JPH02247174A - 抗炎症性１―ヘテロアリール―オキシインドール―３―カルボキサミド - Google Patents
抗炎症性１―ヘテロアリール―オキシインドール―３―カルボキサミドInfo
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- JPH02247174A JPH02247174A JP2003287A JP328790A JPH02247174A JP H02247174 A JPH02247174 A JP H02247174A JP 2003287 A JP2003287 A JP 2003287A JP 328790 A JP328790 A JP 328790A JP H02247174 A JPH02247174 A JP H02247174A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＷｒ規の有用な非ステロイド系抗炎症薬に関す
る。さらに評しくに、本発明はシクロオキシゲナーゼ（
ＣＯ）とりボオキシグナーゼ（ＬＯ，）の強力な阻害剤
であり、哺乳動物の抗炎症薬として価値のある、ある一
定のＮ−置換−１−ヘテロアリール−オキシインドール
−６−カルボキサミドに関する。
る。さらに評しくに、本発明はシクロオキシゲナーゼ（
ＣＯ）とりボオキシグナーゼ（ＬＯ，）の強力な阻害剤
であり、哺乳動物の抗炎症薬として価値のある、ある一
定のＮ−置換−１−ヘテロアリール−オキシインドール
−６−カルボキサミドに関する。
米国特許筒３，６３４，４５３号（１９７２年１月１１
日発行）は一連の抗炎症１ｉＮ＝置換オキシインドール
−６−カルボキサミドを述べ℃いる、これの１−位置は
特にＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルアルキルによっ
て置換されることができ、またこれのカルボキサミド成
分はフェニル、置換フェニルまたｉまナフチル基を有す
る。
日発行）は一連の抗炎症１ｉＮ＝置換オキシインドール
−６−カルボキサミドを述べ℃いる、これの１−位置は
特にＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルアルキルによっ
て置換されることができ、またこれのカルボキサミド成
分はフェニル、置換フェニルまたｉまナフチル基を有す
る。
１−位置が置換されていないかまたはアルキル。
了り−ルもしくはアラルキル基を有するオキシド−ルー
３−（Ｎ−２−チアゾリル〕カルボキサミドとそれらの
解熱剤、鎮静剤及び抗炎症薬としての用途は米国特許第
３，７４９，７３１号（１９７３年７月６１日発行〕に
開示され℃いる。米山特許第４．６４４，００５号と第
４，６８６，２２４号はそれぞれ、単環系と二環系がオ
キシインドールの５．６−ｕｆ＆に−合し、Ｎ−置換基
かピリジルまたは２−チアゾリルであるＮ−ｉ換−１−
フェニルオキシインドール−６−カルボキサミドを述べ
ている。これらσ）化合物は抗炎症薬である。
３−（Ｎ−２−チアゾリル〕カルボキサミドとそれらの
解熱剤、鎮静剤及び抗炎症薬としての用途は米国特許第
３，７４９，７３１号（１９７３年７月６１日発行〕に
開示され℃いる。米山特許第４．６４４，００５号と第
４，６８６，２２４号はそれぞれ、単環系と二環系がオ
キシインドールの５．６−ｕｆ＆に−合し、Ｎ−置換基
かピリジルまたは２−チアゾリルであるＮ−ｉ換−１−
フェニルオキシインドール−６−カルボキサミドを述べ
ている。これらσ）化合物は抗炎症薬である。
１−位置がフェニル基によって置換され、カルボキサミ
ド成分がフェニル、置換フェニルまたはヘテロサイクリ
ル成分（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｍｏｒｅｔｙ）を有
する三環式オキシインドール６−カルボキサミドと、そ
れらの抗炎症薬、とじての用途は米国特許第４．６９５
，５７１号に開示されている。
ド成分がフェニル、置換フェニルまたはヘテロサイクリ
ル成分（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｍｏｒｅｔｙ）を有
する三環式オキシインドール６−カルボキサミドと、そ
れらの抗炎症薬、とじての用途は米国特許第４．６９５
，５７１号に開示されている。
米国特許第４，７３０，００４号は、カルボキサミド成
分が複素環基（チエニル、フリル、チアゾリル等）、フ
リルメチル、テニルまたは置換フェニル基によっ又置換
されている抗炎症性１−アシルオキシインドール−３−
カルボキサミドを開示している。
分が複素環基（チエニル、フリル、チアゾリル等）、フ
リルメチル、テニルまたは置換フェニル基によっ又置換
されている抗炎症性１−アシルオキシインドール−３−
カルボキサミドを開示している。
１．６−位置がカルボキサミドもしくは置換カルボキサ
ミド基によって置換されているまたは１−位置かカルボ
キサミド基を有し、３−位置がアシル基な有するまたは
この逆である。多様な抗炎症性オキシインドール類も公
知である。しかし、前記オキシインドールは本発明のオ
キシインドールとは構造的に異なり、非ステロイド系抗
炎症薬を開発しようとするかなり広範囲で集約ｉな努力
な示唆するために挙けられているにすぎない。
ミド基によって置換されているまたは１−位置かカルボ
キサミド基を有し、３−位置がアシル基な有するまたは
この逆である。多様な抗炎症性オキシインドール類も公
知である。しかし、前記オキシインドールは本発明のオ
キシインドールとは構造的に異なり、非ステロイド系抗
炎症薬を開発しようとするかなり広範囲で集約ｉな努力
な示唆するために挙けられているにすぎない。
〔式中 Ｒ１はチエニル、フリルまたは２−チアゾリル
であり、 Ｒ２はチエニル、フリルまたは （８〕 （Ｘｔｔ水素、フルオロ、クロロ、炭素数１〜４のアル
コキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ。
であり、 Ｒ２はチエニル、フリルまたは （８〕 （Ｘｔｔ水素、フルオロ、クロロ、炭素数１〜４のアル
コキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ。
ニトロまたはトリフルオロメチルであり、；Ｙは水素、
フルオロまたはクロロである）であり； Ｒ３とＲ４髪ま同一または異なる基であり、それぞれ水
素、フルオロ、クロロ、ブロモ、炭素数１〜４のアルキ
ル、炭素数１〜４のアルコキシ。
フルオロまたはクロロである）であり； Ｒ３とＲ４髪ま同一または異なる基であり、それぞれ水
素、フルオロ、クロロ、ブロモ、炭素数１〜４のアルキ
ル、炭素数１〜４のアルコキシ。
炭素数１〜４のアルキルチオ、ニトロまたはトリフルオ
ロメチルである〕 で示されるおる一定のＮ−置換−１−へテロアリール−
２−オキシインドール−６−カルボキサミドまたＩま薬
剤学６に受容されるその塩基塩が、ＣＯ及びＬＯ酵素の
強力な田害剤であり、哺乳動物の炎症性疾患な治療する
だめの抗炎症薬として価値のあることか判明している。
ロメチルである〕 で示されるおる一定のＮ−置換−１−へテロアリール−
２−オキシインドール−６−カルボキサミドまたＩま薬
剤学６に受容されるその塩基塩が、ＣＯ及びＬＯ酵素の
強力な田害剤であり、哺乳動物の炎症性疾患な治療する
だめの抗炎症薬として価値のあることか判明している。
好ましい化合物群はＲ２がフェニルまた１ま置換フェニ
ルであるような化合物である。この化合物群ではＲとＲ
かそれぞれ水素であり、ＸとＹの一方または両方か水累
、フルオロまたはクロロである化合物が特に好ましい化
合物である。この後者の群で特に好ましい化付物は、Ｘ
とＹがそれぞれ水素、クロロまたはフルオロであり、Ｒ
１が２−または６−チエニルである化合物である。
ルであるような化合物である。この化合物群ではＲとＲ
かそれぞれ水素であり、ＸとＹの一方または両方か水累
、フルオロまたはクロロである化合物が特に好ましい化
合物である。この後者の群で特に好ましい化付物は、Ｘ
とＹがそれぞれ水素、クロロまたはフルオロであり、Ｒ
１が２−または６−チエニルである化合物である。
薬剤学的に受容できるキャリヤー及び式［１１の化合物
の炎症性疾患治療量な含む、哺乳動物の抗炎症薬として
有用な薬剤学的組成物が、本発明の範囲に含まれる。
の炎症性疾患治療量な含む、哺乳動物の抗炎症薬として
有用な薬剤学的組成物が、本発明の範囲に含まれる。
さらに１本発明は式ｔｌ＋の化合物の炎症性疾患治療量
を哺乳動物に投与することから成る、哺乳動物の炎症性
疾患の治療法を含む。
を哺乳動物に投与することから成る、哺乳動物の炎症性
疾患の治療法を含む。
本発明の化合物は適当な反応物質から次のプロセスによ
っ℃容易に製造される： ［ａ＋ ｌｂｌ ＋０１ Ｉｌ＋この
総合プロセスの第１工程督工、インドール（または適当
な置換インドール〕を塩基と触媒量の臭化第１銅との存
在下の適当な溶媒中で好ましいＦｌ”Ｂｒと反応させる
ことによって実施される。
っ℃容易に製造される： ［ａ＋ ｌｂｌ ＋０１ Ｉｌ＋この
総合プロセスの第１工程督工、インドール（または適当
な置換インドール〕を塩基と触媒量の臭化第１銅との存
在下の適当な溶媒中で好ましいＦｌ”Ｂｒと反応させる
ことによって実施される。
溶剤としｌ’！、Ｎ−メチル−２−ピロリダンが特に良
好に役立つ。例えばジメチルスルホキシド。
好に役立つ。例えばジメチルスルホキシド。
ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムアミドのよ
うな他の非プロトン性溶媒を用いることができる。反応
は好ましくは窒素雰囲気において、例えば約５０９Ｃ〜
２００℃の高温で実施する。塩（ｌｌ） 基の選択は重要ではなく、多様な無機塩基と有機塩基の
中から行われる。このような塩基の代表的なものシマア
ルカリ金属の水素化合物、炭酸塩または水酸化物、トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン及びＮ−メチル
ピペリジンである。
うな他の非プロトン性溶媒を用いることができる。反応
は好ましくは窒素雰囲気において、例えば約５０９Ｃ〜
２００℃の高温で実施する。塩（ｌｌ） 基の選択は重要ではなく、多様な無機塩基と有機塩基の
中から行われる。このような塩基の代表的なものシマア
ルカリ金属の水素化合物、炭酸塩または水酸化物、トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン及びＮ−メチル
ピペリジンである。
上記成分を全て全体的に反応器に入れ、撹拌し、反応が
終了するまで、望ましい温度に加熱する。
終了するまで、望ましい温度に加熱する。
インドール、 Ｒ１Ｂｒ及び塩基反応物質は化学量論的
割合で用いることができるが５反応を促進するためにＲ
”Ｂｒと塩基のそれぞれな約５〜１０％過剰に用いるこ
とが好ましい。Ｒ１Ｂｒの大きく過剰な量な用いること
もできるが、これは経済的な理由から一般に避けられる
。臭化第１銅はＲ”Ｂｒ反応物質１モルにつき約ｏ、ｏ
ｉ〜０．０３モルのレベルで用いられる。生成物は公知
の方法で回収される。必要なインドール反応物質（マ公
知の化合物であるか、筐たし公知の方法によって簡単に
製造される。
割合で用いることができるが５反応を促進するためにＲ
”Ｂｒと塩基のそれぞれな約５〜１０％過剰に用いるこ
とが好ましい。Ｒ１Ｂｒの大きく過剰な量な用いること
もできるが、これは経済的な理由から一般に避けられる
。臭化第１銅はＲ”Ｂｒ反応物質１モルにつき約ｏ、ｏ
ｉ〜０．０３モルのレベルで用いられる。生成物は公知
の方法で回収される。必要なインドール反応物質（マ公
知の化合物であるか、筐たし公知の方法によって簡単に
製造される。
第２工程の１−置換インドールｔｂ＋の対応オキシイン
ドールＩＯ＋への転化は、インドールｆｂｌを周囲温度
において反応に不活性な溶媒中でＮ−クロロスクシンイ
ミド（ＮＯ８）と反応させることによって実施される。
ドールＩＯ＋への転化は、インドールｆｂｌを周囲温度
において反応に不活性な溶媒中でＮ−クロロスクシンイ
ミド（ＮＯ８）と反応させることによって実施される。
５〜１０％過剰なＮＣ８が一般に用いられる。インドー
ル（ｂ１反応物質に依存して、１〜５時間の反応時間が
通常完全な反応をもたらす。反応に不活性な溶媒（すな
わち１反応物質または生成物と反応しない溶媒）は例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、芳香族炭化水素（ベンセン、トルエン、キシレン〕。
ル（ｂ１反応物質に依存して、１〜５時間の反応時間が
通常完全な反応をもたらす。反応に不活性な溶媒（すな
わち１反応物質または生成物と反応しない溶媒）は例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、芳香族炭化水素（ベンセン、トルエン、キシレン〕。
クロロホルム、アセトニトリル及びこれらの混合物のい
ずれかでありうる。
ずれかでありうる。
ＮＣ８反応の終了時に、減圧下で反応を濃縮し、３−ク
ロロインドール訪導体を氷酢酸中に入れ、約５０°〜８
０℃に加熱した。リン酸（８５％）を反応に加え、１〜
２４時間還流させ、冷却し、氷−水中に注入する。水註
混会物をｐＨ１１〜１２に調節し、酢酸エチルで抽出し
て、オキシインドールな回収する。抽出物の処理とオキ
シインドール生成物の精製は標準方法によって実ＭｆＡ
する。
ロロインドール訪導体を氷酢酸中に入れ、約５０°〜８
０℃に加熱した。リン酸（８５％）を反応に加え、１〜
２４時間還流させ、冷却し、氷−水中に注入する。水註
混会物をｐＨ１１〜１２に調節し、酢酸エチルで抽出し
て、オキシインドールな回収する。抽出物の処理とオキ
シインドール生成物の精製は標準方法によって実ＭｆＡ
する。
（１３〕
オキシインドール１０１の６−位置へのカルボキサミド
基の導入は、１０１を必要なイソシアネート（Ｒ２ＮＧ
ｏ）と反応させることによって簡便に実施される。反応
は反応に不活性な溶媒中で実施される。好ましい溶媒は
例えばジメチルホルムアミド。
基の導入は、１０１を必要なイソシアネート（Ｒ２ＮＧ
ｏ）と反応させることによって簡便に実施される。反応
は反応に不活性な溶媒中で実施される。好ましい溶媒は
例えばジメチルホルムアミド。
ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンま
たはジメチルスルホキシドのような、極性非プロトン性
溶媒である。さらに、反応な塩基の存在下で実施でるの
が好ましい。このような塩基にはアルカリ金属とアルカ
リ土金属の水素化物また１ま第６有機アミンがある。好
ましい塩基は水素化ナトリウムである。
たはジメチルスルホキシドのような、極性非プロトン性
溶媒である。さらに、反応な塩基の存在下で実施でるの
が好ましい。このような塩基にはアルカリ金属とアルカ
リ土金属の水素化物また１ま第６有機アミンがある。好
ましい塩基は水素化ナトリウムである。
実際には、適当な溶媒中のオキシインドール誘導体と塩
基にイソシアネートな加える。少なくとも約１モル当量
のイソシアネートと塩基な用いることが望ましく、それ
ぞれを５０％程度過剰に用いることによって最も良い結
果が得られる。試薬を一般に一１０℃〜０°Ｃの低温に
おいて一緒にし。
基にイソシアネートな加える。少なくとも約１モル当量
のイソシアネートと塩基な用いることが望ましく、それ
ぞれを５０％程度過剰に用いることによって最も良い結
果が得られる。試薬を一般に一１０℃〜０°Ｃの低温に
おいて一緒にし。
反応混合物を室温にまで温度上昇させることが好ましい
。室温から４５℃までにおいて、反応はイ（１４〕 ソシアネートの反応性に依存し℃進行して、約数分間か
ら１晩までの時間で終了する。
。室温から４５℃までにおいて、反応はイ（１４〕 ソシアネートの反応性に依存し℃進行して、約数分間か
ら１晩までの時間で終了する。
反応の終了時に、混合物な氷−水に加え、２〜５のｐＨ
値になるように充分な酸で処理することによって、生成
物が単離する。生成物は濾過するかまたは水と混和しな
い溶媒によって抽出することかできる。
値になるように充分な酸で処理することによって、生成
物が単離する。生成物は濾過するかまたは水と混和しな
い溶媒によって抽出することかできる。
生成物はクロマトグラフィーによってまたは適当な溶媒
からの再結晶によって精製する。必要なインシアネート
は市販されているかまたは技術上周知の標準方法〔例え
ばシック（Ｚｏｏｋ）とワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ ）
Ｋ Ｖる合成有機化学（５ｙｎｔｈｅｔｉ Ｏｏｒｇａ
ｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジョンウイリーアンド
サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ、
工ｎｃ、 ） 、 ニューヨーク、１９５６．６４０
頁参照〕によって製造される。
からの再結晶によって精製する。必要なインシアネート
は市販されているかまたは技術上周知の標準方法〔例え
ばシック（Ｚｏｏｋ）とワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ ）
Ｋ Ｖる合成有機化学（５ｙｎｔｈｅｔｉ Ｏｏｒｇａ
ｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジョンウイリーアンド
サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ、
工ｎｃ、 ） 、 ニューヨーク、１９５６．６４０
頁参照〕によって製造される。
当業者が認敵スるように、式［１１の化合物の製造に他
の反応系列を用いることもできる。特定の経路の選択は
適当な反応物質の入手可能直に依存する。例えば、下記
に示す式のオキシインドールな（１５〕 出発物質として用い℃、 公知の方法によっ℃、適当なＲ”Ｂｒ反応物質と反応さ
せて、上記式＋Ｏ１の化合物を得ることかできる。
の反応系列を用いることもできる。特定の経路の選択は
適当な反応物質の入手可能直に依存する。例えば、下記
に示す式のオキシインドールな（１５〕 出発物質として用い℃、 公知の方法によっ℃、適当なＲ”Ｂｒ反応物質と反応さ
せて、上記式＋Ｏ１の化合物を得ることかできる。
この代りに、出発物質す必要なインシアネート（Ｒ２Ｎ
ＧＯ）と反応させて、対応Ｎ−置換−３−カルボサミド
誘導にな得、次にこれｆ Ｅ ”Ｂｒと反応させて２式
［１１の化合物を得ることもできる。必要なオキシイン
ドール出発物質は公知の方法によって、またｉ言公知の
方法に類似した方法によって製造される。［ロッドの炭
素化合物の化学（Ｒｏｄｄ ｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏ
ｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ） 」 第２版
。
ＧＯ）と反応させて、対応Ｎ−置換−３−カルボサミド
誘導にな得、次にこれｆ Ｅ ”Ｂｒと反応させて２式
［１１の化合物を得ることもできる。必要なオキシイン
ドール出発物質は公知の方法によって、またｉ言公知の
方法に類似した方法によって製造される。［ロッドの炭
素化合物の化学（Ｒｏｄｄ ｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏ
ｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ） 」 第２版
。
ニス、コッフェイ（Ｓ、（３０ｆｆ６ｙ） 編集、■
巻バートＡ、エルセヴイールサイエンティフイヴクパプ
リッシュイングカンバ＝ −（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ５ｃ
ｉｅｎｔｉ−ｆｉｃ Ｐｕｂｌｅｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ） 、 １９７３ 、４４８−４５０頁；ガスマ
ン（Ｇａｓｓｍａｎ ）等、ジャーナル（１リ オブオーガニックケミストリー（Ｊｏｈｒｎａｌ ｏｆ
゛（１９７７）；ライト（ｗｒｉｇｈｔ ）等、 シ
ａｒ−ｔｋ巻、２２１頁（１９５６）；パケット（Ｂ６
Ｃｋ６ｔｔ ）等、テトラヘト０７ （Ｔｅｔｒａｈｅ
ａｒｏｎ ） ２４巻。
巻バートＡ、エルセヴイールサイエンティフイヴクパプ
リッシュイングカンバ＝ −（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ５ｃ
ｉｅｎｔｉ−ｆｉｃ Ｐｕｂｌｅｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ） 、 １９７３ 、４４８−４５０頁；ガスマ
ン（Ｇａｓｓｍａｎ ）等、ジャーナル（１リ オブオーガニックケミストリー（Ｊｏｈｒｎａｌ ｏｆ
゛（１９７７）；ライト（ｗｒｉｇｈｔ ）等、 シ
ａｒ−ｔｋ巻、２２１頁（１９５６）；パケット（Ｂ６
Ｃｋ６ｔｔ ）等、テトラヘト０７ （Ｔｅｔｒａｈｅ
ａｒｏｎ ） ２４巻。
６０９３頁（１９６８）；米国特Ｈ−第３，８８２，２
３６号。
３６号。
第４，００６，１６１号、第４，１６［Ｌ０６２号；ワ
ーカープロテバ（ｐｒｏｔｉｖａ ） 等。
ーカープロテバ（ｐｒｏｔｉｖａ ） 等。
コレクションオプテ
（Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚａｃｈｏｓｌｏｖ
ａｋｉａｎ Ｏｈｅｍｉ−（１９７９）； マクエヴオ
イ（ＭｃＥｖｏｙ ）等、ジャー頁（１９７ろ〕；シメ
ット（Ｓｉｍｅｔ ） ％ 、 シャーｔ（１７〕 （１９６３）；ライ−ラッド（Ｗｉｅｌａｎｄ ）等、
ケミツシェベリヒテ（ｃｈｅｍｔｓｃｈ Ｂｅｒｉｃｈ
ｔｅ ） ９６巻。
ａｋｉａｎ Ｏｈｅｍｉ−（１９７９）； マクエヴオ
イ（ＭｃＥｖｏｙ ）等、ジャー頁（１９７ろ〕；シメ
ット（Ｓｉｍｅｔ ） ％ 、 シャーｔ（１７〕 （１９６３）；ライ−ラッド（Ｗｉｅｌａｎｄ ）等、
ケミツシェベリヒテ（ｃｈｅｍｔｓｃｈ Ｂｅｒｉｃｈ
ｔｅ ） ９６巻。
２５６頁（１９６３）； 及びこれらに引用さ七ている
参考文献；ならびに米国特許第４，６５８，０３７号（
１９８７年４月１４日発行〕を参照のこと。
参考文献；ならびに米国特許第４，６５８，０３７号（
１９８７年４月１４日発行〕を参照のこと。
本発明のオキシインドールカルボキサミド類に共通した
性質はそれらが敵性であることである。
性質はそれらが敵性であることである。
従って、式（１）の化合物の薬剤学的に受容される塩も
本発明に含まれる。前記塩の好ましい陽イオンｊ丁アン
モニウムイオン、ナトリウムイオン及びカリウムイオン
である。ここに述べた化合物の薬剤学的に受容される塩
は例えば薬剤学的に受容される塩基すなわち上記の好ま
しい陽イオンの１種類な含む塩基の等量を含む水溶液に
酸を加え、生成した混合物を置縮して目的生成物を得る
ことによるような慣習的な方法によって製造される。塩
基は水酸化物、酸化物または炭＃塩から選択′ｆること
かできる。
本発明に含まれる。前記塩の好ましい陽イオンｊ丁アン
モニウムイオン、ナトリウムイオン及びカリウムイオン
である。ここに述べた化合物の薬剤学的に受容される塩
は例えば薬剤学的に受容される塩基すなわち上記の好ま
しい陽イオンの１種類な含む塩基の等量を含む水溶液に
酸を加え、生成した混合物を置縮して目的生成物を得る
ことによるような慣習的な方法によって製造される。塩
基は水酸化物、酸化物または炭＃塩から選択′ｆること
かできる。
ここに述べた式［１１の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏ
ｄｒａｇ ）も本発明の考えられる一部である。
ｄｒａｇ ）も本発明の考えられる一部である。
（！８〕
Ｗ腸副作用σ）殆んどない、これらのフロドラッグは作
用部位（ｉｎ ５ｉｔｕ ） で破壊して、鋭化合物
に復元する。式ｔｌｌｆヒ合物の典型的なプロドラッグ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記で定義
した通りであり、Ｒ５ｔ’；ｍアルカノイル、シクロア
ルキルカルボニル、フェニルアルカノイル、クロロベン
ゾイル、メトキシベンソイル、フェニル。
用部位（ｉｎ ５ｉｔｕ ） で破壊して、鋭化合物
に復元する。式ｔｌｌｆヒ合物の典型的なプロドラッグ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ上記で定義
した通りであり、Ｒ５ｔ’；ｍアルカノイル、シクロア
ルキルカルボニル、フェニルアルカノイル、クロロベン
ゾイル、メトキシベンソイル、フェニル。
テノイル、ω−アルコキシカルボニルアルカノイル、ア
ルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−アル
コキシアルキル、１−アルコキシカルボニルオキシアル
キル、アルキル、アルキルスルホニル、メチルフェニル
スルホニルまたｔＸシフルキルホスフォネートである〕 で示される１式ｆｌ＋化合物のエノールエステル及びエ
ーテルである。
ルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−アル
コキシアルキル、１−アルコキシカルボニルオキシアル
キル、アルキル、アルキルスルホニル、メチルフェニル
スルホニルまたｔＸシフルキルホスフォネートである〕 で示される１式ｆｌ＋化合物のエノールエステル及びエ
ーテルである。
式（旧において、６−位置の環外二重結合の炭素原子の
法線は武門化合物のシン形（Ｓｙ’ｎ ｆ’ｏｒｍ ）
。
法線は武門化合物のシン形（Ｓｙ’ｎ ｆ’ｏｒｍ ）
。
アンチ形（ａｎｔｉ ｆｏｒｍ ）及びシン形とアンチ
形の混合物を表すように意図したものである。
形の混合物を表すように意図したものである。
式ｔｎ＋化合物は式ｉｌ＋の適当なオキシインドール−
６−カルボキサミドと等モル量のトリエチルアミンとを
反応に不活性な溶媒（例えばクロロホルム）中で、０℃
において、やや過剰址の必要な酸クロリド、クロロホル
メート、オキソニウム塩またはアルキル化剤によって処
理することによっ１製造される。反応混合物を室温にま
で温度上昇させ。
６−カルボキサミドと等モル量のトリエチルアミンとを
反応に不活性な溶媒（例えばクロロホルム）中で、０℃
において、やや過剰址の必要な酸クロリド、クロロホル
メート、オキソニウム塩またはアルキル化剤によって処
理することによっ１製造される。反応混合物を室温にま
で温度上昇させ。
２〜６時間後に、生成物を公知の方法によって回収する
。
。
式（ロ）化合物を製造するための第２方法は例えばアセ
トンのような、反応に不活性な無水溶媒中で、式ｉｌ＋
の適当なオキシインドール−６−カルボキサミド、６倍
モル多い必要なα−クロロアルキルカーボネート、５倍
モル多いヨウ化ナトリウム及び２倍モル多い無水炭酸カ
リウムを接触させ、前記反応混合物を１６時間還流加熱
−３−ることがら成る。
トンのような、反応に不活性な無水溶媒中で、式ｉｌ＋
の適当なオキシインドール−６−カルボキサミド、６倍
モル多い必要なα−クロロアルキルカーボネート、５倍
モル多いヨウ化ナトリウム及び２倍モル多い無水炭酸カ
リウムを接触させ、前記反応混合物を１６時間還流加熱
−３−ることがら成る。
反応混合物な水で希釈し、生成物な例えばジエチルエー
テルまたはクロロホルムのような水と混和しない溶媒に
よって抽出する。生成物な含む溶媒ｆａ０：ｍ縮すると
粗生成物が得られ、これは再結晶及び／またｉまクロマ
トグラフィーによって精製することができる。
テルまたはクロロホルムのような水と混和しない溶媒に
よって抽出する。生成物な含む溶媒ｆａ０：ｍ縮すると
粗生成物が得られ、これは再結晶及び／またｉまクロマ
トグラフィーによって精製することができる。
前述したように１本発明のオキシインドールカルボキサ
ミド類とそれらの薬剤学的に受容される塩は開孔動物の
有用な抗炎症薬である。これらの化合物は、抗炎症薬に
よる治療に反応するリウマチ関節炎と関連障害の症状で
ある腫脹と炎症の軽減に有効である。これらは個々の治
療剤としてまたは治療剤の混合物として、単独で投与さ
れるが、一般には選択した投与経路と標準的な製剤技術
に基づいて選択した薬剤学的キャリヤーと共に投与され
る。例えば、殿粉、乳糖またはある種の粘土等のような
賦形剤を含む錠剤またはカプセル剤とし℃経口投与する
ことができる。またＩま、乳化剤及び／または懸濁化剤
と組合せて有効成分な含むエリキシール剤または経口懸
濁剤として経口投与（２１〕 することができる。または、非経口的に注射することが
でき、この使用のためには、これらの化合物または適当
な誘導体な無菌水溶液として製造することができる。こ
のような水溶液は必要に応じて適当に緩衝化すべきであ
り、これらを等張性にするために、生理的食塩水または
グルコースのような他の溶質を含むべきであるう薬剤学
的に受容されるキャリヤ一対化合物の車置比は１：４〜
２０：１である。
ミド類とそれらの薬剤学的に受容される塩は開孔動物の
有用な抗炎症薬である。これらの化合物は、抗炎症薬に
よる治療に反応するリウマチ関節炎と関連障害の症状で
ある腫脹と炎症の軽減に有効である。これらは個々の治
療剤としてまたは治療剤の混合物として、単独で投与さ
れるが、一般には選択した投与経路と標準的な製剤技術
に基づいて選択した薬剤学的キャリヤーと共に投与され
る。例えば、殿粉、乳糖またはある種の粘土等のような
賦形剤を含む錠剤またはカプセル剤とし℃経口投与する
ことができる。またＩま、乳化剤及び／または懸濁化剤
と組合せて有効成分な含むエリキシール剤または経口懸
濁剤として経口投与（２１〕 することができる。または、非経口的に注射することが
でき、この使用のためには、これらの化合物または適当
な誘導体な無菌水溶液として製造することができる。こ
のような水溶液は必要に応じて適当に緩衝化すべきであ
り、これらを等張性にするために、生理的食塩水または
グルコースのような他の溶質を含むべきであるう薬剤学
的に受容されるキャリヤ一対化合物の車置比は１：４〜
２０：１である。
関節炎被験者の炎症または腫脹を軽減するために必要な
投与量は症状の性質と重症度によって定められる。一般
に、最初は少量の投与量を必要とし、最適レベルが決定
されるまで徐々に投与量す高める。組成物を経口投与す
る場合には、より少量の非経口的投与によって生ずるレ
ベルと同レベルな生ずるためにより多量の有効成分が必
要であることが判明し℃いる。一般に１回散とし℃また
は複数回投与量として経口投与される有効成分約１０〜
約３００■／体重Ｋｑが効果的に炎症及び腫脹を軽減す
る。非経口的投与は同じ終点に達するために、約５〜約
２０口〜の投与量を必要とする。
投与量は症状の性質と重症度によって定められる。一般
に、最初は少量の投与量を必要とし、最適レベルが決定
されるまで徐々に投与量す高める。組成物を経口投与す
る場合には、より少量の非経口的投与によって生ずるレ
ベルと同レベルな生ずるためにより多量の有効成分が必
要であることが判明し℃いる。一般に１回散とし℃また
は複数回投与量として経口投与される有効成分約１０〜
約３００■／体重Ｋｑが効果的に炎症及び腫脹を軽減す
る。非経口的投与は同じ終点に達するために、約５〜約
２０口〜の投与量を必要とする。
化合物の抗炎症活性な検出し、比較するための標準方法
はカラゲニン、ラット足浮腫テストであり、これはシー
、エイ、ウィンクー（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎ−ｔｅｒ ）等の
ブロク、ンク、イクスピ、パイオル。
はカラゲニン、ラット足浮腫テストであり、これはシー
、エイ、ウィンクー（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎ−ｔｅｒ ）等の
ブロク、ンク、イクスピ、パイオル。
（Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ ） 、第用巻
、５４４頁（１９６２）に述べられている。
、５４４頁（１９６２）に述べられている。
本発明の化合物は、抗炎症薬とし℃有用である他に、ぜ
ん息、気管支炎、乾癖の治療に用いられ。
ん息、気管支炎、乾癖の治療に用いられ。
また鎮痛薬とし℃も用いられる。
下記の例は本発明をさらに詳しく説明するためにのみ述
べるものである。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はジ
ューテロクロロホルム（ＣＤＣｔ３）溶液に対して６０
ＭＨ２において測定し、ピーク位置ｊまテトラメチルシ
ランまたは２．２−ジメチル−２−シラペンタン−５−
スルホン酸ナトリウムからダウンフィールドの百万分の
−（１）ｐｍ）で表す。ピーク形状に対して次の略号な
用いる：Ｓ−重線、ｄ二重線、を三本線、ｑ四重線りｍ
多重線、ｂ幅広線。
べるものである。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はジ
ューテロクロロホルム（ＣＤＣｔ３）溶液に対して６０
ＭＨ２において測定し、ピーク位置ｊまテトラメチルシ
ランまたは２．２−ジメチル−２−シラペンタン−５−
スルホン酸ナトリウムからダウンフィールドの百万分の
−（１）ｐｍ）で表す。ピーク形状に対して次の略号な
用いる：Ｓ−重線、ｄ二重線、を三本線、ｑ四重線りｍ
多重線、ｂ幅広線。
〔２３〕
例 １
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ’）１０ｍｌ中のＮ
ａＨ（０，１７５’）の撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気
下で乾燥ＤＭＦ１０ｄ中の１−（６−チエニル〕−オキ
シイア）”−ル（０，５６’、２．５ｍＭ）の溶液な加
えた。反応混合物す至温で１０分間撹拌し、その後に乾
燥ＤＭＦ５．０ｒｆＬｌ中の４−フルオロフェニルイソ
シアネートの溶液な滴加した。反応混合物な８５°Ｃに
７時間加熱し、室温に冷却し、氷水６００ｒＩＬｌ中に
注入し、６ＮＨＣｔでｐＨ１に酸性化した。生成した固
体ヲ鱈過し、風乾し、インテロビルアルコールから再結
晶すると、赤褐色固体（融点１８９〜１９０℃）０．３
８１ｉ’（４７％）か得られる。ＴＬＯはこれが少量の
位極性不純物な含む目的生成物であることを示した。イ
ンテロビルアルコールからさらにｈ結晶すると分析的に
純粋なサンプルが得られた。ｕｓ；１＝ｓｓ２゜ＩＲ（
ＫＢｒ） ５．８−（Ｓ） 、 ６．０ （Ｓ、Ｃ０
ＮＨ）。
ａＨ（０，１７５’）の撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気
下で乾燥ＤＭＦ１０ｄ中の１−（６−チエニル〕−オキ
シイア）”−ル（０，５６’、２．５ｍＭ）の溶液な加
えた。反応混合物す至温で１０分間撹拌し、その後に乾
燥ＤＭＦ５．０ｒｆＬｌ中の４−フルオロフェニルイソ
シアネートの溶液な滴加した。反応混合物な８５°Ｃに
７時間加熱し、室温に冷却し、氷水６００ｒＩＬｌ中に
注入し、６ＮＨＣｔでｐＨ１に酸性化した。生成した固
体ヲ鱈過し、風乾し、インテロビルアルコールから再結
晶すると、赤褐色固体（融点１８９〜１９０℃）０．３
８１ｉ’（４７％）か得られる。ＴＬＯはこれが少量の
位極性不純物な含む目的生成物であることを示した。イ
ンテロビルアルコールからさらにｈ結晶すると分析的に
純粋なサンプルが得られた。ｕｓ；１＝ｓｓ２゜ＩＲ（
ＫＢｒ） ５．８−（Ｓ） 、 ６．０ （Ｓ、Ｃ０
ＮＨ）。
（２４〕
分析：計算値（Ｃ工、Ｈ１３Ｎ２０２ＳＦ）：Ｃ，６４
，７６； Ｈ，３，７２； Ｎ、７．９５％。
，７６； Ｈ，３，７２； Ｎ、７．９５％。
実＋１１１１ｉ ： Ｇ、 ６４．５３； Ｈ，３，９
１； Ｎ、 ７．８７％。
１； Ｎ、 ７．８７％。
下記の化合物は適当な１−（ヘテロアリール〕−オキシ
インドールとインシアネートＦ！２Ｎｅｏかも同様な方
法で製造される： ３−チエニル ６Ｈ５ ４−（ＯＨ３Ｓ）Ｃ６Ｈ４ ４−Ｇ ｔＧ ６Ｈ４ ２，４−Ｆ２Ｃ６Ｈ。
インドールとインシアネートＦ！２Ｎｅｏかも同様な方
法で製造される： ３−チエニル ６Ｈ５ ４−（ＯＨ３Ｓ）Ｃ６Ｈ４ ４−Ｇ ｔＧ ６Ｈ４ ２，４−Ｆ２Ｃ６Ｈ。
２％４−Ｃｔ２０６Ｈ３
２−チエニル
６Ｈ５
４−ＦＧ６Ｈ４
４−ＧｔＧ６Ｈ４
２，４−Ｆ Ｇ Ｈ１８９−９０
６−フリル
Ｃ６Ｈ５６２−４
２，４−Ｆ２Ｃ６Ｈ５１３４−７
２−チアゾリル Ｃ６Ｈ５１９５
（昇華）
（分ｌｉｉ！１−）
２．４−Ｆ２Ｃ６Ｈ５２０３−４
ｆ！Ｉ ２
適当なイソシアネート（Ｒ２ＮＣＯ）と調製例りの適当
なオキシインドールとを用い℃、下記のＮ−置換−１−
ヘテロアリールオキシインドール−３−カルボキサミド
な例１の方法に従って製造する：式中、Ｈｌ、Ｈ３，Ｈ
４はそれぞれ１！！ｌ製例Ｃで定義する・通りであり、
ＲＺｈま下Ｈ己のいずれかの基である：Ｒ２ 調製例 Ａ ６Ｈ５ ４−ＦＣ６Ｈ４ ４−Ｃ６Ｃ６Ｈ４ ２−Ｃ６Ｃ６Ｈ４ ２，４−ＣＨ３Ｇ６Ｈ４ ２，４−Ｆ’２Ｃ６Ｈ３ ４−（ＯＨ３Ｓ）Ｃ６Ｈ４ ２−ＣＨ３Ｇ６Ｈ４ ４−（ＯＨ３０）０６Ｈ。
なオキシインドールとを用い℃、下記のＮ−置換−１−
ヘテロアリールオキシインドール−３−カルボキサミド
な例１の方法に従って製造する：式中、Ｈｌ、Ｈ３，Ｈ
４はそれぞれ１！！ｌ製例Ｃで定義する・通りであり、
ＲＺｈま下Ｈ己のいずれかの基である：Ｒ２ 調製例 Ａ ６Ｈ５ ４−ＦＣ６Ｈ４ ４−Ｃ６Ｃ６Ｈ４ ２−Ｃ６Ｃ６Ｈ４ ２，４−ＣＨ３Ｇ６Ｈ４ ２，４−Ｆ’２Ｃ６Ｈ３ ４−（ＯＨ３Ｓ）Ｃ６Ｈ４ ２−ＣＨ３Ｇ６Ｈ４ ４−（ＯＨ３０）０６Ｈ。
４−０）１３０６Ｈ４
２，６−（ＯＨ３） ２（３６Ｈ３
２，６−Ｃ６Ｃ６Ｈ４
２−ＣＨ３Ｇ６Ｈ４
４−（Ｃ４）１９０）Ｃ６Ｈ４
４−（ｎ−Ｃ３Ｈ７）Ｃ６Ｈ４
２−Ｎｏ２０６Ｆ（４
２−Ｇｔ−４−ＯＨ３Ｃ６Ｈ３
４−（Ｃ２Ｈ５０３０６Ｈ４
２−チエニル
６−チエニル
２−フリル
３−フリル
（２７〕
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン１６０ｄ中のインドール
（１６ｇ−，０，１３６モル〕、６−プロモテオフエン
（２４，７５ｙ−，０，１４６モル）、炭酸カリウム（
２０，１ｆＰ、０．１４６モル）及び臭化銅（０，８４
ｙ−，０，００３モル〕の混合物を撹拌し、（窒素雰囲
気下で〕１８０°Ｃに４２時間加熱した。
（１６ｇ−，０，１３６モル〕、６−プロモテオフエン
（２４，７５ｙ−，０，１４６モル）、炭酸カリウム（
２０，１ｆＰ、０．１４６モル）及び臭化銅（０，８４
ｙ−，０，００３モル〕の混合物を撹拌し、（窒素雰囲
気下で〕１８０°Ｃに４２時間加熱した。
この時間後に、反応混合物を水８００ｍ１中に注入し、
酢酸エチル（２Ｘ３５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル
抽出物を一緒にして、水、ブライン（ｂｒｉｎ８ ）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、許過し、
減圧濃縮すると、暗黒褐色油状物が残留した。この粗反
応生成物をシリカゲルカラムで溶離剤としてヘキサン１
０Ｈ２０ｔ２（３：１）を用い℃クロマトグラフィー精
製した。収量９１４１の黄色液体は薄層クロマトグラフ
ィー（ｔｔｃ）によって均質であった。ＭＳ ： Ｍ”
＝１９９゜分析：計算値（Ｃ１゜ＨｏＮＳ）： ０．７２．３２； Ｈ，４，５５； Ｎ、７．２３％
。
酢酸エチル（２Ｘ３５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル
抽出物を一緒にして、水、ブライン（ｂｒｉｎ８ ）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、許過し、
減圧濃縮すると、暗黒褐色油状物が残留した。この粗反
応生成物をシリカゲルカラムで溶離剤としてヘキサン１
０Ｈ２０ｔ２（３：１）を用い℃クロマトグラフィー精
製した。収量９１４１の黄色液体は薄層クロマトグラフ
ィー（ｔｔｃ）によって均質であった。ＭＳ ： Ｍ”
＝１９９゜分析：計算値（Ｃ１゜ＨｏＮＳ）： ０．７２．３２； Ｈ，４，５５； Ｎ、７．２３％
。
（２Ｂ）
実測値： Ｃ，７２，０６； Ｈ，４，７１； Ｎ、７
．４７％。
．４７％。
１司様な方法で、下記の１−（ヘテロアリール）−イン
ドールを適当なブロモヘテロアリール反応物質から製造
する： ２−チエニル Ｉａｌ ６−フリル ｆｂ＋ ２−チアゾリル ２００ （１０口） Ｉａｌ Ｒｆ（ＯＨ２Ｃ４２）＝０．６７１ｂ１１０
０％過剰量の２−チアゾリルプロミドを用いた。
ドールを適当なブロモヘテロアリール反応物質から製造
する： ２−チエニル Ｉａｌ ６−フリル ｆｂ＋ ２−チアゾリル ２００ （１０口） Ｉａｌ Ｒｆ（ＯＨ２Ｃ４２）＝０．６７１ｂ１１０
０％過剰量の２−チアゾリルプロミドを用いた。
ＧＨ２ＩＧｔ中の生成物のＲ，・＝ Ｃ１，４５調製例
Ｂ 乾燥塩イｈメチレン３５０ Ｍ７！中の１−（３−チエ
ニル）−インドール（９，１４Ｓ’ 、、 ０．０４５
９モル）の溶液に、窒素雰囲気下、室温においてＮ−ク
ロロスクシンイミド（ＮＣ８）６．４４ｇ−（０，０４
８２モル）な力１えた。反応混合物ｆＫ：室温で２時間
撹拌し、減圧濃縮した。生じた泡のような残渣な氷酢酸
１９０ｍ１中に直接溶解した。得られた混合物を７０℃
に加熱し１次に８５％Ｈ３ＰＯ４４９，５ｍ１ｋ加え、
反応混合物を １時間還流加熱した。次に混合物な￥温
に冷却して、氷水に注入し、Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ
１１〜１２に塩基性化し、酢酸エチル（６×５０Ｏｄ）
によって抽出した。酢酸エチル抽出物な一緒にして、水
、ブラインで洗浄し。
Ｂ 乾燥塩イｈメチレン３５０ Ｍ７！中の１−（３−チエ
ニル）−インドール（９，１４Ｓ’ 、、 ０．０４５
９モル）の溶液に、窒素雰囲気下、室温においてＮ−ク
ロロスクシンイミド（ＮＣ８）６．４４ｇ−（０，０４
８２モル）な力１えた。反応混合物ｆＫ：室温で２時間
撹拌し、減圧濃縮した。生じた泡のような残渣な氷酢酸
１９０ｍ１中に直接溶解した。得られた混合物を７０℃
に加熱し１次に８５％Ｈ３ＰＯ４４９，５ｍ１ｋ加え、
反応混合物を １時間還流加熱した。次に混合物な￥温
に冷却して、氷水に注入し、Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ
１１〜１２に塩基性化し、酢酸エチル（６×５０Ｏｄ）
によって抽出した。酢酸エチル抽出物な一緒にして、水
、ブラインで洗浄し。
乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、 濾過し、減圧濃縮すると、
暗黙褐色油状物が残留する。粗生成物をシリカゲルカラ
ム（ＣＨ２Ｃ６２で溶離、次に９０％ＧＨ２Ｃｔ２−１
０％０Ｈ３０Ｈ″′Ｃ溶離）で精製すると、全体で７．
２！ｉ’（７２，８％）の褐色結晶固＃−（融点６２〜
６７℃）が得られた。ＭＳ：Ｍ十二２１５ＩＲ（ＫＢｒ
）５．９ （Ｓ）Ｇ＝０ 、ＮＭＲ（ＣＤＯｚ３）デ
ルタ： ３．６ （ｓ、２Ｈ） 、６．７−７．４ （
ｍ、７Ｈ）下記１−（ヘテロアリール）インドールを上
記方法に従って調製例Ａの生成物から製造する：調製例
Ｃ 適当な置換インドールとＲ”Ｂｒ反応物質とな出発物質
として用いて、下記の化合物が調製例への方法に従って
調製される。
暗黙褐色油状物が残留する。粗生成物をシリカゲルカラ
ム（ＣＨ２Ｃ６２で溶離、次に９０％ＧＨ２Ｃｔ２−１
０％０Ｈ３０Ｈ″′Ｃ溶離）で精製すると、全体で７．
２！ｉ’（７２，８％）の褐色結晶固＃−（融点６２〜
６７℃）が得られた。ＭＳ：Ｍ十二２１５ＩＲ（ＫＢｒ
）５．９ （Ｓ）Ｇ＝０ 、ＮＭＲ（ＣＤＯｚ３）デ
ルタ： ３．６ （ｓ、２Ｈ） 、６．７−７．４ （
ｍ、７Ｈ）下記１−（ヘテロアリール）インドールを上
記方法に従って調製例Ａの生成物から製造する：調製例
Ｃ 適当な置換インドールとＲ”Ｂｒ反応物質とな出発物質
として用いて、下記の化合物が調製例への方法に従って
調製される。
ａｔ
ｂｌ
ＭＳ：
２−チエニル ２１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＧＤＧｔ３）デルタニ
ア、８−６．６ （ｍ、７Ｈ）、３．５５ （Ｓ、２Ｈ
）。
）。
ＴＬＣ（３％ ０Ｈ３０Ｈ１０Ｈ２Ｃ６２）： Ｒｆ＝
０．３５１Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤｃ４３）デルタニ ア０−７．６ （ｍ、６Ｈ）、３．６ （ｓ、２Ｈ）。
０．３５１Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤｃ４３）デルタニ ア０−７．６ （ｍ、６Ｈ）、３．６ （ｓ、２Ｈ）。
（３１〕
−Ｆ
−Ｆ
−Ｆ
−Ｇｔ
−ａｔ
−Ｃ１
−０Ｆ３
−ＣＨ３
−Ｆ
−Ｇｔ
−０２Ｈ５
（３２〕
６−チエニル
６−チエニル
６−テエニル
６−テエニル
６−テエニル
６−チエニル
６−チエニル
６−テエニル
３−チエニル
６−チエニル
６−テエニル
−Ｂｒ
４−ＱＣＨ３
−８ＣＨ３
５−ＮＯ３
−０ＣＨ３
−Ｃ１
−０Ｈ３
−Ｇｔ
−Ｆ
−ＧＨ３
５−０（３Ｈ３
−０ＣＨ３
−Ｆ
−Ｆ
−Ｇｔ
−０Ｆ３
−０Ｈ３
−Ｂｒ
−０ＣＨ３
−Ｎｏ２
−Ｇｔ
−Ｃ１
−Ｆ
−０Ｈ３
−Ｇｔ
−Ｆ
７−ｔ−Ｃ４Ｈ９
３−チエニル
６−チエニル
３−チエニル
６−チエニル
３−チエニル
６−チエニル
３−チエニル
６−チエニル
３−チエニル
６−チエニル
６−チエニル
３−チエニル
３−チエニル
２−チエニル
２−チエニル
２−チエニル
２−チエニル
２−チエニル
２−チエニル
−８ＣＨ３
−００Ｈ３
−ＧＨ３
−Ｆ
−０ＣＨ３
−０Ｆ３
−Ｆ
−Ｃｔ
−８ｏ１３
−０Ｆ３
６−Ｂ、ｒ
−８ＣＨ３
−Ｎｏ２
−Ｃ１
−０Ｈ３
−Ｂｒ
−０Ｈ３
−０ＣＨ３
７−Ｃ；ｔ
−Ｆ
−Ｆ
−Ｇｔ
７ １ Ｃ４Ｈ９
−ＣＨ３
−ＣＨ３
−０ＣＨ３
２−チエニル
２−チエニル
２−チエニル
２−チエニル
２−チエニル
２−チエニル
３−フリル
３−フリル
６−フリル
６−フリル
６−フリル
３−フリル
６−フリル
６−フリル
６−フリル
６−フリル
６−フリル
ろ−フリル
６−フリル
Ｒ３
−Ｆ
−ａｔ
−ＣＦ３
−８ＧＨ３
−Ｎｏ２
−０ＣＨ３
−０ＣＨ３
−０Ｈ３
−Ｇｔ
６−１−Ｃ３Ｈ７
−ＮＯ２
−００Ｈ３
−Ｂｒ
−Ｆ
−Ｆ
−ａｔ
−Ｂｒ
−ａｔ
−Ｇｔ
６−ＯＣ２Ｈ５
−ａｔ
−ｃ ｔ
−ａｔ
−Ｆ
７−ＧＨ３
−Ｃ２Ｈ５
６−フリル
２−フリル
２−フリル
２−フリル
２−フリ□ル
２−フリル
２−フリル
２−フリル
２−フリル
２−フリル
２−フリル
２−フリル
２−フリル
２−フリル
２−チアシリ
２−テアシリ
２−テアシリ
２−テアシリ
２−テアシリ
Ｒ３Ｒ’ Ｒ”
６−ＧＦ３ Ｒ２−チアゾリル
５−ＧＨ３Ｒ２−チアゾリル
６−ＮＯ□ Ｈ２−チアゾリル６−１−Ｇ３Ｈ
７Ｈ２−チアゾリル ４−０（３Ｈ７−ＯＣＨ２−チアゾリル５−ＯＣＲ６−
００８２−チアゾリル ５−ｃ日 ６−ＣＨ２−チアゾリル５−ＯＣＨ３
６−Ｆ ２−チアゾリル４−８ＯＨ３Ｒ２−チア
ゾリル ５−０Ｈ３６−ＯＬ ２−チアゾリル４−Ｎｏ２７
−Ｇｔ ２−チアゾリル５−Ｇｔ７−Ｇｔ２−チア
ゾリル 調製例 Ｄ 調製例Ｃの化合物は調製例Ｂの方法によって、下記の式
を有する対応オキシインドールに転化す（３す
７Ｈ２−チアゾリル ４−０（３Ｈ７−ＯＣＨ２−チアゾリル５−ＯＣＲ６−
００８２−チアゾリル ５−ｃ日 ６−ＣＨ２−チアゾリル５−ＯＣＨ３
６−Ｆ ２−チアゾリル４−８ＯＨ３Ｒ２−チア
ゾリル ５−０Ｈ３６−ＯＬ ２−チアゾリル４−Ｎｏ２７
−Ｇｔ ２−チアゾリル５−Ｇｔ７−Ｇｔ２−チア
ゾリル 調製例 Ｄ 調製例Ｃの化合物は調製例Ｂの方法によって、下記の式
を有する対応オキシインドールに転化す（３す
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１はチエニル、フリルまたは２−チアゾリルであり
、 Ｒ＾２はチエニル、フリルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは水素、フルオロ、クロロ、炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア
ルキルチオ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Ｙは水素、フルオロまたはクロロである） であり； 同一または異なる基であるＲ＾３とＲ＾４の各々は水素
、フルオロ、クロロ、ブロモ、炭素数１〜４のアルキル
、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル
チオ、ニトロまたはトリフルオロメチルである〕 で示される化合物またはその薬剤学的に受容される塩基
塩またはプロドラッグ。 ２、Ｒ＾１がチエニルである請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が２−チエニルまたは３−チエニルであり、
Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸとＹは請求項１と同様に定義される〕である
請求項１または２に記載の化合物。 ４、ＸがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｓ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
またはＣＦ＿３であり；ＹがＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ＾３とＲ＾４がそれぞれ水素である請求項６記載の化
合物。 ５、Ｒ＾１がフリルである請求項１記載の化合物。 ６、Ｒ＾１が３−フリルであり、Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸとＹは請求項１と同様に定義される〕である
請求項１または５のいずれかに記載の化合物。 ７、ＸとＹの各々がＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ＾３と
Ｒ＾４の各々が水素である請求項３または６のいずれか
に記載の化合物。 ８、哺乳動物の炎症性疾患の治療法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１はチエニル、フリルまたは２−チアゾリルであり
； Ｒ＾２はチエニル、フリルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４の
アルキルチオ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり
、 Ｙは水素、フルオロまたはクロロである） であり； 同一または異なる基であるＲ＾３とＲ＾４の各々は水素
、フルオロ、クロロ、ブロモ、炭素数１〜４のアルキル
、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル
チオ、ニトロまたはトリフルオロメチルである〕 で示される化合物またはその薬剤学的に受容される塩基
塩またはプロドラッグの炎症性疾患治療量を前記哺乳動
物に投与することを含む治療法。 ９ 薬剤学的に受容されるキャリヤーと、請求項１〜７
のいずれかに記載の化合物の炎症性疾患治療量とを含む
、哺乳動物の抗炎症薬として有用な薬剤学的組成物。 １０、前記化合物が前記式（ I ）化合物のプロドラッ
グであり、前記プロドラッグが式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の各々は請
求項１と同様に定義され； Ｒ＾５はアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、フ
ェニルアルカノイル、クロロベンゾイル、メトキシベン
ゾイル、フェニル、テノイル、オメガ−アルコキシカル
ボニルアルカノイル、アルコキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、１−アルコキシアルキル、１−アルコキ
シカルボニルオキシアルキル、アルキル、アルキルスル
ホニル、メチルフェニルスルホニルまたはジアルキルホ
スホネートである〕 で示される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
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