PT87945B

PT87945B - Processo para a preparacao de novos derivados de cefalosporina

Info

Publication number: PT87945B
Application number: PT87945A
Authority: PT
Inventors: Everardus Johannus A Leenderts; Jan Jacobus De Koning; Jan Verweij; Hendrik Adrianus Witkamp; Herman Hendrik Grootveld
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1995-03-01
Also published as: CN1030760A; DK381488D0; DK381488A; FI883267A0; AU615920B2; NO883080D0; KR890002175A; AU1866388A; FI883267A7; US5164494A; HUT47941A; US5359058A; DE3854288D1; IL86941A; FI883267L; PT87945A; NO883080L; ATE126230T1; NZ225286A; HU208541B

Description

PARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE CEFALOSPORINA.

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a um processo novo para a preparação de determinadas cefalosporinas. Mais particularmente, esta invenção refere-se a um processo em recipiente único para a preparação de derivados do ácido 3-metil substituído-3-cefem-4-carboxílico.

O Pedido de Patente Europeia N° . 0137534 descreve um processo em recipiente único de fases múltiplas para a preparação de derivados do ácido 7^-amino e 7j3-acilamino-3-metil substituído-3-cefem-4-carboxílico por intermédio de uma bromação do grupo 3-metilo de um 1^-óxido de de-acetoxi-cefalosporina, de substituição do átomo bromo no grupo 3-bromo-metilo por outro substituinte, desoxigenação do grupo sulfoxi e remoção de um substituinte 7)3-acilo para proporcionar uma cef alosporina com o grupo livre 7^-amino. Neste processo a introdução de novos substituintes que originam vários intermediários importantes tem lugar a meio do processo. Isto torna necessária a optimização para todos os intermediários simples.

Verificou-se, surpreendentemente que novos substituinANA

tes nucleofílicos se podem facilmente introduzir na última fase do processo sem a ocorrência de qualquer reacção lateral, tal como isomerisação da ligação dupla. Isto não era esperado porque as reacções do derivado cefalo na forma desoxigenada, regra geral, são mais lentas e podem originar o aumento da inomerização na parte cefem.

Assim, de acordo com a presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de derivados de ácido 3-metil-[ -substituído-3-cefem-4-carboxílico de fórmula I

Η H S

I 1/ \

A-C-C CH₂

I I I

C-N C Q

II \// c

em que

A representa -NH_, -N=C , .HX ou -NH?.

Z _t Z

HX ^R5

P representa -COOH; ou -COO^quando Q representa -CH?

Q representa -CH₂R^ e A representa NH₂; ou Q represenZ*>

ta CH?X e A representa -NH? , ΝΗ?.ΗΧ ou -N=C j .HX; ou Q representa -CH? R? ^e representa -NH₂; ou Q representa -CH₂®R?.X^ e A representa -NH₂ ou -ΝΗ₂·ΗΧ,

Ry representa alcoxi(inferior), alquil-tio (inferior)

alcanoil(inferior)-oxi, alcanoil(inferior)-tio ou S-R^ em que R^j representa um anel heterocíclico opcionalmente substituído, '

X representa halogéneo ou uma _J / Λ quando A representa -N=C i.HX; ou X ^R5 ro ou uma mistura correspondente quando -NH₂.HX, mistura correspondente representa bromo ou cio

A representa -NH₂ ou

R„ representa um grupo

R^ representa alquilo, com até 8 átomos de carbono,

R,- representa alquilo, até 8 átomos de carbono, sendo R^ e R,_ iguais ou diferentes ou R em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclo-alquilideno até 8 átomos de carbono;

partindo de derivados de 1^-óxido de ácido 3-metil-3-cefem-4-carboxílico de fórmula II, í

Η H S

I 1/\

B C C CH₂

C N C-T // V/ c

em que

B representa -NCR fi

C //\

OH

II _ZR _Λ

-N=C i

HX, -NH₂ ou -NH₂.HX,

presenta -Ctí^ em que X representa halogéneo ou uma mistura cor/ ⁴\ respondente quando B representa -N=C ₍ . HX ou X representa ^Xr'5 bromo ou cloro ou uma mistura correspondente quando B representa -nh₂ ou -nh₂.hx,

R^ e Rg são como atrás definido,

Rg é um grupo metilo opcionalmente substituído -C^R.? que se pode introduzir por fermentação de penicilina, e em que R^ representa hidrogénio, arilo, alquilo, ciclo-alquilo, alquenilo, aril-oxi, alquil-oxi, aril-tio, alquil-tio, ou Rg representa um grupo arilo opcionalmente substituído, por execução subsquente das seguintes reacçoes, de preferência no mesmo recipiente de reacção sem isolamento dos produtos intermediários:

+_r quando A representa -NH₂, Q representa -CH₂R^, ou CH₂ R₂ i H : ou -CH₂ ⁺ R₂X e P, θ X são como atrás definidos, e

B representa -NCR

O e T, R, e R são como atrás definidos: 6 7

Sililação do grupo carboxi, opcionalmente executada in situ,

b) Bromação induzida pela luz do grupo 3-metilo de um composto de fórmula II para proporcionar um composto com o grupo 3-bromo-metilo, utilizando uma N-bromo-amida ou uma N-bromo-imida como agente de bromação,

c) Se necessário, substituição de algum bromo introduzido na fase b) no grupo metileno adjacente ao átomo de enxofre no anel di-hidro-tiazina, por hidrogénio, por reacção com um fosfito de tri-alquilo ou tri-arilo,

d) desoxigenação do grupo sulfoxi, utilizando pentacloreto de fósforo na presença de um composto olefínico com

pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono com não mais do que dois átomos de hidrogénio a eles ligados, e opcionalmente na presença de catalisador adicionado ou já presente ou aditivo -CH,

e) uma reacção de formação de cloreto de imida, separando o substituinte 7j3-acilamino de acordo com procedimentos conhecidos, por adição sequencial de Ν,N-di-metil-anilina ou outra amina terciária adequada e pentacloreto de fósforo,

f) uma reacção do cloreto de imida com um álcool tal como isobutanol ou 1,3-di-hidroxi-propano para formar o imino-éter e/ou o derivado 7-amino-cefem correspondente, f') adição opcional de iodeto de sódio,

f) formação opcional de um derivado 7p-(ciclo)alquilideno-imino/amónio por adição de uma cetona e

g) introdução do substituinte R^ ou R^ por substituição do bromo no grupo 3-bromo-metilo, introduzido na fase b) e se necessário, água para hidrólise do grupo amónia;

quando A representa -N= C atrás definido, e H

I .HX, e P,Q,R

1-5 e X são como

B representa -NCR, , e T, R, e R-. são como atrás definido: h ^{6 67} por execução das reacções a-f como atrás descrito, e adição de uma cetona R^R^CO;

quando A representa -NH₂ ou ΝΗ₂·ΗΧ, Q representa -CH₂X e P e X são como atrás definido, e

B representa -NCR,, e T, R, e R_ são como atrás definido:

„ b b / por execução das reacções a-f como atrás descrito, e se necessário, adição de água para hidrólise do grupo amónia;

e Rj- são como atrás definidos, e H

B representa -NCR,, e T, R, e R_ são como atrás definidos:

„6 6 7 por execução das reacções a-f como atrás descrito, e adição de uma cetona R^R^CO na presença de um ácido diferente de Hcl;

quando A representa -N=Cf ‘ .HX, Q representa -CF^cl e Ρ, X, ^R5

R. e R_ são como atrás definidos, e 4 5 '

B representa -NCRg, e T, Rg e Ry são como atrás definidos:

Ó por execução das reacções a-f como atrás descrito, e adição de uma cetona R^R^CO na presença de cloreto de hidrogénio ou na presença de um agente proporcionando cloreto em conjunto com uma base contendo azoto;

quando A representa -NH₂ ou -Nf^.HX, Q representa -Cf-^R^ ou

-CH,⁺R„ ou -CH„⁺R,X e P, R. , e X são como atrás definidos 2 2 22 1-3 e

B representa -N=C '.HX, e T, R. e R, são como atrás definidos \ ' ' ' 4 5 z

introdução do substituinte R^ ou P^or substituição do halogéneo no grupo halo-metilo e, se necessário, água para hidrólise do grupo amónia;

z*.

quando A representa -N=C .HX, Q representa -CH„X, e Ρ, X, ^XR5

R, e R são como atrás definidos, e 4 5 /^RA

B representa -N=C ' .HX, outro que tenha sido preparado ou \_R?

^R5

B representa -NH₂-HX, e T, X, R^ e R,_ são como atrás definidos:

adição de uma cetona R^R^CO adequada, correspondente a B· quando A representa -NH^ ou Q representa -CH X e P e

X são como atrás definidos, e

B representa -N=C J.HX, e T, X, R. e Rj. são como atrás definidos:

água para hidrólise do grupo amónia.

Por exemplo, compostos de fórmula I preparam-se e isolam-se de compostos de fórmula II em que

Q representa -CH₂R^,

R^ representa (Psulfo-metil-tetrazol-5-il)tio, (1-me til-tetrazol-5-il)tio, (1,2,3-tri-azol-5-il)tio, (l-carboxi-metil-tetrazol-5-il)tio, (1-(2-di-metil·-amino)etil-tetrazol-5-il)tio, (5-metil-l,3,4-tio-diazol-2-il)tio, e A, P e X são como atrás definidos, e

H

B representa -N-CR,, e T, R, e R_ são como atrás definidos;

,, t> o / ⁰ /-3

A representa -N=C .Hcl, Q= -CH„X em que X reprech₃ senta bromo ou cloro, e P é como atrás definido, e H

I

B representa -NCR e T, R, e R_ são como atrás definidos; „667 0

A representa -NH₂ ou -NH₂.Hcl, Q representa -CH₂X em que X representa bromo ou cloro ou uma mistura correspondente, e P é como atrás definido, e H

I

B representa -NCR, e T, R, e R₇ são como atrás definidos; o

Q representa -CH₂R₁ ou -CH₂ ®R₂ ou -CH₂ ®R₂X®em que

representa {1,2,3-triazol-5-il)tio, (1-metil-tetrazo1-5-il)tio, (5-metil-l,3,4-tio-diazol-2-il)tio, (6-hidroxi-2-metil-5-oxo-1,2,4-triazol-3-il)-tio, (1,3,4-tio-diazol-5-il)tio,

R2 representa (1-piridino), (quino-clidínio-l-ilio) (1-metil-pirrolidina-l-ilio) ( ciclo-penta Jjo~] piridina-l-ilio ) , e A, P e X são como atrás definidos, e

B representa -NH₀, -NH„.HX ou -N=C.

,.HX em que R., R_r repr \ 4' 5 esentam isopropilideno, ciclopentilideno ou ciclo-hexilideno e T e X são como atrás definidos;

\ h representa -N=C '.HX em que ^Xr'5

R4, Rg representam isopropilideno, ^R4 '^R5 ^R4 ' ^R5 ^R4 ^,R5 ^R4 ' ^R5 representam isobutilideno, representam ciclopentilideno, representam ciclohexilideno, representam ciclo-heptilideno, e P e X são como atrás definido, e

7^rx

B representa -N=C j.Hcl em que R^,Rg representam isopropílideno ou ciclopentilideno, ou outro que tenha sido preparado, ou B representa -NH ou -NH .HX, e T e X são como atrás definido;

A representa ^ch₃

-N=C .HBr, Q e P são como atrás dech₃ finidos, e

B representa -NH2, e T é como atrás definido;

A representa -NH2, Q e P são como atrás definidos, e

B representa -N=Q

CH_.

z ³

ch₃

A presente invenção proporciona também cefalosporinas halo substituídas de fórmula geral IC e sais e ésteres correspondentes

HX·! C=

Η H S

I l/\ =N-C-C CH₂

I I I

C-N C-CH„X // \// c

c //\

OH

IC em gue

X representa um halogéneo e e são como atrás definidos;

e novas cefalosporinas halo substituídas de fórmula geral ID e sais e ésteres correspondentes (HX) .H„N—Cm 2

H S

1/ \

-C CH.

C N C—CH X // \// o c c

n\

OH

ID em que

X

Os representa bromo ou cloro e m é 0 ou 1.

novos intermediários adequados são compostos com fórmula IC em que representam isopropilideno, R₄,R^ representam isobutilideno, R^,Rg representam ciclopentilidendo, ^R4'^R5 representam ciclo-hexilideno, representam ciclo-heptilideno, e X representa bromo ou cloro;

^R4'^R5 ^R4 ' ^R5 e novos intermediários com fórmula ID em que

HX representa Hcl e -CF-^X representa -CF^Br.

Os vários aspectos da presente invenção estão representados no esquema I, em que méOoulenéO, 1 ou 2.

Todas as reacções que involvem estes novos intermediários executam-se em solventes orgânicos inertes a -60° a +150°C, de preferência a -40° a 100°C. Um alquilo inferior ou alquilo (inferior) num composto, significa um grupo alquilo até 8 átomos de carbono. R . RR. R n-n+m significa: n, n+1..... n+m .

Halogénio ou uma mistura correspondente e bromo ou cloro ou uma mistura correspondente, significam, respectivamente, que os compostos com fórmula I e II podem ser compostos puros relativamente a X ou uma mistura de compostos com diferentes átomos de halogéneo e átomos de bromo ou cloro, respectivamente .

De acordo com um aspecto da presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de derivados de ácido 7^-amino-3-metil substituído-3-cefem-4-carboxílico de fórmula I (atrás apresentada) a partir de derivados lJ3-óxido do ácido 7p-acilamino-3-metil-3-cefem-4-carboxílico de fórmula II (atrás representada).

O radical heterociclico R^ pode ser piridina, pirimi10

dina, piridazina, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, triazol, oxa-di-azol, tio-di-azol, triazina, tio-triazol e tetrazol ligado por um átomo de carbono do anel ao átomo de enxofre, em que substituintes opcionais ligados a um átomo de carbono do anel de um anel heterociclico incluem alquilo inferior opcionalmente substituído, ciano, cloro, di-alquil(inferior)-amino, alquil(inferior)-oxi tal como metoxi, alquil(inferior)-oxi-carbonilo, di-alquil(inferior)-carbamoilo, hidroxi, sulfo e carboxi, enquanto os átomos de azoto do anel do grupo heterociclico tio podem ter ligados um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, e substituintes opcionais ligados ao primeiro ou segundo átomo de carbono de um grupo alquilo inferior ligado a um átomo de carbono ou de azoto de um anel heterociclico podem incluir di-alquil(inferior)-amino, cloro, ciano, metoxi, alquil(inferior)-oxi-carbonilo, N,N-di-metil-carbamoílo, hidroxi, carboxi e sulfo.

grupo azoto carregado positivamente pode ser, por exemplo, um grupo ,R, _: em que,

R_o representa alquilo, até 8 átomos de carbono

O

Rg representa alquilo, até 8 átomos de carbono , R_1q representa alquilo, até 8 átomos de carbono sendo R R e R._n iguais ou diferentes;

! ί o y «ι u í ou dois deles formam ciclo-alquilo até 8 átomos de carbono e o terceiro é alquilo, até 8 átomos de carbono; por exemplo Rg/Rg

J em conjunto com o átomo de azoto formam um anel pirrolidina,

R₁₀ representa metilo;

ou Rg, Rg e R^o formam com o azoto um anel heterociclico com um grupo 1-piridínio ou quinuclidinio opcionalmente com substituintes ligados ao anel heterociclico.

É evidente que a possibilidade de introdução de um [ novo substituinte no fim de uma sequência de reacçoes como descrito neste pedido de patente aumenta a flexibilidade do pro- 11 -

cesso de fabrico e baixa os custos dos produtos aí produzidos. Assim, uma vantagem do presente processo é a introdução do substituinte numa sua última fase de modo que a uniformidade do processo se mantenha durante mais tempo.

Uma vantagem adicional importante deste processo é que não existem exigências especiais relativamente à forma pela qual os compostos tiol se têm de adicionar aos derivados cefalosporinas. Contráriamente ao processo descrito na anteriormente referida Pedido de Patente Europeia NQ. 0137534 ou na Memória de Patente Europeia NQ.0045760, surpreendentemente, é indiferente que se adicione o composto tiol como tal, como tiolatos (com ou sem água cristalizada) ou como derivados de sililo. A água opcionalmente presente não origina qualquer reacção lateral.

Regra geral, os rendimentos são semelhantes aos ren dimentos obtidos de acordo com o processo descrito no Pedido ^!H de Patente Europeia NQ. 0137534. Por vezes pode ser preferi- ΐ vel adicionar um cetona à mistura de reacção depois de se ter executado a reacção de formação do imino-éter, a fim de se obί ter compostos de amoníaco. '

Um grupo preferencial de compostos que se podem preparar de acordo com o método desta invenção é um grupo representado pela fórmula IA

I 1/ \

H₂N—C-C CH₂

C-N C-^CH2^R1

O OH

IA

' em que é como atrás definido.

Outro grupo preferencial de compostos que se pode preparar de acordo com o método desta invenção é um grupo repreI sentado pelas fórmulas IB, IB' ou IB

Η H S l í/ \

H₂N—C C CH₂

III £>

C N C ^CH2 ^R2

II \ II o c

II \

0

IB

Η H S

I 1/ \

H₂N — C-C CH₂ ' ' ' C)

C-N C — CH₂ ^WR₂.X // \// c

c // \

OH

IB'

IB em que R₂ é como atrás definido e X representa bromo ou cloro ou uma mistura correspondente.

Esta invenção refere-se também a novos intermediários, isto é derivados do ácido 7J3-( ciclo ) alquildeno-amónia-3-halo-metil-3-cefem-4-carboxílico da fórmula geral IC (atrás representada) e sais e ésteres correspondentes, em que

X representa halogéneo, e

R.,R_r são como atrás definidos; e a derivados do áeido 7p-amino/amónia-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxílico e ácido 7j3-amino/amónial3-cloro-metil-3-cefem-4-carboxílico da fórmula geral ID (atrás apresentada) e sais e ésteres correspondentes em que

X representa bromo ou cloro, e m é 0 ou 1, e ao isolamento destes compostos da mistura de reacção.

Podem isolar-se vários derivados novos de cafalosporina formados no decurso do processo anteriormente descrito.

Isto féfere-se em primeiro lugar a uma mistura de derivados de ácido 7fi- (ciclo ) - alquilideno-amónia-3-bromo-metil-3-cef em-4-carboxílico e de ácido 7p-(ciclo)alquilideno-amónia-3-cloro-metil-3-cefem-4-carboxílico. Podem isolar-se como material cristalino, depois de adição de uma cetona à mistura de reacção,

apenas por filtração. É também possível executar a reacção de tal modo que se formam compostos de 3-bromo ou 3-cloro-metilo. ] í

composto 3-bromo-metilo pode formar-se por adição de um áci- | do diferente de cloreto de hidrogénio antes ou simultaneamente j com a cetona. 0 composto 3-cloro-metilo, pode preparar-se, por exemplo, por adição de uma quantidade suficiente de clore- ] to de hidrogénio. Até agora na literatura apenas foram descritos derivados do ácido cefalosporinico com um substituinte aldimina na posição 7, por exemplo, por W.A. Sptizer, T. Goodson, R.J. Smithey e I.G. Wright, J.C. Soc. Chem. Comm., 1338 (1972).

De acordo com um aspecto desta invenção pode^se influenciar a proporção dos dois compostos halogéneo nos derivados do ácido 7B-(ciclo)alquilideno-amónia-3-halo-metil-3-cefem-4-carboxílico. Regra geral, parece que se forma mais do comi posto 3-bromo-metilo em meio ácido, enquanto se forma mais do composto cloro-metilo num meio menos ácido. Se, por exemplo, se adiciona brometo de tetra-etil-amónio à mistura de reacção, forma-se mais do composto cloro-metilo do que sem a adição deste composto apesar de estar presente uma quantidade maior de brometo. Adicionando um agente que proporcione cloreto tal como um pentacloreto na presença de N,N-di-metil-anilina aumenta-se a produção do composto cloro-metilo. Regra geral, se se adiciona um ácido, obtém-se uma maior produção do composto bromo-metilo, com excepção do caso de um excesso de cloreto de hidrogénio. Neste caso forma-se composto cloro-metilo em excesso. Estes derivados 7-(ciclo)alquilideno-amónia-3-bromo-metilo são intermediários adequados para a preparação de muitos antibióticos, enquanto os materiais de partida se podem obter, de uma maneira económica, a partir de penicili- í i

nas.

Além disso, pode isolar-se uma mistura de derivados ; do ácido 7j3-amónia-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxílico e do á- ^!eido 7_/B-amónia-3-cloro-metil-3-cefem-4-carboxílico ou os compos-j tos amino correspondentes (indicados neste texto como 3-bromo/- i cloro-metilo). Para este tipo de compostos podiam-se esperar substituição intermoleculares, mas tal não ocorre. Na Patente Espanhola ES 461095 (sem encontrar equivalentes) referem-se os

dois compostos 3-bromo-metilo e 3-cloro-metilo, nos exemplos, I como compostos de partida num processo para preparar compostos ! de ácido 7p-amino-3-metil substituido-3-cefem-4-carboxílico em j que o grupo 7^-amino se protegeu temporariamente com um aldeí- j do. Nesta patente não se descreve, de nenhuma maneira, a fonte ί i

destes compostos de partida desconhecidos e normalmente alta- ί mente reactivos, pelo que parece justificar-se ignorar a única referência destes compostos nesta patente. ;

De acordo com outro aspecto desta invenção derivados do ácido 7j3-amino-3-metil substituído-3-cefem-4-carboxílico de fórmula I, com R como atrás definido, podem preparar-se direc- | tamente destes novos intermediários substituindo o átomo de halogéneo por introdução do substituinte desejado e, se necessário, por hidrólise do grupo amónia. Por exemplo, o dicloreί to de 7)3-amónia-4-carboxi-3 £( 1-piridinio ) -metilj-3-cef em pode ; μ preparar-se por esta maneira, a partir de brometo de 3-bromo- >

-metil-4-carboxi-7p-isopropilideno-amónia-3-cefem numa produ- ; ção quantitativa aproximada. Deste modo estão disponíveis muitos materiais de partida interessantes, que facilmente se ' podem converter, numa síntese de uma fase simples, em derivados do ácido 7^-amino-3-metil substituido-3-cefem-4-carboxílico.

Uma vantagem de um processo de partida com derivados de ácido ί : 7j3- ( ciclo ) a lqui lideno-amónia-3-halo-me til- 3-cef em-4-carboxí lico em comparação com o descrito no Pedido de Patente Europeia NS. ! 0137534, é que virtualmente não se encontram quaisquer derivaH dos desacetoxi-cefalosporina nos produtos finais. Os novos int termediários (derivados do ácido 7J3-(ciclo) alquilideno-amónia-3-halo-metil-3-cefem-4-carboxílico e ácido 7p-amino/amónia-3-bromo ou cloro-metil-3-cefem-4-carboxílico) podem também converter-se, de maneira aproximadamente quantitativa, uns nos ou; tros por adição de uma cetona adequada ou por hidrólise do gru- j po amónia.

ι í Se durante o processo em recipiente único, se formar j ! uma mistura dos compostos 3-bromo-metilo e 3-cloro-metilo de ' um derivado de 7p-(ciclo)-alquilideno-amónia (indicado como 3-bromo/cloro-metilo), por adição de uma cetona, pode utilizar-se esta mistura para preparar os derivados 3-metilo substituí16 do. 0 mesmo se aplica ao isolamento de derivados do ácido 7/-amino/amónia-3-bromo/cloro-metil-3-cefem-4-carboxílico a partir de uma mistura de um processo em recipiente único. É também possível preparar-se o composto 3-halo-metilo puro, por exemplo, um derivado ácido 7p-amino/amónia-3-bromo-metil-3-cef em-carboxílico puro a partir de um derivado 7J3-( ciclo) alquilideno-amónia-3-bromo-metilo puro correspondente.

Tanto para o composto 7J3-( ciclo ) alquilideno-amónia como para o composto 7j3-amino/amónia-3-metilo substituído é pos sível- converter o anião de formação do sal num outro.

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram a invenção. A preparação da solução que contém os materiais de par tida de tri-metil-sililo protegido é descrita na seguinte Preparação, que precede os exemplos.

Preparação

Conversão de l)3-óxido do ácido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-cefem-4-carboxilíco numa mistura que contem ip-óxido de 7j3-fenilacetamido-3-bromometil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo e uma quantidade menor de lp-óxido de t7^-fenilacetamido-2-bromo-3-bromometil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo.

De acordo com o processo descrito no Pedido de Patente Europeia N°. 0137534, ferveu-se uma suspensão de 113,0 g (316 mmoles em relacção ao conteúdo real de 97,5% em peso) de lp-óxido do ácido 7)3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilico, de 11,0 g (110 mmoles) de succinimida, e de 0,3 g (1,64 mmoles) de sacarina em 2200 ml de di-cloro-metano, sem refluxo, em atmosfera de azoto, para remover os vestígios de humidade por ebulição de 200 ml de di-clorometano.

Subsequentemente adicionaram-se 40 ml (188 mmoles) de hexa-metil silazano. Depois de se agitar e passar sobre a superfície da mistura de reacção azoto a uma velocidade de 8 1 por hora, para remover a amónia que se desenvolveu, continuou-se a ebulição com refluxo. Depois de cerca de 3 horas a solução apresentava-se clara e o gás produzido não continha mais amónia, de acordo com a titulação com ácido.

Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente, e adicionaram-se 5 g (51 mmoles) de ácido sulfamínico e em seguida depois de se agitar arrefeceu-se a -42 C. Posteriormente fez-se circular a mistura, por bombagem, a partir dum recipiente arrefecido, através dum envolucro de dupla face que envolve um tubo fluorescente de 140 W com um pico a 350 mm. Operando numa atmosfera de azoto, adicionaram-se 40 g (225 mmoles) de N-bromo-succinimida à temperatura de -4 ± 2°C. 5 minutos depois introduziu-se uma segunda porção de 40 g de N-bromo- succinimida, depois do que se continuou a irradiação durante 65 minutos.

A solução resultante pesava 2870 g, e continha, de acordo com a análise HPLC, 0,070 mmole/g de ΙΒ-óxido de 7B-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilo, o que corresponde a um rendimento directo de 63,5%. Também estava pre18 sente uma quantidade reiativamente muito mais pequena de lp-óxido de 7j3-fenil-acetamido-2-bromo-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo. Nos exemplos subsequentes reduziuse este subproduto in situ em 1^-óxido de 7^3-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo por acção de uma fosfite tri-substituída, depois do que se determinou de novo, pela análise-HPLC, o conteúdo deste intermediário.

Se tais soluções, que contêm a mistura de mono-brometo e de di-brometo, forem submetidas a monodesbrominação, directamente depois da sua preparação a produção de mono-brometo depois da desbrominação do di-brometo pode ser da ordem dos 70% Nos exemplos, contudo, empregaram-se normalmente soluções armazenadas, de forma que o conteúdo do mono-brometo depois da desbrominação era usualmente da ordem dos 60% em relação à quantidade utilizada inicialmente de lp-óxido do ácido 7)3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco, sendo isto consequência da armazenagem da solução durante vários dias a cerca de -25°C.

Exemplo I

a partir de lp-óxido do ácido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco.

a) Na forma usual, como descrito no Pedido de Patente Europeia Νθ. 0137534, prepararam-se 2 920 g de uma solução em di-cloro-metano que contem 173,2 mmoles de 1^-óxido de 7p-fenil -acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo e 40 mmoles de lp-óxido de 7)3-fenil-acetamido-2-bromo-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo, por sililação hexa-metil-disilazano catalizada de 113 g (315 mmoles) de 1J3-óxido do ácido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco seguida por uma bromação induzida por luz, com N-bromo-succinimida in situ.

Aplicando continuamente condições anidras, tratou-se a solução obtida in situ com 31,4 ml (116 mmoles) de fosfito de tri-butilo durante 15 minutos a -18 ± 3°C, seguida de arrefeci19

mento a -58°C. Adicionaram-se 31,6 ml (242 mmoles) de cis-ciclo-ócléno, 4,35 ml (34,3 mmoles) de N,N-di-metil-anilina, 6,5 ml (84,3 mmoles) de N,N-di-metil-formamida e 63,1 g (303 mmoles) de penta-cloreto de fósforo, sequencialmente in situ, provocando um aumento de temperatura a -47°C. Depois de 30 minutos de agitação a -47°C, introduziram-se 65,1 ml (513,5 mmoles) de N,N-dimetil-anilina e 63,1 g (303 mmoles) de pentacloreto de fósforo, e em seguida agitaram-se durante 70 minutos a -48°C. Subsequentemente adicionaram-se 210 ml (226 mmoles) de isobutanol a -60°C seguida de 2 horas de agitação a cerca de -45°C, tendo resultado uma mistura do cloreto de ácido 7J3-amónia-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilíco e os correspondente imino-éteres dos compostos de 3-bromo-metilo e/ou 3-cloro-metilo.

b) À solução bem agitada, obtida como descrito anteri ormente, adicionou-se em 3 minutos uma solução de 95 g (90,5 %, 358 mmoles) do sal de di-sodio de 1-sulfo-metil-tetrazol-5-il-tiol em 400 ml de água, pelo que se obteve uma temperatura de -13°C. Agitou-se a mistura resultante, adicionalmente, durante 22 minutos a -15°C a -8°C, depois do que se introduziram 65 ml de 25% de hidróxido de sódio em água, para aumentar o pH de cerca de 0,85 a cerca de 0,15 a 0°C. Depois de permanecer durante 25 minutos a 0°C separaram-se as camadas e extraíu-se a fase orgânica com 120 ml de água. Depois da remoção por filtração, duma pequena quantidade do pricipitado, lavaram-se as camadas aquosas combinadas com 200 ml de di-cloro-metano e depois trataram-se sequencialmente, com 5 g (26 mmoles) de meta-bi-sulfito de sódio, 950 ml de metanol e 208,5 ml de 25% de hidróxido de sódio em água para proporcionar um pH 4,05. Deixou-se repousar a solução resultante durante cerca de 16 horas a 3°C, depois do que se recolheu o produto cristalino precipitado por filtração, seguida de lavagens com 75 ml de uma mistura de metanol e água 3 : 2, e com acetona, respectivamente. De pois de secagem por vácuo a 45°C, obtiveram-se 75, 98 g de um sal de mono-sódio do ácido 7£-amónia-3-££(l-sulfo-metil-tetrazol-5-il)tio3metilJ-3-cefem-4-carboxilíco, na forma de pequenos cristais pesados cor de creme. De acordo com a análise -HPLC

a pureza do produto isolado era de 82% em peso, do qual se calculou que o rendimento total real partindo de lp-óxido do -acido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco era de 46%. Este produto podia ser purificado como se segue:

Misturou-se com 335 ml de água num copo de vidro de 1,5 1, seguindo-se a dissolução por meio da adição de 46,7 de hidróxido de sódio 4N para proporcionar o PH 8. Enquanto se agitavam 4 g de meta-bi-sulfito de sódio, adicionaram-se 30 g de carvão activado e 650 ml de metanol, depois do que se reajustou o pH em 8 por adicção de 2,8 ml de ácido clorídrico 4N. Filtrou-se a mistura através dum filtro Seitz e lavou-se a massa do filtro com uma mistura de 135 ml de metanol e 80 ml de água. Diluíram-se os filtrados combinados com 325 ml de metanol. Durante a agitação, introduziram-se 41,5 ml de ácido clorídrico 4N, lentamente, para proporcionar pH 4,0. Deixou-se repousar a mistura durante 16 horas a 3θ<0, depois do que se lavou o produto precipitado cristalino com 75 ml de 60% de metanol e acetona. Depois de se secar por vácuo a produção era de 64,49 g. De acordo com a análise HPLC a pureza era de 87,5% em peso, e o rendimento total real aumentou agora para cerca de 41,5%.

IR (disco-KBr, valores em cm ³): 1800, 1615, 1530,

1405, 1340, 1220, 1040, 995, e 590.

PMR (D₂O + NaHCO^, ó-valores em ppm, 60 Mc, ref. int.

2,2-di-metil-silapentano-5-sulfonato): 3,21, 3,51, 3,64 e 3,93 (AB__g, J = 18 Hz, 2H); 3,95, 4,18, 4,32 e 4,54 (AB__g, J = 13,5 Hz, 2H); 4,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 4,99 (d, J = 4,5 Hz, 1H);

5,51 (s, 2H).

- Exemplo II

Preparação do ácido 7^-amina-3-[[(1,2,3-triazol-5-il)tioj metilj-3-cefem-4-carboxilíco a partir de lJS-óxido do ácido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilico.

a) De acordo com o método descrito no Exemplo I a), trataram-se 415,4 g de uma solução de di-cloro-metano contendo

Ι^β-óxido de 7j3-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxi-

lato de trimetilsililo e 1/3-óxido de 7^-fenil-acetamido-2-bromo-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo (preparado a partir de 44,73 mmoles de ip-óxido do ácido 7p-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilico), primeiro com 4,44 ml (16,4 mmoles) de fosfito de tri-butilo durante 15 minutos a -15°C, originando um conteúdo de 29,43 mmoles de lp-óxido de 7j3-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo de acordo com a análise -HPLC. Depois disso, submeteu-se a mistura a uma redução de sulfóxido, in situ, utilizando 5,85 ml (44,9 mmoles) de cis-ciclo-octeno, 0,62 ml (8 mmoles) de N,N-di-metilformamida e 9,4 g (45,2 mmoles) de penta-cloreto de fósforo durante 30 minutos a cerca de -45°C, e tratou-se subsequentemente com 9,82 ml (77,5 mmoles) de N,N-di-metil-anilina e 8,4 g (40,2 mmoles) de penta-cloreto de fósforo durante 40 minutos a cerca de -45°C, e finalmente submeteu-se a tratamento com 30 ml (323 mmoles) de isobutanol durante 60 minutos a uma temperatura de -40°C a -35°C.

b) Adicionou-se, a uma velocidade rápida, uma solução de 11,0 g (46,8 mmoles) de penta-hidrato do sal de di-sódio de 1,2,3-triazol-5-il-tiol em 60 ml de água, a uma solução bem agitada de cloreto do ácido 7j3-amónio-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxílico obtida como descrita anteriormente, resultando uma mistura a -10°C. Depois de 60 minutos de agitação adicional a -10°C, separou-se a fase aquosa da fase orgânica, fase organica que se extraiu com 200 ml de água. As camadas aquosas combinadas lavaram-se primeiro com 50 ml de di-cloro-metano, depois do que se adicionaram 0,5 g de meta-bi-sulfito de sódio e 125 ml de metanol. Por adição lenta de 16,7 ml de 25% de hidróxido de sódio em água aumentou-se o pH de 0,25 para 4,0 a cerca de 10°C. Isto resultou num pricipitado amorfo, que se recolheu por filtração e lavou com 25 ml de metanol a 60% e com acetona, respectivamente. Depois de seco por vácuo a 45°C o ácido 7/-amina-3-[[(1,2,3-triazol-5-il)tiojmetilj 3-cefem-4-carboxílico cor de creme obtido pesava 8,04 g. De acordo com a análise HPLC a pureza do produto era de 89% em peso, o rendimento total real baseado na quantidade utilizada inicialmente de lp-óxido do ácido 7/3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco era 51%.

IR (disco-KBr, valores em cm ^): 1810 1410, 1345, 1290, 1230, 1150, 1115, 1060, 1000,

PMR (DCOOD, <5-valores em ppm, 360 Mc, 3,84 e 3,92 (AB__g, 2H; J = 18 Hz); 4,28 (s, 2H) J = 4,5 Hz); 5,50 (d, IH; J = 4,5 HZ); 8,36 (s,

1620, 1540,

800 e 790.

ref. int. TMS): 5,47 (d, IH;

IH) .

Exemplo III

Preparação do ácido 7p-amino-3-£f(l-carboxi-metil-tetrazol-5-il)tiojmetil3-3-cefem-4-carboxilíco a partir de lp-óxido do ácido 7,B-f enil-acet amido-3-bromo-me til-3-cef em-4-carboxílico.

a) Executou-se um processo descrito no Exemplo I a).

A sililação, brominação e desbrominação aplicada, em recipiente único, ao material de partida Ιβ-óxido do ácido 7^-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4 carboxílico (43,2 mmoles) proporcionou 325 ml de uma solução em di-cloro-metano contendo 26,5 mmoles de lJ3-óxido de 7)3-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo de acordo com a análise HPLC. Adicionaram-se então, a -45°C, 5,2 ml (40 mmoles) de cis-ciclo-octeno, 0,71 ml de N,N-di-metil-anilina, 1,35 ml de N,N-di-metil-formamida, e 9,9 g (47,5 mmoles) de penta-cloreto de fósforo, seguindo-se uma agitação adicional durante 30 minutos a -45°C. Introduziram-se posteriormente 10,6 ml (83,6 mmoles) de N,N-di-metil-anilina e 9,9 g (47,5 mmoles) de pentacloreto de fósforo, depois do que se agitou outra vez a mistura durante 30 minutos à mesma temperatura. A adição de 31,5 ml de isobutanol e a agitação adicional durante 60 minutos executou-se a -35°C.

b) Adicionaram-se 10,6 g (52 mmoles) do sal de di-sódio de l-carboxi-metil-tetrazol-5-il-tiol à solução de cloreto do ácido 7p-amónia-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilíco bruto então preparada. Aumentou-se a temperatura da mistura bem agitada para 0°C, seguindo-se uma agitação de 60 minutos a 0°C. Depois da introdução de 50 ml de água fria e de 15 minutos de agitação a 0°C, separou-se a fase orgânica da face aquosa. Extraíu-se a fase orgânica duas vezes com 40 ml de água fria e depois rejeitou-se, lavaram-se as camadas aquosas combinadas

com dicloro-metano, e em seguida diluíram-se com 300 ml de me- ! tanol frio. Após adição lenta de hidróxido de sódio 4N para proporcionar um pH 3,5 deixou-se repousar a preparação durante toda a noite, a 0°C. Recolheu-se o precipitado formado, por filtração, lavou-se com uma mistura fria de 1:1 de metanol e I í

água e com acetona, respectivamente, e depois secou-se por vácuo sobre penta-óxido de fósforo. Isolaram-se 7,5 g de um pro- ^!duto bruto que, à parte as impurezas, continha o composto desejado para cerca de 75% como o ácido amino-di-carboxilíco e i j

25% como um sal de monosódio correspondente, que se revelou, j por titulação, com hidróxido de sódio numapequena amostra. !

I

De acordo com a determinação RMP com a ajuda de uma quantidade pesada de uma referencia interna, o produto bruto continha ί

16,53 mmoles de ácido 7p-amina^3-| j(1-carboxi-metil-tetrazol-5-il)tio|metil|3-cefem-4-carboxilíco/carboxilato (uma pureza de 87% em peso) correspondente a um rendimento real total de j

38,6%, como calculado a partir da quantidade de 1^3-óxido do ί ι

ácido 7j3-f enil-acetamido-3-metil-3-cef em-4-carboxilíco . i

c) O composto do título, livre do sal de mono-sódio remanescente, obteve-se em cerca de 34% do rendimento total e com uma pureza de 95,6% em peso de acordo com a determinação

I

-RMP, por dissolução do produto bruto, num volume mínimo de ;

I água, com a ajuda do ácido clorídrico 4N a pH 1,4, diluição com três partes de metanol, filtração e adição de hidróxido de sódio 4N a pH 2,6. Recolheu-se o precipitado por filtração, ! lavou-se com um pequeno volume de uma mistura fria 1:1 de metanol e água e com acetona, esecou-se por vácuo a peso constante .

IR (disco-KBr, valores em cm^-1): 1820, 1635, 1550,

1370, 1130, 1080.PMR (DCO^D, ó-valores em ppm, 250 Mc, int. ref. TMS): 3.83, 3.90, 3.90, 3.97 (AB-q, J = 18 Hz, 2H); 4.50, 4.55, 4.64, 4.69 (AB-q, J = 14 Hz, 2H); 5.43, 5.45, 5.47, 5.49 (AB-q, J cerca de 5 Hz, 2H); 5.50 (s, 2H).

Exemplo IV

Preparação do ácido 7j3-amino-3-££( 1-( 2-di-metil-amino ) etil-te- j trazol-5-il)tio]metil]-3-cefem-4-carboxilíco a partir de uma solução de 1^-óxido do ácido 7/3—fenil-acetamido-3-bromo-metil- í í

-3-cefem-4-carboxilíco bruto.

a) Executou-se um processo como descrito no Exemplo [

Ia). A sililação, brominação e desbrominação em recipiente ; único, aplicadas ao material de partida lp-óxido do ácido 7/S-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco (33,1 mmoles), proporcionaram- 260 ml de uma solução em di-cloro-metano contendo 19,9 mmoles de lp-óxido de 7j3-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo, de acordo com a análise HPLC. A -55°C, adicionaram-se 3,80 ml (29,2 mmoles) í

de cis-ciclo-octeno e 7,66 g (86,8 mmoles) de penta-cloreto de fósforo, seguida de 30 minutos de agitação a -45°C. Introduziram-se então 7,62 ml (60,1 mmoles) de N,N-di-metil-anilina e 7,66 g (36,8 mmoles) de penta-cloreto de fósforo, a -45°C. Depois de 30 minutos de agitação à mesma temperatura, adicionaram-se 27 ml de isobutanol a -35°C, depois do que se agitou a mistura durante 60 minutos a -35°C.

b) Adicionaram-se, a uma solução bem agitada, obtida como descrito anteriormente, 6,37 g (36,8 mmoles) de l-(2-di-me-j til-amino)etil-tetrazol-5-il-tiol pulverizados, seguindo-se uma agitação durante 60 minutos a -10°C e durante 30 minutos a Ϊ 0°C. Continuou-se a agitação durante 10 minutos depois de di- ;

luição com 100 ml de água fria, depois do que se separou a fase j aquosa da fase orgânica, que se extraiu duas vezes com 50 ml de ‘ água fria. Lavaram-se as camadas aquosas combinadas com di- * -cloro-metano, e depois agitaram-se com carbono activado, o ;

que se removeu por filtração. Adicionou-se tri-etil-amina ao filtrado, para proporcionar pH 3,2, depois do que se concentrou í a solução azeotropicamente por vácuo com n-butanol para pro- ί porcionar um volume de cerca de 100 ml. Adicionou-se etanol j lentamente para conseguir uma precipitação completa. Enquanto i se agitava a preparação manteve-se a 0°C durante 45 minutos, ! depois do que se recolheu o precipitado por filtração, seguido por lavagens com 70% de etanol, 96% de etanol e acetona, respectivamente. Depois de seco por vácuo a produção de cloreto

do ácido 7j3-amino-3-[/(1-( 2-di-metil-amino ) etil-tetrazol-5-il) - ¹tio}metil}-3-cefem-4-carboxilico de 5,4 g. Como indicado quantitativamente pela determinação -PMR numa solução de quantidades pesadas do produto e de um composto de referencia, a pu- reza era de 88% em peso. Calculado, a partir da quantidade inicialmente utilizada de l)3-óxido do ácido 7p-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco, o rendimento real total era de 35,2%. !

PMR (D„0, valores-<$ em ppm, 60 Mc, ref. int. 2,2£ I di-metil-sila-pentano-5-sulfonato): 3.07 (s,6H); 3.77, 3.86,

3.96	(t, J	= 6	Hz, 2H); 3.83 (s, 2H);	4.32	(s, 2H); 4.92, 5.02,
5.12,	5.21	(t,	J = 6 Hz, 2H); 5.12, 5	.21 (d	, J = 5.2 Hz, 1H);
5.27,	5.35	(d,	J = 5.2 Hz, 1H).
		IR	(disco-KBr, valores rm	-1 , cm ) :	3360, 1802, 1618,
1530,	1410 ,	1345, 1285.

Exemplo V

Preparação do ácido 7j3-amino-3-£[( 1-metil-tetrazol-5-il) tiojmetil}-3-cefem-4-carboxilíco a partir de lp-óxido de 7j3-fenil-acetamido-3-meti1-3-cefem-4-carboxilato .

Na forma usual, como descrito no Pedido de Patente ;

Europeia Νθ. 0137534, fez-se a sililação de uma supensão de :

100 g (pureza 97,5%, 280 mmoles) de 1^-óxido do ácido 7j3-fenil- ! -acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco em 2 000 ml de di-clo- ( ro-metano, com hexa-metil disilatano e subsequentemente bromi- j nou-se com N-bromo- sucinimida proporcionando 2 855 g de uma mistura de reacção contendo uma mistura de Ιβ-óxido de 7)3-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo e Ιβ-óxido de 7β-ίenil-acetamido-2-bromo-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo. Aplicando continuamente condições anidras arrefeceram-se 248,8 g desta solução ί armazenada até -60°C e tratou-se in situ com 2,5 ml (9,2 mmoles) de fosfite de tri-butilo durante 45 minutos. De acordo com as análises HPLC a mistura de reacção continha 14,89 mmoles de 7p-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de tri26

H metilsililo, que corresponde a um rendimento de 61%. Adicio- ί í naram-se então in situ 2,7 ml (20,7 mmoles) de ciclo-octeno, : 0,3 ml (2,7 mmoles) de Ν,N-di-metil-anilina e 0,5 ml (6,8 mmoles) de Ν,N-di-metil-formamida, seguidas de 5 g (24,1 mmoles) i de penta-ciorebo de fósforo 5 minutos depois. Depois de agi- : tação durante mais 40 minutos, adicionaram-se 5,1 ml (40,5 mmoi les) de Ν,N-di-metil-anilina e 5 g (24,1 mmoles) de penta-clo!

reto de fósforo. Depois de agitação durante 200 minutos a ;

o

-50 C adicionou-se uma solução de 4,5 g (30 mmoles) de iodeto de sódio em 100 ml de metanol. Permitiu-se que a temperatura aumentasse até -10°C e continuou-se a agitação durante 105 mi- ;

! nutos. Depois da adição de 4,36 g (37,5 mmoles) de 5-mercapto- ; j 1-metil-tetrazol, agitou-se durante 50 minutos, manteve-se a | mistura de reacção durante a noite e agitou-se durante mais 180 minutos, adicionou-se a mistura de reacção gota a gota a uma mistura refrigerada de 130 ml de água, 20 ml de acetato de butilo e 8,3 g de bi-sulfito de sódio. Entretanto manteve-se : o pH a 8 com uma solução de hidróxido de potássio 4N. Depois da separação das camadas e extracção da camada orgânica com 3,5 ml de água, lavaram-se as camadas aquosas combinadas com ; 25 ml de acetato de butilo e levou-se o pH a 3,5 com uma solu- í ção de ácido cloridrico 4N. Depois de manter a mistura a 2°C !

durante 16 horas, filtrou-se o precipitado, lavou-se subsequentemente com uma mistura 3:7 de propanol-2 e água, uma mistura 1:1 de acetona e água e acetona, respectivamente, e secou-se j por vácuo, produzindo-se então 3,27 g do composto do título.

De acordo com a análise -HPLC a pureza era de 83% em peso. A solução mãe continha outros 6% do composto do título. O rendimento total isolado partindo de ip-óxido do ácido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco aumentou para 33%.

Exemplo VI

Preparação do ácido 7)3-amina-3-[£( 5-metil-l, 3,4-tiadiazol-2-

Trataram-se 341,6 g da solução armazenada, obtida como

descrito no exemplo V, contendo uma mistura de Γβ-óxido de 7J3fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo e 1/3-óxido de 7^-fenil-acetamido-2-bromo-3-bromometil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo com 3,4 ml (12,4 mmoles) de fosfito de tri-butilo durante 45 minutos a -60°C,

Em seguida, executou-se a redução do sulfóxido com 3,7 ml (28,1 mmoles) de ciclo-octeno, o,5 ml (3,7 mmoles) de Ν,N-di-metilanilina, 0,7 ml (9,2 mmoles) de Ν,N-di-metil-formamida e 6,8 g (32,5 mmoles) de penta-cloreto de fósforo. Depois de agitação durante 40 minutos a -60°C adicionaram-se 7 ml (54,9 mmoles) de Ν,N-di-matil-anilina e 6,8 g (32,6 mmoles) de penta-cloreto de fósforo e continuou-se a agitação durante 200 minutos a -50°C. Depois de se adicionar uma solução de 6,1 g (40,6 mmoles) de iodeto de sódio em 100 ml de metanol, permitiu-se que a temperatura aumentasse para -10°C e continuou-se a agitação durante 105 minutos. Adicionaram-se então 6,7 g (50,8 mmoles) de 2-mercapto-5-metil-l,3,4-tiadiazol, depois do que se agitou a mistura de reacção durante uma hora, a -10°C e manteve-se durante a noite a 0°C. Depois de se adicionar 50 ml de água e agitar durante 15 minutos a 0°C, separaram-se as camadas e extraíu-se a camada orgânica com outros 50 ml de água. Adicionaram-se às camadas aquosas combinadas 50 ml de isobutanol e ajustou-se o pH a 7,9 com amónia. Após separação das camadas e extração da camada de isobutanol com água, o pH das camadas aquosas combinadas ajustou-se a 3,5 com uma solução de ácido sulfuríco 4N. Depois de manter a mistura de reacção durante 20 noras no frigorífico, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e acetona e secou-se por vácuo, produzindo 5,85 g do produto do título. A pureza de acordo com o HPLC era 86,6%. O rendimento total atingiu os 44%.

Exemplo VII i

Preparação do ácido 7J3~amina-1,2,3-triazol-5-il) tio] metil]-3-cefem-4-carboxilíco a partir de 1^-óxido do ácido 7j3-fenil- j acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboKÍlíco, na presença da aceto- ί ί

na. i

a) De acordo com o método descrito no Exemplo Ia, ar-I refeceram-se, 526,5 g de uma solução de di-cloro-metano contendo lp-óxido de 7p-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-car- | boxilato de trimetilsililo e ip-óxido de 7j3-fenil-acetamido-2-bromo-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo a -52°C e trataram-se com 5,25 ml (19,4 mmoles) de fosfato de tri-butilo durante 48 minutos a -50± 2°C.

Submeteu-se, depois, a mistura, in situ a uma redução pelo .sulfóxido utilizando 5,7 ml (43,7 mmoles) de cis-ci- I clo-octeno, 0,75 ml (5,9 mmoles) de N,N-di-metil-anilina, 1,1 \ ml (14,3 mmoles) de N,N-di-metil-formamida e 10,6 g (50,9 mmo- ί les) de penta-cloreto de fósforo, durante 30 minutos a cerca de -45°C, tratou-se subsequentemente com 10,9 ml (86,0 mmoles)

- de N,N-di-metil-anilina e 10,6 g (50,9 mmoles) de penta-clore! to de fósforo durante 4 horas e 5 minutos a cerca de -50°C, e ! l· finalmente submeteu-se a tratamento com 40 ml (431 mmoles) de isobutanol e 225 ml (3,06 mmoles) de acetona. Agitou-se a solução obtida durante uma hora a -40°C depois do que se manteve ^I o durante a noite no frigorifico a -28 C. Agitou-se a mistura de b o reacção durante mais duas horas a -25 C. Retirou-se uma amos^II tra agitada que continha cloreto de 3-bromo/cloco-metil-4-carboxi-7p-iso-propilideno-amónio-3-cefem. í

À solução obtida bem agitada, como descrito anterior- I 5 mente, adicionou-se a uma velocidade rápida, uma solução de .

! ι !

ί 13,0 g (55,3 mmoles) do di-hidrato do sal de di-sódio de 1,2,3- i ί ί ;

-triazol-5-il-tiol em 70 ml de água, resultando uma mistura a !

ί o

-5 C. Como não se conseguiu obter uma separação da camada or- ; gânica e de água, evaporou-se a solução a um volume de 230 ml ί i no evaporador rotativo a baixa temperatura (0°C). AdicionaramI ' í — se ao concentrado obtido, depois de cerca de meia hora, 100 ml μ de tri-cloro-metano e 25 ml de H„O, depois do que -se separaram ί i £· ’ ί as camadas. As camadas aquosas combinadas lavaram-se primeiro H com 10 ml de tri-cloro-metano, e em seguida adicionaram-se 0,6 il g de meta-bi-sulfito de sódio e 150 ml de metanol. Por adição J lenta de 25% de hidróxido de sódio na água sob arrefecimento, o pH aumentou-se de 0,3 para 1,7 a cerca de 15°c. Aumentou-se j então o pH durante 1,5 horas para pH 2,4 à temperatura ambien- 29 -

g te, onde ocorreu a cristalização. Finalmente levou-se o pH a

3,93 dentro de 10 minutos. Havia 33 ml dos 25% (7,95N) do hi[, dróxido de sódio utilizado. Depois de repousar durante a noi- jl te, no frigorífico, filtrou-se o cristal e lavou-se com 25 ml I de 60% de metanol e com acetona, respectivamente. Depois de secagem por vácuo a 40°C o ácido 7)3-amina-3- [£( 1,2,3-triazol- ! -5-il)tio]metil]-3-cefem-4-carboxilico cor de creme, assim ob! tido, pesava 9,0625 g. De acordo com a análise HPLC a pureza I do produto era de 35,5% em peso, e o rendimento total real, j! baseado na quantidade utilizada inicialmente, de l£- óxido do ; i lj ácido 7)3-fenil-acetomida-3-metil-3-cefem-4-carboxilico era de !

!' 48%. Confirmou-se a estrutura por meios espectroscópicos.

i

I !

j j ί Exemplo VIII !

: :

Preparação do brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7J3-iso-propi- í 7 lideno-ainónio-3-cefem a partir duma solução de lp-óxido do áci- I do 7β-f eni 1-acet amido-3-me til-3-cef em-4-carboxi lico ._ ι í

a) De acordo com o método descrito no Exemplo Ia), | j arrefeceram-se, 390,65 g de uma solução de di-cloro-metano !

contendo 1^-óxido de 7^-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo e 1^-óxido de 7)3-fenil-acetamido-2-bromo-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsi7 lilo, a -65°C e trataram-se com 3,85 ml (14,2 mmoles) de fos- ^! fato de tributilo durante 70 minutos a -60 i 2°C.

Em seguida submeteu-se a mistura in situ a uma redu- I lj ção por sulfóxido utilizando 4,2 ml (32,2 mmoles) de cis-ciclo- í

I í jj octeno, 0,5 ml (3,9 mmoles) de N, N-di-metil-anilina, 0,8 ml (10,4 mmoles) de N,N-di-metil-formamida e 7,65 g (36,7 mmoles) ^! z o de penta-cloreto de fósforo durante 65 minutos a cerca de -66 C, j tratou-se subsequentemente com 4,8 ml (37,9 mmoles) de N,N-di- j ' metil-anilina e 7,65 g (36,7 mmoles) de penta-cloreto de fósj| foro durante 2 horas e 15 minutos a cerca de -66°C, e submeteu-se a tratamento com 28 ml (30,3 mmoles) de iso-butanol. Depois da agitação por 1 hora e 30 minutos a cerca de -65°C a mistura de reacção submeteu-se finalmente ao tratamento com

345 ml (4,7 mol) de acetona e 19 ml (166 imoles) de uma solução

j de HBr, 47%. >

ji Filtrou-se o cristal e lavou-se com cloreto de meti- j li ✓ o I h leno e com acetona. Depois de secagem in vacuo a 40 C, o bro- | íj meto de 3-bromo-metil-4-carboxi-7B-iso-propilideno-amónio-3- ; j cefem cor de rosa claro assim obtido, pesava 8,1387 g.

Espectro IR (disco-KBr; valores em cm ^): 3420, 1790, jí 1692, 1650, 1619, 1512, 1397, 1347, 1215, 1180, 1091, 1059, í 992_T820, 720, 697, 620. I j ί ι Espectro RMN (360 MHz; CE^CC^D; valores-á em ppm; I í ref. int. ácido maleico; <$ = 6.35): 2.54 (s, 3H); 2.63 (s, 3H); ’ jí 3.53, 3.58 (AB-q ou d, 2H; J = 17.3 Hz); 4.29, 4.33 (AB-q ou d, ' 7 2H; J = 10.7 Hz); 5.33 (d, lH; J = 4.5 Hz); 5.83 (d, lH; J = 4.5',

Hz). i i í ij Exemplo IX , ; i

Preparação e isolamento do cloreto de 7j3-amónia-3--bromo-metilí -4-carboxi-3-cefem a partir de íp-óxido do ácido 7j3~f enil-ace^,! tamido-3-metil-3-cef em-4-carboxilíco .

De acordo com o processo descrito no Exemplo Ia), converteram-se 28,91 mmoles de Ιβ-óxido do ácido 7^3-fenil-ace- j ί; tamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco em di-cloro-metano por si- j

I í, lilação e brominação em 267,7 g de uma mistura de reacção, con- i tendo 1^-óxido de 7j3-fenil-acetamido-3-bromo-metil-3-cefem-4|j -carboxilato de trimetilsililo e uma quantidade menor dos seus í i tl derivados 2-bromo. Tratou-se a solução, pelo método usual, com ll 3,2 ml de fosfato de tri-butilo para proporcionar uma solução j contendo 17,63 mmoles do 1^-óxido de 7^-fenil-acetamido-3-bro4 mo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo. í | Arrefeceu-se a solução até -45°C seguindo-se a intro- !

dução de 3,88 ml (30 mmoles) de cis-ciclo-octeno, 0,42 ml (3,3 i| mmoles) de N, N-di-me til-anilina, 0,38 ml (5 mmoles) de N,N-di- j -metil-formamida e 6 g (28,8 mmoles) de penta-cloreto de fós- í foro, respectivamente, e em seguida agitou-se a mistura durante

I 30 minutos a -45°_c.

! Adicionaram-se 6 ml (47,6 mmoles) de N,N-di-metil31

μ anilina e 6 g (28,8 mmoles) de penta-cloreto de fósforo à mes- j ί ma temperatura. Depois de uma agitação adicional durante 30 ij minutos, adicionaram-se lentamente 22 ml (23,8 mmoles) de isoJ -butanol, seguindo-se uma agitação por 60 minutos a -35°C.

íl Adicionaram-se à solução castanho avermelhado resul- I

Η tante, 2,6 ml (31,9 mmoles) de piridina e 4,1 ml (31,9 mmoles) . I ·: de cloreto de tri-metil-sililo, seguindo-se uma agitação de 30 minutos a -10°C. Guardou-se a preparação durante 2 horas a -25°C do que resultou a formação de um precipitado. Recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com di-cloro-metano.

i !

Dissolveu-se o produto obtido num volume mínimo de metanol a

I 0°C, seguindo-se uma adição lenta de 10 ml de ácido cloridrico IN frio e 200 ml de iso-propanol, respectivamente. ConcentrouI _z

-se a solução resultante por vacuo num pequeno volume. Recoi ! lheu-se o produto cristalino, quase branco, aqui formado, por p filtração, e lavou-se sequencialmente com isopropano frio e nb -hexano. Depois de secagem por vácuo a produção foi de 2,64 g. í Por análise-PMR, utilizando uma solução em DCC^D preparada a ij partir de quantidades pesadas do produto isolado e ácido maleiI co, verificou-se que o produto isolado era o sal cloridrato do '' ácido 7j3-amino-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilico com pureza H de cerca de 85% em peso, No entanto, o rendimento total real :

í era de cerca de 24%. J

I I

RMP (DCC^D, vâlores-<§ em ppm, 300 Mc, ref. int TMS):

3.79, 3.85, 3.91 (AB-q, J = 18 Hz, 2H); 4.68, 4.72, 4.75, 4.79 (AB-q, J = 12 Hz, 2H); cerca de 5.50 (q, 2H).

í j IR (disco-KBr, valores em cm^-1): 1865, 1630, 1550, | 1420, 1360, 1135, 1135, 1065, 1018.

Obteve-se também o ácido 7j3-amino-3-bromo-metil-3I cefem-4-carboxilíco na forma de ião duplo, embora num estado muito menos puro, a partir do lp-óxido do ácido 7p-feni1-acetamido-3-bromo-metil-4-carboxilíco na forma não purificada, por sequência de sililação com tri-metil-cloro-silano e N,N-di-me- j til-anilina, redução por sulfóxido e formação de cloreto de imida com penta-cloreto de fósforo e Ν,N-di-metil-anilina (com ou sem substituição parcial de Ν,N-di-metil-anilina por ciclo-octeno), tratamento com iso-butanol e em seguida com um volume

mínimo de água, e finalmente isolamento do composto precipita- i do por adição de bicarbonato de sódio pH 3,5.

i _i ^;

IR (disco-KBr, valores em cm ): 1860, 1620, 1540, , l· 1410, 1350, 1125, 1060, 1015.

!^! Exemplo X j

Preparação do cloreto de 3-bromo-metil-4-carboxi-7p-iso-propi- | leno-amónia-3-cefem a partir de uma solução de lJ3~óxido do á- |

H eido 7B-fenil-acetamido~3-metil-3-cefem-4-carboxilico sob con- :

, I dições varias de reacçao._ ;

I :

a) De acordo com o processo descrito no Exemplo Ia), í í convertera^-se 287 mmoles de 1^-óxido do ácido 7£-fenil-ace- ί^: _z , tamido-3-metil-cetem-4-carboxilico em 2 1 de di-cloro-metano, p numa solução armazenada contendo ΐρ-óxido de 7j3-fenil-acetamiH do-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo e uma quantidade menor de ip-óxído de 7j3-fenil-acetamido-3-bromo-me- | til-3-cefem-4-carboxilato de trimetilsililo e levou-se a -30°C. [

Adicionou-se 5,0 ml de fosfato de tri-butilo a uma quarta par- í

Jí te em peso dessa solução armazenada durante 20 minutos a -25°C !

-30°C para reduzir o di-brometo em mono-brometo. ί ί Arrefeceu-se a solução obtida anteriormente a -60°C, !

seguida de introdução de 1 ml de N,N-di-metil-anilina, 1,5 ml f de N,N-di-metil-formamida, 7,5 ml de cis-ciclo-octeno e 15 g de [ ! penta-cloreto de fósforo, depois do que se agitou a mistura durante 30 minutos a -55°C - -60°C.

ί i j Adicionaram-se 15 ml de N,N-di-metil-anilina e 15 g

- de penta-cloreto de fósforo, seguindo-se 120 minutos de agita- j j ção a -50°C - -55°C. Subsequentemente adicionaram-se 52,5 ml i ! de iso-butanol, seguidos por 60 minutos de agitaçao a -25 C ‘ -30°C.

ί i j j b) Dividiu-se a solução de cloreto de 7j3-amónia-3-

I ' bromo-metil-4-carboxi-3-cefem em sete partes em peso. Adicionaram-se, a cada parte, 90 ml de acetona, juntamente com os aditivos indicados na Tabela A, e aumentou-se a temperatura para

20°C - 25QC, arrefeceu-se então para 5°C e guardou-se durante

toda a noite no frigorífico. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com di-cloro-metano e acetona e secou-se por vácuo, a peso constante, a 20°C - 25°C. Os resultados apresentam-se na tabela A. A pureza do material isolado estabeleceu-se por ensaio quantitativo sendo de 70%. A porção de com- j postos substituídos 3-bromo-metil (Br) versus compostos substi- í

I tuídos 3-cloro-metil (Cl) e a produção de cloreto de 3-bromo- ! metil-4-carboxi-7)3-iso-propilideno-amónia-3-cef em , são dadas em cada entrada. ;

Tabela A

	aditivo	proporção Br: Cl	produção (g)	rendimento Br (%)
1.	-	70:30	1.91	24.7 1
2.	1 ml H₂O	84 :16	2.03	31.5
3 .	5 ml H₂SO₄, com	: 94:06	1.61	2 7.9 :
4 .	5 ml H₃PO₄, 85%	85:15	1.85	29.1 í t
5.	5 ml HBr, 47%	94 : 06	1.96	34.0
6.	10 ml HBr, 47%	94 : 05	2.03	35.3
7.	15 ml HBr, 47%	93:07	1.85	31.8

Exemplo XI j

Preparação do cloreto de 3-bromo-metil-4-carbo.<i-7j3-iso-propili- j deno-amónia-3-cefem a partir de uma solução de i^-óxido do ácido 7^3-f enil-acetamido-3-metil-3-cef em-4-carboxilíco , sob condi- ; ções várias de reacção._ |

Exactamente pelo mesmo processo como descrito no exem-!

I pio X, preparou-se o cloreto de 3-bromo-metii-4-carboxi-7j3-iso- ^!: -propilideno-amónia-3-cefem excepto que os aditivos se introdu- !

i ziram 15 m antes da acetona. Os resultados são apresentados na í tabela B.

Tabela Β

	adit.ivo	proporção Br:Cl	produção (g)	rendimento 3R(%)
1.	-	49:51	2.33	21.1
2.	1 ml H₂0	76:24	2.24	31.5
3.	5 ml H„SO., conc 2 4	91: 09	2.19	36.8 I
4.	5 ml H-.PO., conc 3 4'	80:20	2.22	32.8
5.	5 ml HBr, 47%	90:10	2.27	37.7
6.	10 ml HBr, 47%	89:11	2.23	36.7
7.	15 ml HBr, 47%	83 : 12	2.08	33.8

] Exemplo XII ; i jl Preparação do cloreto de 4-carboxi-3-cloro-metil-7j3-iso-propi/ lideno-amónia-3-cefem a partir de uma solução de Ι,Β-óxido do I ácido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilíco, sob condições várias de reacção.

H Exactamente da mesma forma, como descrito no exemplo

Η X, preparou-se o cloreto de 4-carboxi-3-cloro-metil-7j3-iso-pro' pilideno-amónia-3-cefem. Os resultadas apresentam-se na tabela C.

!

I | Tabela C

	aditivo	proporção Cl:Br	produção (g)	rendimento Cl (%)
1.	-	42 : 53	2.01	17.7
2 .	2.5 ml DMA*	56 : 44	1.96	23.0
3.	2.5 ml DMA* + 2.5 g PCl₅	53:42	2.02	24.6
4 .	2.5 ml PClç.	43:57	1.96	17.7
5 .	15 ml HC1	94 :06	1.40	27.6

ij * DMA - N, N-di-metil-anilina.

Preparação do ácido 7^5-amina-3-££( l-metil-tetrazol-5-il) tioj; metilj-3-cefem-4-carboxilíco a partir do brometo de 3-bromo-meti i-4-carbox i-7B-iso-propilideno-amónia-3-cefem .

Adicionaram-se, 800 mg (79% de pureza; 1,53 mmoles) j de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7^-iso-propilideno-amónia-3-cefem, porção a porção, durante cerca de 30 minutos, a uma solução agitada de 232 mg (2,0 mmoles) de 5-mercapto-l-metil-tetrazol em 10 m.l de uma mistura 1:1 de propanol-2 e água a 25°C. Depois de ajustar o pH a 2,6 com 3,3 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN, agitou-se a mistura de reacção duranj te mais 45 minutos. Após centrifugação, lavou-se com uma mistura 1:1 de água a acetona e com acetona, e secou-se por vácuo i

a 45 C, e obtiveram-se 543 mg do composto do título (pureza de i acordo com HPLC: 82%; rendimento 38%).

• IR (disco-KBr; valores em cm ^): 1800, 1615, 1535,

1410, 1350, 1290, 1275, 1255, 1170, 1120, 1060, 1010, 800, 790.

RMP (DCOOD; valores-<5 em ppm, 360 Mc, ref. int. TM3): 3.92 (s, 2H); 4.18 (s, 3H); 4.54 (s,2H); 5.46 (d, 1H; J = 4.5 || Hz) ; 5.48 (d, 1H, J = 4.5 Hz) .

!

Exemplo XIV

Preparação do ácido 7J3~amino-3-[£( 1,3,4-tiadiazol-2-il) tioj metilj-3-cefem-4-carboxilíco a partir do brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7j5-iso-pcopi lide no-amónia - 3-cef em.

Adicionaram-se, 800 mg (79% de pureza; 1,53 mmoles) de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7_>E-iso-propilideno-amónia -3-cefem, porção a porção durante cerca de duas horas a uma solução bem agitada de 236 mg (2,0 mmoles) de 2-mercapto-l,3,4-tiadiazol em 10 ml de uma mistura 1:1 de propanol-2 e água à temperatura ambiente, enquanto o pH se manteve a 2,5 com uma solução de hidróxido de sódio. Depois de agitação durante mais 30 minutos a um pH 2,5 isolou-se o produto por centrifugação e lavou-se com uma mistura 1:1 de água e acetona e com acetona,

i ) θ I p secou-se por vácuo a 45 C, proporcionando então 586 mg do com^{1 !} í posto do título.

! IR (disco-KBr; valores sm cm ^): 1805, 1620, 1545,

1415, 1370, 1350, 1065, e 805. ί í

RMP (CF^COOD; valores-o em ppm, 360 Mc, ref. int. TMS):

3.60 (s, 28); 4.43 e 4.58 (AB-q; 2H; J = 14.0 Hz); 5.13 (s, 2H); 9.92 (s, IH).

Exemplo XV

Preparação do ácido 7_)3-amina-3- [Q( 1,2,3-triazol-5-il) tio] metil] ί -3-cefem-4-carboxilíco a partir do brometo de 3-bromo-meti1-4I i ! -carboxi- 7J3-iso-pr opil ideno-amónia-3-cef em._ i

Adicionaram-se a uma solução de 245 mg (2,0 mmoles)

I do sal de sódio de 1,2,3-triazol-5-i1-tiol- em 3 ml de água, ml de acetona. Depois de ajustar o pH a 1,7 com 0,5 ml de HC1 IN , adicionaram-se 800 mg (pureza 79%; 1,53 mmoles) do brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7,B-iso-propilideno-amónia-3-cefem, porção a porção, durante cerca de 85 minutos, enquanto o í

J pH se manteve a 1,8 com NaOH IN. Depois de agitação por mais í í 25 minutos ajustou-se o píí a 2,2. Depois de centrifugação, la- í ií vou-se com 7,5 ml de uma mistura 1:1 de água e acetona e com . 0 acetona, e secou-se por vacuo a 45 C, e obtiveram-se 378 mg do

I composto do título (pureza ds acordo com HPLC 78%; rendimento | total 61,5%). Confirmou-se a estrutura por meios espectroscó- I

I picos.

i í Exemplo XVI

Preparação do ácido 7_yB-amino-3-^(5-metil-l,3,4-tia-diazol-2-il)tiojmetil]-3-cefem-4-carboxilíco a partir do brometo de 3- í l -bromo-metil-4-carboxi-7j3-isopropilideno-amónia-3-cefem. í

--------—

I

Adicionaram-se 800 mg (pureza:79%, 1,53 mmoles) de brometo de 3-br orno-met i 1-4 -carboxi- 7j3-isopr opil i de no-amónia-3-cefem a uma solução de 265 mg (2,0 mmoles) de 2-mercapto-5-metil-1,3,4-tiadiazol em 15 ml de uma mistura 1:1 de acetona

num banho ultrassónico durante 5 minutos e, depois de uma hora, j mais 5 minutos, diiuíu-se com alguns mililitros de acetona e centrifugou-se. Depois de lavar o precipitado com acetona e éter dietílico e secar invácuo, obtiveram-se 500 mg do composto do título com uma pureza de 84%. O rendimento total foi de j 80%.

IR (disco-KBr; valores em cm ^): 1805, 1620, 1545, 1515,1410, 1380, 1150, 1060, 800 e 790.

RMP (CR COOD; 360 Mc, ref. int. TMS; valores-5 em ppm): 2.83 (s, 3H); 3.54 e 3.62 (AB-q, 2H; J = 16.2 Hz); 4.37 e 4.55 (AB-q, 2H; J = 13.8 Hz); 5.11 (d, 1H; J = 4.5 Hz); 5.14 (d, 1H; J = 4.5 Hz).

Exemplo XVII

Preparação do ácido 7^-amino-3[f(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)~ tiojmetilj-3-cefem-4-carboxilíco a partir do brometo de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi - 7)3-c i cl o-pent il ideno-amónia-3-cef em.

i

De acordo com o processo do Exemplo XVI, obtiveram-se |

I

4 mg de ácido 7,B-amino-3-££( 2-metil-l, 3,4-tiad Lazol-2-il) tioj - | metilj-3-cefem-4-carboxilíco por reacção de uma mistura de cio- ; reto de 3 -bromo-metil-4-carboxi- 7J3-C iclo-pen til ideno-amónia-3 -cefem e o correspondente composto de cloro-metilo (803 mg); pureza: 66% do composto de bromo, 20% do composto de cloro;

1,69 mmoles) com 265 mg de 2-mercapto-5-metil-l,3,4-tiadiazol. Pureza 83%, rendimento 65%.

Exemplo XVIII í Preparação do ácido 7j3-amina-3-5-metil-l, 3,4-tiadiazol-2-il) - i tioj metilj-3-cef em-4-carboxilíco a partir do ácido 7,B-amino-3bromo-metil-3-cefem-4-carboxilico.

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio IN (cerca de 3,4 ml) a 60 mg (0,45 mmoles) de 2-mercapto-5-metil-1,3,4-tiadiazol em 2 ml de água até à solução ficar clara a um

-amina-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxilíco, porção a porção.

Necessitou-se de cerca de 2,8 ml de uma solução de NaOH 0,IN para manter o pH a cerca de 7,5. Então ajustou-se o pH da solução a 4 com 3,6 ml de uma solução de HCl 0,1 N. Filtrou-se o precipitado formado e lavou-se com água e acetona. Depois de secagem por vácuo obtiveram-se 61 mg de ácido 7j3-amina-3CP⁵ -metil-l,3,4,-tiadiazol-2-il)tio}metil2-3-cefem-4-carboxilíco com uma pureza de 62,5%. O rendimento total foi de 32,5%.

IR (disco-KBr, valores em cm ^): cerca de 3410, 1800,

1620, cerca de 1540, 1412, 1350, 1060.

Exemplo XIX

Preparação do ácido 7j}-amino-3-£Q(6-hidroxi-2-metil-5-oxo1,2,4-triazol-3-il)tiojmetilj-3-cefem-4-carboxílico a partir do brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7j3-isopropilideno-amón ia-3-cefem.

Adicionaram-se 800 mg (79% de pureza; 1,53 mmoles) de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7B-isopropildeno-amónia-3-cefem, porção a porção durante 80 minutos a uma solução agitada de 318 mg (2,0 mmoles) de 6-hidroxi-l-mercapto-2-metil-5-oxo-l,2,4-triazol em 10 ml de uma mistura 1:1 de acetona e água à temperatura ambiente, enquanto se manteve o pH a 1,95 com uma solução NaOH IN (3,2 ml). Depois de agitação durante mais 15 minutos separou-se o produto cristalino por centrifugação, lavou-se com uma mistura de acetona e água, com acetona e secou-se por vácuo, produzindo-se, assim, 626 mg do composto do título. Pureza 92%; rendimento 100%.

IR (disco-KBr; valores em cm ^): 1795, 1640, 1615, 1585, 1410, 1345, 1290, 1220, 1100, 800 e 735.

RMP (DgO+NaHCO^; 360 Mc, ref. int. TMS; valores-o em ppm): 3.69 (_s, 3_H). 3.49 _e 3.71 (_AB-q, 2H; J = 18 Hz); 4.o9 e

4.40 (AB-q, 2H; J = 13.3 Hz); 4.80 (d, lH; J = 5 Hz); 5.10 (d,

IH; J = 5 Hz).

Exemplo XX

Preparação de ácido 7j3-amino-3-Q£( 6-hidrox i-2-metil-5-oxo~i , 2,4-j triazol-3-il)tio]metilj-3-cefem-4-carboxílico a partir de cio- i reto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7)3~ciclo-hexilideno-amó- J nia-3-cefem.

De acordo com o procedimento do Exemplo XVI obtiveram-se 703 mg de ácido 7_<p-amino-3-[[( 6-hidroxi-2-metil-5-oxo-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-3-cefem-4-carboxílico a partir de uma mistura de cloreto de 3~bromo-metil-4-carboxi-7j3-ciclo-hexilideno-amónia-3-cefem e do composto 3-cloro-metilo correspondente (1,3 g; pureza: composto bromo 59%, composto cloro •3,4%; 2,76 mmoles) e de 6-hidroxi-l-mercapto-2-metil-5-oxo-1,2,4-triazol em 16 ml de uma mistura 1:1 de acetona e água. j A temperatura de reacção era de 40°C. A pureza do produto fi- j nal foi de 92,5%. A produção foi de 64%. !

I

Exemplo XXI

Preparação de dicloreto de 7_/B-amónia-4-car’ooxi-3-[7 l-piridínio )-metilj-3-cefem a partir de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi - 7j3-isopropi lideno-amón ia - 3-cefem.

Agitou-se uma mistura de 4,63 g (pureza 85%; 9,5 mmo- i les) de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7p-isopropiiideno- ! -amónia-3-ce f em, 50 inl de acetonitrilo, 50 inl de acetona e 10 ί ml (40 mmoles) de Ν , O-bis (tri-metil-silil) acetam.ida , sob azoto à temperatura ambiente durante 15 minutos e durante 30 minutos a 0³C. Depois da adição de 10 ml (124 mmoles) de piridina e agitação durante 3 horas a 0°C obteve-se uma solução clara cor de laranja. Depois de -se verter a mistura de reacção numa mistura de 5 ml de água, 10 ml de isopropanol e 5 ml de tolueno · evaporaram-se os solventes. Dissolveu-se o sólido residual em ι 35 ml de solução de ácido clorídrico IN a 0°C. Depois de se ί adicionarem lentamente, 195 ml de isopropanol e de se agitar durante a noite a 0°C, centrifugou-se o precipitado formado, lavou-se com isopropanol e di-etil-éter e secou-se por vácuo, produzindo-se 3,55 g do composto do título. O rendimento foi

de 92%.

IR (disco-KBr; valores em cm ¹): 1795, 1610, 1487, 1395, 1335, 1280, 1240, 1150, 1050, 800, 770 e 630.

RMP (350 MHz; D₂O; valoces-o em ppm): 3.40 e 3.77 (2xd, 2H; J= 18 Hz); 5.26 (d, 1H; J = 4.8 Hz); 5.35 (d, 1H; J = 4.8 Hz); 5.45 e 5.64 (2xd, 2H; J = 14.4 Hz); 8.16 (t, 2H;

J cerca de 6 Hz); 8.64 (t, 1H; J cerca de 6 Hz); 9.00 (d, 2H;

J cerca de 6 Hz).

Exemplo XXII

Preparação de dicloreto de 7j}-amónia-4-carboxi-3- ](1-piridinio ) h meti l]-3-cefem a partir de brometo de 3-bromo-meti 1-4-carboxiH

-7^-isopi.-opilideno-amónia-3-cef em, í

' Agitou-se uma mistura de 463 mg (85% de pureza, 0,95 mmoles) de brometo de 3~bçomo-metil-4-carboxi-7j3-isopropilideno-amónia-3-cefem, 5 ml de acetona, 5 ml de acetonitrilo e 1,1 ml (4 mmoles) de Ν,O-bis(tri-metil-silil)tri-fluoro-acetamida, sob azoto durante 30 minutos a 0°C. Depois da adição de 1 ml de piridina e agitação durante três horas e meia a conversão í

'! no produto do titulo foi quantitativa de acordo com análise HPLC.

í Adicionaram-se 2 ml de água, 2 ml de isopropanol e ml de tolueno, concentrou-se a mistura por vácuo até à secagem e dissolveu-se o resíduo remanescente em 3,5 ml de uma solução de ácido clorídrico IN. Depois de se adicionarem, lentamente, 20 ml de isopropanol e de se agitar durante uma hora e [ meia, centrifugou-se a mistura. A lavagem do precipitado com ; isopropanol e éter e secagem por vácuo proporcionou 364 mg do produto do título com uma pureza de 93%. O rendimento foi de

98%.

! Exemplo XXIII

Preparação de dicloreto de 7j3-amónia-4-carboxi~3-](1-metil-piri rolidina-l-ilio)-metil]-3-cefem a partir de brometo de 3-bromo41

-metil-4-carboxi-7p-isopropilideno-amónia-3-cefem.

Fez-se a sililação de 463 mg (85% de pureza, 0,95 mmoles) de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxί-7^-isopropilideno-amónia-3-cefem numa mistura de 5 ml de acetona e 5 ml de acetonitrilo com 2 ml (8 mmoles) de N,O-bis(tri-metil-silil) acetamida, sob azoto à temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois de arrefecimento e agitação durante mais 30 minutos a 0°C, adicionou-se uma mistura de 0,24 ml (2,3 mmoles) de N-metil-pirrolidina, 20 ml de acetona e 20 ml de acetonitrilo, gota a gota durante um período de 60 minutos e continuou-se a agitação a 0°C.

Depois da adição de 1,5 ml de uma solução de ácido clorídrico IN, 5 ml de isopropanol e 5 ml de tolueno, concentrou-se a mistura de reacção por vácuo. Adicionaram-se, então, 2,5 ml de uma solução de ácido clorídrico IN e 30 ml de isopropanol e concentrou-se a mistura a um volume de 20 ml e armazenou-se a 0°C. Obteve-se o precipitado cristalino formado por centrifugação. A lavagem e secagem por vácuo proporcionou 313 mg do composto do título com uma pureza de 72%. O rendimento foi de 64%.

IR (disco-KBr, valores em cm ^): 1790, 1640, 1620, 1600, 1400, 1345, 1290, 1145, 1065, 925 e 800.

RMP ( 360 MHz; D?O; valores-ιί em ppm:

2.25 (m, 4 Hz); 3.01 (s,3H); 3.57 (m, 4 Hz); 3.62 e 3.98 (2xd, 2H; J= 18 Hz); 4.11 e 4.75 (2xd, 2H; J= 13.2 Hz); 5.23 (d, IH; J= 4.5 Hz); 5.44 (d, lH; J= 4.5 Hz).

Exemplo XXIV

Preparação de brometo de 7j3-amónia-4-carboxilato-3-Q(ciclo-penta[bjpiridina-l-ilio)metilj-3-cefem a partir de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7j3-iso-hexilideno-amónia-3-cef em.

Agitou-se uma mistura de 510 mg (85% de pureza, 0,95 mmoles) de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7j3-ciclo-hexilideno-amónio-3-cefem, 5 ml de cloreto de metileno e 2 ml (8 mmo42

les) de N,O-bis(tri-metil-silil)acetamida durante 15 minutos à temperatura ambiente e durante 30 minutos a 0°C. Adicionou-se, então, com agitação contínua 0,28 ml de 2,3-ciclo-pental [bjpiridina em 5 ml de cloreto de metileno, durante 10 minutos a 0°C e continuou-se a agitação durante mais 3 horas, sendo a temperatura nos últimos 30 minutos 20θ<2. Depois de se concentrar a mistura de reacção por vácuo e de se dissolver o resíduo numa mistura de 1 ml de água, 0,3 ml de metanol e 0,5 ml de solução de ácido bromidrico 4N, adicionaram-se, lentamente, 12 ml de isopropanol. Depois de ficar em repouso durante a noite, obtiveram-se 370 mg do composto do título por centrifugação, lavagem com acetona e secagem.

IR (disco-KBr,	valores	-1, em cm ) :	1805 ,	1785,	1645,
1620, 1595, 1472, 1417,	1350, 1295, 1285,	1146 ,	1058 ,	820 e
800.
RMP (360 MHz;	D 0; valores-í em	ppm) :	2.18 (	m, 2H) ;
3.11 (t, 2H; J cerca de	7.5 Hz);	3.21 (t,	2H; J	cerca	de 7.5
Hz); 3.47 e 3.65 (2xd, 2H; J= 18	Hz); 5.23	(s, 2H); 5.	58 e 5.65

(2xd, 2H; J= 13.2 Hz); 7.92 (t, ÍH); 8.43 (d, ÍH; cerca de 9 Hz ) .

Exemplo XXV

Preparação de brometo de 7p-amónia-4-carboxilato-3-[(quinuclinida-l-ilio)-metilj-3-cefem a partir de brometo de 3-bromo-meti 1-4-carboxi - 7^β-i s opropilideno-amónia-3-cef em.

Agitou-se uma mistura de 525 mg (85% de pureza, 0,95 mmoles) de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7£-isopropilideno-amónia-3-cefem, 2 ml (8 mmoles) de N,O-bis(tri-metil-silil)acetamida e 10 ml de 1,1,2-tri-cloro-tri-fluoro-etano, sob azoto durante 45 minutos a 0°C. Com agitação contínua e mantendo a temperatura a 0°C adicionaram-se 226 mg (2,4 mmoles) de qui nuclidina em 10 ml de 1,1,2-tri-cioro-tri-fluoro-etano durante um período de 2 horas. Depois de agitação durante mais uma hora adicionaram-se 5 ml de isopropanol, 1 ml de metanol e 4 ml de uma solução de ácido clorídrico IN, com agitação vigorosa e ainda uma pequena quantidade de água até se obter uma solução

clara. Depois da separação das camadas e extracção da camada orgânica com 2 ml de água concentram-se as camadas aquosas combinadas, por vácuo, até o volume da mistura da reacção ser cerca de 2 ml . A adição lenta de 12 ml de isopropanol, filtração do precipitado cristalino formado, lavagem e secagem produziu 384 mg do composto do título com uma pureza de 89%. 0 rendimento foi de 87%.

IR (disco KBr, valores em cm ³): 3120, 2940, 2885, 2130, 1790, 1620, 1600, 1492, 1466, 1415, 1400, 1390, 1380, 1345, 1290, 1195, 1142, 1075, 935, 792 e 452.

PMR (360 MHz; ^D2°' ^val°^res-° ^em PP^m, determinado em presença de ácido maleico): 1.7 (m, 6H); 1.9 (m, IH); 3.2 - 3.4 (m, 6H); 3.49 e 3.61 (2xd, 2H; J cerca de 17 Hz); 3.95 e 4.40 (2xd, 2H; J cerca de 14 Hz); 4.98 (d, IH; J= 4.5 Hz); 5.23 (d, IH; J= 4.5 Hz).

Exemplo XXVI

Preparação de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7J3-isobutilideno-amónia-3-cefem a partir de Ιβ-óxido do ácido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilico.

Depois do tratamento de 373 g de uma solução obtida í como descrito no Exemplo Ia contendo uma mistura de ésteres de bromo-cefem sililo com 3,75 ml (13,9 mmoles) de fosfito de tri-butilo a -37°C durante uma hora, executou-se a redução do sulfóxido com 4,1 ml (31,4 mmoles) de ciclo-octeno, 0,5 ml (3,9 mmoles) de N,N-di-metil-anilina, 0,8 ml (10,4 mmoles) de N,N-di-metil-formamida e 7,5 g (36,0 mmoles) de penta-cloreto de fósforo a -50°C durante 50 minutos. Depois da adição de 7,7 ml (60,7 mmoles) de N,N-di-metil-anilina e 7,5 g (36,0 mmoles) de penta-cloreto de fósforo e agitação durante 195 minutos a -50°C, adicionou-se uma mistura de 30 ml (0,32 mmoles) de isobutanol e 125 ml (1,39 mmoles) de etil-metil-cetona. Continuou-se a agitação durante 30 minutos sem arrefecimento e manteve-se a mistura de reacção a 0°C durante 72 horas. Filtrou-se, depois o precipitado formado e secou-se no vácuo produzindo 7,48 g de uma mistura de compostos do título. A proporção entre o com- 44 posto bromo e o composto cloro era de 2:1. 0 rendimento total, partindo de lJ3-óxido do ácido 7£-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxílico atingiu 33%.

Espectro-RMP do composto bromo-metilo (360 MHz;

CF CO D; valores-δ em ppm): 1.22 (t, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.89 (m, 2H); 4.28 e 4.34 (2xd, 2H; J = 10.8 Hz); 5.34 (d, IH; J = 4.5 Hz); 5.81 (d, lH; J = 4.5 Hz).

Espectro-RMP do composto cloro-metilo (ibidem): 1.22 (t, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.89 (m, 2H); 4.42 (s, 2H); 5.34 (d, IH; J = 4.5 Hz); 5.83 (d, IH; J = 4.5 Hz).

Exemplo XXVII

Preparação de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7)3-ciclo-pentilideno-amónia-3-cefem a partir de l)3-óxido do ácido 7)3-f enil-ace t amido-3-me til-3-cef em-4-carboxi lico .

Trataram-se 706 g de uma solução armazenada, obtida como descrito no exemplo Ia contendo uma mistura de ésteres de bromo-metil-sililo, com 7,1 ml (26,2 mmoles) de fosfito de tri-butilo e subsequentemente com 7,7 ml (59,1 mmoles) de ciclo-octeno, 1 ml (7,9 mmoles) de Ν,N-di-metil-anilina, 15 ml (19,5 mmoles) de Ν,N-di-metil-formamida e 14,3 g (68,7 mmoles) de pentacloreto de fósforo, do modo normal. Adicionaram-se, então, 14,65 ml (115,5 mmoles) de Ν,N-di-metil-formamida e 14,3 g de penta-cloreto de fósforo e continuou-se a agitação a -50°C durante 210 minutos a -50°C. Arrefeceu-se, depois, a mistura de reacção a -70°C e adicionou-se uma mistura de 55 ml (592 mmoles) de isobutanol e 25 ml (282 mmoles) de ciclo-pentanona. Depois de agitação durante 30 minutos a -40°C seguida de repouso durante 30 horas a -25°C adicionaram-se mais 100 ml (1,13 mmoles) de ciclo-pentanona e permitiu-se aumentar a temperatura até 28°C. Depois de mais 4 horas a 2°C, recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com ciclo-pentanona e éter di-etili co, e secou-se por vácuo para proporcionar 14,4 g de uma mistura de compostos do título. O rendimento total, partindo de 1)3-óxido do ácido 7,B-f enil-acetamido-3-metil-3-cef em-4-carboxílico atingiu 45%. A proporção entre o composto bromo e o compos45

to cloro foi de 3:1.

Espectro RMP do composto de bromo-metilo (360 MHz; CF^COOD; valores-o em ppm): 1.96 (m, 4H); 2.95 (m, 4H); 4.30 (s, 2H); 5.30 (d, lH; J = 4.5 Hz); 5.70 (d, lH; J = 4.5 Hz).

Espectro RMP (ibidem) do composto de cloro-metilo: 1.96 (m, 4H); 2.95 (m, 4H); 4.39 (s, 2H); 5.30 (d, 1H; J = 4.5 Hz); 5.72 (d, 2H; J = 4.5 Hz).

Exemplo XXVIII

Preparação de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7,B-ciclo-hexilideno-amónia-3-cefem a partir do Ιβ-óxido do ácido 7p-feni1-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilico.

Trataram-se 455 g de uma solução armazenada, obtida como descrito previamente no Exemplo Ia contendo uma mistura de ésteres de bromo-cefem-sililo, com 4,4 ml (16,3 mmoles) de fosfito de tri-butilo a -50°C durante 45 minutos. Depois da adição de 4,75 ml (36,4 mmoles) de ciclo-octeno, 0,65 (5,1 mmoles) de N,N-di-metil-anilina, 0,9 ml (11,7 mmoles) de pentacloreto de fósforo, continuou-se a agitação a -50°C durante 45 minutos. Adicionaram-se, então, 9,1 ml (71,8 mmoles) de N,N-di-metil-anilina e 8,85 g (42,5 mmoles) de pentacloreto de fósforo, agitou-se a mistura de reacção a -45°C durante 2 horas e adicionou-se uma mistura de 34 ml de isobutanol e 20 ml (193 mmoles) de ciclo-hexanona, cuidadosamente, mantendo a temperatura abaixo de -50°C. Depois de agitação durante mais 90 minutos a -50°C, manteve-se a mistura de reacção durante a noite a 2°C. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com acetonitrilo e éter di-etílico e secou-se por vácuo para proporcionar 11 g de uma mistura dos compostos do título. A proporção entre o composto bromo e o composto cloro era de 7:1. O rendimento total, partindo do Ιβ-óxido do ácido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxílico atingiu 48%.

Espectro RMP (360 MHz; CF^COOD; valores-δ em ppm) do composto bromo-metilo: 1.64 (m, 2H); 1.93 (m, 4H); 2.79 (m, 4H)

4.27 e 4.34 (2xd, 2H; J = 10.5 Hz); 5.34 (d, 1H; J = 4.5 Hz);

5.88 (d, 1H; J = 4.5 Hz) .

i I ' ί ,

Espectro RMP (ibidem) do composto cloro-metilo: 1.64 (m, 2H); 1.93 (m, 4H); 2.79 (m, 4H); 4.39 e 4.45 (2xd, 2H; J =

12.6 Hz); 5.34 (d, lH; J = 4.5 Hz); 5.91 (d, 1H; J = 4.5 Hz).

li

Exemplo XXIX

Preparação de brometo de 3-bromo/cloro-mettil-4-carboxi-7j3-ciclo-hexilideno-amónia-3-cefem a partir de Ιβ-óxido do ácido i

7j3-f enil-ace t amido-3-met il-3-cef em- 4-carboxí lico.

Trataram-se 399 g de uma solução armazenada obtida como descrito previamente no Exemplo Ia contendo uma mistura de ésteres de bromo-cefem-sililo, com 4,0 ml (14,8 mmoles) de fosfito de tri-butilo a -50°C durante 50 minutos. Depois da adição de 4,3 ml (33,0 mmoles) de ciclo-octeno, 0,5 ml (3,9 mmoles) de N,N-di-metil-anilina, 0,8 ml (10,4 mmoles) de N,N-di-metil-formamida e 7,9 g (37,9 mmoles) de pentacloreto de fósforo, continuou-se a agitação a cerca de -47°C durante 40 minutos. Adicionaram-se, então, 4,9 ml (38,7 mmoles) de N,N-di-metil-anilina e 7,9 g (37,9 mmoles) de pentacloreto de fós- I foro, agitou-se a mistura de reacção a -50°C durante 1 hora e 35 minutos e adicionaram-se 60 ml (650 mmoles) de isobutanol.

A temperatura aumentou, por um momento, a -35°C, e então arre¹ o i feceu-se a mistura de novo a -50 C. Adicionaram-se então 20 ml [ de uma solução de ácido bromidrico, 47% (174 mmoles de HBr) e depois 50 ml (482 mmoles) de ciclo-hexanona. Depois de agitação durante mais 2 horas a -50°C, manteve-se a mistura de reacção durante 6 dias a 2°C. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com ciclo-hexanona e acetona e secou-se por vácuo i para proporcionar 9,9 g de uma mistura de compostos do título. i A proporção entre o composto bromo e o composto cloro era de i 9:1. O rendimento total partindo de Ιβ-óxido do ácido 7j3-fe- j nil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxílico atingiu 46%.

Espectro IR (disco-KBr; valores em cm ^): 1798, 1702,

1658, 1621, 1515, 1406, 1350, 1211, 1194, 1093, 1060, 996, 987,

702, 620.

Espectro-RMN (360 MHz; CF^CC^D; valores-5 em ppm; ref. int. ácido maleico; δ-6.35): 1.5 - 2.1 (m, 6H); 2.6 - 2.9 (m, 4H); 3.56 (s, 2H); 4.27, 4.33 (AB-q ou d, 2H; J= 10.5 Hz); 5.32 (d, IH; J = 4.5 Hz); 5.86 (d, IH; J = 4.5 Hz).

Exemplo XXX

Influência da adição de um composto de amónio quaternário na proporção cloro/bromo da preparação de cloreto de 4-carboxi-3-cloro/bromo-metil-7£-ciclo-hexilideno-amónia-3-cefem a partir de Ιβ-óxido do ácido 7j3-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxilico.

Trataram-se 434,4 g de uma solução armazenada obtida como previamente descrito contendo uma mistura de ésteres de bromo-cefem-sílilo, com 4,2 ml (15,5 mmoles) de fosfito de tri-butilo a -55°C durante 1 hora. Executou-se a redução da parte sulfóxido com 4,55 ml (34,9 mmoles) de ciclo-octeno, 0,6 ml (4,7 mmoles) de N,N-di-metil-anilina, 0,9 ml (11,7 mmoles) de N,N-di-metil-formamida e 8,4 g (40,3 mmoles) de pentacloreto de fósforo, pela maneira normal. Depois de se arrefecer a mistura de reacção a -66°C, continuou-se a agitação e adicionou-se uma mistura de 20 g (95,2 mmoles) de brometo de tetra-etil amónio, 32 ml de isobutanol, 25 ml de cloreto de metileno e 20 ml (193 mmoles) de ciclo-hexanona. Depois de se aquecer a mistura de reacção até 0°C durante 70 minutos, manteve-se a 2°C durante a noite. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com cloreto de metileno e secou-se para proporcionar 9,76 g de uma mistura dos compostos do título. A proporção entre o composto bromo e o composto cloro era 2:3. O rendimento global, partindo de Ιβ-óxido do ácido 7£-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-carboxílico atingiu 48%.

Exemplo XXXI

Preparação do ácido 7_<B-amino-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxílico a partir de brometo de 3-bromo-metil-4-carboxi-7B-isopropilideno-amónia-3-cefem.

Num tubo de centrifugação, colocado num banho ultra-sónico, dissolveram-se 1000 mg (pureza 79%, composto bromo 90%, 1,91 mmoles) de brometo de 3-bromo-metil-4- carboxi-7^-isopropilideno-amónio-3-cefem, em 15 ml de 2-metoxi-etanol. Depois da adição de 1,0 ml de uma solução 2N de ácido bromídrico, misturou-se e agitou-se esta mistura durante 10-15 minutos e a solução tornou-se clara. Adicionou-se gota a gota à mistura uma solução agitada e misturada de 0,60 ml (4,73 mmoles) de Ν,N-di-metil-anilina em 15 ml de acetonitrilo.

Centrifugou-se o precipitado e lavou-se com 25 ml de acetonitrilo a 80%, acetonitrilo e éter, respectivamente. Depois da secagem num fluxo de azoto e depois por vácuo a produção de ácido 7J3-amino-3-bromo-metil-3-cefem-4-carboxílico foi de 647,6 mg com uma pureza de 82,7%. O rendimento total foi de 95,5%.

IR (disco-KBr, valores em cm ^): 3445, 3180, 1800, 1616, cerca de 1535, 1410, 1350, 1290, 1210, 1150, 1114, 1059, 1001, 800, 791, 519, 432.

Exemplo XXXII

Preparação do ácido 7^s-amino-3-cloro-metil-3-cef em-4-carboxílico a partir de cloreto de 4-carboxi-3-cloro-metil-7_/B-isopropilideno-amónia-3-cefem.

Num tubo de centrifugação, colocado num banho ultra-sónico, dissolveram-se 400 mg (pureza 93,9%, 1,15 mmoles) de cloreto de 7)3-isopropilideno-amónia-4-carboxi-3-cloro-metil-3-cefem em 10 ml de 2-metoxi-etanol. Depois da adição de 1,5 ml de ácido clorídrico 2N e agitação e vibração durante cerca de 25 minutos obteve-se uma solução clara. Durante meia hora adicionaram-se 0,45 ml (3,55 mmoles) de Ν,N-di-metil-anilina dissolvidos em 15 ml de acetonitrilo, gota a gota, à mistura.

Centrifugou-se o precipitado e lavou-se com 25 ml de acetonitrilo a 80%, acetonitrilo e éter, respectivamente. Depois de secagem num fluxo de azoto e depois por vácuo, a produção de ácido 7^-amino-3-cloro-metil-3-cefem-4-carboxílico foi

i de 207,7 mg com uma pureza de 95,3%. O rendimento global foi de 68,9%.

IR (disco-KBr, valores em cm 4: cerca de 3440, 3180, 1804, 1622, cerca de 1540, 1412, 1351, 1293, 1257, 1123, 1061,

1010, 889, 802, 792, 521, 430.

RMP (CF^COOD, valores-o em ppm, 360 Mc, ref. int. TMS): 3.52, 4.40, 4.43, (2H; 2xd, J = 11.9 Hz), 5.13, 5.15 (2H;

2xd, J = 4.5 Hz).

Exemplo XXXIII

Preparação de 7^-amónio-3-cloro/bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato a partir de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7J3-isopropi!ideno-amónia-3-cefem.

^: Tratou-se uma solução de 5 g (9,49 mmoles) de cloreto de 3-cloro/bromo-metil-4-carboxi-7^-isopropilideno-amónia-3-cefem (bromo-metilo: cloro-metilo=45:26) em 75 ml de 2-metoxi-etanol e 25 ml de acetona seca, com carvão. Depois de lavagem com 25 ml de acetona, adicionou-se lentamente, gota a gota, ! 30 ml de uma mistura de 11,8 mmoles de N,N-di-metil-anilina em

I acetona, ao filtrado. Depois de agitação durante dez minutos filtrou-se o precipitado e lavou-se com acetona e éter respectivamente. A produção, depois de secagem por vácuo foi de 2,16 g de 7^B-amónio-3-cloro/bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato (encontraram-se 57,0% de 3-cloro-metilo, 20,7% de 3-bromo-metilo, por meios espectroscópicos). O rendimento global foi de

70%.

IR (disco-KBr, valores 1621, cerca de 1545, 1410, 1348, em cm 7: cerca de 3420, 1056, 1006, 799, 790.

1800 ,

Exemplo XXXIV

Preparação de brometo de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7j3-isopropilideno-amónia-3-cefem a partir de 7p-amónia-3-bromo/cloro-metil-3-cefem-4-carboxilato.

Dissolveram-se 6,585 g de 7p-amónia-3-bromo/cloro50

metil-3-cefem-4-(bromo-metilo: cloro-metilo=31:69) em 50 ml de 7 ácido bcomídrico concentrado e 20 ml de água. Agitou-se esta mistura durante cinco minutos e depois adicionaram-se, lentamente, 100 ml de acetona durante meia hora. Depois de agitação durante uma hora, adicionaram-se 650 ml de acetona.

Depois de ficar em repouso durante quatro dias no frigorífico, filtrou-se o precipitado e lavou-se com acetona e éter. A produção, depois de secagem por vácuo foi de 8,032 g de brometo de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7B-isopropilideno-amónia-3-cefem (encontrou-se 36% de 3-bromo-metilo, 64% de 3-cloro-metilo, por meio espectroscópicos).

Exemplo XXXV ; j

Preparação de cloreto de 3-cloro-metil-4-carboxi-7_/B-ciclo-pentilideno-amónia-3-cefem- a partir de 7p-amonia-3-bromo/cloroi -metil-3-cefem-4-carboxilato.

Num tubo de centrifugação dissolveu-se uma pequena ι i quantidade de 7B-amónia-3-bromo/cloro-metil-3-cefem-4-carboxij lato numa pequena quantidade de uma solução de ácido clorídrico ! concentrado. Adicionou-se um excesso de ciclo-pentanona à solução .

Depois de ficar em repouso, durante um fim de semana, no frigorífico, lavou-se o produto com ciclo-pentanona e éter, respectivamente, filtrou-se e secou-se por vácuo proporcionando cloreto de 3-cloro-metil-4-carboxi-7j3-c.iclo-pentilideno-amónia-3-cefem como confirmado por RMN.

IR (disco-KBr, valores em cm^-1): cerca de 3410, 1795, 1706, 1681, 1633, 1506, 1405, 1353, 1098, 1061, 791, 691.

Exemplo XXXVI

Preparação de cloro/bromo-metil-4-carboxi-7p-ciclo-hexilideno-amónia-3-cefem a partir de 7p-amónia-3-cloro/bromo-metil-3-cefem-4-carboxilato.

Dissolveram-se 200 mg de 7B-amónia-3-cloro/b~omo-me51

til-3-cefem-4-carboxilato (preparado no exemplo XXXII) em 1 ml de uma solução de ácido clorídrico concentrada. Adicionaram-s então, 0,5 ml de ciclo-hexanona. Depois de um curto período de tempo, formou-se um precipitado cristalino. Depois de agitação durante 20 minutos, adicionou-se, de novo, ciclo-hexanona (1 ml), e depois agitou-se durante mais 20 minutos. Adicionaram-se, então lentamente 4 ml de ciclo-hexanona. Depois de agitação durante 10 minutos, filtrou-se o produto e lavou-se com ciclo-hexanona e éter, respectivamente.

Depois de secagem por vácuo, a produção foi de 235,2 mg de cloreto de 3-cloro/bromo-metil-4-carboxi-7j3-ciclo-hexilideno-amónia-3-cefem (80% de 3-cloro-metilo, 20% de 3-bromo-metilo como encontrado com RMN).

IR (Disco-KBr, valores em cm ¹): cerca de 3410, 1800, 1706, 1654, 1630, 1526, 1410, 1351, 1187, 1098, 1061, 706, 692.

Exemplo XXXVII

Preparação de cloreto de cloro/bromo-metil-4-carboxi-7,B-ciclo-heptilideno-amónia-3-cefem a partir de 7^-amónia-3-cloro/bromo-metil-3-cef em-4-ca.rboxil ato.

Num tubo de centrifugação dissolveu-se uma pequena quantidade de carboxilato de 7B-amónia-3-cloro/bromo-metil-3-cefem-4 (preparado no exemplo XXXIII) numa pequena quantidade de uma solução concentrada de ácido clorídrico. A solução assim obtida adicionou-se um excesso de ciclo-heptanona. Depois de cerca de uma hora formou-se um precipitado muito fino. O aquecimento da mistura e arrefecimento de novo, tornou a mistura um pouco mais granulada. Centrifugou-se o precipitado e lavou-se com ciclo-heptanona e duas vezes com éter, respectivamente .

Depois de secagem por vácuo, formou-se cloreto de 3-cloro/bromo-metil-4-carboxi-7B~ciclo-heptilideno-amónia-3-cefem cristalino (93% de 3-cloro-metilo, 7% de 3-bromo-metilo como encontrado com RMN).

IR (disco-KBr, valores em cm ¹): cerca de 3410, 1798,

1710, 1643, 1522, 1405, 1358, 1098, 1061, 685.

Exemplo XXXVIII ι Preparação de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7p-isobutilideno-amónia-3-cefem a partir de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7β-ίsopropílideno-amónia-3-cefem.

Num tubo de centrifugação dissolveu-se uma pequena quantidade de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7£-isopropilideno-amónia-3-cefem numa pequena quantidade de ácido clorídrico concentrado. Adicionou-se um excesso de etil-metil-ce! tona. Não se formou precipitado.

j Depois de ficar em repouso, durante um fim de semana, no frigorífico, filtrou-se o precipitado branco formado, e lavou-se com efil-metil-cetona e éter, respectivamente. Depois de secagem obteve-se cloreto de 3-bcomo/cloro-metil-4-carboxi-7j3-sec-butilideno-amónia-3-cefem cristalino.

Exemplo XXXIX

Preparação de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7j3-ciclo!

: -pentilideno-amónia-3-cefem a partir de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7/-isopropilideno-amónia-3-cefem .

I

Num tubo de centrifugação dissolveu-se uma pequena ' quantidade de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7/-ÍSOpropilideno-amónia-3-cefem numa pequena quantidade de ácido clorídrico concentrado. Adicionou-se ciclo-pentanona à solução. Depois de ficar em repouso durante três horas, filtrou-se o precipitado formado e lavou-se com um pouco de ciclo-pentanona e com éter, proporcionando cloreto de 3-bromo./cIoro-metil-4-carboxi-7j3-ciclo-pentilideno-amónia-3-cefem cristalino, branco.

IR (disco-KBr, valores em cm^-1): cerca de 3400, 1795, 1701, 1630, 1630, 1501, 1403, 1350, 1094, 1059, 715, 638.

Exemplo XL

Preparação de cloreto de 3-bromo/cloco--metil-4-carboxi-7j3-ciclo53

-hexilideno-amónia-3-cefem a partir de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7p-isopropilideno-amónia-3-cefem.

ι

Num tubo de centrifugação dissolveu-se uma pequena quantidade de cloreto de 3-bromo/cloro-met.il-4-carboxi-7p-isopropilideno-amónia-3-cefem numa mistura 1:1 de ácido tri-fluoro-acético e ácido bromidrico concentrado.

Adicionou-se, então, cerca de 1/4 do volume de ciclo-hexanona. Agitou-se a mistura e formaram-se cristais, lentamente. Depcás de ficar em repouso durante uma hora, filtrou-se ; o produto cristalino e lavou-se com éter.

!

Depois de secagem por vácuo obteve-se cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi - 7j3-ciclo-hexi 1 ideno-amónia-3-cef em cris talino.

_: IR (Disco-KBr, valores em cm ^): cerca de 3410, 1798, ! 1710, 1656, 1620, 1512, cerca de 1398, cerca de 1342, 1220, 1180, |1090, 1058, 693, cerca de 620.

ι j Exemplo XLI • Preparação de brometo de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7-cicloi ;-hexilideno-amónia-3-cefem a partir de cloreto de 3-bromo/cloro-met il-4-carboxi-7B-ciclc-pentilideno-amónla -3-cef em .

Dissolveram-se 7,5 g de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7j3-ciclo-pent.ilideno-amónia-3-cefem em 20 ml de acetonitrilo. Adicionaram-se 20 ml de ácido bromidrico concentrado (47%) a aqueceu-se a mistura, durante alguns minutos, a cerca de 55°C. Depois de se obter uma solução clara, arrefeceu-se a mistura a 0°C. Adicionaram-se, então, 10 ml de ciclo-hexanona. A mistura era vermelha-acastanhada e depois de alguns minutos formaram-se alguns cristais.

Depois de uma noite em repouso no frigorífico, filtrou-se o produto, lavou-se com acetonitrilo e secou-se por vácuo. A produção de cloreto de 3-bromo/cloro-met.il-4-carboxi-7,B-ciclo-hexilideno-amónia-3-cefem cristalino, de cor branco creme foi de 6,68 g (67,6% de pureza de acordo com determinação

- RMN). O produto continha também 11,6% de 3-cloro-metilo e |i algum material de partida como encontrado com RMN.

IR (disco-KBr, valores em cm ^): cerca de 3410, 1799, 1710, 1655, 1620, 1512, cerca de 1398, cerca de 1340, 1220, 1180 1089, 1057, 696, cerca de 615.

Espectro RMP do composto bromo-metilo (360 MHz,

CF^COOD, valores-<5 em ppm, rei. int. ácido maleico, 25°C): 1.64

Ί (m, 2H); 1.93 (m, 4H); 2.79 (m, 4H); 4.27, 4.34 (AB-q, J = 10.5 ί' Hz, 2H); 5.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H).

] i l· Espectro-RMP (ibidem) do composto cloro-metilo: 1.64 ! (m, 2H); 1.93 (m, 4H); 2.79 (m, 4H); 4.39, 4.45 (AB-q, J = 12.6 i

Hz, 2H); 5.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H).

Exemplo XLII

Preparação de brometo de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7j3-ciclo-heptilideno-amónia-3-cefem a partir de cloreto de 3-bromo/i cloro-metil-4-carboxi - 7j3-ciclo-pentilideno-amónia-3-cef em.

i i! Dissolveram-se 75 mg de cloreto de 3-bromo/cloro-meíl til-4-carboxi-7)3-ciclo-pentilideno-amonia-3-cefem em 0,2 ml de ácido bromídrico concentrado (47%). Aqueceu-se um pouco a mistura até se obter uma solução clara. Adicionaram-se 0,1 ml de ciclo-heptanona à solução amarela. Lentamente, mas mais rápido í do que no exemplo XXXIV, formaram-se cristais. Aqueceu-se um I pouco a solução para acelerar a cristalização.

I [ Depois de ficar em repouso, durante um fim de semana, no frigorífico, filtrou-se o produto e lavou-se com acetonitrilo e éter. Depois de secagem num fluxo de azoto a produção foi ί! de 61,0 mg de um brometo de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-73i; -ciclo-heptilideno-amónia-3-cefem branco (74,6% de pureza de > acordo com determinação RMN). O produto continha também 11,7% do composto 3-cloro-metilo e algum material de partida.

IR (disco-KBr, valores em cm ^): cerca de 3405, 1795, 1710, 1638, cerca de 1628, 1508, cerca de 1395, 1340, 1217, 1088,

Ί 1056.

Espectro-RMP (360 MHz; CFgCOOD, valores-S em ppm,

ref. int	. ácido maleico, 25°C) do composto	bromo-metilo: 1.56
(m,	4H) ;	1.81 (m, 44); 3.02 (m, 4H); 4.27,	4.34 (	AB-q, J = 10.7
Hz,	2H) ;	5.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.80 (d,	J = 4	.5 Hz, 1H).
		Espectro-RMP (ibidem) do composto	cloro	-metilo: 1.56
(m,	4H) ;	1.81 (m, 4H); 3.02 (m, 4H); 4.39,	4.44 (	AB-q, J = 12.6
Hz,	2H) ;	5.35 (d, J = 4.5 Hz, lH); 5.83 (d,	J = 4	.5 Hz, 1H).

Exemplo XLIII

Preparação de brometo de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7j}-ciclo-pentilideno-amónia-3-cefem a partir de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7,p-ciclo-pentilideno-amónia-3-cef em.

Dissolveram-se 75 mg de cloreto de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7j3-ciclo-pentilideno-amónia-3-cefem em 0,2 mL de acetonitrilo. Adicionaram-se 0,2 ml de ácido bromídrico concentrado (47%). Aqueceu-se um pouco esta mistura até se dissolver tudo. Aqueceu-se a mistura até ficar clara e agitou-se muito bem. Agitou-se a solução amarela num banho ultra-sónico e então tornou-se um pouco turva. Formaram-se, lentamente, alguns cristais e adicionaram-se 0,2 ml de acetonitrilo e 0,2 ml de ciclo-pentano.

Depois de ficar em repouso no frigorífico durante um fim de semana, filtrou-se o produto e lavou-se com acetonitrilo e éter. Depois de secagem por vácuo, a produção foi de 38,9 mg de brometo de 3-bromo/cloro-metil-4-carboxi-7£-ciclo-pentilideno-amónia-3-cefem com uma pureza de 83,3%.

IR (Disco-KBr, valores em cm^-1): cerca de 3400, 1791, 1705, 1673, 1622, 1491, 1392, 1342, 1217, 1089, 1056, 709, cerca de 620.

Espectro-RMP (360 MHz; CFgCOOD, valores-5 em ppm, 25°C, ref. int. ácido maleico): 1.96 (m, 4H); 2.95 (m,4H);

4.30 (s, 2H); 5.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.70 (d, J = 4.5 Hz,

1H) .

II ^!6 II

-NH

OH

Q> O-SiMe.

1)HMDS

1)HMDS ) NBS

3) (R'O)₃P

PCI

Claims

REIVINDICAÇÕES

Ij Processo para a preparação de derivados do ácido me?; til-3-cefem-4-carboxílico 3-substituido com a fórmula geral I

Η H S : r l 13

A—C—C CH₂

I C—N C—Q // \ //

O c ! I

II P em que .R.

X λ

A e -NH-, N=C '.HX ou NH-.HX,

2 \ / 2 ^R5'

P é -COOH; ou -COO® quando Q é -CH₂® R₂,

Q é -CH-R, e A é NH ou Q é CH-X e A é -NH-, NH-:HX ' Pt ou -N=C 'HX; ou Q é -CH- ^w R_ e A é -NH-; ou Q é -CH\ ¹ 2 2 2 ' 2

R, „€>

R₂.X e A é -NH₂ ou -NH₂.HX,

R^ é alcoxi inferior, alquilo inferior-tio, alcanoiII loxi inferior, alcanoil inferior-tio ou S-R^ em que R^ é um anel heterocíclico eventualmente substituido,

X é halogéneo ou uma sua mistura quando A é

R.

-N=C > .HX; ou X e bromo ou cloro ou uma sua mistura quando

X'

A é -NH₂ ou -NH₂.HX.

R₂ é um grupo

-A

R^ é alquilo, com até 8 átomos de carbono,

Rç. é alquilo, com até 8 átomos de carbono, pelo que R^ e R^ são iguais ou diferentes ou

R₄, R^ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão li gados formam um ciclo-alquilideno com até 8 átomos de carbono;

partindo de derivados de -óxido de 3-metil-3-cefem-4-carboxílico de fórmula II

O f

Η H S

I l/\

B—C—C CH₂

C — N C-T // \//

0 c I c

//\

0 OH

II em que

B é -N^R_<0

4x

-N=C . .HX, -NH- ou -NH„.HX \ t 2 2

X

T é -CH-, quando B é -NCR-; ou T é -CH-,Χ em que X é um át •J 11 D 2 orno de halogéneo ou uma mistura quando B é -N=C '.HX ou X é bromo ou cloro ou uma sua mistura quando B é -NH₂ ou -ΝΗ₂·ΗΧ, R^ e R^ são como definido anteriormente,

Rg é um grupo metilo eventualmente substituído -CHyRy o qual pode ser introduzido por fermentação da penicilina, e em que Ry é hidrogénio, arilo, alquilo, ciclo-alquilo, alquenilo, ariloxi, alquiloxi, ariltio, alquil-tio, ou R_g é um grupo arilo eventualmente substituido;

caracterizado por se efectuarem em sequência as reacções seguin tes de preferência no mesmo vaso reaccional sem se isolarem os produtos intermediários;

(D © Θ quando A é -NF^, Q é -CF^R^, ou CF^ R2 ^ou CF^«2^X > ^{e R}l-3 ^{e X saO con,}° definidos anteriormente, e B é f

-NC R, e T. R, e R_ são como definidos anteriormente;

6 ' 6 7

a) sililação do grupo ca?'boxi, efectuado eventualmente in situ,

b) bromação induzida por luz do grupo 3-metilo de um composto de fórmula II para se obter um composto com o grupo 3-bromometilo, utilizando uma N-bromo-amida ou uma N-bromo-imida como agente de bromação

c) se necessário, substituir-se de qualquer bromo introduzido no passo b) no grupo metileno adjacente ao átomo de enxofre no anel de di-hidro-tiazina por hidrogénio por reacção com um fosfito de trialquilo ou triarilo,

d) desoxigenação do grupo sulfoxi utilizando pentacloreto fosforoso na presença de um composto olefínico com pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono com não mais do que doi átomos de hidrogénio aí ligados, e eventualmente na presença de um catalisador ou aditivo já presente ou adicionado,

e) uma reacção que forme imidocloreto cindindo o subs tituinte 7£-acilamino de acordo com procedimentos bem conhecidos por adição sequencial de Ν,N-dimeti1-anilina ou outras aminas terciárias e pentacloreto fosforoso,

f) uma reacção do imidocloreto com um álcool tal como isobutanol ou 1,3-di-hidroxip~opano para formar o imino-éter correspondente e/ou o derivado 7-amino-cefem, f’) adição opcional de iodeto de sódio,

f) formação eventual de um derivado 7£-(ciclo)alqui60 lideno-imino/amónio por adição de uma cetona e

g) introdução do substituinte ou R₂ por substitui ção do bromo no grupo 3-bromo-metilo, introduzido no passo b), e se necessário, água para hidrólise do grupo amónio;

quando A é -N=c/ ,'.ΗΧ, e P, Q, R^_^ θ X são como definidos anteriormente, e

B é -NCR,, e T, R, e R, são como definido anteriormente:

, 6' '6 7 efectuando as reacções a-f como descrito anteriormen te, e adicionando uma cetona R^R^CO;

quando A é -NH₂ on -NH_2>HX, Q é -CH₂X e P e X são como definidos anteriormente, e

Ϊ z

B é -NCR,, e T, R, e R_n são como definidos anteriormente.

ί o 6 7

O efectuando as reacções a-f como descrito anteriormen te, e se necessário, adicionando água para hidrólise do grupo amónio quando A é -N=C .HX, Q é -CH„Br e P,X,R e R_c são como

X. i z 4o

NR'/ definido anteriormente, e

B é -NCR, e z?, R, e R^ são como definido anteriormente:

efectuando as reacções a-f como descrito anteriormen te, e adicionando uma cetona R^R^CO presença de um ácido diferente de HCl;

.R.

quando A é -NóC ,ι.ΗΧ, Q é -CH₂C1 e Ρ, X, R₄ e R₅ são como definidos anteriormente, e τ

B é -NCR,, e T, R, e R_n são como definidos anteriormente: ί· 6 '6 7

efectuando as reacções a-f como descrito anteriormente e adicionando uma cetona R^R^CO na presença de ácido clorídrico ou na presença de um agente que proporciona o ião cloreto em conjunto com uma base que contém azoto;

quando A é -NH2 ou -NH2.HX, Q é -CH2R₁ ou CH₂ θ R₂ ou -CH₂® r₂P e P, R^ ₃ e X são como definidos anteriormente, e

B é -N=C ¹.HX e T, R„ e R. são como definidos anteriormente:

\ ι '45 ^R5 introdução do substituinte ou R₂ por substituição de halogéneo no grupo halometilo e, se necessário, água para hidrólise do grupo amónio;

-R.

quando A é -N=C

'.HX, Q é -CH X, e P,

X/

X, R„ e R_r são como ' 4 5 definidos anteriormente, e

B é -N=C '(.HX, diferente do preparado ou B é -NH„.NX e T,

XX

X

X, R^ e Rg são como definidos anteriormente, adição de uma cetona R^R^CO adequada, correspondente com B;

quando A é -NH₂ ou -ΝΗ₂·ΗΧ, Q é -CH₂X e P e X são como definidos anteriormente, e

B é -N=C‘

i.HX, e T, X, R. e R_c são como definidos anteriort 4 Σ) mente, água para hidrólise do grupo amónio.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem e isolarem compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula II em que

Q é -CH₂R₁₍

R^ é (1-sulf ometil-tetrazol-5-il) tio , />

(l-metil-tetrazol-5-il)tio, (l,2,3-triazol-5-il)tio, (l-carboxi-metil-tetrazol-5-il)-tio, (l-(2-dimetilamino)etil-tetrazol-5-il)-tio, (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-i1)tio, e A, P e X são como definidos anteriormente na reivindicação 1, θ

Ϊ

B é -NCR,, e T, R, e R_ são como definidos na reivindicação 1; 667 O ^^CH3

A é -N=C .HC1, Q = -CH₂X em que X é bromo ou cloro, e P ^XCh₃ é como definidos na reivindicação 1, e

Ϊ

B é -NCR,^; e T, R, e R_ são como definidos na reivindicação 1. ι, 6 ' 6 7

O

A é -NH₂ ou -NH₂.HC1, Q é ^em que X é bromo ou cloro ou uma sua mistura, e P é como definido na reivindicação 1, e

B é -NCR_r e R, , R_ e T são como definidos na reivindicação 1; 667 0

Q é -CH₂R₁ ou -CH₂ ® R₂ ou -CH₂® ^em ^^ue

R^ é (1,2,3-triazol-5-il)tio, (l-metil-tetrazol-5-il)t.io, (5-metil-l,3,4-tiadi azol-2-il)tio, (6-hidroxi-2-metil-5-oxo-l,2,4-triazol-3-il)tio, (1,3,4-tia-diazol-5-il)tio,

R₂ é (1-piridinio), quinuclidinio-l-ilio), (1-metil-pirrolidin-l-ilio), (ciclopenta [bj piridin-l-ilio), e A, P e X são como definido anteriormente, e

- 63 B é -NH₂, -NH₂.HX ou -N=C J.HX em que R^, Rg é isopropilideno, ciclopentilideno ou ciclo-hexilideno e T e X são como definido na reivindicação 1;

,R

A é -N=C . HX em que ^Xrs'

R R5 é isopropilideno,

R R. é isobutilideno,

R Rj. é ciclopentilideno ,

R,, R_r é ciclo-hexilideno,

R R5 é ciclo-heptilideno, e P e X são como definidos na reivindicação 1, e

B é -N=C \,HC1 em que R . , R. é isopropilideno ou ciclopen/ ⁴ 9 ^Rí

tilideno, diferente do preparado, ou B é -NH₂na reivindicação 1; ou -ΝΗ₂·ΗΧ, e T e X são como definido X ³ A é -N=C^ .HBr, Q e P são como definidos na reivindicação ch₃ 1, , e B é -NH? e T é como definidos na reivindicação i;

A é -NH₂, Q e P são como definidos na reivindicação 1, e B e -N=C.

.HCl, e T como definidos na reivindicação 1.

CH.

- 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem cefalosporinas halo-substituidas de fórmula geral IC e seus sais e ésteres em que zado por geral ID em que

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterise obterem cefalosporinas halo-substituidas de fórmula e seus sais e ésteres

I l/\ (HX) .H_N—C-C CH„ m 2 2

I I I

C-N C—CH_?X // \ // o c c

//\

0 OH

X é bromo ou cloro e

- 65 ID m é 0 ou 1.

- 5ã Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obterem cefalosporinas halo-substituidas de fórmula IC em que

R^ , Rç. é isopropilideno,

R^ , R,- é isobutilideno,

R4 , Rj. é ciclopentilideno,

R4, R5 é ciclo-hexilideno,

R4, Rç. é ciclo-heptilideno, e

X é bromo ou cloro.

- 6ã Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obterem cefalosporinas halo-substituidas de fórmula geral ID em que

HX é HC1 e

-CH₂X é -CH₂Br

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado como pedido de patente europeia em 10 de Julho de 1987, sob o nS. 87201316.4.

Lisboa, 8 de Julho de 1988

8 AGENTE OFICIAL DA PROFR'EOAOE INDUSTRIá-

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE CEFALOSPORINA

A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados do ácido metil-3-cefem-4-carboxilico de fórmula geral I

Η H S

I l/\

A—C-C CH₂

I I I

C-N C—Q // \ //

0 c

I partindo de derivados de lB-óxido de 3-metil-3-cefem-4-carboxílico de fórmula II

O t

Η H S

I 1/ \

B—C-C CH₂

I I I

C-N C-T // \ //

O c

OH

II que compreende efectuar-se subsequentemente as reacções seguintes de preferência no mesmo vaso reaccional sem se isolarem os produtos intermédios:

quando A é -N^R^, ou θ ^R2 ^{ou -CH}2^ ^R2^X^

a) sililação do grupo carboxi, efectuada eventualmente in situ.

b) bromação induzida por luz no grupo 3-metilo de um composto de fórmula II para se obter um composto com o grupo 3-bromometilo utilizando uma N-bromo-amida ou uma N-bromo-imida como agente de bromação

c) se necessário, substituição de qualquer bromo introduzido no passo b) no grupo metileno adjacente ao átomo de enxofre no anel de di-tiazina por hidrogénio por reacção com um fosfito de trialquilo ou triarilo,

d) desoxigenação do grupo sulfoxi utilizando pentacloreto fosforoso na presença de um composto olefinico com pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono com não mais do que dois átomos de hidrogénio ai ligados, e eventualmente na presen ça de um catalisador ou aditivo já presente ou adicional,

e) uma reacção que forme imidocloreto cindindo o subs tituinte 7jB-acilamino de acordo com procedimentos bem conhecidos por adição sequencial de N,N-dimetilanilina ou outros aminas terciárias e pentacloreto fosforoso;

f) uma reacção do imidocloreto com um álcool tal como isobutanol ou 1,3-di-hidroxipropano para formar o omino-éter correspondente e/ou o derivado 7-amino-cefem, f,) adição opcional de iodeto de sódio,

f) formação eventual de um derivado 7B-(ciclo)alquilideno-imino/amónio por adição de uma cetona e

g) introdução do substituinte R^ ou R.? por substituição do bromo no grupo 3-bromo-metilo, introduzido no passo b), e se necessário, água para hidrólise do grupo amónio;

quando A é -N

HX efectuando as reacções a-f como descrito anteriormente, e adicionando uma cetona R^R^CO;

quando A é -NH? ou -NH?.HX, Q é -CH?X efectuando as reacções a-f como descrito anteriormente, e se necessário, adicionando água para hidrólise do grupo amónio;

quando A é

HX e Q é -CH?Br efectuando as reacções a-f como descrito anteriormente, e adicionando uma cetona R^R^CO na presença de um ácido diferente de HCl;

quando A é

N=C \

HX e Q é -CH?C1 efectuando as reacções a-f como descrito anteriormente e adicionando uma cetona R^R^CO na presença de ácido clorídrico ou na presença de um agente que proporciona o ião cloreto em conjunto com uma base que contém azoto.

quando A é -NH? ou -NH?.HX, -CH?® R?X® e Q é -CH_OR.
2 1 ou CH

R, ou

N=C

i.HX introdução do substituinte R, ou R? por substituição de halogénio no grupo halometilo e, se necessário água para hidrólise do grupo amónio;

quando A é

N=C ..HX, 'V e Q é -CH?X, ,R

B e -N=C

HX, diferente do preparado ou

B é -NH?.NX:

adição de uma cetona R R CO adequada, correspondentes com B;

quando

B é -N=