PT91361B - Processo aperfeicoado para a preparacao de diamidas de acidos n,n'-bis- -(alcoxialquil)-piridina-2,4-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
Processo aperfeicoado para a preparacao de diamidas de acidos n,n'-bis- -(alcoxialquil)-piridina-2,4-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT91361B PT91361B PT91361A PT9136189A PT91361B PT 91361 B PT91361 B PT 91361B PT 91361 A PT91361 A PT 91361A PT 9136189 A PT9136189 A PT 9136189A PT 91361 B PT91361 B PT 91361B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- pyridine
- prepared according
- solution prepared
- dicarboxylic acid
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- LBVLFXJMODAWMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,4-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(C(Cl)=O)=C1 LBVLFXJMODAWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 6
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- -1 alkyl diesters Chemical class 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 description 3
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000006679 Martin dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 361
REQUERENTE: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT,alemã,industrial e comercial,com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã.
EPÍGRAFE: PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO
DE DIAMIDAS DE ÁCIDOS N,N'-BIS-(ALCOXIAL QUIL)-PIRIDINA-2,4-DICARBOXlLICOS E DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM
INVENTORES: Dr.Ekkehard Baader.Dr.Harald Burghard,Dr.Mar tin Bickel e Dr.Volkmar Gunzler-Pukall.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
República Federal Alemã, em 04 e 19 de Agosto de 1988, sob os n^s. P 38 26 471.4 e P 38 28 140.6, respectivamente.
rjpi MOO 113 RF 18732
Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGELLSCHAFT, alemã, industriai e comercial, com sede em D-Ó23O Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores Dr. Ekkehard Baader, Dr. Harald Burg hard Dr. Martin Bickel e Dr. Volkmar Gíinzler-Puka 11, residentes na Alema nha Ocidental), para PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇAO DE DIAMIdas de Ácidos ν,ν·-bis-(alçoxialquil)
-PIRIDINA-2,4-DICARBOXILICOS e de
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS que as
CONTÊM
Descrição
Os compostos que inibem a hidroxilase de prolina e a hidroxilase de lisina provocam uma inibição altamen te selectiva da biossíntese de colagénio por meio de uma influência sobre as reacções específicas de hidroxilação do colagéni Nestas reacções a prolina ou a lisina que se encontram ligadas em proteínas são hidroxiladas por meio respectivamente da enzima hidroxilase de prolina ou hidroxilase de lisina. Se esta reacção é impedida devido à acção de inibidores, resulta uma mo lecula de colagénio sub—hidroxi la da não funcional que só é cedjl da pelas células para o espaço extracelular em quantidades redu zidas. 0 colagénio sub-hidroxilado sobretudo não pode ser incor porado na matriz do colagénio e só é ligeiramente decomposto po via proteolíti ca. Como consequência destes efeitos reduz-se glo balmente a quantidade de colagénio extracelular armazenado.
- 1 É conhecido que a inibição da hidroxilase de prolina por inibidores conhecidos, como ο (X, OC' -d ipir idilo, provoca uma inibição de biossíntese Cl^ de macrófagos (v. Múller et al., FEBS Lett. 9θ (1978), 218; Immunobiology 155 (1978) 47)· Deste modo, 4 interrompida a via clássica da activação de complemento. Os inibidores da hidroxilase de prolina apresentarr por conseguinte actividade imunossupressora, por exemplo em doenças imunes complexas.
É sabido que a hidroxilase de prolina é eficazmente inibida pelos ácidos piridina-2,4- e piridina-2,5-dicarboxílicos (K„ Majamaa et al·., Eur. J» Biochem. 138 (1984) 239-245)· Estes compostos, no entanto, apenas apresentam actividade como inibidores em culturas de cálulas em concentrações muito elevadas (Tscliank, G, et al., Biochem. J. 238, 625-633,
1987)O
Na publicação de Pedido de Patente Alemã DE-A 34 32 094 descrevem-se piridina-2,4- e piridina-2,5-dicarboxilatos com 1 a 6 átomos de carbono na fracção alquílica dos ésteres úteis para a inibição da hidroxilase de prolina e da hidroxilase de lisina.
Estes diésteres de alquilos inferiores pos suem no entanto a desvantagem de serem hidrolisados muito rápidamente no organismo dando origem aos respectivos ácidos e de não atingirem uma concentração suficientemente elevada nos seus locais de actuação nas células não sendo por esta razão apropri dos para uma eventual administração como medicamentos.
Já foram divulgados (P 37 03 959«8, P 37 03 962.8, P 37 03 963«6 e P 37 07 429·6) misturas de ésteres e de amidas, por intergraçao de diésteres e diamidas de alquilo elevados de ácidos piridina-2,4- e piridina-2,5-dicarboxílicos que apresentam actividade como inibidores da biossíntese de colãgénio em modelos animais»
No pedido de Patente Alemã mais antigo P 37 θ3 959·8 descreve-se, entre outros aspectos, a síntese de N,N1-Bis-(2-metoxietil)-piridina-2,4-dicarboxidiamina (Iii)
CONH - CH2 - CH 2 - 0 - CH 3
(iii)
N CONH-CH2-CK2-O-CH3 e de
N,N1-Bis-(isopropoxipropil)-piridina-2,4-di carboxidiamida (IV) ,CH„
CH, (IV)
CH,
Estes compostos são obtidos, no entanto, apenas em rendimentos reduzidos (III num rendimento de cerca de 5 % e IV de cerca de 59 % em relação ao ácido piridina-2,4-dicarboxílico ou os processos descritos para a obtenção destes compostos são pouco adequados para uma produção em escala indus trial de acordo com o estado da técnica, uma vez que a preparação descrita para alguns dos produtos abrange um número demasia demente elevado de fases de síntese e para outros exige um elevado consumo de energia (destilação de SOCl^, evaporação de tol no e adiçães gota a gota a temperaturas entre -3θ ® -20°c) e finalmente é ainda necessária uma fase de purificação por croma tografia.
ue
Verificou-se agora que a síntese de compo tos da fórmula I
na qual significa um a lquilo-C^-, o qual é monossubstituído por alcoxi-C. -C. ,
4’ é possível em rendimentos superiores a 7° % (referidos ao ácido piridina-2,4-dicarboxílico utilizado) e exige um consumo de energia consideravelmente mais reduzido em comparação com o pro cesso descrito no pedido de Patente Alemã P 37 θ3 959.8 e, sobretudo, não necessita de uma fase de purificação por cromatoí^rafia, uma vez que o produto final é obtido directamente no estado sólido.
Os compostos seleccionados apresentam uma absorção entérica muito boa, sendo em conformidade especialmente adequados para uma forma de apresentação oral. A actividade farmacológica dos compostos da fórmula I corresponde à dos compostos descritos no pedido de Patente Alemã P 37 θ3 959*8.
A presente invenção refere-se, por conseguinte, as:
Um processo para a preparação de diamidas de ácidos N,N’-bis-(a1coxialquil)-piridina-2,4-dicarboxílicos da fórmula I
(I)
na qual βΐ significa um alquilo-C^-C^, o qual é monossubstituido por a 1coxi-C^-C^ por reacção do cloreto do ácido piridina-2,4-dicarboxílico com uma a 1 coxialquilamina, caracterizado, por em primeiro lugar,
A) suspender-se o ácido piridina-2,4-dicarboxílico em tolueno, fazer-se reagir à temperatura ambiente com um excesso molar de 2 a 3 vezes de SOCl^, aquecer-se a uma temperatura de 9θ a 110C até final do desenvolvimento de gás, evaporar-se a solução límpida à secura e dissolver-se o produto intermediário obtido em dioxano e
B) fazer-se reagir uma quantidade 4 vezes molar de uma alcoxialquilamina da fármula II h2n-(r2)-or3 (II) na qual 2
R significa alquileno-C ~C, e 3 14
R significa alquilo-C^-C^ com dioxano e em seguida adicionar-se gota a gota a uma temperatura de -5 a +5°C a solução do produto intermediário preparado de acordo com a) à solução preparada de acordo com B) ou a solução preparada de acordo com B) â solução do produto intermediário preparado d acordo com A), em seguida deixar-se reagir â temperatura ambien te, então acidificar-se o produto da reacção, separar-se em seguida a fase orgânica, lavar-se com água, secar-se e por fim eliminar-se o solvente.
Os resíduos de alquilo e de alcoxi com 3 ou mais átomos de carbono referidos podem ser lineares ou também ramificados. Por um resíduo alquileno-C^-C^ entende-se meti leno, etileno, n-propileno ou n-butileno e também alquileno sub tituido por alquilo. São exemplos destes resíduos metilmetileno etilmetileno, n-propilmetileno, i-propilmetileno, metiletileno ou etiletilenOo
De acordo com o processo da presente inven ção o ácido piridina-2,4-dicarboxílico obtenível comer ciaImente utilizado como matéria prima é suspenso em tolueno e feito reagir com SOCl^ à temperatura ambiente. Utiliza-se uma quantidade de SOC1? de 2 a 3 equivalentes molares, de preferência uma quan tidade de 2 equivalentes molares, em relação à quantidade molar de ácido piridina-2,4-dicarboxílico. A mistura reaccional obtida é aquecida a uma temperatura de 9θ θ 110°C, de preferência a 100°C, durante o tempo suficiente para que não seja possível já observarqualquer libertação de HC1 gasoso, resultadando uma solução límpida. Em seguida evapora-se a solução à secura - de preferência sob alto vácuo (até cerca de 10 Torr) e dissol ver-se em dioxano o cloreto de ácido obtido,,
Dissolve-se em seguida em dioxano uma quan tidade de 4 equivalentes molares da alcoxialquilamina comercial (composto da férmula II) em relação a quantidade molar utilizada de ácido piridina-2,4-dicarboxílico. Em seguida de preferência adiciona-se gota a gota a alcoxialquilamina ao cloreto de ácido piridina-2,4-dicarboxílico dissolvido. No entanto é também possível adicionar-se gota a gota a solução do cloreto de ácido à solução da alcoxialquilamina. Em ambos os casos a adição é realizada a uma temperatura de -5 a +5°C, de preferência a 0°C. Deixa-se então aquecer a mistura reaccional até â temperatura ambiente e agita-se ainda durante mais 2 a 5 horas, de preferên|cia durante 3 horas. Acidifica-se em seguida o produto obtido, a fim de separar a alcoxialquilamina em excesso do produto pretendido. A acidificação pode por exemplo ser efectuada com ácido cítrico 0,2 molar. Separa-se em seguida a fase orgânica e lava-se com água o Em seguida seca-se a fase orgânica - de preferência sobre sulfato de magnésio - e por fim elimina-se o solvente. A evaporação do solvente causa a precipitação do produto - N,N*-bis-(a 1 coxialquil)-piridina-2,4-dicarboxidiamida - sob a forma de um sélido branco.
Verificou-se que o composto da fórmula I possui uma absorção entérica excepcionalmente boa. A absorção foi investigada em ratos Wistar a que se administrou Ν,Ν'-bis-(a 1 coxialquil)-piridina-2,4-dicarboxidiamida por via intragástrica. Nas primeiras horas após a administração o nível no soro da substância desceu e atingiu ao fim de 5 horas um patamar apenas ligeiramente descendente. A partir do primeiro nível da substância no soro muito alto imediatamente após a administração da substância é possível concluir que a substância possui uma boa absorção.
Em seguida elucida-se mais completamente a presente invenção por meio de exemplos.
Absorção entérica
Administraram-se por via intragástrica cerca de 5θ mg/kg de Ν,N’-bis-(2-metoxietil)-piridina-2,4-dicar boxidiamida por meio de uma sonda esofágica a ratos fêmeas de cerca de 150 g de peso corporal. Após cada um dos intervalos de 0; 0,25; θ,5; 1; 3; 4; 5; 6; 8 e 14 horas narcotizaram-se 4 ratos de cada vez e sangraram-se através da veia cava, Centrifugou-se o sangue imediatamente e extraiu-se a Ν,N’-bis-(2-metoxietil)-piridina-2,4-dicarboxidiamida do soro com éter. Após evaporação â secura do eter retomou-se o resíduo em 100 ml de um meio líquido constituido por ácido fosfórico 0,05 M e acetonitrilo (4:l)e Injectaram-se 5θ A1! d® cada uma destas amostras numa coluna de HPLC. Efectuou-se a detecção por UV a 200 nm e determinou-se um tempo de retenção de 2,2 min. Os resultados encontram-se documentados no Quadro 1 e na Figura 1.
Quadro 1: Nível no soro de N,N’-bis-(2-metoxietil)-piridina-2,4-dicarboxidiamida após administração de 5θ mg/kg
p. ο o
| Tempo (h) | Nível no | soro ^g/ml | |||
| X | DP | SEM | |||
| 0,25 | 38,7 | +_ | 2,2 | 1,6 | |
| 0,5 | 32,4 | +_ | 3,1 | 2,1 | |
| 1 | 15,6 | +_ | 1,5 | 1 | |
| 3 | 0,7 | _+ | 0,07 | 0,04 | |
| 4 | 3,3 | _+ | 2,2 | 1,6 | |
| 5 | 0,5 | +_ | 0,3 | 0,2 | |
| 6 | 0,6 | +_ | 0,1 | 0,1 | |
| 8 | 0,5 | +_ | 0,3 | 0,2 | |
| 14 | 0,3 | _+ | 0,2 | o,i | |
| x = valor | médio de | 4 determinaçã | es |
DP = desvio padrão
SEM = standard error of the mean”
Exemplo 1
Preparação da N,N’-bis-(2-metoxietil)-piridina-2,4-dica rboxidia mida
Suspenderam-se 10 g de ácido piridina-2,4-dicarboxílico era 150 ral de tolueno e fez-se reagir com 9,1 ral de SOCl^ ã temperatura ambiente. Em seguida aqueceu-se a 100°C até se obter uma solução límpida e não se observar mais qualque libertação de gás<> Evaporou-se a solução à secura sob alto vácuo dissolveu-se o resíduo em 100 ml de dioxano e adicionaram—se gota a gota a 0°C 21 ml de 2-metoxietilamina em 100 ml de dioxa no. Apés 3 horas de agitação â temperatura ambiente tratou-se a solução com ácido cítrico 0,2 M (pH 4), separou«-se a fase orgânica e lavou-se com água. Apés secagem com sulfato de magnési
ao ácido piridina-2,4-dicarboxílico) sob a forma de um sólido branco„
P.fo 86°C
Claims (1)
- REIVINDICA COESProcesso para a preparação de diamidas de ácidos N,N1-bis-(alcoxialquil)-piridina-2,4-dicarboxílicos da fórmula I na qualR^· significa um alquilo-C^—C^, o qual á monossubstituído por alcoxi-C^-C^ por reacção do cloreto do ácido piridina-2,4-dicarboxílico com uma alcoxialquilamina, caracterizado, por em primeiro lugar,A) suspender-se ácido piridina-2,4-dicarboxilico em tolueno, fazer-se reagir à temperatura ambiente com um excesso molar de 2 a 3 vezes de SOCl^, aquecer-se a uma temperatura de 9θ a 110° ate final do desenvolvimento de gás, evaporar-se a solução límpida ã secura e dissolver-se o produto intermediário obtido em dioxano eB) fazer-se reagir uma quantidade 4 vezes molar de uma alcoxial quilamina da fórmula IIH2N-(R2)-OR3 (II) na qual 2R significa alquileno-C -C, e 3R significa alquilo-C^-C^ com dioxano β em seguida adicionar-se gota a gota a uma temperatura de -5 a +5°C a solução do produto intermediário preparado de acordo com A) à solução preparada de acordo com B) ou a solução preparada de acordo com B) à solução do produto intermediário preparado de acordo com A), em seguida deixar-se reagir ã temperatura ambiente então acidificar-se o produto da reacção, separar-se em seguida a fase orgânica, lavar-se com água, secar-se e por fim eliminar o solvente.- 2- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se usar um excesso molar de 2 vezes de SOC12<>- 3» Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 e/ou 2 caracterizado por se aquecer o ácido piridina· -2,4-dicarboxílico e o SOC12 a 100°Ce- V Processo de acordo com uma ou várias reivindicações 1 a 3 caracterizado por se adicionar gota a gota a solução preparada de acordo com A) ã solução preparada de acordo com B) ou a solução preparada de acordo com B) â solução prepara da de acordo com A) a uma temperatura de 0°Co- 5* Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 4 caracterizado por se deixarem reagir as duas soluções preparadas de acordo com A) e de acordo com B) durante 3 horas 1 temperatura ambiente»- 6» Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5 caracterizado por se verificar pelo menos uma das seguintes condições:r! significa um alquilo-C^-C^, o qual é monossubstituído por al co* i-C^-C^R significa alquileno-C^-C^ e 3R significa alquilo-C^-C^.- 7* Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 6 caracterizado por se verificar pelo menos uma das seguintes condições:r! significa 2-metoxietilo OR~ significa etileno e 3R significa metilo.Processo para a preparação de uma composi çao farmacêutica para administração oral caracterizado por se incorporar como princípio activo um produto da fármula I quand produzido de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 7- 11 A requerente reivindica as prioridades do pedidos alemães apresentados etn 4 e 19 de Agosto de 1988, sob os números P 38 26 471*4 e P 38 28 140*6, respectivamente*Lisboa, 3 de Agosto de 1989 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIALRESUMOPROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO DE DIAMIDA5 DE ÁCIDOS N,N«-BIS-(ALCOXIALQUIL)-PIRIDINA-2,4-DICARBOXILICO3 E DE COMFO· SIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊMA invenção refere-se a um processo para a preparação de diemidas de ácidos N,N’-bis-(a 1 coxialquil)-piridi na-2,4-dicarboxílicos da fórmula ICONH-R1 (I)CONH-R por reacção do cloreto do ácido piridina-2,4-dicarboxilico com uma a 1 coxialquilamina, que compreende em primeiro lugar,A) suspender-se ácido piridina-2,4-dicarboxilico em tolueno, fazer-se reagir à temperatura ambiente com um excesso molar de 2 a 3 vezes de SOCl^, aquecer-se a uma temperatura de 90 a 110* atá final do desenvolvimento de gás, evaporar-se a solução limpida à secura e dissolver-se o produto intermediário obtido em dioxano eB) fazer-se reagir uma quantidade 4 vezes molar de uma alcoxial quilamina da fórmula II h2n-(r2)-or3 (II) com dioxano e em seguida adicionar-se gota a gota a uma temperatura de -5 a +5°C a solução do produto intermediário preparado de acordo com A) ã solução preparada de acordo com B) ou a solução prepar da de acordo com B) â solução do produto intermediário preparac de acordo com A), em seguida deixar-se reagir à temperatura ambiente, então acidificar-se o produto da reacção, separar-se eni
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3826471A DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1988-08-04 | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3828140A DE3828140A1 (de) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT91361A PT91361A (pt) | 1990-03-08 |
| PT91361B true PT91361B (pt) | 1995-05-04 |
Family
ID=25870814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT91361A PT91361B (pt) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | Processo aperfeicoado para a preparacao de diamidas de acidos n,n'-bis- -(alcoxialquil)-piridina-2,4-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que as contem |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0353668B1 (pt) |
| JP (1) | JP2683423B2 (pt) |
| KR (1) | KR0137789B1 (pt) |
| AT (1) | ATE113036T1 (pt) |
| AU (1) | AU615324B2 (pt) |
| CA (1) | CA1330802C (pt) |
| DE (1) | DE58908519D1 (pt) |
| DK (1) | DK170748B1 (pt) |
| ES (1) | ES2065355T3 (pt) |
| HU (1) | HU208423B (pt) |
| IE (1) | IE64673B1 (pt) |
| IL (1) | IL91185A (pt) |
| PT (1) | PT91361B (pt) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4031000A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| TW199147B (pt) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| EP0533130A1 (de) * | 1991-09-19 | 1993-03-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1235348A (en) * | 1968-12-16 | 1971-06-09 | Dufour Claude | Pyridine carboxylic acid amides |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1989
- 1989-07-29 DE DE58908519T patent/DE58908519D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-29 AT AT89114031T patent/ATE113036T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-29 EP EP89114031A patent/EP0353668B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-29 ES ES89114031T patent/ES2065355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-02 IL IL91185A patent/IL91185A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 DK DK380989A patent/DK170748B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 AU AU39263/89A patent/AU615324B2/en not_active Ceased
- 1989-08-03 CA CA000607509A patent/CA1330802C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-03 PT PT91361A patent/PT91361B/pt active IP Right Grant
- 1989-08-03 IE IE252089A patent/IE64673B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 JP JP1200441A patent/JP2683423B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 KR KR1019890011072A patent/KR0137789B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-04 HU HU893966A patent/HU208423B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK380989A (da) | 1990-02-05 |
| DK380989D0 (da) | 1989-08-03 |
| IE892520L (en) | 1990-02-04 |
| JPH0283371A (ja) | 1990-03-23 |
| ES2065355T3 (es) | 1995-02-16 |
| EP0353668B1 (de) | 1994-10-19 |
| EP0353668A2 (de) | 1990-02-07 |
| KR0137789B1 (ko) | 1998-05-15 |
| IL91185A0 (en) | 1990-03-19 |
| HUT52057A (en) | 1990-06-28 |
| HU208423B (en) | 1993-10-28 |
| IE64673B1 (en) | 1995-08-23 |
| ATE113036T1 (de) | 1994-11-15 |
| AU3926389A (en) | 1990-02-08 |
| CA1330802C (en) | 1994-07-19 |
| EP0353668A3 (de) | 1991-03-27 |
| KR900003125A (ko) | 1990-03-23 |
| JP2683423B2 (ja) | 1997-11-26 |
| PT91361A (pt) | 1990-03-08 |
| DE58908519D1 (de) | 1994-11-24 |
| AU615324B2 (en) | 1991-09-26 |
| DK170748B1 (da) | 1996-01-08 |
| IL91185A (en) | 1993-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000964B1 (ko) | 에리트로마이신a의 옥심 유도체류의 제조방법 | |
| Bergeron et al. | Evaluation of desferrithiocin and its synthetic analogs as orally effective iron chelators | |
| KR900000869B1 (ko) | 소염 및 진통작용을 갖는 화합물의 수용성염류의 제조방법 | |
| PT91361B (pt) | Processo aperfeicoado para a preparacao de diamidas de acidos n,n'-bis- -(alcoxialquil)-piridina-2,4-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| PT1956015E (pt) | Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil- 5-tiazole-carboxílico e método para a sua produção | |
| EP0289262A2 (en) | Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs | |
| EP2464626A1 (en) | Methods, compounds, and compositions for delivering 1,3-propan ed isulfonic acid | |
| JPH0317825B2 (pt) | ||
| US3562273A (en) | Tris (hydroxymethyl) aminomethane theophylline acetate | |
| PT86675B (pt) | Processo para a preparacao de um sal de sodio cristalino e anidro de 5-cloro-3--(2-tenoil)-2-oxindole-1-carboxamida | |
| ES2933504T3 (es) | Sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida o de sus derivados y método para preparar la misma | |
| PT89474B (pt) | Processo para a preparacao de sais de cefalosporina e de composicoes injectaveis que os contem | |
| PT92299B (pt) | Processo para a preparacao de analogos do tocoferol com actividade cardioprotectora | |
| Reis et al. | Crystallization of isoniazid in choline-based ionic liquids: Physicochemical properties and anti-tuberculosis activity | |
| PT87854B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tio-ureia | |
| KR102405199B1 (ko) | 설카딘 염 | |
| PL107557B1 (pl) | Sposob wytwarzania optycznie czynnych antypod n-/2-benzhydryloetylo/-n-/1-fenyloetylo/-amin i ich soli | |
| CA1202317A (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Milton et al. | The physical state of nafcillin sodium in frozen aqueous solutions and freeze-dried powders | |
| CH648297A5 (it) | Tioestere di n-acetil-cisteina con l'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la sua preparazione e composizione farmaceutica. | |
| KR930006776B1 (ko) | 치환된 이속사졸 유도체의 제조방법 | |
| SU1053751A3 (ru) | Способ получени водорастворимых солей 1,1-диоксида @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамида | |
| ES2985945T3 (es) | Cristal farmacéutico de contezolid acefosamil, método de preparación del mismo y usos del mismo | |
| DK2909169T3 (en) | CRYSTALLINIC PHASE OF (3S, 3S ') 4,4'-DISULPHANDYLBIS (3-AMINOBUTANE 1-SULPHONIC ACID) WITH L-LYSINE | |
| US3995046A (en) | Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19941011 |