PT92014B - Processo para a preparacao de beta-fenil-tioxilosidos - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE β-FENIL-TIOXILOSIDOS na qual:
- X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio,
- Rj, Rg e Rg, idênticos ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo -CO-R (em que R representa um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo trif 1 uormeti10), um grupo amino, um grupo acetamido(NHCOCHg ) , um grupo alcoxi Cj-C^, um grupo trifluormetilo, um grupo fenilo substituído por um ou vários grupos ciano, nitro ou trif1uormeti10, Rj e Rg, considerados em conjunto, podendo formar com 0 grupo fenilo ao qual eles estão ligados um grupo β-nafta leni lo eventualmente substituído por um ou vários grupos ciano, nitro òu trif1uormeti 10 ; e,
- Y representa 0 átomo de hidrogénio ou um grupo acilo a 1i fá t i co.
E essencialmente caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula
em que X, Rj, Rg e Rg são como anteriormente definidos com um derivado da tioxilose.
presente invento diz respeito, aos novos produtos industriais, os compostos p-D-feniltioxilosidos de fórmula I em baixo. Ele diz igualmente respeito ao seu processo de prepara-ção e sua utilização em terapei£ tica, como agentes antitrombóticos, particularmente antitrombóticos venosos.
Já se propuseram em EP-B-0051023 os derivados de benzoi 1-feni 1-osidos e de pc-hidroxibenzi 1-fenilosidos como agentes anti-u 1 cerosos , anti-agregantes plaquetários, antitrombóticos e oxigenadores cerebrais.
Conhece-se igualmente em EP-A-0 1 33103 os benzi 1-fenilosidos usados como agentes hipocolesterol imiantes e hipol ipidemiantes, alguns destes compostos, em particular o produto do exemplo 1, apresentando além disso os efeitos antitrombóticos.
Acabou-se de se descobrir que os compostos p-D-feni1 -1iοχi1 osidos segundo o invento, estruturalmente diferentes dos produtos conhecidos na ciência anterior, são usados no tratamento e na prevenção das doenças ligadas aos problemas circulatórios, particu 1 a mente como agentes antitrombóticos venosos.
Os compostos segundo o invento apresentam, de modo inesperado, as propriedades antitrombóticas muito superiores àcpelas dos produtos conhecidos na arte anterior, ver para este efeito os resultados dos ensaios comparativos consignados no quadro I a seguir.
Os novos produtos segundo o invento são caracterizados por eles serem escolhidos entre o conjunto constituído pelos p-D-feni1-tioxi1 osidos de formula:
ΟΥ na qual:
- X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio,
- Rj, Rg e Rg, idênticos ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo -CO-R (em que R representa um grupo alquilo em C^-C^ ou um grupo trifluormetilo), um grupo amino, um grupo acetamido (NHCOCHg), um grupo alcoxi em Cj-C^, um grupo trif1uormeti10, um grupo fenilo substituído por um ou vários grupos ciano, nitro ou trifluormetilo, Rj e Rg, considerados em conjunto, podendo formar com 0 grupo fenilo ao qual eles estão ligados um grupo β-nafta 1eni10 eventualmente substituido por um ou vários grupos ciano, nitro ou trifluormetilo; e,
- Y representa 0 átomo de hidrogénio ou um grupo acilo alifático.
As funções hidroxilos do resto β-D-tio xilose são susceptíveis de ser aciladas, particularmente acetiladas. 0 presente invento compreende então os derivados de formula I em que as funções hidroxilos do resto p-D-tioxi lose são aciladas, particu 1 armente acetiladas.
Entre os grupos acilos alifáticos que convêm segundo o invento, pode-se mencionar aqueles que encerram no total 2 a 5 átomos de carbono, o grupo acilo alifático preferido ê CH^CO.
Por grupo alquilo em C,-C4, compreende-se aqui um resto hidrocarbonado, ramificado ou linear, contendo 1 a 4 átomos de carbono, sendo então o grupo alquilo preferido o grupo metilo.
Por grupo alcoxi, em C^-C^, compreende-se aqui um grupo alcoxi em que o resto hidrocarbonado, ramificado ou linear, contendo 1 a 4 átomos de carbono, sendo o grupo alcoxi preferido o grupo metoxi.
Os compostos preferidos segundo o invento são os compostos de formula I na qual:
- X representa um átomo de enxofre ou um átomo de ox i ςρή i o ,
- Rj representa o átomo de hidrogénio,
- peio menos um dos R£ e R^ representa um grupo ciano ou R^ representa o átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo 4-acetilo, um grupo 4-acetamido ou um grupo 2-nitro; e,
- Y representa o átomo de hidrogénio ou um grupo acilo alifático em C2-C5.
Os compostos de fórmula I e os compostos acilados correspondentes podem ser preparados segundo uma reacção de glicosilação caracterizada por:
(1) faz-se reagir um composto de formula:
em que X, Rj, Rg e Rg são como definidos em cima, com um derivado da tioxilose escolhido entre o conjunto compreendendo:
(i) os halogenetos de aci 11ioxi 1 osilo de fórmula:
(ii) as tioxiloses pereci ladas de formula:
(III) (iii) os tricloroacetimidatos de aci11ioxi1 osi1 o de fórmula
OY nos quais Hal representa um átomo de halogéneo tal como Cl ou Br (sendo aqui o átomo de bromo o átomo de halogéneo preferido) e Y representa um grupo acilo, particularmente um grupo acilo a.l ifático compreendendo um número total de átomos de carbono de 2 a 5 e de preferencia o grupo acetilo, num solvente inerte, na razão de 1 mole de II para cerca 0,6 a 1,2 moles de compostos III, IV ou V, em presença de um aceitador de ácido e/ou de um ácido de Lewis e, (ii) se necessário, procede-se a uma reacção de desacílação a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, num álcool inferior em C1-C4(de preferencia o metanol), em presença de um alcoolato metálico (de preferencia o metilato de magnésio ou o metilato de sódio), para obter um composto de formula I em que Y é H.
Os compostos III, IV e V podem ser de configuração ^ou β ou sob forma de uma mistura anomérica das configurações.
As reacções de glicosilação dos fenois e tiofenois II foram conduzidas, quer no arranque do composto III em presença de um catalizador como os sais
ou óxidos de prata, de mercúrio ou de zinco, quer no arranque do composto V em presença de um ãcido de Lewis, particularmente eterato de trifluoreto de boro ou o cloreto de zinco, quer ainda no arranque do composto IV em presença de um ácido de Lewi s.
Segundo um modo preferido de execução do invento, preconiza-se condensar 1 mole de fenol ou tiofenol II com cerca de 1,1 a 1,2 moles de halogeneto de aci11iοχi1 osi1 ο III num solvente inerte escolhido entre os solventes polares ou apoiares (como por exemplo a dimetilf ormam i da , o tetrahidrofurano, o dioxano, o acetonitrilo, o nitrometano, o benzeno, o tolueno, os xilenos e suas misturas), em presença de cianeto mercúrico.
Utilizar-se-á vantajosamente o brometo de 2,3, 4-tri-0-aceti1-5-tio-oí-D-xilopiranosilo numa mistura benzeno/nitrometano( 1 / 1 ) v:v, em presença de 1,1 a 1,3 moles de cianeto mercúrico, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, de preferencia a cerca de 40-50°C, durante 1 a 4 horas, de preferencia durante cerca 2 horas.
Segundo um segundo método de execução do invento, preconiza-se condensar 1 mole de fenol ou tiofenol II com cerca 1, a 1,2 moles de halogeneto de aci11ioxi1 osi1 ο III num solvente inerte(como por exemplo o d i c loraoetano ou o acetonitrilo) em presença de imidazolato de prata e de cloreto de zinco.
Utilizar-se-á vantajosamente o brometo de 2,3,4-tr i-0-acet i 1-5-t io-D-x i 1 op i ranos i 1 o em didorometano ou uma mistura diclorometano/acetonitrilo em presença de 1,5 a 1,7 moles de imidazolato de prata e de 2 a 2,2 moles de cloreto de zinco, a uma temperatura com-9preendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, de preferencia a cerca de 40-60°C, durante 24 a 48 horas.
Segundo um terreiro método preferido de execução do invento, preconiza-se condensar 1 mole de fenol ou tiofenol II com cerca de 0,6 a 1 mole de halogeneto de aci11ioxi1 osi1 ο III num solvente inerte(como por exemplo o tolueno e/ou o acetonitrilo) em presença de óxido de zinco
Utilizar-se-á vantajosamente o brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-D-xilopiranosllo numa mistura to 1ueno/acetonitri1 o, em presença de 0,5 a 1,2 moles de oxido de zinco, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio reaccional, de preferencia a cerca de 40-60°C, durante 18 a 48 horas.
Segundo um quarto método preferido de execução do invento, preconiza-se condensar 1 mole de fenol ou tiofenol II, com cerca de 1,1 a 1,3 moles de tricloroacetimidato de aci 11iοχi1 osi1 o num solvente inerte (como por exemplo o dic1orometano) em presença de eterato de trifluoreto de boro).
Uti1izar-se-á vantajosamente o tric1oroacetimidato de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-oc-D-xilopiranosilo em diclorometano, em presença de 0,1 a 0,4 mole de eterato de trifluoreto de boro em solução em diclorometano ou cloreto de zinco, a uma temperatura compreendida entre -40°C e a temperatura ambiente (15-25°C) , de preferência a cerca de -20°C a 0°C, durante 1 a 5 horas.
A reacção de glicosilação conduz em todos os casos a uma mistura dos isómeros de configuração oC e β em proporções variáveis.
isómero de configuração B é isolado segundo os métodos conhecidos do homem da ciência, como por exemplo a cristalização fraccionada ou a cromatografia, particu 1armente a cromatografia flash i.e. cromatografia sobre coluna de silica e sob pressão segundo a técnica descrita por W. C. STILL e col. em J. Org. Chem.
( 1978), 42 (Ν θ 14 ) 2923.
Os derivados obtidos são submetidos, dado o caso, a uma desacilação, mais particularmente a uma desaceti1 ação, que é realizada a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional num álcool inferior em Cj-C4> em presença do correspondente alcoolato metálico. De preferência, escolher-se-á o metanol como álcool inferior e o metanolato de sódio ou de magnésio como alcoolato metálico.
A reacção de desacilação pode igualmente ser conduzida após glicosilação sem isolar o composto acilado intermediário formado.
Pode-se igualmente realizar a reacção de desacilação por via enzimática, por exemplo por acção da esterase de figado de porco.
Os halogenetos de aciltioxilosilo de fórmula III de configuração β e em que Y representa um grupo acilo alifático encerrando 2 a 5 átomos de carbono são os novos compostos.
Os tric1oroacetimidatos de aciltioxilosilo de formula V em que Y representa um grupo acilo alifático encerrando 2 a 5 átomos de carbono são os novos compostos.
Para chegar aos tiofenóis intermediários de formula II em que X = S preconiza-se:
(i) condensar, em meio básico forte, o cloreto de dimetil-amino-tiocarbamoi1, de fórmula:
Cl
f
H,C (VI) sobre um fenol de formula:
em que Rj, R^ e R^ têm os para obter um composto de significados f ó mu 1 a :
indicados em cima,
em que Rj, R^ e R^ têm os significados indicados em cima, (ii) submeter o composto de formula VII assim obtido a um rearranjo de Newmann (J. Org. Chem. ( 1966 ) 31 , p 3980), por aquecimento, para obter um composto de formula:
I
H,C (VIII) em que Rj , R2 θ R3 têm os significados indicados em cima, (iii) tratar 0 composto de fornula VIII assim obtido por um alcoolato metálico, de preferencia 0 metanolato de sódio ou de magnésio, num álcool inferior em Cj-C4, de preferencia onetanol, a dimeti lf ormamida ou 0 dioxano para obter um tiofenol de formula II em que X = S.
Pode-se igualmente chegar aos tiofenois intermediãrios por substituição nucleofila de um halogenobenzeno em Tetrahedron Letters Vol. 21 p. 3099-3100 (1980) ou segundo o método descrito por Paolo BATTISTONI em Gazzetta Chimica Italiana, 110 p.301 (1980).
Os tiofenois seguintes são os novos compostos:
3.5- bis (trif luometi1)benzenotiol,
3-ciano-4-mercapto-benzonitrilo,
6-mercapto-2-naftalenocarbonitrilo e
3.5- diciano-2-mercapto-benzonitrilo.
Os seguintes dimeti1tiocarbamatos são os novos compostos:
dimetiltiocarbamato de dimeti1tiocarbamato de dimeti 11iocarbamato de dimetiltiocarbamato de dimetiltiocarbamato de dimetiltiocarbamato de dimetiltiocarbamato de fenilo, dimetiltiocarbamato de dimetiltiocarbamato de dimetiltiocarbamato de dimeti1tiocarbamato de dimetiltiocarbamato de
0-4trifluorometilfenilo, 0-3-cianofeni lo,
0-2-c i anofen ilo, 0-2-(6-cianonaftaleni lo) , 0-3,4,5-trimetoxifenilo, 0-2-tr i f 1 uoromet i 1 fen i 1 o , 0-3,5-bis(trifluorometil)
0-2,4-d ic i anofen ilo, 0-4-(4-cianofeni1)fen ilo, 0-2,4,6-tricianofenilo,
S-4-trifluormetilfenilo, S-3-c i anofen i1 o,
dimeti1tiocarbamato de dimetiltiocarbamato de dImeti1tiocarbamato de dimeti 11iocarbamato de dimetiltiocarbamato de fenilo, dimetiltiocarbamato de dimetiltiocarbamato de dimeti1tiocarbamato de
S-2-c i anofen i1 o,
S-2-(6-cianonaftalenilo) ,
S-3,4,5-trimetoxifenilo,
S-2-trifluorometilfenilo,
S-3,5-b i s(trif1uoromet i1)S-2,4-d i c i anofen ilo,
S-4-(4-cianofeni 1 ) feni 1 o e S-2,4,6-tricianofenilo.
Segundo o invento, propõe-se uma composição terapêutica caracterizada por ela encerrar, em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto escolhido entre o conjunto constituído pelos produtos de formula I. Bem entendido, numa tal composição o ingrediente activo intervém em quantidade terapeuticamente eficaz.
Os compostos de formula I são usados em terapêutica como agentes antitrombõticos. Eles são particularmente usados na prevenção e tratamento dos problemas da circulação venosa.
Segundo o invento, preconiza-se a utilização de uma substância pertencendo ao conjunto dos compostos de formula I para obtenção de um medicamento antitrombótico destinado a uma utilização terapêutica em face dos problemas da circulação venosa.
Outras caracterlsticas e vantagens do invento serão melhor compreendidas na leitura que se vai seguir, os exemplos de preparação, em oada 1imitativos , da -15-
dos a títulos de ilustração, e os resultados de ensaios farmacológicos.
Nos exemplos de preparação que se seguem, os compostos foram nomeados precisando a configuração ou B quando a dita configuração foi determinada.
Desde que a configuração não esteja indicada, isto significa que o produto correspondente é uma mistura anomérica das configurações e B nas proporções que não foram determinadas.
PREPARAÇÃO I
Obtenção do 4-cianofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1 -1,5ditiο-β-Ρ-χi1opiranosido (exemplo la)
Sob atmosfera inerte, agita-se uma mistura de 70 ml de benzeno anidro, de 70 ml de nitrometano e de 15 g de tamis molecular 0,4 nm (comercializado por socieda.
de E. MERCK) â temperatura ambiente (15-25°C) durante 0,25h depois adiciona-se 12 g (47.10 mole) de Hg(CN)g. Após ter agitado a mistura resultante 10 minutos à temperatura ambien_ 3 te, adiciona-se 16,9 g (47.10 mole) de brometo de 2,3,4_ 3
-tri-0-aceti1-5-tio-<-P-xi1opiranosido depois 6 g (43.10 mole) de 4-mercapto-benzonitrilo em pequenas fracções. Terminada a adição, a mistura reaccional é aquecida a 40-50°C durante 8 horas depois filtrada sobre Celite (i.e. silica diatomizada por filtração). 0 residuo é lavado várias vezes com acetato de etilo. A fase orgânica que se recolhe é lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN, uma solução aquosa de soda IN, uma solução saturada de cloreto de sódio depois água, até pH neutro;seca-se sobre sulfato de magnésio,filtra-se e evapora-se o solvente.0
produto bruto obtido é recristalizado numa mistura acetato de etilo/éter de petróleo.Obtêm-se 8,65 g (rendimento:49%) do produto de configuração β.
F = 155°C /k /20 c = + 3?o( c = Oj5. CHC1 )
D J
PREPARAÇÃO II
Obtenção do 4-cianofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1 -1,5ditio-ff-D-xilopiranosido (exemplo la)
Uma suspensão de 625 mg (1,76.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-D-xilopiranosi lo, de 200 mg (1,48.10 mole) de 4-mercapto-benzonitrilo e de tamis molecular 400 pm em 10 ml de acetonitrilo, é manti _ 3 da sob agitação, em presença de 605 mg (4.4.10 mole) de cloreto de zinco e de 310 mg (1.8.10 mole) de imidazolato de prata, ao abrigo da luz, sob atmosfera inerte. Após aquecimento a 50°C durante 3 h, filtra-se a mistura reaccio p
nal sobre Celite em acetato de etilo. 0 filtrado é lavado por meio de uma solução de ácido clorídrico IN, de água, de uma solução de soda IN, de água e por fim de uma solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura hexano/acetato de etilo 3/1 (v/v) e precipitação em éter, obtém-se 100 mg (rendimento :17%) do produto esperado.
155°C.
PREPARAÇAO III
Obtenção do 4-cianofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1 -1,5ditiο-β-Ρ-χi 1 opiranosido (exemplo la)
Uma suspensão de 192 mg (0,44.10-3 mole) de tric1oroacetamidato de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio--Dxi1opiranosi1 o, de 71 mg (0,52.10 mole) de 4-mercapto-ben3 zonitrilo, de 20 mg (0,15.10 mole) de cloreto de zinco, de tamis 400 pm em 2 ml de acetonitrilo é mantida sob agitação durante 4 h sob atmosfera inerte. A mistura reaccional p
é em seguida filtrada sobre Celite em acetato de etilo depois lavada por meio de uma solução de soda IN, de água e por fim de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após precipitação em éter, obtém-se 42 mg(rendimento:23%) do produto esperado.
F = 155°C.
PREPARAÇAO IV
Obtenção do 4-cianofeni1-2,3,4-tri-0-acetί1 -1,5ditiο-β-Ρ-χi1opiranosido (exemplo la) o
Uma suspensão de 16,9 g (47.10 mole) de brometo de 2,3,4-tr i-0-acet i 1-5-t io--D-x i 1 op i ranos i 1 o , de 6 g (43.10 mole) de 4-mercaptobenzonitri1 o, de 3,5 g (43.10 mole) de óxido de zinco (ZnO) em 120 ml de tolueno anidro e 120 ml de acetonitrilo é mantida sob agitação sob atmosfera inerte em presença de tamis molecular (1 mm),durante 18 horas a 50°C. Após filtração do meio reaccional
D sobre Celite em acetato de etilo, a fase orgânica obtida é lavada por meio de uma solução de HC1 IN duas vezes, com
uma solução de soda IN e por fim com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após precipitação em éter, obtém-se 11,30 g (rendimento:64%) do produto esperado.
F = 155°C.
PREPARAÇÃO V
Obtenção do 4-c 1 anofeni1 o-1,5-ditio-p-Dxi1opiranosido (exemplo 1)
Sob atmosfera de azoto, põe-se em SLspensão 8,5 g (21.10 mole) de 4-cianofenil 2,3,4-tri-0-aceti1 - 1 , 5-ditio-p-D-xi1opiranosi1 o (exemplo la) em 100 ml de metanol depois adiciona-se 2 ml de metilato de sódio (8% de Na p/v em metanol). 0 meio reaccional é agitado à temperatura ambiente até dissolução completa do produto de arranque (2 horas), depois neutralizado por adição de
D t resina Amberlite IR 120H . 0 metanol ê evaporado sob pressão reduzida: o produto bruto obtido é recrista1izado numa mistura etanol/água 65/25 (v/v). Obtém-se 5,3 g (rendimento: 89,7%) do produto esperado.
F = 175°C £ca720°C = +35,8°(c= 0,5; CH^OH).
D J
-19PREPARAÇÃO VI
Obtenção do 4-nitrofenil-2,3,4-tri-0-acetil-I,5ditiο-β-D-xiIopiranosido (exemplo 2a)
Segundo o método operatório descri3 to na preparação I, partindo de 6 g (38.10 mole) de 4-nitrobenzeno tiol, de 10,7 g (42,10 mole) de cianeto mercúrico Hg(CN)g e de 15,1 g (42.103 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-cZ-D-xi1opiranosi1 o, obtém-se 10,8 g (rendimento:66%) do produto esperado.
F = 182°C /“X?30 C = +50)8°(c= o,64; CHClg)
PREPARAÇÃO VII
Obtenção do 4-nitrofenil-2,3,4-tri-0-acetiI-l,5d i t i o-fS-D-x i 1 op i ranos i do (exemplo 2a)
Segundo o método operatório descri- 3 to na preparação IV, partindo de 6 g (38.10 mole) de
4-nitrobenzenotiol, de 15,1 g (42.10 mole) de brometo de 2 , 3,4-tri-0-aceti1 -5-1iο-X-D-xi1opiranosi1 o e de 3,2 g (39.10 mole) de óxido de zinco (ZnO), obtém-se após precipitação em éter 13 g (rendimento: 79%) do produto esperado.
F = 182°C.
PREPARAÇÃO VIII
-20Obtenção do 4-nitrofeni1-1,5-ditio-p-Dxi1opiranosido (exemplo 2)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, partindo de 10,3 g (24.10 mole) de 4-nitrofenil 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 2a), obtém-se, após recrista1ização numa mistura etanol/água 1/1 (v/v), uma quantidade de 5,4 g (rendimento: 74%) do produto esperado.
F = 168°C.
fot230°c = + 54o (c= 0)64 . CH^OH)
PREPARAÇÃO IX
Obtenção do 2-nafta Ieni1-2,3,4-tri-0-acetil-l,5ditiο-β-Ρ-χi 1 opiranosido (exemplo 3a)
Segundo o método operatório descrito na preparação I, partindo de 6,8 g (42.4.10 mole) de 2-nafta 1enetio 1 , de 10,8 g (42,4.10-3 mole) de cianeto mercúrico Hg(CH)2 e de 12 g (33,2.10-3 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-í<-D-xilopiranosilo!obtérn-se
5,84 g (rendimento do produto esperado.
E = 151 C
20°C = - 41,5°(c= 1 , 6 ; CHC13
-21PREPARAÇÃO X
Obtenção do 2-nafta 1 eni1 o-1,5-ditiο-β-Ρxi1opiranosido(exempIo 3)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, partindo de 5,8 g (13.10 mole) de 2-naftalenil 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio- <?<-D-xilopiranosi do (exemplo 3a), obtém-se, após recrista1ização numa mistura etanol/água 4/1 (v/v), uma quantidade de 3,45 g(rendimento: 86%) do produto esperado.
F = 163-164°C.
ΖΛ,Ζ^ΟθΟ = +31 , l°(c = 0,9; CH30H)
PREPARAÇÃO XI
Obtenção de dimeti1tiocarbamato de 0-4trifluormeti lfeni Io
A uma solução de 3,63 g (65.10 mole) de potassa em 100 ml de água e 100 ml de ace tona adiciona-se 10 g (62.10 mole) de 4-trif1uorometi1fenol. A mistura obtida é agitada 45 minutos à temperatura ambiente depois arrefecida a 0°C antes da adição de 8,77g (71.10 mole) de cloreto de dimeti11iocarbamoi 1 o.0 meio reaccional assim obtido é em seguida agitado durante 4 horas à temperatura ambiente, depois hidrolizado. 0 produto esperado é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica assim obtida é lavada por meio de uma solução aquosa de soda IN, depois uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e por fim água, depois seca e evaporada sob pressão reduzida. Obtém-se 17 g(rendimento quantitativo) do produto esperado.
PREPARAÇAO XII
Obtenção do dimetiItiocarbamato de S-4trifluorometilfenilo
Sob atmosfera de azoto levam-se 17 g (68.10 mole) de dimeti1tiocarbamato de 0-4-trif1uormetilfenilo a 220°C durante 5 horas. Após purificação por cromatografia flash eluindo com uma mistura tolueno/acetato de etilo 8/1 (v/v), obtêm-se 13 g (rendimento:80%) do produto esperado.
PREPARAÇAO XIII
Obtenção do 4-trif1uorometiIbenzenotiοI
Sob atmosfera de azoto ,disso 1 vem-se 12 g (48.10 mole) de dimeti 11iocarbamato de S-4-trif1uorometi1feni1 o, em 125 ml de dimeti1 formamida. A solução obtida é arrefecida a 0°C depois adicionam-se 25 ml de metilato de sódio em solução a 18% em metanol. Após,
1,5 hora de agitação, o meio reaccional é hidrolizado sobre uma mistura ácido clorídrico ΙΝ/gelo depois extraído com acetato de etilo. A fase orgânica obtida ê lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio depois evaporado sob pressão reduzida. Obtém-se, após purificação por cromatografia flash eluindo com uma mistura hexano/acetato de etilo 8/1 (v/v), uma quantidade de 6,2 g (rendimento:67%) do produto esperado.
-23PREPARAÇÃO XIV
Obtenção do 4-trifluorometi1-2,3,4-tri-0-aceti1-1,5ditiο-β-Ρ-χi Iopiranosido (exemplo 4a)
Segundo o método operatório des_ η crito na preparação I, partindo de 5,58 g (32.10 mole) de 4-trifluorometi1-benzenotio1, de 8,87 g(35.10 mole) de cianeto mercúrico Hg(CN)2 e de 12,3 g (35.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-<-D-xi1opiranosilo, obtém-se 6,2 g (rendimento: 40%) do produto esperado.
F = 160°C /k Z2d°°C = + 16° (c = 0,5 ; CHC 13)
PREPARAÇÃO XV
Obtenção 4-trifluorometil-2,3,4-tri-0-acetil-l,5ditiο-β-Ρ-χi1opiranosido (exemplo 4a)
Segundo o método operatório des3 crito na preparação IV, partindo de 5,6 g (32.10 mole) de
4-trifluorometilbenzenotiol, de 12,3 g (35.10”3 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-X.-d-xi1opiranosi1 o e de 2,55 g (32.10 mole) de oxido de zinco (ZnO),obtém-se após precipitação em éter 7,4 g (rendimento: 48%) do produto esperado.
F = 160°C.
-24PREPARAÇÃO XVI
Obtenção do 4-trifluorometi1-1,5-ditio-fi-Dxi1opiranosido (exemplo 4)
Segundo o método operatório des_ 3 crito na preparação V, partindo de 6,2 g (14.10 mole) de 4-tr i f 1 uoromet i l-2,3,4-tri-0-acetil-l,5-dit i ο-β-Οχ i 1 op i ranosido (exemplo 4a), obtêm-se, após purificação por cromatografia flash eluindo com uma mistura CHCl^/CHgOH 4/1 (v/v), uma quantidade de 2,05 g (rendimento:45%) do produto esperado.
F = 128-130°C /ot Ζθ3°0 = + 10°(c =0,5; CH30H)
PREPARAÇAO XVII
Obtenção do dimeti 11iocarbamato de 0-3-cianofenilo
Segundo o método operatório descri_ 3 to na preparação XI, partindo de 15 g (126. mole) de _ o
3-hidroxlbenzonitrilo, de 17,9 g (145.10 mole) de clore_ 3 to de dimeti Itiocarbamoi lo e de 7,4 g (132.10 mole) de potassa, obtém-se 29 g (rendimento quantitativo) do produto esperado.
F = 108°C.
-25PREPARAÇÃO XVIII
Obtenção do dimeti1tiocarbamato de S-3-cianofeni1 o
Segundo o método operatório descrito na preparação XII, no arranque de 29 g (141.10 mole) de dimetiltiocarbamato de 0-3-cianofenilo,obtém-se 19 g (rendimento: 65,5 %) do produto esperado.
F = 104°C.
PREPARAÇAO XIX
Obtenção do -Smercaptobenzonitri lo
Segundo o método operatório descrito _ -3 na preparação XIII, partindo de 19 g (92.10 mole) de dimeti11iocarbamato de 0-3-cianofeni1 o, obtém-se 10,3 g (rendimento: 83,1%) do produto esperado fundindo a 91-95°C.
PREPARAÇAO XX
Obtenção do 3-cianofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1 -1 , 5ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 5a)
Segundo o método operatório descrito na preparação I, partindo de 9,3 g (67.10 mole) de 3-mercapto benzonitri1 o, de 18 g (73.10 mole) de cianeto mercúrico (Hg(CN)2 e de 26,14 g (73.103 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-oL-D-xilopiranosilo,obtém-se 8,55 g do produto esperado.
F = 133°C f^70°°C = +0,9°(c = 0,44; CHC13).
PREPARAÇAO XXI
Obtenção do 3-cianofeni 1-2,3,4-tri-0-aceti1-1,5ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 5a)
Segundo o método operatório des_ 3 crito na preparação IV, partindo de 10,3 g (74.10 mole) de 3-mercaptobenzonitrilo, de 28,94 g (81,5.10 mole) de brometo de 2,3,4-tr i-0-acet i 1-5-1 io-<<-D-x i 1 op i ranos i 1 o e de _ 3
6,05 g (74,3.10 mole) de óxido de zinco (ZnO),obtém-se 9,6 g (rendimento: 31%) do produto esperado.
F = 133°C
PREPARAÇAO XXII
Obtenção do 3-cianofeni1 - 1,5-ditίο-β-Ρxi Iopiranosido (exemplo 5)
Segundo o método operatório descri_ 3 to na preparação V, partindo de 8,50 g(20.10 mole) de 3-cianofenil 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido, obtém-se após recristalização em metanol, 3,10 g (rendimento: 54,3%) do produto esperado.
F = 194-195°C
Z* 7^° c = - 5,4° (C = 0,48; CH30H).
-2.Ί PREPARAÇÃO XXIII
Obtenção do dimeti1tiocarbamato de 0-2-cianofenilo
Segundo o método operatório des_ 3 crito na preparação XVI, partindo de 15 g (126.10 mole) de 2-hidroxibenzonitrilo, de 17,9 g(145.10 mole) de _ 3 cloreto de dimetiltiocarbamoilo e de 7,4 g (126.10 mole) de potassa, obtém-se 24,1 g (rendimento: 94%) do produto esperado.
F - 112°C.
PREPARAÇÃO XXIV
Obtenção do dimetiItiocarbamato de S-2-cianofeni 1 o
Segundo o método operatório descri_ 3 to na preparação XII, no arranque de 28 g (136.10 mole) de d imet i 11 iocarbanato de 0-2-cianofèni1 o , obtém-se 20 g (rendimento: 71,4%) do produto esperado.
F = 70°C.
PREPARAÇÃO XXV
Obtenção do 2-mercaptobenzonitri 1 o
Segundo o método operatório descrio to na preparação XIII, partindo de 20 g (97.10 mole) de dimeti11iocarbamoi1 o de S-2-cianofeni1 o, obtém-se 10,9 g (rendimento: 83,2%) do produto esperado sob forma de óleo. nD = 1,496
PREPARAÇAO XXVI
Obtenção do 2-cianofeniI-2,3,4-tri-0-acetil-I,5ditio-p-D-xiIopiranosido (exemplo 6a)
Segundo o método operatório descrito na preparação I, partindo de 9,70 g (72.10 mole) de 2-mercaptobenzonitrilo, de 19,45 g (77.10 mole) de cianeto mercúrico Hg(CN)2 e de 27,4 g (77.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-ot-D-xi1opiranosi1 o obtém-se 14,7 g (rendimento: 50%) do produto esperado.
F = 160°C ^720°6 = - 45,5° (c = 0,4; CHC1J
D J
PREPARAÇAO XXVII
Obtenção do 2-cianofenii-2,3,4-tri-0-acetil-l,5d i t i ο-β-D-xiI op i ranos i do (exemplo 6a)
Segundo o método operatório descrito na preparação IV, partindo de 10,7 g (79,2.10 mole) _ 3 de 2-mercaptobenzonitrilo, de 30,2 g (85.10 mole) de brometo de 2,3,4-tr1-0-aceti1-5-tio-<-D-xi1opiranosilo e de 6,3 g (77,4.10 mole) de oxido de zinco (ZnO).Obtém-se após cristalização em éter 19,3 g (rendimento: 60%) do produto esperado.
F x 160°C
PREPARAÇAO xxviii
Obtenção do 2-cianofeni1-1,5-ditio-p-Dxi1opiranosido (exemplo 6)
Segundo o método operaório descri_ 3 to na preparação V, partindo de 14,5 g (35.10 mole) de 2-cianofenil-2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-J3-D-xilopiranosido (exemplo 6a), obtém-se, após recrista1ização em metanol,uma quantidade de 8,39 g (rendimento : 84,6%) do produto esperado
F = 118-119°C
A 220°C = + 12,5° (c = 0,52 : CH^OH)
D J
PREPARAÇAO XXIX
Obtenção do 2-nitrobenzenetio 1
Adicionam-se 15,24 g (63,4.ÍO-^ mole) de sulfureto de sódio (Na2S,9H20) a uma solução de 10 g (63,4.10 mole) de 2-cloronitrobenzeno. A solução obtida ê agitada â temperatura ambiente durante 12 horas. 0 meio reaccional é hidrolizado sobre uma mistura gelo/ácido clorídrico IN, 0 precipitado amarelo formado é filtrado e as águas mães são extraídas com acetato de etilo. A fase orgânica assim obtida é lavada com água até pH neutro, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Obtém-se 5,2 g de óleo que se adiciona a 3,8 g de precipitado. Estes 9 g do produto resultante são purificados por cromatografia sobre silica eluindo com uma mistura hexano/acetona 95/5 (v/v). Obtêm-se 6,02 g (rendimento:61 % ) da produto esperado.
PREPARAÇÃO XXX
Obtenção do 2-nitrofen11-2,3,4-tri-0-aceti1 - 1,5Segundo o método operatório descri3 to na preparação I, partindo de 6 g (38,7.10 mole) de 2-nitro benzenotiol, de 10,75 g (42,5.10 mole) de cianeto _3 mercurico Hg (CN)g e de 15,12 g (42.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio- <-D-xi1opiranosi1 o, obtém-se 8 g (rendimento: 48%) do produto esperado.
F = 176°C <k 720°C = +15°(c= 0,5; CHgClg/CHgOH 1/1 (v/v))
PREPARAÇÃO XXXI
Obtenção do 2-nitrofeni1-2,3,4-1ri-0-aceti1 - I,5ditiο-β-Ρ-χi1opiranosido (exemplo 7a)
Segundo o método operatório descri □ to na preparação IV, partindo de 6,1 g (39,3.10 mole) de 2-nitrobenzen otio1, de 15,40 g (43,3.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-ot-D-xi1opiranosi1 o e de 3,68 g (45,2.10-3 mole) de oxido de zinco (ZnO),obtém-se 9,87 g (rendimento: 58%) do produto esperado.
PREPARAÇÃO XXXII
Obtenção do 2-nitrofeni1 -1,5-ditio-/-Dxi1opiranosido (exemplo 7)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, partindo de 8 g (18,6.10 mole) de 2-nitrofenol 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 7a), obtêm-se, após recristalizaçâo em metanol, uma quantidade de 4,68 g (rendimento : 83,2%) do produto esperado.
F = 185°C
Í^2q°°C = +12,4°(c= 0,5; CH2C12/CH3OH 1/1 (v/v))
PREPARAÇAO XXXIII
Obtenção do dimetiltiocarbamato de 0-2-(6cianonaftaleni lo)
A uma suspensão de 8,05 g _ 3 (47.10 mole) de 2-hidroxi-6-nafta 1enecarbonitri1 o em 50 ml de acetona e 90 ml de água, adiciona-se 2,85 g (51.10 mole) de potassa em pastilha. Aquece-se a mistura reaccional a 50°C durante trinta minutos agitando vigorosamente. A mistura é em seguida levada a 0°C e adiciona-se gota a gota, 6,4Eg (52.10 mole) de cloreto de dimeti11iocarbamoi1 o em 80 ml de acetona. Acabada a adição, agita-se durante três horas à temperatura ambiente. 0 meio reaccional é concentrado por evaporação sob pressão reduzida,depois bidrolizado.Após filtração do precipitado,obtém-se 11,3 g (rendimento:94%) do produto esperado.
F = 153-154°C.
PREPARAÇÃO XXXIV
Obtenção do dimetiltiocarbamato de 5-2-(6cianonaftalenilo
Sob uma atmosfera de azoto e sob agitação , aquecem-se 10 g (39.10 mole) de dimeti1tiocarbamato de 0-2-(6-cianonafta 1eni1 o), a 250°C durante seis horas. 0 desaparecimento do produto de arranque é controlado por cromatografia sobre camada fina eluindo com uma mistura acetato de eti 1 o/to 1 ueno 1/4 (v/v). Obtém-se 7,6 g (rendimento : 76%) do produto esperado.
F = 166-168°C
PREPARAÇÃO XXXV
Obtenção do 6-mercapto-2-naftalenecarbonitrilo
Sob atmosfera de azoto e sob agitação, põe-se em suspensão 7,15 g (27,9.10 J mole) de dimetiltiocarbamato de 0-2-(6-cianonafta 1eni1 o), em 50 ml de dioxano, depois ad ic ionan-se 16 ml (55,8.10 mole) de metilato de sódio (solução a 8% de Na p/v em metanol) à mistura.0 meio reaccional é agitado a 21°C durante duas horas e controla-se por cromatografia sobre camada fina eluindo com uma mistura acetato de etilo/to 1 ueno 1/3 (v/v). 0 meio reaccional é hidrolizado sobre uma mistura gelo/HCl concentrado e o precipitado formado é filtrado. Obtém-se 5,4 g (rendimento: 100 %) do produto esperado.
F = 113-115°C
PREPARAÇÃO XXXVI
Obtenção do 2-(6-cianonaftaleni1)-2,3,4-tri-0 acetil1,5-ditiο-β-Ρ-χi1opiranosido (exemplo 8a)
Segundo o método operatório descrito na preparação I, partindo de 5 g (27.10 mole) de 3
6-mercapto-2-naftalenecarbonitrilo, de 7,5 g (29.10 mole) _ o de cianeto mercúrico Hg(CN)2 e de 12 g (32.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-1io-<-P-xi1opiranosi1 o obtém-se 1,6 g (rendimento : 12,9%) do produto esperado.
F = 228-230°C /Gz 723°C = + 73,4°(c - 0,5 ; CHC13)
PREPARAÇÃO XXXVII
Obtenção do 2-(6-cianonaftalenil)-2,3,4-tri-0-acetil1 , 5-ditiο-β-Ρ-χi1opiranosido (exemplo 8a)
Segundo o método operatório des_ 3 crito na preparação IV, partindo de 5 g (27.10 mole) de 6-mercapto-2-naftalenecarbonitrilo, de 12 g (32,4.10 mole) de brometo de 2,3,4-tr i-0-acet i 1 -5-t i o--D-x i 1 op i ra nos i 1 o e de 2,2 g (27.10 mole) de óxido de zinco (ZnO), obtém-se após precipitação em éter 1,5 g do produto esperado.
F - 228-230°C
PREPARAÇÃO XXXVIII
Obtenção do 2-(6-cianonaftaleniI)-1,5-ditio-β-Ρxi 1 opiranosido(exemp1 o 8)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, partindo de 1,27 g (2,76.10 mole) de 2-(6-cianonaftalenil) 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 8a) obtém-se, após recrista1ização numa mistura metanol/clorofõrmio 1/1 (v/v), uma quantidade de 0,340 g (rendimento: 37%) do produto esperado.
F = 226-228°C
Zoi724°C = +45,9°(c = 0,3; DMSO).
PREPARAÇÃO XXXIX
Obtenção do fenil 2,3,4-tri-0-aceti1 - 1,5-ditiο-β-Ρxi 1 opiranosido (exemplo 9a)
Segundo o método operatório descrito o na preparação I, partindo de 4 g (36,3.10 mole) de benzenetiol, de 14 g (39,4.10-2 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-°<-xilopiranosilo e de 10 g (39.10-2 mole) de cianeto mercurico (HgíCN^), obtêm-se após cristalização em éter 7,3 g do produto esperado,
F = 130°C £^2g°°C = +14,6°(c = 0,5; CHC13)
PREPARAÇAO XL
Obtenção do fenil 2,3,4-tri-0-aceti1 - 1,5-ditiο-β-Ρxi lopiranosido (exemplo 9a)
Segundo o método operatório descrito na preparação IV, partindo de 4 g (36,3.10 mole) de benzenetiol, de 15 g (42,3.10^ mole) de brometo de 2,3,4-tri-O-aceti1-5-tio--D-xilopiranosilo e de 3 g (36,8.10“^ mole) de óxido de zinco (ZnO), obtém-se após cristalização em éter 4,5 g (rendimento: 32,29%) do produto esperado.
F = 130°C.
PREPARAÇÃO XLI
Obtenção do fenil 1 , 5-ditiο-β-Ρ-χilopiranosido (exemp1 o 9)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, partindo de 6,9 g (18.10 mole) de fenil 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 9a), obtém-se, após recrista1ização numa mistura etanol/ãgua 50/10 (v/v), uma quantidade de 3,7 g (rendimento :80 %) do produto esperado.
F = 150-151°C
C = _θο (c = 0)5. ch^qh).
PREPARAÇAO XLII
Obtenção do 3,4,5-trimetoxifenil-2,3,4-tri-0-acetilI>5-ditio-^-D-xilopiranosido(exempIo 10a)
Segundo o método operatório descri_ 3 to na preparação I, partindo de 11,35 g (57.10 mole) de
3,4,5-trimetoxibenzenetio 1 , de 14,32 g (57,10-3 mole) de cianeto mercúrico Hg(CN)2 e de 22,15 g (62.10-3 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-1io-oó-D-xilopiranosi1 o, obtém-se 7,52 g (rendimento : 28%) do produto esperado.
F = 101°C f^2p5°C = - 43°(c = 0,2; CH30H)
PREPARAÇÃO XLIII
Obtenção do 3,4,5-trimetoxifeni1 -1,5-ditio-ft-Dxi 1 opiranosido (exemplo 10)
Segundo o método qceratório descriO to na preparação V, partindo de 4,65 g (9,8.10 mole) de
3,4,5-trimetoxifenil 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 10a), obtém-se, após recrista 1 ização numa mistura metano 1/água 1/1 (v/v), uma quantidade de 2,4 g (rendimento : 70%) do produto esperado.
F = 166°C
2q°°C = -12°(c = 0,2; CH30H)
PREPARAÇAO XLIV
Obtenção do 4-acetilfeni1 2,3,4-tri-0-aceti1 - 1,5ditiο-β-D-xi1opiranosido (exemplo 11a)
Segundo o método operatório descrito na preparação I, partindo de 1,03 g (6,7.10 mole) de 4-mercaptoacetofenona, de 1,72 g (6,8.10 mole) de cianeto mercúrico HgíCN)^ e de 2,65 g (7,5.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-1io- ot-D-xi1opiranosi1 o, obtém-se 0,36 g (rendimento: 12,5 %) do produto esperado.
F = 122°C £k_732°C = + 46,5°(c = 0,29; CHC13)
PREPARAÇAO XLV
Obtenção do 4-acetilfenil-2,3,4-tri-0-acetil-I,5ditiο-β-D-xi1opiranosido (exemplo 11a)
Segundo o método operatório deso crito na preparação IV, partindo de 1,27 g (8,43.10 mole) _ 3 de 4-mercaptoacetofenona, de 3,27 g (9,2.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-<-D-xi1opiranosi1 o - 3 e de 0,68 g (8,35.10 mole) de oxido de zinco (ZnO),obtém-se 0,42 g (rendimento : 11%) do produto esperado.
F = 122°C
PREPARAÇAO XLVI
Obtenção do 4-acetilfeni1-1,5-ditio-p-Dxilopiranosido (exemplo 11)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, partindo de 0,34 g (0,8.10 mole) de 4-acetilfeni1 2,3,4-tri-0-aceti1 -1,5-ditiο-β-D-xi1opiranosido (exemplo 11a), obtém-se após recrista1ização numa mistura metanol/água 1/1 (v/v), uma quantidade de 0,12 g (rendimento : 50 %) do produto esperado.
F = 175°C
Z<2g5°C = + 34°(c = 0,2; CH30H)
PREPARAÇAO XLVII
Obtenção do 3-nitrofenil 2,3,4-tri-0-aceti1 - 1,5ditio^-D-xilopiranosido(exemplo 12a)
Segundo o método operatório des3 crito na preparação I, partindo de 10 g (64,5.10 mole) de 3-nitrobenzenetio 1, de 16,29 g (64,5.10 mole) de cianeto mercúrico (Hg(CN)2), de 25,2 g (70,9.10-3 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1 -5-tio-o<-D-xi1opiranosi 1 o, obtém-se após purificação por cromatografia flash eluindo por meio de uma mistura to 1ueno/acetato de etilo 9/1 (v/v) depois recri sta 1 ização em éter, uma qfintidade de 7,44 g (rendimento ; 27%) do produto esperado.
F = 121°C
Zyj20oc = +lj8o(c = 0j5; Ch3oh)
PREPARAÇÃO XLVIII
Obtenção do 3-nitrofeni1 - 1,5-ditio-p-Dxi1opiranosido (exemplo 12)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, partindo de 7,18 g (16,7.10 mole) de 3-nitrofenil 2,3,4-tri-0-aceti1 - 1,5-ditio-p-D-xi1opiranosido (exemplo 12a),obtém-se 3,9 g (rendimento :77%) do produto esperado.
F = 152-154°C ^7d°°C = -3,6°(c = 0,5; CH30H)
PREPARAÇÃO IL
Obtenção do dimeti1tiocarbamato de 0-2tr if1uoromet i 1 fep i Io
Segundo o método operatório q
descrito na preparação XI, partindo de 3,95 g (24,3.10 mole) de 2-trifluorometiIfenol , de 1,43 g (25,6.10^ mole) de potassa e de 3,46 g (28.10 mole) de cloreto de dimetiltiocarbamoil obtém-se 5,37 g (rendimento: 89%) de óleo amare 1 o.
nD
24,5°C
1,528
PREPARAÇAO L
Obtenção do dimeti ltiocarbamcto de S-2trifluorometi1feniIo
Segundo o método operatório descrito na preparação XII, partindo de 5,37 g (21,5.10 mole) de dimetiltiocarbamato de 0-2-trif 1 uorometi1fenilo, obtém-se , após purificação por cromatografia Flash eluíndo com uma mistura tolueno/acetato de etilo 98/2 (v/v),uma quantidade de 3,2 g (rendimento: 60%) do produto esperado. „n25°C , cion
PREPARAÇAO LI
Obtenção do 2-trifIuorometi1benzenotio 1
Segundo o método operatório descrito na preparação XIII, partindo de 2,72 g (10,9.10 mole) de dimetiltiocarbamato de S-2-trifluorometilfenilo, obtém-se 2 g (rendimento quantitativo) do produto esperado.
PREPARAÇAO LII
Obtenção do 2-trifIuorometilfenil-2,3,4-tri-0acetiI-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido(exgrplo 13a)
Segundo o método operatório descrito na preparação I, partindo de 1,8 g (10.10 mole) de 2-trif1uorometi1-benzenotio 1 , de 2,55 g (10.10 mole) de cianeto mercúrico (Hg(CN)g) e de 3,95 g (11.10.3 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1 -5-tio-oó-D-xi1op1ranosi 1 o, obtém-se 1,53 g (rendimento : 34% ) do produto esperado.
F = 152°C
ZX73O°C = +64°(c = 0,5; CHgOH)
PREPARAÇAO LIII
Obtenção do 2-trif1uorometilfeni1 -1,5-ditio-B-Dxi 1 opiranosido(exemp1 o 13)
Segundo o método operatório des_ 3 crito na preparação V, partindo de 1,38 g (3.10 mole) de 2-trif1uorometilfen i1-2,3,4-tri-0-acet i1 - 1,5-d i t i o-p-D-xilopiranosilo (exemplo 13a ), obtém-se , após recrista 1 ização numa mistura metanol/ãgua 1/1 (v/v), uma quantidade de 0,75 g (rendimento: 75%) do produto esperado.
F = 114-115°C C = + 34°(c = 0,5; CHgOH)
PREPARAÇÃO LIV
Obtenção do 4-(4-iodofeni1)benzonitri1 o
Aquece-se uma mistura de 15 g
| (33,2.10-3 | mole) | de | 4,4'-di iodo- 1,1'- | b ifen i lo | de 3,13 g |
| (34,9.1o-3 | mole) | de | cianeto mercúrico | e de 2, | 75 g |
| (34,9. 10-3 | mole) | de | piridina a 200°C | durante | 15 minutos |
depois adicionam-se à mistura 6 ml de dimeti1 formamida.Após arrefecimento o meio reaccional ê hidrolizado por uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. 0 produto esperado é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica obtida é lavada com água até pH neutro, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. Obtém-se após purificação por cromatografia flash eluindo com uma mistura clorofórmio/ /tolueno 1/1 (v/v), uma quantidade de 3,28 g (rendimento: 33%) de sólido amarelo.
F = 152-168°C
PREPARAÇAO LV
Obtenção do 4-(4-mercaptofeni1)benzonitri1 o
Dissolvem-se 3,25 g (10,8.10-3 mole) de 4-(4-iodofeni1)benzonitrilo em 50 ml de hexametilfosforamida depois adicionam-se à solução 3,05 g _ o (43,4.10 mole) de tiometllato de sódio.A mistura reaccio nal é aquecida a 100°C durante 1,5 hora depois, após arrefecimento ,hidro1isada sobre uma mistura ácido clorídrico lN/gelo. 0 produto esperado é extraído com acetato de etilo.A fase orgânica assim obtida é lavada com água até pH neutro,seca sobre sulfato deragnésio depois evaporada sob
pressão reduzida. Obtém-se 2,4 g (rendimento quantitativo) de sólido amarelo pálido.
F = 105-115°C
PREPARAÇAO LVI
Obtenção do 4-(4-cianofeni1)feni1-2,3,4-tri-0acetil-I,5-ditio-p-D-xilopiranosido(exemplo 14a)
Segundo o método operatório descri3 to na preparação I, partindo de 2,3 g (10,9.10 mole) de 4-(4-mercaptofeni1)benzonitri1 o, de 4,26 g (11,9.10 mole) de brometo de 2,3,4-tr i-0-acet i 1-5-t i o-o<-D-x i 1 op i ra nos i 1 o e de 2,75 g (10,9.10-3 mole) de cianeto mercúrico (HgíCN)^), obtém-se, após purificação por cromatografia flash eluindo com cloreto de metileno, uma quantidade de 0,540 g (rendimento: 10 %) do produto esperado.
F = 150°C
Zk 7^0 C -+io,2°(c = 0,5; CHC13)
PREPARAÇAO LVII
Obtenção do 4-(4-cianofeniI)feniI - 1,5-ditio-p-Dxi1opiranosido(exemp1 o 14)
Segundo o método operatório descri3 to na preparação V, partindo de 0,340 g (70,1.10 mole) de 4-(4-cianofenil)fenil 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-/3-D-xilopiranosido (exemplo 14a) e de 17 ml de metilato de sódio
(solução a 8% de Na p/v em metanol), obtém-se apôs purificação por recrista1ização em metanol 0,200 g (rendimento ;80%) do produto espanado.
F = 168°C />2q°°C = + 5,4°(c = 0,5; CH3OH/CH3C1 1/1 (v/v))
PREPARAÇAO LVIII
Obtenção do dimeti 11iocarbamato de 0-3,5bis(trifluorometil)fenilo
Dissolvem-se 0,975 g (17,4.10”^ mole) de potassa em pastilhas em 60 ml de água,depois adicionam-se 3,81 g (16,5.10 mole) de 3,5-bis(trif1uorometi1)benzenotiol e a mistura obtida é agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente.Uma solução de 2,35 g (19.10~3 mole) de cloreto de dimeti11iocarbamoi1 o em 60 ml de acetona é em seguida adicionada gota a gota depois a solução assim obtida é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente.0 meio reaccional é hidrolizado sobre uma mistura de gelo e de ácido clorídrico IN, depois extraido com acetato de etilo.
A fase orgânica é lavada com água até pH neutro, seca sobre sulfato de magnésio, descorada com negro animal e evaporada sob pressão reduzida.Obtém-se 4,81 g do produto esperado (rendimento; 92%) sob forma de um sólido amarelo pálido.
F = 71-80°C
PREPARAÇAO LIX
Obtenção do dimetiltiocarbamato de S-3,5bis(trifluorometil)fen ilo
Aqucem-se 4,81 g ( 15.103 mole) de dimeti1tiocarbonato de 0-3,5-bis(trif1uorometi1)feni1 a 200-210°C durante 2 horas.Obtém-se 2,81 g (rendimento: 58,4%) do produto esperado sob forma de óleo amarelo.
o,
C nD
1,4710
PREPARAÇAO LX
Obtenção do 3,5-bis(trif1uorometi1)benzenetio 1
2,25 g (7,1.10-3 mole) de dimeti1tiocarbamato de S-3,5-bis(trif1uorometi1)feni1 o,são dissolvidos em 2,2 ml de dimeti1 formamida anidra. A solução assim obtida é arrefecida a 0°C antes da adição de 4 ml (14.103 mole) de metilato de sódio em solução em metanol, depois agitada a 0°C durante 10 minutos.0 meio reaccional é em seguida hidrolizado por uma mistura ge 1 o/água/HC1 IN depois extraido com cloreto de metileno. A fase orgânica obtida é lavada por meio de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Obtém-se 1,74 g (rendimento: 100%) do produto esperado sob forma de um óleo que cristaliza e dimeriza sob acção do calor.
Ponto de fusão do dimero= 71°C
PREPARAÇÃO LXI
Obtenção do 3,5-bis(trifluorometi1)feni1 2,3,4-tri0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido(exemplo 15a)
Segundo o método operatório descrito na preparação I, partindo de 1,6 g (6,5.10 mole) de
3,5-bis(trif1uorometi1)benzenotio 1, de 1,64 g (6,5.10 mole) de cianeto mercúrico Hg(CN)2 e de 2,54 g (7,5.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio- <<-D-xi1opiranosi1 o, obtém-se 1,2 g (rendimento: 35,7%) do produto esperado.
F = 2019C
M2q°°C = + 6°(c = 0,5; CHC13)
PREPARAÇÃO LXII
Obtenção do 3,5-bis(trifluorometil)fenil-I,5-ditioβ-D-xi1opiranosido(exemp1 o 15)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, partindo de 1,1 g (2,1.10 mole) de
3,5-b i s(tri f1uoromet i1)fen i1-2,3,4-tr i-0-acet i1 - 1,5-d i t io-p-D-xi1opiranosido,obtém-se, após recristalizaçâo numa mistura metanol/água 1/1 (v/v), uma quantidade de 0,600 g (rendimento: 72%) do produto esperado.
F = 157-158°C
Z>220 C = + 3°(c= 0,5; CH.OH)
D J
PREPARAÇAO LXIII
Obtenção do 3-ciano-4-mercaptobenzonitri Io
Sob árgon, dissolvem-se 3,03 g (12.10 mole) de 3-ciano-4-iodo benzonitrilo e 3,36 g _ 3 (48.10 mole) de tiometilato de sódio em 80 ml de hexametilfosforamida anidra depois a solução obtida é aquecida a 80°C durante 45 minutos.0 meio reaccional assim obtido é hidrolizado sobre uma mistura gelo/HCl IN; depois extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água depois seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Obtém-se 1,55 g (rendimento: 81%) do produto esperado.
F = 180°C
PREPARAÇAO LXIV
Obtenção do 2,4-dicianofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1 - 1 , 5ditio-fi-D-xi1opiranosido (exemplo 16a)
Segundo o método operatório des_ 3 crito na preparação I, partindo de 1,5 g (9.10 mole) de 3-ciano-4-mercaptobenzonitrilo, de 2,78 g (11.10 mole) de cianeto mercúrico Hg(CN)2 e de 3,66 g( 11. 10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-c<-D-xi1opiranosilo,obtém -se 1,65 g (rendimento: 40,5%)do produto esperado.
F = 228°C 20°C focj = -14° (c = 0,39; CHC13).
PREPARAÇAO LXV
Obtenção do 2,4-dicianofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1 - 1,5ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 16a)
Segundo o método operatório descrito na preparação IV, partindo de 1,6 g (9,73.10 mole) _ 3 de 3-ciano-4-mercaptobenzonitri1 o , de 4,07 g (11,45.10 mole) de brometo de 2,3,4-tr i-0-acet i 1 -5-t io- °<-D-x i 1 op i ranos i lo e de 0,84 g (10.103 mole) de óxido de zinco (ZnO),obtém-se 2,08 g (rendimento: 47%) do produto esperado.
F = 228°C
PREPARAÇAO LXVI
Obtenção do 2,4-dicianofeni1 - 1,5-ditiο-β-Ρχ i 1 op i ra nos i do (exemplo 16)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, mas operando a 0°C, partindo de 1,5g (34.10-3 mole) de 2,4-dicianofeni 1 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 16a),obtêm-se após cromatografia sob silica eluindo por meio de uma mistura CHgClg/ /CHgOH 8/1 (v/v), uma quantidade de 0,71 g (rendimento :67%) do produto esperado.
F = 180-181°C
Z* 720 C =+ 42,7°(c = 0,48 ; CHgOH)
PREPARAÇÃO LXVII
Obtenção do 3,5-diciaηο-2-mercaptobenzonitri 1 o
Segundo o método operatório descrito na preparação LV, partindo de β g (26.10 mole) de 2-bromo-3,5-dicianobenzonitrilo e de 6 g(86.10 mole) de tiometilato de sódio, obtêm-se 6 g (rendimento quantitativo) do produto esperado sob forma de óleo.
on c°r nD^’3 L = 1,5012
PREPARAÇÃO LXVIII
Obtenção do 2,4,6-tricianofeni1-2,3,4-tri-0-aceti 1 1 ,5-ditio-)3-D-xilopiranosido(exemplo 17a)
Segundo o método operatório descrito na preparação I, partindo de 4,8 g (258.10 mole) de 3,5-diciano-2-mercaptobenzonitrilo (exemplo 17a), de 9,71 g ( 258. 10-^ mole), de brometo de 2,3,4-1ri-0-aceti 1-5-1io-c<-D xi1opiranosi1 o e de 6,57 (8,6.10 mole) de cianeto mercurico (Hg(CN)2)obtém-se após cristalização em éter 2 g (rendimento : 17%) do produto esperado.
F = 221 foó/^O C =+84)6° (C = 0,325 ; CHC13) .
PREPARAÇAO LXIX
Obtenção do 2,4,6-tricianofeni1 - 1,5-ditiο-β-Ρxi1opiranos ido(exemp 1 o 17)
0,600 g (1,30.10-3 mole) de 2,4,5-tr ic ianofen i1-2,3,4-tr i-0-acet i1 -1,5-d i t iο-β-D-x ilopiranosido são postos em suspensão em 120 ml de tampão 0,lM Na2HP04/NaH2P04 (pH: 7,35) e 3 gotas de TritonRX100 (comercia^ lizado pela sociedade SIGMA).Adiciona-se em seguida 30 gotas de esterase de fígado de porco /Sigma tipo I suspensão 3,2M em (NH4)2S047 (comercializado pela Sociedade SIGMA) e a mistura assim obtida é agitada a 30-35°C cLrante 12 horas.Adiciona-se de novo 20 gotas de esterase de fígado de porco e
D gotas de Triton X100 e após 24 horas de agitação adiciona-se por fim 30 gotas de esterase de fígado de porco.0 pH é mantido a 7,4 por adição de soda IN durante toda a duração da experiência.Após 84 horas de agitação a mistura reaccional ê arrefecida e o produto esperado ê extraído com acetato de etilo. A fase orgânica assim obtida é lavada com salmoura depois seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida.Obtém-se,após purificação por cromatografia flash eluindo com uma mistura CHCl^/CH^OH 98/2 (v/v) depois 95/5 (v/v), uma quantidade de 100 mg (rendimento:
23%) do produto esperado sob forma de espuma.Trata-se de um produto hidratado contendo 1,3 H20 por molécula.
F = 86-96°C /<x22°°C = 0°(c = 0,165; CH3OH)
PREPARAÇAO LXX
Obtenção do 4-aminofeni1-í,5-ditio-p-Dxi 1 opiranosido(exemp1 o 18) _ 3
A uma solução de 1,7 g (5,61.10 mole) de 4-nitrofenil 1 , 5-ditio-p-D-xi1opiranos ido em 150ml de metanol adiciona-se 170 mg de carvão com paládio a 10%.
meio reaccional é mantido sob pressão de hidrogénio (3,5.10 Pa), à temperatura ambiente durante 3 dias. As adições repetidas de 170 mg de carvão com paládio a 10% são efectuadas após 3 horas, 4 horas, 12 horas, 24 horas de agitação. A mistura obtida é filtrada,o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o residuo obtido é purificado por cromatografia flash eluindo por meio de uma mistura CHCl^/CH^OH 9/1 (v/v) depois recrista1izado em água. Obtem-se 0,7 g (rendimento: 46%) do produto esperado.
F = 163-166°C & Zq* 3 = -74°(c = 0,102; DMSO)
PREPARAÇAO LXXI
Obtenção do 4-acetamidofeni1-2,3,4-tri-0-aceti 1 - 1,5ditio-p-D-xilopiranosido(exemplo 19a)
Segundo 0 método operatório des3 crito na preparação IV, partindo de 4,5 g (27.10 mole) de N-(4-mercaptofeni1)acetamida, de 11,43 g (32.ÍO-^ mole)de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-D-xi1opiranosilo e de 2,16 g (27.10 mole) de oxido de zinco (ZnO),obtém-se
após recristalização numa mistura tolueno/éter isopropílico 3 g (rendimento: 25%) do produto esperado.
F = 168-174°C
Zk Zq3 = +8°(c = 0,5; CHC 13 )
PREPARAÇÃO LXXII
Obtenção do 4-acetamidofen11-1,5-ditiο-β-Ρxi1opiranosido(exemp 1 o 19)
Segundo o método operatório descrito na preparação V; partindo de 1,05 g (2,38.10 mole) de 4-acetomidofenil 2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 19a), obtém-se após recrista1ização em 70 ml de água 0,61 g (rendimento: 81%) do produto esperado.
F = 226-233°C = -25,25°(c = 0,59 ; DMSO)
PREPARAÇAO LXXIII
Obtenção do 4-trif1uoroaceti1feni1-2,3,4-tri-0acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranosido(exempIo 20a)
Segundo o método operatório descrito na preparação I, partindo de 9,03 g (43,8.10 mole) de 2,2,2-tr i f 1 uoro-1-(4-mercaptof en i 1) etanona , de 11,5 g (45,5.10 mole) de cianeto mercúrico e de 17,1 g (48,2.10 mole) de 2,3,4-tri-0-aceti1 - 1-bromo-5-tio-D-xi1opiranosido, obtém-se após purificação por cromatografia flash eluindo
por meio de uma mistura tolueno/éter 8/2 (v/v) e recristalização em éter 4,79 g (rendimento:22%) do produto esperado.
F = 143-148°C = + 59’3°(c = °’28’ CHC13)
PREPARAÇÃO LXXIV
Obtenção do 4-trifluoroacetilfeni1-1,5-ditio-p-Dxi Iopiranosi1 o (exemplo 20)
Segundo o método operatório descrito na preparação V, partindo de 3,65 g (7,6.10 mole) de 4-trifluoroacetilfenil 2,3,4-tri-0-aceti1-1,5-ditio-p-D-xilopiranosido (exemplo 20a ),obtém-se,apôs purificação por recr i sta 1 i zação numa mistura to 1ueno/a1 coo 1 nopropi 1 ico/hexano 1,4 g (rendimento: 52%) do produto esperado.
F = 133-134°C fet 2g2 = +1 5 ( c= 0,31 ; CH30H)
PREPARAÇÃO LXXV
Obtenção do 3-aminofeni1-1,5-ditio-p-Dxi1opiranosido(exempIo 21)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXX, partindo de 2,9 g (9,6.10 mole) de 3-nitrofenil 1,5-ditio-p-D-xilopiranosido , após purificação por cromatografia flash eluindo por meio de uma mistura
CHC13/CΗ3OH(quociente de eluição de 95/5 a 92/8 (v/v)) e precipitação numa mistura CH^OH/éter,obtém-se 1,2 g (rendimento : 46%) do produto esperado.
F = 128-132°C /V/25 = +3,5°(c = 0,31; CH3OH)
PREPARAÇAO LXXVI
Obtenção do 4-cianofeni1-2,3,4-tri-O-aceti1-5-tio-^D-xil op i ranos i do (exemplo 22a)
Uma suspensão de 6,5 g (12,3.10 mo le) de brometo de 2,3,4-tri-0-acet11-5-tio-<-D-xi1opiranosi lo, de 6 g (50,4.10 mole) de 4-h i drox i benzon i t r i 1 o , de 6,9g (50,5.10-3 mole) de cloreto de zinco e de 4,4 g (25,1.10-3 mole) de imidazolato de prata em 200 ml de dic1orometano anidro é mantida a 40°C sob agitação, sob atmosfera inerte, ao abrigo da luz e em presença de tamis mo 1ecu1 ar(400 pm).
o
Após 7 h a esta temperatura,adiciona-se 6,9g(50,5.10 mole) de cloreto de zinco, 4,4 g (25,1.10 mole) de imidazolato de prata e 6,5 g (18,3.10-3 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-<-D-xi1opiranosi1 o. Deixa-se nestas condições durante uma noite e adiciona-se então 6,5 g (12,3.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-o<-D-xi1opiranosilo.
□
Após 24 h, a mistura reaccional é filtrada sobre Celite , lavada por meio de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN,depois com água e seca sobre sulfato de magnésio.Após evaporação sob pressão reduzida, o residuo é purificado por cromatografia sobre gel de silica eluindo com uma mistura hexano/acetato de etilo, 3/1 (v/v).Por cristalização em etanol, obtém-se 8,1 g (rendimento: 41%) do produto esperado
F = 145-148°C ζ>7θι0° = _29o(c = 0)47; CHCl3)
PREPARAÇÃO LXXVII
Obtenção do brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tiο-β-Ρχ i I op i ranos i 1 o
A uma solução de 2,10 g (6,310-3 mole) de 1,2,3,4-tetra-0-aceti1 -5-tio-D-xi1opiranose em 10 cm-3 de d i c 1 oroetano, adiciona-se, a 10°C, 3,50 ml de uma solução de ácido bromídrico a 30% em ácido acético glacial.Após 2 a 3 h, o meio reaccional é hidro1izado,1 avado por meio de uma solução de bicarbonato de sódio,seco sobre sulfato de sódio (Na^SO^) e o solvente é evaporado a seco sob pressão reduzida. Após precipitação em éter, obtém-se 0,87 g (rendimento: 39%) do produto esperado.
F = 175°C £*421°C = -67°(c = 0,56; CHCK)
D 3
PREPARAÇÃO LXXVIII
Obtenção do 4-cianofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-pD-xilopiranosido(exempIo 22a) □
Uma suspensão de 0,5 g (1,4.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-D-xi1opiranosi lo, de 0,25 g (2,1.10 mole) de 4-hidroxibenzonitrilo,de
170 mg (2,1.10” mole) de óxido de zinco (ZnO) em 4 ml de tolueno anidro e 4 ml de acetonitrilo ê mantida a 50°C sob agitação,sob atmosfera inerte em presença de tamis molecular (1 nm) durante 48 h. 0 meio reaccional é então filD trado sobre Celite em acetato de etilo depois lavado por meio de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN, de água, de uma solição de soda IN depois de uma solução saturada de NaCl. A solução obtida é seca sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre gel de silica eluindo com uma mistura hexano/acetato de etilo, 2/1 (v/v). Obtém-se 194 mg (rendimento: 35%) do produto esperado.
F = 145-148 C.
PREPARAÇÃO LXXIX
Obtenção do 2,3,4-tri-0-aceti1 -5-tio-q<-D-xi1opiranose
A uma solução de 15 g (44,8.10”3 mole) de 1,2,3,4-tetra-0-aceti1 - 5-1io-D-xi1op1ranose em 450 ml de éter, adiciona-se 22ml (0,2 ml) de benzilamina sob atmosfera inerte.Após 7 horas à temperatura ambiente (15-25°C), a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida, o residuo ê dissolvido em dic1orometano,1 avado por meio de uma solução de ácido clorídrico IN, de uma solução saturada de cloreto de amónio depois com água. A solução obtida é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura hexano/acetato de etilo, 3/2 (v/v) e cristalização numa mistura acetato de eti lo/hexano, obtém-se 6,2 g (rendimento: 47%) do produto esperado cujas características fisicas são as segui ntes:
F = 115°C = +131°(c = 0,34; CHClg)
PREPARAÇÃO LXXX
Obtenção do tricloroacetimidato de 2,3,4-tri-0-aceti1 5-t i o-<-D-x ilopiranosilo
A uma solução de 1 g(3,42.10 mole) de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-oC-D-xi1opiranose em 10 ml de dic1orometano,adiciona-se 1,5 ml (15.10 mole) de tricloroacetonitrilo e 70 mg de NaH (2,3.10-3 mole) de NaH a 80%). Após 4 h â temperatura ambiente, o meio reaccional é filtrado sobre silica em diclorometano depois purificado por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura hexano/acetato de etilo, 3/1 (v/v) .Após cristalização numa mistura de acetato de eti1o/hexano, obtém-se 790 mg (rendimento: 53%) do produto esperado.
F = 110°C C = +227°(c = 0,42; CHC13) .
PREPARAÇAO LXXXI
Obtenção do A-cianofenil^.S.A-tri-O-acetil-S-tio-pD-xi1opiranosido(exemp1 o 22a)
A uma suspensão de 250 mg _ 3 (0,57.10 mole) de tricloroacetimidato de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-ot-D-xilopiranosido, de 57 mg (0,48.10 mole) de 4-hidroxibenzonitrilo, de tamis molecular (lnm) em lOml de diclorometano, adiciona-se, sob atmosfera inerte a -15°C, 1 ml de uma solução de eterato de trifluoreto de boro, 0,lM em dic1orometano.Deixa-se voltar lentamente a 0°C e neutraliza-se, apôs 3 h de reacção,com bicarbonato de sódio.
A mistura reaccional é em seguida lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio MgSO^ e o solvente é evaporado sob pressão reduzida.Após purificação por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura hexano/acetato de etilo, 2/1 (v/v ), obtém-se 150 mg(rendimento: 80%) do produto esperado.
F = 145-148°C
PREPARAÇAO LXXXII
Obtenção do 4-cianofeni 1-5-tio-p-D-xi1opiranosido (exemplo 22)
A uma suspensão de 10 g (25,4.10-^ mole) de 4-cianofenil 2,3,4-tri-0-aceti1 - 5-1io~p~ -D-xi1opiranosido em 200 ml de metanol, adiciona-se sob atmosfera iraste, 1,5 ml de uma solução de metilato de sódio em metanol (8% p/v de Na). A mistura reaccional é mantida
sob agitação â temperatura ambiente durante 30 min, neutraR + lizada por adição de resina Amberlite IR 120 H e filtrada. Após evaporação a seco, o resíduo é cristalizado no metanol, Obtém-se 8,8 g (rendimento: 73%) do produto esperado.
F = 179-186°C £à/21°C = -108,6°(c = 0,48; CH30H)
PREPARAÇÃO LXXXIII
Obtenção do 4-nitrofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-ftD-xi1opiranosido(exemp1 o 23a)
Uma suspensão de 5,5 g (15,8.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-acetiI-5-1io-χ-D-xi1opira_ 3 nosilo, de 2 g (14,3.10 mole) de 4-nitrofenol, de 4 g (29,3.10-2 mole) de cloreto de zinco e de 3,8 g (21,7.10-2 mole) de imidazolato de prata em 80 ml de dic1orometano anidro é mantida a 50°C sob agitação, sob atmosfera inerte ao abrigo da liz , em presença de tamis mo 1 ecu 1 a r ( 400 pm).
Após 48 h a esta temperatura, a mistura reaccional é filp trada sobre Celite , lavada por meio de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN, depois uma solução de soda IN e por fim de água e seca sobre sulfato de magnêsio(MgSO4).Após evaporação a seco, o resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura hexano/ /acetato de etilo, 3/1 (v/v). Por precipitação em éter,obtém -se, 1,5 g (rendimento: 25%) do produto esperado.
F = 212°C
Z>72!°c = _7Q°(C = o,5; CHC13) .
PREPARAÇÃO LXXXIV
Obtenção do 4-nitrofeni1-5-tiο-β-Ρ-χi1opiranosido (exemplo 23)
A uma suspensão de 1,1 g (2,6. .IO-3 mole) de 4-nitrofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1-5-tiο-β-DxilopiranosIdo em 30 ml de metanol, adiciona-se, sob atmosfera inerte, 0,2 ml de uma solução de metilato de sódio em metanol (8% p/v de Na). A mistura reaccional é neutralizada após so1ubi 1 ização completa (2 h), por adição de resina
R +
Amberlite IR 120 H depois fi1trada.Após evaporação a seco e 1iofi1ização, obtém-se 620 mg (rendimento: 79%) do produto esperado.
F = 130-132 C
77,3u(c
0,49; CHgOH)
PREPARAÇÃO LXXXV
Obtenção do 4-aceti1feni1-2,3,4-tri-0-aceti1-5-tioβ-D-xilopiranosido(exemplo 24a)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIII, no arranque de 2 g (14,7. .103 mole) de 1 -(4-hidroxifeni1)etanona , 2,8 g (16.IO-3 mole) de imidazolato de prata, 5,74 g (16,1.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-o^-D-xilopiranosilo e de 4 g (29,3.10 mole) de cloreto de zinco em 100 ml de diclorometano, obtém-se, após purificação por cromatografia sobre gel de silica em eluíndo por meio de uma mistura tolue no/acetato de etilo, 6/1 (v/v), 0,96 g (rendimento:18%) do
produto esperado.
F = 156°C m 2^1°6 = -77°(c= 0,5; CHC13 )
PREPARAÇÃO LXXXVI
Obtenção do 4-aceti1feniI-2,3,4-tri-0-aceti1-5-tioβ-Ρ-χi1opiranosido(exemp 1 o 24a)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXI, partindo de 380 mg (0,882.10-3 mole) de tricloroacetimidato de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio- c<-D-xi1opiranosi1 o, de 100 mg(73,5.10-3 mole) de l-(4hidroxifeni 1)-etanona e de 1,47 ml de uma solução de eterato de trifluoreto de boro 0,1 M em dic 1 orometano , obtém-se, após recrista1ização em éter, 140 mg(rendimento : 47%) do produto esperado.
F = 156°C
PREPARAÇÃO LXXXVII
Obtenção do 4-acet i 1 fen i 1 - 5-t i ο-β-D-x i 1 op iranos ido (exemplo 24)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIV, partindo de 0,9 g(2,2.10 mole) de 4-aceti lfeni 1 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tiο-β-D-xilopiranosido e 0,8 ml de uma solução de metilato de sódio em metanol
(8% p/v de Na) em 50 ml de metanol durante 1 h, obtém-se, após 11ofi1ização,0,55 g (rendimento: 88%) do produto esperado.
F = 195-198°C = -84,5°(c = 0,49; CH30H)
PREPARAÇAO LXXXVIII
Obtenção do 3-aceti1feni1-2,3,4-tri-0-aceti1-5-tioβ-D-xi1opiranosido(exemp1 o 25a)
Segundo o método operatório _ 3 descrito na prçaraçao LXXXIII, partindo de 3,45 g(25,3.10 mole) de 1 -(3-hidroxifeni1)-etanona , 6 g (16,9.10 mole)de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-t1o-D-xi1opiranosi1 o, 3 g (17.IO-3 mole) de imidazolato de prata e 4,6 g (33,7.10-3 mole) de cloreto de zinco em 90 ml de d 1c1orometano e 30ml de acetonitrilo, obtém-se, após purificação por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura to1ueno/acetato de etilo, 6/1 (v/v) e cristalização em éter, 0,96 g(rendimento: 14%) do produto esperado.
F = 150-153°C
M7q10C = -81,5°(c = 0,5; CHC13 )
PREPARAÇÃO LXXXIX
Obtenção do 3-aceti lfeni1-5-tiο-β-Ρ-χilopiranosido (exemplo 25)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIV, partindo de 1,36 g (3,3.10 mole) de 3-aceti1feni1 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tiο-β-D-xi1opiranosido e 0,2 ml de uma solução de metilato de sódio em metanol(8% p/v de Na) em 50 ml de metanol durante 30 min,obtém-se,após cristã 1ização numa mistura etánol/éter,0,8g (rendimento:85%) do produto esperado.
F - 166-174°C /k 721°C = -109°(c = 0,42; CH30H)
PREPARAÇÃO XC
Obtenção do 2-cianofeni1-2,3,4-tri-0-acetiI-5-tiο-βΡ-χ i 1 op i ranos i do ( exemp 1 o 26a)
Segundo o método operatório des- 3 crito na preparação LXXXIII, partindo de 2 g (16,8.10 mole) de 2-hidroxibenzonitrilo, 4,4 g (25,1.10 mole) de imidazolato de prata, 6,5 g (18,3.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-c<-D-xi1opiranosi1 o e 4,6 g (33,6.10 mole) de cloreto de zinco em 80 ml de diclorometano , obtém-se , após purificação por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura tolueno/acetato de etilo, 6/1 (v/v) e precipitação em éter, 1,32 g (rendimento: 20%) do produto esperado.
F = 176°C />;21°C = -160°(c = 0,45; CHC1J
D J
PREPARAÇAO XCI
Obtenção do 2-cianofeni1 - 5-1io-p-D-xi1opiranosido (exemplo 26)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIV, partindo de 1,26g(3,2. 10 mole) de 2-cianofenil 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-^-D-xi1opiranosido e 0,2 ml de uma solução de metilato de sódio em metanol(8% p/v de Na) em 70 ml de rretanol durante 30 min, obtém-se, após precipitação em éter e 1iofi1ização, 0,75 g (rendimento:88%) do produto esperado.
F = 130-132°C
Aoc_721°c = -68,8°(c = 0,485; CHq0H)
D
PRffftRAÇAO XCII
Obtenção do 3-cianofeni1-2,3,4-tri-O-aceti1-5-tio-^D-xi lopiranosido(exemplo 27a)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIII, partindo de 2 g (16,8.10 mole) de 3-hidroxibenzonitri1 o, 2,9 mg(16,5.10 mole) de imidazolato de prata, 6,5 g (18,3.10 mole) de brometo de 2,3,4-65-
ο trí-O-aceti1-5-tio-c<-D-xilopiranosilo e 4,6 g (33,6.10 mole) de cloreto de zinco em 80 ml de dic1orometano,obtém-se, apôs purificação por cromatografia sobre gel de silica eluini do por meio de uma mistura hexano/acetato de etilo, 3/1 (v/v) e precipitação em éter, 2,2 g (rendimento: 33%) do produto esperado.
F = 148-151°C /Χ/^ΙθΟ = _82°(c = o,31; chci3)
PREPARAÇÃO XCIII
Obtenção do 3-cianofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1-5-tίο-βD-xi1opiranosido(exemp1 o 27a)
Segundo o método operatório _ η descrito na preparação LXXVIII, partindo de 0,5(1,4.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1 -5-1io-D-xi1opiranosi_ 3 lo, de 0,25 g (2,1.10 mole) de 3-hidroxibenzonitri1 o, de _ 3
170 mg (2,1.10 mole) de óxido de zinco (ZnO) em 4 ml de tolueno anidro e 4 ml de acetonitrilo, obtém-se após purificação por cromatografia eluindo sobre gel de silica por meio de uma mistura hexano/acetato de etilo, 2/1 (v/v) e precipitação em éter, 138 mg(rendimento:25%) do produto esperado.
F = 148-151°C
PREPARAÇÃO XCIV
Obtenção do 3-cianofeni1-5-tio-ff-D-xi1opiranosido (exemplo 27)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIV, partindo de 2,12 g (5,4.10-3 mole) de 3-cianofenil 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-p-D-xi1opiranosido e 0,2 ml de uma solução de metilato de sódio em metanol (8% p/v de Na) em 60 ml de metanol durante 30 min, obtém-se após precipitação em éter e 1 iofi1ização, 1,22 g (rendimento: 85%) do produto esperado.
F = 130-135°C
ZÃ2q10C = -107,4°(c = 0,47; CH30H)
PREPARAÇÃO XCV
Obtenção do 2-nitrofeni1-2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-^D-xi1opiranosido(exemp1 o 28a)
Segundo o método operatório descrito _ o na preparação LXXXIII, partindo de 2 g (14,4.10 mole) de 2-nitrofeno1, 2,5 g (14,2.10 mole) de imidazolato de prata, 6 g (15,7.10-3 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1_ 3
-5-1io-°<-D-xi1opiranosi1 o e 4 g (29,3.10 mole) de cloreto de zinco em 80 ml de dic1orometano,obtém-se,após purificação por cromatografia sobre silica gel eluindo por meio de uma mistura bexano/acetato de etilo, 2/1 (v/v) e precipitação em éter, 0,91 g (rendimento: 15%) do produto esperado.
F = 148°C
-67L^l
21°C
-102,8° (c = 0,40; CHC13)
PREPARAÇÃO XCVI
Obtenção do 2-nitrofeni1-5-tiο-β-D-xi1opiranosido (exemplo 28)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIV, partindo de 0,85 g (2,05.ÍO^ mole) de 2-nitrofenil 2,3,4-tri-0-aceti1 -5-1iο-β-D-xi1opiranosido e 0,1 ml de uma solução de metilato de sódio no metanol (8% p/v de Na) em 50 ml de metanol durante 30 min, obtém-se após precipitação em éter e 1iofi1ização, 0,4 g (rendimento: 68%) do produto esperado.
F = 137-140°C = -117°(c = 0,35; CH3OH)
PREPARAÇAO XCVII
Obtenção do 2-aoet i lf en i 1-2,3,4-tr i-0-acet i 1-5-t i o^-D-xilopiranosido(exemplo 29a)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIII, partindo de 3,45 g (25,3.10”^ mole) o
de 1-(2-hidroxifeni1)etanona , 6 g (16,9.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-D-xi1opiranosi1 o, 3 g (17.10-3 _ 3 mole) de imidazolato de prata e 4,6 g (33,7.10 mole) de cloreto de zinco em 90 ml de diclorometano e 30 ml de acetonitrilo, obtém-se, após purificação por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura to 1 ueno/acetato
de etilo, 6/1 (v/v) e cristalização em éter, 0,92 g (rendimento: 13,5%) do produto esperado.
F = 112°C = _ioo°(c = 0,42; CHC13)
PREPARAÇAO XCVIII
Obtenção do 2-acetilfeni1-5-tio-p-D-xi1opiranosido (exemplo 20)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIV, partindo de 0,88g (2,1.10-3 mole) de 2-acetilfenil, 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosido e 0,1 ml de uma solução de metilato de sódio em metanol (8% p/v de Na) em 50 ml de metanol durante 30 min, obtém-se, após purificação por cromatografia sobre gel de silica eluindo por meio de uma mistura c1orofórmio/metano 1 , 12/1 (v/v) e liofilização, 0,51 g(rendimento: 84%) do produto esperado.
F = 102-105°C
Z><7plOc = -90°(c = 0,44; CH3OH)
PREPARAÇAO IC
Obtenção do 2-(6-cianonaftaIenll)-2,3,4-tri-0-acetiI5-tio-β-Ρ-χilopiranosido (exemplo 30a)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIII, partindo de 1,69 g (10.10 o
mole) de 6-hidroxi-2-naftalenecarbonitrilo, 1,75 g (10.10 mole) de imidazolato de prata, 3,87g (11,1.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-<<-D-xi1opiranosi1 o e 2,7 g (19,7,10 mole) de cloreto de zinco em 80 ml de dic1orometano, obtêm-se, após purificação por cromatografia sobre gel ds silica eluindo por meio de uma mistura hexano/ /acetato de etilo, 3/1 (v/v) e precipitação em éter,0,72 g (rendimento: 16%) do produto esperado.
F =194°C ^72I°C =-57,4°(c = 0,5; CHClg)
PREPARAÇÃO C
Obtenção do 2-(6-cianonaftaleni1)-5-tiο-β-Ρχ i 1 op i ranos i do ( exemp 1 o 30)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIV, partindo de 0,92 g (2,1.10 mole) de 2-(6-cianonaftaleni1) 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tiο-β-Ρχ i 1 op i ranos ido e 0,2 ml de uma solução de metilato de sódio em metanol (8% p/v de Na) em 40 ml de metanol e adiciona-se tetrahidrofurano até solubi1idade,obtém-se,após precipitação em éter e cristalização em metanol, 0,59 g (rendimento:90%) do produto esperado.
F = 209-214°C C = -83°(c = 0,2; CH30H)
PREPARAÇÃO CI
Obtenção do 2-(1-cianonaftaleni1)-2,3,4-tri-0-aceti15-tio-p-D-xilopiranosido(exempIo 31a)
Segundo o método operatório des□ crito na preparação LXXXIII , partindo de 5 g (29,5.10 mo3 le) de 2-hidroxi-1-nafta 1enocarbonitrilo, 4,8 g (32,7.10 mole) de imidazolato de prata, 10,5 g (29,5.10 mole) de brometo de 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-<Z-D-xi1opiranosido e 12 g (88.10 mole) de cloreto de zinco em 200 ml de diclo rometano, obtém-se, após purificação por cromatografia sobre coluna de silica eluindo por meio de uma mistura hexano/ /acetato de etilo, 7/3 (v/v) depois lavagem com éter, 3,85g (rendimento; 29,4%) do produto esperado.
F = 192°C(decomposição) f^7g4°C = -141,6°(c = 0,3; CHClg)
PREPARAÇAO CII
Obtenção do 2-( 1-cianonaftaleni1-5-tio-p-DxiIopiranosido(exemplo 31)
Segundo o método operatório descrito 3 na preparação LXXXIV, partindo de 3 g(6,76.10 mole) de 2-(l-cianonaftalenil) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosido e 1,2 ml de uma solução de metilato de sódio em metanol (8% p/v de Na) em 70 ml de metanol durante 3,5 h, obtém-se, após recristal ização em mistura metano 1/água, 5/1 (v/v), 1,30 g (rendimento:59%) do produto esperado.
F = 163-164°C ^2q4°C = +13° (c= 0,29; CH3OH)
PREPARAÇAO CIII
Obtenção do 4-acetamidofeni1-2,3,4-tri-0-acetiI-5tio-p-D-xilopiranosido(exemplo 32a)
A uma solução de 150 mg (0,36.10“^ mole) de 4-nitrofenil 2,3,4-tri-0-aceti1-5-tio-p-D-xi1opiranosido em anidrido acético sob atmosfera de azoto, 30 mg de carbono com paládio a 10% adicionam-se depois a mistura reaccional obtida é mantida sob pressão de hidrogénio (3,5.10~òPa) a 50°C durante 15 horas.Após filtração, a mistura é evaporada a seco sob pressão reduzida e o resíduo obtido é purificado por cromatografia eluindo por meio de uma mistura cloreto de metileno/metanol , 98/2 (v/v). Obtém-se 80 mg(rendimento: 51%) do produto esperado.
/<* Ί
25°C
-34°(c = 0,25; CHC13)
PREPARAÇAO CIV
Obtenção do 4-acetamidofeni1-5-tio-fi-DxiIopiranosido(exempIo 32)
Segundo o método operatório descrito na preparação LXXXIV, partindo de 1,2 g(2,8.10 mole) de 4-acetamidofenil-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-^-D-xilopiranosido e 70 μ 1 de uma solução de metilato de sódio em metanol (8% p/v de Na) em 100 cm de metanol, obtém-se, após purificação por cromatografia flash eluindo por meio de uma mistura cloreto de meti leno/metanol , 93/7 (v/v), 0,7g (rendimento: 83%) do produto esperado.
F = 238°C /> 235°C =-48,3°(c = 0,145; DMSO)
De modo não 1imitativo,reuniram-se os compostos seguindo o invento nos quadros I e I bis dados a seguir, o quadro I diz respeito aos compostos de formula I de estrutura feniItioxilosido e o quadro I bis diz respeito aos compostos de fórmula I de estrutura nafta leniItioxilosido
A actividade anti-trombótica dos produtos segundo o invento foi posta em evidência segundo o seguinte protocolo operatório de trombose venosa:
Realiza-se uma estase venosa sob
hipercoagu1 ação segundo a técnica descrita por WESSLER e col. (J. Applied Physiol. 1959, p. 9493-946). 0 agente hipercoagulante utilizado é, como na técnica descrita por J. HAUPMAN e col. (Trombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, p. 118), uma solução de factor X activado (Xa) fornecido pela sociedade dita Flow Laboratoires) (71 Knat para 12,5 ml de soro fisiológico).
estudo é realizado sobre ratos machos Wistar, não em jejum, de 250 a 280 g repartidos em lotes de 10 animais cada um. Os produtos a testar são administrados per os, em suspensão em PEG 400. Uma trombose é induzida 4 horas após este tratamento e o trombo formado é recolhido e pesado.
Os resultados obtidos nas doses de 3 mg/kg ou 12,5 mg/kg p.o. foram reunidos no quadro II. Igualmente reuniu-se neste quadro os resultados obtidos com os produtos conhecidos na ciência anterior precipitada.
Os produtos segundo o invento apresentam uma actividade antitrombótica venosa nitidamente superior à actividade dos produtos conhecidos na ciência anterior.
QUADRO I
ΟΥ
| ,Λ . Εχ | X | Y | Rl | R2 | R3 |
| 1 a | s | -COCH3 | 4-CN | -H | -H |
| 1 | s | -H | 4-CN | -H | -H |
| 2a | s | -COCH3 | 4-NOz | -H | -H |
| 2 | s | -H | 4-NO2 | -H | -H |
| 4a | s | -COCH3 | 4-CF3 | -H | -H |
| 4 | s | -H | 4-CF3 | -H | -H |
| 5a | s | -COCH3 | 3-CN | -H | -H |
| 5 | s | -COCH3 | 3-CN | -H | -H |
| 6a | s | -COCH3 | 2-CN | -H | -H |
| 6 | s | -H | 2-CN | -H | -H |
| 7a | s | -COCH3 | 2-NOz | -H | -H |
| 7 | s | -H | 2-NOz | -H | -H |
| 9a | s | -COCH3 | -H | -H | -H |
| 9 | s | -H | -H | -H | -H |
| 10a | s | -COCH3 | -OCH3 | -OCH3 | -OCH3 |
| 10 | s | -H | . -OCH3 | -OCH3 | -OCH3 |
-75QUADRO I (Continuação)
| Ex | --1 X | Y | RI | R2 | R3 |
| 11a | s | -COCH3 | 4-COCH3 | -H | -H |
| 11 | s | -H | 4-COCH3 | -H | -H |
| 12a | s | -COCH3 | 3-NO2 | -H | -H |
| 12 | s | -H | 3-NO2 | -H | -H |
| 13a | s | -COCH3 | 2-CF3 | -H | -H |
| 13 | s | -H | 2-CF3 | -H | -H |
| 14a | s | -COCH3 | -CM | -H | -H |
| 14 | s | -H | -CN | -H | -H |
| 15a | s | -COCH3 | 3-CF3 | 5-CF3 | -H |
| 15 | s | -H | 3-CF3 | 5-CF3 | -H |
| 16a | s | -COCH3 | 2-CN | 4-CN | -H |
| 16 | s | -H | 2-CN | 4-CN | -H |
| 17a | s | -COCHs | 2-CN | 4-CN | 6-CN |
| 17 | s | -H | 2-CN | 4-CN | 6-CN |
| 18 | s | -H | 4-NH2 | -H | -H |
| 19a | s | -COCH3 | 4-NHCOCH3 | -H | -H |
| 19 | s | -H | 4-NHCOCH3 | -H | -H |
| 20a | s | -COCH3 | 4-COCF3 | -H | -H |
| 20 | s | -H ___ | 4-COCF3 | -H | -H |
QUADRO I (fim)
| Ex | X | Y | RI | R2 | R3 |
| 21 | s | -H | 3-NH2 | -H | -H |
| 22a | 0 | -C0CH3 | 4-CN | -H | -H |
| 22 | 0 | -H | 4-CN | -H | -H |
| 23a | 0 | -COCHs | 4-NO2 | -H | -H |
| 23 | 0 | -H | 4-NO2 | -H | -H |
| 24a | 0 | -COCH3 | 4-COCHs | -H | -H |
| 24 | o | -H | 4-COCH3 | -H | -H |
| 25a | 0 | -COCH3 | 3-COCH3 | -H | -H |
| 25 | 0 | -H | 3-COCH3 | -H | -H |
| 26a | 0 | -COCH3 | 2-CN | -H | -H |
| 26 | 0 | -H | 2-CN | -H | -H |
| 27a | 0 | -COCH3 | 3-CN | -H | -H |
| 27 | 0 | -H | 3-CN | -H | -H |
| 28a | 0 | -COCH3 | 2-NO2 | -H | -H |
| 28 | 0 | -H | 2-NO2 | -H | -H |
| 29a | 0 | -COCH3 | 2-COCH3 | -H | -H |
| 29 | 0 | -H | 2-COCH3 | -H | -H |
| 32a | 0 | -COCHs | 4-NHCOCH3 | -H | -H |
| 32 | 0 | -H | 4-NHCOCH3 | -H | -H |
QUADRO I bis
| EX | X | Y | R4 | Rs |
| 8 | s | -H | -H | -CN |
| 8a | s | -COCH3 | -H | -CN |
| 30 | 0 | -H | -H | -CN |
| 30a | 0 | -COCH3 | -H | -CN |
| 31 | 0 | -H | -CN | -H |
| 31a | 0 | -COCH3 | -CN | -H |
QUADRO II
| Exemple | X d’inhibition à 12,5 mg/kg | X d * inhibition à 3 mg/kg |
| 1 a | 90 | 30 |
| 1 | 90 | 53 |
| 2 | 78 | 35 |
| 3 | 38 | - |
| 4 | 66 | - |
| 5 | 79,5 | 28 |
| 6 | 88,6 | 35 |
| 7 | 96,7 | 33 |
| 8 | 94,7 | 31 |
| 9 | 11 (1 ) | - |
| 1 Oa | 62 | - |
| 10 | 36,5 | - |
| 11 | 98,3 | 47 |
| 12 | 69 | - |
| 13 | 23 | - |
| 14 | 86 | 27 |
| 16a | 72,8 | - |
| 16 | 99,5 | 42,5 |
| 17 | 40 | 8 |
| 18 | 93 | 30 |
| 19a | - | 66 |
| 19 | 93 | 61 |
| 20 | .· | 49 |
QUADRO Il(fim)
| Exemp1e | X d’inhibition à 12,5 mg/kg | X d’inhibition à 3 mg/kg '7' |
| 21 | 31 | |
| 22a | - | 66 |
| 22 | QUAORO Il(fim) | 57 |
| 23a | - | . 44 |
| 23 | 94 | 37,5 |
| 24 | 100 | 55 |
| 25a | - | 52 |
| 25 | - | 44,5 |
| 26 | 96 | 63,5 |
| 27a | - | 57 |
| 27 | 98 | 66 |
| 28 | 94 | 51 |
| 29 | - | 26 |
| 30 | - | 51 |
| 31a | - | 44,5 |
| 31 | - | 28 |
| A | 14 (2) | |
| B | 5,5 |
A: produto de comparação descrito no exemplo 1 da ΕP-A-0133103
B: produto de comparação descrito no exemplo 97 da EP-B-0051023 (1 ) 82 a 50 mg/kg p.o.
(2) 77 a 50 mg/kg p.o.
Claims (17)
- l3. - Processo para a preparação de um composto osido escolhido entre o conjunto compreendendo os β-D-feni 1 -1iοχi1 osidos de fórmula:(I)YOOY na qual:- X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio,- Rj, R2 e Rg, idênticos ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo -CO-R (em que R representa um grupo alquilo Cj-C4 ou um grupo trifluormetilo), um grupo amino, um grupo acetamido (NHCOCHg), um grupo alcoxi Cj-C^, um grupo trifluormetilo, um grupo fenilo substituído por um ou vários grupos ciano, nitro ou trifluormetilo, R^ e R2> considerados em conjunto, podendo formar um grupo fenilo ao qual eles estão ligados um grupo β-nafta 1 eni 1 o eventualmente substituído por um ou-vários grupos ciano, nitro ou trif1uormeti1 o; e,-Y representa o átomo de hidrogénio ou um grupo acilo alifático; caracterizado por:-81Ο se fazer reagir um composto de formu 1 a :em que X, Rj, R2 e R^ são como anteriormente definidos com um derivado da tioxilose escolhido entre o conjunto compreendendo :(i) os halogenetos de aci11ioxi1 osi 1 o de fórmula:(ii) as tioxiloses (III) peraciladas de fórmula:OYSHII cCC13 (V) (Iii) os tricloroacetamidatos de aci11ioxi1 osi lo de fórmula:OY nos quais Hal representa um átomo de halogéneo tal como Cl ou Br (sendo o átomo de bromo o átomo de halogéneo preferido) e Y representa um grupo acilo, particularmente um grupo acilo alifático compreendendo um número total de átomos de carbono de 2 a 5 átomos e sendo de preferencia o grupo acetilo, num solvente inerte, à razão de 1 mole do composto II para cerca de 0,6 a 1,2 moles do composto III, IV ou V, em presença de um aceitador de ácicb e/ou de um ácido de Lewis e,
- 2°) se necessário, se proceder a uma reacção de desacilação a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, num álcool inferior C^-C^ (de preferencia o metanol) em presença de um alcoolato metálico (de preferencia o metilato de magnésio ou o metilato de sódio), para obter um composto de fórmula I em que Y ê H.2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:- X representar um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio,- Rj representar o átomo de hidrogénio,- pelo menos um dos e R3 representarem um grupo ciano;e,- Y representar o átomo de hidrogénio ou um grupo acilo alifático C2-C5.
- 35. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por 0 grupo acilo alifático Y representar 0 grupo CH^CO.
- 4?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula 1 em que Rj é 4-CN, X é 0, e Y = R2 = R3 = H.
- 55. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Rfl é 4-CH3C0, X é 0, e Y = R2 = R3 = H.
- 65. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Rj é 3-CN, X é 0, e Y = R2 = R3 = H.
- 75. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que R^ é 2-NO2, X é 0, e Y = R3 = Rg = H.
- 8-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Rj é 4-CN, X ê 0, Y é CH3C0, e R2 = = R3 = H.
- 9?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Rj é 2-CN, X é 0, e Y = R2 = R3 = H.
- 103. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Rj ê 4-CN, X é S, e Y = Rg = Rg = H.II3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Rj é 4-CN, Rg é 2-CN, X é S, e Y = Rg = H.
- 123. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que R^ é 3-CN, X é S, Y é CHgCO, e Rg= Rg = H.
- 133. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I em que Rj é 4-CHgCO, X é S, e Y = Rg = Rg = H.
- 143. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a preparação de um composto de fórmula II, em que X é S, Intervindo na fase 1-) , segundo as seguintes etapas:a) condensação, em meio básico forte de cloreto de dimetilaminotiocarbamoi1 o de fórmula:Cl (VI)-85com um fenol de fórmula:ÍXX·) em que Rj, R2 e Rg têm os significados indicados anteriormente para obter um composto de fórmula:(VII) em que Rj , R2 e Rg são como definidos anteriormente,b) rearranjo do composto de fórmula, VII assim obtido por aquecimento, para obter um composto de fórmula:X?·' ______O- ΉI h3c (VIII) em que Rj » ^2 e ^3 s^° definidos como indicado anteriormente e,c) tratamento do composto de fórmula VIII assim obtido por um alcoolato metálico, de preferencia 0 metanolato de sódio ou de magnésio, num álcool inferior Cj-C4, dimetilformamida ou dioxano, para obter um tiofenol de fórmula II em que X = S.
- 15â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 composto de fórmula II ser escolhido entre 0 conjunto constituído pelos;6-mercapto-2-naftalenocarbonitriIo e3,5-diciano-2-mercapto-benzonitrilo, para a obtenção de um composto de fórmula I em que X é S.
- 16?. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por 0 composto de fórmula VIII ser escolhido entre 0 conjunto constituído pelos:dimeti1tiocarbamato de dimetiltiocarbamato de dimeti ltiocarbamato de0-4-trifluormetilfenilo, 0-3-ci anofeni10, 0-2-cianofenilo, dimeti ltiocarbamato de 0-2-(6-ci anonafta len i 10 ) dimeti ltiocarbamato de 0-3.4,5-trimetoxifeni10, dimetiltiocarbamato de dimeti ltiocarbamato de dimetiltiocarbamato de dimeti1tiocarbamato de dimetiltiocarbamato de dimeti ltiocarbamato de dimetiltiocarbamato de0-2-trifluormetilfenilo,0-3,5-bis(trifluormetil) fenilo, 0-2,4-d i c i anofen i10,0-4-(4-cianofeni1)fenilo, 0-2,4,6-tricianofenilo,S-4-trif1uormet i1fenilo,S-3-c i anofen i10,-87dimetiltiocarbamato de S-2-cianofeni1 o , dimetiltiocarbamato de S-2-(6-cianonafta 1eni1 o) , dimetiltiocarbamato de S-3,4,5-trimetoxifeni1 o, dimetiltiocarbamato de S-2-trifluormetilfenilo, dirneti11iocarbamato de S-3,5-bis(trif1uormeti1 o)fenilo, dirneti11iocarbamato de S-2,4-dicianofenilo , dirneti1tiocarbamato de S-4-(4-cianofeni1)feni lo e dirneti11iocarbamato de S-2,4,6-tricianofeni1 o , para a obtenção de um composto de fórmula I em que X é S.
- 17?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula II ser o 3,5-bis (tr if 1 uormet i 1 ) benzenotri o 1 , para a obtenção de um composto de fórmula I em que X é S.
- 18-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula II ser o 3-ciano-4-mercaptobenzonitri1 o, para a obtenção de um composto de fórmula I em que X é S.
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Effective date: 19941124 |
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