PT89523B - Processo para a preparacao de pirazinas, pirimidinas e piridazinas, uteis no tratamento da demencia senil - Google Patents

Description

O processo para a sua preparação con siste em se desidroxilar ou descarboxilar um composto de fórmula (III):

(III) em que V representa um anel pirazina, piridazina ou pirimidina, independentemente substituido em cada um dos restantes átomos de carbono de anel com um substituinte de baixa lipofilicidade ou com um substituinte hidrocarboneto; A representa o resíduo de um anel azaclclico ou azabiciclico; e B representa hidroxi ou carboxi.

O invento em consideração diz respeito a uma classe de compostos substituídos de pirazinas, de piridazinas e de pirimidinas, que estimulam os receptores de acetilcolinas muscarinicos centrais, e, por isso,são proveitosos no tratamento de doenças neurológicas e mentais , cujas manifestações clinicas são devidas a uma deficiência colinérgica. Tais doenças incluem a demência pre-senil e a demência senil ( também conhecidas como doença de Alzheimer e demência senil do tipo de Alzheimer, respectivamente), a coreia de Huntington, disquineia tardiva, a hiperquineia, a mania e o Síndroma de Tourette. A doença de Alzheimer, a doença demencial mais vulgar, é uma doença neurológica lentamente progressiva, caracterizada por deficites acentuados e as possibilidades de percepção visual.

Pedido de Patente Europeia Publicado n2.239 309 divulga uma classe de compostos de oxadiazol, que têm um substituinte de baixa lipofilicidade, e que são proveitosos no tratamento de doenças neurodegenerativas. Tem-se verificado, agora, que uma classe de pirazinas, de piridazinas e de pirimidinas, que têm um campo mais amplo de substituintes, estimulam, também, a transmissão colinérgica. Não existe qualquer divulgação das estruturas de pirazinas, de piridazinas ou de pirimidinas, na EP-A-0 239 309 .

Aceita-se que o aumento da transmissão colinérgica, revelado pelos compostos deste invento, é obtido, quer directamente pela estimulação dos receptores pos sináticos, quer, indirectamente, pela potenciação do desprendimento das acetilcolinas.

Os compostos do invento em consideração são pirazinas, piridazinas ou pirimidinas , ou os seus sais, ou os seus pró-medicamentos, substituídos em um dos seus átomos de carbono do anel, por um sistema de anel aza-4biciclico ou azaciclico, não aromático; e substituídos, independentemente , em cada um dos outros átomos de carbono do anel, por um substituinte de baixa lipofilicidade, ou por um substituinte de hidrocarboneto.

Em conformidade, o invento em consideração proporciona um composto de fórmula I:

(I) ou um seu sal, ou um seu pró-medicamento; em que um de X, Y e Z representa o azoto, e os restantes representam átomos de carbono; R¹ representa um sistema de anel azabiciclico ou azaciclico, não aromático; e R , R e R representam, independentemente, o hidrogénio, o halogénio, -CF^, -OR⁸ , -NR⁸R⁷, -NHOR⁸, -ΝΗΝΗ2, -CN, COR⁸, ou um grupo de hidrocarbonetos, saturados ou não saturados, substituídos ou não subs tituidos; em que R⁸ é hidrogénio, alquilo 0^_θ, alquenilo C2_g ou alquinilo C₂ θ, R? é hidrogénio, alquilo ou

-COCH^, e R⁸ representa -OR⁸ ou -NR⁸R⁷.

Os compostos novos deste invento podem ser representados pelas fórmulas estruturais IA, IB ou IC:

(IA) ou os

R¹¹ e seus sais „12 ~

R sao o que

(IB)

(IC)

2 os seus pró-medicamentos; em que R , R ficou estabelecido no precedente.

zina de fórmula

IA,

DE preferência, o anel é uma piraisto é, tendo os átomos de azoto nas po sições 1,4.

O sistema de anel azabiciclico ou azaciclico é um sistema de anel não aromático, contendo um átomo de azoto como o único heteroátomo. Adequadamente, o sistema de anel contêm de 4 a 10 átomos de anel, de preferência de 5 a 8 átomos de anel. De preferência, o sistema de anel contém um átomo de azoto de amido terciário , numa estrutura encerrada. Os sistemas biciclicos podem ser condensados, em espiro ou em ponte. De preferência, ó átomo de azoto está numa cabeça de ponte, num sistema biciclico. Exemplos de sistemas de anel adequados, para o grupo R^x incluem os seguintes:

em que a linha tracejada representa uma ligação quimica fa34 cultativa; os substituintes R e R podem existir em qualquer posição, incluindo o ponto de ligação ao anel da estrutura I, e, independentemente, representam o hidrogénio, o alquilo carbonilo; ou R e R , em conjunto, representam o carbonilo; e R^ representa o hidrogénio ou o alquilo.

Deve ser tomado em consideração que o átomo de azoto, no anel azaciclico ou azabiciclico, deve transportar um único par de electrões.

Adequadamente, o grupo R é hidrogénio ou metilo; e R^ é hidrogénio, alcoxi ^c^-4 ' ^alR^uil° ₄, alcoxi ^cj__4 carbonilo, halogénio ou hidroxi, de preferência metoxi, metilo, fluor, cloro hidroxi ou metoxicarbonilo. De preferência, um, ou ambos, de R^ e R^ é hidrogénio.

De preferência, o grupo R⁶ representa o hidrogénio ou o metilo.

Adequadamente, o sistema de anel azaclclico ou azabiciclico e pirrolidina, piperidina, tetrahidropiridina, azanorbornano, quinuclidina, isoquinuclidina , azabiciclo/^-2.2.27octeno ou 1-azabiciclo/ 3.2.17octana .qualquer dos quais pode, em particular, ser substituido, ou não substituido, por metilo, hidroxi, fluor, cloro ou metoxicarbonilo.

11 12 Quando os grupos R , R e/ou R , nas fórmulas IA, IB ou IC, são substituintes de hidrocarbonetos, eles podem ser alquilo , alquenilo ^C2-15 ' ^alQ^uiⁿi^_ lo ^C2_15' ^aril° ^ou aralquilo. Os grupos de alquilo, de alquenilo ou de alquinilo, podem ser grupos lineares, ramificados ou cíclicos. Adequadamente, o grupo de alquilo compreen de de 1 a 6 átomos de carbono. 0(s) grupo(s) de hidrocarbonetos pode(m) transportar um, ou mais, substituintes. Os grupos de substituintes adequados incluem o halogénio, -0R , -CF^, -NR⁶R⁷, -N02, facultativamente substituídos arilo, ceto, -SR⁶, -SOR⁶, - SO2R⁶, - CO₂R⁶ e - CONR⁶R⁷; em que R⁶ e R⁷ são o que ficou estabelecido em relação à fórmula I precedente .

Os substituintes os mais adequados para o grupo arilo incluem o cloro, o bromo, o metoxi, o alquilo o metoxicarbonilo, o trifluormetilo, o nitro e

De preferência, os grupos R , R e R representam, independentemente, o hidrogénio, o halogénio, -CF₃, -or⁶, -NHR⁶, -NHNH2, -NHNH2, -CN, -COR⁸, fenilalquilo ^cj_3, cicloalquilo C₃_g, adamantilo, alquenilo C₂_g, alquinilo ^C2-6 ' ^cj_6 > ^ou alquilo ^cq_g substituido por -OR⁶, -NHR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2 ou halogénio.

Designações especificas dos grupos

11 12 R , R e/ou R são o hidrogénio, o hidroxi, o cloro, o metilo, o etilo, o isopropilo, o ciclopropilo, o benzilo, o adamantilo, o amino, o dimetilamino, o metoxi , o etoxi , o iso propoxi , o n-butoxi, o aliloxi, o propergiloxi, o metoxicarbonilo e o etoxicarbonilo. Uma designação preferida é o dimetilamino .

Um grupo de pró-medicamentos de compostos deste invento tem um substituinte no anel de pirazina, de piridazina ou de pirimidina, que ê hidrolisàvel in vivo para um grupo de amino.

Grupos, que são hidrolisaveis in vivo para um grupo de amino, nos compostos deste invento, podem ser, facilmente, reconhecidos, pela administração do composto a um ente humano ou a um animal, e detectando , pelas técnicas analíticas convencionais, a presença do composto correspondente, manifestando-se um substituinte de amino, na urina de um ente humano ou de um animal. Exemplo de tais grupos incluem, por exemplo, substituintes de amido e de uretano, em particular um grupo de fórmula -NH.Q, em que Q representa CHO, COR ou CO₂R, e R representa um grupo de hidrocarbonetos substituídos, facultativamente.

A este respeito, o grupo de hidro-9 carbonetos R inclui grupos que têm até 20 átomos de carbono, adequadamente até 10 átomos de carbono, convenientemente até 6 átomos de carbono. Grupos adequados R incluem o alquilo , o alquenilo Ο₂_θ, o alquinilo ^c2-6' ° ^cicloa19^{ui10 C}3_7' o cicloalquilo C3_₇ alquilo C^_g, ° arilo, e o arilo alquilo . O grupo alquilo R pode ser de cadeia linear ou ramificada, e pode conter, por exemplo, até 12 átomos de carbono, adequadamente de 1 até 6 átomos de carbono. Em particular, o grupo pode ser um substituído metilo, etilo, n- ou iso-propilo, η-, sec-, iso- ou tert-butilo, n- ou iso-heptilo, ou nou iso-octilo. Os grupos cicloalquilo adequados incluem o cilopentilo e o ciclohexilo. O grupo arilo R inclui o fenilo e o naftilo, substituídos, facultativamente, por até cinco, de preferência até três, grupos de substituintes.

Uma subclasse de compostos , no âmbito do invento em consideração, é representada pela fórmula IIA, IIB ou IIC:

(IIA) (UB)

(IIC) em que R , R , R e R são o que ficou estabelecido no precedente; em particular, em que R^3- representa a pirrolidina, a quinuclidina, a tetrahidropiridina, a piperidina, o deshidrotropano, a pirrolizidina, o azanorbornano, a isoquinuclidina ou o azabiciclo/ 2.2.27octeno, e em que qualquer dos grupos R pode ser substituído, facultativamente, por alqui2 lo C_x_₃, hidroxi, halogénio ou alcoxi C^_₃ carbonilo; e R ,

-10 1112

R e R representam, independentemente, o hidrogénio, o halogènio , -OR^, o alquilo θ, o feniloalquilo , o cicloalquilo θ, o amino ou o dimetilamino. De preferência, R¹ representa o 1-azanorbornano ou a quinuclidina.

Os compostos específicos, no âmbito do invento em consideração incluem os que se seguem , os seus sais e os seus pró-medicamentos:

3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/^-2.2.27octan-3-ol;

3-(2-pirazinil)-l-azabicilo/^-2.2.27octana;

3-/~2-(6-metilpirazin) il7-i-azabiciclo/ 2.2. 27octan-3-ol;

3-/~2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octana ;

— /^—2 — (6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/^-2. 2.27octana;

3-/2-(6-hidroxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octana; 3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ol;

3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/^_2.2.17heptano;

6-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 3.2.17octan-6-ol;

6-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/^-3.2. 17octana;

3-(5-pirimidinil)-1-azabiciclo/ 2.2.27octan-3-ol ;

3-(5-pirimidinil)-1-azabiciclo/^-2. 2.27octana;

3-/^-5-(2-metilpirimidin)il7-1-azabiciclo/ 2.2.27octana ;

3- (2-pirazinil -)-1-azabiciclo/2.2.17heptan-5-ol ;

3-fluor-3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

l-metil-3-(2-pirazinil)pirrolidina;

3-F2 - (6-metoxipirazin )il7-l-azabiciclo/”2.2.17heptano ;

3-/2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/^_2,2.27octan-3-ol;

3-/^_2-(3-metilpirazin)il7-3-cloro-1-azabiciclo/ 2.2.27octana;

3-/~2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27oct-2-eno;

3-/ 2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octana;

3-/^-2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptan-3-ol;

3-/~2-(6-metilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

— /^—2 —(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano;

-113-/ 2-(6-dimetilaminopirazin)il7-l-azabiciclo/ 2 .2.17heptan-3-01;

3-/^-2-(6-dimetilaminopirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

3-/~2-(6-etoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ol ;

3-/“2-(6-etoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

6-/^_2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 3.2.17octana;

3-/^_2-(3,6-dimetilpirazin)il7-1-azabiciclo/ 2.2. 17heptan-3-ol;

— / ^—2 —(3,6-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

— /^—2—(3,5-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

3—/^—5—(2,3-dimetilpirazin) il7-l-azabiciclo/ 2.2. 17heptano;

— /^—2 — (3-etilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17octana;

3-/^_2-(3-etilpirazin) il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

— / ^— 2 —(6-isopropoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2. 17heptano ;

3—/^—2—(6-propargiloxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

3-/^-2-(6-cloropirazin)il7-3-metoxicarbonil-l-azabiciclo/ 2.2. 27octana;

— /^—2 —(6-cloropirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octana;

3-/”2-(5-metilpirazin) il7-l-azabiciclo/2.2. 27octana;

3-/^-2-(6-aliloxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octana ;

3-/”2-(3-metilpirazin)il7-l,2,5, 6-tetrahidropiridina;

3-/^-2-(6-metilpirazin)117-1,2,5,6-tetrahidropiridina;

6-/~2-(6-metilpirazin)il7-2-azabiciclo/ 2.2.27octana;

6-/^-2-(3-metilpirazin)il72-azabiciclo/ 2.2.27octana;

3-/^_2-(6-aliloxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

3-/^-2- (3-metilpirazin )il7-l-azabiciclo/_~2 .2.17heptano ;

3-/^_2-(6-cloropirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

6-/~2-(6-cloropirazin)il7-2-azabiciclo/^_2.2.27octana;

6-/~2-(6-metoxipirazin)il7-2-azabiciclo/ 2.2.27octana;

3-/~2-(6-n-butoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octana;

3-/^_2-(3,5,6-trimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

6-(2-pirazinil)-2-azabiciclo/ 2 .2.27octana; e

3-/^_4-(2-cloropirimidin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptano.

A maior parte dos compostos deste invento tem, pelo menos, um centro assimétrico e, muitas ve

-12zes , mais do que um; e pode, por isso, apresentar-se tanto como enantiómeros, como como diastereoisómeros. De um modo particular, aqueles compostos, que possuem um sistema de anel azabiciclico não simétrico, podem apresentar-se como diastereoisòmeros exo e endo. Deve ter-se em atenção que o invento abrange todos os tais isòmeros e as suas misturas.

Também incluídos no âmbito do inven to em consideração estão os sais dos compostos novos.

Deve ter-se em atenção que os sais dos compostos, para emprego na medicina, devem ser sais farmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos.

Outros sais podem, contudo, ser proveitosos para a preparação dos compostos do invento,ou dos seus cêuticamente aceitáveis, ácidos , por exemplo, podem ser produzidos solução do composto com uma solução de um não tóxicos. Os sais farmasais de adição de misturando-se uma ácido não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tal como o ácido clorídrico, o ácido fumárico, o ácido maléico, o ácido succinico , o ácido acético, o ácido cítrico, o ácido tartárico , o ácido carbónico ou o ácido fosfórico. Quando o composto novo transporta um grupo de ácido carboxilico, o invento abrange, também, os seus sais, de preferência os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, tais como os seus sais de sódio, de potássio e de cálcio.

Os sais dos grupos de amino podem, também, abranger os sais de amónio quaternário, em que o átomo de azoto de amino transporta um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo ou aralquilo. Tais derivados de amónio quaternário penetram deficientemente no sistema nervoso central, e são, por isso, proveitosos como agentes muscarínicos selectivos perifericamente, proveitosos, por exemplo, como agentes antiespasmódicos, como agentes para reduzir a secreção do ácido gástrico, como agentes para bloquear as acções muscarinicas dos inibidores da acetilcolinesterase no tratamen-13-

to da gravis de miastenia e como agentes para a co-administra ção com os agonistas muscarinicos na doença da Alzheimer.

processo do tratamento deste invento inclui um processo de tratamento da doença de Alzheimer, da demência senil do tipo de Alzheimer, da coreia da Huntington, da disquinésia tardiva, da hiperquinésia, da mania ou do síndroma de Tourette, pela administração a um doente, com necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade eficiente de um, ou mais, dos compostos novos.

Este invento proporciona, também, por isso, uma composição farmacêutica, que compreende um composto do invento e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Pode ser vantajoso, quando adequado, para se reduzirem os efeitos secundários interpostos perifericamente, não desejáveis, incorporar-se, na composição, um antagonista colinérgico, actuando perifericamente (ou um agen te antimuscarinico). Deste modo, os compostos do invento podem, com vantagem, ser administrados em conjunto com um antagonista colinérgico periférico, tal como a N-metilescopolamina, a N-metilatropina, a propantelina, a metantelina ou o glicopirrolato.

Os compostos do invento podem ser administrados pela via oral, parenteral ou rectal, a uma dose diária de cerca de 0,01 a 10 mg, por kg do peso do corpo, de preferência cerca de 0,1 a 1 mg por kg, e podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia. Quando um antagonista colinérgico é administrado, ele é incorporado na sua dose convencional.

As formulações farmacêuticas deste invento são, de preferência, nas formas de dosagem unitária,

-14tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões, parenterais e esterilizadas, ou supositórios, para a administração por via oral, parenteral ou rectal . Para a preparação de composições sólidas, tais como os comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um veiculo farmacêutico, por exemplo, ingredientes convencionais para a compressão, tais como a fécula de cereais, a lactose, a sacarose, o sorbitol , o talco, o ácido esteárico, o estearato de magnésio, o fosfato de dicálcio ou as gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, a água, para se formar uma composição de pré-formulação sólida, contendo uma mistura homogénea de um composto do invento em consideração, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, não tóxico. Quando se faz referência a estas composições de pré-formulação, como sendo homogéneas, quer-se dizer que o ingrediente activo é disperso uniformemente através de toda a composição, de tal modo que a composição possa ser subdividida facilmente em formas de doses unitárias, igualmente eficientes, tais como os comprimidos, as pílulas, ou as cápsulas. Esta composição sólida de pré-formulação é, em seguida, subdividida em formas de dosagem unitária, do tipo descrito no precedente, contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo do invento em consideração. Os comprimidos, ou as pílulas, da composição nova podem ser revestidos, ou, por outro lado, podem ser combinados para proporcionar uma forma de dosagem que estabeleça uma acção prolongada. Por exemplo, o comprimido , ou a pilula, pode compreender um componente de dosagem interior e um componente de dosagem exterior, sendo este último uma espécie de invólucro do outro. Os dois componentes podem estar separados por uma camada entérica, que sirva para resistir à desintegração no estômago e para permitir que o componente interior passe intecto no duodeno , ou para ser retardado no desprendimento. Uma diversidade de materiais pode ser empregada para tais camadas entéricas ou revestimentos , incluindo os tais materiais uma variedade de ácidos

polimêricos , teriais como ou misturas de ácidos polimêricos com tais goma laca, álcool de cetilo e acetato de celumalose .

As formas liquidas, em que as compodo invento em consideração podem ser incorporaincluem sições novas das para administração por via oral ou por injecção, as soluções as emulsões aquosas, aromatizadas adequadamente, óleo de semente de algodão, tais como o o óleo de coco e o óleo de amendoim,bem os veículos farmacêuticos semelhantes.

os xaropes aromatizados adequadamente e com óleos comestveis, o óleo de gergelim, como os elixires e são ou de suspensão, adequados, cluem as a acácia, sódio, a gomas sintéticas e naturais, o alginato, o metilcelulose,

Os agentes de disperpara a suspensão aquosa , intais como a alcatira , dextrano, a carboximetilcelulose de a polivinil-pirrolidona e a gelatipodem ser preparados por um processo ou a descarboxilação de um seu sal:

Os compostos deste invento , que compreende a deshidroxilação composto de fórmula III, ou de um

(III) em que V representa um anel de pirazina, de piridazina pirimidina, substituído, independentemente, restantes átomos de carbono do anel remanescente, por cum'_: subs tituinte de reduzida lipofilicidade, ou por um substituinte de hidrocarbonetos; A representa o residuo de um anel azaci% clico ou azabiciclico; e B representa o hidroxi ou o carboxi.

em cada um ou de dos

Quando o grupo B, no composto III, é hidroxi, ele pode ser removido por cloração e eliminação, seguidas por hidrogenação. Por exemplo, a cloração e a eliminação podem ser efectuadas por tratamento com o oxicloreto de fosforo, na presença de trietilamina, ou com o cloreto de tionilo , seguido, quando necessário, por DBN. O cloreto do produto não saturado pode, em seguida, ser hidrogenado, sob condições convencionais, tais como sobre o paládio a 10% /carbono em metanol. Alternativamente, o composto III pode ser deshidroxilado, pelo emprego do cloreto de tionilo, seguido pelo tratamento com o hidreto de tributiltin, num slvente tal como o tetrahidrofurano, na presença de um iniciador de radicais, tal como o azabisisobutironitrilo.

composto de fórmula III, em que B é hidroxi, pode ser preparado pela reacção de um composto de cetona de fórmula IV , com um derivado de metal de uma pirazina, de uma piridazina ou de uma pirimidina de fórmula V:

(IV) (V) em que A e V são o que ficou estabelecido no precedente; e M representa um átomo de metal, por exemplo o litio. O derivado de litio pode, por exemplo, ser preparado fazendo rea gir a correspondente piramina, piridazina ou pirimidina, io do-substituida, com o t-butil litio.

Quando o grupo B, no composto III, é carboxi, ele pode ser removido pelas técnicas de descarbosilação normalizadas , tais como o aquecimento numa solução aquosa, feita a pH 1, com o ácido clorídrico.

-17Os compostos de fórmula III, em que B representa carboxi, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula VI, com um composto de fórmula VII:

R¹ - W Hal - V (VI) (VII) em que R¹ e V são o que ficou estabelecido no precedente, Hal representa halogénio, e W representa o ciano, um grupo de ácidos carboxilicos ou um seu derivado, que activa a posição adjacente; e, subsequentemente, convertendo o grupo W em carboxi, de preferência pela hidrólise.

De preferência, W representa um grupo de ésteres de alquilo, tais como o metoxicarbonilo. De preferência, o grupo de halogênios é o iodeto. A reacção, entre os compostos VI e VII, pode ser levada a efeito, na presença de uma base forte, tal como a diisopropilamida de lítio, num solvente tal como o tetrahidrofurano.

A fraeção azaciclica ou azabiciclica pode ser introduzida nas moléculas relacionadas, por processos conhecidos na técnica, em particular por processos análogos aos descritos em EP-A-0 239 309 .

Depois de qualquer um dos processos descritos no precedente se ter completado, um substituinte pode ser convertido num outro. Por exemplo, um grupo amino pode ser convertido no cloro, ou hidrazo, -NHNHg, por meio da interferência de diazónio, -Ng. De um modo semelhante, um substituinte de cloro pode ser convertido em metoxi, por reacção com um nucleófilo, tal como o metóxido; os grupos de alcoxicarbonilo podem ser convertidos, por meio de carboxi, num substituinte de amino, -NHg; e metoxi pode ser converti-18-

do em hidroxi, por tratamento com o ácido bromidrico concentrado .

Em qualquer uma das reacções precedentes, pode tornar-se necessário e/ou ser desejável protegerem-se quaisquer grupos sensitivos, nos compostos. Por exemplo, se os reagentes empregados incluem os grupos amino, carboxi, ceto, hidroxi ou tiol, eles podem ser protegidos de um modo convencional. Deste modo, os grupos de protecção adequados, para os grupos hidroxi, incluem os grupos sililo, tais como o trimetilssililo ou o t-butildimetilssililo, e os grupos de eterificação , tais como o tetrahidropiranilo; e para os grupos amino, incluem o benziloxicarbonilo e o t-butoxicarbonilo. Os grupos de ceto podem ser protegidos na forma de um cetal. Os grupos carboxi são protegidos, de preferência, numa forma reduzida, tal como na forma dos seus correspondentes álcoois protegidos, que podem ser oxidados , subsequentemente, para se obter o grupo de carboxi desejado. Os grupos tiol podem ser protegidos pela formação dissulfuretos, quer com o tiol ele próprio, quer com um outro tiol , para se formar um dissulfureto misto. Os grupos de protecção podem ser removidos em qualquer fase conveniente, na síntese do composto desejado, de acordo com as técnicas convencionais.

Os exemplos, que se seguem, esclarecem a preparação de compostos, de acordo com o invento. Cada um dos compostos dos Exemplos revela uma afinidade para o receptor muscarinico, tendo um (concentração exigida para se deslocar 50% da especifica ligação de /~⁸H7-N-metilescopolamina das composições da membrana cortical do rato) apreciavelmente inferior a 100 juM. A penetrabilidade, no sistema nervoso central, dos compostos deste invento, foi avaliada pela deslocação mensurável da ligação do rádioligamento, empregando-se as técnicas de ligação ex vivo normalizadas (Ref : J. Neurosurg . , 19 85, 63 , 5 89 -59 2).

-19 Nos Exemplos, todas as temperaturas são em graus centígrados; THF é tetrahldrofurano; e éter é o éter dietilo.

EXEMPLO 1

3-(2-Pirazinil)-l-azabiciclo/~2.2 _27octan-3-ol

Adicionou-se t-butil litio (11,43 ml de uma solução a 1,4 M em hexano, 16 mmoles) , gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação rápida de 2-iodopirazina (Hirschberg e outro, J .Org. Chem. , (19 61), 26 , 190 7;

l, 65g, 8,0 mmol) em éter (60 ml), a -35° C. Depois de 15 minutos, uma solução de quinuclidinona (1 grama, 8,0 mmoles) em éter (20 ml) foi adicionada, gota a gota e lentamente, e a mistura da reacção foi aquecida, à temperatura ambiente, e agitada durante 2 horas. A conciliação com água (25 ml) foi seguida pela extracção com diclorometano (4 χ 75 ml ) e pela secagem (Na₂SO₄). O resíduo remanescente, após a evaporação dos solventes, sob uma pressão reduzida, foi purificado pela cromatografia sobre alumina (Grau II-III), empregando-se diclorometano/metanol (93:7) como eluente, para se obter (2-pirazinil)-l-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ol, como um sólido vermelho (0,5 grama). O produto foi, em seguida, purificado por uma nova cristalização em acetato de etilo, com o ponto de fusão de 187 a 190° C (com decomposição): Verificado C, 64,24; H, 7,34; N, 20,68. ^11^15^3° ^exÍ9^e

C, 64,39; H, 7,32; N, 20,49%); 6 (360MHz, CDC1₃) 1,20-1,40 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 1,50-1,70 (2H, m, CH_? ) ; 2,10-2,25 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,34 (1H, b rs , CH) ; 2,70 - 2 , 80 ( 2H, m, CH₂~N);

2,88-3,00 (3H, m, CH₂-N e CH de CH₂-N); 3,85 (1H, dd, J = 1,5 e 16 Hz, CH de CH₂-N); 4,85 (1H, br s, OH); 8,54 (1H, d, J = = 2Hz, pirazina-H); 8,65 (1H, d, J = 2Hz, pirazina-H); 8,89 (1H, d, J = 2Hz, pirazina-H).

-20 EXEMPLO 2

Hidrocloreto de 3-(2-pirazinil)-l-azabicilo/ 2.2.27octana

Adicionou-se, gota a gota e lentamente , o cloreto de tionilo (0,24 grama, 1,55 mmoles) , a uma solução agitada rapidamente de 3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/^_2.2.27octan-3-ol (0,21 grama, 1,02 mmoles) em diclorometano (10 ml), a -5° C. A mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente, e, em seguida, foi refluída durante 3 horas. Adicionou-se água (5 ml) à solução, basifiçada até pH superior a 10, com carbonato de potássio, e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO^), o solvente foi retirado sob vácuo, e o residuo foi cromatografado através de alumina (Grau II-III), empregando-se diclorometano/metanol (98:2), como eluente, para se obter 3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 2.2.27 oct-2-eno, como um sólido amarelo claro (0,14 grama) , £ (360MHz, CDC1₃) 1,54-1,61 (2H, m, CH₂) ; 1,77-1,9 5 (2H, m, CH₂ ) ; 2,63-2,71 (2H, m, CH₂~N); 3,02-3,09 (2H, m, CH₂-N);

3,53-3,56 (IH, m, CH-cabeça de ponte); 7,30 (IH, d, J = 1,5Hz, vinil-H); 8,41 (IH, d, J = 2Hz, pirazina-H); 8,52 (IH, dd, J = 1 e 2Hz, pirazina-H), 8,78 (1H, d, J = 1Hz, pirazina-H).

Uma solução de 3-(2-pirazinil)-lazabiciclo/~2.2.27oct-2-eno (75 mg, 0,4 mmoles), em etanol (20 ml), foi hidrogenada sobre Pd a 10%C (75 mg), num aparelho de Parr. Depois de 1,5 horas, o catalisador foi retirado por filtração através de hiflo, e o solvente foi retirado sob uma pressão reduzida. A cromatografia do residuo, através da alumina, eluindo-se com diclorometano/metanól (95:5), deu origem a 3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/~2.2.27octana (55 mg), como um óleo amarelo claro. O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 203 a 205Q C (álcool de isopropilo/ /éter:

(Verificado C, 55,23; H,

7,15; N, 17,86 .

HC1

-210,75 H₂O exige C, 55,23; Η, 7,32; N, 17,57%; m/e 189 (M⁺ para base livre); 8 (360MHz, D₂O) 1,70-1,85 ( 2H, m, CH₂ ) ; 2,10-2,30 (2H, m, ); 2,40-2,48 (1H, m, CH-cabeça de ponte);

3,28-4,04 (7H, m, 3 x CH₂ e CH); 8,52 (1H, m, pirazina-H); 8,63 (2H, m, pirazina-H).

EXEMPLO 3

3-/^-2-(6-Metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2,27octan-3-ol t-Butillitio (11,43 ml de uma solução a 1,4 M, em hexano, 16 mmoles) adicionou-se, gota a gota e lentamente, a uma solução agitada rapidamente de 2-metil-6-iodopirazina (Spoerri e outro; J. Am. Chem. Soc., (1952) , 1580; 1,76 g 8 mmoles) em éter (50 ml), a -35° C. Depois de 15 minutos, uma solução de quinuclidinona (1 grama, 8,0 mmoles), em éter (20 ml), foi adidionada, gota a gota e lentamente, e a mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada, durante 2,5 horas. Adicionou-se água (15 ml), e a mistura foi extraída com diclorometano (4 χ 75 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO^) e o residuo remanescente, depois da evaporação do solvente foi cromatografado sobre alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (90:10) como eluente, dando origem a 3-/ 2—(6 — -metilpirazin)il7-l-azabiciclo/2.2.27octan-3-ol (0,45 grama), como um óleo alaranjado, que se cristalizou ao assentar-se, com o ponto de fusão de 182 a 184° C (acetato de etilo/éter); (Verificado C, 64,63; H, 7,72; N, 18,13, ^C12^H17^N3°' θ,25Η2Ο exige C, 64,40; H, 7,88; N, 18,77%; m/e 219 (M^4- para base livre); & (360MHz, D2O) 1,28-1,40 (1H, m, CH de CH₂); 1,56-1,72 (2H, m, CH₂); 2,12-2,22 (lH,m, CH de CH₂); 2,37 (1H, br s, CH-cabeça de ponte); 2,60 (3H, s, Me); 2,76-2,80 (2H, m, CH₂) ; 2,88-3,06 (3H, m, CH₂ e CH de

-22CH₂ ) ; 3,90 (IH, d, J = 14,5Hz, CH de ΟΗ_? ) ; 8,40 (1H, s, pirazina-H); 8,64 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 4

Oxalato de hidrogénio de 3-/^-2-(metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octano

Adicionou-se, gota a gota e lentamente, o cloreto de tionilo (0,38 ml) a uma solução em agitação rápida, de 3-/~2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2. 2.27octan-3-ol (0,35 grama, 1,6 mmoles), em diclorometano (15 ml), a 0° C. A mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada, durante 2 horas. Adicionou-se a água (5 ml), e em seguida, ela foi basifiçada até pH superior a 10, com o carbonato de potássio. A mistura aquosa foi extraída com o diclorometano (3 χ 75 ml), os extractos reunidos foram secos (Na„SO.), e o resíduo remanescente , após a remoção dos solventes, foi cromatografado através da alumina, empregando-se o acetato de etilo como eluente, dando origem a uma mistura de 3-cloro-3-/~2-(6-metilpirazin )il7-l-azabiciclo/^-2.2.27octano e 3-/^-2-(6-metilpirazin )il7-l-azabiciclo/ 2.2.27oct-2-eno (0,26 grama), que foi levada até o produto final, sem separação.

Uma solução da mistura precedente (0,28 grama), em etanol (25 ml), foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C (0,2 grama), num aparelho de Parr. Depois de 1,5 horas, o catalisador foi removido por filtração através de hiflo, e o solvente foi removido sob uma pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia através da alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (93:7), como eluente, dando origem à pirazina em epígrafe, como um

óleo amarelo (0,22 grama). O sal de oxalato de hidrogénio foi preparado, com o ponto de fusão de 184,5 a 186° C (álcool de isopropilo): Verificado C, 57,49 , H, 6,45; N, 14,63, ^C12^H17^N3-^C2^H2°4 ^exi9^{e C}> ⁵⁷-³²1 ^H> ⁶-⁵²1 14,32%); m/e

3 (M⁺ para base livre); (360MHz, D₂0) 1,78 - 1,85 (2H, m,CH₂); 2,10 - 2,20 (2H,m,CH₂); 2,42 - 2,44 (lH,m,CH); 2,57 (3H,s,Me); 3,30 - 3,89 (6H,m,3 x CH₂-N); 4,01-4,05 (lH,m,

CH-pirazina); 8,38 (1H,s,pirazina-H); 8,42 (1H, s,pirazina-H) .

EXEMPLO 5

Hidrocloreto de 3-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.

2.2 7octana . 2-Metoxi-6-iodopirazina

Adicionou-se 2,6-dicloropirazina (20 gramas, 134 mmoles), a uma solução saturada de iodeto de sódio em água (12 ml) e butan-2-ona (800 ml). Uma mistura de ácido iodidrico (18 ml) e água (24 ml) foi adicionada e a solução vermelha escura foi refluída, durante 4,5 dias. 0 residuo, remanescente após a remoção do solvente, foi recolhido em água (75 ml), adicionou-se o metabissulfito de sódio (0 ,4 grama), e a solução foi basificada com o hidróxido de sódio. A mistura aquosa foi extraída com o diclorometano (3 x 150 ml), os extractos reunidos foram secos (Na₂SO^), e o solvente foi removido novácuo. O sólido obtido, depois do arrefecimento de um dia para o outro, foi filtrado, foi lavado com benzina, e foi seco sob o vácuo, dando origem a 2,6-diiodopirazina (715 gramas), que foi empregado directamente na fase seguinte.

-24Adicionou-se a 2,6-diiodopirazina (6,06 gramas, 18,2 mmoles) a uma solução de sódio (0,42 grama, 18,2 mmoles) em metanol (45 ml), e ela foi aquecida sob o refluxo, durante 3,5 horas. Adicionou-se a água (150 ml), e extraiu-se com éter (3 x 150 ml). Os extractos reunidos foram secos (NagSO^), e o resíduo, remanescente após a remoção do solvente, foi cromatografado através do gel de sílica, eluindo-se com éter/benzina (50:50), para dar origem a 2-metoxi-6-iodopirazina (4,17 gramas); <8 (360MHz, CDCl^ ) 3,9 5 (3H,s,OMe); 8 ,18(1H,s , pirazina-H); 8,45 (1H , s,pirazina-H) .

2. 3-/~2-(6-Metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octan-3-ol.

t-Butillitio (20 ml de uma solução a 1,7M em pentano, 35,3 mmoles) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação rápida de 2-metoxi-6-iodopirazina (4,17 gramas, 17,6 mmoles) em éter (80 ml), a -40ô C. Depois de 15 minutos, adicionou-se, gota a gota e lentamente, uma solução de quinuclidinona (2,21 gramas, 17,6 mmoles) em éter (60 ml), e a mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada, durante 2 horas. Adicionou-se a agua (35 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 10 ml). Os extractos reunidos foram secos (NagSO^), o solvente foi removido sob o vácuo, e o resíduo foi cromatograf ado através da alumina, eluindo-se com diclorometano/ /metanol (93:7), dando origem a 3-/^-2-(6-metoxipirazin)il7-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ol (l,65g); á (360MHz, CDClg) 1,37-1,51 (3H,m,-CH₂ e CH de CH₂ ) ; 1 , 70-1 ,9 0 (1H , brs . OH);

,9 4-1 ,9 6-(1H ,m ,CH) ; 2 ,20-2,32 (1H , m , CH de CH₂ ) ; 2,80-3,10 (5H,m,2 x CH₂ de CH₂); 3,74 (1H, dd-, J = 2 e 14,6Hz, CH de CH₂ ) ; 3 ,99 ( 3H , s , Me ) ; 8,15 (1H , s , pirazina-H ) ; 8,39 (lH,s, pirazina-H).

-253. Dihidrocloreto de 3-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octano

Adicionou-se, gota a gota e lentamente , o cloreto de tionilo (2,83 gramas, 23,8 mmoles), a uma solução em agitação rápida de 3-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-1-azabiciclo/ 2.2,27octan-3-ol (1,87 gramas, 7,9 mmoles) em diclorometano (80 ml), a 0õ C. A solução foi aquecida e o excesso de cloreto de tionilo foram removidos sob o vácuo, e o resíduo foi recolhido em água (30 ml) e basifiçado com o carbonato de potássio. A mistura aquosa foi extraída com o diclorometano (4 χ 75 ml), os extractos reunidos foram secos (Na₂SO^) e o solvente fói removido sob o vácuo. A cromatografia do resíduo, através da alumina, eluindo-se com o acetato de etilo, deu origem a uma mistura de 3-cloro-3-/^-2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octano e 3-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27oct-2-eno (1,1 gramas).

Uma solução da mistura precedente (1,1 gramas), em metanol (25 ml), foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C (0,11 grama), num aparelho de Parr. Depois de 5 horas, o catalisador foi removido por filtração, através de hiflo, e o solvente fói removido sob uma pressão reduzida. O sal de dihidroclòreto foi preparado, com o ponto de fusão de 161 a 163° C (álcool) isopropilico/éter): (verificado C, 48,48; H, 6,60; N, 14,03. ^ci2^Hl7^N3°·^2HC1·⁰·^2H2° exige C, 48,71; H, 6,56; N, 14,21%); m/e 219(M⁺ para base livre);S (360MHz ,D₂O)1,72-2,40 (5H,m,2 x CH₂e CH); 3 , 30-3,75 ( 6H , m , 3 x

CH₂-N); 4 ,04 (3H,s,OMe) : 4 ,0 1-4 ,0 8 (IH , m , CH ) ; 8,13 (IH , s , pirazina-H); 8,16(1H,s,pirazina-H).

-26EXEMPLO 6

Dihidrocloreto de 3-/ 2-(6-hidroxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.

2.27octano

Uma solução de 3-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/~2 .2,27octano, em ácido bromídrico concentrado (10 ml), foi refluída, durante 20 horas. O ácido foi removido sob o vácuo, e o resíduo foi triturado com éter. O sólido obtido foi cristalizado novamente em metanol/éter, com o ponto de fusão de 255 a 258° C (com decomposição); (verificado C, 36,15; H, 4,74; N, 11,20. ^Cn^Hi5^N3°- ^{2HBr exi}~ ge C, 35,99; H, 4,67; N, 11,45%). m/e 20 5 (M⁺ para base livre). 6 (360MHz, D₂O) 1,79-2 ,45 (5H ,m ,2 x CH₂ e CH ) ; 3,32-3,78 (6H , m,3 x CH₂-N); 7,72 (IH, s, pirazina-H); 8,08 (lH,s, pirazina-H) .

EXEMPLO 7

3-(2-Pirazinil)-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ol

Adicionou-se, gota a gota e lentamente, o t_-but illitio (10,6 ml de uma solução a 1,7M em pentano, 18 mmoles), a uma solução em agitação rápida de 2-iodopirazina (1,86 gramas, 9,0 mmoles) em éter (50 ml), a -45QC. Depois de 15 minutos, uma solução de 1-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ona (1 grama, 9,0 mmoles), em éter (20 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, e a mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. Adicionou-se a água (25 ml) e a solução foi agitada durante 15 minutos, antes de se adicionar o diclorometano (150 ml) e de se extrair. A mistura aquosa foi extraída, por mais duas vezes, com o diclorometano (2 x 150 ml), os

extractos foram reunidos e secos ( Na₂ SO^ . Ng SO^ ) , e o solvente foi removido sob o vácuo. 0 resíduo foi purificado pela cromatografia através de alumina, eluindo-se como diclorometano/metanol (93:7). Uma nova cristalização em acetato de etilo deu origem a 3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ol (0,51 grama), como um solido amarelo claro, com o ponto de fusão de 180 a 183° C; (Verificado C, 62,10; H, 6,79; N, 21,48. C_1Q H₁₃N₃O .O15H₂O exige C, 61,9 5; H, 6,87; N, 21,68%;

(360MHz, CDC1₃) 1,40-1,59 (lH,m,CHde CH₂ ) ; 2,33-2,36 (lH,m,CH de CH₂ ) ; 2,47 (lH,dd,J = 4 e 10Hz, CH de CH₂-N); 2,59 (lH,dd, J = 4 e 10Hz, CH de CH₂~N); 2,74 (lH,d, J = 4Hz , CH-cabeça de ponte); 2,76-2,81 (lH,m,CH de CH₂~N); 2,93-3,03 (2H,m,2 χ CH de 2 χ CH₂-N); 3,39 (lH,dd, J = 1,5 e 15Hz , CH de CH₂-N); 4,10-4,30 (lH,m,OH); 8,49 -8,50 ( 2H , m , pirazina-H ) ; 8,87 (1H,m,pirazina-H).

EXEMPLO 8

Dihidrocloreto de 3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/~2.2.17heptano (Isómero B)

Adicionou-se o cloreto de tionilo (1,5 gramas, 12,6 mmoles), a uma solução em agitação rápida de 3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/^-2.2.17heptan-3-ol (0,5 grama, 2,6 mmoles), em diclorometano (30 ml), à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 1 hora, foi aquecida a 60° C durante 30 minutos, e, em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente, antes de se adicionar a água (20 ml) e de se basificar com o carbonato de potássio. A extracção em diclorometano (3 x 75 ml), a secagem (Na^O^) e a cromatografia do resíduo remanescente após a remoção do solvente através da alumina, empregando-se o acetato de etilo como eluente, deu origem ao 3-cloro-3-(2-pirazinil)-1- aza : x

biciclo/ 2.2.17heptano, como um sólido amarelo claro (0,18 grama); m/e 209 (Μ* de base livre); (360MHz, CDCl^) 0,84-0 ,92(lH,m,CH de CH₂ ) ; 1,58-1,6 7 (1H , m , CH de CH₂ ) ; 2,42-2,48 (lH,m,CH de CH₂-N); 2,69-2,72 (1H , m , CH de CH₂~N); 2,78-2,86 (lH,m,CH de CH₂-N); 3 , 22-3,24(1H ,d , J = 4,5Hz, CH-cabeça de ponte); 3 , 42-3 , 49 ( 2H , m , 2 X CH de CH₂~N); 4,13(lH,dd, J = 3 e 14Hz , CH de CH₂); 8,48(2H,s,pirazina-H); 8 ,91(1H,s,pirazina-H ) .

Uma solução de 3-cloro-3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano (0,18 grama, 0,85 mmole), em metanol (30 ml), foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C (0 ,18 grama), num aparelho de Parr. Depois de 1 hora, a suspensão foi filtrada através de hiflo, e o solvente foi removido sob o vácuo, dando origem à pirazina em apigrafe, como um sólido cristalino (0,18 grama). O sal de dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 183 a 186° C (álcool de isopropilo/éter); (verificado C, 47,47; H, 6,22, N, 16,57. ^C10^H13^N3-^2HC1Ό-^3H2° ^exi9^{e C}» 47,36; H, 6,16; N, 16,51%); <5 (360MHz, CDCl₃,base livre); 1,64-1 ,9 2 ( 2H , m , CH_? ) ; 3,17-3,19 (1H,m,CH-cabeça de ponte); 3,30-3,37(2H,m,2 x CH de CH₂~N); 3,48-3,59 (2H,m,2 x CH de CH₂~N); 3,82-3,84(2H,m,2 x CH de CH₂ ) ; 3 ,9 6-4 ,00 (1H , m , CH ) ; 8,53-8,56 (2H , m , pirazina-H ) .

EXEMPLO 9

6-(2-Pirazinil)-1-azabiciclo/ 3.2.17octan-6-ol /-Butillitio (15,5 ml de uma solução a 1,7M em pentano, 26,3 mmoles) foi adidionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação rápida de 2-iodopirazina (2,96 gramas, 14,3 mmoles) em éter (70 ml), a -50° C. A suspensão castanha foi agitada a -509 c, durante 15 minutos, e uma solução de 1-azabiciclo/ 3 .2.17octan-6-29 -ona (1,5 gramas, 11,9 mmoles) em éter (30 ml) foi, então, adicionada, gota a gota e lentamente. A mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente, e foi agitada durante 6,25 horas, antes de se adicionar a água (10 ml) e de se extrair com o acetato de etilo (3 χ 100 ml). O produto bruto foi cromatografado através da alumina, empregando-se diclorometano/metanol (90:10) como eluente, dando origem ao álcool de pirazina em epígrafe, como um sólido amarelo claro (0,48 grama), com o ponto de fusão de 20 8 a 210 Q C (etanol); (Verificado C, 64,04; H, 7,38; N, 20,25. C;l1^H]_5 ^3° exige C, 64,36; H, 7,36; N, 20,47%; m/e 20 5 (M⁺); £ (360MHz, D₂O) 1,57-2,34(4H,m,2 x CH₂ ) ; 2,50-2,54 (1H,m,CH-cabeça de ponte); 2 ,9 0-3,21 ( 5H , m , 2 x CH₂-N e 0,5 x CH₂~N); 3,72(lH,d,J = 14Hs , 0,5 x CH₂-N); 8,52(lH,d,J = 2Hz, pirazina-H); 8,56(lH,dd,J = 1,2 e 2Hz , pirazina-H); 8,91(lH,d,J = 1,2Hz, pirazina-H).

EXEMPLO 10

Dihidrocloreto de 6-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 3.2.17octano

O cloreto de tionilo (0,34 grama, 2,92 mmoles) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação rápida de 6-(2-pirazinil)-1-azabiciclo /^-3.2.1^7heptan-6-ol (0,2 grama), 0,9 7 mmole ) em diclorometano (15 ml), a 0S C. A solução foi agitada, durante 16 horas, à temperatura ambiente, os solventes foram removidos sob o vácuo, e o residuo foi recolhido em água (10 ml) e foi basifiçado com o carbonato de potássio. O residuo obtido depois da extracção, em diclorometano (3 χ 50 ml), da secagem (Na₂SO^) e da evaporação, foi cromatografado através de alumina, empregando-se o acetato de etilo como eluente, dando origem à 6-cloro-6-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/~3.2.17octano, como um sólido amarelo (0,10 grama );<^ (60 MHz, CHCl^)

-30 1,20-1,80 (4H,m,2 x CH₂ ) 2,70 - 3,70 ( 6H , m , 2 χ CH₂-N); 0,5 χ CH₂-N, e CH); 4,50(lH,dd,J = 3 e 14Hz, 0,5 x CH₂); 8,50(2H, s,pirazina-H); 8,82(1H, s,pirazina-H ) .

O tributiltinhidreto (0,24 ml, 0,88 mmole) foi adicionado a uma solução em agitação de 6-cloro-6-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/^-3.2.17octano (0,14 grama, 0,63 mmole) em tatrahidrofurano (75 ml). 0 azoisobutironitrilo (AIBN) (0,1 grama) foi adicionado e a mistura foi aquecida, rapidamente, ao refluxo. Depois de 1,5 horas e de 7,75 horas, outras parcelas de AIBN (50 mg) foram adicionadas, seguidas por uma segunda parcela de tributiltinhidreto (0,24 ml, 0,88 mmole), e foram refluídas durante outras 4 horas. Deixou-se a mistura da reacção a arrefercer-se de um dia para o outro, adicionou-se o diclorometano (50 ml), e os produtos básicos foram extraídos em ácido clorídrico a 2N (3 χ 25 ml). As soluções das lavagens do ácido reunidas foram basifiçadas com o carbonato de potássio, e foram extraídas com o diclorometano (4 x 75 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄) e foram evaporados, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (95:5) como eluente, para dar origem à pirazina em epígrafe, como um sólido amarelo (0,05 grama). O sal de dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 268 a 271° C (com decomposição); (Verificado C, 49,13; H, 6,49; N, 15,57. .2HC1.0 .35H₂O exige C, 49,20; H,

6,60; N, 15,65%); m/e 189 (M⁺ para base livre); <5 (CDCl^) 1,38-1,84 (4H,m , 2 x CH₂); 3,16-4,26(8H ,m , 3 χ CH₂ e 2 x CH) ; 8,54(lH,d,J = 2Hz , pirazina-H); 8,62(lH,dd,J = 1,5 e 2Hz , e pirazina-H); 8,70 (1H,d,J = 1,5Hz, pirazina-H).

EXEMPLO 11

- (5-Pirimidinil)-l-azabiciclo/~2.2.2 7octan-3-ol

-31ri-Butilll tio (12 ml de uma solução a 1,6M, em hexano 19,2 mmoles) , a -110° C, foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução de 5-bromopirimidina (2,0 gramas, 12,5 mmoles) em tetrahidrofurano (60 ml) e éter (60 ml), a-110° C (etanol/banho liquido de azoto). A solução amarela resultante foi agitada a -110° C, durante 1,25 horas, e uma solução de quinuclidinona (1,72 gramas, 13,75 mmoles) em tetrahidrofurano (20 ml), também a -110Q C, foi adicionada, gota a gota e lentamente. A mistura da reacção foi agitada a -110° C, durante 0,1 hora, e, em seguida, foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. Adicionou-se o ácido clorídrico a 2N (25 ml), e agitou-se durante 15 minutos. A parcela orgânica foi lavada com água (15 ml) e os extractos aquosos reunidos foram basifiçados com o carbonato de potássio, e foram extraídos com o diclorometano (4 χ 75 ml. A cromatografia do resíduo obtido após a remoção dos solventes através da alumina, empregando-se diclorometano/metanol (90:10) com eluente, deu origem a 3-(5-pirimidinil)-l-azabiciclo/ 2.2.27octan-3-ol, como um sólido amarelo, com o ponto de fusão de 126 a 127QC (acetato de etilo/éter): (Verificado C, 61,42; H, 7,47; N, 19,60. ^cii^Hi5^N3⁰· O.5H2O exige C, 61,66; H, 7,53; N,19,61%; m/e 20 5 ( M⁺ ) ; <5 ( 360 MHz , D2O) 1,30 -1,44 (IH ,m ,0 ,5 χ CH₂ ) ; 1,65-l,74(2H,m,CH ); 2 ,10-2,20 (IH , m ,0 , 5 x CH₂ ) ; 2,30-2 , 32 (IH , m , CH-cabeça de ponte); 2,68-2 ,9 6 (4H ,m ,2 χ CH^ ) ; 3,09(lH,dd, J = 1,5 e 14,7Hz, 0,5 x CH₂) ; 3,49(lH,dd,J = 1,5 e 14,7Hz , 0,5 x CH₂); 8,96(2H,s ,pirimidina-H); 9 ,08(IH,s,pirimidina-H).

EXEMPLO 12

Hidrocloreto de 3-(5-pirimidinil)-1-azabiciclo/”2.2.27octano

O cloreto de tionilo (0,35 ml), 4,8

-32mmoles ) foi adicionado a uma solução em agitação rápida de 3- ( 5-pirimidinil)-1-azabiciclo/ 2.2.27octan-3-ol (0,5 grama, 2,4 mmoles) em diclorometano (15 ml), a 02 C. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente, e foi agitada durante 1 hora, antes de se lhe adicionar uma segunda parcela de cloreto de tionilo (0 ,2 ml) e de se refluir durante 15 minutos. A mistura foi arrefecida até 102 C, adicionou-se-lhe água (10 ml), e ela foi basificada até pH superior a 10, com o carbonato de potássio. A extracção em diclorometano (3 χ 50 ml), a secagem (Na₂SO^) e a evaporação dos solventes , sob uma pressão reduzida, deu origem a 3-(5-pirimidinil)-l-azabiciclo/^-2.2.27oct-2-eno (0,16 grama), como um óleo amarelo, que se cristalizou ao assentar-se a 02 C, m/e 188 (Μ H) ;

(360MHz, D₂O) 1,86-1,98 52H ,m ,CH₂> ; 2,15-2,26(2H,m,CH₂); 3,18-3,30 (2H ,m, 0,5 x CH₂ e CH) ; 3,62-3,72(3H,m,CH₂e 0,5 χ CH₂); 7,23(IH,s,vinil-H); 9,00(2H,s,pirimidina-H); 9,15(1H, s,pirimidina H). Uma solução de 3-(5-pirimidinil)-l-azabiciclo/^_2.2.27oct-2-eno (0,31 grama, 1,66 mmoles), em etanol (40 ml) , foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C (0 ,12 grama, num aparelho de Parr . Depois de 4 horas, a suspensão foi filtrada através de hiflo, o solvente foi removido sob o vácuo, e o residuo foi cromatografado sobre alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (95:5/ como eluente, para dar origem a 3-(5-pirimidinil)-l-azabiciclo/^_2.2,27octano (0,17 grama), como um óleo amarelo. O sal de cloridrato foi produzido, com o ponto de fusão de 267 a 2702C (com decomposição); (Verificado C, 56,00; H, 6,88, N, 17,74. ^cn^Hi5^N3 · ^HC1-° · ^75H2° exige C, 55,69; H, 6,58; N, 17,71%) m/e 189 (M para base livre);

(360MHz,D₂O) 1,89-1,9 4 (2H , m ,CH₂ ) ; 2,13-2,24 (2H ,m «CH^ ; 2,38-2,46 (IH , m , CH-cabeça de ponte); 3,34-3 ,9 0 ( 7H , m , 3 χ CH₂~N e CH); 8,85 (2H ,s , pirimidina-H ) ; 9,09 (IH ,s ,pirimidina-H ) .

EXEMPLO 13

-33Dihidrocloreto de 3-/ 5-(2-metilpirimidin)il7-l-azabiciclo / 2.2.27octano

1. 3-/ 5-(2-Metilpirimidin )il7-l-azabiciclo/ 2.2.27>ctan-3-ol n-Butillitio (12,2 ml de uma solução a 1,6 ml em hexano , 19,6 mmoles), arrefecido até -100 2 C, foi adidionado, gota a gota e lentamente, a uma solução de 2-metil-5-bromo-l,3-pirimidina (Kosolapoff et al. J, Org. Chem. (19 60), 189 8; 2.04g, 11,8 mmoles) em THF 561 ml) e éter (61 ml), a -105° C (etanol/banho liquido de nitrogénio). A solução amarela foi agitada a -1052 C, durante 1 hora, antes de adicionar uma solução de quinuclidinona (1,62 gramas, 12,9 mmoles), em tetrahidrofurano (21 ml), que tinha sido previamente arrefecida até -1002 C. Deixou-se a mistura da reacção a aquecer-se até à temperatura ambiente, durante um periodo superior a 2,25 horas. A laboração com água (30 ml) e a extracção em diclorometano (3 x 100 ml) deram origem a um produto bruto, que foi cromatografado através de alumina , eluindo-se com diclorometano/metanol (93:7), para dar origem ao álcool em epígrafe (0,57 grama), como um sólido amarelo claro, com o ponto de fusão de 1672 C (acetato de etilo); (Verificado C, 65,72; H, 7,72; N, 19,80. ^C ₁₂ ^H17^N3° exige C, 65,72, H, 7,81; N, 19,16%); 1,29 -1,42 (1H, m, 0,5 x CH₂); 1,60-1,74(2H,m,CH₂); 2 ,26-3,32(1H ,m,CH-cabeça de ponte); 2,70 ( 3H ,s ,Me ) ; 2 , 70-3 ,00 ( 4H , m , 2 χ CH₂ ) ; 3,0 6 (lH,d,J = 15Hz, 0,5 x CH₂-N); 3,47(lH,d,J = 15Hz , 0,5 x CH₂-N); 8,83 (2H,s,pirmidina-H).

2. Dihidrocloreto de 3-/ 5-(2-metilpirimidin) il7-l-azabici- clo/ 2.2.27octano

O cloreto de tionilo (1,2 gramas) foi adicionado a uma solução em agitação de 3-/ 5-(2-metilpirimidin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.27octan-3-ol (0,57 grama, 2,6 mmoles), em diclorometano (20 ml), a 0° C. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente, e, em seguida, foi refluída, durante 16 horas. A laboração aquosa básica, seguida pela extracção em diclorometano, deu origem a um produto bruto, que foi cromatografado, através de alumina, empregando-se o diclorometano/metanol como eluente, para dar origem a 3-/5-(2-metilpirimidin)il7-l~azabiciclo/ 2.2.27oct-2-eno (0 ,1 grama), como um óleo castanho. Uma solução de 3— / ^— 5 — (2-metilpirimidin)il7-1-azabiciclo/ 2.2.27oct-2-eno (0,1 grama, 0,5 mmole) em etanol (15 ml) foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C (0,1 grama), num vibrador de Parr. Depois de 16 horas, o catalisador foi removido por filtração através de hiflo, e o solvente foi removido sob o vácuo, dando origem a 3-/^-5-(2-metilpirimidin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octano (0,1 grama), como um óleo amarelo. O sal de dicloridrato foi preparado, com o ponto de fusão de 255,5 a 257,5° C; (Verificado C, 51,58; H, 6,91; N, 15,47. ^c12^hi7^N3^2HC1 exige C, 52,18; H, 6,93; N, 15,21%); m/e 203 (M⁺ para base livre); Ó (360MHz, D2O) 1,84-1,9 4 (2H, m, CH₂ ) ; 2,06-2,27 (2H, m, CH₂); 2,32-2,44 (1H, m, CH-cabeça de ponte); 2,78 (3H,s,Me); 3,32-3 ,9 2 ( 7H ,m, 3 x CH₂-N e CH); 8,90 (2H, s, pirimidina-H).

EXEMPLO 14

Hidrocloreto de 3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 2.2.17heptano (Isómero A) metóxido de sódio (1 grama, 18,5 mmoles) foi adicionado, parcela por parcela e lentamente, a

uma solução em agitação rápida de 3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/~2.2.17heptano (Isómero B) (0,3 grama, 1,7 mmoles), em metanol (20 ml), e foi aquecido até 653 C, durante 24 horas. Os solventes foram removidos sob o vácuo, e o residuo foi recolhido em diclorometano (1,5 ml), e foi cromatografado através de alumina , empregando-se o diclorometano/metanol (9 8,5: :1,5) como eluente, para dar origem ã pirazina em epígrafe (0,2 grama), como um isómero único. O composto foi a seguir purificado, como o sal hidrocloreto, com o ponto de fusão de 172 a 1753 C (álcool de isopropilo/éter): (Verificado C, 52,00; H, 6,36; N, 18,01. ^C1O^H13^N ₃- 1,5 ^HC1 exige C, 52,23;

H, 6,31; N, 18,28%) 6(360 MHz , D₂O) 1,99 - 2,0 6 (IH, m,

CH de CH₂ ) ; 2,19 - 2,29 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 3,17 - 3,20(2H, m, 2 x CH); 3,35 - 342 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 3,48 - 3,5 7(IH, m, CH de CH₂ ) ; 3,62 - 3,71 (3H, m, CH e CH₂ ) ; 3,9 1 - 3,97 (IH, m, CH); 8,52 (IH, d, J = 2Hz, pirazina-H); 8,64 (2H, s, 2 x pirazina H).

EXEMPLO 15

Exo-3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 2.2.17heptan-5-ol

1. Trans-3,4-dicarbometoxipirrolidina

Ela f oi preparada a partir da glicina e de dimetilfumarato, pelo processo descrito por Joucla e outro, J. Chem. Soc. Chem. Commun. , (19 85), 1566.

2. l-Carbometoximetil-trans-3,4-dicarbometoxipirrolidina

Uma solução de trans-3,4-dicarbometoxipirrolidina (4,1 grama, 22 mmoles) em xileno (30 ml) foi

-36adicionada a uma suspensão, em agitação rápida, de carbonato de potássio (7 gramas) em xileno (150 ml), a 120° C. Depois de 15 minutos, uma solução de metilbromoacetato (3,45 gramas, 22,5 mmoles), em xileno (30 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, e a mistura foi agitada rapidamente, a 140° C, durante 2 horas. A solução foi decantada do resíduo inorgânico, que foi recolhido em água (100 ml) e foi extraído com o diclorometano (3 χ 150 ml). Os extractos orgânicos reunidos foram secos (Na₂SO^), e o solvente foi removido sob o vácuo, dando origem ao triéster em apigrafe, como um liquido amarelo (6 g); m/e 259 (M⁺ para base livre).

(Verificado: M⁺ = 259 .1048; C H NOg exige M⁺ = 259.10 56);

(360 MHz, CDClg ) 2,9 6 - 3,11 (4H, m, 2 x CH₂N); 3,34 (2H, AB g, J = 16,5 Hz, CH₂CO₂Me); 3,46 - 3,52 (2H, m, 2 x CH); 3,74 (9 Η , s , 3 x CO₂Me) .

3. 3-Carbometoxi-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2.17heptano

Uma solução de 1-carbometoximetil-trans-3,4-dicarbometoxipirrolidina (5 gramas, 19,31 mmoles), em tolueno (75 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, durante um período superior a 1 hora, a uma solução em agitação rápida de potássio-_t-butòxido (9 gramas, 80 mmoles), em tolueno (250 ml), a 130S C. A mistura foi refluída durante 4 horas e foi arrefecida até à temperatura ambiente, e o ácido clorídrico concentrado (75 ml) foi adicionado, gota a gota e lentamente, e agitou-se durante 15 minutos. A parcela orgânica foi extraída com outras parcelas do ácido (3 x 50 ml), e os extractos aquosos reunidos foram aquecidos até 110° C, durante 16 horas. O solvente foi, em seguida, removido sob o vácuo, e o resíduo foi seco e recolhido em metanol (saturado com o cloreto de hidrogénio) (150 ml). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas, e o solvente foi removido sob o vácuo. O resíduo foi

-3 7dissolvido em água (50 ml), foi basificado até pH superior a 10 com o carbonato de potássio, e foi extraído com o diclorometano (5 χ 150 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO^), e o resíduo, remanescente após a remoção dos solventes, foi cromatografado através de gel de silica, empregando-se diclorometano/metanol (93:7) como eluente, dando origem ao éster em epígrafe, como um liquido amarelo (0,5 grama). Um protótipo analítico foi preparado como o sal de oxalato de hidrogénio, com o ponto de fusão de 134,5 a 136,52 C (álcool de isopropilo); (Verificado: C, 47,04; H, 6,20, N, 4,50. C₁₀H₁₇NO₄. (CO₂H)₂ exige C, 47,21; H, 6,27; N, 4,59%);

<S(360MHz, CDC1₃) 2,44 (IH, dd , J = 3 e 9 ,8Hz, CH de CH₂~N); 2,63 (IH, dd , J - 3 e 12,7Hz, CH de CH₂-N) ; 2,77 (IH, d, J = = 12,7Hz, CH de CH₂~N); 2,80-3,10 (5H, m, 2 de CH e 1,5 de CH₂); 3,11 (3H, s, OMe); 3,24 (3H, s, OMe); 3,71 (3H, s, CO₂Me).

4. 3-(2-Pirazinil)-3-carbometoxi-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo / 2.2.17heptano

A diisopropilamida de litio (3,7 ml de uma solução a 1,5 M em tetrahidrofurano, 5,58 mmoles) foi adicionada, gota a gota e lentamente, a uma solução de 3-carbometoxi-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/~2.2.17heptano (1 grama, 4,7 mmoles) em tetrahidrofurano (40 ml), a -78° C, e foi agitada, durante 2 horas. Uma solução de 2-iodopirazina (1,15 gramas, 5,58 mmoles), em tetrahidrofurano (5 ml), foi adicionada, a -78° C, foi agitada durante 1 hora, e, em seguida, foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada, durante 16 horas. Agua (25 ml) e diclorometano (70 ml) foram adicionados, e a mistura aquosa foi extraída com o diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄) e foram evaporados, e o produto bruto foi cromatograf ado através de gel de silica, empregando-se o diclorome-38tano/metanol (92:8) como eluente, dando origem ao composto em epígrafe como um liquido amarelo (0,1 grama); (Verificado: M ⁺ = 29 3,13 78; ^c14HigN3C>4 exige M⁺ = 29 3,13 76; m/e 29 3 (M'¹' ); (360MHz, CDC13) 2,34 (1H, d, J = 16Hz , CH de

CH₂N); 2,82 (1H, s, CH-cabaça de ponte); 3,05 (1H, dd, J = 4,3 e 14,6 Hz, CH de CH₂-N); 3,18 (3H, s, OMe); 3,20 (1H, dd, J = 3,3 e 8,5Hz, CH de CH₂-N); 3,28 (1H, d, J = 12,7Hz, CH de CH₂-N); 3,34 (3H, s, OMe); 3,59 (3H, s, CO₂Me); 3,67 (1H, d , J = 10 ,8 Hz , CH de CH₂~N) ; 3 ,9 1 (1H, dd , J = 3 e 12,7Hz , CH de CH₂-N); 8,45 (1H, d, J = 3,7Hz, pirazina-H); 8,51 (1H, dd, J = 2,5 e 3,7Hz, pirazina-H); 8,58 (1H, d, J = 2,5Hz, pirazina-H).

5. Exo-3-(2-pirazinil)5,5-dimetoxi-1-azabiciclo/“2.2.17hep- tano

O hidróxido de sódio (2,5 ml de uma solução a 6N) foi adicionado a uma solução do éter precedente (0,1 grama, 0,34 mmoles), em metanol (1 ml), e foi aquecido até 709 C, durante 24 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, e o ácido clorídrico concentrado foi adicionado até que o pH da solução fosse 1 (- 1 ml) e foi agitado, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura da reacção foi basificada até pH 10, com o carbonato de potássio, e foi extraída com o diclorometano (3 χ 50 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄) e foram evaporados, e o residuo (60 mg) foi recolhido em metanol (1 ml), e adicionou-se o metóxido de sódio (50 mg, 0,9 mmole) . A solução foi aquecida até 659 C, durante 18 horas, o solvente foi removido sob o vácuo, e o residuo foi cromatografado através de alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (98:2) como eluente, dando origem a exo-3-(2-pirazinil) -5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano (45 mg); (Verificado: (M+H) = 236,139 4; ^C ₁₂ ^H17^N3°2 ^exi9^e < M-+H f = 236,1399);

-39 m/e 236 (M+H)*; (360MHz, CDC1₃ ) 2,46 (1H, d, J = 15Hz , 0,5 de CH₂N); 2,86 (1H, s, CH-cabeça de ponte); 2,90 - 3,20 (5H, m, 2,5 de ΟΗ_?Ν); 3,24 (3H, s, OMe ) ; 3,32 (3H, s, OMe); 3,40 3,50 (1H, m, CH-pirazina); 8,40 (1H, d, J = 1,5 Hz, pirazina-H); 8,46 - 8,52 (2H, m, 2 de pirazina-H).

6. Ex0-3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/^-2.2,17heptan-5-ona

Uma solução de exo-3-(2-pirazinil)-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/^_2.2.17heptano (50 mg, 0,2 mmole ) , em ácido perclórico (3 ml de uma solução a 70% em água), foi aquecida até 652 C, durante 2 horas. 0 diclorometano (30 ml) foi adicionado à mistura da reacção, seguido por água (5 ml) e basifiçado com o carbonato de sódio. A mistura aquosa foi extraída em diclorometano (4 χ 50 ml), foi seca (Na2SO4) e foi evaporada, dando origem à cetona (35 mg) m/e 189 (M ⁺ ); £ (360 MHz , CDC13 ) 2,9 5 (1H, dd , J = 4,2 e 17,8 Hz, CH de CH₂-N); 3,08 (1H, d, J = 11,3 Hz de CH₂-N); 3,10 (1H, s, CH-cabeça de ponte); 3,10 - 3,53 (5H, m, 2 de CH₂~N e CH-pirazina); 8,45 - 8,54 (3H, m, 3 de pirazina-H).

7. Exo-3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/^-2.2.17heptan-5-ol

Adicionou-se o borohidreto de sódio (25 mg, 0,6 mmole) a uma solução em agitação da cetona precedente (35 mg, 0,18 mmole) em etanol (3 ml), a 10° C. Depois de meia hora, a solução foi aquecida, até à temperatura ambiente, e foi agitada durante outra meia hora. O borohidreto em excesso foi destruído com o ácido clorídrico a 2N, e os solvente foram, em seguida, removidos sob o vácuo. O resíduo foi recolhido em água (5 ml), foi basifiçado com o carbonato de potássio, e foi extraído em diclorometano (3 χ 25 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄) e o solvente foi removido sob o vácuo, dando origem ao exo-3-(2-pi

-40 razinil)-l-azabiciclo/~2.2.17heptan-5-ol, como um sólido cris talino (20 mg), com o ponto de fusão de 19 8 a 20 1° C (álcool de isopropilo); (Verificado: C, 62,61; H, 6,87; N, 21,79 . ^C10^H13^N3° ^exa<3^{e c}» θ2,81; H, 6,85; N, 21,9 7%); m/e 19 1 (M⁺) ;

(360 MHz, CDC1₃) 1,90 (IH, br s, OH); 2,18 (1H , m, CH de CH₂-N); 2,60 (IH, d, J = 10,2 Hz, CH de CH₂-N); 2,79 (IH, d, J - 4,3 Hz, CH-cabeça de ponte); 3,04 (1H, dd, J = 3,5 e 10 Hz, CH de CH₂-N); 3,13 - 3,26 (3H, m, 1,5 de CH₂-N); 3,79 - 3,82 (IH, m, CH-pirazina); 4,49 - 4,53 (IH, m, CH-OH);8,39 (1H, s, pirazina-H); 8,49 (2H, s, 2 de pirazina-H).

EXEMPLO 16

Hidrocloreto de 3-fluor-3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/^-2.2.17 heptano

O trifluoreto de dietilaminoenxofre (0 ,42 grama, 2,62 mmoles) foi adicionado a uma solução em agitação de 3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ol (0,5 grama, 2,62 mmoles), em diclorometano (30 ml), a -65° C. Depois de 24 horas, adicionou-se a água (20 ml) basificou-se com o carbonato de potássio, e extraiu-se em diclorometano (3 x 50 ml) . Os extractos reunidos foram secos (Na^O^) e foram evaporados, e o resíduo foi cromatografado através de gel de sílica, eluindo-se com o diclorometano/metanol (90 :10 ), dando origem ao 3-fluor-3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/^-2.2.17 heptano (75 mg). O composto foi, em seguida, purificado como o sal de cloreto de hidrogénio, com o ponto de fusão de 245° C (com decomposição) (álcool de isopropilo); (Verificado: C, 52,33; H, 5,79; N, 17,97. ^ciq^H12^N3^F*^HC1 exige C, 52,29; H, 5,66; N, 18,30%) m/e 19 3 (M⁺ para base livre); 6(360 MHz, CDC1₃) 1,06 - 1,13 (IH, m, CH de CH₂~N); 1,44 - 1,55 (IH, m, CH de CH₂-N); 2,58 (IH, dd, J = 3,1 e 9 ,7 Hz, CH de CH₂~N);

-41 2,65-2,72 (1Η, m , CH de CH₂~N); 2,83 - 2,91 (2H, m, CH-cabeça de ponte e CH de CH₂~N); 3,09 - 3,24 (2H, m, 2 de CH de CH₂-N); 3,59 (1H, ddd , J = 3,1, 13,6 e 20,8 Hz, CH de CH₂-N);

8,50 - 8,53 (2H, m, 2 de pirazina-H); 8,9 1 (1H, d, J = 1,2 Hz, pirazina-H).

EXEMPLO 17

Oxalato de hidrogénio de l-metil-3-(2-pirazinil)pirrolidina

1. l-Metil-3-carbometoxipirrolidina

Uma solução de sarcosina (30 gramas, 0,34 mole), metilacrilato (29 gramas, 0,34 mole) e paraformaldeido (20,2 gramas, 0,67 mole) em tolueno (3 litros) foi refluída num aparelho retentor de Dean-Stark, durante 0,5 hora. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A filtração, através de algodão em rama, e a concentração sob o vácuo deram origem ao éster em apigrafe, como um liquido amarelo claro (21 gramas) / espectro de massa 143 (M⁺): / (250) MHz, CDC1₃) 2,05 - 2,16 (2H, m, CH₂ ) ; 2,36 (3H, s, N-Me) ; 2,48 - 2,84 (4H, m, 2 de CH₂~N) ; 2,9 8 - 3,10 (1H, m, CH-CO₂ Me ) ; 3,70 (3H , s , CO₂Me ) .

2. l-Metil-3-carbometoxi-3-(2-pirazinil)pirrolidina

Uma solução de diisopropilamida de litio, em tetrahidrofurano anidro, foi preparada por adição de n-butillitio (7,9 ml de uma solução a 1,6M em hexano , 12,64 mmoles), a uma solução de diisopropilamina (1,4 gramas, 13,9 mmoles) em tetrahidrofurano (200 ml), a -78° C. A so-42-

lução foi agitada durante 0,5 hora, antes de se adicionar, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação de 1-metil-3-carbometoxipirrolidina (1,5 gramas, 10,5 mmoles) em tetrahidrofurano (200 ml), a -782 C. Depois de 1 hora, uma solução de 2-iodopirazina (2,73 gramas, 13,3 mmoles) em tetrahidrof urano (10 ml) foi adicionada, gota a gota e lentamente, a -782 C, foi agitada durante 0,25 hora, foi aquecida até à temperatura ambiente, e foi agitada durante outras 16 horas. Agua (25 ml) e diclorometano (150 ml) foram adicionados e foram agitados durante 15 minutos , antes de se separar a mistura aquosa e de se extrair em diclorometano (3 χ 100 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄) e foram concentrados sob o vácuo, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de silica, empregando-se o diclorometano/metanol (92:8) como eluente. A pirazina em epígrafe foi obtida como um óleo alaranjado (0,36 grama), espectro de massa 222 (M⁺); 6(360 MHz, CDC1₃) 2,38 (3H, s, N-Me);

2,43 - 2,51 (IH, m, CH de CH₂); 2,66 - 2,92 (3H, m, CH de CH₂ e CH₂-N); 3,15 (IH, d, J = 9 ,7 Hz, CH de CH₂-N) 3,33 (IH , d , J = 9 , 7 Hz, CH de CH₂~N); 3,72 (3H, s, C0₂Me); 8,44 (IH, d, J = 1,5 Hz, pirazina-H); 8,49 (IH, d, J = 2 Hz, pirazina-H), 8,64 (IH, dd, J = 1,5 e 2Hz, pirazina-H).

3. Oxalato de hidrogénio de l-metil-3(2-pirazinil)pirrolidina

O hidróxido de sódio ( 4 ml de uma solução a 2N) foi adicionado a uma solução do éster precedente (0,35 grama, 1,5 mmoles) em metanol (3 ml), e foi agitado à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se o ácido clorídrico concentrado (5 ml), à mistura da reac ção, e agitou-se, à temperatura ambiente, durante 16 horas. O metanol foi removido sob o vácuo, e a mistura aquosa foi basificada até pH 10, com o carbonato de potássio, e foi extraída com o diclorometano (4 x 100 ml). O residuo, rema-43nescente após a secagem (Na₂SO^), e a remoção dos solventes sob o vácuo foram cromatografados sobre alumina (Grau II/ /III), empregando-se o diclorometano/metanol eluente, dando origem à pirazina em epígrafe O sal de oxalato de hidrogénio foi preparado uma solução etérea do ácido a uma solução da com o ponto de fusão de 142,5 a 143° C (álcool de isopropi(98:2) como (0,21 grama ) . por adição de amina em éter, lo ) ; (Verificado: C, 52,06; H, 5,99; N, 16,50. ^C9^H13^N3* (CC>₂H)₂ exige C, 52,17; H, 5,97; N, 16,59%); m/e 163 (Nf^para :base livre); <S(360MHz, D₂O) 2,16 - 2,77 (2H, m, CH₂ ) ;

3,03 e 3,06 (3H, s, N-Me) ; 3,27 - 3,58 (2H, m, CH₂-N); 3,82 - 4,13 (3H, m, CH₂~N e CH-pirazina); 8,50 - 8,64 (3H, m, 3 de pirazina-H).

EXEMPLO 18

Oxalato de hidrogénio de 6-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/~3.2.17 octano (Isómero B)

Uma solução de 6-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 3.2.17octano (Isómero A> Exemplo 10) (0,7 grama,

3,7 mmoles) e metóxido de sódio (1 grama, 18,5 mmoles) em metanol (8 ml) foi aquecida até 1209 C, com agitação, durante 17 horas. O solvente foi removido sob o vácuo, e o resíduo foi cromatografado através de alumina (Grau II/III), empregando-se o diclorometano/metanol) (95:5) como eluente, para dar origem a 6-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/~3.3.17octano (Isómero B) (0,69 grama, como um sólido cristalino branco. 0 sal de oxalato de hidrogénio foi preparado, com o ponto de fusão de 157,5 a 158,5° C (álcool de isopropilo/éter). (Verificado: C, 55,50; H, 6,14; N, 14,72. ^C11^H15^N ₃· (CO₂H)₂0.

15H₂O exige C, 55,37; H, 6,18; N, 14,90%); m/e 190 (Μ+Η*Γ;

(360 MHz, D₂O) 1,79 - 1,88 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 1,9 5 - 2,00

(2Η, m, CH₂ ) 2,11 - 2,24 (1H, m, CH de CH_?); 2,75 - 2,78 (1H, m, CH-cabeça de ponte); 3,31 (1H, d, J = 10,8 Hz, CH de CH₂~ -N); 3,34 - 3,43 (2H, m, 2 de CH de CH₂-N); 3,72 - 3,76 (1H, m, CH de CH₂-N); 3,84 - 4,02 (3H, m, 3 de CH de CH₂-N); 8,49 (1H, d, J = 2,6 Hz, pirazina-H); 8,60 - 8,62 (2H, m, 2 de pirazina-H ) .

EXEMPLO 19

Dihidrocloreto de 3-/^_2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/^_2.

2.17heptano (Isómero A)

1. 3-/ 2-(6-Metoxipirazin)il7-3-hidroxi-l-azabiciclo/ 2.2.17 heptano

O t-butillitio (24 ml de uma solução a 1,7M em pentano, 40,8 mmoles) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação rápida de 2-iodo-6-metoxipirazina (4,7 gramas, 19 ,9 mmoles) em éter (125 ml), a -50° C. A mistura da reacção foi agitada, durante 15 minutos, e uma solução de l-azabiciclo/~2.2.17heptan-3-ona (2,86 gramas, 25,8 mmoles) em éter (20 ml) (secada previamente sobre MgSO^) foi, então, adicionada e aquecida até à temperatura ambiente. A laboração aquosa e a extracção em diclorometano deu origem ao produto bruto, que foi cromatografado sobre alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (96:4) como eluente, para dar origem ao álcool em epígrafe (2,91 gramas), como um óleo amarelo; (Verificado: M⁴ = 221,1166; °11^Η15^Ν3θ2 ^exi9^{e m+} = 221,1164); m/e 221 (M⁺); á (250 MHz, CDC13) 1,46 - 1,62 (1H, m, CH de CH₂); 2,26 - 2,40 (1H, m, CH de CH₂) ; 2,50 (1H, dd , J = 3,5 e 12 Hz, CH de CH₂-N); 2,60 (1H, dd, J = 4,5 e 14 Hz, CH de CH₂-N);

, 72 (1Η , d , J = 4,5 (2Η, m, CH₂-N); 3,0 7 dd , J = 1,5 e 14 Hz, (1H, s, pirazina-H);

Hz, C£-cabeça de ponte); 2,74 - 3,06

- 3,14 (1H, m, CH de CH₂-N); 3,42 (1H,

CH de CH₂-N); 3,9 6 (3H, s, OMe) ; 8,13

8,37 (1H, s, pirazina-H).

2. 3-/ 2-(6-Metoxipirazin)il7-3-cloro-l-zabiciclo/ 2.2.17hep- tano

Ele foi preparado a partir de 3-/2-(6-metoxipirazin)il7-3-hidroxi-l-azabiciclo/^_2.2.17heptano (2,91 gramas, 13,2 mmoles), empregando-se o cloreto de tionilo (100 ml), como foi descrito no processo do Exemplo 8. O produto foi purificado pela cromatografia sobre alumina (Grau II/III), empregando-se o acetato de etilo como eluente, para dar origem ao cloreto èm epígrafe (0,38 grama); ^(360 MHz, CDClg) 0 ,9 3 - 1,06 (1H, tn, CH de CH₂ ) ; 1,54 - 1,68 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,32 - 2,52 (1H, m, CH de CH₂~N); 2,66 (1H, dd , J = 3 e 10,5 Hz, CH de CH₂~N); 2,76 - 2,88 (1H, m, CH de CH₂-N); 3,18 (1H, d, J = 4,5 Hz, CH-cabeça de ponte); 3,35 - 3,50 (2H, m, 2 de CH de CH₂~N); 3,97 (3H, s, OMe); 4,02 (1H, dd, J = 3 e 14 Hz, CH de CH₂~N); 8,13 (1H, s, pirazina-H); 8,42 (1H, s, pirazina-H).

3. Dihidrocloreto de 3-/2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo / 2.2.17heptano (Isómero A)

Uma solução de 3-/ 2-(6-metoxipirazin) il7-3-cloro-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano (0,38 grama, 1,6 mmoles), em metanol (30 ml), foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C (0,15 grama), num aparelho de Parr. Depois de 1 hora, o catalizador foi removido por filtração através do auxilio de um filtro de hiflo , e o solvente foi removido sob o vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre alumina, empregando-se o di-46clorometano/metanol (99:1) como eluente, dando origem a 3-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano (Isómero A) (0,16 grama). O sal dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 154,4 a 154,72 C (álcool de isopropio/êter); (verificado: C, 47,69 ; H, 6,32; N, 15,21. CjjH^NjO. 2HC1 exige C, 47,49; H, 6,16; N, 15,11%); m/e 20 5 (M ⁺ para base livre); <S(360 MHz , D₂O) 1,74 - 1,9 8 (2H, m, CH₂ ) ; 3,29 - 3,30 (1H, m, CH-cabeça de ponte); 3,30 - 3,56 (4H, m, 2 de CH₂~N); 3,71 - 3,92 (2H, m, CH₂ ) ; 4,04 (3H, s, OMe ) ; 4,02 - 4,0 7 (1H, m, CH-pirazina); 8,15 (1H, s, pirazin H); 8,40 (1H, s, pirazina H) .

EXEMPLO 20

Hidrocloreto de 3-/~2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.

17heptano (Isómero B)

Uma solução de 3-/ 2-(6-metoxipirazin )il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano (Isómero A, Exemplo 19) (0,83 grama, 4 mmoles) e metòxido de sódio (5,6 gramas, 0,10 mole), em metanol (7 ml), foi aquecida até 1202 C, durante 24 horas, com agitação. O solvente foi removido sob o vácuo, e o residuo foi recolhido em diclorometano/metanol (90:10) (50 ml) e foi filtrado através de uma camada de celite. O solvente foi removido sob ovácuo, e o produto bruto foi cromatografado através da alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (99:1) como eluente, dando origem à pirazina em epígrafe (0,26 grama). 0 sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 205,5 a 206,52 C (álcool de isopropilo/ /éter); (Verificado. C, 50,80; H, 6,29; N, 15,99. ^Cn^Hi5^N3^O1,5HC1 exige C, 50,82; H, 6,35; N, 16,17%); m/e 205 (M⁺ para base livre); δ (360 MHz, D₂O) 1,9 6 - 2,00 (1H, m, CH de CH₂ ) 2,16 - 2,25 (1H, m, CH de CH₂) ; 3,05 (1H, d, J = 4,2 Hz, CH-

-4 7-cabeça de ponte) ; 3,19 (IH, d, J = 10,1 - Hz, CH de CH₂-N); 3,33 - 3,38 (IH, m, CH de CH₂-N); 3,48 - 3,55 (2H, m, 2 de CH de CH₂); 3,60 - 3,67 (IH, m, CH de CH₂-N); 3,84 (1H, d, J = 10 Hz, CH de CH₂~N); 3,90 - 4,00 (IH, m, CH-pirazina); 4,00 (3H, s, OMe ) ; 8,11 (IH, s, pirazina-H); 8,12 (IH, s, pirazina-H) .

EXEMPLO 21

3-/~2-(3-Metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octan-3-ol

1. 2-Hidroxi-3-metilpirazina

2-Hidroxi-3-metilpirazina foi preparada a partir de glioxal e cloridrato de amida de alanina, pelo processo de Karmas e Spoerri, J. Am. Chem. Soc . 19 52, 74 , 1580 .

2. 2-Iodo-3-metilpirazina

Ela f oi preparada a partir de 2-hidroxi-3-metilpirazina, de acordo com o processo de Hirschberg e Spoerri, J, Org, Chem., 1961, 1907. O composto foi obtido como um sólido de fusão baixa, com o ponto de fusão de 39 a 40° C (ponto de fusão lit. 40 a 41° C).

3. 3-/^_2-(3-Metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octan-3-ol jt-Butillitio (28,2 ml de uma solução a 1,7M em pentano, 48 mmoles) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação rápida de 2-iodo-3-metilpirazina (5,3 gramas, 24,1 mmoles) em éter (150 ml), a -40° C. Depois de 15 minutos, uma solução de quinuclidinona

(3 gramas, 24,0 mmoles), em éter (25 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, e a mistura da reacção, vermelha escura, foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. O resíduo remanescente, depois da laboração aquosa e extracção em diclorometano, foi cromatografado através de silica, empregando-se o diclorometano/metanol (9 3:7) como eluente, dando origem ao álcool em epígrafe (1,45 gramas), como um solido cristalino, com o ponto de fusão 1822 C (com decomposição); espectro de massa 219 (M⁺); (Verificado: M-+ = 219 .1367.C12H1?N3O exige M⁴ = 219.1372; á (360MHz, CDC13) 1,26 - 1,50 (3H, m, CH₂ e CH de CH₂); 2,14-2,21 (1H, m, CH de CH₂); 2,55 (IH, br, s, cabeça de ponte-H); 2,55-2,92 (5H, m, CH₂ e CH de CH₂) ; 2,75 (3H, s, Me); 3,79 (IH, dd, J = 1,8 e 14Hz, CH de CH₂); 8,28 - 8,30 (2H, m, pirazina-H) .

EXEMPLO 22

Sesquioxalato de 3-/^_2-(3-metilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.2.27octano e sesquióxido de 3-/~2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/^_2.2.27oct-2-eno

O cloreto de tionilo (1,6 gramas, 13,4 mmoles) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação de 3-/^_2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octan-3-ol (1,45 gramas, 6,62 mmoles) em diclorometano (40 ml), a -52 C. A mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente, foi agitada durante 1 hora, e, em seguida, refluída durante 0,5 hora. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe a água (20 ml), e ela foi basifiçada com o carbonato de potássio, e a parcela aquosa foi separada. A parcela aquosa foi, em seguida, extraída com o diclorometano (4 χ 100 ml), foi seca

-49 (Na₂SO^), e foi evaporada, e o resíduo foi cromatografado através da alumina , etnpregando-se o acetato de etilo como eluente, dando origem a dois componentes distintos. O componente menos polar, identificado como 3-/~2-(3-metilpirazin ) il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.2.27octana, foi obtido como um sólido cristalino (0,45 grama), com o ponto de fusão de 92 a 952 C; espectro de massa 237 (M^): (Verificado = 237.1028 ^CH12^H16^N3^{C1 exi<}3^{e m+} = 237.1033 ); <$(360MHz, CDCip 1,24 - 1,72 (3H, m, CH_? e CH de CH₂); 2,33 - 2,40 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,60 - 2,68 (2H, m, CH₂) ; 2,78 (3H, s, Me); 2,9 5 - 3,13 (3H, m, CH₂-cabeça de ponte); 3,71 (1H, d, J = 15Hz, CH de CH₂ ) ; 3,9 7 (1H, br d , J = 15 Hz, CH de CH₂ ) ; 8,33 - 8,34 (1H, m, pirazina-H); 8,39 (1H, d, J = 1,4Hz, pirazina-H).

O componente mais polar, identificado como o segundo composto em epígrafe (0,26 grama), foi purificado a seguir como o sal de sesquioxalato, com o ponto de fusão de 176 a 1782 C (álcool de isopropilo): (Verificado : C , 53,33; ge C, 53,57; H, (2H, m, CH₂); 2

3,27 - 3,34 (2H

3,67 - 3,74 (2H

8,51 - 8,61 (2H

H, 5,38; N, 12,42.C₁₂H₁₅N₃.1,5 (CO₂H)₂ exi5,36; N, 12,50%); £ (360MHz, D₂O) 1,9 6 - 2,02 ,17 - 2,21 (2H, m, CH₂); 2,66 (3H, s, Me);

, m, CH₂ ) ; 3,59 (1H, br s, CH-cabeça de ponte); , m, CH₂) ; 7,10 (1H, d, J = 1,27Hz, vinil-H) ;

, m, pirazina-H).

EXEMPLO 23

Dihidrocloreto de 3-/ 2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2. 2.27octano

Uma solução de 3-/ 2-(3-metilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/~2.2.27octano (0,45 grama, 1,68 mmoles), em etanol (30 ml), foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C

(200 mg), num aparelho de Parr, durante 30 minutos. O catalisador foi removido por ifltração através do apoio de um filtro de hiflo, e o solvente foi removido sob o vácuo, dando origem a 3-/ 2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octano (0 ,45 grama). 0 composto foi purificado como o sal de dicloridrato, com o ponto de fusão de 206 a 2102 C (com de composição). (Verificado: C, 48,02 H, 7,24; N, 14,03. C^₂ H₁₇N₃.2HC1.1,3H₂O exige C, 48,10. H, 7,21; N, 14,03%); m/e 203 (M⁺); <$(360MHz, D₂O) 1,71 - 1,77 (2H, m, CH₂ ) ; 2,09 - 2,18 (2H, m, CH₂); 2,38 - 2,40 (1H, m, CH-cabeça de ponte);

2,71 (3H, s, Me); 3,28 - 3,37 (1H, m, CH de CH₂); 3,43 (1H, d, J = 8,2Hz, CH de CH₂); 3,45 (1H, d, J = 8,2Hz, CH de CH₂);

3,54 - 3,63 (2H, m, CH₂ ) ; 3,9 5 - 4,00 (1H, m, CH de CH₂ ) ;

4,15 (1H, dd, J = 6,2 e 12,8Hz, CH-pirazina); 8,45 (1H, d, J = 3Hz, pirazina-H); 8,75 - 8,78 (1H, m, pirazina-H).

EXEMPLO 24

Exo-3-/ 2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.17heptan-3-ol t-Butillitio (21 ml de uma solução a 1,7M em pentano; 36 mmoles) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação rápida de 2-iodo-6-metilpirazina (3,9 6 gramas, 18 mmoles); Lutz e outro, J. Org. Chem., 1964, 415), em éter (75 ml), a -352 C. Depois de 15 minutos, uma solução de l-azabiciclo/^-2.2.17heptan-3-ona (2 gramas, 18 mmoles) em éter (10 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, e a mistura da reacção vermelha escura foi deixada a aquecer-se até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. O resíduo, obtido por laboração aquosa e por extracção em diclorometano, foi cromatografado através de alumina, empregando-se o diclorometano/metanol

-51(90:10) como eluente , dando origem a exo-3-/ 2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ol (2,00 gramas), como um oleo ; espectro de massa 205 (M**) ; (Verificado: M = 20 5. 1242 •^c ₁₁H₁₅N₃O exige M = 205,1215); <S(360MHz, CDC1₃) 1,49 1,58 (IH, m, CH de CH₂); 2,32 (IH, dd, J = 3,7 e 10,3Hz, CH de (IH, dd , J = 3,7 e 12 ,9 Hz, CH de Cfl-cabeça de ponte); 2,78 - 2,84 -3,06 (2H, m, CH₂ ) ; 3,38 (IH, d, (IH, s, pirazina-H); 8,62 (1H, s

33	(IH, m, CH de	CH2	); 2,50
ch2:	I ; 2,56 (3H,s,	Me )	; 2,62
ch2:	); 2,69 (IH, d	, J	= 3,8Hz
(IH,	, m, CH de CH2	); 2	,9 3 -
J =	12 ,9 Hz , CH de	CH2	); 8,38

pirazina-H).

EXEMPLO 25

Endo-3-/~2-(6-metilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/~2.2.17 heptano

O cloreto de tionilo (5 gramas, 42 mmoles) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução em agitação rápida do álcool precedente (2 gramas, 10 mmoles) em diclorometano (50 ml), a 0S C. A solução foi aquecida até 60Q C, e foi agitada durante 15 minutos, antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente, adicionando-se água (20 ml), e basificando-se com o carbonato de potássio. A mistura aquosa ofi extraída com diclorometano (4 x 70 ml), foi seca (Na₂SO^) e foi evaporada. A cromatografia do resíduo, através da sílica, empregando-se o diclorometano como eluente, deu origem ao cloreto em epígrafe (0,37 grama), como um óleo amarelo; espectro de massa 223 (M*) (Verificado:

M + = 223 .0875 .C₁₁H₁₄N₃C1 exige M ⁺ = 223.0876); 6(360MHz,

CDC1₃) 0,86 - 0,9 3 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 1,56 - 1,65 (IH, m, CH de CH₂); 2,38 - 2,50 (IH, m, CH de CH₂); 2,56 (3H, s, Me); 2,67 (IH, dd, J = 3,3 e 9 ,7Hz , CH de CH₂); 2,71 - 2,83 (IH, m, CH de CH₂); 3,22 (IH, d, J = 4,5 Hz, CH-cabeça de ponte);

-523,39 - 3,46 (2Η, m, CH₂ ) ; 4,12 (1H, dd , J = 2 ,9 e 13,8Hz, CH de CH₂); 8,34 (1H, s, pirazina-H); 8,68 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 26

Dihidrocloreto de endo-3-/~2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano

Uma solução endo-3-/~2-(6-metilpirazin )il7-3-cloro-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano (0,37 grama, 1,7 mmole), em metanol (50 ml), foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C (0,15 grama), num aparelho de Parr , durante 1 hora. O catalisador foi removido por filtração, o solvente foi removido sob o vácuo, e o residuo foi cromatografado através da alumina, empregando-se o diclorometanol/metanol (9 7:3) como eluente, dando origem ao composto em epígrafe (0,11 grama). O sal de dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 200 a 202° C (álcool de isopropilo); (Verificado: C, 49,55;

H, 6,38; N, 15,63 . C^H^Ng . 2 . 1HC1 exige C, 49 , 70; H, 6,48;

N, 15,81%); (360MHz, D₂O) 1,58 - 1,66 (1H, m, CH de CH₂);

I, 91 - 2,00 (1H, m, CH de CH₂) ; 2,64 (3H, s, Me ) ; 3,36 - 3,52 (4H, m, CH₂, CH de CH₂ e CH-cabeça de ponte); 3,58 (1H, d,

J = 8,3Hz, CH de CH_?) ; 3,78 - 3,9 2 (2H, m, CH₂ ) ; 4,11 - 4,15 (1H, m, CH-pirazina); 8,48 (1H, s, pirazina-H); 8,49 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 27

Sesquioxalato de exo-3-/2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/2 .

2.17heptano

-53O metóxido de sódio (0 ,5 grama, 13 mmoles) foi adicionado a uma solução de endo-3-/ 2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/^_2.2.17heptano (0,17 grama, 0,76 mmole ) , em metanol (3 ml), e foi agitado, a 659 C, durante 18 horas. 0 residuo, remanescente após a remoção do solvente foi cromatografado através da alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (99 ,5:0,5) como eluente, dando origem à pirazina em epigrafe (0,09 grama). 0 sal de sesquioxalato foi preparado, com o ponto de fusão de 144 a 1479 C (álcool de isopropilo); (Verificado: C, 51,79; H, 5,60; N, 12,88. H₁₅N₃. 1,5 (CO₂H₂) exige C, 51,85; H, 5,59; N, 12,96%); 6 (360MHz, D₂0) 1,9 7 - 2,05 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,19 - 2,28 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,57 (3H, s, Me); 3,17 - 3,19 (2H, m, CH de

CH₂ e CH-cabeça de ponte); 3,34 - 3,41 (1H, m, CH de CH₂); 3,47 - 3,55 (1H, m, CH de CH₂); 3,58 - 3,70 (3H, m, CH₂ e CH de CH₂ ) ; 3,9 2 - 3,9 8 (1H, m, CH-pirazina); 8,40 (1H, s, pirazina); 8,40 (1H, s, pirazina-H); 8,42 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 28

Exo-3-/ 2-(6-dimetilaminopirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ol

1. 2-Iodo-6-dimetilaminopirazina

Uma solução de 2,6-diiodo pirazina (6 gramas, 18,1 mmoles), em metanol (50 ml), e dimetilamina (solução aquosa a 40%, 200 ml), foi aquecida ao refluxo, durante 1 hora. O metanol foi removido sob o vácuo, e a mistura aquosa foi saturada com o carbonato de potássio e foi extraída com o diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄) e foram evaporados, e o residuo foi purificado pela cromatografia através do gel de silica,

-54eluindo-se com o diclorometano. O produto (4 gramas) foi obtido como um sólido de baixo ponto de fusão, com o ponto de fusão de 46 a 482 C, espectro de massa 249 (M⁺); é (3 60 MHz,

CDC1₃ ) 3,10 (6H, s, 2 x Me); 7,87 (IH, s, pirazina-H); 8,01 (IH, s, pirazina-H).

2. Exo-3-/^_2-(6-dimetilaminopirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17 heptan-3-ol

O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-azabiciclo/”2.2.17heptan-3-ona (1,6 gramas, 14,4 mmoles) e de 2-iodo-6-dimetilaminopirazina (3,5 gramas, 14,1 mmoles), pelo processo descrito no Exemplo 1. O produto bruto foi cromatografado através de alumina, empregando-se o diclorometano /metanol (9 6:4) como eluente, dando origem ao álcool em epígrafe (1,55 gramas), com o ponto de fusão de 149 a 150 2 C (acetato de etilo): (Verificado: C, 61,26; H, 7,72; N, 23,83. ^c12^Hi8^N4° ^exi9^{e C}< ⁶¹»⁵²; ⁷,⁷⁴; ^N< 23,9 1%); m/e 234 (M*¹);

ó (360MHz, CDC1₃) 1,46 - 1,56 (IH, m, CH de CH₂); 2,10 (IH, br s, OH); 2,32 - 2,38 (IH, m, CH de CH₂); 2,48 (IH, dd, J = 3,6 e 10Hz, CH de CH₂N); 2,58 (IH, dd, J = 3,6 e 13Hz , CH de CH₂N); 2,65 (IH, d, J - 3,6Hz, CH-cabeça de ponte); 2,76 2,83 (IH, m, CH de CH₂N); 2,94 - 3,01 (IH, m, CH de CH₂N); 3,09 (IH, d, J = 10Hz, CH de CH₂N); 3,16 (6H, s, 2 x NMe); 3,35 (IH, dd , J = 2 e 13Hz, CH de CH₂N); 7,9 5 (1H, s, pirazina-H); 8,00 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 29

Dihidrocloreto de endo-3-/~2-(6-dimetilaminopirazin)Í17-1-azabiciclo/~2.2.17heptano

1. Endo-3-/ 2-(6-dimetilaminopirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano

O cloreto de tionilo (0,9 grama, 7,6 mmoles) foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução de exo-3-/ 2-(6-dimetilaminopirazin)il7-l-azabiciclo/~2. 2.17heptan-3-ol (1,25 gramas, 5,34 mmoles) em diclorometano (30 ml), aO°C. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente, foi agitada durante 1 hora, e, em seguida, foi aquecida até 60 o C, durante 30 minutos. Adicionou-se a água (5 ml), e a solução foi basifiçada com o carbonato de potássio, e foi extraída com o acetato de etilo (4 x 75 ml). O residuo, remanescente após a remoção do solvente sob o vácuo, foi cromatografado através da alumina, empregando-se o acetato de etilo como eluente, dando origem ao cloreto em epígrafe (0 ,37 grama) , com o ponto de fusão de 90 a 92° C; m/e 252 (M⁴); á (360MHz, CDC1₃ ) 1,01 - 1,08 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 1,53 - 1,62 (IH, m, CH de CH₂); 2,40 - 2,46 (1H, m, CH de CH₂N); 2,65 (IH , dd, J = 2,7 e 9,7Hz, CH de CH₂N); 2,76 - 2,83 (IH, m, CH de CH₂N); 3,13 (6H, s, 2 x NMe ) ; 3,15 (IH, d, J = 4,5Hz, CH-cabeça de ponte); 3,37 - 3,42 (2H, m, CH₂N); 4,09 (IH, dd, J = 2,8 e 13,7Hz, CH de CH₂N); 7,89 (1H, s, pirazina-Hj ; 8,10 (1H, s, pirazina-H).

2. Dihidrocloreto de endo-3-/ 2-(6-dimetilaminopirazin )il7l-azabiciclo/^-2.2,17heptano

Uma solução do cloreto precedente (0,47 grama, 1,86 mmoles), em etanol (25 ml), foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C (200 mg), num aparelho de Parr, durante 1 hora. O catalisador foi removido por filtração através de hiflo, o solvente foi removido sob o vácuo, e o residuo foi cromatografado através da alumina, empregando-se o dicloro-56-

metano/metanol como eluente, dando origem ao composto em epígrafe (0,12 grama). O sal dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 215 a 217S C (álcool de isopropilo/éter) . (Verificado: C, 46,74; H, 6,95; N, 17,75. C-^H^gN^ . 2,5HC1 exige C, 46,58; H, 6,67; N, 18,10%); m/e 218 (M'’); <£ (360MHz, D₂O) 1,74 - 1,81 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 1,9 1 - 1,99 (1H, m, CH de CH₂); 3,22 (6H, s, 2 x NMe); 3,29 - 3,32 (1H, m, CH-cabeça de ponte); 3,37 - 3,43 (4H-, m, 2 de CH₂N); 3,69 - 3,76 (1H, m, CH de CH₂N) ; 3,90 - 3,9 6 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 4,0 2 - 4,0 7 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 30

Dihidrocloreto de exo-3-/^_2-(6-dimetilaminopirazin)il7-l-aza biciclo/ 2.2.17heptano

Uma solução de endo-3-/ 2-(6-dimetilaminopirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptano (0,28 grama, 1,28 mmoles) em etóxido de sódio (0,4 grama, 74,0 mmoles), em metanol (4 ml), foi refluida, durante 18 horas. O solvente foi removido sob o vácuo, e o residuo foi recolhido em diclorometano e foi cromatografado através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (98:2), dando origem ao exo-diastereoisómero (60 mg). O sal de dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 217 a 220Q C (álcool de isopropilo/éter); (Verificado: C, 47,08; H, 6,75; N, 18,08. ^C ₁₂ ^H18^N4- ²<^4HC1 exige C, 47,13; H, 6,72; N, 18,32%); m/e 218 (M⁺); é (360MHz, D₂O) 1,96 - 2,01 (1H, m, CH de CH₂); 2,16 - 2,26 (1H, m, CH de CH₂); 3,11 (1H, d, J = 4,3Hz, CH-cabeça de ponte); 3,19 (6H, s, 2 x NMe); 3,20 (1H, d, J = 7,3Hz, CH de CH₂N); 3,32 3,40 (1H, m, CH de CH₂N); 3,47 - 3,65 (3H, m, CH₂N e CH de CH₂N); 3,76 (1H, d, J = 8,0Hz, CH de CH₂N); 3,9 6 - 4,02 (1H, m, CH-pirazina); 7,75 (1H, s, pirazina-H); 7,97 (1H, s, pira-5 7zina-.H ) .

EXEMPLO 31

Hidrocloreto de exo-3-/ 2-(6-etoxipirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.

2.17heptan-3-ol

1. 2-Iodo-6-etoxipirazina

Adicionou-se a 2,6-diiodopirazina (12 gramas, 36,14 mmoles) a uma solução de sódio (0,83 grama, 36,10 mmoles), em etanol (75 ml). A solução foi refluida, durante 1 hora, o solvente foi removido sob o vácuo, adicionou-se a água (40 ml), e a solução foi extraída em diclorometano (4 χ 200 ml). O solvente foi removido sob o vácuo, e o resíduo foi cromatografado através do gel de sílica, empregando-se o diclorometano como eluente, dando origem à 2-iodo-6-etoxipirazina (6,5 gramas), com o ponto de fusão de 36 a 37° C; <S (60MHz, CDC1₃) 1,30 (3H, t, J = 7Hz, Me); 4,35 (2H, q, J = 7Hz, CH₂Me); 8,07 (1H, s, pirazina-H); 8,35 (1H, s, pirazina-H) .

2. Hidrocloreto de exo-3-/ 2-(6-etoxipirazin)il7-l-azabici- clo/ 2.2.17heptan-3-ol

O álcool em epígrafe foi preparado a partir de l-azabiciclo/”2.2.17heptan-3-ona (2,0 gramas, 18,0 mmoles) e de 2-iodo-6-etoxipirazina (4,50 gramas, 18,0 mmoles) , pelo processo descrito no Exemplo 1. O produto bruto foi cromatografado através da alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (96:4) como eluente, dando origem ao álcool em epígrafe (2,3 gramas). O sal de cloridrato foi preparado, com o ponto de fusão de 235 a 237° C (álcool de iso

-58propilo); (Verificado: C, 52,78; H, 6,72; N, 14,91. ^ci2^H17^N3

0₂.HC1.0,15H₂O exige C, 52,52; H, 6,72; N, 15,31%); m/e 235 (M⁺) 6(360MHz, D₂O) 1,46 (3H, t, J = 7,1Hz, Me); 2,09 - 2,19 (IH, m, CH de CH₂); 2,56 - 2,64 (1H, m, CH de CH₂); 3,28 (1H, br s, CH-cabeça de ponte); 3,28 - 3,31 (IH, m, CH de CH₂N); 3,35 (IH, dd, J = 2,5 e9 ,4Hz, CH de CH₂N); 3,42 - 3,50 (IH , m, CH de CH₂N); 3,59 - 3,67 (IH, m, CH de CH₂N); 3,91 (IH, d, J = 9 ,4Hz, CH de CH₂N); 4,30 (IH, dd, J = 2,5 e 12,4Hz, CH de CH₂N); 4,47 (2H, q, J = 7,1Hz, CH^Me); 8,17 (1H, s, pirazina-H); 8,44 (IH, s, pirazina-H).

EXEMPLO 32

Sesquioxalato de endo-3-/ 2-(6-etoxipirazin)il7-1-azabiciclo/ 2.2.17heptano

1. Endo-3-/ 2-(6-etoxipirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/~2.2 .

17heptano

O cloreto em epígrafe foi preparado a partir de exo-3-/~2(6-etoxipirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17 heptan-3-ol (2,30 gramas, 9,8 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 8.

fado através de alumina, empregando-se o mo solvente. O produto (1,7 gramas) foi + espectro de massa 254 (M+l);

(IH, m, CH (IH, m, CH (IH , dd, J alaranjado , ,9 6 - 1,04

1,57 - 1,66

CH₂N); 2,66

- 2,86 (IH, de ponte);

= 2,1 e 13,7Hz, de CH₂); 1,44 (3H de CH₂);

= 3,2 e m , CH de CH₂ ) ; 3,19

3,37 - 3,41 (IH, m,

CH de CH₂N);

O produto bruto foi cromatograacetato de etilo coobtido como um óleo Ó (360MHz , CDC1₃ ) , t, J = 7,1Hz, Me);

2,38-2,46 (IH, m, CH de ,3 Hz , CH de CH₂ ) ; 2,78 (IH, d, J = 4,5Hz, CH-cabeça

CH de CH₂N); 3,44 (IH, dd, J

3,98 (IH, dd , J = 2,8 e 13,7Hz,

CH de CH₂N); 4,40 (2H, q, J = 7,1Hz, CH^Me ) ; 8,10 (IH, s, pirazina-H); 8,41 (IH, s, pirazina-Hj.

2. Sesquioxalato de endo-3-/ 2-(6-etoxipirazin)il7-l-azabi- ciclo/ 2.2.17heptano

Occloreto precedente (1,7 gramas, 6 71 mmoles) foi hidrogenado sobre Pd a 10%/C (0,5 grama), como foi descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi cromatografado através de alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (99,5:0,5) como eluente, dando origem à endo-pirazina em epígrafe, como o mais polar de dois componentes (0,5 grama). O sal de sesquioxalato foi preparado, com o ponto de fusão de 136 a 137° C (álcool de isopropilo), (Verificado: C, 50,79; H, 5,68; N, 11,86; C-^H-j, .^O. 1,5 (CO₂H)₂ exige C, 50,85; H, 5,69; N, 11,86%); m/e 219 (M⁺); <$(360MHz, D₂O)

1,41 (3H, t, J = 6,84Hz, Me); 1,72 - 1,82 (IH, m, CH de CH₂);

l, 86 - 1,9 8 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 3,27 - 3,29 (IH, m CH-cabeça de ponte); 3,36 - 3,55 (4H, m, 2 de CH₂N); 3,69 - 3,77 (IH, m, CH de CH₂N); 3,83 - 3,88 (IH, m, CH de CH₂N); 4,00 - 4 ;0 8 (IH, m, CH-pirazina); 4,47 (2H, q, J = 6,84Hz, CH^Me); 8,09 (IH, s, pirazina-H); 8,12 (IH, s, pirazina-H).

EXEMPLO 33

Hidrocloreto de exo-3-/ 2-(6-etoxipirazin)il7-l-azabiciclo/~2. 2.17heptano

O produto menos polar, isolado da cromatografia do Exemplo 32 parte 2 foi identificado como sendo a exo-pirazina em epígrafe (0,10 grama). O sal de clo ridrato foi preparado, com o ponto de fusão de 252 a 253° C

-60(álcool de isopropilo); (Verificado: C, 56,14; H, 7,07; N,

16,35. C₁₂H₁₇N₃O.HC1 exige C, 56,36; H, 7,09; N, 16,43%);

m/e 219 (M^); ^(360MHz, D₂O) 1,42 (3H, t, J = 7,2Hz, Me);

1,9 7 - 2,04 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,17 - 2,27 (1H, m, CH de CH₂); 3,11 (1H, d, J = 4,3Hz, CH-cabeça de ponte); 3,21 (1H, d, J = 9 Hz , CH de CH₂N); 3,34 - 3,42 (1H, m, CH de CH₂N);

3,50 - 3,58 (2H, m, CH₂N); 3,62 - 3,69 (1H, m, CH de CH₂N);

3,83 (1H, d, J = 9 Hz , CH de CH₂N) ; 3,88 - 3,9 4 (1H, m, CH-pirazina); 4,46 (2H, q, J = 7,2Hz, CH^Me); 8,09 (1H, s, pirazina-H) ; 8,12 (1H, s, pirazina-fi) .

EXEMPLO 34

Dihidrocloreto de endo-6-/2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 3.2.17octano

1. Exo-6-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 3.2.17octan

-6-ol

O álcool em epígrafe foi preparado a partir de 2-iodo-6-metoxipirazina (4 gramas, 17,0 mmoles) e de 1-azabiciclo/~3.2.17octan-6-ona (2,2 gramas, 17,6 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 1. O produto bruto foi purificado pela cromatografia através da alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (93:7) como eluente. O produto (1 grama) foi obtido como um sólido de ponto de fusão baixo, 43 a 452 C , £ (360MHz, CDCl^) 1,44 - 1,51 (1H, m, CH de ΟΗ_? ) ; 1,74 - 1,83 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 1,89 (1H, br s, OH); 2,06 - 2,16 (1H, m, CH de CH₂) ; 2,11 (1H, d, J = 3,6Hz, CH-cabeça de ponte); 2,32 - 2,43 (1H, m, CH de CH₂); 2,89 (1H, dd, J = 3,1 e 12,0Hz, CH de CH₂N); 2,9 6 - 3,08 (2H, m, CH₂N); 3,10 (1H, dd, J = 3,1 e 13,7Hz, CH de CH₂N); 3,34

-61- 3,38 (IH , m, CH de CH₂N) ; 3,61 (IH, d, J = 13,7Hz, CH de CH₂N); 3,97 (3H, s, OMe); 8,14 (IH, s, pirazina-H); 8,36 (IH, s, pirazina-H).

2. Endo-6-/^_2-(6-metoxipirazin)il7-6-cloro-l-azabiciclo/~3.

2.17octano

O cloreto em epígrafe foi preparado a partir do álcool precedente (1,0 grama, 4,3 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 8. A cromatografia, através da alumina, empregando o acetato de etilo como solvente, deu origem ao produto desejado (0,64 grama), como um óleo amarelo claro, <5(360MHz, CDCl^) 1 ,0 7 - 1,16 (2H, m, CH₂ ) ; 1,62 - 1,82 (2H, m, CH₂) ; 2,80 - 2,90 (3H, m, CH₂N e

CH-cabeça de ponte; 3,07 (IH, dd, J = 2,3 e 11,5Hz, CH de CH₂N); 3,59 - 3,62 (IH, m, CH de CH₂N); 3,73 (IH, d, J = 14,6 Hz, CH de CH₂N); 4,02 (3H, s, OMe); 4,44 (IH, dd, J = 2,3 e 14,6Hz, CH de CH₂N); 8,15 (IH, s, pirazina-H); 8,41 (1H, s, pirazina-H).

3. Dihidrocloreto de endo-6-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-aza- biciclo/~3.2.17octano

Uma solução do cloreto precedente (0,64 grama, 2,52 mmoles), em etanol (30 ml), foi hidrogenada sobre Pd a 10%/C (0,4 grama), durante 1 hora. O produto remanescente após a remoção do catalisador e a evaporação do solvente, foi cromatografado através da alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (96:4) como eluente, dando origem à endo-pirazina em epígrafe, como o mais polar de dois componentes distintos (0,26 grama). O sal dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 169 a 170Q C (álcool de isopropilo/éter) . (Verificado: C, 48,40 ; H, 6,36; N, 14,11.

-62^C12^H17^N3°· ^2HC1·°·^2Η2° ^exi9^{e C}< ⁴⁸'⁷²: ^H< ⁶-⁶¹? N, 14,20%); m/ /e 219 (M*); &(360MHz, D₂O) 1,46 - 1,57 (1H, m, CH de CH₂ ) ;

1,60 - 1,83 (2H, m, CH₂ ) ; 1,9 6 - 2,10 (1H, m, CH de CH₂ ) ;

3,06 - 3,12 (1H, m, CH-cabeça de ponte); 3,36 - 3,50 (3H, m,

CH₂N e CH de CH₂N); 3,62 - 3,66 (1H, m, CH de CH₂N); 3,94 (1H, dd , J = 11,8 e 12,0Hz, CH de CH₂N); 4,06 (3H, s, OMe ) ; 4,12 4,19 (1H, m, CH de CH₂N); 4,27 (1H, ddd , J = 1,8, 7,0 e 12,0Hz,

CH-pirazina); 8,17 (1H, s, pirazina-H); 8,21 (1H, s, pirazinaEXEMPLO 35

Hidrocloreto de exo-6-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/^-3.

2.17octano

O produto menos polar, isolado pela cromatografia do Exemplo 34, parte 3, foi identificado como sendo a exo-pirazina em epígrafe (40 mg). O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 193 a 196° C (álcool de isopropilo/éter) . (Verificado C, 53,0 7; H, 6,72; N,

15,40. C₁₂H_1?N₃O. 1,4 HC1 exige C, 53,32; H, 6,86; N, 15,54%);

m/e 219 (M⁺); á (360MHz, D₂O 1,76 - 1,88 (1H, m, CH de CH₂ ) ;

1,9 0 - 2,0 2 (2H, m, CH de CH₂) ; 2,0 7 - 2,24 (1H, m, CH de CH₂) ;

2,73 (1H, br s, CH-cabeça de ponte); 3,32 (1H, d, J = 10 ,9 Hz , CH de CH₂N); 3,38-3,42 (2H, m, 2 x CH de CH₂N); 3,76 (1H, dd, J = 6,0 e 8,0Hz, CH de CH₂N) ; 3,82 - 3,9 4 (3H, m, 2 x CH de CH₂N e CH-pirazina); 4,00 (3H, s. Orne); 8,11 (1H, s, pirazina-H); 8,13 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 36

Hidrocloreto de endo-3-/ 2-(6-isopropoxipirazin)il7-l-azabi-63ciclo/ 3.2.17octano

produto menos polar, isolado pela cromatografia do Exemplo 34, parte 3, foi identificado como sendo a exo-pirazina em epígrafe (40 mg). O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 193 a 1962 C (álcool de isopropilo/éter).

(Verificado C, 53,0 7; H, 6,72; N, 15,40.

^C12^H17^N3⁰· ^{1,4 HC1 exi}9^{e C}- 53,32; H, 6,86; N, 15,54%); m/e

219 (M ⁺ ); £ (360MHz, D₂°) ; 1,76 - 1,88 (1H, m, CH de CH₂ ) ;

1,90 - 2,02 (2H, m, CH de CH₂) ; 2,0 7 - 2,24 (1H, m, CH de CH^ ; 2 , 73 (1H , br . s , CH-cabeça de ponte ) ; 3,32 (1H , d , J = 10 ,9 Hz ,

CH de CH₂N); 3,38-3,42 (2H, m, 2 x CH de CH₂N); 3,76 (1H, dd, J = 6,0 e 8,0Hz, CH de CH₂N) ; 3,82 - 3,9 4 (3H, m, 2 x CH de CH₂N e CH-pirazina); 4,00 (3H, s, Ome); 8,11 (1H, s, pirazina) ; 8,13 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 36

Hidrocloreto de endo-3-/ 2-(6-isopropoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano

1. 2-lõdo-6-isopropoxipirazina

Adicionou-se a 2,6-diiodopirazina (8,72 gramas, 26,3 mmoles).a uma solução de sódio (0,61 grama, 26,5 mmoles), em álcool de isopropilo (75 ml). A solução foi refluída, durante 1 hora, o solvente foi removido sob o vácuo, adicionou-se a água (50 ml), e extraiu-se em diclorometano (4 x 200 ml). 0 residuo, remanescente após a remoção do solvente sob o vácuo, foi cromatografado através de gel de silica, eluindo-se com o diclorometano e dando origem à pirazina em epígrafe (4,56 g), S (60MHz, CDClg) 1,32 (6H, d.

-64J = 7Hz , 2 χ Me); 5,23 (1H, m, CHjMe^); 8,00 (1H, s, pirazina-Hj ; 8,30 (1H, s, pirazina-HI) .

. Exo-3-/^_2-(6-isopropoxipirazin)il7-l-azabiciclo/^_2.2.17 heptan-3-ol

O álcool em epígrafe foi preparado a partir da l-azabiciclo/~2.2.17heptan-3-ona (1,92 gramas, 17,3 mmoles) e da 2-iodo-6-isopropoxipirazina (4,56 grama, 17)3 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 1. O produto bruto foi purificado pela cromatografia através da alumina , eluindo-se com o diclorometano/metanol (9 7:3). O produto (2,0 gramas) foi obtido como um óleo viscoso. (Verificado: M^4- = 2 49.14 70 . ^C13^H19^N ₃°₂ θ^χΪ9θ ^m+ = 249.14 772); 1,38 (3H, d, J = 5,4Hz, Me); 1,39 (3H , d, J = 5,4Hz, Me); 1,50 - l, 58 (1H, m, CH de CH₂); 1,88 (1H, br s, OH); 2,29 - 2,40 (1H, m, CH de ΟΗ_?); 2,51 (1H, dd, J = 3,7 e 10,0Hz, CH de CH₂N); 2,61 (1H, dd, J = 3,7 e 12,8Hz, CH de CH₂N); 2,72 (1H, d, J

- 3,7Hz, CH-cabeça de ponte); 2,76 - 2,86 (1H, m, CH de CH₂N);

2,9 6 - 3,06 (1H, m, CH de CH₂N); 3,11 (1H, d, J = 10,0Hz, CH de CH₂N); 3,41 (1H, dd, J = 1;9 e 12,8Hz, CH de CH₂N); 5,26 (1H, m, CH(Me)₂); 8,07 (1H, s, pirazina-H); 8,32 (1H, s, pi- razina-H).

3. Endo-3-/ 2-(6-isopropoxipirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo /”2.2.17heptano

O cloreto em epígrafe foi preparado a partir do álcool precedente (1,0 grama, 4,0 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 8. O produto (0,6 grama) foi obtido como um óleo amarelo, depois da cromatografia através da alumina, empregando-se o acetato de etilo como eluente, espectro de massa 267 (M^); £ (360MHz, CDCl^ ) 0 ,9 8 -65-

- 1,06 (1Η, m, CH de CH₂ ) ; 1,37 (3H, d, J = 5,2Hz, Me); 1,38 (3H, d, J = 5,2Hz, Me); 1,57 - 1,67 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,37

- 2,45 (1H, m, CH de CH₂N); 2,66 (1H, dd, J = 3,2 e 10,3Hz,

CH de CH₂N); 2,78 - 2,86 (1H, m, CH de CH₂N); 3,19 (1H, d,

J = 4,5Hz, CH-cabeça de ponte); 3,39 (1H, m, CH de CH₂N); 3,45 (1H, dd, J = 2,1 e 13,7Hz, CH de CH₂N); 3,9 6 (1H, dd , J = 2,8 e 13,7Hz, CH de CH₂N); 5,26 (1H, m, CH(Me)₂); 8,06 (1H, s, pirazina-H); 8,38 (1H, s, pirazina-H).

4. Hidrocloreto de endo-3-/ 2-(6-isopropoxipirazin)il7-l-aza- biciclo/ 2.2.17heptano

O endo-3-/ 2-(6-isopropoxipirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano (0,5 grama, 1,9 mmoles) foi hidrogenado sobre Pd a 10%/C (0,2 grama), como foi descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi cromatografado através da alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (99 ,5:0,5) como eluente, dando origem à endo-pirazina em epígrafe, como o mais polar dos dois componentes distintos (0 ,35 grama). O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 132 a 135° C (álcool de isopropilo/acetato de etilo); (Verificado: C, 54,04; H, 7,44; N, 14,46. ^C13^H19^N3⁰· 1,5HC1 exige C, 54,23;

H, 7,18; N, 14,59%); ó(360MHz, D₂O) 1,37 - 1,42 (6H, m, 2 x Me); 1,74 - 1,82 (1H, m, CH de ΟΗ_? ) ; 1,90 - 2,09 (1H, m, CH de CH₂); 3,29 - 3,31 (1H, m, CH-cabeça de ponte); 3,37 - 3,44 (2H, m, CH₂N); 3,48 - 3,57 (2H, m, CH₂N); 3,71-3,87 (2H, m, CH₂N); 4,03 - 4,0 7 (1H, m, CH-pirazina) ; 5,32 - 5,42 (1H, m, CFi(Me)₂); 8,05 (1H, s, pirazina-H/; 8,12 (1H, s, pirazina-H/.

EXEMPLO 37

Hidrocloreto de exo-3-/ 2-(6-isppropóxipirazin)il7-l-azabici-66clo/ 2.2.17heptano

produto menos polar, isolado pela cromatografia do Exemplo 36, parte 4, foi identificado como sendo a exo-pirazina em epígrafe (0,10 grama). O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 208 a 209° C (álcool de isopropilo/acetato de etilo); (Verificado: C, 56,39; H, 7,27; N, 14,83. ^c ₁₃ ^Hi9^N3°- 1,2HC1 exige C, 56,36; H, 7,35;

N, 15,16%); á(360MHz, D₂O) 1,38 (3H, d, J = 6,1Hz, Me); 1,39 (3H, d, J = 6,1Hz, Me); 1,96 - 2,06 (1H, m, CH de CH₂); 2,17 2,28 (1H, m, CH de CH₂); 3,11 (1H, d, J = 4,2Hz, CH-cabeça de ponte); 3,21 (1H, d, J = 9 ,1 Hz, CH de CH₂N); 3,32 - 3,44 (1H, m, CH de CH₂N); 3,48 - 3,60 (2H, m, CH₂N); 3,63 - 3,69 (1H, m, CH de CH₂N) ; 3,80 (1H, d , J = 9 ,1Hz , CH de CH₂N) ; 3,86 - 3 ,9 2 (1H, m, CH-pirazina); 5,31 - 5,38 (1H, m, CH(Me>₂); 8,04 (1H, s, pirazina-íí) ; 8,12 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 38

3-/ 2-(6-Cloropirazin)il7-3-carbometoxi-l-azabiciclo/^-2.2.27 octano

Uma solução de diisopropilamida, em tetrahidrofurano anidro, foi preparada pela adição de n-butillitio (6,66 ml de uma solução a 1,6M em hexano, 10,7 mmoles) a uma solução em agitação de diisopropilamina (1,08 gramas, 10,7 mmoles) em tetrahidrofurano (30 ml), a -35° C. A solução foi agitada durante 30 minutos, e, em seguida, foi adicionada, gota a gota e lentamente, a uma solução de 3-carbometoxi-l-azabiciclo/^_2.2.27octano (1,5 gramas, 8,88 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml), a -789 C. A solução foi agitada durante 2 horas, antes de se adicionar uma solução de 2,6-dicloropirazina (1,59 gramas, 10,7 mmoles) em tetrahidrofurano

-67(15 ml), a -78° C. A agitação, durante 16 horas, à temperatura ambiente, foi seguida por uma laboração aquosa e por uma extracção em diclormetano. 0 produto bruto foi cromatografado através de gel de silica, eluindo-se com diclorometano/metanol (92:8), dando origem ao éster em epígrafe (1,51 gramas), como um oleo amarelo; (Verificado: M⁺ = 281.09 20; C. _H. _rN_nO„Cl 13 1 b 3 z exige M⁺ = 281.09 310); £(360MHz, CDCl^ 1,41 - 1,55 (2H, m,

CH₂ ) ; 1,64 - 1,72 (2H, m, CH₂); 2,66 - 2,71 (1H, m, CH de CH₂N); 2,73 - 2,9 5 (4H, m, CH₂N, CH de CH_?N e CH-cabeça de ponte); 3,64 (1H, dd, J = 2,2 e 14,4Hz, CH de CH₂N); 3,67 (3H, s, CO₂Me); 3,9 8 (1H, dd , J = 2,2 e 14,4Hz, CH de CH₂N); 8,47 (1H, s, pirazina-H) ; 8,57 (1H, s, pirazina-_H) .

EXEMPLO 39

Exo-3-/^_2-(3,6-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptan

-3-01

1. 2-Iodo-3,6-dimetilpirazina

2-Iodo-3,6-d imetilpirazina foi preparada a partir de 2-cloro-3,6-dimetilpirazina (Aldrich), pelo processo de Hirschberg et al, J. Orq. Chem. (19 61) 26,190 7.

2. Exo-3-/”2-(3,6-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17hep- tan-3-ol

O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-azabiciclo/~2.2.17heptan-3-ona (2,2 gramas, 19,82 mmoles) e de 2-iodo-3,6-dimetilpirazina (4,64 gramas, 19,82 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 1. A cromatografia, através da alumina, empregando-se o dicloro-

metano/metanol (96:4), deu origem ao produto puro (1,86 gramas), com o ponto de fusão de 184 a 186° C (acetato de etilo); (Verificado: C, 65,43; H, 7,83; N, 18,81 ^Ci2^H17^N3° ^ex^9^e » 65,73; H, 7,81; N, 19,16%); <$(360ΜΗζ, CDC13) 1,50 - 1,59 (1H, m, CH de CH₂); 2,04 (1H, br s, OH); 2,14 - 2,24 (1H, m, CH de CH_?); 3,36 (1H, dd, J = 3,5 e 9 ,7Hz, CH de CH₂N); 2,43 (3H, s, Me); 2,49 (1H, d, J = 9,7Hz, CH de CH₂N); 2,56 - 2,61 (1H, m, CH de CH₂N); 2,58 (3H, s, Me); 2,65 - 2,71 (1H, m, CH de CH₂N); 2,80 - 2,89 (1H, m, CH de CH₂N); 3,27 (1H, dd , J = 1,9 e 12,6Hz, CH de CH₂N); 3,42 (1H, d, J = 4,2Hz, CH-cabeça de ponte); 8,17 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 40

Oxalato de hidrogénio de endo-3-/~2-(3,6-dimetilpirazin)il7-1-azabiciclo/ 2.2.17heptano

1. Endo-3-/ 2-(3,6-dimetilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.

2.17heptano

O cloreto em epigrafe foi preparado a partir de exo-3-/ 2-(3,6-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo / 2.2.17heptan-3-ol (1 grama, 4,57 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 8. O produto (0,6 grama) foi obtido como um óleo amarelo, depois da cromatografia através de alumina, empregando-se o acetato de etilo como eluente, espectro de massa 237 (M^); (Verificado: M* = 237.1038. C₁₂ ^H16^N3^{C1 exi}9^{e M_r} = 237.10328; $(360MHz, CDC1₃) 0,87 - 0,9 5 (1H, m, CH de CH₂); 1,62 - 1,71 (1H, m, CH de CH₂); 2,30 2,37 (1H, m, CH de CH₂N); 2,50 (3H, s, Me); 2,67 (1H, dd, J = 2,7 e 9 ,9Hz, CH de CH₂N) ; 2,76 (3H , s , Me ) ; 2 , 73 - 2,83 (1H, m, CH de CH₂N) ; 3,40 (1H, d, J = 9 ,9 Hz , CH de CH₂N) ;3,47

-69 (1Η, d, J = 4,7Hz , CH-cabeça de ponte); 3,48 (1H, d, J = 12Hz,

CH de CH₂N); 4,36 - 4,46 (1H, m, CH de CH₂N); 8,26 (1H, s, pirazina-H).

2. Oxalato de hidrogénio de endo-3-/^_2-(3,6-dimetilpirazin ) .

il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano cloreto precedente (0,6 grama, 2,53 mmoles) foi hidrogenado sobre Pd a 10% no C (0,32 grama), como foi descrito nos Exemplos precedentes. O produto bruto foi cromatografado sobre alumina, empregando-se o diclorometano/ /metanol (99,5:0,5) como eluente, dando origem à endo-pirazina em epígrafe, como o mais polar dos dois componentes distintos (0,4 grama). O sal do oxalato de hidrcgénio foi preparado, com o ponto de ebulição de 199 a 200° C (álcool de isopropilo). (Verificado: C, 56,87; H, 6,57; N, 14,06. ^ci2^H17 N3 . (CO₂H)₂ .0 .1H₂O exige C, 56,98; H, 6,56; N, 14,24%); m/e 203 (M“h; ^(360MHz, D₂O) 1,9 8 - 2,08 (1H, m, CH de CH );2,18-2,28 (1H, m, CH de CH₂); 2,50 (3H, s, Me); 2,54 (3H, s, Me); 3,0 7 (1H, d, J = 4,3Hz, Chi-cabeça de ponte); 3,11 (1H, d, J = 9 , 1Hz, CH de CH₂N); 3,34-3,42 (1H, m, CH de CH₂N); 3,46 -3,60 (3H, m, CH₂N e CH de CH₂N); 3,67 (1H, dd, J = 5,5 e 8,2

Hz, CH de CH₂N); 4,15 - 4,20 (1H, m, CH-pirazina); 8,21 (1H, s , pir azina-fi) .

EXEMPLO 42

Dicloridrato de endo-3-/ 2-(6-aliloxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano

1. 2-Iodo-6-aliloxipirazina

Ela foi preparada a partir de 2,6-diiodopirazina (5,5 gramas, 16,6 mmoles) e do álcool de alilo, pelo processo descrito no Exmeplo 31, parte 1. A croroatografia através de gel de silica, empregando-se o diclorometano como eluente, deu origem ao produto puro (2 gramas), <S (250MHz, CDC1₃) 4,83 - 4,86 (2H, m, CH₂O); 5,29 - 5,35 (IH, m, cis-vinil-H) ; 5,39 - 5,48 (IH, m, trans-vinil-H) ; 5,9 8 6,13 (IH, m, vinil-H); 8,16 (1H, s, pirazina-H^; 8,40 (IH, s , pir azina-ji ) .

2. Exo-3-/^_2-(6-aliloxipirain)il7-1-azabiciclo/2.2.17heptan-

-3-01

O álcool em epígrafe foi preparado a partir de l-azabiciclo/2.2.17heptan-3-ona (0,85 grama, 7,66 mmoles) e da 2-iodo-6-aliloxipirazina (2 gramas, 7,63 mmoles), pelo processo descrito no Exemplo 1. 0 produto bruto foi cromatografado através de alumina, empregando-se o didando origem ao amarelo claro.

M* = 247.1321) ; 6

2,36 CH₂N);

J = clorometano/metanol (96:4) como eluente, cool desejado (0,81 grama), como um óleo rificado: M'*’ = 24 7.1320 .C^H^I^C^ exige (360MHz, CDC1₃) 1,49 - 1,5 7 (1H, m, CH de CH_? ) ; 2,30 (IH, m, CH de CH₂) ; 2,47 (1H, dd , J = 3,6 e 10Hz, CH 2,57 (IH, dd, J = 3,6 e 13Hz, CH de CH₂N); 2,72 (IH,

- 3,9 Hz, CH-cabeça de ponte); 2,72 - 2,80 (IH, m, CH 2,92 - 3,00 (IH, m, CH de CH_ON) ; 3,09 (IH, d, J de CH₂N) ; 3,39

- 4,86 (2H , m,

- 5,44 (1H , m, 8,15 (IH, s, al (Vede

3,6 e 13Hz,

CH-cabeça de ponte); 2,72

3,00 (IH, m, CH de CH₂N) ; 3,09 (IH, d, J = 10Hz, CH (IH, dd , J = 1,8 e 13Hz , CH de CH₂N) ; 4,83 CH₂O); 5,28 - 5,31 (1H, m, cis-vinil-H); 5,38 trans-vinil-H); 6,00 - 6,10 (1H, m, vinil-H);

pirazina-H); 8,38 (1H, s, pirazina-H).

d, de

3. Endo-3-/ 2-(6-aliloxipirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.

2.17heptano

cloreto em epígrafe foi preparado a partir de exo-3-/ 2-(6-aliloxipirazin)il7-1-azabiciclo/ 2. 2.17heptan-3-ol (0,81 grama, 3,28 mmoles), pelo processo descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi cromatografado através de alumina, empregando-se o acetato de etilo como eluente, dando origem ao cloreto desejado 0,26 grama), como um óleo amarelo. (Verificado: M'*'= 265.09 75. C. _.H. ,N_.OC1 exi_L J 1 o J ge M = 265.09 82 ); á (360MHz, CDC1₃ ) 0,9 4 - 1,02 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 1,57 - 1,66 (IH, m, CH de CH₂) ; 2,37 - 2,45 (IH, m, CH de CH₂N); 2,67 (IH, dd, J = 2,5 e 9 ,7Hz, CH de CH₂N); 2,76 - 2,86 (IH, m, CH de CH₂N); 3,19 (1H, d, J = 4,5, CH-cabeça de ponte); 3,38 - 3,41 (IH, m, CH de CH₂N); 3,45 (IH, dd , J = 2,1 e 13,7Hz, CH de CH₂N); 3,9 7 (IH, dd , J = 2,5 e 13,7Hz, CH de CH₂N); 4,86 - 4,88 (2H, m, CH₂-O); 5,28 - 5,32 (IH, m, cis-vinil-H); 5,39 - 5,45 (IH, m, trans-vinil-H); 6,01 - 6,11 (IH, m, vinil-H); 8,15 (IH, s, pirazina-H); 8,43 (IH, s, pirazina-H) .

4. Dihidrocloreto de endo-3-/ 2-(6-aliloxipirazin)il7-l-aza- biciclo/^_2.2.17heptano

O hidreto de tributiltin (0,4 ml, 1,37 mmoles) foi adicionado a uma solução em agitação do cloreto precedente (0,26 grama, 0,9 8 mmole), em tetrahidrofurano anidro (10 ml), seguido por uma quantidade catalítica de AIBN. A mistura fii refluída duranre 1,5 horas, antes de se ter sido arrefecida até à temperatura ambiente e de se ter adicionado uma segunda parcela de hidreto de tributilestanho (0 ,4 ml, 1,37 mmoles) e de AIBN. O refluxo, durante 2 horas, foi seguido pelo arrefecimento até à temperatura ambiente, pela adição de diclorometano (50 ml) e do ácido clorídrico a 2N (10 ml) e pela agitação durante 0,1 hora. A mistura aquosa foi lavada com o diclorometano (20 ml), e as soluções de lavagem com o diclorometano reunidas foram lavadas com o áci-72do clorídrico a 2N ( 2 x 25 ml). As misturas aquosas reunidas foram basificadas com o carbonato de potássio e foram extraídas com o diclorometano (5 x 50 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na^O^), e o residuo remanescente, após a remoção do solvente, foi cromatografado através de alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (98:2) como eluente, dando origem ao produto em epígrafe. O sal dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 147 a 149° C (álcool de isopropilo/éter). (Verificado: C, 50,85; H, 6,25; N, 13,56. ^ci3^Hi7^N3⁰· ^2hc1· 0,lH₂O exige C, 51,02; H, 6,32; N, 13,73%); m/e 231 (M⁴); á(360MHz, D^O) 1,68 - 1,78 (IH, m,

CH de CH₂ ) ; 1,85 - 1,9 7 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 3,28 - 3,30 (IH, m, CH-cabeça de ponte); 3,36 - 3,56 (4H, m, 2 x CH₂N); 3,70 - 3,77 (IH, m, CH de CH₂N); 3,82 - 3,87 (IH, m, CH de CH₂N); 4,02 - 4,0 7 (IH, m, CH-pirazina) ; 4,9 7 - 5,02 (2H, m, CH₂O); 5,30 - 5,43 (2H, m, CH₂ de vinil); 6,0 7 - 6,18 (IH, m, CH-vinil) ; 8,17 (2H, s, pirazina-H's).

EXEMPLO 43

Hidrocloreto de exo-3-/ 2-(6-aliloxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano

O metal sódio (50 mg, 2,2 mmoles) foi adicionado ao álcool de alilo (3 ml), à temperatura ambiente, e, uma vez dissolvido, uma solução de endo-3-/~2- (6-aliloxipirazin )il7-l-azabiciclo/~2.2,17heptano (0,15 grama, 0,64 mmole) em álcool de alilo (1 ml), foi adicionada, com agitação, e a mistura foi refluída, durante 2 horas. A solução foi arrefecida até 60° C, e o solvente foi removido por destilação sob o vácuo. O residuo foi recolhido em diclorometano, e foi cromatografado através de alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (99,5:0,5) como eluente,

dando origem à pirazina em epígrafe (0,10 grama), como um óleo límpido. O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 186 a 189 5 C, (álcool de isopropilo/éter ) ; (Verificado: C, 57,64; H, 6,76; N, 15,41. O^H^ 7N3O . 1HC1 .0 . 2H₂O exige C, 5 7,54; H, 6,83; N, 15,48%); m/e 231 (M*); ó (360MHz, D₂O) 1,9 6 - 2,40 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 2,16 - 2,26 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 3,10 (IH, d, J = 4Hz, CH-cabeça de ponte); 3,19 (IH, d, J = 9 ,2Hz , CH de CH₂N); 3,33 - 3,44 (IH, m, CH de CH₂N) ; 3,50 - 3,60 (2H, m, 2 x CH de ΟΗ_?Ν); 3,61 - 3,68 (1H, m, CH de CH₂N) ; 3,80 (IH, d, J = 9 ,2Hz, CH de CH₂N) ; 3,8 7 - 3,9 4 (IH, m, CH-pir azina) ; 4,9 4 - 4,9 7 (2H, m, CH₂~O); 5,32 - 5,45 (2H, m, vinil-CH₂); 6,09 - 6,17 (IH, m, vinil-CH); 8,14 (IH, s, pirazina-H); 8,15 (IH, s, pirazina-H).

EXEMPLO 44

Oxalato de dihidrogénio de exo e de endo-3-/^_2-(3-etilpirazin ) il7-1-azabiciclo/ 2.2.17heptano

1. 2-Hidroxi-3-etilpirazina

O composto em epígrafe foi preparado a partir de bromidrato de -aminobutiramida e de glioxal, como foi descrito por Karmas e Spoerri, J, Am. Chem. Soc., 19 52, 74, 1580, m.p. 9 5-9 7° C (Lit. 9 6-9 7° C).

2. 2-Iodo-3-etilpirazina

Ela foi preparada a partir de 2-hidroxi-3-etil-pirazina, pelo processo de Hirschberg e Spoerri, J. Org. Chem., 19 61, 190 7.

-743. Εχο-3-/ 2-(3-etilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-01

O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-azabiciclo/~2.2.17heptan-3-ona (2,0 gramas,18,0 mmoles) e de 2-iodo-3-etilpirazina (4,2 gramas, 18,0 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 1. O produto bruto foi purificado pela cromatografia através da alumina, empregando-se o diclorometano/mentanol (96:4) como eluente. O produto (0,75 grama) foi obtido como um sólido cristalino, com o ponto de fusão de 165 a 1672 C, espectro de massa 219 (M⁺) 6(360MHz, CDC1₃) 1,30 (3H, t, J = 7,4Hz, Me); 1,50 -

1.61 (1H, m, CH de CH₂); 2,15 - 2,25 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,38 (1H, dd , J = 3,4 e 10 Hz, CH de CH₂N); 2,49 (1H, d , J = 10 Hz, CH de CH₂N); 2,63 (1H, dd, J = 3,4 e 12,6Hz, CH de CH₂N);

2.62 - 2,72 (1H, m, CH de CH₂N) ; 2,80 - 3,00 (3H , m, CH de CH₂N e CH₂); 3,22 (1H, d, J = 12,6Hz, CH de CH₂N); 3,38 (1H, d, J = 4,2Hz, CH-cabeça de ponte); 8,18 (1H, d, J = 2,5Hz, pirazina-H); 8,38 (1H, d, J = 2,5Hz, pirazina-H).

4. Endo-3-/ 2-(3-etilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/~2.2.

17heptano

Ele foi preparado a partir do álcool precedente (0,7 grama, 3,2 mmoles) pelo processo descrito no Exemplo 8. O produto (0,24 grama) foi obtido como um sólido de baixa fusão, depois da cromatografia através da alumina, empregando-se o acetato de etilo como eluente, com o ponto de fusão de 63 a 652 C. (Verificado: M^ = 237.1035; C._nH._r N₃C1 exige M^zz 237.1033; 0,90 (1H, br s, CH de CH₂ ) ; 1,38 (3H, t, J = 7,3Hz, Me); 1,62 - 1,72 (1H, m, CH de CH₂);2,31 - 2,38 (1H, m, CH de CH₂N); 2,66 (1H, dd, J = 2,5 e 9 ,6Hz, CH de CH₂N); 2,73 - 2,81 (1H, m, CH de CH₂N); 3,05 - 3,16 (2Η, m, CH₂) ; 3,40 -3,45 (2H, m, CH de CH₂N e CH-cabeça de ponte); 3,51 (IH, d, J = 13,8Hz, CH de CH₂N); 4,30 (IH, br s,

CH de CH₂N); 8,30 (1H, d, J = 2,4Hz, pirazina-H); 8,46 (IH, d, J = 2,4Hz, pirazina-H).

5. Oxalato de dihidrogénio de exo e endo-3-/ 2-(3-etilpira- zin)il7-l-azabiciclo/ 2.2. 17heptano

O cloreto precedente (0,45 grama, l, 68 mmoles) foi hidrogenado pela maneira habitual, para dar origem, depois da cromatografia através da alumina, com o diclorometano/metanol (99,5:0,5) como eluente, a endo-pirazina em epígrafe (0,39 grama). O sal de dihidrogenoxalato foi preparado, com o ponto de fusão de 10 5 a 10 7° C (álcool de isopropilo/acetato de etilo): (Verificado: C, 50,20; H, 5,72;

N, 11,18. ^c12^h17^N3- 2(CO2H)₂ exige C, 50,13; H, 5,52; N,

10,96%); m/e 20 3 (M⁺); 6 (360 MHz, D₂O) 1,29 (3H, t, J = 10,9

Hz, Me); 1,45 - 1,58 (IH, m, CH de CH₂ ) ; 1,80 - 1,9 7 (IH, m, CH de CH₂); 2,86 - 3,12 (2H, m, CH^Me); 3,33 - 3,65 (5H, m, 2 de CH₂N e CH-cabeça de ponte); 3,71 (IH, d, J = 16,5Hz, CH de CH₂N); 4,00 - 4,08 (1H, m, CH de CH₂N); 4,26 - 4,37 (IH, m, CH-pirazina) ; 8,45 (IH, d, J = 4,0Hz, pirazina-H^); 8,63 (IH, d, J = 4,0Hz, pirazina-H). O componente menos polar . (0,05 grama) foi identificado como sendo o exo-diastereoisómero.

EXEMPLO 45

Dihidrocloreto de endo-3-/~2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo / 2.2.17heptano

1. Exo-3-/^-2(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-76-

-3-01

Ele foi preparado a partir de 1-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ona (2,48 gramas, 22,0 mmoles) e de 2-iodo-3-metilpirazina (3,78 gramas, 17,2 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 1. A cromatografia através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (98:2) deu origem ao produto puro (1,61 gramas); (Verificado: M⁺ = 205.1206. ^c11^h15^N3° exige M ⁺ = 205.12151); <S(360MHz, CDC1₃)

1,51 - 1,59 (1H, m, CH de CH₂); 2,15 - 2,24 (1H, m, CH de CH₂);

2,37 (1H, dd, J = 3,4 e 10Hz, CH de CH₂N); 2,48 (1H, d, J = 10Hz, CH de CH₂N); 2,61 (1H, dd, J = 3,4 e 12,6Hz, CH de CH₂N); 2,64 (3H, s, Me); 2,64 - 2,87 (2H, m, CH₂N); 3,21 (1H, dd, J = 1,8 e 12,6Hz, CH de CH₂N); 3,39 (1H, d, J = 4,2Hz, CH-cabeça de ponte); 8,19 (1H, d, J = 2,5Hz, pirazina-H); 8,30 (1H, d, J = 2,5Hz, pirazina-H).

2. Endo-3-/ 2-(3-metilpirazin-)il7-3-cloro-l-azabiciclo/^_2.2 .

17heptano

Ele foi preparado a partir do álcool precedente (1,5 gramas, 7,73 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 8. 0 produto (0,37 grama) foi isolado como um óleo amarelo; (Verificado M*^T= 223.0868 . C^.H-.N-.

14 3 Cl exige M ' = 223.08763 ); £(360MHz, CDC1₃ ) 0,85 - 0,9 8 (1H, m, CH de CH_?); 1,62 - 1,78 (1H, m, CH de CH₂); 2,28 - 2,40 (1H, m, CH de CH₂N); 2,67 (1H, dd, J = 2,7 e 9 ,8Hz, CH de CH₂N) 2,60 - 2,81 (1H, m, CH de CH₂N); 2,82 (3H, s, Me); 3,40 (1H, d, J = 9 ,8Hz, CH de CH₂N); 3,48 (1H, d, J = 4,8Hz, CH-cabeça de ponte); 3,50 (1H, d, J = 14,7Hz, CH de CH₂N); 4,25 - 4,36 (1H, m, CH de CH₂N); 8,32 (1H, d, J = 2,4Hz, pirazina-H);8,40 (1H, d, J = 2,4Hz, pirazina-H).

-773. Dihidrocloreto de endo-3-/ 2-(3-metilpirazin )il7azabiciclo/ 2.2.17heptano

O cloreto precedente (0 ,37 grama, l, 7 mmoles) foi hidrogenado, empregando-se o processo geral, para dar origem, depois da cromatografia através da alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (99:1) como eluente, ao produto em epígrafe. O sal dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 166 a 1682 C (álcool de isopropilo/ /éter); (Verificado: C, 47,26; H, 6,77; N, 15,05. ^C11^H15^N3

2HC1.H₂O exige C, 47,15; H, 6,84; N, 15,00%); m/e 189 (M );

(360MHz, D₂O) 1,43 - 1,52 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 1,82 - 1,9 6 (1H, m , CH de CH_?); 2,71 (3H, s. Me); 3,40 - 3,50 (4H, m, CH de CH₂N, CH₂N e CH-cabeça de ponte); 3,61 (1H, d, J = 8,3Hz, CH de CH₂N); 3,68 - 3,74 (1H, m, CH de CH₂N) ; 4,02 - 4,08 (1H, m, CH de CH₂N); 4,26 - 4,32 (1H, m, C£-pirazina) ; 8,45 (1H, d, J = 3Hz, pirazina-H); 8,72 (1H, d, J = 3Hz, pirazina-H).

EXEMPLO 46

Hidrocloreto de 3-/ 2-(6-cloropirazin)il7-l-azabiciclo/”2.2.27 octano

Uma solução de 3-/ 2-(6-cloropirazin )il7-3-carbometoxi-l-azabiciclo/~2.2.27octana (1,0 grama, 3,6 mmoles), em ácido clorídrico concentrado (35%) (40 ml), foi aquecida a 1252 C, durante 4 horas. A solução foi arrefecida até 102 C, adicionou-se-lhe o diclorometano (100 ml), e a mistura aquosa foi basificada até pH 10 com o carbonato de potássio, com agitação. A parcela aquosa foi separada e foi extraída com diversas parcelas de diclorometano (4 x 50 ml). O resíduo remanescente, depois de se secar (Na₂SO₄) e

de se remover o solvente, foi cromatografado através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (96:4), dando origem à cloropirazina em epígrafe (0,25 grama). O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 149 a 151° C (álcool de isopropilo/éter) ; (Verificado: c, 48,00; H, 5,79; N, 15,08. C₁₁H₁₄N₃C1.1,4HC1 exige C, 48,09; H, 5,65; N,

15,29%); m/e 223 (M⁴); &(360MHz, D₂O) 1,73 - 1,90 (2H, m,

CH₂); 2,08 - 2,28 (2H, m, CH₂ ) ; 2,44 - 2,47(1H, m, cabeça de ponte-H); 3,29 - 3,38 (1H, m, CH de CH₂N); 3,42 - 3,56 (3H, m, CH₂N e CH de CH₂N); 3,62 - 3,69 (1H, m, CH de CH₂N); 3,77 3,82 (1H, m, CH de CH₂N); 4,01 (1H, dd, J = 6,3 e 12,7Hz, CH-pirazina); 8,58 (1H, s,, pirazina-H); 8,59 (1H, s, pirazina-H) .

EXEMPLO 47

Hidrocloreto de exo-3-/^-2-(3-metilpirazin)il7-1-azabiciclo/ 2.

.2.17heptano

O metòxido de sódio (0 ,25 grama, 6,25 mmoles) foi adicionado a uma solução de endo-3-/~2-(3metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano (0,15 grama, 0,8 mmole ) , e a solução foi refluída durante 16 horas. O solvente foi removido sob o vácuo, e o resíduo foi recolhido em diclorometano e foi cromatografado através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (99:1), dando origem ao exo-diastereoisómero menos polar (70 mg). O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 214 a 216° C (acetato de etilo/álcool de isopropilo/êter); (Verificado: C, 55,16; H, 7,00; N, 17,54. C-^H-^K^. 1,4HC1 exige C,54,9 8;

H, 6,88; N, 17,49%) m/e 189 (M⁴); S(360MHz, D₂0) 2,02 - 2,12 (1H, m, CH de CH₂N); 2,20 - 2,30 (1H, m, CH de CH₂N); 2,61 (3H, s, Me); 3,13 - 3,17 (2H, m, CH de CH₂N e CH-cabeça de ponte); 3,36 - 3,44 (1H, m, CH de CH₂n); 3,49 - 3,66 (3H, m,

CH₂N e CH de CH₂N); 3,74 (IH, dd,

4,06 - 4,11 (IH, m, CH-pirazina);

razina-H); 8,47 (IH, d, J = 2,8Hz

-79 J = 5,4 e 8,1Hz, CH de CH₂N);

8,36 (IH , d, J = 2 ,8Hz , pipirazina-H).

EXEMPLO 48

Oxalato de hidrogénio de exo e de endo-3-/ 2-(6-cloropirazin) il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano

1. Exo-3-/ 2-(6-cloropirazin )il7-3-carbometoxi-l-azabiciclo / 2.2.17heptano

Uma solução de diisopropilamida de litio, em tetrahidrofurano (20 ml), foi preparada pela adição de n-butillítio (14,5 ml de uma solução a 1,6 M em hexano, 23,2 mmoles), a uma solução de diisopropilamina (2,35 gramas, 23,5 mmoles) em tetrahidrofurano (20 ml), a -509 C. A solução foi agitada, durante 30 minutos, e, em seguida, foi adicionada, a -789 C, a uma solução de exo-3-carbometoxi-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano (3 gramas, 19,35 mmoles, preparada como foi descrito em EP 0 2 39 309 ), em tetrahidrofurano (50 ml), a -789 c. A solução foi agitada durante 2 horas, antes de se adicionar uma solução de 2,6-dicloropirazina (3,5 gramas, 23,5 mmoles) em tetrahidrofurano (10 ml). A mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente, e foi agitada durante 16 horas. Agua (40 ml) e diclormetano (150 ml) foram adicionados e agitados durante 6 minutos, antes de se separar a parcela aquosa e de, a seguir, se extrair com o diclorometano (3 χ 100 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO^) e foram evaporados, e o resíduo foi cromatografado através de gel de sílica, eluindo-se com o diclormetano/metanol (92:8), dando origem à pirazina em epígrafe (1,8 gra-80mas ) ; (Verificado: = 267.0 763. ^'ΐ2^14^Ν3θ2^<2^ ^exi9^e =

267.0 7745); <S(360MHz, CDC1₃) 1,28 - 1,37 (1H, m, CH de CH₂ ) ;

1,69 - 1,78 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,52 - 2,59 (2H, m, CH₂N);

2,65 - 2,72 (1H, m, CH de CH₂N); 2,89 - 2 ,9 7 (1H, m, CH de CH₂N); 3,19 (1H, dd, J = 2,2 e 12,8Hz, CH de CH₂N); 3,50 (1H, d, J = 4,2Hz, CH-cabeça de ponte); 3,6 7 (3H, s, CC^Me ) ; 3,70 (1H, dd, J = 2,67 e 12,8Hz, CH de CH₂N); 8,47 (1H, s,, pirazina-H); 8,49 (1H, s, pirazina-H).

2. Oxalato de hidrogénio de exo e de endo-3-/2-(6-cloropi- razin) il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano

Uma solução do ester precedente (1,8 gramas, 6,73 mmoles), em ácido clorídrico concentrado (30 ml), foi refluída durante 4 horas. A solução foi arrefecida até 10° C, adicionou-se o diclorometano (100 ml) e a mistura aquosa foi basifiçada até pH 10, com o carbonato de potássio. A mistura aquosa foi separada e, em seguida, foi extraída com o diclorometano (5 x 100 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄), o solvente foi removido sob o vácuo, e o residuo foi cromatografado através da alumina, eluindo-se com o diclorometano /metanol (98:2), dando origem ao produto em epígrafe (0,6 grama). O sal de oxalato de hidrogénio foi preparado, com o ponto de fusão de 159 a 1619 C (álcool de isopropilo); (Verificado: C, 48,0 7; H, 4,74; N, 13,92. C_1Q ^H12^N3^C1 . (CC^H) 2 exige C, 48,09; H, 4,71; N, 14,02%); m/e 209 (M⁺); é(360MHz,

CDC1₃, base livre) 1,18 - 1,25 (1H, m , CH de CH₂ ) ; 1,38 - 1,47 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,59 - 2,62 (1H, m, CH de CH₂N); 2,62 2,79 (2H, m, CH de CH₂N); 2,85 - 3,10 (3H, m, CH-cabeça de ponte, e CH₂N); 3,16 - 3,23 (1H, m, CH de CH₂N); 3,44 - 3,49 (1H, m, CH-pirazina); 8,38 (1H, s, pirazina-H); 8,42 (1H, s, pirazina-H). O isómero menos polar da cromatografia foi identificado como sendo exo-diastereoisómero (50 mg); (Verificado:

-81Μ ⁺ = 209.0 700, C_1QH₁₂N₃C1 exige Μ + = 209.0 719 8).

EXEMPLO 49

6-/~2-(6-Cloropirazin)il7-2-azabiciclo/ 2.2.27octano Isómeros

A e B

1. 2-Carbo-t-butiloxi-6-carbometoxi-2-azabiciclo/ 2.2.27octano

Di-t^-butildicarbonato (21,8 gramas, 0,10 mmole), em diclormetano seco (50 ml), foi adicionado, gota a gota e lentamente, a uma solução refrigerada (0° C) em agitação de 6-carbometoxi-2-azabiciclo/^-2.2_27octano (18,2 gramas, 0,09 mmole, mistura de endo e de exo isómeros, preparada como foi descrito no Exemplo 21a, EP 0239309), em diclorometeno seco (100 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 4 horas, adicionou-se-lhe a água (100 ml), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. O estrato orgânico foi separado e foi lavado com o écido clorídrico 0,5M (100 ml), com água (100 ml), com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio (100 ml), e com água (100 ml) e, em seguida, foi seco (Na₂SO₄) e foi evaporado. O residuo foi purificado pela cromatografia de coluna sobre sílica, por elução com acetato de etilo/benzina (60-80), (2,5:

97,5), dando origem ao Isómero A, como um óleo incolor, que se cristalizou em se deixando a assentar-se (12,0 gramas), com o ponto de fusão de 44 a 45Q C, Rf = 0,35 em acetato de etilo/benzina (60-80 ) (50 :50 ) em sílica; (Verificado: C, 62,59; H, 8,55; N, 5,10. ^C14^H23^N04^exi9^e C, 62,43; H, 8,61; N, 5,20%);

m/e 269 (M⁺); á (360MHz, CDC1₃) 1,47 (9 Η, s, 3 de Me); 1,55 2,20 (7H, m, 3 de CH₂e CH-cabeça de ponte); 2,86 - 3,00 (1H,

-82m, CH-CO₂Me); 3,30 (2H, br s, CH₂N); 3,69 e 3,72 (total 3H, cada br s, CO₂Me , rotâmeros); 4,21 e 4,38 (total 1H, cada br s, CHN-cabeça de ponte, rotâmeros). As parcelas misturadas foram reunidas (mistura de 1:1, 4,80 gramas), seguidas pelo Isómero B, como um óleo incolor (6,80 gramas), Rf =0,32 em acetato de etilo/benzina (60-80) (50:50) em silica; m/e 269 (M⁴) ; (360MHz, CDC1₃ ) 1,42 e 1,43 (total 9H, cada s, 3 de

Me, rotâmeros); 1,52 - 2,20 (7H, m, 3 de CH₃ e CH-cabeça de ponte); 2,63 - 2,73 (1H, m, CH-CO₂Me); 3,19 - 3,25 (1H, m, CH de CH₂N); 3,36 - 3,42 (1H, m, CH de CH₂N); 3,66 e 3,69 (total 3H, cada s, CO₂Me, rotâmeros); 4,27 - 4,30 e 4,36 4,38 (cada total 1H, cada m, CH-N-cabeça de ponte, rotâmeros).

2. 2-Carbo-t-butiloxi-6-/~2-(6-cloropirazin)il7-6-carbometo- xi-2-azabiciclo/2.2.27octano. Isómeros A e B

Uma solução de diisopropilamida de litio foi preparada pela adição de n-butillitio (1,5 ml de uma solução a 1,6M em hexano, 2,4 mmoles) a uma solução de diisopropilamina (0,33 ml, 2,4 mmoles) em tetrahidrofurano (20 ml), a -40° C. A solução foi agitada durante 30 minutos, antes de se adicionar uma solução de uma mistura dos ésteres precedentes (0,54 grama, 2,0 mmoles) em tetrahidrofurnao (10 ml ) , a -60° C, e de se agitar durante 30 minutos. Uma solução de 2,6-dicloropirazina (0,36 grama, 2,4 mmoles), em tetrahidrof urnao (10 ml), foi adicionada à mistura da reacção, e foi deixada a aquecer-se até ^:à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A água (10 ml ) e o diclorometano (100 ml) foram adicionados e foram agitados durante 6 minutos. A parcela aquosa foi separada e foi extraída com outras parcelas de diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄) e foram evaporados, e o resíduo foi cromatografado através de gel de silica, eluindo-se com o acetato de etilo/benzina (60-80 ) (50 :50 ), dando origem a 2 isómeros.

-83O isómero menos polar (250 mg) foi obtido como um sólido de fusão baixa, (Verificado: M = 381.1475. C^gH^NgO^Cl exige

M⁺ = 381.14553); δ(360ΜΗζ, CDClg) 1,46 e 1,50 (total 9H, cada s, 3 de Me, rotâmeros); 1,52 - 2,30 (6H, m, 3 de CH^);

,9 7 - 3 ,0 3 (1H , m , CH-cabeça de ponte ) ; 3,26 - 3,44 (2Η , m , CH₂N); 3,60 e 3,64 (total 3H, cada s, CO₂Me, rotâmeros); 4,9 14,9 3 e 5,0 7 - 5,09 (total 1H, cada m, CHN-cabeça de ponte, rotâmeros); 8,47 e 8,48 (total 1H, cada s, pirazina-H, rotâmeros); 8,60 e 8,64 (total 1H, cada s, pirazina-H, rotâmeros).

3. 6-/^-2-(6-Cloropirazin ) il7-2-azabiciclo/ 2.2.27octana. Isó- meros A e B

Uma solução do éster precedente (0 ,5 grama, 1,3 mmoles, isómero menos polar), em ácido clorídrico concentrado (20 ml), foi refluída durante 4 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi basifiçada com o carbonato de potássio e foi extraída em diclorometano (5 χ 70 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SC>₄) e foram evaporados, e o resíduo foi cromatografado através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/mentanol (96:4), dando origem à pirazina em epígrafe. Isómero A, (0,12 grama); (Verificado: M ⁺ = 223,0873. C^^H^4NgCl ^exÍ9^{e M} = 223.08763); <5 (360MHz, CDClg) 1,62 - 1,73 (1H, m, CH de CH2 ) ; 1,78 - 2,0 8 (7H, m, 2 de CH₂, CH de CH₂, CH-cabeça de ponte e NH); 2,89 (1H, br s, CH-cabeça de ponte); 3,00 (1H, d, J = 10,7Hz, CH de CH₂N); 3,12 - 3,18 (2H, m, CH de CH₂N e CH-pirazina); 8,43 (1H, s, pirazina-H); 8,44 (1H, s, pirazina-H).

Empregando-se o processo descrito para o Isómero A, o éster mais polar (Exemplo 49 , parte 2) foi tratado com o ácido clorídrico, dando origem a 6-/^-2-(6-cloropirain)il7-2-azabiciclo/ 2.2.27octano, Isómero B. (Verificado: M⁺= 223.0872 ^C11^H14^N ₃ ^C1 exige M⁺= 223.0876);

-84á(360MHz, D₂0) 1,71 - 1,9 4 (4H, m, 2 de CH₂ ) ; 2,20 - 2,28 (3H, m, CH-cabeça de ponte e CH₂); 3,36 (2H, brs, CH₂N);3,68 -3,73 (1H, m, CH-pirazina); 3,80 - 3,82 (1H, m, CH-cabeça de ponte); 8,56 (2H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 50

Hidrocloreto de 6-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-2-azabiciclo/^-2.2 .

27octano. Isómeros A e B

O metóxido de sódio (0,25 grama, 6,25 mmoles) foi adicionado a uma solução do cloreto precedente (0,12 grama, 0,54 mmole, Isómero A) em metanol (15 ml) e foi refluído durante 16 horas. O solvente foi removido sob o vácuo, e o resíduo foi recolhido em água (3 ml) e foi extraído com o diclorometano (5 x 20 ml). Os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄) e foram evaporados, e o resíduo foi cromatografado através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (97,5:2,5), dando origem à isoquinuclidina em epígrafe (56 mg, Isómero A). Ousai de cloridrato foi preparado, com o ponto de fusão de 170 a 172° C (álcool de isopropilo/éter); (Verificado: C, 51,73; H, 6,86; N, 14,79.C^H^^ N₃O.1,65HC1 exige C, 51,58; H, 6,73; N, 15,04%); m/e 219 (M⁺) ; 6 ( 360MHz, D₂O) 1,80 - 2,14 (5H, m, 2 de ΟΗ_? e CH de CH₂ ) ; 2,14 - 2,18 (1H, m, CH-cabeça de ponte); 2,24 - 2,33 (1H, m, CH de CH₂); 3,30 - 3,34 (1H, br d, J = 12Hz , CH de CH₂N) ; 3,45 (1H, dd , J = 6,2 e 12,0Hz, CH-pir azina) ; 3,55 (1H, br d, J = 12Hz, CH de CH₂N); 3,74 (1H, br s, CHN-cabeça de ponte); 4,02 (3H, s, OMe); 8,10 (1H, s, pirazina-H); 8,17 (1H, s, pirazina-H) .

Empregando-se o processo descrito para o Isómero A, 6-/“2-(6-cloropirazin)il7-2-azabiciclo/“2.2.27

-85octano (Isómero B) foi tratada com o metóxido de sódio, para dar origem a 6-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-2-azabiciclo/~2.2.27 octano , Isómero B.

EXEMPLO 51

Dihidrocloreto de endo-3-/ 2-(3,5-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano

1; 2-Hidroxi-3,5-dimetilpirazina

O composto em epígrafe foi preparado a partir de cioridrato de amida de alanina e do aldeído pirúvico, como se encontra descrito por Karmas e Spoerri, J. Am . Chem, Sóc . , 19 52, 74 1580, m.p. =149,5-1515 C (Lit. 146-1472C).

2. 2-Iodo-3,5-dimetilpirazina

Ela foi preparada a partir de 2-hidroxi-3,5-dimetilpirazina, pelo processo de Hirschberg e Spoerri, J. Org . Chem., 19 61, 19 0 7.

3. Exo-3-/~2-(3,5-dimetilpirazin)il7-1-azabiciclo/“2.2. 17hep- tan-3-ol

O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-azabiciclo/~2.2.17heptan-3-ona (3 gramas, 27,0 mmoles) e de 2-iodo-3,5-dimetilpirazina (6,3 gramas, 27,0 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 1. O produto bruto foi purificado pela cromatografia através da alumina, empregando-se o diclorometano/metanol (98:2) como eluente. O produto (3,1 gramas foi obtido como um sólido cristã

-86lino , com o ponto de fusão de 172 a 175° C; (Verificado: M^-*' = 219.13 72 . ^C12^H17^N3° ^exi9^{e M} = 219 .1385); § (250MHz, CDCl-j)

1,45 - 1,56 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,10 - 2,24 (1H, m, CH de CH₂ ) ;

2,31 (1H, dd, J = 3,4 e9 ,4Hz, CH de CH₂N); 2,40 (1H, d, J =

9,4Hz, CH de CH₂N); 2,47 (3H, s, Me); 2,50 - 2,69 (3H, m, 2 de CH de CH₂N); 3,07 (1H, dd, J = 1,5 e 12,5Hz, CH de CH₂N);

3,35 (1H, d, J = 4,1Hz, CH-cabeça de ponte); 8,02 (1H, s, pirazina-H ) .

4. Exo e endo-3-/ 2-(3,5-dimetilpirazin)il7-3-cloro-l-azabi- ciclo/~2.2.17heptano

Os cloretos em epígrafe foram preparados a partir do álcool precedente (3,1 gramas, 14,0 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi purificado pela cromatografia através da alumina, eluindo-se com o acetato de etilo. O produto foi obtido como uma mistura de diastereoisómeros (1,93 gramas). Um protótipo do isómero menos polar foi obtido como um único diastereoisómero; (Verificado: M= 23.1021 ^ci2^H16^N3^{C1 exi}U^{e M}+ = 23 7.10 33 ) ; & (3 60MHz , CDC13 ) 0 ,88 - 1 ,00 (1H , m, CH de CH₂ ) ;

1,62 - 1,72 (1H, m, CH de CH₂); 2,28 - 2,36 (1H, m, CH de CH₂N); 2,53 (3H, s, Me); 2,67 (1H, dd, J = 2,4 e 9 ,8Hz, CH de CH₂N); 2,74 - 2,82 (1H, m, CH de CH₂N); 2,77 (3H, s, Me); 3,40 (1H , d , J =9 ,8Hz , CH de CH₂N) ; 3,46 (1H , d , J = 4,10 Hz , CH-cabeça de ponte); 3,51 (1H, d, J = 13,8Hz, CH de CH₂N); 4,22 - 4,34 (1H, m, CH de CH₂N); 8,19 (1H, s, pirazina-H).

5. Dihidrocloreto de endo-3-/~2-(3,5-dimetilpirazin)Í17-1- azabiciclo/^-2.2.17heptano

Uma mistura dos cloretos precedentes (1,83 gramas, 7,7 mmoles) foi hidrogenada pela maneira habi-8 7tual. A cromatografia do produto bruto através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (99 :1) deu origem à endo-pirazina em epígrafe (1,2 gramas). O sal de hidrocloreto foi preparado com o ponto de fusão de 217 a 220° C (álcool de isopropilo); (Verificado: C, 48,83; H, 6,99; N, 14,11. ^C12^H17^N3* ^2hc1-^H2° ^exi<3^{e c}> 48,99; H, 7,19; N, 14,28%); 8 (360MHz, D₂O) 1,46 - 1,52 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 1,86 - 1,9 6 (1H, m, CH de CH₂); 2,68 (3H, s, Me); 2,75 (3H, s. Me); 3,38 - 3,51 (4H, m, 3 de CH de CH₂N e CH-cabeça de ponte); 3,61 (1H, d, J = 9 ,2Hz, CH de CH₂N); 3,73 (1H, dd, J = 11,2 e 11,4Hz, CH de CH₂N); 4,00 - 4,05 (1H, m, CH de CH₂N); 4,28 - 4,34 (1H, m, C/-pirazina); 8,82 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 52

Dihidrocloreto de exo-3-/ 2-(3,5-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptano

O produto menos polar obtido da cromatograf ia do Exemplo 51, parte 5, foi identificado como sendo a -exo-pirazina em epígrafe (0,1 grama). O sal de dicloridrato foi preparado, com o ponto de fusão de 205° C (com decomposição) (álcool de isopropilo/éter); (Verificado: C, 49,23; H, 6,73; N, 14,27 ^₁₂Η_1?Ν₃ 2,1HC1 o,7 H₂O exige C, 49,28;

H, 7,07; N, 14,37%); m/e 20 3 (tf*^-) ; á(360MHz, D₂O) 2,02 - 2,10 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,20 - 2,29 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,63 (3H, s, Me); 2,70 (3H, s, Me); 3,12 (1H, d, J = 4,4Hz, CH-cabeça de ponte) ; 3,18 (1H, d, J = 9 ,4Hz , CH de CH₂N); 3,35 - 3,45 (1H, m, CH de CH₂N); 3,50 - 3,60 (2H, m, 2 de CH de CH₂N); 3,61 - 3,67 (1H, m, CH de CH₂N); 3,77 (1H, dd, J = 5,6 e 8,3 Hz, CH de CH₂N); 4,0 6 -4,11 (1H, m, CH-pirazina) ; 8,67 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 53

Hidrocloreto de exo e de endo-3-/ 2-(6-propergiloxipirazin )il7

-1-azabiciclo/ 2.2.17heptano

O hidreto de sódio (150 mg de uma dispersão a 80% em óleo, 5,2 mmoles) foi adicionado a uma solução de álcool de propergilo (0,3 grama, 5,4 mmoles) em tolueno anidro (20 ml), e fri aquecido até 70° C, durante 6 minutos. Uma solução de endo-3-/ 2-(6-cloropirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano (0,3 gramas, 1,43 mmoles, Exemplo 48) em tolueno (1 ml) foi adicionada à mistura da reacção e foi aquecida até 130° C, durante 36 horas. O solvente foi removido sob o vácuo, e o residuo foi recolhido em diclorometano (70 ml) e foi lavado com água (20 ml). A mistura aquosa foi extraída com o diclorometano (3 x 50 ml), os extractos reunidos foram secos (Na₂SO₄) e foram evaporados, e o residuo foi purificado pela cromatografia através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (99:1). O produto mais polar (0,11 grama), o endo-diastereoísómero, foi obtido como um sólido cristalino. O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 213 a 2152 C (álcool de isopropilo/éter); (Verificado: C, 58,48 ; H, 6,111;..N, 15,74. ^C13^H15^N3°·^HC1 exige C, 58,76; H, 6,08; N, 15,81%); m/e 229 (M⁺) ; 5 (360MHz,

D₂O) 1,78 - 1,9 8 (2H, m, CH₂) ; 2,9 5 (IH, t, J = 2,4Hz, alquina-íi) ; 3,30 (IH, br s, CH-cabeça de ponte); 3,39 (1H, d,

J = 9 ,1Hz, CH de CH₂N); 3,50 - 3,58 (3H, m, 3 de CH de CH₂N); 3,75 (IH, dd, J = 11,3 e 11,8Hz, CH de CH₂N) ; 3,89 - 3,9 5 (IH, m, CH de CH₂N); 4,04 - 4,10 (IH, m, CH-pirazina) ; 5,04 (IH, dd , J = 2,4 e 15,8Hz, CH de CH₂O) ; 5,17 (IH, dd, J = 2,4 e 15,8Hz, CH de CH₂O); 8,18 (IH, s, pirazina-H); 8,21 (IH, s, pirazina-H). O componente menos polar foi identificado como sendo o exo-diasteredsómero (20 mg); espectro de massa 229

-89 EXEMPLO 54

Hidrocloreto de 3-/ 2-(6-n-butiloxipirazin)il7-l-azabiciclo / 2.2.2 7octano (Μ⁺) .

Adicionou-se o sódio (0,13 grama, 5,7 mmoles), a n-butanol (5 ml), e aqueceu-se até 809 C, durante 30 minutos. Uma solução de 3-/ 2-(6-cloropirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.27octano (0,25 grama, 1,17 mmoles, Exemplo 46), em butanol (5 ml), foi adicionada, e a mistura da reacção foi aquecida ao refluxo, durante 16 horas. O solvente foi removido sob o vácuo, e o resíduo foi recolhido em diclorometano (50 ml) e foi lavado com água (20 ml). A secagem (Na₂SO^) e a evaporação foram seguidas pela cromatografia através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (9 8:2), dando origem à butiloxipirazina em epígrafe (80 mg). O sal hidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 148 a 1499 C; (Verificado: C, 57,21; H, 7,61; N, 13,11. ^C15^H23^N3°· ¹'^5HC1 C, 57,01; H, 7,76; N, 13,30%); m/e

261 (M⁺); <5 (360MHz, D₂O) 0,9 5 (3H, t, J = 7,4Hz, Me); 1,41 1,52 (2H, m, CH₂); 1,75 - 1,82 (3H, m, CH₂ e CH de CH₂); 1,88 - 2,02 (IH, m, CH de CH₂) ; 2,10 - 2,24 (2H, m, CH₂ ) ; 2,34 2,37 (IH, m, CH-cabeça de ponte); 3,33 - 3,72 (6H, m, 3 de CH₂N); 3,99 (IH, dd , J = 5 e 12,1Hz, CH-pirazina) ; 4,42 - 4,47 (2H, m, CH₂O); 8,08 (IH, s, pirazina-H); 8,12 (IH, s, pirazina-H ) .

EXEMPLO 55

Hidrocloreto de endo-3-/ 2-(3 ,5,6-trimetilpirazin)il7-l-aza-9 0biciclo/ 2.2.17heptano

1. 2-Hidroxi-3,5,6-trimetilpirazina

A hidroxipirazina em epígrafe foi preparada a partir do cloridrato de amida de alanina e de 2,3-butanodiona, como foi descrito por Karmas e Spoerri, J. Am. Chem. Soc . , 19 52, 74, 1580, §(60MHz, CDC1₃) 2,25 (6H, s, 2 de Me); 2,40 (3H , s , Me ) .

2. 2-Iodo-3,5,6-trimetilpirazina

Ela foi preparada a partir do cloreto, empregando-se o processo de iodinação, descrito por Hirschberg e Spoerri, J. Org. Chem. 19 61, 190 7, m.p. 59,0 - 63,09 C; á (360MHz, CDC1₃) 2,44 (3H, s. Me); 2,47 (3H, s. Me); 2,69 (3H, s, Me).

3. Exo-3-/ 2-(3 ,5 ,6-trimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17 heptan-3-ol

O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-azabiciclo/^_2.2.17heptan-3-ona (2,1 gramas,

18,9 mmoles) e de 2-iodo-3,5,6-trimetilpirazina (4,7 gramas,

18,9 mmoles) , empregando-se o processo descrito no Exemplo 1. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (9 7:3). O produto (1,64 gramas) foi obtido como um sólido cristalino, com o ponto de fusão de 200 a 2042 C; (Verificado: M = 233.1523. ^ci3^Hjg^N3° exige M⁴ = 233.15281); <S(360MHz, CDC1₃) 1,48 - 1,57 (IH, m,

CH de CH₂); 2,14 - 2,24 (IH, m, CH de CH₂); 2,34 (IH, dd, J = 3,5 e 9 ,8Hz, CH de CH₂N); 2,40 (3H, s, Me); 2,45 (3H, s. Me); 2,45 - 2,50 (IH, m, CH de CH₂N); 2,55 (3H, s. Me); 2,57

-9 1 (1Η, dd, J = 3,6 e 12,6Hz, CH de CH₂N); 2,62 - 2,72 (1H, m, CH de CH₂N); 2,80 - 2,88 (1H, m, CH de CH₂N); 3,26 (1H, dd, J = 1,9 e 12,6Hz, CH de CH₂N); 3,42 (1H, d, J = 4,1Hz, CH-cabeça de ponte).

4. 3-/ 2-(3,5,6-Trimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.17hept-

-2-eno e endo-3-/ 2-(3,5,6-trimetilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano

O cloreto foi preparado a partir do álcool precedente (1,6 gramas, 6,87 mmoles), empregando-se o processo descrito no Exemplo 8. O produto bruto foi purificado pela cromatografia através do gel de silica, eluindo-se com o diclorometano/metanol (90:10). O produto menos polar (0,78 grama), identificado como sendo o cloreto em epígrafe, foi obtido como um óleo encarnado claro. (Verificado: M⁺ = 251.1176. ^C13^H18^N3^C1 exige M*= 251.1189 3); £ (250 MHz , CDCl^ )

1,62 - 1,86 (2H, m, CH₂); 2,36 - 2,46 (1H, m, CH de CH₂N); 2,48 (3H, s, Me); 2,50 (3H, s, Me); 2,50 - 2,58 (1H, m, CH de CH₂N); 2,62 (3H, s, Me); 2,76 - 2,84 (1H, m, CH de CH₂N);

2,9 6 - 3,04 (1H, m, CH de CH₂N) ; 3,10 (1H, dd , J = 3 ,5 e 13,2 Hz, CH de CH₂N); 3,84 (1H, dd, J = 2 e 13,2Hz, CH de CH₂N); 3,92 (1H, d, J = 4,2Hz, CH-cabeça de ponte).

O produto mais polar foi identificado como sendo o produto de aliminação (0,1 grama); (Verificado: Mt = 215.1404 . ^c13^h17^N3 exige M ¹ = 215.14225); 8 (250

MHz ,	D2O , sal de	cloridrato) 1,80 - 1,9 4 (1H, m,	CH de CH2 ) ;
2,42	-2,58	(1H ,	m ,	CH	de CH2 ) ; 2(,63 (9 Η , s , 3 de	Me ) ; 3,28
(1H ,	d, J =	8Hz ,	CH	de	CH2N); 3,26 - 3,38 (1H, m,	CH de CH2N);
3,50	-3,55	(1H,	m,	CH	de CH2N) ; 3,88 - 3 ,9 8 (1H ,	m, CH de
ch2n)	; 4,27	(1H,	d,	J =	= 4Hz, CH-cabeça de ponte);	7,17 (1H,

s, vinil-H).

-9 25. Hidrocloreto de endo-3-/ 2-(3,5,6-trimetilpirazin)Í17-1-azabiciclo/^-2.2.17heptano

O cloreto precedente (0 , 7 grama , 3 ,0 mmoles) foi hidrogenado pela maneira habitual. O produto bruto foi cromatografado através de gel de silica, eluindo-se com o diclorometano/metanol/amónia concentrada (89:10:1), dando origem ao endo-idastereoisómero (0,57 grama). O sal de cloridrato foi preparado, com o ponto de fusão de 222° C (com decomposição) (álcool de isopropilo/éter); (Verificado: M ⁺ = 217.1585. ^c13^h19ⁿ ₃ exige M** = 217.15790); á (360MHz, D₂O)

1,44 - 1,54 (1H, m, CH de CH₂) ; 1,83 - 1,9 4 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,67 (3H, s, Me); 2,68 (3H, s. Me); 2,70 (3H, s, Me); 3,34 3,39 (1H, m, CH-cabeça de ponte); 3,41 (1H, dd, J = 2 e 9 ,1

Hz, CH de CH₂N); 3,46 - 3,54 (2H, m, 2 de CH de CH₂N); 3,59 (1H, d, J =9 , 1Hz, CH de CH₂N); 3,65 - 3,72 (1H, m, CH de CH_?N) ; 4,05 - 4,12 (1H, m, CH de CH₂N); 4,22 - 4,30 (1H, m,

CH-pirazina).

EXEMPLO 56

Dihidrocloreto de exo-3-/~2-(3,5,6-trimetilpirazin)il7-1-azabiciclo/ 2.2.17heptano

O produto menos polar, obtido da cromatograf ia do Exemplo 55, parte 5, foi identificado como sendo o exo-diastereoisómero em epígrafe (36 mg). 0 sal dihidrocloreto foi preparado, com o ponto de fusão de 180° C (com decomposição) (álcool de isopropilo/éter); (Verificado: C, 51,85; H, 7,45; N, 13,74. ^ci3^Hi7^N3·^2HC1·⁰·^6h2° exige C, 51,87; H, 7,43; N, 13,93%); 6 (360MHz, D₂O) 2,01 - 2,10 (1H, m, CH de CH₂); 2,20 - 2,28 (1H, m, CH de CH₂); 2,65 (6H, s,

de Me); 2,70 (3H, s, Me); 3,08 (IH, d, J = 4,3Hz, CH-cabeça de ponte); 3,16 (IH, d, J = 9 , 3Hz, CH de CH₂N); 3,34 3,42 (IH, m, CH de CH₂N); 3,48 - 3,67 (3H, m, 3 de CH de CH₂N);

3,74 - 3,78 (IH, m, CH de CH₂N); 4,14 - 4,20 (IH, m, CH-pirazina ) .

EXEMPLO 57

Oxalato de hidrogénio de exo e de endo-3-/^_2-(5,6-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptano

1. 2-Hidroxi-5,6-dimetilpirazina

A hidroxipirazina em epígrafe foi preparada a partir do hidrocloreto de amida de glicina e de

2,3-butanodiona, como se encontra descrito por Karmas e Spoerri, J, Am. Chem. Soc.,19 52, 74, 1580, m.p. 19 7-19 8S C (Lit. 201-20 22 C).

2. 2-Iodo-5,6-dimetilpirazina

A hidroxipirazina precedente foi convertida no cloreto, empregando-se o processo de Karmas e outro, e o cloreto, em seguida, foi convertido no iodeto em epígrafe, empregando-se o processo de Hirschberg e Spoerri, J. Org. Chem. , 19 61, 190 7, m.p. 51-542 C (Lit. 55-572 C).

3. Exo-3-/^-2-(5,6-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17hep- tan-3-ol

O álcool em epígrafe foi preparado a

-9 4partir de 1-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ona (3 gramas, 27,0 mmoles) e de 2-iodo-5,6-dimetilpirazina (6,32 gramas, 27,0 mmoles ) , empregando-se o processo geral de permuta de halogénio/metal. A cromatografia através da alumina , eluindo-se com o diclorometano/metanol (9 7:3), deu origem ao produto puro (2,67 gramas), com o ponto de fusão de 153 a 157° C. (Verificado: M * = 219 .13 74. C^M^ 7N3O exige M = 219 .13 72 ) ; 6 (360MHz, CDC1₃) 1,48 - 1,57 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,00 (IH, br s, OH); 2,33 - 2,46 (IH, m, CH de CH₂) ; 2,47 (IH, dd , J = 4 e 10,1Hz, CH de CH₂N); 2,53 (3H, s, Me); 2,54 (3H, s, Me); 2,60 (IH, dd , J = 3,7 e 12 ,9 Hz , CH de CH₂N); 2,65 (1H, d, J = 4Hz, CH-cabeça de ponte); 2,76 - 2,84 (IH, m, CH de CH₂N);

2,9 3 - 3,03 (2H, m, 2 de CH de CH₂N); 3,35 (1H, dd , J = 2,0 e 12 ,9 Hz , CH de CH₂N); 8,48 (IH, s, pirazina-H).

4. 3-/2-(5,6-Dimetilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.2.17 heptano

Ele f oi preparado a partir do álcool precedente (2 gramas, 9 ,13 mmoles), empregando-se o processo geral. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de alumina, eluindo-se com o acetato de etilo. O produto (0,52 grama) foi obtido como um sólido cristalino, com o ponto de fusão de 88 a 89 2 C; (Verificado: M⁴ = 23 7.10 39 . C..H_1cN-,Cl exige M = 237.10 33); 6 (360 MHz , CDC1₃ ) 0 ,9 1 - 0 ,9 8 (IH , m , CH de CH₂); 1,55 - 1,64 (IH, m, CH de CH₂); 2,36 - 2,46 (IH, m, CH de CH₂N); 2,53 (3H, s, Me); 2,54 (3H, s, Me); 2,66 (IH, dd, J = 2,8 e 10Hz, CH de CH₂N); 2,74 - 2,83 (IH, m, CH de CH₂N); 3,21 (IH, d, J = 4,5Hz, CH-cabeça de ponte); 3,40 (IH, d, J = 10Hz, CH de CH₂N); 3,45 (IH, dd, J = 2,1 e 13,8Hz, CH de CH₂N); 4,09 (IH, dd, J = 2,8 e 13,8Hz, CH de CH₂N); 8,56 (1H, s, pirazina-H).

-9 55. Oxalato de hidrogénio de exo- e de endo-3-/ 2-(5,6-dimetilpirazin) il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano

A hidrogenação do cloreto precedente (0,52 grama, 2,20 mmoles), empregando-se o processo geral, deu origem a uma mistura dos diastereoisómeros em epígrafe, que foram separados pela cromatografia através da alumina, eluindo-se com o diclorometano/metanol (99 ,5:0,5). O produto menos polar (60 mg) foi identificado como sendo o exo-isómero. O sal de oxalato de hidrogénio foi preparado, com o ponto de fusão de 143 a 1442 C (álcool de isopropilo/éter) : (Verificado: M^= 203.1406. C₁₂ ^H17^N3 exige M ⁺ = 203.14225);

( á 360MHz, D₂O) 1,9 4 - 2,04 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 2,16 - 2,28 (1H, m, CH de CH₂); 2,51 (3H, s, Me); 2,54 (3H, s, Me); 3,16 (1H, s, CH-cabeça de ponte); 3,17 (1H, d, J = 8,3 Hz, CH de CH₂N); 3,32 - 3,40 (1H, m, CH de CH₂N); 3,46 - 3,56 (2H, m, 2 de CH de CH₂N); 3,61 - 3,68 (2H, m, 2 de CH de CH₂N); 3,87 - 3,92 (1H, m, CH-pirazina); 8,27 (1H, s, pirazina-H).

O produto mais polar (0 ,34 grama) foi identificado como sendo o endo-isómero. O sal de oxalato de hidrogénio foi preparado, com o ponto de fusão de 165 a 1682 C (álcool de isopropilo); (Verificado: M+ = 20 3.1434. ^C12^H17^N3 ^exi^^{e m+=} 203.14225); ( £ 360MHz, D₂O) 1,56 - 1,66 (1H, m, CH de CH₂); 1,88 - 2,00 (1H, m , CH de CH₂); 2,54 (3H, s, Me); 2,57 (3H, s, Me); 3,33 - 3,40 (3H, m, 2 de CH de CH₂N e CH-cabeça de ponte); 3,41 - 3,50 (1H, m, CH de CH₂N) ; 3,55 (1H , d , J = 9 ,2Hz , CH de CH₂N) ; 3 , 79 - 3 , 86 ( 2H, m, 2 ed CH de CH₂N); 3,9 8 - 4,0 6 (1H, m, CH-pirazina) ; 8.28 (1H, s, pirazina-H).

EXEMPLO 58

Hidrocloreto de 6-(2-pirazinil)-2-azabiciclo/2.2.i/octano.

-9 6Isómeros A e Β *

Uma solução de 6-/ 2-(6-cloropirazin)il7-2-azabiciclo/ 2.2.27octano , isómero A (0,2 grama, 1,0 mmole, Exemplo 49), em metanol (25 ml), foi hidrogenada sobre Pd/C (50 mg, 10%), durante 45 minutos. O catalisador foi removido por filtração através de hiflo, e o solvente foi removido sob o vácuo, dando origem ao cloridrato de 6-(2-pirazinil )-2-azabiciclo/ 2.2,27octano , Isómero A, com o ponto de fusão de 188 a 190° C (metanol/éter) : (Verificado: M*+ = 189 . 1283. ^c11^h15ⁿ ₃ exige m+ = 189 .12 6 6);<S (360MHz, D_?O) 1,81 1,90 (3H, m, 3 de CH de CH₂) ; 2,02 - 2,18 (3H, m, CH-cabeça de ponte e 2 de CH de CH₂ ) ; 2,34 - 2,43 (1H, m, CH de CH₂ ) ; 3,29 - 3,34 (1H, m, CH de CH₂N) ; 3,44 - 3,59 (2H, m, CH de

CH₂N e CH-pirazina); 3,78 - 3,80 (1H, m, CH-cabeça de ponte);

8,54 - 8,58 (2H, m, 2 de pirazina-H); 8,60 - 8,62 (1H, m, pirazina-H).

De uma maneira idêntica, 6-/^_2-(6-cloropirazin)il7-2-azabiciclo/ 2.2 .27octano , isómero B, foi convertido em 6-(2-pirazinil)-2-azabiciclo/^_2.2.27octano, isómero B.

EXEMPLO 59

Preparação dos comprimidos

Os comprimidos, contendo 1,0, 2,0,

25,0 , 26,0 , 50 ,0 e 100 ,0 mg, respectivamente, dos compostos, que se seguem, são preparados como a seguir se elucida:

3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 2.2.17heptano, isómeros A e B;

3-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano , isó-9 7-

meros A e B

TABELA PARA DOSES CONTENDO DE 1 a 25 MG DO COMPOSTO ACTIVO

Quantidade, em miligramas

Composto Activo	1,0	2 ,0	25 ,0
Celulose microcristalina	49 ,25	48 , 75	37,25
Fécula de cereais de alimentação
modif içada	49 ,25	48 , 75	37,25
Estearato de magnésio	0 ,50	0 ,50	0 ,50
TABELA PARA DOSES CONTENDO DE 26	a 100 MG	DO COMPOSTO ACTIVO
	Quantidade, em	miligramas
Composto Activo	26 ,0	50 ,0	100 ,0
Celulose microcristalina	52 ,0	100 ,0	200 ,0
Fécula de cereais de alimentação
modif içada	2 ,21	4 ,25	8,5
Estearato de magnésio	0 ,39	0 ,75	1,5

Todo o composto activo , a lactose e uma parcela da fécula de cereais são misturados e granulados, até se obter uma pasta de fécula de cereais a 10%. A granulação resultante é peneirada, é seca e é misturada com o restante da fécula de cereais e com o estearato de magnésio. A granulação resultante é, em seguida, comprimida em comprimidos contendo 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26 mg, 50,0 mg e 100,0 mg do ingrediente activo, por comprimido.

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES lâ.- Processo, para a preparação de uma pirazina, de uma piridazina ou de uma pirimidina, ou de um seu sal ou de um seu pro-medicamento, substituída em um dos seus átomos de carbono de anel por um sistema de anel azaciclico ou azabiciclico, não aromático; e substituída, independentemente, em cada um dos outros átomos de carbono de anel por um substituinte de baixa lipofilicidade ou por um substituinte hidrocarboneto; caracterizado por compreender a desidroxilação ou a descarboxilação de um composto de fórmula III, ou de um seu sal;

   B (III) em que V representa um anel pirazina, piridazina ou pirimidina , substituído, independentemente, em cada um dos restantes átomos de carbono de anel por um substituinte de baixa lipofilicidade ou por um substituinte hidrocarboneto; A representa o residuo de um anel azaciclico ou azabiciclico; e B representa hidroxi ou carboxi.
2. 2â.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto, representado pela fórmula I:

   ou um seu sal ou um seu pro-medicamento; em que um de X, Y e Z representa azoto e os restantes representam átomos de carbono; R¹ representa um sistema de anel azaciclico ou aza2 11 12 biciclico não aromático; e R , R e R representam, independentemente, hidrogénio, halogénio, -CF^, -OR , -NR R , -NHOrG, -NHOR^, -NHNH₂, -CN, ΟΟΚθ , ou um grupo hidrocarboneto, saturado ou não saturado, substituído ou não substituído; em gue Ρθ é hidrogénio, alquilo , alquenilo Ç₂_₆ ou alquinilo C_ _ , R⁷ é hidrogénio, alquilo C. , ou -COCH-. , e

   8 ^Z ° 6 67 J-t> J

   R representa -OR ou -NR R .
3. 3â.- Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto, representado pelas fórmulas IIA, IIB ouIIC: (HA) (IIB) (IIC) em que R , R , R e R são o que ficou definido na reivindicação 2.
4. 4â„- Processo, de acordo com qual-100 quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se preparar um composto, em que o sistema de anel azaciclico ou azabiciclico, não aromático, representa a pirrolidina, a quinuclidina , a tetrahidropiridina, a piperidina, o des-hidrotropano, a pirrolizidina, o azanorbornano, a isoquinuclidina ou o azabiciclo/~2.2.27octeno, podendo qualquer desses grupos ser substituido, facultativamente, por alquilo hidroxi, halogénio ou alcoxi carbonilo.
5. 5â.- Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado por se preparar um composto, em que R , R e R representam, mdependentemente, hidrogénio, halogénio, -OR⁶, alquilo θ, fenilalquilo , cicloalquilo C₃_g, amino ou dimetilamino, em que R⁶ é o que ficou definido na reivindicação 2.
6. 6â.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto, seleccionado a partir dos seguintes, e dos seus sais e pró-medicamentos :

   3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/2.2.27octan-3-ol;

   3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/~2.2.27octano;

   3 — / ^—2 —(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/^_2.2.2 7octan-3-ol;

   3 —/“2 —(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.27octano;

   3-/ 2-(6-metoxipirazin)il7-l-azabiciclo/^_2.2,27octano;

   3 —/~2 —(6-hidroxipirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.2 7octano;

   3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/^-2.2.17heptan-3-ol;

   3-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/~2.2.17heptano;

   6-(2-pirazinil)-l-azabiciclo/^-3.2.17octan-6-ol;

   6-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/~3.2.17octano;

   3-(5-pirimidinil)-1-azabiciclo/~2.2.27octan-3-ol;

   3-(5-pirimidinil)-1-azabiciclo/~2.2.27octano;

   3-/_ 5- (2-metilpirimidin )il7-l-azabiciclo/^_2.2.27octano ;

   -1013-(2-pirazinil) -1-azabiciclo/ 2.2.17heptan-5-ol;

   3-fluor-3-(2-pirazinil)-1-azabiciclo/ 2.2. 17heptano; l-metil-3-(2-pirazinil)pirrolidina;

   3-/^-2-(6-metoxipirazin )il7-l-azabiciclo/ 2.2. 17heptano;

   3-/ 2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octan-3-ol;

   3-/ 2-(3-metilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.2.27octano ;

   3-/ 2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27oct-2-eno ;

   3-/ 2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.27octano;

   3-/^-2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptan-3-ol;

   3-/ 2-(6-metilpirazin)il7-3-cloro-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

   3-/ 2-(6-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

   3-/”2-(6-dimetilaminopirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptan-3-01 ;

   3-/~2-(6-dimetilaminopirazin)il7-1-azabiciclo/~2.2.17heptano;

   3-/~2-(6-etoxipirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ol;

   3-/ 2-(6-etoxipirazin )il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptano;

   6-/~2-(6-metoxipirazin)il7-1-azabiciclo/3.2.17octano;

   3-/ 2-(3,6-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/ 2.2.17heptan-3-ol;

   3-/~2-(3,6-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptano;

   3—/^—2—(3,5-dimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano;

   3-/~5-(2,3-dimetilpirazin)il7-1-azabiciclo/^_2.2.17heptano;

   3-/“2-(3-etilpirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2. 2 7octano;

   3-Γ2-(3-etilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.27heptano;

   3-/~2-(6-isopropoxipirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano;

   3-/2-(6-propargiloxipiragin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptano;

   3-/~2-(6-cloropirazin)il7-3-metoxicarbonil-l-azabiciclo/^-2.2. 27octano;

   3-/“2-(6-cloropirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.27octano;

   3-/ 2-(5-metilpirazin )il7-l-azabiciclo/~2.2.27octano;

   3-/^-2-(6-aliloxipirazin)il7-l-azabiciclo/“2.2.27octano;

   3-/2-(3-metilpirazin)il7-l,2,5,6-tetra-hidropiridina;

   3-/ 2-(6-metilpirazin)il7-l ,2,5,6-tetra-hidropiridina;

   6-/ 2-(6-metilpirazin)il7-2-azabiciclo/^_2,2.27octano;

   6-/ 2-(3-metilpirazin)il7-2-azabiciclo/^-2.2.27octano;

   3-/^-2-(6-aliloxipirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.17heptano;

   -10 23-/ 2-(3-metilpirazin)il7-l-azabiciclo/^_2.2. 17heptano;

   3-/ 2-(6-cloropirazin^il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptano;

   6-/ 2-(6-cloropirazin)il7-2-azabiciclo/2.2.27octano;

   6-/ 2-(6-?etoxipirazin)il7-2-azabiciclo/~2.2.27octano;

   3-/ 2-(6-n-butoxipirazin)il7-l-azabiciclo/^-2.2.27octano;

   3-/ 2-(3,5,6-trimetilpirazin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptano; 6-(2-pirazinil)-2-azabiciclo/^-2.2.27octano; e

   3-/ 4-(2-cloropirimidin)il7-l-azabiciclo/~2.2.17heptano.
7. 7ã.~ Processo, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto, preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
8. 8â.- Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender, além disso, a incorporação de um antagonista colinérgico periférico, na composição.
9. 9a.- Método para o tratamento e/ou para a prevenção de perturbações neurológicas e mentais, caracterizado por se administrar a um paciente um composto, preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações la 6, sendo a gama de dosgem do composto activo de 0,01 a 10 mg, de preferência de 0,1 a 1 mg por quilograma do peso corporal por dia.