PT87023B - Processo para a preparacao de estirilcetonas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
A presente invenção diz respeito a estirilcetonas. Em especial ela refere-se a estirilcetonas de fórmula geral I
(I) na qual Rl' R2' R3' R4 e R5 apresentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcóxi (inferior)-alquilo inferior, hidroxi,
-2alcoxi inferior, alceniloxi inferior, alciniloxi inferior, alcoxi (inferior)-alcoxi inferior, aciloxi, aril-alcoxi inferior, alquil (inferior)-tio, alcoxi (inferior)-alquil (inferior)-tio, alcenil (inferior)-tio, alcinil (inferior)-tio, aril-alquil (inferior)-tio, amino eventualmente substituído ou trifluorometilo ou dois destes símbolos adjacentes representam, conjuntamente com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, um núcleo penta-, hexa- ou heptagonal, pelo que pelo menos dois destes símbolos representam um átomo de hidrogénio e pelo menos um não representa um átomo de hidrogénio;
Rg e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou representam, considera^ dos conjuntamente uma ligação carbono-carbono adicional ;
representa um grupo de fórmula geral
-COOR11
13 -CONR ZRX ,
-c(r14)=o, (a) (b) (c)
-C(R15)
-c(or17)3 ou
(d) (e) em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcoxi (inferior)-alquilo (inferior), alcoxi (inferior)-alcoxi (inferior)-alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior; R^2 e R^3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo inferior ou unidos representam, conjuntamente com o átomo de azoto, um núcleo heterocíclico saturado pen ta-, hexa- ou heptagonal;
R^ representa um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-al. quilo inferior; R.^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo inferior, aril ou aril-alquilo inferior;
'Ζ' f ο representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi (inferior ) -alquilo inferior; representa um grupo alquilo inferior; R^g e R-^θ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-al^ quilo; e R2Q representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo inferior, alcoxi (inferior)-alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, acilo ou aril-alqui lo inferior;
pelo que a ligação ou as ligações dupla (s) presente(s) na molécula exibe (m) a configuração E e/ou Z; bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se obtêm mediante reacção de compostos de fórmula geral I alcalinos com um ácido ou de compos^ tos de fórmula geral I ácidos com uma base.
Estes compostos são novos e descobriu-se que possuem propriedades farmacodinâmicas valiosas nomeadamente propriedades protectoras da mucosa e/ou inibidoras da secreção ácida gástrica de tal modo que podem ser utilizados para o controle ou prevenção de doenças do tracto gastrintestinal especialmente úlceras gás^ tricas e/ou úlceras duodenais.
Os objectivos da presente invenção são principalmente as estirilcetonas e os sais referidos anteriormente e as substâncias activas do ponto de vista terapêutico, a preparação destas estiril cetonas e sais, medicamentos que os contêm e a preparação desses medicamentos assim como a utilização de estirilcetonas e sais definidos antes no controle e prevenção de doenças especialmente no
controle ou prevenção de doenças como as úlceras gástricas e/ou úlceras duodenais ou utilização de estirilcetonas e sais defini^ dos antes para a preparação de medicamentos para a úlcera gástri_ ca e/ou úlceras duodenais.
A designação inferior refere-se a compostos ou resíduos com um máximo de 7, de preferência com um máximo de 4 átomos de carbono.
termo alquilo refere-se a restos de hidrocarbonetos de cadeia saturada ou ramificada tais como metilo, etilo, n-bu tilo e outros. A designação alcoxi e alquil-tio refere-se a grupos alquilo no sentido da definição anterior ligadas através do átomo de oxigénio e a um átomo de enxofre respectivamente tais como grupos metoxi metil-tio respectivamente. As designações alcenil e alcinil referem-se a grupos de hidrocarbonetos gue con têm uma ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação tripla por exemplo grupos tal como dimetilalilo. A designação arilo refere-se a um resto fenil substituído tal como 3,4,5-trimetoxifenilo. A designação acilo abrange os grupos alcanoílo inferiores tais como acetil e outros e grupos aroílo tais como 3,4,5-trimetoxibenzoílo e outros. 0 termo halogéneo abrange as 4 formas cloro, flúor, bromo e iodo. A designação amino eventualmente substituído refere-se a grupos amino que podem ser mono-substi^ tuído tendo como substituintes grupos alquilo inferior ou aci lo inferior ou di-substituídos tendo como substituintes grupos alquilo inferior e acilo ou por dois grupos alquilo inferior.
Os núcleos penta- a heptagonais que dois substituintes adjacentes representados por R^, R2, R^, R4, Rg conjuntamente com os átomos de carbono a que se ligam podem formar podem ser grupos heterocíclicos ou carbocíclicos, e eventualmente conter uma ou mais ligações duplas adicionais e podem ser núcleos aromáticos ou não aromáticos eventualmente substituídos. Os núcleos heterocíclicos saturados penta- a heptagonais que os símbolos R12 e R13 conJuntamente com 0 átomo de azoto podem formar podem conter um heteroátomo adicional e serem eventualmente substituq dos.
Na fórmula geral I, por exemplo, R^ e R2 podem representar cada um um átomo de hidrogénio e Rj, eR5 podem representar, cada um, um alcoxi inferior ou R^ e R^ podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio e Rj e e R^ podem representar, ca da um, um alcoxi inferior ou RpR2 e R4 podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ e R^ podem representar, cada um, um grupo alcoxi inferior ou R^ e e R4 podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio e R2 e R^ podem representar, cada um, um grupo alcoxi inferior ou , R2 e R^ podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ pode representar um grupo hidroxi e R4 pode representar um grupo alcoxi inferior ou R^ e R4 em conjun to podem representar um grupo alcilenodioxi inferior ou R^, R2, R4 e R5 podem representar um átomo de hidrogénio e R3 pode representar um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi inferior, alquilo inferior-tio ou trifluorometilo ou R^, R^R^eR^ podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio e pode representar um grupo alcoxi inferior.
Além disso na fórmula geral I R-^θ pode representar um grupo de fórmula geral (a), (d) ou (f), pode representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, R.ς pode representar
I um átomo de hidrogénio, R^g pode representar um grupo alquilo inferior, R^g e podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio e R2q pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior ou alcenilo inferior. De preferencia, na fórmula geral I, os símbolos , R2, e Rg po dem representar um átomo de hidrogénio e Rg pode representar um átomo de flúor ou um grupo metoxi ou R^, R2, Rg e Rg podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio e um grupo meto xi. Rg e Ry podem representar, cada um, de preferência um átomo de hidrogénio; Rg e Rg podem representar, cada um, um átomo | de hidrogénio ou em conjunto podem representar uma ligação carbono-carbono adicional. De preferência R^q representa um grupo de fórmula geral (a) ou (f) em que R^ de preferência representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou metoxietoxietilo e R20 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 1-etoxietilo.
As cetonas estirílicas especialmente preferidas de fórmu la geral I são por exemplo:
-8ácido (E,E)-6-(3-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico;
ácido (E,E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico;
(2Z,5E)-6-(l-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienoato de meti lo e ácido (E)—6 — (4-metoxifenil)-4-oxo-5-hexen-2-inóico.
Estirilcetonas ainda mais preferidas de fórmula geral I são por exemplo:
ácido (E,E)-6-(4-fluorofenil)-4-ΟΧΟ-2,5-hexadienóico;
ácido (2Z,5E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico;
(E,E)-6-(3-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienoato de 2—(2—
-metoxietoxi)etilo e (E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-5-hexen-2-inoato de 2-(2-metoxi-etoxi)etilo.
As estirilcetonas de fórmula geral I definidas antes e os seus sais podem ser preparados de acordo com a presente invenção por
a) oxidação de um composto de fórmula geral II
l H I / “7
R Γ ·!
3 Rn (II)
na qual
Rj., R2, R3, R^, Rg, Rg e R? têm os significados definidos antes e R-^θ representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (d) ou (e) ou um grupo de fórmula geral (f)
na qual R18 e R19 t®m os definidos antes e R2g tem o significado definido antes para R2q mas não pode repre sentar o átomo de hidrogénio quando R18 e/ou R^g representam o átomo de hidrogénio;
ou
b) por tratamento do composto de fórmula geral II referi, do antes em que R^q representa um grupo de fórmula ge ral (a), mas em que R^ não pode representar hidrogénio com uma base; ou
c) por reacção de um composto de fórmula geral III
III na qual
Rj., R2, R3, R^, Rg, Rg e Ry têm os significados definidos antes e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com um composto de fórmula geral IV
O=C-R (IV) na qual
R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e Rjlq ' ’ rePresenta um grupo de fórmula geral (a), em que representa um átomo de hidrogénio, ou
d) fazendo-se reagir um composto de fórmula geral V
(V)
na qual
antes e R2^ , Rg,Rg e R? têm os significados definidos representa um grupo eliminável com um compos to de fórmula geral VI (VI)
H=C-R na gual
R10 , , , representa um grupo de fórmula geral (a), (b) , (d) (e) ou (f);
ou
e) por reacção de um composto de fórmula geral VII
(VII) na qual
R1,R2,R3,R4, Rg, Rg,Ry e Rg, têm os significados definidos antes e R22 representa um átomo de halogéneo com um compos^ to de fórmula geral VIII (R23)3P=CH-R10iv (VIII)
na qual
Rgg representa um grupo arilo e ±v rePresenta um grupo de fórmula geral (a), (b), (d) (e) ou (f) mas em que e R2Q não podem representar o átomo de hidrogénio;
f) ou por eliminação de um ou mais grupos protectores dum composto de fórmula geral IX (IX)
na qual
R^, R2, Rg, R4 e Rg têm os significados definidos antes para , R2, Rg, R4 e Rg e um máximo destes 3 símbolos podem representar adicionalmente grupos hidroxi protegidos, amino protegidos ou alquil (inferior)-amino protegi^ dos, Rg, R.?, Rg e Rg têm os significados definidos antes, R10v representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (c), (d), (e) ou (f ' 1 )
(f'')
I
-13na qual R18 e R19 t®m os significados definidos antes e R2q,, tem o significado definido antes para R2q e pode adicionalmen te representar um grupo protector pelo que a molécula con têm pelo menos um grupo protector;
ou
g) hidrolisar-se um composto de fórmula geral I em que R^g representa um grupo de fórmula geral (a) e em que não representa um átomo de hidrogénio, para se obter um ácido carboxílico correspondente; ou
h) acilar-se um composto de fórmula geral I em que R^g representa um grupo de fórmula geral (f) em que R2q representa um átomo de hidrogénio; ou
i) converter-se um composto de fórmula geral I em que Rg e Rg em conjunto representam uma ligação carbono-carbo no adicional e R^g representa um grupo de fórmula geral (d) na qual representa um átomo de hidrogénio, num composto correspondente de fórmula geral I em que Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, R^g representa um grupo de fórmula geral (a) e em que R^ representa um átomo de hidrogénio, ou
j) converter-se um composto de fórmula geral I em que R^g representa um grupo de fórmula geral (d) no correspon dente composto de fórmula geral I em que R^Q represen ta um grupo de fórmula geral (c); ou
k) converter-se um composto ácido de fórmula geral I num sal aceitável em farmácia mediante reacção com uma ba se ou converter-se um composto alcalino de fórmula geral I num> sal aceitável em farmácia mediante reacção com um ácido.
Os compostos de fórmula geral II referidos antes são compostos novos e são também objecto da presente invenção como um proce£ so para a sua preparação o qual compreende a reacção de um composto de fórmula geral X
,CHO (X) na qual
R^ , R2, Rg, R^, Rg, Rg e Ry têm os significados definidos antes com um composto de fórmula geral XI
HC-C-R10vi (XI)
-15na qual R10vi rePresenta um grupo de fórmula geral (a), (b), (d), (e) ou (f1).
Os compostos de fórmula geral II têm propriedades farmac£ dinâmicas semelhantes às estirilcetonas de fórmula geral I, prin cipalmente aqueles em que R10 representa um grupo de fórmula ge ral (a), especialmente aqueles em que representa um grupo al^ quilo inferior ou alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; são exemplos representativos destes compostos de fórmula geral II os seguintes: (E)-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-5-hexen-2-inoato de metilo e (E)-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-5-hexen-2-inoato de
2-(2-metoxietoxi) etilo.
Objectivos da presente invenção são ainda os compostos de fórmula geral II como substâncias terapeuticamente activas, os medicamentos que os contêm e os processos de preparação desses mes dicamentos assim como a sua utilização no controle e prevenção de doenças especialmente para o controle e prevenção de úlceras gástricas e/ou úlceras duodenais ou para a preparação de medicamentos para as úlceras gástricas e/ou duodenais.
processo da variante a) de acordo com a presente invenção proporciona estirilcetonas de fórmula geral I em que Rg e Rg representam em conjunto uma ligação carbono-carbono adicional e R10 representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (d), (e) ou (f' ).
De acordo com o processo descrito na variante a) a oxida, ção é efectuada de acordo com métodos conhecidos e que são hab_i
-16tuais para os técnicos nesta matéria que terão que converter um grupo hidroxi num grupo oxo. Como agente de oxidação utiliza-se de modo conveniente o dióxido de manganésio (pirolusite) num diq solvente adequado inerte sob condições de reacção, por exemplo no seio de um hidrocarboneto halogenado tal como o cloreto de me tileno ou outro. A oxidação por meio do dióxido de manganésio é realizada de um modo conveniente a uma temperatura que varia entre a temperatura de 0o e a temperatura ambiente durante 10 mn a cerca de 20 horas dependendo das condições restantes.
O processo da variante b), de acordo com a presente inven ção, proporciona estirilcetonas de fórmula geral I em que Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R-^θ representa um grupo de fórmula geral (a), mas em que R^ não representa hidrogénio. Como base utiliza-se de um modo conveniente um composto azotado bicíclico como 1 jS-diazabiciclo^õ ,4 ,0 _/undeceno-7, 1,9-diazabiciclo£4,3 ,0_7noneno-5 ou outro. De um modo conveniente a reacção realiza-se no seio de um dissolvente orgânico inerte sob condições de reacção, por exemplo no seio de um hidrocarboneto halogenado tal como o cloreto de metileno. A temperatura da reacção de um modo conveniente é próxima de O°C e o tempo de reac ção deverá estar compreendido entre 20 e 50 horas (por exemplo cerca de 35 horas).
O processo descrito na alínea c), de acordo com a presente invenção, prepara estirilcetonas de fórmula geral I em que Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquji lo inferior e R-^θ representa um grupo de fórmula geral (a) em que υ / ’ -17R^l representa hidrogénio, isto é, ácidos carboxílicos. Como com posto de fórmula geral IV utiliza-se por exemplo o ácido glioxílico que é utilizado de um modo conveniente sob a forma do seu mono-hidrato. A reacção dos compostos de fórmula geral III e IV realiza-se de um modo conveniente sob condições ácidas, por exem pio no seio de ácido acético. A reacção realiza-se de modo conve niente a temperatura elevada, por exemplo à temperatura de reflu xo do sistema de reacção utilizado e durante cerca de 10 a cerca de 30 horas (p. ex. cerca de 20 horas).
O processo descrito na alínea d) de acordo com a presente invenção prepara estirilcetonas de fórmula geral I em que Rg e Rg representam em conjunto uma ligação carbono-carbono adicional e R^ representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (d), (e) ou (f). Como grupos elimináveis (R21J nos comPostos de fórmula geral V que são utilizados como materiais iniciais há grupos apropriados tais como o grupo N-metoxi-N-metilamino ou análogos. A reacção dos compostos de fórmula geral V e VI é efectuada na presença de uma base forte tal como os halogenetos de n-bitillítio e halogenetos de alquilmagnésio, p. ex.: brometo de etil-magnésio, no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes inertes sob condições reaccionais tais como tetra-hidrofurano/n-hexano. A temperatura da reacção depende evidentemente, entre outros, da base utilizada e do sistema de dissolventes e varia de um modo conveniente entre cerca de -100°C e cerca de O°C. O tempo da reac ção está compreendido entre cerca de 5 e 60 mn (por exemplo entre cerca de 10 e cerca de 30 mn).
processo descrito na alínea e), de acordo com a presente invenção, proporciona estirilcetonas de fórmula geral I em que Ro O e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^q representa um grupo de fórmula geral (a), (b) , (d), (e) ou (f) mas em que R11 e R20rresPectivamentet nao representam o átomo de hidrogénio.
A reacção dos compostos de fórmula geral VII e VIII efectua-se de um modo conveniente no seio de um dissolvente orgânico inerte sob condições de reacção, por exemplo no seio de um hidro carboneto aromático como o tolueno.
A temperatura da reacção depende entre outros da natureza dos compostos de fórmula geral VII e VIII utilizados assim como do dissolvente; a reacção realiza-se de um modo conveniente a uma temperatura elevada, por exemplo à temperatura de refluxo do sistema reaccional. 0 tempo da reacção estará compreendido entre cer ca de 1 e 5 horas, por exemplo 2 horas.
Os grupos protectores apropriados nos compostos de fórmula geral IX que são utilizados como material inicial no processo des, crito na alínea f) são evidentemente apenas aqueles que podem ser separados por métodos que selectivamente eliminam estes grupos protectores sem afectar outros elementos da estrutura presentes na molécula. A eliminação de grupo ou grupos protectores dos com postos de fórmula geral IX é realizada de acordo com métodos habi tuais portanto naturalmente dependentes da natureza do grupo protector ou grupos que devem ser tomados em consideração quando se escolhe o método a utilizar e terá que se considerar que apenas o
-19grupo ou grupos de protecção sejam selectivamente eliminados sem afectar outros elementos presentes na estrutura da molécula. São grupos de protecção utilizáveis para o átomo de oxigénio, por exemplo, um acetal facilmente eliminável e grupos de protecção cetal tais como metoximetilo, metoxietoximetilo, 1-etoxietilo,
2-( trimetilsiliDetoximetilo, tetra-hidro-2H-piranil-2 e outros. Grupos orgânicos de metal facilmente elimináveis são especialmen te grupos trialquilsililo tais como trimetilsililo, t-butildimetilsililo e outros. Grupos aralquilo facilmente elimináveis são os grupos tais como trifenilmetilo; grupos acilo facilmente eli mináveis são o grupo, por exemplo, acetilo; grupos de protecção do átomo de azoto são, principalmente, grupos acilo facilmente elimináveis tal como butiloxicarbonilo.
Os métodos para a eliminação destes grupos que foram men cionados antes como exemplos de grupo de protecção estão descri^ tos na literatura e são, portanto, familiares aos técnicos. Assim, por exemplo, o grupo metoximetilo, metoxietoximetilo, 1-etoxietjL lo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetra-hidro-2-H-piranil-2, tr_i metilsililo, o grupo t-butildimetilsililo e trifenilmetilo podem ser eliminados sob condições ácidas, por exemplo por meio de uma solução aquosa de ácido clorídrico no seio de um dissolvente or gânico inerte sob condições de reacção tais como o tetra-hidrofu rano, o grupo tetra-hidro-2-H-piranil-2, o grupo trimetilsililo e o grupo t-butildimetilsililo podem, contudo, também ser elinvi nados de um modo conveniente por meio de p-tolueno-sulfonato de piridina no seio de um dissolvente orgânico ou numa mistura de dissolventes sob condições inertes de reacção, tais como tetra-hidrofurano/etanol e o grupo trimetilsililo e o grupo t-butildimetilsililo que também podem ser eliminados por meio de fluoreto de amónio quaternário tal como fluoreto de tetrabutilamónio no seio de um dissolvente orgânico inerte sob condições reacciçD nais, tais como o tetra-hidrofurano. O grupo acetilo pode ser eliminado sob condições alcalinas moderadas por exemplo por meio de uma solução de hidróxido de potássio diluída a cerca de 2 a 5% no seio de um dissolvente orgânico inerte sob condições reac cionais, tal como o tetra-hidrofurano. A cisão de um grupo t-bu tiloxicarbonilo pode ser efectuada em meio ácido, por exemplo, no meio de um ácido aguoso ou em meio de ácido trifluoroacético anidro.
De acordo com o processo descrito na variante (g) a hidrcí lise é efectuada segundo os métodos habituais e que são do conhe^ cimento dos técnicos, de um modo conveniente por meio de uma ba. se inorgânica forte, por exemplo um hidroxi de metal alcalino tal como o hidróxido de potássio no seio de um sistema de dissolventes apropriado, por exemplo, água ou tetra-hidrofurano aquoso.
A reacção de acilação de acordo com o processo descrito na alínea h) também é efectuada segundo métodos conhecidos. Como agen tes de acilação utiliza-se, por exemplo um halogeneto de ácido que corresponda ao grupo acilo a ser introduzido, tal como o cloreto de acetilo, cloreto de 3,4,5-trimetoxibenzoílo e outros. A acilação por meio de um tal halogeneto de ácido é realizada de um modo conveniente na presença de uma base, especialmente de uma base or_ gânica terciária tal como a piridina, trietilamina, N-metilpiperi.
dina, 4-dimetilaminopiridina e outros. São dissolventes apropriados principalmente os hidrocarbonetos halogenados tais como o cloreto de metileno; quando se utiliza como base a piridina então pode esta simultaneamente ser utilizada como dissolvente. Se um ou mais grupos representados por R^ e R^ representam um grupo hidroxi e/ou um grupo amino e/ou um grupo alguilo inferior amino então esta ou estas são aciladas de um modo idêntico.
processo descrito na alínea i) de acordo com a presente invenção efectua-se sob condições ácidas, convenientemente na presença dum ácido aquoso, por exemplo de ácido bromídrico aquoso no seio dum dissolvente orgânico miscível com a água que é inerte sob as condições reaccionais tais como o dioxano. A temperatura da reacção varia entre cerca de 10 e cerca de 50°C de um modo conveniente, por exemplo cerca de 30°C e o tempo da reacção está compreendido entre 10 a 30 horas, por exemplo cerca de 18 horas.
De acordo com o processo descrito na variante j) um acetal ou um grupo cetal é convertido num grupo carbonilo. Esta conversão efectua-se de acordo com métodos usuais que são familiares aos técnicos, de um modo conveniente por acção do ácido perclóri co aquoso ou um equivalente, no seio de um dissolvente orgânico que é inerte sob as condições reaccionais, tal como o dioxano a uma temperatura cerca da temperatura ambiente e durante pouco tempo por exemplo 2 horas.
A conversão de um composto ácido de fórmula geral I num seu sal utilizável em farmácia pode realizar-se mediante trataí -22mento com uma base apropriada de acordo com o método habitual. Como tais sais, são adequados não somente os sais com catiões provenientes de bases orgânicas como por exemplo sais de potássio, sais de sódio, sais de cálcio, etc., mas também sais de bases or gânicas tais como a etilenodiamina, monoetanolamina, dietanolamina e outros.
A conversão de um composto básico de fórmula geral I num seu sal aceitável em farmácia pode realizar-se mediante tratamen to com ácido apropriado. São sais apropriados, não somente os sais com ácidos inorgânicos tais como o cloreto de hidrogénio, o brometo de hidrogénio, o ácido fosfórico, o ácido sulfurico, etc., mas também os sais de ácidos orgânicos tais como o ácido cítrico, o ácido málico, o ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sul fónico etc. A preparação de acordo com a presente invenção dos compostos de fórmula geral II a partir de compostos de fórmula geral X e XI realiza-se na presença de uma base forte tal como n-butil-lítio, halogenetos de alquilmagnésio por exemplo brometo de etilmagnésio, ou outros no seio de um dissolvente orgânico ou numa mistura de dissolventes que é inerte sob as condições reaccionais tais como tetra-hidrofurano/n-hexano, etc. A temperatura da reacção depende, entre outros, da natureza dos materiais iniciais de fórmula X e XI utilizados, da base e do dissolvente ou mistura de dissolventes utilizados; geralmente a temperatura varia entre -110° e cerca de O°C especialmente entre cerca de -80° a cerca de -70° por exemplo a cerca de -78°C. O tempo da reacção pode variar entre alguns minutos a várias horas, por exemplo entre
cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas dependendo dos restantes parâmetros reaccionais.
Os materiais iniciais de fórmula geral III podem ser pre parados por exemplo mediante reacção dos compostos de fórmula geral XII
XII na qual , R2, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes com um composto de fórmula geral XIII ►
R7-CH2-CO-CH2-R8'
XIII na qual
R.? e Rg têm os significados definidos antes de acordo com métodos habituais. Além disso vários exemplos posteriormente referidos contêm informação detalhada que diz respeito à preparação de certos compostos de fórmula geral III.
Os materiais iniciais de fórmula geral IV são conhecidos ou podem ser preparados facilmente de acordo com métodos conhecq dos que são habituais aos técnicos.
Os materiais iniciais de fórmula geral V podem ser preparados facilmente de acordo com métodos habituais que são conheci^ dos dos técnicos partir dos mula geral XIV l
R2 na qual correspondentes compostos de fór/COOK
I
R R 7
XIV
Rg e R? têm os significados definidos antes
Os compostos de fórmula geral V em que R2^ representa um grupo N-metoxi-N-metilamino são obtidos, por exemplo, mediante reacção dos compostos de fórmula geral XIV com Ν,Ο-dimetil-hidro xilamina na presença de diciclo-hexilcarbodiimida ou um outro composto equivalente, no seio de um dissolvente orgânico que é inerte sob as condições reaccionais, por exemplo um hidrocarboneto halogenado tal como o cloreto de metileno ou outro. Além
-25disso os vários exemplos aqui referidos contêm detalhada infor mação relativamente à preparação de certos compostos de fórmula geral V.
Os materiais iniciais de fórmula geral VI são conhecidos ou podem ser preparados facilmente de acordo com métodos conhecidos que são habituais aos técnicos; além disso vários exemplos posteriormente referidos contêm informação detalhada que diz res peito à preparação de certos compostos de fórmula geral VI.
Os compostos de fórmula geral VII podem ser preparados por exemplo a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral III mediante reacção com um agente de halogenação apropriada tal como o ácido 5,5-dibromobarbitúrico.
Os compostos de fórmula geral VIU podem ser preparados por exemplo mediante reacção do composto de fórmula geral XV
XV na qual e R1rt. têm os significados definidos antes com uma 22 10 ív * /-26triarilfosfina tal como a trifenilfosfina ou outra idêntica (por exemplo no seio de um hidrocarboneto aromático como o tolueno, à temperatura ambiente, durante um tempo de reacção de 4 horas), em que o fosforano correspondente desejado de fórmula geral VIII é obtido mediante tratamento do halogeneto de fosfónio resultante com uma base, por exemplo com uma solução de hidróxido de sódio em água.
A preparação dos compostos de fórmula geral IX pode ser realizada de um modo análogo à preparação das correspondentes ce tonas estirílicas de fórmula geral I.
Os materiais iniciais de fórmula geral X, XI, XII, XIII, XIV e XV são compostos conhecidos ou podem ser preparados facil. mente de acordo com métodos conhecidos que são familiares aos técnicos.
Como se referiu antes, os compostos de fórmula geral I e II assim como os seus sais utilizáveis em farmácia possuem propriedades farmacodinâmicas valiosas.
Compostos representativos de fórmula geral I e II foram investigados relativamente à suas propriedades protectoras da mucosa e inibidoras da secreção ácida gástrica assim como sobre a sua toxicidade.
processo de experiência descrito posteriormente foi ut£ lizado para determinar as propriedades protectoras da mucosa:
a administração oral de álcool absoluto a ratos machos numa dose de 1 ml em cada rato, conduz após 1 hora a lesões hemorrágicas da membrana mucosa do estômago.
Várias doses de substâncias a serem ensaiadas, suspensas em carboximetilcelulose a 0,125%, ou do veículo isolado para con trole, foram administradas a ratos por via oral na quantidade de 1 ml por cada rato, 30 minutos antes do tratamento com etanol. 1 hora depois da administração do etanol os animais foram sacrificados e os estômagos foram examinados para se detectar a presença de lesões e o número total e dimensão destas lesões. A ϋΐ^θ θ a dose da substância em análise que reduz em 50% o número de lesões comparativamente ao grupo de controle.
O procedimento de ensaio descrito a seguir foi utilizado para determinar a actividade inibidora da secreção ácida gástrica:
O piloro de ratos machos foi ligado, sob anestesia ligeira com éter de acordo com o método de Shay et el /Gastroenterology 5, 43 (1945).7. A substância a ser testada foi suspensa em carboximetilcelulose a 0,05% e administrada por via intraduodenal. Os animais de controle foram tratados apenas com o veículo. 5 horas após a ligação os animais foram sacrificados e o volume e acidez do suco gástrico foi determinado e os valores obtidos comparados com os valores obtidos com os animais de controle. A ϋΐ^θ ® a dose da substância em ensaio que conduz a uma diminuição de 50% da secreção em comparação com a secreção dos animais de controle.
-28No Quadro seguinte estão representados os dados obtidos para uma série de compostos representativos de fórmula geral I e para dois compostos de fórmula geral II relativamente à sua actividade protectora da mucosa (teste de etanol) e à sua act_i vidade inibidora da secreção ácida gástrica. Além disso o quadro contém os dados relativos à toxicidade aguda (DL^q no caso de uma única administração oral a ratos).
| Composto | Teste de etanol Dl 50 mg/kg p.o. | Dl 50 em mg/kg i.d. da inibição da secreção ácida gástrica | Toxicidade DL 50 mg/kg p.o. |
| A | o 00 | 9 | 312-625 |
| B | 0 ,7 | - | 312-625 |
| C | 1,0 | - | 625-1250 |
| D | 0,5 | - | 500-1000 |
| E | 1,9 | - | 312- 625 |
| F | 0 ,7 | - | 156- 312 |
| . G | 2,7 | - | 500-1000 |
| H | 2,7 | - | 2500-5000 |
| I | 2,1 | - | 1 000-2000 |
| J | 3,4 | - | > 4 000 |
A = ácido (E,E)-6-(3-Metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico
-29Β = ácido (E,E)-6-(4-Metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico
C = (2Z,5E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienoato de Metilo
D = ácido (E)-6-(4-Metoxifenil)-4-oxo-5-hexeno-2-inóico
E = ácido (E,E)-6-(4-Fluorofenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico
F = ácido (2Z,5E)-6-(4-Metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico
G = (E,E)-6-(3-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienoato de 2-(2-Metoxietoxi)etilo
H = (E)—6—(4-metoxifenil)-4-oxo-5-hexeno-2-inoato de 2-(2-Metoxietoxi)etilo
I = (E)-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-5-hexeno-2-inoato de Metilo
J = (E)-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-5-hexeno-2-inoato de 2-(2-Metoxietoxi)etilo
Os compostos de fórmula geral I e II e os sais aceitáveis em farmácia dos compostos de fórmula geral I podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas. A administração oral sob a forma de preparações farmacêuticas sólidas tais como comprimidos, drageias, comprimi^ dos revestidos, cápsulas de gelatina dura e cápsulas de gelatina mole são os principais a ter em consideração. A administração oral sob a forma de composições líquidas tais como soluções, emul. sões e suspensões, a administração rectal. por exemplo sob a forma de supositórios ou a administração por via parentérica por exem pio sob a forma de soluções injectáveis também são consideradas.
-30Os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou II ou um sal de um composto de fórmula geral I também são objec to da presente invenção. A preparação desses medicamentos pode ser realizada submetendo um ou mais compostos de fórmula geral I ou II ou um sal aceitável em farmácia dos compostos de fórmula geral I e se adequado, uma ou mais substâncias activas do ponto de vista terapêutico a uma formulação galénica de administração, conjuntamente com um ou mais excipientes inertes do ponto de vista terapêutico.
Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura os compostos de fórmula I e II e os sais aceitáveis em farmácia de compostos de fórmula geral I podem ser preparados com veículos inertes do ponto de vista far macêutico orgânicos ou inorgânicos. Tais veículos podem ser utili. zados por exemplo para comprimidos, drageias e cápsulas de gelati na dura tal como a lactose, amido de milho ou seus derivados, tajL co, ácido esteárico ou os seus sais etc. Para a preparação de com posições farmacêuticas que sejam resistentes ao suco gástrico é necessário aplicar uma camada resistente ao suco gástrico que con siste por exemplo em ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
Veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole são por exemplo os óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sóli dos e líquidos etc.
-31Excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são por exemplo a água, polióis, sacarose, açúcar inve_r tido glucose e outros.
Excipientes adequados para supositórios são por exemplo os óleos naturais ou os óleos endurecidos, ceras, gorduras, po lióis semi-líquidos ou líquidos, etc.
Veículos apropriados para soluções injéctaveis são por exemplo a água, álcoois, polióis, glicerina, óleos vegetais, etc.
As composições farmacêuticas podem conter adicionalmente, agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes, agentes edul_ corantes, agentes de coloração, agentes apaladantes sais para alteração da pressão osmótica, agentes tampão, agentes de reve£ timento ou agentes anti-oxidantes. Também podem conter outras substâncias com actividade terapêutica.
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I e II e os sais dos compostos de fórmula geral I utilizáveis em farmácia podem ser utilizados para o controlo ou preven ção de doenças por exemplo para o controlo e prevenção de úlceras gástricas e/ou úlceras duodenais. A dose pode variar dentro de largos limites e evidentemente deve ser estabelecida de acordo com as exigências individuais de cada caso. De um modo geral para a administração por via oral uma dose diária de cerca de 30-400 mg
-321 deverá ser apropriada e no caso de administração por via endoveno sa uma dose diária de 1-50 mg poderá ser uma dose adequada.
A utilização dos compostos de fórmula geral I e II e os sais utilizáveis em farmácia dos compostos de fórmula geral I pa ra a preparação de medicamentos contra as úlceras gástricas e úl ceras duodenais também constituem um objecto da presente invenção.
Nos exemplos que se seguem que ilustram a presente invenção mas que a não limitam de qualquer modo na sua extensão, todas as temperaturas são referidas em graus centígrados.
EXEMPLO 1
a) Uma solução de 19,6 g (0,1 mole) de 2,3,4-trimetoxiben zaldeído em 21 ml (0 ,28 mole) de acetona e 10,5 ml de água foi tratada com 2,5 ml de solução de hidróxido de sódio 3N enquanto que a temperatura da mistura reaccional não excedeu 30°C. A mistu ra foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, diluída com água a adicionada com ácido clorídrico 3N até à obtenção de uma reacção fortemente ácida. A fase aquosa foi extraída duas ve zes com cloreto de metileno, as fases orgânicas reunidas lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 0 resí duo foi purificado por cromatografia rápida em 1000 g de gel de sílica tendo como agente de eluição éter/hexano a 10:1. Obteve-se a (E)-4-(2,3,4-trimetoxifenil)-but-3-en-2-ona sob a forma de um óleo.
MS : 236 (M+), 205 (base do pico) m/e.
b) Uma solução de 18 g (76 mmoles) de (E)-4-(2,3,4-trime toxifenil)-but-3-en-2-ona e 7 g (76 mmoles) de mono-hidrato do ácido glioxílico em 19 ml de ácido acético foi submetida a reflu xo durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída duas vezes com solução de hidróxido de sódio 3N; as fases aquosas reu nidas foram tratadas com ácido clorídrico 3N até à obtenção de uma reacção fortemente ácida e extraídas duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas e secas sob sulfato de magnésio e concentradas. A cristalização do resíduo com éter/ /cloreto de metileno forneceu o ácido (E,E)-4-oxo-6-(2,3,4-trimetoxifenil)-2,5-hexadienóico com o P.F.125°-127°.
>
EXEMPLO 2
Uma solução de 21,5 g (131 mmoles) de (E)-4-(4-fluorofenil-but-3-en-2-ona em 12 g de (131 mmoles) de mono-hidrato do ácido glioxílico em 32 ml de ácido acético foi submetido à tempe
ratura de refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída duas vezes com solução de hidróxido de sódio 3N; as fases aquosas reunidas foram tratadas com ácido clorídrico 3N até forte reacção ácida e extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sob sulfato de magnésio e concentradas. A cristalização do resíduo com acetato de etilo/éter forneceu o ácido (E,E)-6-(4-fluorofenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico de P.F.160°-162°.
EXEMPLO 3
Uma solução de 10,5 g (54,6 mmoles) de (E)-4-/‘4-metiltio)fenil_7but-3-en-2-ona e 5,0 2 g de (54,6 mmoles) de mono-hidrato de ácido glioxílico em 15 ml de ácido acético foi submetido à temperatura de refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânX ca foi extraída duas vezes com solução de hidróxido de sódio 3N; as fases aquosas reunidas foram tratadas com ácido clorídrico 3N até obtenção de uma forte reacção ácida e extraídas duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram secas
-35sobre sulfato de magnésio e concentradas. A cristalização do resí^ duo com cloreto de metileno/éter forneceu o ácido (E,E) —6—4—(me.
tiltio )-fenil]-4-oxo-2,5-hexadienóico .
P.F.160°-163°.
EXEMPLO 4
Uma solução constituída por 19 g (92 mmoles) de (E)-4-(2,
4-dimetoxifenil)but-3-en-2-ona e 8,4 g (92 mmoles) de mono-hidrato do ácido glioxílico em 24 ml de ácido acético foi submetido à tem peratura de refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi di luída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída duas vezes com solução de hidróxido de sódio 3N. As fases aquosas reunidas foram tratadas com ácido clorídrico 3N até | reacção fortemente ácida e extraídas com cloreto de etileno. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. A cristalização do resíduo com cloreto de metileno/ /éter/hexano forneceu o ácido (E,E)-6-(2,4-dimetoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico.
P.F.195°-196°.
EXEMPLO 5
Uma solução de 17 g (96 mmoles) de (E)-4-(4-metoxifenil)-but-3-en-2-ona e 8,9 g (96 mmoles) de mono-hidrato do ácido gli oxílico em 25 ml de ácido acético glacial foi submetido à tempe) ratura de refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída duas vezes com solução de hidróxido de sódio 3N; as fases aquosas reunidas foram tratadas com ácido clorídrico até obtenção de uma forte reacção ácida e extraída duas vezes com ace tato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre suJL fato de sódio e concentradas. A cristalização do resíduo com cio reto de metileno/éter/hexano forneceu o ácido (E,E)-6-(4-metox_i fenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico.
P.F.138°-139°.
►
EXEMPLO 6
Uma solução de 14,7 g (83,4 mmoles) de (E)-4-(3-metoxif£ nil)-but-3-en-2-ona e 7,67 g (83,4 mmoles) de mono-hidrato do ácido glioxílico em 21,2 ml de ácido acético foi submetida à tem peratura de refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgâni_
cas foram extraídas duas vezes com solução de hidróxido de sódio
3N; as fases orgânicas reunidas foram tratadas com ácido clorídri. co 3N até obtenção de uma forte reacção ácida e extraídas duas V£ zes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. A cristalização do resí. duo com éter/acetato de etilo forneceu o ácido (E,E)-6-(3-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico.
P.F.158°-160°.
EXEMPLO 7
Uma solução de 5 g (21 mmoles) de (E)-4-(3,4,5-trimetoxi^ fenil)-but-3-en-2-ona e 2 g (21,7 mmoles) de mono-hidrato do áci do glioxílico em 5,2 ml de ácido acético foi submetido à tempera, tura de refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluí da com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram extraídas duas vezes com solução de hidróxido de sódio 3N; as fases aquosas reunidas foram tratadas com ácido clorídrico 3N até obtenção de uma forte reacção ácida e extraídas duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas so bre sulfato de magnésio e concentradas. A cristalização do res_i duo com cloreto de metileno/éter forneceu o ácido (E,E)-4-oxo-(3, 4,5-trimetoxifenil)-2,5-hexadienóico.
P.F.152°-154°.
EXEMPLO 8
Uma solução de 15 g (7,8 mmoles) de (E)-4-Z3,4-(metileno dioxi)fenil_7but-3-en-2-ona e 7,2 g (7,8 mmoles) de mono-hidrato do ácido glioxílico em 20 ml de ácido acético foi submetida à temperatura de refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída duas vezes com solução de hidróxido de sódio 3N; as fases aguosas reunidas foram tratadas com ácido clorídrico 3N até obtenção de uma forte reacção ácida e extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. A cristalização do resíduo com acetato de etilo/éter forneceu o ácido (E,E)-6~ -[3,4- (metilenodioxi )f enilJ?-4-oxo-2,5-hexadienóico.
P.F.160°-163°.
>
EXEMPLO 9
Uma solução de 12 g (56 mmoles) de (E)-4-( 4-trif luorometil. fenil)-but-3-en-2-ona e 5,15 g (56 mmoles) de mono-hidrato do áci. do glioxílico em 14 ml de ácido acético foi submetida à temperatu ra de refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi ex
-39traída duas vezes com solução de hidróxido de sódio 3N; as fases aquosas reunidas foram tratadas com ácido clorídrico 3N até obten ção de uma forte reacção ácida e extraídas duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. A cristalização do resíduo com éter/ /hexano forneceu o ácido (E,E)-4-oxo-6-(4-trifluorometilfenil)-2,
5-hexadienóico.
P.F.192°-195°.
EXEMPLO 10
a) Uma solução de 16,6 g (0,1 mole) de 2,5-dimetoxibenzal, deído em 21 ml (0 ,28 mole) de acetona e 10 ml de água foi tratada com 2,5 ml de solução de hidróxido de sódio 3N enquanto que a temperatura da mistura reaccional se manteve até 30°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, diluída com água e adicionada com ácido clorídrico 3N até à obtenção de uma reacção fortemente ácida. A fase aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno; as fases orgânicas reunidas foram lava das com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 1000 g de gel de sílica tendo como agente de eluição cloreto de metileno/ /acetato de etilo a 9:1. Obteve-se (E)-4-(2,5-dimetoxifenil)-but-3-en-2-ona sob a forma de um óleo.
-40MS : 20 6 (M+) , 20 5 m/e.
b) Uma solução de 19 g (92 mmoles) de (E )-4-( 2,5-dimetoxi.
fenil)but-3-en-2-ona e 8,4 g (92 mmoles) de mono-hidrato do ácido glioxílico em 23,4 ml de ácido acético foi submetido à tempera tura de refluxo durante 20 horas. A mistura reaccional foi diluída com águi | e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída duas vezes com solução de hidróxido de sódio 3N; as fases aquosas reunidas foram tratadas com ácido clorídrico 3N até à obtenção de uma reacção fortemente ácida e extraídas duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas e secas sob sulfato de magnésio e concentradas. A cristalização do resíduo com éter/ /acetato de etilo forneceu o ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico com o P.F.145°-146°.
EXEMPLO 11
a) Uma solução de 20 g (0,36 mole) de 2-propin-l-ol em
637 ml (6,66 moles) éter etilvinílico foi tratado à temperatura de 0o sob atmosfera de argon com 1,27 ml (16,7 mmoles) de ácido trifluoroacético e a mistura em seguida agitada à temperatura ambiente durante 65 horas. Adicionaram-se 1,3 g de carbonato de sódio e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente
durante mais 30 mn. e concentrada num evaporador rotativo. A de£ tilação do resíduo sob pressão reduzida forneceu 1-(1-etoxietoxi)-2-propino de P.E.55°/30 mmHg.
MS : 127 (M-H) m/e.
b) Uma solução de 34,74 g (168 mmoles) de diciclo-hexilca£ bodiimida em 300 ml de cloreto de metileno foi tratada à temperatura de -10° com uma solução de 10,3 g (168 mmoles) de N,O-dimetil-hidroxilamina em 100 ml de cloreto de metileno. A mistura foi deixada sob agitação à temperatura de -10° durante mais 10 mn e em seguida foi adicionada com uma solução de 30 g (168 mmoles) de ácido 4-metoxicinâmico em 100 ml de cloreto de metileno rapidamen te. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 20 horas. Em seguida foi tratada com 200 ml de solução de amónia 3N e extraída duas vezes com 200 ml de cloreto de metileno de cada vez. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatogrji fia rápida sobre 1000 g de gel sílica tendo como eluente cloreto de metileno/acetato de etilo a 9:1. Obteve-se o N,0-dimetil-hidro xamato do ácido 4-metoxicinâmico sob a forma de um óleo amarelo.
MS : 221 (M+), 161 (base do pico) m/e.
C) Uma solução de 5,18 g (40 mmoles) de l-(l-etoxietoxi)-2-propino em 100 ml de tetra-hidrofurano foi tratada à temperatura de -78° sob atmosfera de árgon com 25 ml de n-butil lítio em solução de hexano 1,6M. A mistura foi deixada sob agitação à tf
-42temperatura de -40° durante 30 mn., em seguida arrefecida até -78° e adicionada com uma solução de 8,85 g (40 mmoles) de N,O-dimetil-hidroxamato do ácido 4-metoxicinâmico em 100 ml de t£ tra-hidrofurano. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de -78° durante mais 10 mn., em seguida aquecida até 0o e trata, da com 100 ml de cloreto de amónio. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter; as fases orgânicas reunidas foram lavadas sucessivamente com solução de cloreto de sódio saturada e com água, seca sobre sulfato de sódio e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 500 g de gel de sílica tendo como eluente cloreto de metileno/éter a 4:1. Obteve-se (E)-6-(1-etoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-l-hexeno-4-ino-3-ona sob a forma de um óleo amarelo.
MS : 288 (M+), 45 (base do pico) m/e.
IV (filme) : 2217, 1629, 1599, 1512, 1249 cm-1.
EXEMPLO 12
a) Uma solução de 20,6 g (0,1 mole) de diciclo-hexilcarbo diimida em 250 ml de cloreto de metileno foi tratada à temperatura de -10° com uma solução de 6,1 g (0,1 mole) de N,O-dimetil-hidroxilamina em 100 ml de cloreto de metileno. A mistura foi deixada sob agitação à temperatura de -10° durante mais 10 mn e
em seguida foi adicionada com uma solução de 23 g (0,1 mole) de ácido 3,4,5-trimetoxicinâmico em 100 ml de cloreto de metileno, rapidamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente duran te mais 20 horas; em seguida foi tratada com 200 ml de solução de amónia 3N e extraída duas vezes com 200 ml de cloreto de metileno de cada vez. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 1000 g de gel de sílica tendo como eluente cloreto de metileno/éter a 4:1 e subsequentemente cristalizada com éter. Obteve-se o Ν,Ο-dimetil-hidroxamato do ácido 3,4,5-trimetoxicinâmico.
MS : 281 (M+), 221 (pico da base) m/e.
b) Uma solução de 5,18 g (40 mmoles) de l-(l-etoxietoxi)-2-propino em 100 ml de tetra-hidrofurano foi tratada à temperatura de -78° sob atmosfera de árgon com 25 ml de uma solução de n-butil lítio em hexano 1,6M. A mistura foi deixada sob agitação à temperatura de -40° durante 30 mn., em seguida arrefecida até -78° e adicionada com uma solução de 11,25 g (40 mmoles) de N,0-dimetil-hidroxamato do ácido 3,4,5-trimetoxicinâmico em 100 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi agitada à tempe ratura de -78° durante mais 10 mn., em seguida aquecida até 0o e tratada com 100 ml de solução saturada de cloreto de amónio. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter; as fases orgânicas reunidas foram lavadas sucessivamente com solução de cloreto de
sódio saturada e com água, secas sobre sulfato de sódio e concen tradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 500 g de gel de sílica tendo como eluente cloreto de metileno/ /éter a 4:1. Obteve-se (E)-6-(1-etoxietoxi )-1-(3,4,5-trimetox_i fenil)-l-hexeno-4-ino-3-ona sob a forma de um óleo castanho. MS : 348 (M+), 45 (pico de base) m/e.
EXEMPLO 13
Uma solução de 3 g (10,4 mmoles) de (E)-ô-(l-etoxietoxi)-1-(4-metoxifenil)-l-hexeno-4-ino-3-ona em 50 ml de tetra-hidrofu rano foi tratada à temperatura ambiente com 3 ml de ácido clorídrico IN e agitada a essa temperatura durante 30 mn. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída duas vezes com éter. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 100 g de gel de sílica tendo como eluente cloreto de metiLe no/éter a 4:1 e subsequentemente cristalizada com cloreto de meti_ leno/éter/hexano. Obteve-se (E)-6-hidroxi-l-(4-metoxifenil)-1-hexeno-4-ino-3-ona.
P.F.:68°-69°.
-45EXEMPLO 14
Uma solução de 4 g (11,5 mmoles) de (E)-6-(l-etoxietoxi)—1—(3,4,5-trimetoxifenil)-l-hexeno-4-ino-3-ona em 40 ml de etanol/ /tetra-hidrofurano (1:1) foi tratada à temperatura ambiente com >
O, 4 g (1,6 mmole) de piridina (tolueno-4-sulfonato de piridina) e agitada a essa temperatura durante 20 horas. A mistura reaccio nal foi diluída com água e extraída duas vezes com éter. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concen tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 200 g de gel de sílica tendo como eluentè cloreto de metileno/ /éter a 4:1 esubseguentemente cristalizada com cloreto de metil£ no/éter. Obteve-se (E)-6-hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-hexeno-4-ino-3-ona.
P. F.: 113°-115°.
>
EXEMPLO 15
a) Uma solução de 6,5 ml (0,11 mole) de 2-propino-l-ol em 80 ml de tetra-hidrofurano foi tratada à temperatura de -78°C sob atmosfera de árgon com 13,5 g (0,12 mmole) de terc.-bu tilato de potássio. A mistura foi agitada à temperatura de -78°C durante 3 horas e adicionada com 14,1 ml, (0,12 mole) de brometo de 3,3-dimetilalilo e agitada novamente à mesma temperatura durari
te 3 horas e à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre uma mistura de gelo/água e extraída duas vezes com éter. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Obteve-se l-/(3-metil-2-butenil )oxi J-2-propino sob a forma de um óleo amarelo que foi processado sem posterior purificação.
MS : 123 (M-H), 109 (M-CH3) m/e.
b) Uma solução de 4,9 7 g (40 mmoles) de l-/(3-metil-2-butenil )oxi_7-2-propino em 100 ml de tetra-hidrofurano foi trata da à temperatura de -78° sob atmosfera de árgon com 25 ml de uma solução de n-butil lítio em hexano 1,6M. A mistura foi deixada sob agitação à temperatura de -40° durante 30 mn., em seguida ar. refecida até -78° e adicionada com uma solução de 8,85 g (40 mmo les) de N,0-dimetil-hidroxamato do ácido 4-metoxicinâmico em 100 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de -78° durante mais 10 mn., em seguida aquecida até 0o e tratada com 100 ml de solução saturada de cloreto de amónio. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter; as fases orgânicas reunidas foram lavadas sucessivamente com solução de cloreto de sódio e com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 700 g de gel de sílica tendo como eluente cloreto de metileno/éter a 4:1. Obteve-se (E)-l-(4-metoxifenil)-6-/*(3-metil-2-butenil)-oxiJ-1-hexano-4-ino-3-ona sob a forma de um óleo castanho.
MS: 284 (M+), 161 (pico da base) m/e.
IV (filme): 2214, 1628, 1599, 1512, 1248, 1173, 1078, 1028 cm-1.
EXEMPLO 16
a) Uma solução de 41,26 g (0,2 mole) de diciclo-hexilcar bodiimida em 250 ml de cloreto de metileno foi tratada à temperatura de -10° com uma solução de 12,2 g (0,2 mole) de N,O-dime til-hidroxilamina em 250 ml de cloreto de metileno. A mistura foi deixada sob agitação à temperatura de -10° durante mais 10 mn e em seguida foi adicionada com uma solução de 38,8 g (0,2 mole) de ácido 4-hidroxi-3-metoxicinâmico em 250 ml de cloreto de metileno, rapidamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 20 horas, tratada com 500 ml de solução de amónio 3N e extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 1 000 g de gel de sílica tendo como eluente cloreto de metileno/éter a 4:1 esubsequentemente cristalizada com cloreto de metileno/éter/hexano. Obteve-se o Ν,Ο-dimetil-hidroxamato do áci do 4-hidroxi-3-metoxicinâmico.
P.F.: 85°-86°.
b) Uma solução de 7,6 g (61,7 mmoles) de 1-/” (3-metil-2-butenil )-oxi_7~2-propino em 100 ml de tetra-hidrofurano foi tra tada à temperatura de -78° sob a atmosfera de árgon com 38,5 ml
-48de uma solução de n-butil lítio em hexano 1,6M. A mistura foi dei. xada sob agitação à temperatura de -40° durante 30 mn., em seguida arrefecida até -78° e adicionada com uma solução de 7,3 g (30,8 mmoles) de Ν,Ο-dimetil-hidroxamato do ácido 4-hidroxi-3-metoxicinámico em 50 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi agjl tada à temperatura de -78° durante mais 30 mn., em seguida aqueci, da até 0o e tratada com 100 ml de solução saturada de cloreto de amónio. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter; as fases orgânicas reunidas foram lavadas sucessivamente com solução de cloreto de sódio saturada e com água, secas sobre sulfato de magné sio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rá pida sobre 500 g de gel de sílica tendo como eluente cloreto de metileno/éter a 4:1. Obteve-se (E)-l-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-6[ (3-metil-2-butenil)oxi J’-l-hexeno-4-ino-3-ona sob a forma de um óleo amarelo.
MS: 300 (M+), 177 (pico da base) m/e.
IV (filme): 3367, 2213, 1625, 1567, 1513 cm1.
EXEMPLO 17
a) Uma solução de 5 ml (60 mmoles) de propiolato de metilo em 100 ml de tetra-hidrofurano foi tratada à temperatura de -78° sob atmosfera de árgon com 41,3 ml de uma solução de n-butil lítio
em hexano 1,6M. A mistura foi agitada à temperatura de -70° duran te 10 mn. e em seguida adicionada com uma solução de 9,73 g (60 mmoles) de 4-metoxicinamaldeído em 100 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de -78° durante 20 mn., em seguida aquecida até -20° e depois tratada com 100 ml de solução saturada de cloreto de amónio. A fase aquosa foi extrají da duas vezes com éter; as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 1 000 g de gel de s_í lica tendo como agente eluente cloreto de metileno/acetato de eti. lo a 9:1, fornecendo sob a forma de um óleo amarelo (E)-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-5-hexano-2-inoato de metilo.
MS: 246 (M+), 121 (pico da base) m/e.
IV (filme): 3400 , 2950, 2236, 1716 , 1606 , 1518,1435, 1252,10 31cm_1.
b) Uma solução de 10,7 g (43,4 mmoles) de (E)-4-hidroxi-6(4-metoxifenil)-5-hexeno-2-inoato de metilo em 150 ml de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota, à temperatura de 0o a uma suspensão constituída por 56,7 g (652 mmoles) de dióxido de manga^ nésio em 200 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 0o durante 2 horas, filtrada sobre sulfja to de magnésio e concentrada. A cristalização do resíduo com éter forneceu (E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-5-hexeno-2-inoato de metilo. PF: 70°.
EXEMPLO 18
Uma solução de 5,3 g (21,7 mmoles) de (E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-5-hexeno-2-inoato de metilo em 70 ml de tetra-hidrofurano foi tratada à temperatura de 0o durante 15 mn. com 48,6 ml (26 mmo les) de uma solução de hidróxido de potássio aquosa a 3%. A mistu ra reaccional foi agitada à temperatura de 0o durante 10 mn., em seguida diluída com 100 ml de água e extraída uma vez com 100 ml de éter. A fase orgânica foi eliminada. A fase aquosa foi corrigi, da para um pH de 1 por adição cuidadosa de ácido clorídrico 1N e . extraída duas vezes com éter. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A cristalização do resíduo com éter/hexano forneceu o ácido (E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-5-hexeno-2-inóico.
PF: 98°-100°.
EXEMPLO 19
Uma solução de 20 g (8,12 mmoles) de (E)-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-5-hexeno-2-inoato de metilo e 62 mg (“5 moles%) de 2 ,8-diazabiciclo/”5,4 ,0yundeceno-7 em 80 ml de cloreto de metileno foi agitada à temperatura de 0o sob atmosfera de árgon durante 35
horas. Em seguida adicionaram-se 25 ml de ácido clorídrico 0,1N e separaram-se as fases. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de cloreto de metileno. As fracções orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi cromatografado sobre 130 g de gel de sílica com éter de petróleo/éter a 1:1 obtendo-se deste modo, primeiramente, (E,E)-6-(4-ine toxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienoato de metilo (PF: 103°-I03,5o) eem seguida (2Z,5E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienoato de metilo. PF: 54°-55°.
EXEMPLO 20
Uma solução de 1,70 g (6,9 mmoles) de (2Z ,5E)-6-(4-metoxife nil)-4-oxo-2,5-hexadienoato de metilo em 20 ml de éter foi tratada, enquanto se arrefecia sobre gelo e sob agitação vigorosa durante 15 mn. com 20 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 5%. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 4o durante 1 hora e em seguida tratada com 15 ml de tampão de fosfato de pH 6,5 e 30 ml de acetato de etilo separando-se deste modo as fases. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo; as fases orgâ nicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo sólido foi recristalizado com acetato de eti. lo/hexano obtendo-se deste modo o ácido (2Z,5E)-6-(4-metoxifenil)-
-4-oxo-2,5-hexadienóico sob a forma de um pó cor alaranjada.
PF: 10 3,5°-10 4°.
EXEMPLO 21
a) 12,3 ml (0,2 mole) de ácido propiólico foram submetidos à temperatura de refluxo durante 20 horas conjuntamente com 23,6 ml (0,2 mole) de éter monometílico de dietilenoglicol, 1,5 g (8 mmoles) de um mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico e 80 ml de tolueno pelo que a água resultante da reacção foi eliminada por destilação azeotrópica e recolhida no separador de água. Após completa separa ção da água a mistura reaccional foi lavada sucessivamente com solu ção saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com água; a fase de tolueno foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto sob a forma bruta foi purificado por cromatografia rápida sobre 500 g de gel de sílica tendo como agente eluente cloreto de metileno/ /acetato de etilo (9:1). Obteve-se propiolato de 2-(2-metoxietoxi) etilo sob a forma de um óleo incolor.
b) Uma solução de 1,75 g (10,2 mmoles) de propiolato de
2-(2-metoxietoxi)etilo em 20 ml de tetra-hidrofurano foi tratada à temperatura de -78° sob atmosfera de árgon com 7 ml de uma solução de n-butil lítio em hexano 1,6M. A mistura foi agitada à temperatura / (......,.χ
-53de -70° durante 5 mn. e em seguida adicionada com uma solução de 1,65 g (10,2 mmoles) de aldeído 4-metoxicinâmico em 25 ml de te; tra-hidrofurano durante 10 mn. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de -78° durante 5 mn. e depois tratada com 50 ml de solução saturada de cloreto de amónio. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter; as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre 120 g de gel de sílica tendo como agente eluente cloreto de metileno/éter a 4:1, fornecendo sob a forma de um óleo amarelo (E)-4-hidroxi-6-( 4-metoxi^ fenil)-5-hexeno-2-inoato de 2-(2-metoxietoxi)etilo.
MS: 334 (M+), 214, 186, 158, 59, 45 (pico da base) m/e. IV (filme): 3395, 2236, 1713, 1606, 1512, 1252 cm1.
c) Uma solução de 2,4 g (7,2 mmoles) de (E)-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-5-hexeno-2-inoato de 2-(2-metoxi-etoxi)etilo em 40 ml de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota, à temperatura de 0o a uma suspensão constituída por 9,4 g (108 mmoles) de dióxido de manganésio em 30 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 0o durante 2 horas, filtrada so bre sulfato de magnésio e concentrada. A cristalização do resíduo com éter/hexano forneceu (E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-5-hexeno-2-inoai to de 2-(2-metoxi-etoxi)etilo.
PF: 41°-42°.
EXEMPLO 22
a) Uma solução de 13,9 g (0,1 mmole) de ácido bromoacético em 40 ml de tolueno foi tratada com 11,8 ml (0,1 mole) de éter mo nometílico de dietilenoglicol e 0,8 g de um mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico. A mistura foi aquecida sob refluxo num separa, dor de água até que não se separasse mais água. A mistura reaccional foi lavada sucessivamente com água, solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfa to de sódio e concentrada. O resíduo cromatografado por cromatogra fia rápida sobre 500 g de gel de sílica tendo como agente eluente cloreto de metileno/éter (4:1) forneceu sob a forma de um óleo ania relo pálido o bromoacetato de 2-(2-metoxietoxi)etilo.
IV (filme): 1740, 1285 , 1110 cm”'·.
I
b) Uma solução de 12,8 g (49 mmoles) de trifenilfosfina em ml de tolueno foi tratada durante 10 mn. com uma solução de 10,7 g (44,3 moles) de bromoacetato de 2-(2-metoxietoxi)etilo em 20 ml de tolueno. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 precipitado foi separado por filtração e lavado com tolueno e seco sob vácuo. Obteve-se brometo de /”ZZ2-(2-metoxietoxi)etoxi_7carboniljmetil_7trifenilfosfónio que se processou direc tamente.
c) Uma solução de 21 g (41,7 mmoles) de brometo de Z~Z”/2-(2-metoxietoxi)etoxi_7carbonil_7metil7tri fenilfosfónio em 600 ml de água foi tratada gota a gota com 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1N até obtenção de reacção alcalina. A mistura reaccional foi extraída com 500 ml de cloreto de metileno; a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Obteve-se Γ L [2-(2-metoxietoxi )etoxi_7carbonil_7rcetileno_7trifenilfosforano.
MS: 422 (M+), 301 (pico de base) m/e.
d) Uma solução de 14,3 g (50 mmoles) de ácido 5,5-dibromobar bitúrico em 300 ml de éter foi tratada com 17,6 g (0,1 mole) de 4-(3-metoxifenil)-3-butenona-2 e a mistura agitada à temperatura am biente durante 20 minutos. O ácido barbitúrico separado foi retir£ do por filtração; o filtrado foi lavado sucessivamente com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A cromatografia ráp£ da do resíduo sobre 1 000 g de gel de sílica tendo como agente elueri te cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1) forneceu (E)-l-bromo-4-( 3-metoxifenil)-3-butenona-2 sob a forma de um óleo amarelo.
MS: 256, 254 (M+), 161 (pico de base) m/e.
IV (filme): 1697, 1611, 1577, 1263, 990 cm-1.
e) Uma solução de 14,9 g (35,2 mmoles) de Ζ//2-(2-metoxiet£ xi)etoxi_7carbonil_7metileno_7trifenilfosforano (ver preparação da alínea c)) em 100 ml de tolueno foi tratada com 4,48 g (17,6 mmoles) de (E)-l-bromo-4-(3-metoxifenil)-3-butenona-2 (ver a preparação da alínea d)). A mistura reaccional foi agitada à temperatura de reflu
xo durante 2 horas e a seguir filtrada; após adição de 1,63 ml (17,6 mmoles) de bromoacetato de etilo o filtrado foi mais uma vez agitado à temperatura de refluxo durante 2 horas .0 composto sólido separad< foi filtrado; o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia rápida sobre 500 g de gel de sílica tendo como eluente éter/ /hexano a 10:1. A cristalização do produto purificado com cloreto de metileno/éter/hexano forneceu (E,E)-6-(3-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienoato de 2-(2-metoxietoxi)etilo.
PF: 59°-60°.
MS: 334 (M+) , 215, 187, (pico de base) nf/e.
EXEMPLO 23
a) 23,1 ml de uma solução de n-butil lítio em hexano 1,6M, foi adicionada à temperatura de -78° a uma solução constituída por 5,3 ml (37,0 mmoles) de 3,3-dietoxi-l-propino em 100 ml de tetra-hidrofurano absoluto e em seguida agitada à temperatura de -78° durante mais 30 mn. Seguidamente adicionou-se uma solução de 5,0 g (30,83 mmoles) de aldeído 4-metoxicinâmico em 25 ml de tetra-hidro furano, lentamente, gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de -78° durante 2 horas e em seguida tratada à tempe ratura de -50° com 50 ml de solução saturada de cloreto de amónio, 50 g de gelo e 150 ml de éter. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter; as fracções orgânicas reunidas foram secas sobre
sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. 0 resíduo oleoso obti. do foi cromatografia sobre 300 g de gel de sílica com éter do petróleo (1:1) tendo-se obtido (E)-6,6-dietoxi-l-(p-metoxifenil)-l-hq xeno-4-ino-3-ol sob a forma de um óleo amarelo claro que solidificou lentamente por repouso durante um longo período.
IV (filme): 3414(m), 2976 (m), 2892(W), 2 2 40 (w), 2240 (w),
1607(s), 1512(s), 1328 (m), 1252 (s ), 1142(s ) , 1051(s) , 825 (m).
b) Uma solução de 3 g (10,33 mmoles) de (E)-6,6-dietoxi-l-(p-metoxifenil)-l-hexeno-4-ino-3-ol em 15 ml de cloreto de metile no foi adicionada à temperatura de 0o a uma suspensão de 27 g de dióxido de manganésio em 45 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante mais 1 hora, filtrada sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi cromatograf ado sobre 100 g de gel de sílica com éter do petróleo/ /éter (2:1) obtendo-se deste modo (E)-6,6-dietoxi-l-(p-metoxifenil)-l-hexeno-4-ino-3-ona sob a forma de um óleo amarelo claro.
IV (filme): 2977(m), 2934(w), 2220(w), 1630(s), 1599(s), 1512(s), 1423(m), 1246(s), 1174(s), 1055(s),
830 (m).
-58EXEMPLO 24
Uma solução de 1,0 g (3,47 mmoles) de (E)-6,6-dietoxi-l-(p-metoxifenil)-l-hexeno-4-ino-3-ona em 4 ml de dioxano e 2 ml de áci_ do bromídrico aquoso 2,2N foi agitada à temperatura de 30° durante 18 horas e em seguida tratada com 20 ml de éter e 10 ml de água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo; as fracções orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio, fi_l tradas e evaporadas. O resíduo foi cromatografado sobre 80 g de gel de sílica com acetonitrilo/água (1:1).As fracções que continham o produto foram extraídas com acetato de etilo; os extractos de aceta to de etilo reunidos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O resíduo foi recristalizado com acetato de etilo/ /hexano tendo-se obtido deste modo o ácido (E,E)-6-(p-metoxifenil)-4-ΟΧΟ-2,5-hexadienóico.
PF: 138°-139°.
EXEMPLO A
Os compostos cristalinos de fórmulas gerais I e II e os sais utilizáveis em farmácia dos compostos de fórmula geral I podem ser utilizados como ingredientes activos para a preparação de cápsu las de gelatina dura cujo conteúdo tem a seguinte composição por cápsula:
| Substância activa | 50-250 ,0 | mg |
| Lactose em pó | 40 ,0 | mg |
| Lactose cristalina | 230-30 ,0 | mg |
| Amido de milho branco | 20 ,0 | mg |
| Talco | 8,0 | mg |
| Estearato de magnésio | 2,0 | mg |
| Peso total cápsula cheia | 250 ,0 | mg |
A substância activa e os agentes adjuvantes são misturados uns com os outros e a mistura é acondicionada em cápsulas de gelati. na dura de tamanho apropriado. Se adequado, as cápsulas são subsequentemente revestidas com uma camada resistente ao suco gástrico constituída por ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
EXEMPLO B > --------Os compostos não cristalinos de fórmula geral I e II podem ser utilizados como se descreveu anteriormente, como substâncias activas para a preparação de cápsulas de gelatina mole. As abrevi^ turas utilizadas têm os significados seguintes:
BHA = hidroxianisol butilado
BHT = hidroxitolueno butilado
PEG = polietileno glicol
a) 0,2 mg de BHA e 1,0 mg de palmitato de ascorbilo foram dissolvidos em 400 mg de PEG 400 à temperatura ambiente sob atmo£ fera de azoto. A solução foi tratada com 50-250 mg de ingrediente activo à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após a dissolução de todos os componentes, a mistura obtida foi acondiciona, da sob a forma líquida em cápsulas de gelatina mole.
b) 300 mg de PEG 400 e 100 mg de PEG 4 000 foram aguecidos sob atmosfera de azoto até gue a mistura estivesse toda liquefeita. Em seguida adicionaram-se 0,1 mg de BHA, 0,1 mg de BHT e 1,0 mg de palmitato de ascorbilo sob atmosfera de azoto. Após a dissolução de todos os componentes adicionaram-se 50-250 mg de substância activa sob atmosfera de azoto e dissolveram-se mediante agitação cuidadosa. O líguido foi acondicionado em seguida em cápsulas de gelatina mole.
c) Dissolveram-se 0,2 mg de BHA, 0,2 mg de PHT e 1,0 mg de palmitato de ascorbilo em 400 mg de polissorbato-80 à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A solução foi tratada com 50-250 mg de substância activa sob atmosfera de azoto. Após dissolução com pleta o líquido foi acondicionado em cápsulas de gelatina mole.
d) Aqueceu-se uma mistura de 200 mg de polissorbato-60 e de igual quantidade de polissorbato-80. A mistura líquida obtida foi tratada sob atmosfera de azoto com 0,2 mg de BHA, 1,0 mg de o(-toco ferol e 2,0 mg de palmitato de ascorbilo. Após dissolução completa adicionaram-se 50-250 mg de substância activa sob atmosfera de azoto. Após agitação cuidadosa até completa dissolução a mistura obtida foi acondicionada em cápsulas de gelatina mole.
-61PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTIRILCETONAS E DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM.
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual R1' R2' R3' R4 e R5 rePresentam, cada um, um átomo de hidro génio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi (inferior)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alce> niloxi inferior, alciniloxi inferior, alcoxi(inferior)-alco. xi inferior, aciloxi, aril-alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alcoxi (inferior)-alquil (inferior)-tio, alcenil(inf£ rior)—tio, alcinil(inferior)-tio, aril-alquil(inferior)-tio, amino eventualmente substituído ou trifluorometilo ou dois destes símbolos adjacentes representam, conjuntamente com os-62átomos de carbono aos quais se encontram ligados, um núcleo penta-, hexa- ou heptagonal, pelo que pelo menos dois destes símbolos representam um átomo de hidrogénio e pelo menos um não representa um átomo de hidrogénio;Rg e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo inferior;Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou representam, considerados conjunta mente, uma ligação carbono-carbono adicional;R10 representa um grupo de fórmula geral
-COOR11, 12 13 -CONR R , -c(r14)=o, (a) (b) (c) -C(R15)(OR16)2, -c(or17)3 ou „,„18,,„19,„„20 -C(R )(R )OR (d) (e) (f) em que R-q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al. quilo inferior, alcenilo inferior, alcoxi(inferior)- alquilo inferior, alcoxi (inferior)- alcoxi (inferior)- alquilo infe rior, arilo ou aril- alquilo inferior; R12 e R13 representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou unidos representam, conjuntamente com o átomo de azoto, um núcleo heterocíclico saturado penta-, hexa- ou heptagonal;R^ representa um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-al. quilo inferior;Rj.5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo iri ferior, arilo ou aril-alquilo inferior;representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi (inferior)-alquilo inferior;R-L7 representa um grupo alquilo inferior; R^g e R^g represen tam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior; e R20 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi (inferior)-alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo in ferior, acilo ou aril-alquilo inferior;pelo que a ligação ou as ligações dupla(s) presente(s) na molécula exibe(m) a configuração E e/ou Z ; bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se obtêm mediante reacção de compostos de fórmula geral I alcalinos com um ácido ou de compostos de fórmula geral I ácidos com uma base, caracterizado pe lo facto:(a) de se oxidar um composto de fórmula geral (II) na qual íp, 1?21 ^3» R4 < R5 R5 e R7 têm ° significado definido antes, eR^q , representa um grupo de fórmula geral (a), (b) , (d), ou (e) definidos antes ou um grupo de fórmula geral (f ·) na qual R18 e R19 ° definido antes e R2Q , tem o signjL ficado definido antes para o símbolo R2Q mas não representa um átomo de hidrogénio quando R^g e/ou representam um áto.mo de hidrogénio;ou (b) de se tratar um composto de fórmula geral II, citada antes, na qual R^g1 representa um grupo de fórmula geral (a), também definida antes, na qual R^^ não representa um átomo de hidrogénio, com uma base;ou (c) de se fazer reagir um composto de fórmula geralIII na qual , R2, Rg, R^, Rg, Rg e R.? têm o significado definido antes; e Rg1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, inferior com um composto de fórmula geralIVR9 ' na qualRg' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo in ferior; eR^q „ representa um grupo de fórmula geral (a), definida antes, na qual R^^ representa um átomo de hidrogénio;ou (d) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qualR^, R2, Rg, , Rg, Rg e R.? temo significado definido an tes; e R21 representa um grupo eliminável, com um composto de fórmula geral10 'HSC-R VI na qualRj_q „ t representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (d), (e) ou (f) definidos antes;ou (e) de se fazer reagir um composto de fórmula geralVII na qualR^, R2, Rg, R4, Rg, Rg, R7 e Rg, têm o significado definido antes; eR22 representa um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula geral (R23)3P=CH-R10ivVIII-67na qualR23 representa um grupo arilo; e R10iv representa um grupo de fórmula geral (a) (b), (d), (e) ou (f), definidas antes, em que R^^ e R2q , nao representam um átomo de hidrogénio;ou (f) de se eliminar um ou mais grupo(s) protector(es) de um composto de fórmula geral £L, R_ 0 * _ 15' | 6 || |I II I I R10 r7 R8 na qualR 1 , R2 ' ' R3 * ' R4 ’ · e R5 ' ° significado definido antes para os símbolos R^, R2, R^, R^ e R^ e três destes símbolos no máximo, podem representar, adicionalmente, um grupo hidro xi protegido, amino protegido ou alquil(inferior)-amino protegido ;Rg, R7, Rg e Rg têm o significado definido antes; e R10v representa um grupo de fórmula geral (a), (b) , (c) , (d) ou (e), definidas antes, ou um grupo de fórmula geral18 19 20-C (R ) (R ) OR (f) na qual R18 e R19 té1 ° significa<3° definido antes e R2q „ tem o significado definido antes para o símbolo R2Q e pode adicio nalmente representar um grupo protector, pelo que a molécula contém pelo menos um grupo protector;ou (g) de se hidrolisar um composto de fórmula geral I na qual Rlo representa um grupo de fórmula geral (a), definida antes, na qual R^-^ não representa um átomo de hidrogénio, para se obter um ácido carboxilico correspondente;ou (h) de se acilar um composto de fórmula geral I na qual Rrepresenta um grupo de fórmula geral (f), definida antes, na qual R20 representa um átomo de hidrogénio;ou (i) de se converter um composto de fórmula geral I na qual Rg e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ligação car bono-carbono adicional e R^o representa um grupo de fórmula geral (d), definida antes, na qual R^g representa um átomo de hidrogénio, em um composto correspondente de fórmula geral I na qual Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, R1Q representa um grupo de fórmula geral (a) definida antes e R11 representa um áto mo de hidrogénio;ou (j) de se converter um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral (d) definida antes em um composto correspondente de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (c) definida antes;ou (1) de se converter um composto ácido de fórmula geral I em um sal aceitável em farmácia mediante reacção com uma base ou de se converter um composto alcalino de fórmula geral I em um sal aceitá^ vel em farmácia mediante reacção com um ácido. - 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg, R^ e Rg represen tam, cada um, um grupo alcoxi inferior ou R^ e Rg representam,cada um, um átomo de hidrogénio e Rj, Rj e R^ representam, cada um, um grupo alcoxi inferior ou Rp Rg, e R^ representam , cada um, um átomo de hidrogénio e e representam, cada um, um grupo alcc>xi inferior ou , Rg e representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg eR^ representam, cada um, um grupo alcoxi inferior ou Rj_, R2 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo hidroxi e representa um grupo alcoxi inferior ou Rg e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo alquilenodioxi inferior ou Rp Rg , R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior, alguil (inferior)-tio ou trifluorometilo ou Rp Rg, Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R4 representa um grupo alcoxi inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R1, R2, R4 e Rg representam cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de flúor ou um grupo metóxi ou R^, Rg, Rg e Rg representam, cada um, um áto mo de hidrogénio e R^ representa um grupo metóxi, caracterizado p£ lo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subs^ tituídos.
- 4. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 5. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou, considerados con juntamente, uma ligação carbono-carbono adicional, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R1Q representa um grupo de fórmula geral (a), (d) ou (f), definidas an tes em gue representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui^ lo inferior ou alcoxi (inferior)-alcoxi (inferior)-alquilo inferior, R^S representa um átomo de hidrogénio, Rlg representa um grupo alquilo inferior, R^g e R^g representam, cada um, um átomo de hidro génio e R2Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi (inferior)-alquilo inferior ou alcenilo inferior, caracterizado pe lo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, para a compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral (a) ou (f), presenta um átomo de hidrogénio ou em que R.^ reum grupo metilo ou metoxietoxidef enidas antes, hidrogénio ou um grupo 1-etoxietilo e R20 representa um átomo de etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (Ε,E)-6-(3-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (E,E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienóico, caracteri. zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (2Z,5E)-6-(4-metoxifenil)-4-oxo-2,5-hexadienoato de metilo, ca racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (E)-6-( 4-metoxifenil)-4-oxo-5-hexen-2-inóico , caracterizôi do pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12. Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geralII na qualR-p R2, Rg, R^, Rg, Rg e Ry têm o significado definido antes na reivindicação 1; e R^g , representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (d) ou (e) definidos antes na reivindicação1 ou um grupo de fórmula geral-C(R na qual R^g e R^g têm o significado definido antes na reivin dicação 1 e R2q, tem o significado definido antes para o sím bolo R2Q na reivindicação 1, mas não representa um átomo de hidrogénio quando R^g e/ou R^g representam um átomo de hidrogénio ;caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (X) na qualII /*I r2 R6 e Ry têm o significado definido an com um composto de forma geralHC=c-RiOvi (XI) na qual representagrupo geral (), (b), (d), () ou (f1) definidas antes na reivindicação 1.
- 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral II na gual R^q' representa um grupo de fórmula geral (a) definida antes na reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentes mente substituídos.
- 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R.^ representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi (inferior)-alcoxi (inferior)-alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação do (E)-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-5-hexen-2-inoato de metilo, ca racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
- 16. Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação do (E)-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-5-hexen-2-inoato de 2-(2-metoxi etoxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17. Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo ou prevenção de úlceras gástricas e/ou duo denais, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de administração galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I ou II, preparados pelos processos de acordo com as reivindicações 1 ou 12, ou dos seus sais aceitaveis sob o ponto de vista farmacêutico eventualmente em associação com uma ou mais substâncias activas sob o ponto de vista terapêuti.co e um ou mais excipientes inertes sob o ponto de vista terapêuti^
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