-sub$tituido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfini lo inferior, alquilsulfonilo inferior, halogenio, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo e trifluorometilo; ou Ar representa 1- ou 2-naftilo; ou Ar representa um radical arilo heterocíclico ligado através de um carbono ao azoto amidico e seleccionado entre furilo, plrrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazínilo, benzofuranilo, indolilo, ísoquinolilo, quinolilo, imidazolilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo ou qualquer referido radical heterocíclico monoou di-substituido nos carbonos por alquilo inferior, alcoxilo inferior ou halogenio, ou qualquer dos referidos radicais insubstituidos ou substituídos pirrolilo, indolilo, imidazolilo, ou benzimidazolilo substituídos no azoto por alquilo inferior; n representa zero; R⁴ representa hidroxilo; R.R¹,* θ R³ são como definidos na reivindicação 2; um seu sal farmaceuticamente aceitavel; um seu éter enolico alquilico inferior; ou um seu ester enolico alcanoilico inferior.
6*. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou seu tautómero em que n representa zero; Ar representa fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halogénio e trifluorometílo; ou Ar representa um radical heterociclico que é ligado através de um carbono ao azoto amídico e é seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, isoquinolilo e quinolilo, ou qualquer referido radical heterociclico mono- ou di-substituido nos carbonos por alquilo inferior, alcoxilo inferior ou halogénio, ou qualquer referido radical pirrolilo ou indolilo insubstituido ou substituído, substituído no azoto por alquilo inferior; R e R* independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilalquilo inferior ou fenilalquilo inferior, substituído no fenilo por um ou dois radicais seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo

2 3 inferior, halogénio e trifluorometílo; R e R independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogénio,

A trifluorometilo ou alcoxilo inferior; R^ representa hidroxilo; um seu sal farmaceuticamente aceitável derivado duma base farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável desde que Ar represente um radical heterociclico básico; um seu derivado éter enólico alquílico inferior; ou um seu derivado éster enólico alcanoílico inferior.
7’. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou seu tautómero em que n representa zero, um ou dois; Ar representa fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido por um radical seleccionado entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, carboxilo, halogénio e

-49trifluorometilo; ou Ar representa tiazolílo ou píridilo, R e R¹ independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior fenilalquilo inferior ou fenilalquilo inferior substituído no fenilo por um ou dois radicais seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, halogênio e 2 3 trifluorometiIo; R e R independentemente representam hidrogénio, alquilo inferior, halogênio, trifluorometilo ou alcoxilo inferior; R^ representa hidroxilo, pirrolidino, fenilalquilamino inferior ou fenilalquilamino inferior substituído na parte fenilo por halogênio; um seu sal farmaceuticamente aceitável derivado duma base farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal de adição de ácidcs desde que Ar represente um radical heterocíclico básico; um seu derivado êter enôlico alquilico inferior; ou um seu derivado éster enôlico alcanoilico inferior.
8*. - Processo de acordo com a reivindicação i caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um seu tautómero em que n representa zero; Ar representa fenilo ou fenilo mono-substituido por alquilo Cj-C₄, alcoxilo alquiltio Cj-C₄, alquilsulfinilo

C|-C^, alquilsulfonilo Cj-C_4> halogênio ou trifluorometilo, ou fenilo di-substituido por radicais seleccionados entre alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C₄, e halogênio; R representa hidrogénio, alquilo C^-C^, fenilalquilo Cj-C₄ ou fenilalquilo Cj-C₄ mono-substituido no fenilo por alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C₄, alquiltio Cj-C₄, alquilsulfinilo alquilsulfonilo C|-C₄, halogênio ou trifluorometilo, ou fenilalquilo Cj-C₄ di-substituido no fenilo por radicais seleccionados entre alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C₄ e halogênio; R¹ representa hidrogénio, alquilo Cj-C₄, fenilalquilo Cj-C₄ ou fenilalquilo Cj-·C₄ mono-substituido no fenilo por alquilo Cj-C₄, alcoxilo C₁-C₄, alquiltio Cj-C₄, alquilsulfinilo Cj-C₄, alquij sulfonilo C|-C_4> halogênio ou trifluorometilo, ou fenilalquilo Cj-C₄ di-substituido no fenilo por radicais seleccio-50-

2 nados entre alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C^ e halogênio; R representa hidrogénio, alquilo C₁-C₄, alcoxilo Cj-C₄, halogénio ou trifluorometilo; R³ representa hidrogénio, alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C₄ ou halogênio; R⁴ representa hidroxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável derivado duma base farmaceuticamente aceitável.
9*. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de fórmula I ou um seu tautómero em que n representa zero; Ar representa um radical heterociclico seleccionado entre 2-piridilo e 2-tiazolilo, ou os referidos radicais substituídos nos carbonos por alquilo Cj-C₄ ou halogênio; R representa hidrogénio, alquilo Cj-C₄, fenilalquilo C|-C₄ ou fenilalquilo mono-substituido no fenilo por alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C₄, alquiltio Cj-C_4> halogênio ou trifluorometilo, ou fenilalquilo Cj-C₄ di-substituido no fenilo por radicais seleccionados entre alquilo C^-C^, alcoxilo Cj-C₄ e halogênio; R^ representa hidrogénio, alquilo Cj-C₄, fenilalquilo Cj-C₄ ou fenilalquilo Cj-C₄ mono-substituido no fenilo por alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C₄, alquiltio Cj-C₄, halogénio ou trifluorometilo, ou fenilalquilo Cj-C₄ di-substituido no fenilo por radicais seleccionados entre alquilo Cj-C₄, alcoxilo Cj-C₄ e halogéio; R² representa hidrogénio, alquilo Cj-C4, alcoxilo C|-C4, halogênio ou trifluorometilo; R³representa hidrogénio, alquilo Cj-C4, alcoxilo C|-C₄ ou halogênio; R⁴ representa hidroxilo; ou um seu sal farmaceutícamente aceitável.
10«. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de fórmula II

-51R²

R³ (II) ou seus tautômeros em que Ar representa fenilo ou fenilo mono-substituido por alquilo C₁-C₄, alcoxilo Cj-C₄, alquiltio Cj-C₄; halogênio ou trifluorometilo; R¹ representa hidrogénio, alquilo Cj-C4, ou fenilalquilo Cj-C4; R² representa hidrogénio, halogênio trifluorometilo ou alquilo Cj-C4; R³ representa hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11*. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto de fórmula II como indicado na reivindicação 10, ou um seu tautómero, em que Ar representa fenilo ou fenilo mono-substituido por metilo, metiltio, metoxilo, cloro, fluoro ou trifluorometilo; R representa metilo, benzilo ou benzilo mono-substituido 12 3 no fenilo por halogênio ou trifluorometilo; R , R e R representam hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12». - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar N-(4-clorofeni1)-l-(4-clorofenilmetil)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,1-benzotíazepino-5-carboxamida-2,2-dióxido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

-5213®. - Processo de acordo com a reivirtiicação 1 caracterizado oor se preparar N-(4-cloro feni1)-l-(4-clorofenilmetil)-3-(fenilmeti1)-l,3-di-hidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepino-5-carboxamida-2,2-díÔxído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.