JPH0283371A - Ｎ，ｎ’‐ビス（アルコキシアルキル）‐ピリジン‐２，４‐ジカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
Ｎ，ｎ’‐ビス（アルコキシアルキル）‐ピリジン‐２，４‐ジカルボキサミドの製造方法Info
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- JPH0283371A JPH0283371A JP1200441A JP20044189A JPH0283371A JP H0283371 A JPH0283371 A JP H0283371A JP 1200441 A JP1200441 A JP 1200441A JP 20044189 A JP20044189 A JP 20044189A JP H0283371 A JPH0283371 A JP H0283371A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｎ、Ｎ’−ビス（アルコキシアルキル）−ピ
リジンー２．４−ジヵルポキサミドの改良された製造方
法に関する。
リジンー２．４−ジヵルポキサミドの改良された製造方
法に関する。
プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラー
ゼを阻害する化合物は、コラーゲン特異的ヒドロキシル
化反応に影響を及ぼすことによってコラーゲン生合成を
非常に選択的に阻害する。該反応中にタンパク質結合プ
ロリンまたはリジンはそれぞれ酵素プロリンヒドロキシ
ラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼによってヒドロキ
シル化される。該反応が阻害剤によって抑制される場合
には、製造されるコラーゲン分子は不充分にヒドロキシ
ル化されそして機能することができず、そして細胞から
細胞外空間中に少量でのみ放出されうる。さらにこのヒ
ドロキシル化の不充分なコラーゲンはコラーゲンマトリ
ックス中に取り入れられることができず極めて容易にタ
ンパク質加水分解にょる減少を受ける。これらの作用の
結果によって細胞の外側に沈積するコラーゲンの量が全
体的に減少する。
ゼを阻害する化合物は、コラーゲン特異的ヒドロキシル
化反応に影響を及ぼすことによってコラーゲン生合成を
非常に選択的に阻害する。該反応中にタンパク質結合プ
ロリンまたはリジンはそれぞれ酵素プロリンヒドロキシ
ラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼによってヒドロキ
シル化される。該反応が阻害剤によって抑制される場合
には、製造されるコラーゲン分子は不充分にヒドロキシ
ル化されそして機能することができず、そして細胞から
細胞外空間中に少量でのみ放出されうる。さらにこのヒ
ドロキシル化の不充分なコラーゲンはコラーゲンマトリ
ックス中に取り入れられることができず極めて容易にタ
ンパク質加水分解にょる減少を受ける。これらの作用の
結果によって細胞の外側に沈積するコラーゲンの量が全
体的に減少する。
例えばａ、α −ジピリジルのような知られた阻害剤に
よるプロリンヒドロキシラーゼの阻害がマクロファージ
によるＣ１４生合成を阻害することは知られている（Ｗ
、 Ｍ旧ｌｅｒ ｅｔ ａｌ、、 ＦＥＢＳＬｅｔｔ、
９０（１９７８）、 ２１８；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ
ｏｇｙ １５５（１９７８） ４７参照）。このことに
より補体活性化の基本的経路が作動しなくなることにな
る。これがプロリンヒドロキシラーゼの阻、害剤がまた
例えば免疫複合体疾患（ｉｍｍｕｎｏ ｃｏｍｐｌｅｘ
ｄｉｓｅａｓｅｓ）における免疫抑制剤としても作用
する理由である。
よるプロリンヒドロキシラーゼの阻害がマクロファージ
によるＣ１４生合成を阻害することは知られている（Ｗ
、 Ｍ旧ｌｅｒ ｅｔ ａｌ、、 ＦＥＢＳＬｅｔｔ、
９０（１９７８）、 ２１８；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ
ｏｇｙ １５５（１９７８） ４７参照）。このことに
より補体活性化の基本的経路が作動しなくなることにな
る。これがプロリンヒドロキシラーゼの阻、害剤がまた
例えば免疫複合体疾患（ｉｍｍｕｎｏ ｃｏｍｐｌｅｘ
ｄｉｓｅａｓｅｓ）における免疫抑制剤としても作用
する理由である。
プロリンヒドロキシラーゼがピリジン−２，４−および
−２，５−ジカルボン酸によって有効に阻害されること
は知られている（Ｋ、 Ｍａｊａｍａａｅｔ ａｌ、
、 Ｅｕｒ、 Ｊ−旧ｏｃｈｅｍ、 １３８ （１９８
４） ２３９〜２４５参照〕。しかしながら、これらの
化合物は細胞培養において非常に高い濃度でのみ有効な
阻害剤である（Ｔｓｃｈａｎｋ、 Ｇ、 ｅＬ ａｌ、
、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ。
−２，５−ジカルボン酸によって有効に阻害されること
は知られている（Ｋ、 Ｍａｊａｍａａｅｔ ａｌ、
、 Ｅｕｒ、 Ｊ−旧ｏｃｈｅｍ、 １３８ （１９８
４） ２３９〜２４５参照〕。しかしながら、これらの
化合物は細胞培養において非常に高い濃度でのみ有効な
阻害剤である（Ｔｓｃｈａｎｋ、 Ｇ、 ｅＬ ａｌ、
、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ。
２３８、６２５〜６３３． １９８７参照〕。
ドイツ特許Ａ第３４３２０９４号にはエステルのアルキ
ル部分に１〜６個の炭素原子を有するピリジン−２，４
−および−２，５−ジカルボン酸ジエスピリジン−２，
４−ジカルポキサミド（ＤＩ）チルが、プロリンヒドロ
キシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害する製
剤として記載されている。
ル部分に１〜６個の炭素原子を有するピリジン−２，４
−および−２，５−ジカルボン酸ジエスピリジン−２，
４−ジカルポキサミド（ＤＩ）チルが、プロリンヒドロ
キシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害する製
剤として記載されている。
しかしながら、これらの低級アルキル化ジエステルは身
体中で迅速に分解されて酸になりそして細胞中の作用部
位には十分に高い濃度で到達せず、従って薬剤として考
えられる投与にはより適当ではないという不利点を有し
ている。
体中で迅速に分解されて酸になりそして細胞中の作用部
位には十分に高い濃度で到達せず、従って薬剤として考
えられる投与にはより適当ではないという不利点を有し
ている。
動物モデル中のコラーゲン生合成を効果的に阻止するた
めにピリジン−２，４−および−２，５−ジカルポン酸
の混合エステル／アミド、高級アルキル化ジエステルお
よびジアミドを使用することはすでに提案されている（
ドイツ特許筒３７０３９５９．８号、第３７０３９６２
．８号、第３７０３９６３．６号および第３７０７４２
９．６号の各明細書を参照）。
めにピリジン−２，４−および−２，５−ジカルポン酸
の混合エステル／アミド、高級アルキル化ジエステルお
よびジアミドを使用することはすでに提案されている（
ドイツ特許筒３７０３９５９．８号、第３７０３９６２
．８号、第３７０３９６３．６号および第３７０７４２
９．６号の各明細書を参照）。
比較的古いドイツ特許出願環３７０３９５９．８号には
とりわけＮ、Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）および
Ｎ、Ｎ’−ビス（３−インプロポキシプロビル）ピリジ
ン−２，４−ジカルポキサミド（ｒＶ）の合成が提案さ
れている。
とりわけＮ、Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）および
Ｎ、Ｎ’−ビス（３−インプロポキシプロビル）ピリジ
ン−２，４−ジカルポキサミド（ｒＶ）の合成が提案さ
れている。
しかしながら、これらの化合物は極めて低い収率でしか
製造されない（使用するピリジン２．４−ジカルボン酸
を基準にして■は約５％モして■は約５９％の収率であ
る）か、または提案されたそれらの製造方法は製造技術
の点で大量生産にはほとんど適していないかのいずれか
である。その理由は、一方では該化合物の製造が余りに
も多くの合成工程からなりそして他方では生産がむしろ
エネルギー集約的である（蒸留によるＳＯＣα、の除去
、トルエンでの蒸発乾固、−３０〜−２０°Ｃでの滴下
による添加）からである。
製造されない（使用するピリジン２．４−ジカルボン酸
を基準にして■は約５％モして■は約５９％の収率であ
る）か、または提案されたそれらの製造方法は製造技術
の点で大量生産にはほとんど適していないかのいずれか
である。その理由は、一方では該化合物の製造が余りに
も多くの合成工程からなりそして他方では生産がむしろ
エネルギー集約的である（蒸留によるＳＯＣα、の除去
、トルエンでの蒸発乾固、−３０〜−２０°Ｃでの滴下
による添加）からである。
そして最終的にはまたクロマトグラフィーによる精製工
程をも必要とする。
程をも必要とする。
本発明によれば、下記の式Ｉ
で操作することができる方法が見出された。
選択された化合物は腸に非常によく吸収されうるので、
それらは経口投与形態として特によく適している。式Ｉ
の化合物の薬理活性はドイツ特許出願環３７０３９５９
．８号に記載の化合物の該活性に相当する。
それらは経口投与形態として特によく適している。式Ｉ
の化合物の薬理活性はドイツ特許出願環３７０３９５９
．８号に記載の化合物の該活性に相当する。
従って、本発明はピリジン−２，４−ジカルボニルクロ
ライドとアルコキシアルキルアミンとの反応に伴う下記
の式Ｉ （式中 Ｒ１はＣ０〜Ｃ，−アルコキシによってモノ置
換されているＣ３〜Ｃ４−アルキルを示す）の化合物を
７０％以上の収率（使用するピリジン−２，４−ジカル
ポン酸を基準にして）で合成することができ、かつドイ
ツ特許出願環３７０３９５９．８号に記載の方法よりも
かなりエネルギー集約的ではなく、そして特に最終生成
物が固形物として直接得られるためにクロマトグラフィ
ー精製なしく式中 Ｒ１は０１〜Ｃ１−アルコキシによ
ってモノ置換されている０１〜Ｃ６−アルキルを示す）
のＮ、Ｎビス（アルコキシアルキル）ピリジン−２，４
−ジカルポキサミドの製造において、最初にＡ） ピリ
ジン−２，４−ジカルボン酸をトルエン中に懸濁し、２
〜３倍モル過剰の５ＯＣＱ２を室温で加え、その混合物
をガス発生が止むまで９０〜１１０°Ｃで加熱し、その
透明溶液を蒸発させ次いで得られた中間体をジオキサン
中に溶解し、そして Ｂ）ジオキサンを４倍モル量の式■ Ｈ，Ｎ−（Ｒ”）−ＯＲ’ （ｎ ）（式
中 Ｒ２は０１〜Ｃ２−アルキレンを示しそしてＲ１は
Ｃ３〜Ｃ１−アルキルを示す）のアルコキシアルキルア
ミンに加え、そして 次に一５〜＋５°Ｃの温度において、前記入）で製造し
た溶液を前記Ｂ）で製造した溶液に滴下して加えるか、
またはＢ）で製造した溶液をＡ）で製造した溶液に滴下
して加えるかのいずれかの操作を行い、引続き反応を室
温で行わせ、次いで反応生成物を酸性にし、有機相を分
離し、水洗し、乾燥しそして溶媒を除去することからな
る前記式■の化合物の製造方法に関する。
ライドとアルコキシアルキルアミンとの反応に伴う下記
の式Ｉ （式中 Ｒ１はＣ０〜Ｃ，−アルコキシによってモノ置
換されているＣ３〜Ｃ４−アルキルを示す）の化合物を
７０％以上の収率（使用するピリジン−２，４−ジカル
ポン酸を基準にして）で合成することができ、かつドイ
ツ特許出願環３７０３９５９．８号に記載の方法よりも
かなりエネルギー集約的ではなく、そして特に最終生成
物が固形物として直接得られるためにクロマトグラフィ
ー精製なしく式中 Ｒ１は０１〜Ｃ１−アルコキシによ
ってモノ置換されている０１〜Ｃ６−アルキルを示す）
のＮ、Ｎビス（アルコキシアルキル）ピリジン−２，４
−ジカルポキサミドの製造において、最初にＡ） ピリ
ジン−２，４−ジカルボン酸をトルエン中に懸濁し、２
〜３倍モル過剰の５ＯＣＱ２を室温で加え、その混合物
をガス発生が止むまで９０〜１１０°Ｃで加熱し、その
透明溶液を蒸発させ次いで得られた中間体をジオキサン
中に溶解し、そして Ｂ）ジオキサンを４倍モル量の式■ Ｈ，Ｎ−（Ｒ”）−ＯＲ’ （ｎ ）（式
中 Ｒ２は０１〜Ｃ２−アルキレンを示しそしてＲ１は
Ｃ３〜Ｃ１−アルキルを示す）のアルコキシアルキルア
ミンに加え、そして 次に一５〜＋５°Ｃの温度において、前記入）で製造し
た溶液を前記Ｂ）で製造した溶液に滴下して加えるか、
またはＢ）で製造した溶液をＡ）で製造した溶液に滴下
して加えるかのいずれかの操作を行い、引続き反応を室
温で行わせ、次いで反応生成物を酸性にし、有機相を分
離し、水洗し、乾燥しそして溶媒を除去することからな
る前記式■の化合物の製造方法に関する。
３個およびそれ以上の炭素原子を有する前記のアルキル
およびアルコキシ基は直鎖状および分枝鎖状の両方であ
ることができる。０１〜Ｃ６−アルキレン基はメチレン
、エチレン、ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレン並びに
アルキル置換アルキレンを意味する。後者の例としては
メチルメチレン、エチルメチレン、ｎ−７’口ピルメチ
レン、ｉ−プロピルメチレン、メチルエチレンまたはエ
チルエチレンがある。
およびアルコキシ基は直鎖状および分枝鎖状の両方であ
ることができる。０１〜Ｃ６−アルキレン基はメチレン
、エチレン、ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレン並びに
アルキル置換アルキレンを意味する。後者の例としては
メチルメチレン、エチルメチレン、ｎ−７’口ピルメチ
レン、ｉ−プロピルメチレン、メチルエチレンまたはエ
チルエチレンがある。
本発明方法では、出発物質として購入されうるピリジン
−２，４−ジカルボン酸をトルエン中に懸濁しそして５
ＯＣＩ２２を室温で加える。使用するピリジン−２，４
−ジカルボン酸のモル量を基準として２〜３倍モル量、
好ましくは２倍モル量の５ＯＣＩ２１を使用する。得ら
れた反応混合物を気体ＨＣ，（ｌの発生がもはや観察さ
れなくなって透明な溶液が製造されるまで９０〜１１０
°Ｃ好ましくは１００ ’Ｏで加熱する。次いでこの溶
液を好ましくは高真空下に（約１Ｏ−３トルまで）蒸発
させ、次に得られたカルボニルクロライドをジオキサン
中に溶解する。
−２，４−ジカルボン酸をトルエン中に懸濁しそして５
ＯＣＩ２２を室温で加える。使用するピリジン−２，４
−ジカルボン酸のモル量を基準として２〜３倍モル量、
好ましくは２倍モル量の５ＯＣＩ２１を使用する。得ら
れた反応混合物を気体ＨＣ，（ｌの発生がもはや観察さ
れなくなって透明な溶液が製造されるまで９０〜１１０
°Ｃ好ましくは１００ ’Ｏで加熱する。次いでこの溶
液を好ましくは高真空下に（約１Ｏ−３トルまで）蒸発
させ、次に得られたカルボニルクロライドをジオキサン
中に溶解する。
別に使用するピリジン−２，４−ジカルボン酸のモル量
を基準として４倍モル量の商業的に入手しうるアルコキ
シアルキルアミン（前記式■の化合物）をジオキサン中
に溶解する。次いでこのアルコキシアルキルアミンは前
記の溶解されたピリジン−２，４−ジカルボニルクロラ
イドに好ましくは滴下して加えられる。しかしながら、
またひのカルボニルクロライドの溶液をアルコキシアル
キルアミンの溶液に滴下して加えることもできる。この
両方の場合においてその添加は−５〜＋５°Ｃ１好まし
くは０℃の温度で行われる。次いで反応混合物を放置し
て室温まで暖まるのにまかせ、さらに２〜５時間好まし
くは３時間撹拌する。得られた生成物を酸性にして過剰
のアルコキシアルキルアミンを所望生成物から除去する
。この酸性化は例えば０．２モルクエン酸を用いて実施
されうる。次に有機相を分離しそして水洗する。この有
機相を引き続き好ましくは硫酸マグネシウムで乾燥し、
最後に溶媒を除去する。この溶媒を除去すると生成物Ｎ
、Ｎ’−ビス（アルコキシアルキル）ピリジン−２，４
−ジカルポキサミドが白色固形物として得られる。
を基準として４倍モル量の商業的に入手しうるアルコキ
シアルキルアミン（前記式■の化合物）をジオキサン中
に溶解する。次いでこのアルコキシアルキルアミンは前
記の溶解されたピリジン−２，４−ジカルボニルクロラ
イドに好ましくは滴下して加えられる。しかしながら、
またひのカルボニルクロライドの溶液をアルコキシアル
キルアミンの溶液に滴下して加えることもできる。この
両方の場合においてその添加は−５〜＋５°Ｃ１好まし
くは０℃の温度で行われる。次いで反応混合物を放置し
て室温まで暖まるのにまかせ、さらに２〜５時間好まし
くは３時間撹拌する。得られた生成物を酸性にして過剰
のアルコキシアルキルアミンを所望生成物から除去する
。この酸性化は例えば０．２モルクエン酸を用いて実施
されうる。次に有機相を分離しそして水洗する。この有
機相を引き続き好ましくは硫酸マグネシウムで乾燥し、
最後に溶媒を除去する。この溶媒を除去すると生成物Ｎ
、Ｎ’−ビス（アルコキシアルキル）ピリジン−２，４
−ジカルポキサミドが白色固形物として得られる。
本発明によれば式Ｉの化合物は腸内で非常によく吸収さ
れうるということが見出された。この吸収力は、Ｎ、Ｎ
’−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジ
カルポキサミドを胃内に服用したウィスター（Ｗｉｓｔ
ａｒ）ラットで調査された。血清レベルは該物質の服用
後最初の２．３時間で低下しそして約５時間後に僅かな
減少傾向がまだ見られるが、プラトーに達した。この物
質の服用直後における初期の非常に高い血清レベルは、
該物質が十分に吸収されうろことを示唆している。
れうるということが見出された。この吸収力は、Ｎ、Ｎ
’−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジ
カルポキサミドを胃内に服用したウィスター（Ｗｉｓｔ
ａｒ）ラットで調査された。血清レベルは該物質の服用
後最初の２．３時間で低下しそして約５時間後に僅かな
減少傾向がまだ見られるが、プラトーに達した。この物
質の服用直後における初期の非常に高い血清レベルは、
該物質が十分に吸収されうろことを示唆している。
以下に、本発明を実施例により詳細に説明する。
腸内吸収力について
体重が約１５０ｇである酸ウィスターラットは胃管栄養
法によって胃内に投与されるＮ、Ｎ’−ビス（２−メト
キシエチル）ピリジン−２，４−ジカルポキサミド５０
ｍｇ／ｋｇを摂取する。４匹のラットからなる各群をＯ
ｌｏ、２５．０，５、ｌ、３．４．５．６．８および１
４時間後に麻酔し、次に大静脈を経て全採血する。この
血液を直ちに遠心分離にかけ、モしてＮ、Ｎ’−ビス（
２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジカルポキサ
ミドをエーテルを用いて血清から抽出する。エーテルを
蒸発させ、次に残留物を移動相１００ｍ４中に取り入れ
る。この移動相は０．０５Ｍ燐酸およびアセトニトリル
（４： ｌ）からなる。この試料５０μＱをＨＰＬＣカ
ラム中に注入する。検出はＵＶ ２００ｎｍおよび２．
２分つ保持時間で行われる。結果は第１表および第１図
に示すとおりである。
法によって胃内に投与されるＮ、Ｎ’−ビス（２−メト
キシエチル）ピリジン−２，４−ジカルポキサミド５０
ｍｇ／ｋｇを摂取する。４匹のラットからなる各群をＯ
ｌｏ、２５．０，５、ｌ、３．４．５．６．８および１
４時間後に麻酔し、次に大静脈を経て全採血する。この
血液を直ちに遠心分離にかけ、モしてＮ、Ｎ’−ビス（
２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジカルポキサ
ミドをエーテルを用いて血清から抽出する。エーテルを
蒸発させ、次に残留物を移動相１００ｍ４中に取り入れ
る。この移動相は０．０５Ｍ燐酸およびアセトニトリル
（４： ｌ）からなる。この試料５０μＱをＨＰＬＣカ
ラム中に注入する。検出はＵＶ ２００ｎｍおよび２．
２分つ保持時間で行われる。結果は第１表および第１図
に示すとおりである。
第１表： ５０ｍｇ／ ｋｇでの経口投与後におけるＮ
、Ｎ’ビス（２−メトキシエチル）ピリジン ２．４−カルボキサミドの血清レベル ３８．７ ３２．４ １５．６ ０．７ ３．３ ０．５ ０．６ ０．５ ０．３ 上２゜２ 上３゜１ 上１゜５ 上０゜０７ 上２゜２ 上０゜３ 上０゜１ 上０゜３ 上０゜２ ｘ＝４回の測定値の平均 ＳＤ＝標準偏差 ＳＥＭ＝平均値の標準誤差 実施例 ｌ Ｎ Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン２．４
−ジカルポキサミドの製造 ピリジン−２，４−’；カルボン酸１０ｇをトルエン１
５０ｍ（２中に懸濁し、５ＯＣＩ２２９−１ｍ（ｌを室
温で加えた。
、Ｎ’ビス（２−メトキシエチル）ピリジン ２．４−カルボキサミドの血清レベル ３８．７ ３２．４ １５．６ ０．７ ３．３ ０．５ ０．６ ０．５ ０．３ 上２゜２ 上３゜１ 上１゜５ 上０゜０７ 上２゜２ 上０゜３ 上０゜１ 上０゜３ 上０゜２ ｘ＝４回の測定値の平均 ＳＤ＝標準偏差 ＳＥＭ＝平均値の標準誤差 実施例 ｌ Ｎ Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン２．４
−ジカルポキサミドの製造 ピリジン−２，４−’；カルボン酸１０ｇをトルエン１
５０ｍ（２中に懸濁し、５ＯＣＩ２２９−１ｍ（ｌを室
温で加えた。
反応混合物を溶液が透明でありかつガスの発生がもはや
観察されなくなるまで１００°Ｃで加熱した。この溶液
を高真空下に蒸発させ、残留物をジオキサン−１００ｍ
１２中に溶解し、モしてジオキサン１００ｍ１ｌ中に溶
解した２−メトキシエチルアミン２１ｍＱをＯ′Ｃで滴
下して加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後に０
．２Ｍクエン酸を加え（ｐＨ４）、次にその有機相を分
離しそして水洗した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥した後に、それより溶媒を除去して１２．８ｇ（ピリ
ジン−２，４−ジカルボン酸を基準にして７６％収率）
の白色固形物を得た。融点８６°Ｃ０
観察されなくなるまで１００°Ｃで加熱した。この溶液
を高真空下に蒸発させ、残留物をジオキサン−１００ｍ
１２中に溶解し、モしてジオキサン１００ｍ１ｌ中に溶
解した２−メトキシエチルアミン２１ｍＱをＯ′Ｃで滴
下して加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後に０
．２Ｍクエン酸を加え（ｐＨ４）、次にその有機相を分
離しそして水洗した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥した後に、それより溶媒を除去して１２．８ｇ（ピリ
ジン−２，４−ジカルボン酸を基準にして７６％収率）
の白色固形物を得た。融点８６°Ｃ０
第１図は、ウィスターラットに５０ｍｇ／ｋｇで経口投
与した後の血清中のＮ、Ｎ’−ビス（２−メトキシエチ
ル）ピリジン−２，４−カルボキサミドのレベルの推移
を示す。
与した後の血清中のＮ、Ｎ’−ビス（２−メトキシエチ
ル）ピリジン−２，４−カルボキサミドのレベルの推移
を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）ピリジン−２，４−ジカルボニルクロライドとアル
コキシアルキルアミンとの反応に伴う下記の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシによって
モノ置換されているＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを示す）
のＮ，Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）ピリジン−２
，４−ジカルボキサミドの製造において、最初に Ａ）ピリジン−２，４−ジカルボン酸をトルエン中に懸
濁し、２〜３倍モル過剰のＳＯＣｌ＿２を室温で加え、
その混合物をガス発生が止むまで９０〜１１０℃で加熱
し、その透明溶液を蒸発させ次いで得られた中間体をジ
オキサン中に溶解し、そして Ｂ）ジオキサンを４倍モル量の式II Ｈ＿２Ｎ−（Ｒ＾２）−ＯＲ＾３（II） （式中、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキレンを示しそ
してＲ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを示す）のアル
コキシアルキルアミンに加え、そして 次に−５〜＋５℃の温度において、前記Ａ）で製造した
中間体の溶液を前記Ｂ）で製造した溶液に滴下して加え
るか、またはＢ）で製造した溶液をＡ）で製造した中間
体の溶液に滴下して加えるかのいずれかの操作を行い、
引き続き反応を室温で行わせ、次いで反応生成物を酸性
にし、有機相を分離し、水洗し、乾燥しそして溶媒を除
去することからなる前記式 I の化合物の製造方法。 ２）２倍モル過剰のＳＯＣｌ＿２を用いる請求項１記載
の方法。 ３）ピリジン−２，４−ジカルボン酸およびＳＯＣｌ＿
２を１００℃で加熱する請求項１または２記載の方法。 ４）０℃の温度において、Ａ）で製造した溶液をＢ）で
製造した溶液に滴下して加えるかまたはＢ）で製造した
溶液をＡ）で製造した溶液に滴下して加える請求項１〜
３のいずれか１項に記載の方法。 ５）Ａ）で製造した溶液およびＢ）で製造した溶液の２
つの溶液を次いで室温で３時間反応させる請求項１〜４
のいずれか１項に記載の方 法。 ６）少なくとも１つの下記の条件： Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシによってモノ置換
されているＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルを示し、Ｒ＾２が
Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキレンを示し、そしてＲ＾３がＣ
＿１〜Ｃ＿３−アルキルを示す をみたす請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 ７）少なくとも１つの下記の条件： Ｒ＾１が２−メトキシエチルを示し、 Ｒ＾２がエチレンを示し、そして Ｒ＾３がメチルを示す をみたす請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。 ８）経口製剤の製造における請求項１〜７のいずれか１
項に記載の式 I の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3826471.4 | 1988-08-04 | ||
| DE3826471A DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1988-08-04 | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3828140A DE3828140A1 (de) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
| DE3828140.6 | 1988-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0283371A true JPH0283371A (ja) | 1990-03-23 |
| JP2683423B2 JP2683423B2 (ja) | 1997-11-26 |
Family
ID=25870814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1200441A Expired - Lifetime JP2683423B2 (ja) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | Ｎ，ｎ’‐ビス（アルコキシアルキル）‐ピリジン‐２，４‐ジカルボキサミドの製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0353668B1 (ja) |
| JP (1) | JP2683423B2 (ja) |
| KR (1) | KR0137789B1 (ja) |
| AT (1) | ATE113036T1 (ja) |
| AU (1) | AU615324B2 (ja) |
| CA (1) | CA1330802C (ja) |
| DE (1) | DE58908519D1 (ja) |
| DK (1) | DK170748B1 (ja) |
| ES (1) | ES2065355T3 (ja) |
| HU (1) | HU208423B (ja) |
| IE (1) | IE64673B1 (ja) |
| IL (1) | IL91185A (ja) |
| PT (1) | PT91361B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4031000A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| TW199147B (ja) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| EP0533130A1 (de) * | 1991-09-19 | 1993-03-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1235348A (en) * | 1968-12-16 | 1971-06-09 | Dufour Claude | Pyridine carboxylic acid amides |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1989
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