PT89282B - Processo para a hidrolise enzimatica de monoaminocompostos de alfa-aminoadipinilo - Google Patents

Processo para a hidrolise enzimatica de monoaminocompostos de alfa-aminoadipinilo Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 89 282
REQUERENTE: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT; ALEMÃ, com sede em D-623O Frankfurt/Main 80, República Federal Alemã.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A HIDRÓLISE ENZIMAtICA DE MO
NOAMINO—COMPOSTOS DE <A-AMINOADIPINILO.
INVENTORES: Dr.Werner Aretz e Dr.Klaus Sauber.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. República Federal Alemã, em 21 de Dezembro de 1987, sob o na. P 37 43 323.7.
INPI. MOO. 113 R F 15732
ção de HOECHST rfKTIBNGESELLSCHaFT, ale-j n~, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt/Maon 80, Repúbl i ca Fe-| derol Alemã, (inventores: Dr. Werner Are tz e Dr. Klaus Sauber, residentes na Ale manha Ocidental), para nFRO CESSO PARA A! HIDRÓLISE ENZlMáTICA DE MOXOAMINOCOM- I PO STO S DE Ol-AMINOADIP IN ILO
Descrição guir designadas por tecidos animais e em
As transpeptidases de / -glutamilo (a sey-GTP) desempenham um papel importante microorganismos no glutationa /”tíeth.
eoi metabolismo dos amino— Enzimol, 77, 237 (198117. São responsáveis pelo transporte de vários aminoácidos na forma dos seus Ύ-glutamil-derivados, pela formação de ácido poliglutâmico em Bacilli, bem como pela degradação da glutationa (y acidos e no ciclo da ção de Y-CTF para a nilo ou de glutarilo.
que a j^-GTP catalisa I-aminoadipinilo de Fórmula I
Verificou-se então surpreendentemente hidrál ise de monoamino—compostos de em
R1 que significa aminoácidos, dipeptidos, cefemos, cefamos ou seus derivadoso ce do r a i sC^ vo da
Isto é ainda mais surpreendente,
A invenção refere-se assim a:
Uma γ—glutamiltranspeptidade um peso molecular de 40 000 a caracterizada por
000 lateactiuni ponto isoelectrico a pH 4,4 a 5,9 •para a optimo a pH 8
L- Y-glutamilparanitroanilida na gama de 6,5 a 10 bem como como substrato um pH um valor Km de 9 a 36 jiíí f órrr.ula I
H00 C-CH-(CHO)C-NH-R1 (I)
NH em que significa aminoácidos, dipeptidos, cefemos, cefamos ou seus derivados»
2.Um processo para a preparação deΎ-glutamiltranspeptidade caracterizada em 1, caracterizado por se cultivarem bactérias das espécies Pseudomonas, Proteus, Arthrobacter e Bacilhus num meio nutriente, ate se obter um enriquecimento nesse meio nutriente da referida Y-GTP.
A utilização da glutamiltranspeptidade
1. para a hidrólise de monoamino-coinpostos nilo de fórmula Io
Em seguida descreve-se
lha rianiente, em particular nas suas formas de concretização pre ferênciaiso A invenção encontra-se ainda definida nas reivindi cações da patente.
talisa a hidrólise de de fórmula I, como se .4 çjL-glutamiltranspeptidase ( j^-GTP) camonoamino-compo st o s de — arr.inoadipinilo definiu acima, obtendo-se o ácido corres pendente e o monoamino composto. Preferem-se utilizar os derivados do ácido 7~atnino cef a losporânico como substrato.
preparado enzimático ocorre em micro^r periplasmática e extracelularmente e caracteriza-se um peso molecular de 40 000 a 80 000, de preferência de de 55 000 a 65 000, ganismos por
000 a 70 000, em especial um ponto isoelectrico que se 5,9, de preferência de 4,8 a tamilparanitroamilida como substrato 6,5 a IO. Para a invenção tem a 20 yrM, em situa a um valor de o mesmo
5,5· θ pH optimo situa-se substrato a um valor de Km de 9 especial de 17,8
Na presença tamida veriíica-se uma inibição do com a invenção. Na presença de tura de serina e borato, nico o enzima mostra uma pa na bern como por pH de 4,4 a ta a L-^A-glugama de pll de tra n spept ida se de acordo con) a 36 pM, de preferencia a pH 8.
de de azaserina ou de iodoa irreversível da Y-GTP de a cobre, mercúrio e de uma misbem como de ácido 7-aniinocefalosporâinibição reversível.
ceco Τpreparação da ψ-GTP efectua-se por ! meio de microorganismos como se descreve também no registo de patente europeu EP 0 275 9θ1· Neste processo cultivam-se bactérias, em especial do género Pseudomonas, Proteus, Arthrobacter e Bacillus num meio nutriente, até se obter um enriquecimento da γ-GTP nesse meio nutriente. São por exemplo adequados: Pseudomonas putida ATCC 17390, Pseudomonas aeruginosa NCTC lOÇOl, Prç teus vulgaris ATCC 9634, Arthrobacter parafineus nTCC 31917, bem como Pseudomonas fragi DSM 3θ81 θ Bacillus subtilis IFO
3025. Prefere-se em especial o enzima obtido do Eac. subtilis
IFO 3G25· São também apropriados mutantes e variantes dos microorganismos referidos.
A cultura de modo aeróbico isoladamente ou etn submersa com agitação em balões com res, eventualmente sob mentação pode decorrer θ 37°C, de preferência a 30°C.
f orne ci mento cultura mista, por exemplo agitação ou em fermentadode ar ou oxigénio. A fernuma gama de de cerca de 25 a 30^ C,
Trabalha-se numa gama de pH entre 5 θ 8,5, cia entre 5,5 θ 8,0. senta em geral, após enzima. A síntese da GTP começa temperatura de cerca de 20 __o„ e(11 θ3ρθοϊ31 a 28 de preferên Nestas condições, o caldo de cultura apre 1 a 3 dias, uma acumulação apreciável do no fim da fase logarítmica e atinge o seu máximo na fase de crescimento estacionária, A pro dução do enzima periplasmático pode seguir-se por meio de testes de actividade por análise de HPLC ou por via fotomátrica.
A solução nutriente utilizada para a produção da ^-GTP contém 0,2 a 5 $, de preferência 0,5 a 2 % de compostos orgânicos azotados bem como sais inorgânicos. Como compostos orgânicos azotados referem-se: aminoácidos, peptona e ainda eatracios de carne, cereais moídos, por exemplo milho, trigo, feijão, soja ou sementes de algodão, resíduos de destilação da produção de álcool, farinhas de carne ou extratos de levedura. Como'sais inorgânicos a solução nutriente pode conter por exemplo cloretos, carboratos, sulfatos ou fosfatos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, de ferro, zinco ot. manganês, e ainda sais de amónio e nitratos.
A adição de hidratos de carbono assimiláveis aumenta o rendimento da biomassa. Os hidratos de carbo- 1 no adicionaram-se também nas concentrações acima mencionadas.
Como fontes de carbono preferenciais podem adicionar-se por exemplo acúcares como glucose, ou sacarose, bem como produtos naturais ricos em hidratos de carbono como extrato de malte à solução nutriente.
As condições de fermentação óptimas são diferentes para cada mn dos microorganismos, sendo contudo já conhecidas do especialista ou então fáceis de estabelecer em ensaios prévios.
A purificação pode efectuar-se de acordo com processos clássicos por meio de abertura com lisozimas, pre cipitação com sulfato de amónio, crornatografia de permuta iónica e de permeação de gel. 0 acoplamento do enzima é possivel de acordo com métodos usuais (Colowick e Kaplan, Metho Enzymolo, Vol
XLIV).
se
Para a reacção enzimática podem empregar quer células inteiras na forma livre ou imobilizada sob adi! de inactivadores deβ-Lactamase, por exemplo ácido davalâquer ainda o produto enzimático isolado
Ma teria i s ção nico ou tienamicina, que podem também encontrar-se ligado a ura suporte apropriados para a imobilização de células inteiras são por
I 'exemplo chitosano, alginato, Oí-carrageenano, poliacrilhidrazida e outros materiais conhecidos de processos conhecidos teratura (K. Venkatsubramanian, Immob. Cells (1979), ACS sίum Series, pa g. 106).
da 1 i —
SympoA reacção ferência a cerca de pH 6,6 a 8 e 28 a 38°C. Prefere-se o composto de hidrólise efectua-se de pre a uma temperatura de cerca de de fórmula I, em que signii f ica o gr upo
O n
ou -O-C-CH^o no qual R é hidorgenio, OH tir o a ra n um ca para se obter o é a partir de agora rânico a partir da
depois, enz imát i >
Com o processo de possível preparar o cefalosporina C num ú invenção
Nos exemplos que invenção. Salvo indicação percentuais sao ponderais.
ilustrar-se a se seguem continua em contrário os dados
mos produtores de f guinte composição: -GTP efectua-
Glucose 1 £
Peptona de caseína 0,4 %
Extrato de carne 0,4- £
Extracto de levedura 0,05 %
Extracto de fígado 0,05 %
Na Cl 0,25 %
pH 7,2
A manutenção da estirpe dos microorganis se em agar inclinado com a se dias a 28°C uma solução
Agitam-se os tubos inclinados durante 2
Suspendem-se em seguida as células com 10 ml de de soro fisiológico e utiliza-ee 1 ml desta suspensão para a inoculação de 5θ «ni de pré-cultura com a seguinte composição num balão de Erlenmeyer com 300 ml de volume:
P e ρt ona
Extracto de malte 0,5 1° pH 7,0
Incuba-se o balão a 190 Upm num agitador^ ί rotativo durante 24 horas a 30°Co Utilizam-se 2,5 ml desta cul. ί tura como volume de inoculação para 50 ml da cultura principais,
Ba cilli
Peptona 0,12 %
Extracto de levedura 0,12 %
Gluco se 0,25 %
Lactato de sódio (60$) 5, 6 ml
NH. Cl 4 0,12 %
K HPO. 2 4 0,12 %
KH PO, 2 4 0,034 %
MgòO^ x 7H?0 0,025 %
Na Cl 0,5 %
KC1 0,5 %
CaCl2 x 2Ho0 0,0015 %
MnCl2 x 4Ή?0 0,0007 %
Citrato de Fe (NH^) 0,00015 %
Incuba-se a cultura durante 24 horas a
28°C e a uma frequência de agitação de lpO Upm e separa-se em seguida por meio de centrifugação.
Na tabela seguinte apresentam-se as acti vidades de F-GTP de algumas estirpes:
Estirpe
-GTP (niU/mi desolação de cultura) I
B. subtilis IFO 3025 60
E. subtilis IFO 3013 15
B. subtilis IFO 3335 25
Exemplo 2 crescer uma altura pre-c
-se 50 ml desta cultura do exemplo 1 faz-se
IFO 3025« Utilizam2 1 de solução de cuj_ Ύ crescimento da estirDe modo análogo ao com Baco subtiiis como inóculo para tura principal num fermentador de 51· θ pe efectua-se a 3U°C e a uma pressão parcial de oxigénio de 70 A formação da Y-GTP segue-se por fotometria e recolhe-se a cultura quando atinge a concentração máxima do enzima. Nas condições indicadas obtém-se uma concentração de Y~GTP de 150 mU/ml de solução de cultura.
Exemplo 3
I | Separam-se 9 1 de solução de cultura por jmeio de filtração Cross Flow* (fluxo cruzado) (limite de exclusão 300 000 Dalton) em filt rado de cultura e massa de células. 0 filtrado de cultura assim obtido tem uma actividade de γ^-GTP de 1350 U.
í Por meio da adição de sulfato de amónio |a 7θ % precipita-se o enzima e torna-se de novo em 1/10 do volume. Purifica-se depois o enzima após diálise contra Tris |20 mM. a pH 8,0, através de uma coluna de celulose DEAE (DE 52, Whatraan). Reúnem-se os eluídos activos e concentram-se. 0 preparado de Y -GTP assim obtido (com cerca de 25 U de Ύ’-GTP/ml) utiliza-se depois para a reacção.
Exemplo 4
Para uma reacção preparativa de desace- : til-CPC utiliza-se a seguinte mistura reaccional: I
100 £1 de concentrado de enzima, preparado de acordo com o exem i pio 3, e
100 pl de de sa ce t il-CP C 40 tnM, dissolvido em tampão de fosfato de potássio 20 mM, a pH 7»3>
incubando-se a mistura a uma temperatura de 33°C.
Nestas condições obtêm-se até cerca de I 16 9“ de ácido desacetil-7-aminocefalnsporânico.
Exemplo 5
De modo análogo ao das condições ae incubação indicadas no exemplo 4, obtêm-se 3 de ácido 7-amino— cefalosporânico a partir de CPC.
Exemplo 6
Determinação da actividade da Ύ-GTP
a) Teste por HPLC com 100 a 140
5,0 e 10 a 50
33°CO Após 10 a reacçao d ilui-de
Misturam-se 50 pl de desacetil-CPC 80 ml tampão de fosfato de potássio 25O mM, a pH solução de enzima e incubou-se a mistura recolhe-se uma amostra de 20 pl. Pára-se 20 pl de metanol. Procede-se á centrifugação e com água pl de pl de minutos com se pl por losporânico.
meio de na proporção de 1:1. Testa-se uma amostra de
HPLC em relação ao teor em ácido /-aminocefaFase estacionária : Sílica gel C-18
Fase móvel : KH2P0^ 50 mM em 11^01 MeOH (80 :
+ sulfato de tetrabutilamónio a
20)
0,001
b) Teste fotométrico
L—y* —gl ut a mi 1—p~ni tr oani 1 ida (166 yrl) tampão de fosfato de potássio, pH 5,7, 50 tnM e solução de cultura
Misturam-se entre si e incubam-se a 37°C os seguintes ingredientes:
600 /il de
300 /11 de
100 /il de
E 4O5 = 9620 Mol“1cm-1

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Processo para a preparação de Y -glutami 1 tran spept idas, e com
    - um peso molecular de 40 000 a 80 000,
    - um ponto isoelectrico a pH 4,4 a 5,9,
    - para a L- γ-glutamilparanitroanilida como substrato, um pl óptimo na gama de 6,5 θ 1θ, bem como um valor de Km de 9 a 36 jjM a PH 8, que promove a hidrólise de monoaminocompostos de OL —aminoadipinilo, de fórmula I
    HOOC-CH-(CHQ) -C-NH-R1 (l)
    1 *- -> n j NH2 °
    I i
    na qua 1
    1 r r
    R significa aminoácidos, dipéptidos, cefemos ou cefamos ou os ι seus derivados, caracterizado por se cultivarem bactérias dos generos Pseudomonas, Proteus, Arthrobacter e Bacillus num meio nutriente, até se acumular nesse meio nutriente a y-GTP ( y'-glut a mui tran spept ida se ) referida <>
    - 10 Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por se preparar a γ-glutaniiltranspeptida se por cultura de Bo subtilis FO 3θ25°
    3«
    Processo para a hidrólise de monoamino compostos de qL. -aminoadipinilo, de fórmula I
    HOOC-CH-( CII2)g-.C (ι) na qual
    R1 significa aminoácidos, dipéptidos, cefemos seus derivados, caracterizado por se utilizar
    Y -glutami1transpeptida se, quando reivindicação
  2. 2.
    cefamos ou os para esse fim a preparaaa de acordo com
    Processo de
  3. 3, na caracterizado por se hidrolisar qual fil é o grupo acordo com a reivindicação um composto de fórmula I, em que R significa hidrogénio,
    OH ou
    -O-C-CH o ·♦ 3
    Processo de acordo com as reivindicações ί 3 ou T, caracterizado por a hidrólise se efectuar a um valor de pH entre 6,6 e 8,0o
    - 6? Processo de acordo com uma ou mais das
    I reivindicações 3 a 5» caracterizado por a hidrólise se efectuar entre 28 e 38°CO i
    l A requerente declara que o primeiro peI dido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, j el 21 de Dezembro de 1987, sob ο η® P 37 ^3 323.7·
    Lisboa, 20 de Dezembro de 1988 a AGE.NU «fieiAi ολ F-HOrxitBtíi iNeusiniA.
PT89282A 1987-12-21 1988-12-20 Processo para a hidrolise enzimatica de monoaminocompostos de alfa-aminoadipinilo PT89282B (pt)

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