PT92016B - Processo de preparacao de 3-furaldeidos substituidos na posicao 5 - Google Patents
Processo de preparacao de 3-furaldeidos substituidos na posicao 5 Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.°
016
REQUERENTE; ALLERGAN, Inc.,norte -americana(Estado de De laware).industrial, com sede em 2525 Dupont Drive, Irvine, CA 92715, Estados Unidos da América.
EPÍGRAFE: ·· PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE 3-FURALDElDOS
SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 5 .
INVENTORES: Gary C.M.Lee.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América com o ne.....
259,225 em 18 de Outubro de 1988.
INPI. MOO. 113 RF 16732
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Allsrgan Case 16645
ΡΛΤΕΝΤΟ N9. 92 016
Processo de preparação de 3-furalde Idos substituídos na posição 5 para que
ALLERGAN, Inc., pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de
3-furalde Idos substituídos em 5-, o qual compreende a reacção de 3-furaldeido com morfoleto de lítio, seguido de sec-butil-1Itio, seguido de um electrófilo.
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Allergan Case 16645 • TJ»
-2N.EMORIA DESCRITIVA presente invento refere-se a um novo processo de preparação de 3-furaldeídos substituídos na posição 5. Cstes compostos são úteis como intermediários na preparação de furanonas f a rmacsuticamente activas. Por exempla, os 5-1 ri al qu il-s il i 1-3-f uraldeídos são úteis como intermediários na preparação de manoalidos e análogos de manoalidos com actividade anti-inflamatória.
ANTECEDENTES DO INVENTO
A metalação (litiação) do 3-furaldeído ê apresentada por Comins, et al., 0. Org. Chem., 52:104-109 (1987) como ocorrendo na posição 2 com grande regio-selectividade.
Goldsmith, et al., Tetrahedron Lgtters 24:5835-5838 (1983) preparou 5-1 ri me t i 1-s il i 1-3-hi d rc x ime t il f u ra no bloqueando primeiro a posição 2 do 3-hidroximetilfurano com um grupo fenilmercapto e depois introduzindo o grupo trimetil-sililo na posição 5 e remo venda o fenilmercapto da posição 2. Este processo multi-passos foi usado por Katsumura, et al., Tetrahedron Letters 26:5827-5830 ( 1985) , nurr.a síntese de manaalido, para preparar o 5-trimetil-si1i1-3-hidroximeti1furano que foi depois oxidado para dar o 5-trimetil-silil-3-furaldeído.
DESCRIÇÃO D0 INVENTO presente invento refere-se a um novo processo de preparação de compostos de 3-furaldeído substituídos na posição 5. E_s te processo pode ser aplicado com um processo num só vaso, ou seja, sem isolamento dos intermediários. Não é de esperar, do ponto de vista dos ensinamentos da arte descritos acima, que no processo deste invento, ocorra metalação na posição 5 do 3-furaldeído e que sejam preparados 3-furaldeídos substituídos na posição 5 a partir do 3-furaldeído sem bloquear primeiro a posição 2.
processa deste invento pode ser representado como segue:
processo de preparação de 3-furaldeídos substituídos na posição 5, de fórmula:
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CHO na qual E é um grupo electrafílico, processo que compreende a reacção de 3-furaldeído com:
(1) morfcleto de lítio, seguido de (2) sec-butil-lítio, seguida de (3) um electrófilo.
Exemplos de grupos electrofί1icos (E) neste processo são trialquil-sililo; trialquil-estanilo 5 alquilo C alcenilo ^1-20 ou nos quais a ligação dupla ou tripla está no
C2 ou num carbono posterior; ou benzilo opcionalmente substitu.! do no anel fenilo por halogéneo, alquilo inferior ou alcoxilo i_n ferior; N-alquilcarbamoilo, alquilmercapto, fenilmercaptc ou alc ano ilo.
Ilustrações dos electrófilos que podem ser usados no processo deste invento são halogeneto, aldeídos, cetonas, isocianatos, epóxidos, dissu1 furetos e ésteres.
Electrófilos particulares que podem ser usados no processo deste invento são:
cloreto de trimetil-sililo cloreto de trietil-sililo cloreto de t-butil-dimetil-sililo cloreto de tributil-estanilo
1- iodo-octano
2- undecanona
4-brcmobenzaldeído
1-hex anal processo deste invento pode ser realizado como se segue o 3-furaldeído é adicionado a uma solução de morfoleto de lítio preparado pela reacção de _n-butil-lítio (num solvente inerte como o hexano) com morfolina num solvente adequado como o tetra-hidrofurano a temperatura reduzida sob um gás inerte como o
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-4argon. Após cerca de 15-30 minutos, é adicionado sec-butil-1ítio num solvente como o ciclo-hexano e a mistura reaccional é agitada a temperatura reduzida durante cerca de l-θ horas, então é adicijç nado o electrófilo. A agitação ê mantida durante cerca de 8-40 horas, preferencialmente cerca de 10-20 horas, enquanto se deixa a temperatura da mistura reaccional subir até à temperatura ambiente. A temperatura reduzida referida acima é de cerca de -7S9C.
uso de 3-furaideídos substituídos na posição 5 como intermediários é ilustrada por Katsumura et al., citado acima, que usou 5-1rime til-si1il-3-furaldeído na síntese de manoalido e seco -manoalido. Análogos do manoalido com actividade anti-inf1 amatória são também preparados a partir de 3-furaideídos substituídos na posição 5, por exemplo a reacção do 5-trimetil-silil-3-furaldeído com um brometo de alquilmagnésio e anidrido acético dá 2- trimetil-sil il-4-o<-acetoxialquil furano que é tratado com oxigénio singuleto para dar uma 4-aí-acetoxialquil-5-hidrox i-2 ( 5H) - f uranona.
□ s exemplos seguintes não são limitantes mas são ilustrat_i vos do processo deste invento. As temperaturas estão em graus Centígrados.
Exemplo 1
5-trimetil-silil-3-furaldeído _n-butil-l í tio (uma solução 2,5 M em hexano; 28,8 ml, 72 mmol) foi adicionado a uma solução de morfolina (6,28 ml, 72 mmol) em tetra-hidrofurano (700 ml) a -789 sob árgon. Após 20 minutos adicionou-se 3-furaldeído (7,0 g, 72 mmol). Após mais 20 minutos, adicionou-se gota a gota, sec-butil-lítio (uma solução 1,3 M em ciclo-hexano; 55,4 ml, 72 mmol) e manteve-se a agitação a -7890 durante 7 horas antes de adicionar o cloreto de trimetil-sililo (27 ml, 216 mmol). Manteve-se a agitação durante a noite (14 horas) enquanto se deixou o banho refrigerante atingir a temperatura ambiente. A solução foi vertida sobre ácido clorídrico gelado a 10>S (v/v) (200 ml) e depois de agitação a 09 durante 10 minutos, as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter
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-5dietílico. Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas (su_l_ fato de magnésio) e evaporadas para dar um óleo castanho claro, gue foi purificado por cromatografia flash em silica, usando éter etíl ico/hexano a 2‘/. As fracções com Rf próximo de 0,30 (silica, éter etíl ico/hexano a 10/), por evaporação, deram o aldeído em t_í tulo na forma de um óleo amarelo claro, p.e. 48-509/0,25 torr.
RMN de ÃH (CDC13) 0,29 (s, 9H), 6,98 (s, IH), 8,25 (s,
IH) e 9,95 (s, IH).
RMN de 13C (CDCl-j) -2,0, 116,2 , 128,9, 155,3, 164,1 e
184,5.
EM massa exacta calculada para H^2 ^2^ M+168,0607, e_n contrada 168,0588.
Exemplo 2
5-trietil-silil-3-furaldeido _n-Bu ti 1 -111 io (uma solução 2,5 M em hexano; 30,6 ml, 76,5 mmol) foi adicionado a uma solução de morfolina (6,66 ml, 76,5 mmol) e (Ti t e t ra-hi d ro f u ra no (500 ml) a -789 sob árgon. Após 15 m_i nutos adicionou-se 3-furaldeído (6,3 ml, 72,8 mmol). Após mais 20 minutos, foi adicionado gota a gota sec-butil-litio (uma solução 1,3 M em ciclo-hexano; 59,0 ml, 76,5 mmol) e a agitação foi mantida a -789 durante cerca de 7 horas antes de ser adicionado cloreto de trieti1-sililo (13,4 ml, 80,1 mmol). A agitação foi mantida durante a noite (14 horas) enquanto se deixou o banho refrigerante atingir a temperatura ambiente. A solução foi vertida sobre ácido clorídrico gelado a 1C;4 (v/v) (lOD ml) e após agitação a 09 durante 10 minutos, as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico. Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio) e evaporadas para dar um óleo, que foi destilado sob alto vácuo para dar o 5-trietil-silil-3-furaideído na forma de um óleo amarelo pálido, ponto de ebulição 85-9D°/0,4 torr.
IU (puro) 1680 cm ·*'
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-6RMN de XH (CDC13) 0,79 (q, 6H, 0 = 7,5 Hz), 0,90 (t, 9H, 0 = 7,5 Hz), 7,0 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) e 9,95 (s, 1H).
RMN de i3C (CDC1 ) 2,9, 7,1, 117,2, 128,8, 155,6, 162,5 e 184,6.
Ef< m/e massa exacta calculada para encontrada 21C,1O71.
εΐ1Η18°25ί(Γ'^ 21C,1O76,
Exemplo 5
5-(terc-butildimetil-silil)-5-furoldeído n-butil-1ítio (uma solução 2,5 M em hexano; 8,5 ml, 20,8 mmol) foi adicionado a uma solução de morfolina (l,81 ml, 20 mmol) em tetra-hicrofurano (10C ml) a -7890 sob árgon. Após 20 mir.utos adicionou-se 5-furalde ido (l,8 ml, 20,8 mmol). Após mais 15 min., foi adicionadogota a gota, sec-butil-1ítio (uma solução 1,3 M em ciclo-hexano; 16,8 ml, 21,9 mmol) e foi mantida agitação a -789 durante 1 hora antes de ser adicionada- uma solução de cloretc de _t-butildimetil-sililo (9,4 g, 62,4 mmol) em tetra-hidrofurano (IC ml). A agitação foi mantida durante a noite (16 horas) enquanto se deixou o banho refrigerante atingir a temperatura ambiente. A solução foi vertida sobre ácido clorídrico gelado a 10,7 (v/v) (40 ml) e após agitação a Os durante 10 min., as camadas foram separ_a das. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico. Todas as fa ses orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio) e eva poradas para dar um óleo castanho, que foi destilado sob alto-vácuo para dar o aldeído em título, ponto de ebulição 80-59/0,5 torr. p.f. 57-8°.
RMN de ÃH (CDC13) 0,25 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 6,99 (s,
1H), 3,25 (s, 1H) e 9,94 (s, 1H).
RMN de 13C (CDCl^) 16,6, 26,1, 117,5, 128,8, 155,5, 162,7 e 184,5.
EM massa exacta calculada para C H 0 Si(M+) 210,1076, lo 2 encontrada 210,1075.
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-7Exemplo 4
5-(n-tributilestanil)-3-furaldeido ri-Butil-1 í tio (uma solução 2,5 M em hexano; 8,7 ml, 22 mmol) foi adicionada a uma solução de morfolina (1,9 ml, 22 mol) em tetra-hidrofurano (80 ml) a -7820 sob árgon. Após 15 min., adicionou-se 3-fur3ldeIdo (l,8 ml, 21 mmol). Após mais 20 min., foi adicionado gota a gota, sec-butil-litio (uma solução 1,3 M em ciclo-hexano; 19,2 ml, 25 mmol) e agitação mantida a -782 durante 4 horas antes de ser adicionado cloreto de tributil-estanilo (8,5 ml, 31 mmol). A agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 40 horas. A solução foi vertida sobre ácido clorídrico gelado a 10,1 (v/v) (30 ml) e após agitação a 02 durante 10 min., as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico. Todas as fases orgânicas foram ccmbinadas, secas (sulfato de magnésio) e evaporadas para dar um óleo, que foi puri_ ficado por cromatografia flash em sili.ca usando éter etíl ico/hex.3 no a 5'>. As fracções com Rf próximo de 0,27 deram por evaporação o composto em titulo na forma de um óleo amarelo muito pálido.
RMN de ΣΗ (CDC1 ) 0,93 (m, 9H), 1,15 (m, 6H), 1,35 (m,
6H), 1,65 (m, 6H), 6,95 (s, IH), 8,35 (s, IH), e 9,99 (s, IH).
RMN de 13C (CDClj) 10,1, 13,5, 17,5, 26,6, 26,7, 27,0,
27,4, 27,8, 28,6, 28,7, 28,9, 117,8, 128,7, 156,3, 165,2 e 134,4.
IV (puro) 2720-2800, 1675 (s, s) e 1125 (s, s).
EM massa exacta calculada para C17H30Sn02(M+) 384,1257, encontrada 384,1252.
Exemplo 5
5-octil-3-furaldeldo ri-Sutil-lítio (uma solução 2,5 M em hexano; 4,37 ml, 10,9 mmol) fci adicionado a uma solução de morfolina (0,91 ml, 10,4 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) a -789 sob árgon. Após 20 min. adicionou-se 3-furaldeído (0,9 ml, 10,4 mmol). Após mais 20 min., adicionou-se gota a gota sec-butil-litio (uma solução 1,3 M em ciclo-hexano; 8,4 ml, 10,9 mmol) e a agitação foi mantida a -782
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-8durante 4 horas antes de ser adicionado 1-iodo-octano (2,07 ml,
11.4 mmol). A agitação foi mantida durante a noite (17 horas) e_n quanto se deixou o banho refrigerante atingir a temperatura ambiente. A solução foi vertida sobre ácido clorídrico gelado a 10,1 (v/v) (15 ml) e após agitação a 0? durante 10 min., as camadas fo ram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter dietílicc. T_o das as fases orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio) e evaporadas para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia flash em sílica usando éter etí1ico/hexano a 10/. As fracçães com Rf próximo de 0,23 por evaporação deram o composto em título na forma de agulhas incolores, p.f. 259 (hexano).
RMN de 1H (CDC1 ) 0,93 (t, 3H, 0 = 7,2 Hz), 1,32 (br, 10H) 1,67 (t, 2H, 0 = 7,1 Hz), 2,68 (t, 2H, 0 = 7,8 Hz), 6,43 (o, 1H), 7,98 (s, 1H) e 9,92 (s, 1H).
RMN de l3C (CDC13) 13,6, 22,2, 27,1, 27,3, 28,6, 28,7, 28,8, 31,4, 101,3, 129,2, 149,9, 159,0 e 183,9.
EM massa exacta calculada para C^H^qO^ÍM*) 208,1463, encontrada 208,1454.
Exemplo 6
5-(l-hidroxi-l-metildecil)-3-furaldeldo _n-Sutil-l í tio (uma solução 2,5 M em hexano; 4,37 ml,
10,9 mmol) fci adicionada a uma solução de morfolina (0,91 ml,
10.4 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) a -789 sob árgon. Após min., adicionou-se 3-furaldeído (0,9 ml, 10,4 mmol). Após mais 20 min., adicionou-se gota a gota sec-butil-lítio (uma solução 1,3 M em ciclo-hexano; 8,4 ml, 10,9 mmol) e a agitação foi mantida a -789 durante 7 horas antes de ser adicionada a 2-undeca nona (2,36 ml, 11,4 mmol). A agitação foi mantida durante a noite (17 horas) enquanto se deixou o banho refrigerante atingir a temperatura ambiente. A solução foi vertida sobre ácido clorídr_i co gelado a 10,a (v/v) (30 ml) e após agitar a 09 durante 10 min., as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico. Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas (su^l fato de magnésio) e evaporadas para dar um óleo, que foi purific_a
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-9do por cromatografia flash em sílica. As fracçoes com R f próximo de 0,07, por evaporação deram o composto em título na forma de um óleo 3mareio.
RMN de XH (CDCl-j) 0,91 (t, 3H, 0 = 7,0 Hz), 1,28 (hrs, 14H), 1,58 (s, 3H), 1,85 (m, 2H) , 2,10 (br, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 8,03 (s,
1H) e 9,93 (s, 1H) .
RMN de 13C (CDClj) 13,9, 22,5, 23,9, 26,1, 29,1, 29,3,
29,6, 31,4, 31,7, 41,2, 71,2, 101,4, 128,9, 150,7, 162,8 e 184,7.
EM massa exacta calculada para C^^H2^03(M+) 266,1881, encontrada 266,1873.
Exemplo 7
5-/~(4-bromofenil)-l-hidroxime t il_/-3-furaldeído _n-Butil’-lítio (uma solução 2,5 M em hexano; 4,37 ml, 10,9 mmol) foi adicionado a uma solução de morfolina (0,91 ml, 10,4 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) a -789 sob árgon. Após 20 min., adicionou-se 3-furaldeído (0,91 ml, 10,4 mmol). Após mais 2C min., foi adicionado gota a gota, o sec-butil-lltio (uma solução 1,3 M em ciclo-hexano ; 8,4 ml, 10,9 mmol) e a agitação foi mantida a
-789 durante 4 horas antes de ser adicionada uma solução de 4-bro mobenzaldeído (2,11 g, 11,4 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml). A agitação manteve-se durante a noite (17 horas) enquanto se deixou o banho refrigerante atingir a temperatura ambiente. A solução foi vertida sobre ácido clorídrico gelado a 10/ (v/v) (30 ml) e depois de agitar a 09 durante 10 min., as camadas foram separadas.
A fase aquosa foi extraída com éter dietílico todas as fases o r qS nicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio) e evaporadas para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia flash em sílica usando acetato de etilo/hexano a 40/. As fracçães com Rf próximo de 0,23, por evaporação deram o composto em título na fo_r ma de um sólido amarelo, p.f. 83-49 (recristalizado em clorofórmio).
RMN de XH (CDCl^) 2,85 (br, 1H), 5,83 (s, 1H) , 6,56 (s,
1H), 7,34 (d, 2H, 0 = 8,4 Hz), 7,55 (d, 2H, 0 = 8,4 Hz), 8,05 (s, 1H) e 9,89 (s, 1H).
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Allergan Case 16645
-10RMN de 13C (CDCl-j) 68,6, 105,9 , 121,9 , 128,0 , 128,5 ,
151.4, 158,8, 151,7, 158,2 e 184,9.
EM massa exacta calculada para ^j_2H9®r^3 () 279,9755, encontrada 279,9741.
Exemplo 8
5-(l-hidroxifenil·)-5-furaldeído _n-Butil-lí tio (uma solução 2,5 M em hexano; 4,57 ml,
10,9 mmol) foi adicionado a uma solução de morfolina (0,91 ml,
10,9 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) a -789 sob árgon. Após 20 min., adicionou-se 5-furaldeído (0,9 ml, 10,4 mmol). Após mais 20 min. , adicionou-se gota a gota sec-butil-11 tio (uma solução 1,5 M em ciclo-hexano; 8,4 ml, 10,9 mmol) e a agitação foi mantida a -789 durante 7 horas antes de ser adicionado 1-hexanal (l,51 ml, 10,9 mmol). A agitação foi mantida durante a noite (16 horas) enquanto se deixou o banho refrigerante atingir a temperatura ambiente. A solução foi vertida sobre ácido clorídrico gela, do a 10/ (v/v) (50 ml) e depois de agitar a 09 durante 10 min., as camadas separaram-se. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico. Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas (sulfa to de magnésio) e evaporadas para dar um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia flash em sílica usando éter etílico/ /hexano a 40/. As fracçães com Rf próximo de 0,08 por evaporação deram o composto em título na forma de um óleo amarelo.
RMN de ΣΗ (CDCI-j) 0,91 (tr, 5H) , 1,55 (bnn, 6H) , 1,86 (m, 2H), 2,25 (br, 1H), 4,72 (t, 1H) , 6,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H) e 9,92 (s, 1H).
RMN de 13C (CDC1 ) 15,8, 22,4, 24,9, 51,4, 55,2, 67,2,
102.5, 128,9, 151,1, 160,0 e 184,8.
EM massa exacta calculada para (M+) 196,1099, encontrada 196,1099.
072
Allergan Case 16645
-11Exempla 9
Usando isocianato de metilo em vez de 1-hexanal no processo do exemplo 8, preparou-se o 5-.N-metilcarbamoil-3-furaldeído.
Exemplo 10
Pelo procedimento do exemplo 8, usando dissulfureto de d_i fenilo em vez de 1-hexanal, preparou-se o 5-f eni 1 mercap to-3-fu ra_l deido.
Exemplo 11
No procedimento do exemplo 8, usando acetato de metilo em vez de 1-hexanal, preparou-se o 5-acetil-3-furai de ido.
Similarmente, usando óxido de 2,2-dimetiletileno em vez de 1-hexanal, preparou-se o 5-(2-hidroxi-2-metil)propil-3-furaldeído.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de compostos de fórmula:.CHO na qual E é um grupo electrofílico, processo caracterizado por se fazer reagir 3-furaldeído com:(1) morfoleto de lítio, seguido de (2) sec-butil-1ítio, seguido de (3) um electrofilo.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por E ser tr-ialquil-sililo; trialquil-estanilo; alquile C^ alcanilo ou alcinilo, nos quais a ligação dupla ou tripla está nc C? ou num carbono posterior; -benzilo opcionalmente substituído no anel fenilo por halo, alquilo inferior ou alcoxilc inferior, N-alquilcarbamoíl0, alquilmercapto , fenilmercapto ou alca no ί1 o.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza do por E ser trimetil-sililo, trietil-sililo ou t-butil-dimetil-sililo.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza do por E ser trimetil-sililo e o electrófilo ser cloreto de trimetil-sililo.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza do por E ser tributil-estanilo.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza do por E ser octilo, 1-hidroxi-l-metildecilo ou 1-hidroxi-hexil0.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza do por E ser (4-bromofenil)-l-hidroximetilo.70 072Allergan Case 16645-13Θ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o electrófilo ser um halogeneto, aldeído, cetona, isocija nato, epóxido, dissulfureto ou éster.
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