PT92801B - Processo para a preparacao de 1-heteroaril-oxindole-3-carboxamidas uteis como anti-inflamatorios - Google Patents

Processo para a preparacao de 1-heteroaril-oxindole-3-carboxamidas uteis como anti-inflamatorios Download PDF

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Description

O presente invento refere-se a um processo para a preparação de N-(substituído)-1-heteroari1o-oxíndole-3-carboxamidas em que o N-substituinte é tienilo, furilo, fenilo ou fenilo substituído, as quais s-ão compostos inibidores dos enzimas c ic 1 oox igena.se e 1 ipoo:·;igena.se e são úteis como aqentes anti —inflamatórios em mamíferos.
/'
é essencialmente caracterizado reacção de um composto de fórmula
por compreender
3 4 „ na qual R , R” e R são como detimdcs anteriormente, com um 'y ·?
composto de fórmula. R^iMCD-, em que Ff1- é como definido an ter iormente:
e, faculiativanifcíntsj a conversão do referido composto de fórmula I num seu sal de base farmaceuticarnente aceitável por reacçao do mes-mo com uma base produtora de um sal farmacêuticamente aceitável.
«stítitt: luVentO reteTs-bt;
\qs flamatórios não esterõides. Mais especialmente, refere-se a determinadas N-(subst i tuíd a)-1-he ter oa r i1-o xin d o1e-3-carboxamid a s que sao inibidores potentes da ciclooxiqenase (LO) e da lipooxi— genase <L0) e que por isso são úteis como agentes anti-inflamatórios para os mamíferos.
na 3.£34.453, publicada em 11 de ie de N— ( subs-1 i tuída ) ox indo 1 e—3 — cuja posição-1 pode ser substi„ , fenilalauilo; e cuja metade fenilo, fenilo substituída ou
A Patente Norte America Janeiro de 1972, descreve uma. sér -carboxamidas anti-inf1amatórias, tuída por, inter alia, alquilo C de carboxamida suporta um grupo nafti 1o.
As ox indole—3— (N—2— tiazo 1 i 1 ) car box amidas , cuja posiçãc— -1 é insubstituída ou suporta um grupo alquilo, arilo ou aralquilo, e a sua utilização como agentes antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios são divulgadas na Patente Norte Americana 3.749.731, publicada em 31 de Julho de 1973. Cada uma das Patentes Norte Americanas 4.644.005 e 4.686.224 descreve N—(substituídas)—1—feni1oxindo1es—3—carboxamidas em que um sistema, de anel monocíclico ou bicíclico é ligado nas posiçSes-5,6 do oxindole e em que o N-substituinte pode ser piridilo ou. 2-tiazolilo. Os compostos são agentes anti-inflamatórios.
As 3-carboxamidas de oxindole tricíclicas, cuja -1 é substituída por um grupo fenilo, e cuja metade de mida. suporta um fenilo substituído ou uma metade heterocí a sua utilização como agentes anti—inflamatórios são di na patente Norte Americana 4.695.571.
. posição carboxac1ica, e vulgados
A patente Norte Americana 4.730.004 divulqa i-aciloxin do1e-3-c arboxarnidas anti-inf1amatórias, c u i a metade de
carboxamida è substituída par um grupo heterocíclico (tienilo, furilo, tiazolilo, etc.), furiimetilo, tenilo ou fenilo substituí do.
é já conhecida uma variedade de oxindoles anti-inflamatórios, cujas posições-1,3 são substituídas por grupos de carboxamida ou de carboxamida substituída, ou cuja posição-í suporta um grupo de carboxamida e a posição-3 um grupo acilo, ou. vice versa. Contudo, esses oxindoles são estruturalmente diferentes dos oxindoles deste invento e são meramente aqui mencionadas para referir os esforços muito vastos e intensos que têm sido empregues no desenvolvimento de agentes anti —inf1 amatórios não—este— róides.
Determinou-se que certas M-(substituída)-1-heteroari1-2-oxindole-3-carboxamidas de fórmula (I)
(I) em que:
R* é tienilo, furilo ou 2—tiazolilo;
ΖΊ
F3 é tienilo, furilo ou i
/fi*?'·'» ο
em que: X é hidrogénio, flúor, cloro, alquila com 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou. trif luorometilo; γ ê e cada um de R'~' e R , os diferentes, é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou trifluorometilo, são inibidores potentes dos enzimas de CO e LO, e por isso são importantes como agentes anti-inflamatórios para o tratamento ds doenças inflamatórias num mamífero. Eles são especialmente úteis para o tratamento da artrite reumatóide em mamíferos.
iidrogénio, flúor ou cloro:
.4 quais podem ser iguais ou
Um grupo preferida de compostos são aqueles em que Rx é fenilo ou fenilo substituído. Dentro deste grupo de compostos, n 4 preTerem-se aqueles em que cada um de R e R é hidrogénio e em que um ou ambos de X e Y são hidrogénio, flúor ou cloro. Especialmente preferidos neste último grupo são aqueles compostos em a que cada um de X e Y é hidrogénio, cloro ou flúor e em que R 2- ou 3-1ien i1 o.
.,1
Incluídas neste invento encontram!—se farmacêuticas, úteis como agentes anti-
ro, a qual compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e
uma quantidade para tratamento de uma. doença an ti — inf lama tó ria de um composto de fórmula (I).
Além disso, o presente ir?vento compreen tratamento de uma do anti-inf1am ia num m consiste na administraç: para tratamento de uma ão ao referido mamífero de doença anti-inflamatória d de um método de a m i 7e r ο, o q u a. 1 uma quantidade e um composto de fórmula ( I ) .
reacção do indole (ou de um indole apropriadamerite substituído) •í com o FfBr desejado num solvente adequado na presença de uma base e de uma quantidade catalítica de brometo de cobre. A N~metil~2—pirrolidinona é perfeitamente adequada como solvente» Podem-se utilizar outros solventea apróticos tais como dimetilsulfóxido, cfimeti 1 f ormamida ou. dieti1formamida.
A reacção é conduzida a uma
temperatura, elevada, por exemplo desejavelmente sob uma atmosfera έ crítica, mas pode ser qualquer orgânicas e inorgânicas. Re-prss hidretos, carbonatos ou hidróxido1 amina, piridina, N-meti Imorfol ina. e N-meti1piperidina.
entre cerca de oue 200'·Ί de azoto» A escoina da ba.se não uma. entre uma série de bases entativos destas bases são os ; de metais alcalinos; trietil, 4-(N,N-dimeti1amino >-piridina
Ds ingredientes anteriormente referidos são todos normalmente colocados num recipiente de reacção, são agitados e aquecidos até à temperatura desejada. até a reacção terminar. Embora o indole, R^Br, e os reagentes de base possam ser utilizados em proporçSes estequiométricas, é preferível utilizar—se um excesso de cerca de 5-10X de cada um do R^Br e da base, a fim de acelerar a. reacção. Pode-se utilizar um excesso elevado de R^Br, mas geralmente é evitado por razSes económicas. 0 brometo de cobre é empregue numa quantidade que varia entre cerca de 0,01 e 0,03 moles por mole do reagente R^Br. 0 produto é recolhido por métodos conhecidos. Os reagentes de indole necessários ou são compostos conhecidos ou são convenientemente preparados de acordo com processos conhecidos.
A segunda etapa, a. conversão do 1-substituído indole <b> no oxindole correspondente íc), ê realizada por reacção do indole (b) com N-clorossuccinimida (NCS) num solvente inerte à reacção à temperatura ambiente. Normalmente, utiliza-se um excesso de 5—10/. de NCS. Períodos de reacção entre 1 e 5 horas, dependendo do reagente Cb) de indole, são suficientes para a reacção terminar. 0 solvente inerte á reacção (i.e., um que não reaja com os reagentes ou produtos) pode ser qualquer um entre uma série de solventes, ta.is como éter dietílico, tetaidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos, (benzeno, xileno), clorofórmio, acetonitrilo e suas misturas.
d ioxano, toIueno,
Depois de ter terminado, a reacção NCS é concentrada sob pressão reduzida e o derivado 3—cloro indole é recolhido em ácido acético qlacial e é aquecido até uma temperatura entre 50 e 80 *C. Adicionou-se então ácido fosfórico (85%) è reacção que foi submetida a refluxo durante 1-24 horas, foi arrefecida e deitada em égua gelada» 0 pH da mistura aquosa e ajustado para 11-12 e depois aquela é extraída com acetato de etilo para se recolher o oxindols. □ tratamento do extracto e purificação do produto de _ oxindole é efectuada por métodos correntes.
A introdução da metade de carboxamida na posição-3 do oxindole (c) é convenientemente efectuada por reacção de (c) com o isocianato (R^NC-O) necessário. A reacção é efectuada na presença de um solvente inerte à reacção. Os solventes preferidos são os solventes polares apróticos tais como dimeti1formamida, N—meti 1-2—pirrolidona ou dimeti1su1fóxido. Além disso, é preferível que a reacção seja efectuada na presença de uma base. Tais bases são hidretos de metais alcalinos e alcalino-terrosos ou uma amina orgânica terciária. A base preferida, é o hidreto de sódio.
Na prática, o isocianato é adicionado ao derivado de oxindole e à base no solvente apropriado. é preferível empreqar-se pelo menos cerca de um equivalente molar do isocianato e da base, obtendo—se melhor resultados se se utilizar um excesso de 50% de cada. é preferível que os reagentes se combinem no estado frio, normalmente entre -10° e 0°C, e que a mistura de reacção seja, aquecida até á temperatura ambiente. A reacção continua até à sua conclusão a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 45''C, o que se dá ao fim de um período que pode variar entre alguns minutos e toda uma noite, dependendo da reactividade do isocianato.
Depois de terminada a reacção, o produto é isolado por adição da mistura a água gelada s tratamento oom uma quantidade suficiente de ácido para. proporcionar um pH entre 2 e 5. 0 produto pode ser filtrado ou extraído com um solvente imiscível em água.
produto é purificado por cromatografia qu por recristalização a partir de um solvente apropriado. Qs isocianatos necessários encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser
JS-iA preparados por processos correntes conhecidos na técnica, por exemplo, Zook e Wagner, Química Orgânica Sintética, John Wiley and Sons, Inc-, Nova Iorque, 1956, página. 64®.
Como é do conhecimento dos especialistas da técnica, podem-se utilizar outras sequências de reacção para se preparar os compostos de fórmula (I). A via específica escolhida depende da possibilidade de aquisição dos reagentes adequados. Por exemplo, um oxindole com a fórmula seguinte pode ser utilizado como material de partida
I
H com o reagente R'^E<r rmula (c) anterior.
isocianato necessá— sti tuído)-3-carboxa* gir com R’AEtr para eríais ds partida de e ser feito reagir por processos conhecidos apropriado para se obter um composto da fó Alternativamente, pode ser feito reagir com o rio (R^NCO) para produzir o derivado N-(submida correspondeute que é então feito rea produzir os compostos de fórmula (I). Os mat oxindole necessárias são preparados por processos conhecidos ou por processos análogos aos processos conhecidos. Consulte—se: Química de Rodd dos Compostos de Carbono, Segunda Edição, editor S. Coffey, Volume IV Parte A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, páginas 448-45®; Gassman et al . , Journal of Qrqanic Chetnistry, 42, 1340 (1977); Wriqht et al . , Journal of the American Chemical Soclety, 73, 221 (1956); Beckett et al-, Tetrahedron, 24, 6093 (1968); Patentes Norte Americanas !36,
American Chemical Societv, 77, 3844 (1955)
Protiva et al.,
Collection of Czechcslovakian Chemical Communications, 44, 2103 (1979); McEvoy et al., Journal of Qrqanic Chemistrv, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Qrqanic Chemistry, 23, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); e referências aqui citadas ; e a Patente Norte Americana 4.653.037, publicada em 14 de Abril de 1987.
Uma característica comum das oarboxamidas de oxindole deste invento é a sua natureza ácida. Por isso, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) estão incluídos neste invento. Os oatiSes preferidos destes sais compreendem os iSss de amónio, sódio e potássio. Os sais farma— ceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos são prepa.ra.dos por processos convencionais, por exemplo por adição do ácidD a uma solução aquosa, que contém uma quantidade equivalente cia. base farmaceuticamente aceitável, i.e., uma base que contém um dos catiSes anteriormente preferidos, seguida por concentração cia mistura resultante para se obter o produto desejado. As bases podem ser selecciona.das a partir de hidróxidos, óxidos ou carbonatos .
São também considerados como parte do presente invento os pro—medicamentos dos compostos de fórmula (I) aqui descritos.
Estes pro—medicamentos, que apresentam menores efeitos secundários gastrointestinais, são produzidos in situ a partir do composta original. Os pro-medicamentos representativos dos compostos de fórmula (I) são os ésteres de enol e os respectivos éteres de fórmula (II)
3 4 em que cada um de R , R , R e R é como definido anteriormente; e Ru é alcanoílo, cic1oalqui1carboni1 o, fenilalcanoílo, clorobenzoílo, metoxibenzi lo, fenilo, tenoílo, omega-aIcoxicarboni1 a1canoílo, alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 1-a1coxialquilo, 1—alco— xicarboniloxialquilo, alquila, alquiIsulfonilo, metiIfenilsulfonilo ou dia1qui1fosfonato.
Na fórmula (II), as linhas ondulantes junto ao átomo de carbono da liqação dupla exocíclica na posição-3 pretendem significar as formas sin-, anti- e misturas das formas sin- e anti- dos compostos de fórmula (II).
Os compostos de fórmula (II) são preparados por tratamento da oxindole—3—ca.rboxamida de fórmula (I) apropriada e uma quantidade equimolar de trietilamina num solvente inerte è reacção (por exemplo, clorofórmio) com um ligeiro excesso do cloreto ácido, c .1 orof ormato, sal de oxónio ou aqente de alquilação necessário a A reacção é deixada aquecer até ã tsnioera— tura ambiente e, ao fim de 2—3 horas, o produto é recolhido por processos conhecidos.
Um segunda processa para a preparação dos compostas de fórmula (II) consiste em pôr em contacto, num solvente anidro inerte à reacção tal coroo acetona, a oxindo1ε-3-carboxamida apropriada, de fórmula (I) , um excesso molar triplo do alfa-cloroalquilcarbonato necessário, um excesso molar de cinco vezes de iodeto de sódio e um excesso molar duplo de carbonato de potássio anidra e em aquecer esta mistura de reacção ao refluxo durante 16 horas.
ΙΑ mistura de reacção é diluída em água e o produto é extraído num solvente imiscível em água, tal como éter dietílico ou clorofórmio. A concentração do solvente que contém o produto proporciona o material em bruto, que pode ser purificado por recristalização e/ou cromatografia.
Conforme foi referido anteriormente, as carboxamidas de oxindole do presente invento e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são agentes anti-inflamatórios úteis no alívio de inchaços e inflamações que são sintomáticos da artrite reumatóide e de doenças afins, as quais respondem ao tratamento com agentes anti-inflamatórios. Quer coma agentes terapêuticos individuais, quer como misturas de agentes terapêuticos, elas podem ser administradas isoladamente, mas normalmente são administradas com um veículo farmacêutico seleccionados com base na via de administração pretendida e na prática farmacêutica corrente. F'or exemplo, elas podem ser administradas oralmente sob a forma de comprimidos ou cápsulas que contenham excipientes tais como amido, açúcar de leite ou determinados tipos de araila, etc. Elas podem ser administradas oralmente sob a forma de elixires ou suspensões orais com os ingredientes activos combinados com emulsionantes e/ou agentes de suspensão.
asm ser injestadas parentericamente e, para, este fim, elas, ou seus derivados apropriados, podem ser preparadas sob a furma. de
aquusHs e'isttíri 1 zzsds.s· * pstas das adequadamente, se necessário, e devi tais como salina ou glucose para relaçao de peso do veículo farmaceuticamente composto pode variar entre 1:4 e 20;1.
r outros tornarem m μοη a— ol u tosaceitável para
A dosagem necessária para reduzir a inflamação ou o inchaço em indivíduos artríticos será determinada pela natureza e extensão dos sintomas. Normalmente, serão convenientes inicialmente doses pequenas, com um aumento gradual da mesma até se atingir o nível óptimo. Verifica-se normalmente que, quando a composição é administrada oralmente, são necessárias maiores quantidades de ingrediente activo para produzir a mesma, acção que a produzida por uma quantidade administrada parentericamente. Em geral, desde cerca de 10 a. cerca de 300 mg de ingrediente activo por quilograma de peso corporal, administrados oralmente numa unidade de dose individual ou em unidades múltiplas, reduzem eficazmente a inflamação e o inchaço. A administração parentérica necessita, de doses desde cerca de 5 a cerca de 200 mq do ingrediente activo para se obter a mesma acção.
Um processo Standard para a determinação e comparação da actividade anti —inf1 amatária dos compostos é o ensaio do edema da pata da ratazana provocado pela carragenina, que é descrito por C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exo Biol. vol. III, página 544 (1962).
rios, tratamento uti1izados
Para além os compostos de serem úteis como do presente invento da asma, bronquite s psoriase como aqentes analgésicos.
agentes anti-inflamatópodem ser utilizados no eles podem também ser 'ÓiV /Mi Λ
Os secjuinte exemplos
n f- ci r çr. η h λ Η rs =.
un;
Λ __ Ί ** “ ; a. men te título ilustrativo. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram medidos a 60 MHz para soluções em deuteroclorofórmio (CDCl^) e as posições de pico sâo expressas em partes por milhão (ppm) campo baixo a partir de tetrameti1 si 1 ano ou 2,2—dimeti1-2-si1apentano~5-sulfonato. Utilizam-se as seguintes abreviaturas para as formas dos picos: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; b, amplo.
EXEMPLO 1
N- (4-Fluorofeni 1 )-1-(. 5-tieni 1 ) -oxindo 1 e-5-carboxamida
A uma suspensão agitada de NaH (0,17 g> em 10 ml de dimeti1formamída seca (DMF) sob uma atmosfera de azoto adicionou-se uma solução de 1-(3-tieni1)oxinrio1e (0,5 g, 2,3 mM) em 10 ml de DMF seca. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, após o que se adicionou gota a gota uma solução de isocianato de 4-fluorofeni1 o em 5,0 ml de DMF durante 7
de 4-f 1
;o foi
3. até
mistura de à temperatura ambiente, deitada em 300 ml de água gelada e foi acidificada para pH 1 foi com foi
HC1 ÓN. 0 sólido resultante foi filtrado, foi seco ao ar e recristalizado a partir de álcool isopropilico para produzir 0,33 q (477) de um sólido castanho-averme 1 hado; p.f. 1Q9—190'-C. CCF indicou ser o produto desejado com uma quantidade pequena de uma impureza menos polar. A recristalização adicional a partir de álcool isopropilico proporcionou uma amostra analiticamente pura. EM: t*l+ = 352. IV (KBr) 5,S_(s), Ó,0_(s, CONH).
Análise calculada para C. CH , -tN^O.-.SF :
C, 04,76; H, 3,72; N, 7,957..
Encontrada: C, 64,53; H, 3,91; N, 7,877.
H,
H,
Os segui π ters
M Iti melhante a κ NCO apropri parti 1 dos:
de
Fi'
3-1 i en ilo
-3 ι p=.
lenu o ?-tiazolilo
compostos são preprados 1-(hetercari 1)oxindoles
C6H5
4--í CH-S ) C ,
-· o 4
4-ClC,H(1 t> 4
2,4-F *”4
2,4-C12 c6H3 εΛ 4“FC6H4 4-ClC6H4 2 ,, 4-9-,0^14-,
C ,HC t3 -_r
2,4-F,EAH3 C6H5
Λ He fíiaiieira isoeianatos
FF(*C >
175-9 20O-4 190-4 161-5 211-14
190-1 203,5 207-e 1Β9-9Θ • '“v_n
134-7
195 (sublima > ?] ?
( CÍ Í-? cz ) <03~'4
Utilizando-se os isoeianates (R^NCO) apropriados e o oxindcle apropriado da. Preparação D, prepararam-se as seguintes N-(substituída)—1—heteroari1oxindo1e—3—carboxamidas de acordo com c> processo do Exemplo 1:
Xo
C,Hc
C5 4”FCóH4
4-Cir^H4
2-ClCtH„
2,4~C1^C,H^.
2,4-.-F2í/3
4-(UH-.S)C , H ύ o 4
2-CFX.C , H ο o a
4-(CH^D)C . H ύ 6 4
4-CH^C, H, ·;·. o 4 2 , ó-(CH-.) jí. O
2,Ó-C1^C ,hU
A. ò ·_·
2-C(-LXí2H4
4-(C4H90)CóH4
4-(n-C^H )CA 2-MO^C^H,,
2-Cl-4-CH,C,H, •2' C) -3
4—(C^H^D)C, H„ oi. vJ £j -42- tienilo
3- tienilo
2- furi 1 o
3- furilo ,4?' r rtfcPfWACwU η
ιε t-(3-Τ ien i1 ) indole
Uma mistura de indole (16 g, 0,136 1*1), 3-bromotiofeno (24,75 g, 0,146 ri), carbonato de potássio (20,1 g, 0,146 M) e brometo de cobre (0,84 g, 0,003 1*1) em 160 ml de M-meti 1 -2-pirrolidinona foi agitada e aquecida até 180°C (sob uma. atmosfera de azoto) durante 42 boras
HO fim cesse ρ e r ίod o de temρo, a mistura de reacção foi deitada em 800 ml de águ.a e foi extraída com acetato de etilo (2 x 350 ml).
Os extractos combinadas de acetato de etilo foram lavados com. água sobre sulfata de magnésio, foram tr ? salmoura, foram secos idos e concentrados in vacuo para produzir um óleo castanho-preto escuro. D produto da reacção em bruto foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel com hexano/CH^C13:1 como eluente. Produção = 9,14 g de um líquido amarelo que mostrou ser homogénio por cromatografia de camada fina. EM: M+ = 199.
Análise calculada para C.rJ-UNS:
9
Encontrado;
U, r
,32; H, 4,55; N, 7,23%. ,06; H, 4,71; N, 7,47%.
□s seguinte; maneira semelhante a apropriado:
1-(heteroaril)índoles são preparados de partir do reagente de bromoheteroarilo
Ν' μ
(Λ
..1
8*1:
.+
2—tieni1 ο ί a)
3-furi lo'
-tiazol i 1 o (b)
199
183 (100)
200 ( 100 ?
Rf (CHJZ1,.,) = 0,87 (b)
Utilizou-se um excesso de 10O7. ds brometo de 2-tiãzolilo. R^ do produto ent CHnCb, = 0,45.
RREPARAçSO Ef
- ( 3-T i en i 1 ) o x i n d o 1 e r A uma solução de l-(3-tienil) indoie (9,14 g, 0,0459 M) em 35u ml de cloreto de metileno seco sob uma atmosfera de azoto adieionaram—se 6,44 g (0,0482 I*!) de N—clorossuccinimida (NCS) ã temperatura ambiente. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois fo.i concentrada in vacuo» 0 resíduo espumoso resultante foi dissolvido imediatamente em 190 ml de ácido acético glacial. A mistura resultante foi aqueícida até 70*C, tendo-se seguido a adição de 49,5 ml de H?FOA e o aquecimento da mistura de reacção até ao refluxo durante uma hora. A mistura foi então arrefecida até á temperatura ambiente, foi deitada em égua gelada, foi basifiçada para pH 11-12 com NaoC0T e foi extraída com acetato de etilo (3 x 500 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água e salmoura, foram secos (MqSO.), foram filtrados e concentrados in 4 — vacuo para se obter um óleo castanho—preto escuro. A purificação do produto em bruto sobre uma coluna de sílica gel (eluição com
CH^Cl^, seguida por eluição com CH^ a 907.-CH_.0H a 10%) produziu um total de 7,2 gramas (72,8%) de um sólido cristalino castanho; p.f. 82-67':'C. EM: M+ = 215. IV(KBr) 5,9 (s) c=C3.
RMN (CDCl^.) delta: 3,6 (s, 2H) , 6,7-7,4 (m, 7H 5 .
Os segintes 1-(heteroari1)indoles são preparados de acordo com o processei anterior a partir dos produtos da Preparação A.
LM:
215 .1 99 ( 100 )
216 (7R)
2— tienilo
3— furi 1o'ã ' „ . . , . , (b)
2-tíezo1ι1o (a> ^-RMNÍCDCI^.)delta: 7,5-6,0 ím, 7H) , 3,55 (s, 2H) .
íb> CCF (CH_.OH/CH7C1^ a 37.): R = 0,35
RMN ( CDC1 _) del ta : 7,0-7 ,6 (m, 6H) , 3,6 (s, 2H).
PREPARAÇÃO C
Partindo—se do índole substituído apropriado reagentes R^Br, prepararam-se os seguintes compostos de
A- com o processo da. Preparação A:
e dos acordo
4- f
5- F
A—F
Η
4- C1
5- C1 ó-Cl
H ò—CF-.,
5- CH-,
H
6- Br
4-0CH-,
4-SCH-,
5-N0o
4- 0CH4- C1
5- CH? cr_ι v_J~'U 1
5- F
4—CH_,
H
H
H •7_C / I
H
H
H
7-Cl
H
H 7“C^H
X. vJ
H
H
H
H
6-OCH-,
5-N0._,
7-C1 à-Cl
6-F
7-CH,
í._r· · * 1 s .
F\
3-tieni1 o 3-tienilo 3—tien i1o 3-tienilo 3-tienilo 3-tien ilo 3-tienilo 3-tienilo 3— t i en i1 o 3-tienilo 3-tienilo 3-tienilo 3-tienilo 3—tieni1 o 3-tieni1 o 3-tieniI o 3-tieni1 d 3-tienilo 3-tieni1 o 3-tienilo 3-tieni1 o 3-tieni1 o fdp.
5-OCFL
Η
5-F
Ó-F
5—Cl 5—CF_» 5-CH-»
4-SCf-L
4- DChU 5-ChL
5-F
5- OCFL
5- CF, .Jl
5-F
6- C1
4-SCH, è-F
7-i-C.,Hf *4
3-tienilo ij — Lr
6-Br
4-SCH,
6-ND
4- C1
7-CH-,
H
5— Ef r 5-CH-» 5-DCH^ 5-OCH-r
H
H
H
H
H
H
H
6-0CH-»
7-C'l è-F è-F
H
H
H u
H
H
H é-Cl
H
-C4H,.
-QCHè-r Ί
3-tienilo 2-tienilo 2-tienilo 2-tieri ilo
2-tienilo 2-tienilo 2-tieni1 o 2-t.ien i 1 o 2-tienilo 2-tienilo 2—tienilo 2-tieniIo
2- tienilo
3- furilo 3-furi lo 3-furi1 o 3—furi 1 o
3-furi1o 3-furi1 o j-furi ί o 3-furi1o 3-f li ri 1 o 3—furi 1 o 3-furi 1□ 3-furi1 o 3-furi1 o 3-furilo n
-O ’
Ui
Γ-
U-·
5-C1 H 2-furi 1 o
6-CF-, H 2-furilo
4-CH^ H 2-furilo
5-ΝΟ.-, H 2-furilo
·£
5-0CH? Ó-Cl 2-furilo
5-0CH-, Ó-OC^H^ 2-f ur i1 o
•X’ z. o
5-CH-, 7-C1 2-furilo
5-C1 7-Cl 2-furi1 o
•j’ / H 2-furi 1 o
4-N0o 7-C1 2-furi1 o
Ϊ-
5--0CK-» 6-F 2-furi lo
5-Br 7-CH-, 2-furilo
5-F H 2-tiazolilo
6-F H 2—tiazo1i1o
5-C1 H 2-tiazolilo
5-Br H 2-tiazolilo
H 7-C^Ht 2-tiazolilo
·_/
ó—CF-, H 2-tiazolilo
5-CH^, H 2-tiazolilo
6-N0o H 2-tiazolilo
•4-
ó-i-C^H-, H 2-tiazolilo
4-DCH-, 7—OCH-, 2-tiazolilo
5-0CH-, ó-CCH-, 2-tiazolilo
5—CH-, Ó-CH-, 2-tiazolilo
5-OCH^, 6-F 2-tiazolilo
4-SCH^, H 2-tiazolilo
5—CHtt 6-C1 2-tiazolilo
4-NO.- 7-C1 2-tiazolilo
5-Cl· 7-C1 2-tiazoi i1 o
PREPARAuSU D
Os compostos da Preparação C são convertidos oxindoles correspondentes coo a fórmula seguinte por meio processo da Preparação B:

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) (I)
    R‘ é tienilo, furilo ou 2-tiazolilo; R- é tienilo, furilo ou em que X é hidrogénio, flúor, cloro, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a. 4 átomos ue carbono, nitro ou trif1uorometi1o;
    Y é hidrogénio, flúor ou cloro;
  2. 5 4 (9 cada um de R'_ e R , que podem ser semelhantes ou diferentes, é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquila com 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou trif1uorometi1 o; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula e, iacultativa;mente, a conversão do referido composto de fórmu.la I num seu sal de base farmaceuticamente aceitável por reacção do mesmo com uma base produtora de um sal farmaceuticamente aceitável.
    22 - Pro rizado por se tienilo e R'~' e preparar um composto de _,4 :órmu.la I, em que R é corno definidos na reivindicação 1 1 por reacção de um composto de fórmula <c), em que R é tienilo e R a 4
    R são como definidos na reivindicação 1, com o referido composto 'E' ·?
    de fórmula R^NCO, em que R é como definido na reivindicação 1.
    32 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou. caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R é 2—tienilo ou 3—tienilo, R-' e R 1 são como definidos na reivindi•~n cacão 1 e R~ é em que X e Y são como definidos na reivindicação 1, por reacção de um composto de fórmula (c), em que R é 2-tienilo ou 3—tienilo e R e l-< são como definidos na reivindicação 1, com o referido
    O pt composto de fórmula R^NCD, em que R é como definido anteriormente .
    45- — Processo de acordo com a rei vind icação 1 ou 3. :erizado por se preparar um composto de fórmula I, em qu.e R é como definido na reivindicação 3.
    H, F, Cl, Ξ alquilo hidrogé(C.— C_ ) ou CF_, Y é H, F ou Cl, e cada um de R'’ e R é
    1 z*r j· nio, por reacção de um composto da referida fórmula (c), em que cada um de R e R é hidroqér,:
    con o referido composto de como definido na reivindicação 3.
    fórmula RT4CD, em que R'
    H, F, Cl, S alquilo (C - -C4: » ou CF., e Y è i H, F ou Cl . ; · 5â - Processo de acordo com a reivindic ação 1, rizado por se preparar um composto de fórmu1 a I , em ’ν·χ>· furilo, por reacção de um composto da referida fórmula
    caracteq ue R e (c >, em
    1 o que R é furilo, com um composto da referida fórmula RT4C0, em que FP é como definido na rei vind icação 1 .
    63 — Processa de acordo com a reivindicação 1 o u 5, c aracter i zado por se pre parar um composto de fórmula I, em que R1 è 3-furilo, R·' /T _ f~. ··>· tí Pi S tí L·1 como definidos na re i v indicação 1 e R2 &
    em que X e Y são como definidos na reivindica.çãc
    1, por reacçSo é 3-furilo e R'-’ ,1 de um composto da referida fórmula (c), em que R 4 e R são como definidos na. reivindicação 1 , com um composto da referida, fórmula. R^NCO, em que R- é como definido anteriormente.
  3. 7ã - Processo de acordo com qualquer uma. das reivindium composto de reivindicação por cações 1 ó, caracterizado por se preparar
    fórmula (I), em que R1 e R·^ são como definidos na ó, cada um de X e Y é H, F ou Cl e cada um de R'^ reacção de um compos to da referida fórmula íc), em
    e R é H r,l i ni if= R e definido na reivindicação ó cada um de R e R é H, com 'T* *“>
    composto da. referida fórmula R^NCO, em que R^ é como definido reivindicação 6 e cada um de X e Y é H, F ou Cl.
    corno um na <-.· ga - processo para, a preparação um compos de f órmu. la (II) *
    na ia! cada um c:
    reivindicaão 1 5 R é alcanoilo, cicloalquilcarbonilo, fenilalcanoilo.
    clorobenzoilo, metaxibenzílo, fenilo, tenoilo, omeoa-alcoxicarbonilalcanoilo, alcoxicarboni1 o, fsnoxicarboni1 o, l-alcoxialquilo, 1 ~.al coxicarboni 1 oxial qui lo , alquilo, alqui1su1foni1 o, metilfenilsulfonilo ou dialqui1fosfonato; caracterizado por compreender a reacção de um composto da referida fórmula (I), como definida na reivindicação 1, com um cloreto ácido, cloroformato, sal de oxónio ou agente de alquilação.
    - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido composto de fórmula (I) ser feito reagir com um al fa-c1oroalquilcarbonato, iodeto de sódio e carbonato de potássio.
    lCà - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto de fórmula (c> ser obtido por reacção de um composto de fórmula
    N—clorossuccinamida.
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