MC1917A1 - Styrylcetones - Google Patents

Styrylcetones

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MC1917A1
MC1917A1 MC881961A MC1961A MC1917A1 MC 1917 A1 MC1917 A1 MC 1917A1 MC 881961 A MC881961 A MC 881961A MC 1961 A MC1961 A MC 1961A MC 1917 A1 MC1917 A1 MC 1917A1
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MC
Monaco
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formula
group
compound
hydrogen
represent
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MC881961A
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Fischli Albert
Gutknecht Eva-Maria
Obrecht Daniel
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Hoffmann La Roche
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Description

-1-
10
La présente invention concerne des styryl-cétones. Elle concerne plus particulièrement des styrylcétones répondant à la formule générale r5 r6 o r9 .4 ! l 'i 1
î il I -, l a
{y'St-* R
R
dans laquelle r\ R^, R^, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy infé-15 rieur, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur,
(alcoxy inférieur)-alcoxy inférieur, acyloxy, aryl-alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, (alcoxy inférieur ) -alkylthio inférieur, alcénylthio inférieur, alcynylthio inférieur, aryl-alkylthio inférieur, 20 amino éventuellement substitué ou trifluorométhyle,
ou bien deux de ces substituants, voisins, forment ensemble et avec les atomes de carbone auxquels ils
'sont reliés un cycle de 5 à 7 chaînons, sous réserve
1 » 5
que, parmi les symboles R à R , au moins deux 25 d'entre eux représentent l'hydrogène et au moins un d'entre eux ait une signification autre que l'hydrogène ;
6 7
R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ;
8 9
30 R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien représentent ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire ; R"^ représente un groupe de formule
-COOR11,
12 13 -CONR R ,
-c(r14)=o,
(a) (b) (c)
-C(R15)(OR16)2, -C(OR17)3 ou
(d) (e)
-C(R^®)(R^)OR^ dans laquelle
(f)
R"'""'" représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, aryle ou aryl-alkyle inférieur ; 12 13
R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou représentent ensemble et avec l'atome d'azote un groupe hétérocyclique saturé de 5 à 7 chaînons ;
R"*"4 représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou aryl-alkyle inférieur ;
15
R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
aryle ou aryl-alkyle inférieur ;
16'
R représente un groupe alkyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur ;
17'
R représente un groupe alkyle inférieur ;
18 19
R et R représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou aryl-alkyle inférieur ; et
20
R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, acyle ou aryl-alkyle inférieur ;
la ou les doubles liaisons existant dans la molécule
-3-
étant en configuration E et/ou Z,
et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés acides de formule I et de bases et de composés basiques de formule I et d'acides.
5 Ces composés sont nouveaux et on a constaté
qu'ils avaient des propriétés pharmacodynamiques intéressantes, à savoir des propriétés protectrices des muqueuses et/ou inhibitrices des sécrétions d'acidité gastrique, de sorte qu'on peut les utiliser pour le 10 traitement ou la prévention de maladies de la voie gastro-intestinale, en particulier Ulcus ventriculi et/ou duodeni, (ulcère gastrique et/ou duodénal)
La présente invention a en premier lieu pour objets les styrylcétones définies ci-dessus et leurs 15 sels en tant que tels et en tant que substances actives thérapeutiques, la préparation de ces styrylcétones et de leurs sels, mais également des médicaments contenant ces composés et la préparation de ces médicaments,
ainsi que l'utilisation des styrylcétones définies ci-20 dessus et de leurs sels dans le traitement ou la prévention de maladies, en particulier le traitement ou la prévention d'Ulcus ventriculi et/ou duodeni, et l'utilisation des styrylcétones mentionnées ci-dessus et de leurs sels pour la préparation de médicaments 25 contre Ulcus ventriculi et/ou duodeni.
L'expression "inférieur" s'applique à des composés ou groupes contenant au maximum 7 et de préférence au maximum 4 atomes de carbone.
L'expression "alkyle" s'applique à des radicaux 30 hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, n-butyle et analogues. Les expressions "alcoxy" et "alkylthio" s'appliquent respectivement à des groupes alkyle répondant à la définition ci-dessus reliés par l'intermédiaire d'un atome d'oxy-35 gène ou de soufre, par exemple aux groupes méthoxy et
méthylthio respectivement et aux groupes analogues. Les expressions "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux hydrocarbonés contenant respectivement une double liaison ou une triple liaison carbone-carbone, par exemple à des groupes tels que diméthylallyle. L'expression "aryle" désigne un groupe phényle éventuellement substitué tel que 3,4,5-triméthoxyphényle. L'expression "acyle" s'applique à des groupes alcanoyle inférieurs tels qu'acétyle ou des groupes analogues, et à des groupes aroyle tels que 3,4,5-triméthoxyben-zoyle et aux groupes analogues. L'expression "halogènes" s'applique aux quatre halogènes chlore, fluor, brome et iode. L'expression "amino éventuellement substitué" s'applique à un groupe amino monosubstitué par un groupe alkyle inférieur ou acyle ou di-substitué par un groupe alkyle inférieur et un groupe acyle ou par deux groupes alkyle inférieurs.
Le cycle de 5 à 7 chaînons éventuellement formé par deux des
1 2 3 4 5
substituants R , R , R , R et R en positions voisines avec les atomes de carbone auxquels ils sont reliés peut être hétérocyclique ou carbocyclique, il peut le cas échéant contenir une ou plusieurs doubles liaisons supplémentaires, il peut être aromatique ou non aromatique et il peut être substitué ou non. Le groupe hétérocyclique saturé de 5 à 7 chaînons éventuellement formé 12 13
par R et R et l'atome d'azote peut contenir un hétéroatome supplémentaire et il peut être substitué ou non.
1 2
Dans la formule I, par exemple, R et R
3 4 5
peuvent représenter chacun l'hydrogène et R , R et R
peuvent représenter chacun un groupe alcoxy inférieur ou bien R"1" et R5 peuvent représenter chacun l'hydrogène 2 3 4
et R , R et R peuvent représenter chacun un groupe
12 4
alcoxy inférieur, ou bien R , R et R peuvent repre-
3 5
senter chacun l'hydrogène et R et R peuvent représen-
-5-
13 4
ter chacun un groupe alcoxy ou bien R , R et R peuvent
2 5
représenter chacun l'hydrogène et R et R peuvent représenter chacun un groupe alcoxy inférieur, ou bien 12 5
R , R et R peuvent représenter chacun l'hydrogène et
3 4
5 R un groupe hydroxy et R un groupe alcoxy inférieur,
ou bien R^ et R4 peuvent représenter ensemble un groupe
12 4 5 alkylène-dioxy inférieur ou bien R , R , R et R peu-
3 v vent représenter chacun l'hydrogène et R un halogene,
un groupe alcoxy inférieur, alkylthio inférieur ou tri-
12 3 5
10 fluorométhyle, ou bien encore R , R , R et R peuvent représenter chacun l'hydrogène et R4 un groupe alcoxy inférieur.
D'autre part, dans la formule I, R"^ peut représenter un groupe de formule (a), (d) ou (f), R"'""'" peut 15 représenter l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur,
R"^ peut représenter l'hydrogène, R^ un groupe alkyle
18 19 % 20
inférieur, R et R chacun l'hydrogène et R l'hydrogène, un groupe (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur ou 20 alcényle inférieur.
De préférence, dans la formule I, R"*", R^, R4
5 * 3
et R représentent chacun l'hydrogène et R le fluor
12 3 5 ou un groupe méthoxy, ou bien R , R , R et R représentent chacun l'hydrogène et R4 un groupe méthoxy.
6 7
25 De préférence, R et R représentent chacun l'hydrogène ;
8 9 * * , -
R et R représentent de préférence chacun l'hydrogène ou bien, ensemble, une liaison carbone-carbone supplémentaire. R représente de préférence un groupe de formule (a) ou (f), et de préférence R^ représente
30 l'hydrogène, un groupe méthyle ou méthoxyéthoxyéthyle 20
et R représente l'hydrogène ou un groupe 1-éthoxyéthyle.
Parmi les styrylcétones de formule I qui sont particulièrement appréciées, on peut citer par exemple : 1 ' acide (E,E)-6-(3-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque; 35 l'acide (E,E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque;
-6-
le (2Z,5E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoate de méthyle, et
1'acide (E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-5-hexène-2-ynoïque Parmi les autres styrylcétones de formule I 5 les plus appréciées, on citera par exemple :
11 acide (E,E)-6-(4-fluorophényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque 11 acide (2Z,5E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque ;
le (E,E)-6-(3-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoate de 10 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle ; et le (E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-5-hexène-2-ynoate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle.
Les styrylcétones de formule I définies ci-dessus et leurs sels peuvent être préparées conformément 15 à l'invention, de la manière suivante :
a) on oxyde un composé de formule générale r5 r6 oh 4 i i 1 10'
V\/\/CH-C5C-R
20 i y £7 11
i ^ vr
R I o r2
dans laquelle R , R , R , R , R , R etR ont les
10 1
25 significations indiquées ci-dessus et R représente un groupe de formule (a), (b) , (d) ou (e) ou lin groupe de formule :
30
-C(R18)(R19)OR2°
(f ' )
dans lequel R et R ont les significations indiquées 20 1
ci-dessus et R a les significations indiquées ci-20
35 dessus pour R mais ne peut représenter l'hydrogène
-7-
10
15
20
30
lorsque R"'"8 et/ou R"*"9 représentent l'hydrogène ; ou bien b) on traite par une base un composé de formule
10 1
II ci-dessus dans laquelle R représente un groupe de formule (a) dans lequel toutefois R"^ ne peut représenter l'hydrogène ; ou bien c) on fait réagir un composé de formule générale
R5 r6 0 n4 I I II
R • • •
\ s \ / \ / \
• • • •
I H U I a,
7 d8 m
/ y s^r- r
R R*
dans'laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les
8 '
significations indiquées ci-dessus et R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,
avec un composé de formule générale
R9
0=C-R
IV
10"
9 '
25 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe
10"
alkyle inférieur et R représente un groupe'de formule (a) dans lequel R"^ représente l'hydrogène ; ou bien d) on fait réagir un composé de formule générale
35
r5 r6 0 R4 i i 11
Y y y \21
/V'v»7
r2
dans laquelle R , R , R , R , R , R etR ont les si-
21
gnifications indiquées ci-dessus et R représente un groupe éliminable,
avec un composé de formule générale
10"' VI
H=C-R
1011 1
dans laquelle R représente un groupe de formule (a),
(b), (d), (e) ou (f) ; ou bien e) on fait réagir un composé de formule générale
R5 R6 O D4 i 1 » _22
A Ai»7 i8,
r3 i, w
R
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8' ont les
22
significations indiquées ci-dessus et R represente un halogène,
avec un composé de formule générale
(R23)3P=CH-R10iV VI11
dans laquelle R23 représente un groupe aryle et R"^lv représente un groupe de formule (a), (b), (d), (e) ou (f), mais R"^ et R2*"1 ne peuvent représenter l'hydrogène ou bien f) dans un composé de formule générale r5' r« o r9 _4« I I II I
I il U I
r7 R8 IX
\0, R-'
V
r2
-9-
1 ' 2 ' 3 ' 4 ' 5 1
dans laquelle R , R , R , R et R ont les signi-
12 3 4
fications indiquées ci-dessus pour R , R , R , R et
R , et trois au maximum de ces symboles peuvent en outre représenter un groupe hydroxy protégé, un groupe amino
5 protégé ou un groupe alkylamino inférieur protégé, R^, 7 8 9
R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus, R"*"^v représente un groupe de formule (a), (b) , (c), (d), ( e ) ou
10 -C(R18)(R19)OR2°"
(f")
18 19
dans laquelle R et R ont les significations indi-
20"
15 quées ci-dessus et R a les significations indiquées
20
ci-dessus pour R mais peut en outre représenter un groupe protecteur, la molécule contenant au moins un groupe protecteur,
on élimine le ou les groupes protecteurs ; ou bien 20 g) on hydrolyse un composé de formule I dans laquelle R"^ représente un groupe de formule (a) dans lequel R a une signification autre que l'hydrogène, en l'acide carboxylique correspondant ; ou bien h) on acyle un composé de formule I dans la-
25 quelle R"^ représente un groupe de formule (f) dans 20
lequel R représente l'hydrogène ; ou bien i) on convertit un composé de formule I dans 8 9
laquelle R et R représentent ensemble une liaison supplémentaire carbone-carbone et R représente un
30 groupe de formule (d) dans lequel R"^ représente l'hydrogène en le composé correspondant de formule I 8 9
dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène, R"^ un groupe de formule (a) et R"'""'' l'hydrogène ; ou bien
35 j) on convertit un composé de formule I dans
-10-
laquelle R"1"^ représente un groupe de formule (d) en le composé correspondant de formule I dans laquelle R"*"^ représente un groupe de formule (c) ; ou bien k) on convertit un composé acide de formule I 5 à l'aide d'une base ou un composé basique de formule I à l'aide d'un acide en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique.
Les composés de formule II ci-dessus sont nouveaux et constituent également un objet de l'invention, 10 de même qu'un procédé pour leur préparation qui se caractérise en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale
R5 R6
< À À /CH0
15 I II i, X
i%.7'VR
R I.,
R
dans laquelle R1, r2, r3, r4, r5 , r6 et R7 ont les 20 significations indiquées ci-dessus,
avec un composé de formule générale
HC=C-R10vi XI
25 dans laquelle représente un groupe de formule
(a), (b), (d), (e) ou (f1).
Les composés de formule générale II ont des propriétés pharmacodynamiques analogues à celles des styrylcétones de formule I, surtout ceux dans lesquels 10 1
30 R représente un groupe de formule (a) et en particulier ceux dans lesquels R^""*" représente un groupe alkyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur ; comme exemples représentatifs de ces composés de formule II, on citera le (E)-4-hydroxy-6-35 (4-méthoxyphényl)-5-hexène-2-ynoate de méthyle et le
-11-
(E)-4-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-5-hexène-2-ynoate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle.
L'invention a donc en outre pour objets les composés de formule générale II en tant que substances 5 actives thérapeutiques, des médicaments contenant ces composés et la préparation de ces médicaments, ainsi que l'utilisation des composés de formule II dans le traitement ou la prévention de maladies, en particulier le traitement ou la prévention d'Ulcus ventriculi et/ou 10 «teôthsni, et pour la préparation de médicaments contre meus ventriculi et/ou duodeni.
La variante opératoire a) selon l'invention g
donne les styrylcétones de formule I dans laquelle R g et R représentent ensemble une liaison carbone-carbone 15 supplémentaire et R"^ représente un groupe de formule (a), (b), (d), (e) ou (f1).
L'oxydation de la variante opératoire a) est réalisée par des modes opératoires connus en soi et courants pour le spécialiste qui veut convertir un 20 groupe hydroxy en un groupe oxo. On utilise avantageusement en tant qu'agent oxydant le bioxyde de manganèse (pyrolusite) dans un solvant approprié, inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou un solvant 25 analogue. L'oxydation par le bioxyde de manganèse est réalisée avantageusement dans un domaine de température qui va d'environ 0° jusqu'au voisinage de la température ambiante et, selon les autres conditions de réaction, elle demande d'environ 10 minutes à 20 h. 30 La variante opératoire b) selon l'invention g
donne les styrylcétones de formule I dans laquelle R
9 ✓ 10
et R représentent chacun l'hydrogène et R un groupe de formule (a) mais dans lequel R1"1" a une signification autre que l'hydrogène. La base utilisée consiste de
35 préférence en un composé azoté bicyclique tel que le
-12-
1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéca-7-ène, le 1,9-diazabicy-clo[4.3.0 ]nona-5-ène ou un composé analogue. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple 5 un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène ou un solvant analogue. La température de réaction se situe avantageusement au voisinage de 0°C et la durée de réaction est d'environ 20 à 50 h (par exemple d'environ 35 h) .
10 La variante opératoire c) selon l'invention g
donne les styrylcétones de formule I dans laquelle R g et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R"^ est un groupe de formule (a)
dans lequel R"*"1 représente l'hydrogène, c'est-à-dire 15 des acides carboxyliques. Le composé de formule IV
qu'on utilise consiste par exemple en l'acide glyoxy-lique qu'on met en oeuvre avantageusement à l'état de monohydrate. La réaction entre les composés de formule III et IV est réalisée avantageusement en milieu acide, 20 par exemple dans l'acide acétique ou dans un milieu analogue. La réaction est avantageusement effectuée à chaud, par exemple à la température de reflux du système de réaction, et elle dure d'environ 10 à 30 h (par exemple environ 20 h).
25 Dans la variante opératoire d) selon 1'inven tion, on obtient les styrylcétones de formule I dans 8 9
laquelle R et R représentent ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire et R^ représente un groupe de formule (a), (b), (d), (e) ou (f). Les groupes 21
30 éliminables (R ) des composés de formule V utilisés comme produits de départ sont par exemple des groupes tels que N-méthoxy-N-méthylamino ou des groupes analogues. La réaction entre les composés de formules V et VI est effectuée en présence d'une base forte comme le 35 n-butyl-lithium, des halogénures d'alkyl-magnésium
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(par exemple le bromure d 1 éthyl-magnésium) ou une base analogue, dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un mélange tétrahydrofuranne/n-hexane ou un mélange 5 solvant analogue. La température de réaction dépend naturellement entre autres de la nature de la base et du système solvant utilisés et elle se situe avantageusement dans un intervalle allant de -100°C environ jusqu'au voisinage de 0°C. La durée de réaction est 10 d'environ 5 à 60 minutes (par exemple d'environ 10 à 30 minutes).
La variante opératoire e) selon l'invention
✓ 8
donne les styrylcétones de formule I dans laquelle R
9 ^ s 10
et R représentent chacun l'hydrogène et R un groupe
15 de formule (a), (b), (d), (e) ou (f) mais dans lesquels R"^ et respectivement R2<"* ont des significations autres que l'hydrogène. La réaction entre les composés de formules VII et VIII est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte dans les conditions de la 20 réaction, par exemple un hydrocarbure aromatique.tel que le toluène ou un solvant analogue, etc. La température de réaction dépend entre autres de la nature des composés de formules VII et VIII utilisés comme produits de départ et du solvant mis en oeuvre ; on opère avan-25 tageusement à chaud, par exemple à la température de reflux du système de réaction. La durée de réaction est d'environ 1 à 5 h (par exemple de 2 h).
Les groupes protecteurs qui conviennent dans les composés de formule générale IX utilisés comme 30 produits de départ de la variante opératoire f) sont naturellement ceux qu'on peut éliminer par des modes opératoires conduisant à une élimination sélective de ces groupes protecteurs sans affecter d'autres éléments de structure présents dans la molécule. Le ou les 35 groupes protecteurs contenus dans les composés de formule
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générale IX sont éliminés par des modes opératoires connus en soi, le choix du mode opératoire utilisé dépendant naturellement de la nature du ou des groupes protecteurs à éliminer et devant assurer une élimination 5 sélective du ou des groupes protecteurs sans que d'autres éléments de structure présents dans la molécule soient affectés. Parmi les groupes protecteurs qui conviennent sur l'oxygène, on citera par exemple des groupes protecteurs acétal faciles à éliminer tels que 10 les groupes méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, 1-
éthoxyéthyle, 2-(triméthylsilyl)-éthoxyméthyle, tétra-hydro-2H-pyranne-2-yle et des groupes analogues ; des groupes organo-métalliques faciles à éliminer, en particulier les groupes trialkylsilyle tels que triméthylsi-15 lyle, tert-butyl-diméthylsilyle et des groupes analogues; des groupes aralkyle faciles à éliminer tels que tri-phénylméthyle et les groupes analogues ; des groupes acyle faciles à éliminer, par exemple acétyle et des groupes analogues ; etc. Parmi les groupes protecteurs 20 qui conviennent sur l'azote, on citera en premier lieu des groupes acyle faciles à éliminer tels que tert-butyloxycarbonyle et des groupes analogues.
Les modes opératoires convenant pour l'élimination des groupes mentionnés ci-dessus en tant qu'ex-25 emples de groupes protecteurs sont décrits dans la littérature scientifique et par conséquent courants pour les spécialistes en la matière. Ainsi par exemple, on peut éliminer le groupe méthoxyméthyle, le groupe méthoxyéthoxyméthyle, le groupe 1-éthoxyéthyle, le 30 groupe 2-(triméthylsilyl)-éthoxyméthyle, le groupe tétrahydro-2H-pyranne-2-yle, le groupe triméthylsilyle, le groupe tert-butyldiméthylsilyle et le groupe tri-phénylméthyle en milieu acide, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant organique 35 inerte dans les conditions de réaction tel que le
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tétrahydrofuranne, mais on peut également éliminer avantageusement le groupe tétrahydro-2H-pyranne-2-yle, le groupe triméthylsilyle et le groupe tert-butyldimé-thylsilyle à l'aide du p-toluène-sulfonate de pyridinium 5 dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un mélange tétrahydrofuranne/éthanol, et on peut encore éliminer le groupe triméthylsilyle et le groupe tert-butyldiméthylsilyle à l'aide d'un fluorure d'ammonium 10 quaternaire tel que le fluorure de tétrabutylammonium, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction comme le tétrahydrofuranne. Le groupe acétyle peut être éliminé en milieu d'alcalinité modérée, par exemple à l'aide de la lessive de potasse diluée 15 (à environ 2 à 5%) dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction tel que le tétrahydrofuranne. Le groupe tert-butyloxycarbonyle peut être éliminé en milieu acide, par exemple à l'aide d'un acide aqueux ou à l'aide de l'acide trifluoracétique 20 anhydre.
L'hydrolyse de la variante opératoire g) est effectuée par des modes opératoires généraux connus et courants pour le spécialiste, de préférence à l'aide d'une base minérale forte, par exemple un hydroxyde de 25 métal alcalin tel que 1'hydroxyde de potassium ou un hydroxyde analogue, dans un système solvant approprié, par exemple dans l'eau ou dans le tétrahydrofuranne aqueux ou un solvant analogue.
L'acylation de la variante opératoire h) est 30 réalisée selon des modes opératoires généraux usuels.
On utilise par exemple en tant qu'agent acylant un ha-logénure d'acide correspondant au groupe acyle à introduire, par exemple le chlorure d'acétyle, le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle ou un halogénure d'acide 35 analogue. L'acylation à l'aide d'un tel halogénure
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d1 acide est effectuée avantageusement en présence d'une base, en particulier une base organique tertiaire comme la pyridine, la triéthylamine, la N-méthylpipéridine, la 4-diméthylaminopyridine ou une base analogue. Les 5 solvants qui conviennent sont en premier lieu des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène ou les solvants analogues ; lorsqu'on utilise en tant que base la pyridine, celle-ci peut également servir simultanément de solvant. Lorsqu'un ou plusieurs des symboles 15
10 R à R représente un groupe hydroxy et/ou un groupe amino et/ou un groupe alkylamino inférieur, ces groupes sont alors également acylés.
La variante opératoire i) selon l'invention est mise en oeuvre en milieu acide, de préférence en 15 présence d'un acide aqueux, par exemple l'acide brom-hydrique aqueux ou un acide analogue, dans un solvant organique miscible à l'eau et inerte dans les conditions de la réaction, comme le dioxanne ou un solvant analogue. La température de réaction est avantageusement d'environ 20 10 à 50°C (par exemple d'environ 30°C) et la durée de réaction est en général d'environ 10 à 30 h (par exemple d ' environ 18 h).
Dans la variante opératoire j), on convertit un groupe acétal en un groupe carbonyle. Cette conversion 25 est effectuée par des modes opératoires généraux usuels et courants pour les spécialistes, de préférence à l'aide de l'acide perchlorique aqueux ou d'un réactif analogue, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le dioxanne ou un solvant 30 analogue, au voisinage de la température ambiante, et elle dure quelques heures (par exemple 2 h).
La conversion d'un composé acide de formule I en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique peut être réalisée en traitant le composé par une base ap-35 propriée, de manière connue en soi. Les sels de ce type
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qui conviennent sont aussi bien des sels de cations dérivés de bases minérales, par exemple des sels de potassium, des sels de sodium, des sels de calcium et des sels analogues, que des sels de bases organiques 5 comme 11éthylène-diamine, la monoéthanolamine, la dié-thanolamine et les bases analogues.
La conversion d'un composé basique de formule I en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique peut être réalisée en traitant ce composé par un acide ap-10 proprié. Les sels de ce type qui conviennent sont aussi bien des sels d'acides minéraux comme l'acide chlorhy-drique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique et les acides analogues que des sels d'acides organiques comme l'acide citrique, l'acide 15 malique, l'acide méthane-suifonique, l'acide p-toluène-sulfonique et les acides analogues.
La préparation selon l'invention des composés de formule II à partir des composés de formules X et XI est effectuée en présence d'une base forte telle que 20 le n-butyl-lithium, des halogénures d'alkyl-magnésium
(par exemple le bromure d'éthyl-magnésium) ou des réactifs analogues dans un solvant ou mélange solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le mélange tétrahydrofuranne/n-hexane ou un 25 mélange analogue. La température de réaction dépend entre autres de la nature des produits de départ de formules X et XI mis en oeuvre, de la base utilisée et du solvant ou mélange solvant utilisé ; elle se situe en général dans l'intervalle d'environ -110 à 0°C, plus 30 spécialement d'environ -80 à -70°C (par exemple à -78°C environ). La durée de réaction peut aller de quelques minutes à quelques heures selon les autres conditions opératoires, et elle va par exemple d'environ 5 minutes à 2 h;
35 Les produits de départ de formule III peuvent
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être préparés par exemple par réaction de composés de formule
R5
^ À /
î
^ ^ v
RJ I,
R
CHO
xii dans laquelle r\ R2, R3, R^ et R~* ont les significations indiquées ci-dessus,
avec un composé de formule générale r7-ch2-co-ch2-r8 ' xiii
7 81
dans laquelle r et r ont les significations indiquées ci-dessus, selon des modes opératoires connus en soi. Dans plusieurs des exemples ci-après, on trouvera en outre des indications détaillées relativement à la préparation de certains composés de formule III.
Les produits de départ de formule IV sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus et courants pour tous les spécialistes.
Les produits de départ de formule V peuvent être préparés par des procédés connus en soi et courants pour les spécialistes à partir des composés correspondants de formule r5 r6
< À A /C00H • • •
i ii i-,
/*\plR XIV
R3 i, R
R
-19-
1 9 *3 A ^ £ "7
dans laquelle R,R,R,R,R,R etR ont les significations indiquées ci-dessus.
On obtient par exemple les composés de formule
2i
V dans laquelle R représente un groupe N-méthoxy-N-5 méthylamino en faisant réagir les composés de formule XIV avec la N,O-diméthylhydroxylamine en présence du dicyclohexylcarbodiimide ou d'un réactif analogue dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que 10 le chlorure de méthylène ou un solvant analogue, etc. En outre, on trouvera dans plusieurs des exemples ci-après des indications détaillées concernant la préparation de certains composés de formule V.
Les produits de départ de formule VI sont 15 connus ou peuvent être obtenus par des procédés connus en soi et courants pour tous les spécialistes ; en outre, plusieurs des exemples ci-après contiennent des indications détaillées relativement à la préparation de certains composés de formule VI. 20 Les composés de formule VII peuvent être pré
parés par exemple en partant des composés correspondants de formule III, par réaction avec un agent halogénant approprié tel que l'acide 5,5-dibromobarbiturique ou un réactif analogue.
25 On peut préparer par exemple les composés de formule VIII en faisant réagir un composé de formule r22-ch2-r10iv XV
30 dans laquelle R22 et R^*v ont les significations indiquées ci-dessus,
avec une triarylphosphine telle que la triphénylphos-phine ou un composé analogue (par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou un solvant 35 analogue, au voisinage de la température ambiante, en
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une durée d'environ 4 h) ; on obtient ainsi un halogénure de phosphonium qu'on traite par une base (par exemple une lessive de soude ou une base analogue), ce qui donne le phosphorane correspondant recherché de formule VIII.
Les composés de formule IX peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux utilisés pour la préparation des styrylcétones correspondantes de formule I.
Les composés de formules X, XI, XII, XIII, XIV et XV sont connus ou peuvent être préparés facilement par des procédés connus en soi et courants pour tous les spécialistes.
On a déjà signalé ci-dessus que les composés de formules générales I et II et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I avaient des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.
On a étudié les propriétés de protection des muqueuses et les propriétés d'inhibition sur les sécrétions d'acidité gastrique ainsi que la toxicité de composés représentatifs de formules I et II.
Pour l'étude des propriétés protectrices des muqueuses, on a exploité le mode opératoire d'essai décrit ci-dessous :
l'administration orale d'éthanol absolu à des rats mâles à une dose d'I ml par rat conduit dans un délai d'I h à des lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique. Trente minutes avant le traitement par 1'éthanol, on administre aux rats, par voie orale, (1 ml par animal) des doses variées des substances soumises aux essais (en suspension dans de la carboxy-méthylcellulose à 0,125%) ou le véhicule seul (témoins). 1 h après l'administration de 1'éthanol, on sacrifie les animaux, on examine leur estomac en vue de rechercher les lésions éventuelles et on note le nombre et
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1'étendue totale de ces lésions. On désigne sous le nom de DIjq la dose d'une substance soumise à l'essai qui, comparativement au groupe des témoins, diminue le nombre des lésions de 50%.
5 Pour la détermination de l'activité inhibitrice sur les sécrétions d'acidité gastrique, on exploite le mode opératoire d'essai suivant :
sur des rats mâles, sous légère narcose à 1'é-ther/ on ligature le pylore selon Shay et collaborateurs 10 [Gastroenterology 5_, 43 51945)]. On administre les substances soumises aux essais, en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 0,5%, par voie intraduodé-nale ; les animaux témoins sont traités uniquement par le véhicule. 5 h après la ligature, on sacrifie les 15 animaux, on détermine le volume et l'acidité du suc gastrique et on compare les valeurs obtenues avec celles obtenues sur les animaux témoins. On appelle la dose d'une substance soumise à l'essai qui provoque chez les animaux traités et comparativement aux animaux té-20 moins une diminution de 50% des sécrétions.
On trouvera dans le tableau ci-après les résultats obtenus pour une série de composés représentatifs de formule I et pour deux composés de formule II à l'essai d'activité protectrice des muqueuses ("test 25 à l'éthanol") et à l'essai d'activité inhibitrice sur les sécrétions d'acidité gastrique. On trouvera également dans ce tableau des indications sur la toxicité aigûe (DL^g pour une seule administration orale à la souris) .
30
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Composé test à 1'éthanol, inhibition des toxicité, DL^Q, DI5q, mg/kg p.o. sécrétions mg/kg p.o.
d'acidité gastrique, di50,
mg/kg i.d.
A
0,8
9 312- 625
B
0,7
312- 625
C
1,0
625-1250
D
0,5
500-1000
E
1,9
312- 625
F
0,7
156- 312
G
2,7
500-1000
H
2,7
2500-5000
I
2,1
1000-2000
J
3,4
>4000
A = acide (E,E)-6-(3-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadié-noxque,
B = acide (E,E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadié-noïque,
20 c = (2Z,5E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoate de méthyle,
D = acide (E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-5-hexène-2-ynoïque,
E = acide (E,E)-6-(4-fluorophényl)-4-oxo-2,5-hexadié-25 noïque,
F = acide (2Z,5E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexa-diénoïque,
G = (E,E)-6-(3-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle, 30 H = (E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-5-hexène-2-ynoate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle,
I = (E)-4-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-5-hexène-2-ynoate de méthyle,
J = (E)-4-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-5-hexène-2-ynoate 35 de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle.
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Les composés de formules I et II et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I peuvent être utilisés en tant que médicaments, par exemple sous la forme de compositions phar-5 maceutiques. On citera en premier lieu l'administration orale sous la forme de compositions pharmaceutiques solides telles que les comprimés, les comprimés revêtus, les dragées, les capsules de gélatine dure et les capsules de gélatine molle. On mentionnera également 10 l'administration orale sous la forme de compositions pharmaceutiques liquides telles que les solutions, les émulsions et les suspensions, l'administration rectale, par exemple sous la forme de suppositoires ou l'administration parentérale, par exemple sous la forme de 15 solutions pour injections.
Les médicaments contenant un composé de formule I ou II ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un composé de formule I constituent également un objet de l'invention. Ces médicaments peuvent être préparés 20 en mettant sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs des composés de formule I ou II ou des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I, et si on le désire, une ou plusieurs autres substances thérapeutiques actives, avec un ou 25 plusieurs excipients inertes du point de vue thérapeutique .
Pour la préparation des comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut combiner les composés de formules I et II et les sels 30 acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmaceutique. Parmi ces excipients, on citera par exemple, pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, le lactose, 35 l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide
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stéarique ou ses sels, etc. Pour préparer des compositions pharmaceutiques résistant au suc gastrique, il faut encore appliquer un vernis résistant au suc gastrique qui peut consister par exemple en phtalate 5 d'hydroxypropylméthylcellulose.
Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides et liquides.
10 Les excipients qui conviennent pour la prépa ration des solutions et sirops sont par exemple l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et les excipients analogues.
Les excipients qui conviennent pour les suppo-15 sitoires sont par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses, des polyols semi-liquides ou liquides et des excipients analogues.
Les excipients qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des al-20 cools, des polyols, le glycérol, des huiles végétales, etc.
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des 25 agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des substances aromatisantes, des sels servant à modifier la pression, osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiques 30 actives.
Conformément à l'invention, on peut utiliser les composés de formules I et II et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I dans le traitement ou la prévention de maladies, par 35 exemple le traitement ou la prévention d'Ulcus ventriculi
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et/ou duodeni. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. En général, en administration orale, une posologie quoti-5 dienne d'environ 30 à 400 mg devrait convenir, et en administration intraveineuse, une posologie quotidienne d'environ 1 à 50 mg devrait convenir.
L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formules I et II et des sels 10 acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I dans la préparation de médicaments contre Ulcus ventriculi et/ou duodeni.
Dans les exemples qui suivent et qui illustrent l'invention sans toutefois limiter son cadre, toutes 15 les températures sont indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
a) A une solution de 19,6 g (0,1 mole) de 2,3,4-triméthoxybenzaldéhyde dans 21 ml (0,28 mole) d'acétone et 10,5 ml d'eau, on ajoute 2,5 ml de lessive
20 de soude 3N en veillant à ce que la température du mélange de réaction ne dépasse pas 30°. On agite le mélange pendant 20 h à température ambiante, on dilue par l'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide. On extrait la phase 25 aqueuse à deux reprises par le chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques combinées à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie rapide sur 1000 g de gel de silice (éluant : éther/hexane, 10:1). On 30 obtient la (E)-4-(2,3,4-triméthoxyphényl)-buta-3-ène-2-one à l'état d'huile de couleur jaune.
SM : 236 (M+), 205 (base peak) m/e.
b) On fait bouillir au reflux pendant 20 h une solution de 18 g (76 millimoles) de (E)-4-(2,3,4-trimé-
35 thoxyphényl)-buta-3-ène-2-one et 7 g (76 millimoles)
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d1acide glyoxylique monohydraté dans 19 ml d'acide acétique. On dilue le mélange de réaction par de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises par la lessive de soude 5 3N ; on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N aux phases aqueuses combinées jusqu'à réaction fortement acide et on extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu 10 dans un mélange éther/chlorure de méthylène donne l'acide (E,E)-4-oxo-6-(2,3,4-triméthoxyphényl)-2,5-hexadiénoïque fondant à 125-127°.
Exemple 2
On fait bouillir au reflux pendant 20 h une 15 solution de 21,5 g (131 millimoles) de (E)-4-(4-fluoro-
phényl)-buta-3-ène-2-one et 12 g (131 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté dans 32 ml d'acide acétique. On dilue le mélange de réaction par de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la phase 20 organique à deux reprises par la lessive de soude 3N ; aux phases aqueuses combinées, on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide et on extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de 25 magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu dans un mélange acétate d'éthyle/éther donne l'acide (E,E)-6-(4-fluorophényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque fondant à 160-162°.
Exemple 3
30 On fait bouillir au reflux pendant 20 h une solution de 10,5 g (54,6 millimoles) de (E)-4-[4-(mé-thylthio)-phényl]-buta-3-ène-2-one et 5,02 g (54,6 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté dans 15 ml d'acide acétique. On dilue le mélange de réaction par 35 de l'eau et on extrait par le chlorure de méthylène.
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On extrait les phases organiques à deux reprises par la lessive de soude 3N ; on ajoute aux phases aqueuses combinées de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide et on extrait à deux reprises par le 5 chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu dans un mélange chlorure de méthylène/éther donne l'acide (E,E)-6-[4-(méthyl-thio)-phényl]-4-oxo-2,5-hexadiénoïque fondant à 160-10 163°.
Exemple 4
On fait bouillir au reflux pendant 20 h une solution de 19 g (92 millimoles) de (E)-4-(2,4-dimé-thoxyphényl)-buta-3-ène-2-one et 8,4 g (92 millimoles) 15 d'acide glyoxylique monohydraté dans 24 ml d'acide acétique. On dilue le mélange de réaction par de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises par la lessive de soude 3N ; aux phases aqueuses combinées, on ajoute de l'acide 20 chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide et on extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu dans un mélange chlorure de méthylène/éther/hexane donne 25 l'acide (E,E)-6-(2,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque fondant à 195-200°.
Exemple 5
On fait bouillir au reflux pendant 20 h une solution de 17 g (96 millimoles) de (E)-4-(4-méthoxy-30 phényl)-buta-3-ène-2-one et 8,9 g (96 millimoles)
d'acide glyoxylique monohydraté dans 25 ml d'acide acétique. On dilue le mélange de réaction par de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises par la lessive de soude 35 3N ; on ajoute aux phases aqueuses combinées de l'acide
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chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide et on extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu 5 dans un mélange chlorure de méthylène/éther/hexane donne 1'acide (E,E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque fondant à 138-139°.
Exemple 6
On fait bouillir au reflux pendant 20 h une 10 solution de 14,7 g (83,4 millimoles) de (E)-4-(3-méthoxyphényl ) -buta-3-ène-2-one et 7,67 g (83,4 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté dans 21,2 ml d'acide acétique. On dilue le mélange de réaction par de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la 15 phase organique à deux reprises par la lessive de soude 3N ; on ajoute aux phases aqueuses combinées de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide et on extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de 20 magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu dans un mélange éther/acétate d'éthyle donne l'acide (E,E)-6-(3-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque fondant à 158-160°.
Exemple 7
25 On fait bouillir au reflux pendant 20 h une solution de 5 g (21 millimoles) de ( E )-4-( 3 , 4', 5-trimé-thoxyphényl)-buta-3-ène-2-one et 2 g (21,7 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté dans 5,2 ml d'acide acétique. On dilue le mélange de réaction par de l'eau 30 et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises par la lessive de soude 3N ; on ajoute aux phases aqueuses combinées de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide et on extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On 35 sèche les phases organiques combinées sur sulfate de
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magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu dans un mélange chlorure de méthylène/éther donne 11 acide (E,E)-4-oxo-6-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2,5-hexadiénoïque fondant à 152-154°.
5 Exemple 8
On fait bouillir au reflux pendant 20 h une solution de 15 g (78,8 millimoles) de (E)-4-[3,4-(mé-thylène-dioxy)-phényl]-buta-3-ène-2-one et 7,2 g (78,8 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté dans 10 20 ml d'acide acétique. On dilue le mélange de réaction par de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises par la lessive de soude 3N ; on ajoute aux phases aqueuses combinées de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à réaction 15 fortement acide et on extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. La recristallisation du résidu dans un mélange acétate d'éthyle/éther donne l'acide (E,E)-6-C3,4-(méthylène-20 dioxy)-phényl]-4-oxo-2,5-hexadiénoïque fondant à 170-173° .
Exemple 9
On fait bouillir au reflux pendant 20 h une solution de 12 g (56 millimoles) de (E)-4-(4-trifluoro-25 méthylphényl)-buta-3-ène-2-one et 5,15 g (56 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté dans 14 ml d'acide acétique. On dilue le mélange de réaction par de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises par la lessive de soude 30 3N • aux phases aqueuses combinées, on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide et on extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu 35 dans un mélange éther/hexane donne l'acide (E,E)-4-oxo-
1
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6-(4-trifluoromethylphenyl)-2,5-hexadiénoïque fondant à 192-195°.
Exemple 10
a) A une solution de 16,6 g (0,1 mole) de 2,5-5 diméthoxybenzaldéhyde dans 21 ml (0,28 mole) d'acétone et 10 ml d'eau, on ajoute 2,5 ml de lessive de soude 3N en veillant à ce que la température du mélange de réaction ne dépasse pas 30°. On agite le mélange pendant 20 h à température ambiante, on dilue par de l'eau et 10 on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par le chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques combinées à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le 15 résidu par chromatographie rapide sur 1000 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle, 9:1. On obtient la (E)-4-(2,5-dimé-thoxyphényl)-buta-3-ène-2-one à l'état d'huile de couleur jaune.
20 SM : 206 (M+) m/e.
b) On fait bouillir au reflux pendant 20 h une solution de 19 g (92 millimoles) de (E)-4-(2,5-dimétho-xyphényl)-buta-3-ène-2-one et 8,4 g (92 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté dans 23,4 ml d'acide 25 acétique. On dilue le mélange de réaction parade l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises par la lessive de soude 3N ; aux phases aqueuses combinées, on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à réaction fortement acide et 30 on extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu dans un mélange éther/acétate d'éthyle donne l'acide (E,E)-6-(2,5-diméthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque 35 fondant à 145-146°.
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Exemple 11
a) A une solution de 20 g (0,36 mole) de 2-propyne-l-ol dans 637 ml (6,66 moles) d'oxyde d'éthyle et de vinyle, on ajoute à 0°, en atmosphère d'argon,
5 1,27 ml (16,7 millimoles) d'acide trifluoracétique puis on agite pendant 65 h à température ambiante. On ajoute 1,3 g de carbonate de sodium, on agite pendant encore 30 mn à température ambiante et on concentre le mélange de réaction à 1 'évaporateur rotatif. La distillation 10 du résidu sous vide donne le 1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne bouillant à 55°/30 mm Hg.
SM : 12 7 (M-H) m/e.
b) A une solution de 34,74 g (168 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 300 ml de chlorure de
15 méthylène, on ajoute à -10° une solution de 10,3 g (168 millimoles) de N,O-diméthylhydroxylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange sous agitation pendant encore 10 mn à -10° puis on ajoute rapidement une solution de 30 g (168 millimoles) 20 d'acide 4-méthoxycinnamique dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant encore 20 h à température ambiante ; on ajoute alors 200 ml d'ammoniaque 3N et on extrait à deux reprises par 200 ml de chlorure de méthylène à chaque fois. On sèche les phases 25 organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie rapide sur 1000 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 9:1. On obtient le N,0-diméthylhydroxamate de l'acide 4-30 méthoxycinnamique à l'état d'huile de couleur jaune. SM : 221 (M+), 161 (base peak) m/e.
c) A une solution de 5,18 g (40 millimoles) de 1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, en atmosphère d'argon, à -78°,
35 25 ml d'une solution de n-butyl-lithium (1,6 M dans
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l'hexane). On laisse le mélange sous agitation pendant 30 mn à -40°, on refroidit à nouveau à -78° et on ajoute une solution de 8,85 g (40 millimoles) de N,O-diméthyl-hydroxamate de l'acide 4-méthoxycinnamique dans 100 ml 5 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange de réaction pendant encore 10 mn à -78°, on ramène ensuite à 0° et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par l'éther ; on lave les phases organiques combinées 10 successivement par une saumure saturée puis à l'eau,
on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie rapide sur 500 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/éther, 4:1. On obtient la (E)-6-(1-éthoxy-15 éthoxy)-l-(4-méthoxyphényl)-l-hexène-4-yne-3-one à l'état d'huile de couleur rouge.
SM : 288 (M+), 45 (base peak) m/e.
IR (pellicule) : 2217, 1629, 1599, 1512, 1249 cm-1.
Exemple 12
20 a) A une solution de 20,6 g (0,1 mole) de di cyclohexylcarbodiimide dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à -10° une solution de 6,1 g (0,1 mole) de N,O-diméthylhydroxylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange sous agitation 25 pendant encore 10 mn à -10° puis on ajoute rapidement une solution de 23 g (0,1 mole) d'acide 3,4,5-trimétho-xycinnamique dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 20 h à température ambiante ; on ajoute 200 ml d'ammoniaque 3N et on extrait à deux 30 reprises par 200 ml de chlorure de méthylène à chaque fois. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie rapide sur 1000 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/ 35 éther, 4:1, puis on recristallise dans l'éther. On
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obtient le N,0-diméthylhydroxamate de l'acide 3,4,5-
triméthoxycinnamique.
SM : 281 (M+), 221 (base peak) m/e.
b) A une solution de 5,18 g (40 millimoles) de 5 1-(1-éthoxyéthoxy)-2-propyne dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute en atmosphère d'argon, à -78°, 25 ml d'une solution de n-butyl-lithium (1,6M dans l'hexane). On laisse le mélange sous agitation pendant 30 mn à -40°, on refroidit à nouveau à -78° et on ajoute une 10 solution de 11,25 g (40 millimoles) de N,0-diméthyl-
hydroxamate de l'acide 3,4,5-triméthoxycinnamique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange de réaction pendant encore 10 mn à -78°, on laisse revenir à 0° et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de 15 chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse à
l'éther à deux reprises ; on lave les phases organiques combinées successivement par une saumure saturée puis par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie 20 rapide sur 500 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/éther, 4:1. On obtient la (E)-6-(1-éthoxyéthoxy)-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l-hexène-4-yne-3-one à l'état d'huile brune. SM : 348 (M+), 45 (base peak) m/e. 25 Exemple 13
A une solution de 3 g (10,4 millimoles) de (E)-6-(1-éthoxyéthoxy)-1-(4-méthoxyphényl)-1-hexène-4-yne-3-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à température ambiante 3 ml d'acide chlorhydrique N 30 et on agite pendant 30 mn à température ambiante. On dilue le mélange de réaction par de l'eau et on extrait à deux reprises par l'éther. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie rapide 35 sur 100 g de gel de silice avec élution par un mélange
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chlorure de méthylène/éther, 4:1 puis on fait cristalliser dans un mélange chlorure de méthylène/éther/hexane On obtient la (E)-6-hydroxy-l-(4-méthoxyphényl)-1-hexène 4-yne-3-one fondant à 68-69°.
5 Exemple 14
A une solution de 4 g (11,5 millimoles) de (E)-6-(1-éthoxyéthoxy)-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-hexène-4-yne-3-one dans 40 ml d'un mélange éthanol/ tétrahydrofuranne, 1:1, on ajoute à température ambiante 10 0,4 g (1,6 millimoles) de toluène-4-sulfonate de pyri-dinium et on agite pendant 20 h à température ambiante. On dilue le mélange de réaction par de l'eau et on extrait à deux reprises par l'éther. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on 15 concentre. On purifie le résidu par chromatographie rapide sur 200 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/éther, 4:1, puis on fait cristalliser dans un mélange chlorure de méthylène/éther On obtient la (E)-6-hydroxy-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-20 l-hexène-4-yne-3-one fondant à 113-115°.
Exemple 15
a) A une solution de 6,5 ml (0,11 mole) de 2-propyne-l-ol dans 80 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à -78°, en atmosphère d'argon, 13,5 g (0,12 mole) de 25 tert-butylate de potassium. On agite pendant 3 h à -78°, on ajoute 14,1 ml (0,12 mole) de bromure de 3,3-diméthyl-allyle et on agite à nouveau pendant 3 h à -78° et pendant 20 h à température ambiante. On coule le mélange de réaction dans un mélange eau/glace et on extrait à 30 deux reprises par l'éther. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient le 1-C(3-méthyl-2-butényl)-oxy]-2-propyne à l'état d'huile de couleur jaune qu'on utilise telle quelle sans la purifier.
35 SM : 123 (M-H), 109 (M-CH3) m/e.
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b) A une solution de 4,97 g (40 millimoles) de l-[(3-méthyl-2-butényl)-oxy]-2-propyne dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute en atmosphère d'argon, à -78°, 25 ml d'une solution de n-butyl-lithium 1,6N 5 dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 30 mn à -40°, on refroidit à nouveau à -78° et on ajoute une solution de 8,85 g (40 millimoles) de N,O-diméthylhydroxamate de l'acide 4-méthoxycinnamique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange 10 de réaction pendant encore 10 mn à -78°, on ramène à 0° et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par l'éther, on lave les phases organiques combinées successivement par une saumure saturée puis de l'eau, 15 on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.
On purifie le résidu par chromatographie rapide sur 700 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/éther, 4:1. On obtient la (E)-l-(4-méthoxyphényl)—6—[(3-méthyl-2-butényl)-oxy]-l-hexène-20 4-yne-3-one à l'état d'huile brune.
SM : 284 (M+), 161 (base peak) m/e.
IR : (pellicule) : 2214, 1628, 1599, 1512, 1248, 1173,
1078, 1028 cm"1.
Exemple 16
25 a) A une solution de 41,26 g (0,2 mole) de di cyclohexylcarbodiimide dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à -10° une solution de 12,2 g (0,2 mole) de N,O-diméthylhydroxylamine dans 250 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant encore 10 mn à -10° 30 puis on ajoute rapidement une solution de 38,8 g (0,2
mole) d'acide 4-hydroxy-3-méthoxycinnamique dans 250 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant encore 20 h à température ambiante, on ajoute 500 ml d'ammoniaque 3N et on extrait à deux reprises par le chlorure de 35 méthylène. On sèche les phases organiques combinées
C
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sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie rapide sur 1000 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/éther, 4:1, puis on fait cristalliser dans un 5 mélange chlorure de méthylène/éther/hexane. On obtient le N,0-diméthylhydroxamate de l'acide 4-hydroxy-3-méthoxycinnamique fondant à 85-86°.
b) A une solution de 7,6 g (61,7 millimoles) de 1-C(3-méthyl-2-butényl)-oxy]-2-propyne dans 100 ml 10 de tétrahydrofuranne, on ajoute à -78°, en atmosphère d'argon, 38,5 ml d'une solution de n-butyl-lithium (1,6M dans l'hexane). On agite le mélange pendant 30 mn à -40°, on refroidit à nouveau à -78° et on ajoute une solution de 7,3 g (30,8 millimoles) de N,O-diméthyl-15 hydroxamate de l'acide 4-hydroxy-3-méthoxycinnamique dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant encore 30 mn à -78° puis on ramène à 0° et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par l'éther ; 20 on lave les phases organiques combinées successivement par une saumure saturée puis à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie rapide sur 500 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/éther, 25 4:1. On obtient la (E)-1-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-6-[(3-méthyl-2-butényl)-oxy]-l-hexène-4-yne-3-one à l'état d'huile de couleur rouge.
SM : 300 <M+), 177 (base peak) m/e.
IR (pellicule) : 3367, 2213, 1625, 1567, 1513 cm-1. 30 Exemple 17
a) A une solution de 5 ml (60 millimoles) de propiolate de méthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à -78°, en atmosphère d'argon, 41,3 ml d'une solution de n-butyl-lithium (1,6M dans l'hexane). On 35 agite le mélange pendant 10 mn à -78° puis on ajoute
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une solution de 9,73 g (60 millimoles) d'aldéhyde 4-méthoxycinnamique dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange de réaction pendant 20 mn à -78°, on laisse revenir à -20° et on ajoute 100 ml de solution 5 saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par l'éther ; on lave les phases organiques combinées à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre. La chromatographie rapide du résidu sur 1000 g de gel de silice avec élution par 10 un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 9:1, donne le (E)-4-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-5-hexène-2-ynoate de méthyle à l'état d'huile jaune.
SM : 246 (M+), 121 (base peak) m/e.
IR (pellicule) : 3400, 2950, 2236, 1716, 1606, 1518, 15 1435, 1252, 1031 cm-1.
b) On ajoute goutte à goutte une solution de 10,7 g (43,4 millimoles) de (E)-4-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl ) -5-hexène-2-ynoate de méthyle dans 150 ml de chlorure de méthylène, à 0°, à une suspension de 56,7 g 20 (652 millimoles) de bioxyde de manganèse dans 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 2 jours à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu dans, l'éther donne le (E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-5-25 hexène-2-ynoate de méthyle fondant à 70°.
Exemple 18
A une solution de 5,3 g (21,7 millimoles) de (E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-5-hexène-2-ynoate de méthyle dans 70 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0°, 30 en 15 mn, 48,6 ml (26 moles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 3%. On agite le mélange de réaction pendant 10 mn à 0°, on dilue par 100 ml d'eau et on extrait une fois par 100 ml d'éther. On rejette la phase organique. On règle la phase aqueuse à pH 1 35 par addition, avec précautions, d'acide chlorhydrique N
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et on extrait à deux reprises par l'éther. On lave les phases organiques combinées à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. La cristallisation du résidu dans un mélange éther/hexane donne l'acide (E)-5 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-5-hexène-2-ynoïque fondant à 98-100°.
Exemple 19
On agite à 0°, en atmosphère d'argon, pendant 35 h, une solution de 20 g (8,12 millimoles) de (E)-4-10 hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-5-hexène-2-ynoate de méthyle et 62 mg (environ 5 moles%) de 2,8-diazabicycloC5.4.0]-undéca-7-ène dans 80 ml de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 25 ml d'acide chlorhydrique 0,IN et on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse à deux 15 reprises avec 25 ml de chlorure de méthylène à chaque fois ; on sèche les fractions organiques combinées sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur 130 g de gel de silice en éluant par un mélange éther de pétrole/éther, 1:1 : on 20 obtient d'abord le (E,E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoate de méthyle fondant à 103-103,5°, puis le (2Z,5E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoate de méthyle fondant à 54-55°.
Exemple 20
25 A une solution de 1,70 g (6,9 millimoles) de
(2Z,5E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoate de méthyle dans 20 ml d'éther, on ajoute sous agitation vigoureuse et en refroidissant à la glace, en 15 mn environ, 20 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 30 5%. On agite le mélange de réaction pendant 1 h à 4°,
on ajoute 5 ml de tampon au phosphate (pH 6,5) et 30 ml d'acétate d'éthyle puis on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par l'acétate d'éthyle ; on sèche les phases organiques combinées sur sulfate de 35 magnésium, on filtre et on évapore. On recristallise le
C
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résidu solide dans un mélange acétate d1éthyle/hexane ; on obtient l'acide (2Z,5E)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque à l'état de poudre de couleur orangée fondant à 103,5-104°.
5 Exemple 21
a) On fait bouillir au reflux pendant 20 h 12,3 ml (0,2 mole) d'acide propiolique avec 23,6 ml (0,2 mole) d'éther monométhylique du diéthylène-glycol, 1,5 g (8 millimoles) d'acide p-toluène-sulfonique mono-
10 hydraté et 80 ml de toluène ; l'eau de réaction qui est entraînée par distillation azéotropique est recueillie dans un séparateur. Lorsque la séparation d'eau est terminée, on lave le mélange de réaction successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis 15 à l'eau. On sèche la phase toluénique sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le produit brut par chromatographie rapide sur 500 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 9:1. On obtient le propiolate de 2-(2-méthoxy-20 éthoxy)-éthyle à l'état d'huile incolore.
b) A une solution de 1,75 g (10,2 millimoles) de propiolate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à -78°, en atmosphère d'argon, 7 ml d'une solution de n-butyl-lithium (1,6M
25 dans l'hexane). On agite le mélange pendant 5 mn à -78° puis on ajoute en 10 mn une solution de 1,65 g (10,2 millimoles) d'aldéhyde 4-méthoxycinnamique dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange de réaction pendant 5 mn à -78° puis on ajoute 50 ml de solution 30 saturée de chlorure d'ammonium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises à l'éther. On lave les phases organiques combinées à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. La chromatographie rapide du résidu sur 120 g de gel de silice avec élution 35 par un mélange chlorure de méthylène/éther, 4:1, donne
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le (E)-4-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-5-hexène-2-ynoate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle à l'état d'huile de couleur jaune.
SM : 334 (M+), 214, 186, 158, 59, 45 (base peak) m/e.
5 IR (pellicule) : 3395, 2236, 1713, 1606, 1512, 1252 cm-1.
c) On ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g (7,2 millimoles) de (E)-4-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl ) -5-hexène-2-ynoate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle dans 40 ml de chlorure de méthylène, à 0°, à une sus-10 pension de 9,4 g (108 millimoles) de bioxyde de manganèse dans 30 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 2 h à 0°, on filtre sur sulfate de magnésium et on concentre. La cristallisation du résidu dans un mélange éther/hexane donne le (E)-6-15 (4-méthoxyphényl)-4-oxo-5-hexène-2-ynoate de 2-(2-mé-thoxyéthoxy)-éthyle fondant à 41-42°.
Exemple 22
a) A une solution de 13,9 g (0,1 mole) d'acide bromacétique dans 40 ml de toluène, on ajoute 11,8 ml
20 (0,1 mole) d'éther monométhylique du diéthylène-glycol et 0,8 g d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté. On chauffe le mélange au. reflux avec séparateur d'eau jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau. On lave le mélange de réaction successivement à l'eau, avec une solution 25 saturée de bicarbonate.de sodium et à nouveau à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre. La chromatographie rapide du résidu sur 500 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/éther, 4:1, donne le bromacétate 30 de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle à l'état d'huile jaune clair.
IR (pellicule) : 1740, 1285, 1110 cm 1.
b) A une solution de 12,8 g (49 millimoles) de triphénylphosphine dans 80 ml de toluène, on ajoute
35 en 10 mn une solution de 10,7 g (44,3 millimoles) de
-41-
bromacétate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle dans 20 ml de toluène. On agite le mélange de réaction pendant 4 h à température ambiante..On filtre le précipité, on lave avec du toluène et on sèche sous le vide de la trompe 5 à eau. On obtient le bromure de [[[2-(2-méthoxyéthoxy)-éthoxy]-carbonyl]-méthyl]-triphénylphosphonium qu1 on utilise directement dans la réaction suivante.
c) A une solution de 21 g (41,7 millimoles)
de bromure de [C[2-(2-méthoxyéthoxy)-éthoxy]-carbonyl]-10 méthyl]-triphénylphosphonium dans 600 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium N jusqu'à réaction alcaline (environ 50 ml). On extrait le mélange de réaction par 500 ml de chlorure de méthylène ; on sèche la phase organique sur sulfate 15 de sodium et on concentre. On obtient le [[[2-(2-métho-xyéth,oxy ) -éthoxy ]-carbonyl ]-méthylène]-triphénylphos-phorane.
SM : 422 (M+), 301 (base peak) m/e.
d) A une solution de 14,3 g (50 millimoles) 20 d'acide 5,5-dibromobarbiturique dans 300 ml d'éther,
on ajoute 17,6 g (0,1 mole) de 4-(3-méthoxyphényl)-3-butène-2-one et on agite pendant 20 h à température ambiante. On filtre l'acide barbiturique qui a précipité; on lave le filtrat successivement avec une solution 25 saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre. La chromatographie rapide du résidu sur 1000 g de gel de silice avec élution par un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 9:1, donne la (E)-l-bromo-4-(3-30 méthoxyphényl)-3-butène-2-one à l'état d'huile de couleur jaune.
SM : 256, 254 (M+), 161 (base peak) m/e.
IR (pellicule) : 1697, 1611, 1577, 1263, 990 cm-1.
e) A une solution de 14,9 g (35,2 millimoles) 35 de [[[2-(2-méthoxyéthoxy)-éthoxy]-carbonyl]-méthylène]-
c
-42-
triphénylphosphorane (préparé en c) ci-dessus) dans 100 ml de toluène, on ajoute 4,48 g (17,6 millimoles) de (E)-l-bromo-4-(3-méthoxyphényl)-3-butène-2-one (préparation : cf. paragraphe d) ci-dessus). On agite 5 le mélange de réaction pendant 2 h au reflux puis on filtre ; après addition de 1,63 ml (17,6 millimoles) de bromacétate d'éthyle, on agite le filtrat au reflux pendant encore 2 h. On filtre le corps solide qui a précipité ; on concentre le filtrat et on purifie par 10 chromatographie rapide sur 500 g de gel de silice avec élution par un mélange éther/hexane, 10:1. La cristallisation du produit purifié dans un mélange chlorure de méthylène/éther/hexane donne le (E,E)-6-(3-méthoxyphényl )-4-oxo-2,5-hexadiénoate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-15 éthyle fondant à 59-60°.
SM : 334 (M+), 215, 187 (base peak) m/e.
Exemple 23
a) A une solution de 5,3 ml (37,0 millimoles) de 3,3-diéthoxy-l-propyne dans 100 ml de tétrahydrofu-20 ranne anhydre, on ajoute à -78° 23,1 ml d'une solution de n-butyl-lithium (1,6M dans l'hexane) puis on agite pendant encore 30 mn à -78°. On ajoute ensuite goutte à goutte, lentement, une solution de 5,0 g (30,83 millimoles) d'aldéhyde 4-méthoxycinnamique dans 25 ml de té-25 trahydrofuranne. On agite le mélange de réaction pendant 2 h à -78° puis on ajoute à -40° 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, 50 g de glace et 150 ml d'éther. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par l'éther ; on sèche les fractions organiques combinées 30 sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu huileux sur 300 g de gel de silice avec un mélange éther/éther de pétrole, 1:1 ; on obtient le (E)-6,6-diéthoxy-l-(p-méthoxyphényl)-1-hexène-4-yne-3-ol à l'état d'huile légèrement jaunâtre 35 qui se solidifie lentement au repos prolongé.
-43-
IR (pellicule) : 3414(m), 2976(m), 2892(1), 2240(1),
1652(1), 160 7(s), 1512(s), 1328 (m), 1252(s), 1142(s), 1051(s), 825(m). b) On ajoute une solution de 3,0 g (10,33 mil-5 limoles) de (E)-6,6-diéthoxy-l-(p-méthoxyphényl)-1-
hexène-4-yne-3-ol dans 15 ml de chlorure de méthylène, à 0°, à une suspension de 27 g de bioxyde de manganèse dans 45 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 1 h à température am-10 biante, on filtre sur sulfate de magnésium et on évapore, On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice avec un mélange éther de pétrole/éther, 2:1 ; on obtient la (E)-6,6-diéthoxy-l-(p-méthoxyphényl)-l-hexène-4-yne-3-one à l'état d'huile légèrement jaunâtre. 15 IR (pellicule) : 2977(m), 2934(1), 2220(1), 1630(s),
1599(s) , 1512 (s), 1423(m), 1246(s), 1174(s), 1055(s ) , 830 (m).
Exemple 24
On agite pendant 18 h à 30° une solution de 20 1,0 g (3,47 millimoles) de (E)-6,6-diéthoxy-l-(p-métho-xyphényl)-l-hexène-4-yne-3-one dans 4 ml de dioxanne et 2 ml d'acide bromhydrique aqueux 2,2N puis on ajoute 20 ml d'éther et 10 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par l'acétate d'éthyle ; on sèche 25 les fractions organiques combinées sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur 80 g de gel de silice avec un mélange acéto-nitrile/eau, 1:1. On extrait par l'acétate d'éthyle les fractions qui contiennent le produit ; on sèche les 30 extraits dans l'acétate d'éthyle combiné sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On recristallise le résidu dans un mélange acétate d1éthyle/hexane ; on obtient l'acide (E,E)-6-(p-méthoxyphényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoïque fondant à 138-139°.
35
c
-44-
Exemple A
Les composés cristallisés de formules I et II et les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I peuvent être utilisés en tant 5 que substances actives pour la préparation de capsules de gélatine dure dont chaque contenu est à la composition suivante :
substance active 50 à 250,0 mg lactose en poudre 40,0 mg
10 lactose cristallisé 230 à 30,0 mg amidon de maïs blanc 20,0 mg talc 8,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg poids de remplissage par capsule 250,0 mg 15 On mélange la substance active et les produits auxiliaires et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure à la dimension appropriée. Lorsque c'est nécessaire, on applique sur les capsules un vernis résistant au suc gastrique et consistant en phtalate 20 d'hydroxypropylméthylcellulose.
Exemple B
Les composés non cristallisés de formules I et II peuvent être utilisés comme décrit ci-après en tant que substances actives pour la préparation de 25 capsules de gélatine molle. Les abréviations utilisées ont les significations suivantes :
BHA = hydroxyanisole butylé BHT = hydroxytoluène butylé PEG = polyéthylène-glycol 30 a) On dissout en atmosphère d'azote, à tempé
rature ambiante, 0,2 mg de BHA et 1,0 mg de palmitate d'ascorbyle dans 400 mg de PEG 400. On ajoute à la solution, à température ambiante, en atmosphère d'azote, de 50 à 250 mg de substance active. Lorsque tout est 35 dissous, on introduit le mélange à l'état liquide dans
O
I
-45-
les capsules de gélatine molle.
b) On chauffe en atmosphère d'azote jusqu'à liquéfaction du mélange 300 mg de PEG 400 et 100 mg de PEG 4000. On ajoute ensuite en atmosphère d'azote
0,1 mg de BHA, 0,1 mg de BHT et 1,0 mg de palmitate d'ascorbyle. Lorsque tout est dissous, on ajoute en atmosphère d'azote de 50 à 250 mg de substance active qu'on dissout en mélangeant. On introduit ensuite le liquide dans les capsules de gélatine molle.
c) On dissout à température ambiante, en atmosphère d'azote, 0,2 mg de BHA, 0,2 mg de BHT et 1,0 mg de palmitate d'ascorbyle dans 400 mg de Polysorbat-80. On ajoute au mélange, en atmosphère d'azote, de 50 à
250 mg de substance active. Lorsque tout est dissous, on introduit le liquide dans des capsules de gélatine molle.
d) On chauffe un mélange de 200 mg de Polysor-bat-60 et 200 mg de Polysorbat-80. Au mélange liquide obtenu, on ajoute en atmosphère d'azote 0,2 mg de BHA, 1,0 mg d'alpha-tocophérol et 2,0 mg de palmitate d'ascorbyle. Lorsque tout est dissous, on ajoute en atmosphère d'azote de- 50 à 250 mg de substance active.
Après mélange jusqu'à dissolution complète, on introduit le mélange dans des capsules de gélatine molle.
-46-
10

Claims (18)

  1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de styrylcétones de formule générale
    R5 R6 O R9 R4 1 11 1
    V'Y'Y'Y'v°
    J'X'v* R
    R*
    dans laquelle
    R1, R2, R3, R4 et R^ représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy infé-15 rieur, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur,
    (alcoxy inférieur)-alcoxy inférieur, acyloxy, aryl-alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, (alcoxy inférieur ) -alkylthio inférieur, alcénylthio inférieur, alcynylthio inférieur, aryl-alkylthio inférieur, 20 amino éventuellement substitué ou trifluorométhyle,
    ou bien deux de ces substituants, voisins, forment ensemble et avec les atomes de carbone auxquels ils sont reliés un cycle de 5 à 7 chaînons, sous réserve que deux au moins des symboles R1 à R5 représentent 25 l'hydrogène et que l'un au moins de ces symboles ait une signification autre que l'hydrogène ;
    6 7
    R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ;
    g o
    R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe 30 alkyle inférieur ou représentent ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire ;
    R1^ représente un groupe de formule
    35
    -COOR11, ' -CONR12R13, -C(R14)=O,
    (a) (b) (c)
    1
    -47-
    -C(R15)(OR16)2, -C(OR17)3, ou
    (d) (e)
    -C(R18)(R19)OR2°
    (f)
    R11 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 10 alcényle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle infé
    rieur, (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, aryle ou aryl-alkyle inférieur ;
    12 13
    R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien forment ensemble et avec 15 l'atome d'azote un noyau hétérocyclique saturé de
    5 à 7 chaînons ;
    R14 représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou aryl-alkyle inférieur ;
    15
    R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
    20 aryle ou aryl-alkyle inférieur ;
    16
    R représente un groupe alkyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur ;
    17
    R représente un groupe alkyle inférieur ;
    R18 et R19 représentent chacun l'hydrogène, un groupe 25 alkyle inférieur, aryle ou aryl-alkyle inférieur ;
    et
    20
    R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, acyle ou aryl-alkyle 30 inférieur ;
    la ou les doubles liaisons présentes dans la molécule présentant la configuration E et/ou Z ;
    et des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés acides de formule I et de bases et des composés 35 basiques de formule I et d'acides, caractérisé en ce que
    -48-
    a) on oxyde un composé de formule générale
    R5 r6 OH
    Q 4 | | I 1 (-> 1
    /\ /CH-C5C-R10
    i » I 7 II
    < V v R?
    R3 ln ^
    R2
    dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indiquées ci-dessus et R1^ représente un groupe de formule (a), (b), (d) ou (e) définie ci-dessus ou un groupe de formule
    -C(R18)(R19)OR2°'
    (f ' )
    dans laquelle R18 et R19 ont les significations indiquées 20 1
    ci-dessus et R a les significations indiquées pour
    20 y 18
    R mais ne peut représenter l'hydrogène lorsque R
    19
    et/ou R représentent l'hydrogène ; ou bien b) on traite par une base un composé de formule
    10 '
    II ci-dessus dans laquelle R représente un groupe de formule (a) définie ci-dessus dans laquelle toutefois R11 ne peut représenter l'hydrogène ; ou bien'
    c) on fait réagir un composé de formule générale
    R5 R6 O d4 I I il i • *7 1 o » 111
    «3VV»7 *8
    R
    dans laquelle R,R,R,R,R,R etR ont les si-
    8 '
    gnifications indiquées ci-dessus et R représente
    -49-
    l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec un composé de formule générale
    R9
    IV 10"
    0=C-R 9 1
    dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe
    10"
    alkyle inférieur, et R représente un groupe de formule (a) définie ci-dessus dans laquelle R représente l'hydrogène ; ou bien d) on fait réagir un composé de formule générale
    R5 R6 O _,4 I I II
    v1
    <Vr7
    R3 I _
    R
    V
    dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les si-
    21
    gnifications indiquées ci-dessus et R représente un groupe éliminable,
    avec un composé de formule générale
    H=C-R10 " VI
    10 " '
    dans laquelle R représente un groupe de formule (a), (b), (d), (e) ou (f) définie ci-dessus ; ou bien e) on fait réagir un composé de formule géné-
    rale R5 RS O
    „4 I I II 22
    n /r
    • • • •
    • v • *7 '81
    < V VR R VII
    R3 \0 *
    R
    -50-
    dans laquelle R,R,R,R,R,R,R etR ont les
    22
    significations indiquées ci-dessus et R représente un halogène,
    avec un composé de formule générale
    (R23)3P=CH-R10iv VIII
    dans laquelle R23 représente un groupe aryle et R1^"^ représente un groupe de formule (a), (b), (d), (e) ou (f) ci-dessus, dans lequel toutefois R11 et R2^ ne peuvent représenter l'hydrogène ; ou bien f) dans un composé de formule générale
    R5' r6 O R9 R4' l l U 1
    I II |_ f R IX
    •ilVN,,*7 R8 R l2, K1
    R
    dans laquelle R1', R2', r3', r4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus pour R1, R2, R3, R4 et R5, trois au maximum de ces symboles pouvant en outre représenter des groupes hydroxy protégés, amino protégés
    . 6 7 8 9
    ou alkylamino inférieur protégés, R , R , R et R ont les significations indiquées ci-dessus, R^V représente un groupe de formule (a), (b), (c), (d) ou (e) définie ci-dessus ou de formule
    _, _18. , _19 x ,-_20 "
    -C(R )(R )OR
    (f")
    18 19
    dans laquelle R et R ont les significations indiquées 20 "
    ci-dessus et R a les significations indiquées pour 20
    R et peut en outre représenter un groupe protecteur, la molécule contenant au moins un groupe protecteur,
    -51-
    on élimine le ou les groupes protecteurs ; ou bien g) on hydrolyse en l'acide carboxylique correspondant un composé de formule I dans laquelle représente un groupe de formule (a) définie ci-dessus dans laquelle R a une signification autre que l'hydrogène ; ou bien h) on acyle un.composé de formule I dans laquelle R1^ représente un groupe de formule (f) définie
    20
    ci-dessus dans laquelle R représente l'hydrogène ;
    10 ou bien i) on convertit un composé de formule I dans
    8 9
    laquelle R et R représentent ensemble une liaison supplémentaire carbone-carbone et R représente un groupe de formule (d) définie ci-dessus dans laquelle
    15
    15 R représente l'hydrogène, en le composé correspondant
    8 9
    de formule I dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène, R10 représente un groupe de formule (a) définie ci-dessus et R11 l'hydrogène ; ou bien j) on convertit un composé de formule I dans 20 laquelle R1(^ représente un groupe de formule (d) définie ci-dessus en le composé correspondant de formule I dans laquelle R1^ représente un groupe de formule (c) définie ci-dessus ; ou bien k) on convertit un composé acide de formule I 25 à l'aide d'une base ou un composé basique de formule I à l'acide d'un acide en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I 1 2
    30 dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène et R^, R4 et R^ représentent chacun un groupe alcoxy inférieur ou bien R1 et R^ représentent chacun l'hydro-
    x 2 3 4
    gene et R ( r et R représentent chacun un groupe alcoxy inférieur ou bien R1, R2 et R4 représentent cha-
    3 5
    35 cun l'hydrogène et R et R représentent chacun un
    °fn
    -52-
    groupe alcoxy inférieur, ou bien R , R et R repré-
    2 5
    sentent chacun l'hydrogène et R et R représentent
    12 5
    chacun un groupe alcoxy inférieur ou bien R , R et R
    3
    représentent chacun l'hydrogène et R un groupe hydroxy
    4 ^ 3 4
    et R un groupe alcoxy inférieur ou bien R et R représentent ensemble un groupe alkylène-dioxy inférieur,
    12 4 5 ou bien R , R , R et R représentent chacun l'hydrogène
    3
    et R un halogène, un groupe alcoxy inférieur, alkylthio
    12 3 5
    inférieur ou trifluorométhyle, ou bien R , R , R et R
    représentent chacun l'hydrogène et R4 un groupe alcoxy inférieur.
  3. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I dans
    1 2 4 5 laquelle R , R , R et R représentent chacun l'hydrogène
    3 12 3
    et R le fluor ou un groupe méthoxy ou bien R , R , R
    5 ^ 4
    et R représentent chacun l'hydrogène et R un groupe méthoxy.
  4. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à
    3, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de
    6 7
    formule I dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène.
  5. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à
    4, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de
    8 9
    formule I dans laquelle R et R représentent chacun l'hydrogène ou, ensemble, une liaison carbone-carbone supplémentaire.
  6. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à
    5, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I dans laquelle R1^ représente un groupe de formule (a), (d) ou (f) définie dans la revendication 1, R11 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, R^^ représente l'hydrogène, R1^ un groupe alkyle inférieur, R18 et R19 représentent chacun 1'hy-20
    drogène et R représente l'hydrogène, un groupe (alcoxy
    -53-
    inférieur)-alkyle inférieur ou alcényle inférieur.
  7. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I dans laquelle R1^ représente un groupe de formule (a)
    5 ou (f) définie dans la revendication 1, R11 représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou méthoxyéthoxyéthyle 20
    et R représente l'hydrogène ou un groupe 1-éthoxyéthyle .
  8. 8. Procédé selon la revendication 1, caracté-
    10 risé en ce que l'on prépare l'acide (E,E)-6-(3-méthoxyphényl ) -4-oxo-2,5-hexadiénoïque.
  9. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide (E,E)-6-(4-méthoxyphényl )-4-oxo-2,5-hexadiénoïque.
    15
  10. 10. Procédé selon la revendication 1, caracté
    risé en ce que l'on prépare le (2Z,5E)-6-(4-méthoxy-phényl)-4-oxo-2,5-hexadiénoate de méthyle.
  11. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide (E)-6-(4-méthoxy-
    20 phényl)-4-oxo-5-hexène-2-ynoïque.
  12. 12. Procédé de préparation des composés de formule générale
    R5 r6 OH
    n4 I | I
    25 \ /CH-C=C-R
    • . • •
    I II
    /
    R^
    $Vvr7
    II
    2
    R
    30 dans laquelle R , R , R , R , R , R etR ont les si-
    10 '
    gnifications indiquées dans la revendication 1 et R représente un groupe de formule (a), (b), (d) ou (e) définie dans la revendication 1, ou un groupe de formule
    35
    -54-
    —C(R18)(R19)OR2°
    (f ■ )
    18 19
    5 dans lequel R et R ont les significations indiquées
    20 1
    dans la revendication 1 et R a les significations
    20
    indiquées dans la revendication 1 pour R mais ne peut représenter l'hydrogène lorsque R18 et/ou R19 représentent l'hydrogène,
    10 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale r5 r6
    < A A sCH0
    f • •
    m l i1 1 "7 y
    Y V*7
    R
    dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les si-20 gnifications indiquées dans la revendication 1,
    avec un composé de formule générale
    HC=C-R10V1 XI
    25 dans laquelle représente un groupe de formule (a),
    (b), (d) ou (e) définie dans la revendication 1 ou de formule (f') définie ci-dessus.
  13. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule II
    10 '
    30 dans laquelle R représente un groupe de formule (a) définie dans la revendication 1.
  14. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule II
    10 1
    dans laquelle R représente un groupe de formule (a) 35 définie dans la revendication 1 et R11 représente un
    -55-
    groupe alkyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur)-alkyle inférieur.
  15. 15. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on prépare le (E)-4-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-5-hexène-2-ynoate de méthyle.
  16. 16. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on prépare le (E)-4-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-5-hexène-2-ynoate de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle.
  17. 17. Procédé de préparation de médicaments, en particulier pour l'utilisation dans le traitement ou la prévention d'Ulcus ventriculi et/ou duodeni, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un> ou plusieurs des composés de formules I ou II définies respectivement dans les revendications
    I et 12 ou des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I et, si on le désire,
    une ou plusieurs autres substances thérapeutiques actives avec -un ou plusieurs excipients inertes du point de vue thérapeutique.
  18. 18. Utilisation des composés de formules I et
    II définies respectivement dans les revendications 1
    et 12 et de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés de formule I pour la préparation de médicaments contre Ulcus ventriculi et/ou duodeni. '
    ★ ★ *
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    - ■
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