NO178193B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-heteroaryloksindol-3-karboksamider - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-heteroaryloksindol-3-karboksamider Download PDF

Info

Publication number
NO178193B
NO178193B NO912696A NO912696A NO178193B NO 178193 B NO178193 B NO 178193B NO 912696 A NO912696 A NO 912696A NO 912696 A NO912696 A NO 912696A NO 178193 B NO178193 B NO 178193B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
thienyl
preparation
furyl
Prior art date
Application number
NO912696A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912696D0 (no
NO178193C (no
NO912696L (no
Inventor
Joseph George Lombardino
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO912696D0 publication Critical patent/NO912696D0/no
Publication of NO912696L publication Critical patent/NO912696L/no
Publication of NO178193B publication Critical patent/NO178193B/no
Publication of NO178193C publication Critical patent/NO178193C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye og egnede ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Mer spesielt angår den fremstilling av visse N-(substituert)-1-heteroaryloksindol-3-karboksamider som er potente nemmere av cyklooksygenase (CO) og lipoksygenase (LO) som har verdi som antiinflammatoriske midler i pattedyr.
Beskrivelse av tilgrensende område
US-patent 3.634.453 av 11. januar, 1972, beskriver en rekke antiinflammatoriske N-(substituert)oksindol-3-karboksamider som i 1-stillingen kan være substituert med blant annet, C,_6alkyl eller fenylalkyl; hvor karboksamid-delen har en fenyl-, substituert fenyl- eller naftylgruppe.
Oksindol-3-(N-2-tiazolyl)karboksamider som er usubstituert i 1-stillingen eller har en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, og deres anvendelse som antipyretiske, analgetiske og anti-inflammatoriske midler er omtalt i US-patent 3.749.731 av 31. juli, 1973. I US-patenter 4.644.005 og 4.686.224 beskrives N-(substituert)-1-fenyl-oksindol-3-karboksamider, hvori et mono- eller bicyklisk ringsystem er kondensert til 5,6-stillingene i oksindolet og hvor N-substituenten kan være pyridyl eller 2-tiazolyl. Forbindelsene er antiinflammatoriske midler.
Tricykliske oksindol-3-karboksamider, hvori 1-stillingen er substituert med en fenylgruppe og karboksamid-delen av denne har en fenyl-, substituert fenyl- eller heterocyklyl-del og deres anvendelse som antiinflammatoriske midler, er omtalt i US-patent 4.695.571.
US-patent 4.730.004 omtaler antiinflammatoriske 1-acyl-oksindol-3-karboksamider hvor karboksamid-delen er substituert med en heterocyklisk (tienyl, furyl, tiazolyl, etc), furylmetyl-, tenyl- eller substituert fenylgruppe.
En rekke antiinflammatoriske oksindoler hvor 1,3-stillingene er substituert med karboksamid- eller substituerte karboksamid-grupper; eller 1-stillingen i disse har en karboksamidgruppe og 3-stillingen en acylgruppe eller vice versa, er kjent. Nevnte oksindoler er imidlertid strukturelt forskjellige fra oksindolene i henhold til foreliggende oppfinnelse og er kun nevnt for å antyde den relativt omfattende og intense virksomhet som foregår for å utvikle ikke-steroide antiinflammatoriske midler.
Sammenfatnin<g> av oppfinnelsen
Det har vist seg at N-(substituert)-l-heteroaryl-2-oksindol-3-karboksamider med formel (I)
eller farmasøytisk akseptable basesalter derav
hvor
R<1> er tienyl, furyl eller 2-tiazolyl;
R<2> er
hvor
X er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyltio med 1 til 4 karbonatomer,
Y er hydrogen, fluor eller klor;
er potente hemmere av CO- og LO-enzymer og er av verdi som antiinflammatoriske midler for å behandle inflammatoriske sykdommer i pattedyr. De er spesielt egnet for behandling av reumatoid artritt i pattedyr.
En foretrukket gruppe av forbindelser er slike hvori den ene eller begge av X og Y er hydrogen, fluor eller klor. Spesielt foretrukket er slike forbindelser hvor hver av X og Y er hydrogen, klor eller fluor; og R<1> er 2- eller 3-tienyl.
Farmasøytiske preparater, egnet som antiinflammatoriske midler i et pattedyr, omfatter et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel og en antiinflammatorisk kurativ mengde av en forbindelse med formel (I).
Behandling av en antiinflammatorisk sykdom i et pattedyr, består i at det til nevnte pattedyr administreres en anti-inf lammatorisk kurativ mengde av en forbindelse med formel (I).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene med formel I kan lett fremstilles fra passende reaktanter gjennom følgende prosess:
Det første trinn i denne totalprosess utføres ved å omsette et indol (eller et passende substituert indol) med det ønskede R1 Br i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en base og en katalytisk mengde kobber(I)bromid. Som oppløsningsmiddel er N-metyl-2-pyrrolidinon spesielt egnet. Andre aprotiske opp-løsningsmidler, så som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller dietylformamid kan benyttes. Reaksjonen utføres ved forhøyet temperatur, f.eks. fra ca. 50°C til 200°C, helst under nitrogenatmosfære. Valget av base er ikke av avgjørende betydning og en rekke uorganiske og organiske baser kan benyttes. Representative baser er alkalimetallhydrider, -karbonater eller -hydroksyder; trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin og N-metylpiperidin.
De ovennevnte ingredienser anbringes i alminnelighet i en reaksjonsbeholder, omrøres og oppvarmes til den ønskede temperatur inntil reaksjonen er fullført. Selv om indolet, R1 Br, og base-reaktanter kan benyttes i støkiometriske forhold, foretrekkes bruk av ca. 5-10% overskudd av hver av R<1>Br og basen for å påskynde reaksjonen. Et større overskudd av R1 Br kan benyttes, men unngås i alminnelighet av økonomiske årsaker. Kobber(I)bromidet benyttes i en mengde på ca. 0,01 til 0,03 mol per mol R<1>Br-reaktant. Produktet isoleres etter kjente fremgangsmåter. De nødvendige indol-reaktanter er kjente forbindelser eller forbindelser som lett kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter.
Det andre trinn, omdannelsen av det 1-substituerte indol (b) til det tilsvarende oksindol (c) oppnås ved å omsette indol (b) med N-klorsuccinimid (NCS) i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel ved romtemperatur. Det anvendes i alminnelighet et 5-10% overskudd av NCS. Reaksjonstider fra 1 til 5 timer, avhengig av indol- (b) reaktanten fører normalt til fullstendig omsetning. Det reaksjons-inerte oppløsningsmiddel (dvs. et som ikke reagerer med reaktanter eller produkter) kan være ett av en rekke oppløsningsmidler, så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen), kloroform, acetonitril og blandinger derav.
Etter at NCS-reaksjonen er fullført, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, hvoretter 3-klorindol-derivatet tas opp i iseddik og oppvarmes til ca. 50-80°C. Fosforsyre (85%) tilsettes reaksjonsblandingen som deretter tilbakeløpsbehandles i 1-24 timer, avkjøles og helles over i isvann. Den vandige blanding justeres til pH 11-12 og ekstraheres deretter med etylacetat for å gjenvinne oksindolet. Opparbeidning av ekstraktet og rensing av oksindolproduktet skjer etter standardmetoder.
Innføring av karboksamid-delen i 3-stilling på oksindol (c) som representerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, oppnås hensiktsmessig ved å omsette (c) med det nødvendige isocyanat (R<2>NCO). Reaksjonen utføres i et reaksjons-inert oppløsnings-middel. Foretrukne oppløsningsmidler er polare, aprotiske opp-løsningsmidler så som dimetylformamid, dietylformamid, N-metyl-2-pyrrolidon eller dimetylsulfoksyd. Det er dessuten å foretrekke at reaksjonen utføres i nærvær av en base. Slike baser innbefatter alkali- og jordalkalimetallhydrider eller et tertiært organisk amin. Den foretrukne base er natriumhydrid.
I praksis tilsettes isocyanatet til oksindol-derivatet og basen i det passende oppløsningsmiddel. Det er ønskelig å benytte minst én molar ekvivalent av isocyanat og base, og best resultater oppnås ved bruk av et overskudd av opptil 50% av hver. Det foretrekkes at reagensene kombineres i kald tilstand, vanligvis fra -10 til o°C, og at reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur. Fra romtemperatur opp til 45°C fordrer fullføring av reaksjonen fra noen få minutter til over natten, avhengig av isocyanatets reaktivitet.
Etter fullført omsetning isoleres produktet ved å tilsette blandingen til isvann og behandle den med tilstrekkelig syre til å gi en pH på mellom 2 og 5. Produktet kan filtreres, eller det kan ekstraheres med et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann.
Produktet renses ved kromatografi eller ved omkrystallisasjon fra et passende oppløsningsmiddel. De nødvendige isocyanater er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles etter standardmetoder kjent innen området, for eksempel Zook & Wagner, Syntetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1956, side 640.
Som fagmannen vil innse, kan andre reaksjonssekvenser benyttes for å fremstille formel (c)-forbindelser. Den syntesevei som velges avhenger av tilgjengeligheten av passende reaktanter. For eksempel kan et oksindol med den nedenfor angitte formel, benyttes som utgangsmateriale
og omsettes etter kjente fremgangsmåter med den riktige R<1>Br-reaktant for å oppnå en forbindelse med formel (c). De nødvendige oksindol-utgangsmaterialer fremstilles etter kjente fremgangsmåter eller etter fremgangsmåter analoge med kjente fremgangsmåter. Se: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Second Edition, S. Coffey editor, Volume IV Part A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, s. 448-450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society. 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093
(1968); US Patent No. 3.882.236, 4.006.161 og 4.160.032; Walker, Journal of the American Society. 77, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications. 44, 2108
(1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry. 38, 3350
(1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemisene Berichte. 96, 253 (1963); og referanser angitt i disse; og US-patent 4.658.037 av 14. april 1987.
Et fellestrekk ved oksindol-karboksamider fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, er deres sure natur. Oppfinnelsen inkluderer derfor farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I). De foretrukne kationer av saltene er ammonium-, natrium- og kalium-ioner. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser som her er beskrevet, fremstilles etter konvensjonelle fremgangsmåter, som for eksempel ved å tilsette syren til en vandig oppløsning som inneholder en ekvivalent mengde av den farmasøytisk akseptable base, dvs. en base som inneholder en av de ovennevnte foretrukne kationer, etterfulgt av konsen-trering av den resulterende blanding for å oppnå det ønskede produkt. Basene kan velges blant hydroksyder, oksyder eller karbonater.
Som tidligere antydet er oksindol-karboksamidene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter, egnede antiinflammatoriske midler i pattedyr. Forbindelsene har verdi ved å lette hevelse og inflammasjon som er symptomatisk for reumatoid artritt og beslektede forstyrrelser som gir respons på behandling med antiinflammatoriske midler. Som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger av terapeutiske midler, kan de administreres alene, men i alminnelighet administreres de sammen med en farmasøytisk bærer, valgt ut fra den valgte administrasjonsmåte og på basis av vanlig farmasøytisk praksis. Eksempelvis kan de administreres peroralt i form av tabletter eller kapsler som inneholder hjelpestoffer som stivelse, melkesukker eller visse typer leire, etc. De kan administreres peroralt i form av miksturer eller orale suspensjoner, hvor virke-stoffene er kombinert med emulgerings- og/eller suspenderings-midler. De kan injiseres parenteralt, og for dette formål kan de, eller deres passende derivater, tilberedes i form av sterile vandige oppløsninger. Slike vandige oppløsninger bør om nødvendig, inneholde passende buffer og andre oppløste stoffer, så som koksalt eller glukose for å gjøre dem isotoniske. Vektforholdet mellom farmasøytisk akseptabelt bæremiddel og forbindelse kan være fra 1:4 til 20:1.
Dosen som fordres for å redusere inflammasjon eller hevelse hos giktpasienter, vil avgjøres av symptomenes natur og grad. I alminnelighet vil det bli benyttet små initialdoser som gradvis økes inntil optimalnivået er fastlagt. Det vil i alminnelighet vise seg at forbindelsen ved oral administrasjon fordrer større mengder virkestoff for å frembringe det samme nivå som oppnås ved mindre mengder administrert parenteralt. I alminnelighet vil fra ca. 10 til ca. 3 00 mg virkestoff per kg legemsvekt, administrert peroralt som enkle eller avdelte doser, effektivt redusere inflammasjon og hevelse. Parenteral administrasjon fordrer doser på fra ca. 5 til ca. 2 00 mg virkestoff, for å oppnå samme resultat.
En standardmetode for å påvise og sammenligne anti-inf lammatorisk aktivitet av forbindelser er den test av "carrageenin rat foot edema" som er beskrevet av CA. Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Vol III, side 544 (1962).
Forsøksrapport
Karrageenan-rottefotødem måling (RFE).
Forsøket er en modell med akutt inflamatorisk ødem med utmerket korrelasjon som forutsier relativ klinisk dose og klinisk effektivitet overfor menneske-artritt.
Referanse: Winter, CA., Risley, E.A., Nuss, G.W.
Forsøksdyr: Ubedøvede, fastede, voksne Charles River CD Sprague Dawley hannrotter med kroppsvekt på 170 til 2 05 g.
Forsøksmetode: Rottene nummereres, veies, og et blekkmerke anbringes på høyre ytre ankelknoke. Hver pote nedsenkes i kvikksølv nøyaktig til blekkmerket. Kvikksølvet befinner seg i en plastsylinder forbundet med en omega trykktransduser. Måleresultatet fra transduseren føres gjennom en Buxcoorganvolum-registreringsinnretning. Volumet av det kvikksølv som fortrenges av den neddyppede pote, avleses og skrives ut på en Texas Instruments Silent 700. Prøvemidlene tilføres med svelgsonde i en dose på 25 ml/kg. I en time efter administrering av prøvemiddelet fremkalles ødem ved injeksjon av 0,05 ml 1% oppløsning av to uker gammelt karrageenan i destillert vann i fotsålevevet på de merkede poter. Umiddelbart derefter måles volumet av den injiserte pote. Økningen i fotvolum 3 timer efter injeksjonen av karrageenan representerer den individuelle reaksjon. Forbindelsene ansees som aktive hvis de hemmer ødemreaksjonen med 3 0% eller mer.
Standard forbindelse: Piroxicam 0,1-10 ml/kg oralt.
Foruten å være egnet som antiinflammatoriske midler, kan forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse benyttes ved behandling av astma, bronkitt og psoriasis. De kan også benyttes som analgetika.
De etterfølgende eksempler er kun angitt for ytterligere illustrasjon. Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble tatt opp ved 60 MHz i oppløsninger i deuterokloroform (CDC13) og toppenes posisjoner er uttrykt i ppm (parts per million) mot lavere felt fra tetrametylsilan eller natrium 2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. De etterfølgende forkortelser for toppenes form er benyttet: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, bred.
Eksempel 1
N-(4-fluorfenyl)-1-(3-tienyl)-oks indol- 3- karboksamid
Til en omrørt suspensjon av NaH (0,17 g) i 10 ml tørr dimetylformamid (DMF) under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt en oppløsning av 1-(3-tienyl)oksindol (0,5 g, 2,3 mM) i 10 ml tørr DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, hvoretter en oppløsning av 4-fluorfenyl-isocyanat i 5,0 ml tørr DMF ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C i 7 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i 300 ml isvann og surgjort til pH 1 med 6N HC1. Det resulterende faststoff ble frafiltrert, lufttørket og omkrystal-lisert fra isopropylalkohol for å gi 0,38 g (47%) rød-brunt faststoff; smp. 189-190°C. TLC tydet på at dette var det ønskede produkt med små mengder mindre polare urenheter. Ytterligere omrkystallisasjon fra isopropylalkohol ga en analytisk ren prøve. MS: Nf = 352.
IR (KBr) 5,8 /i(s), 6,0 n( s, CONH) .
Analyse beregnet for C19<H>l3<N>202SF:
C, 64,76; H, 3,72; N, 7,95%
Funnet: C, 64,53; H, 3,91; N, 7,87%
De følgende forbindelser fremstilles på tilsvarende måte fra passende 1-(heteroaryl)oksindoler og isocyanater R<2>NCO:
Fremstilling A
1-( 3- tienvl) indol
En blanding av indol (16 g, 0,136 M), 3-bromtiofen (24,75 g, 0,146 M) , kaliumkarbonat (20,1 g, 0,146 M) og kobberbromid (0,84 g, 0,003 M) i 160 ml N-metyl-2-pyrrolidinon ble omrørt og oppvarmet til 180°C (under nitrogenatmosfære) i 42 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i 800 ml vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 350 ml). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til en mørk brun-sort olje. Dette råproduktet ble kromatografert på en silikagelkolonne med heksan/ CH2C12 3:1 som eluent. Utbytte = 9,14 g gul væske som ifølge tynnskiktkromatografi var homogen. MS: M<*> = 199. ;Analyse beregnet for C12H9NS: ;C, 72,32; H, 4,55; N, 7,23% ;Funnet: C, 72,06; H, 4,71; N, 7,47% ;På tilsvarende måte ble de følgende 1-(heteroaryl)indoler fremstillet fra den passende bromheteroaryl-reaktant: ;(<a>) Rf (CH2C12) =0,67 ;(<b>> Et 100% overskudd av 2-tiazolylbromid ble benyttet. ;Rf av produkt i CH2C12 = 0,45. ;Fremstilling B ;1- ( 3- tienyl) oksindol ;Til en oppløsning av l—(3-tienyl)indol (9,14 g, 0,0459 M) i 350 ml tørr metylenklorid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 6,44 g (0,0482 M) N-klorsuccinimid (NCS) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende skumaktige residuum ble umiddelbart oppløst i 19 0 ml iseddik. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 70°C og deretter tilsatt 49,5 ml 85% H3P04, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, helt over i isvann, gjort basisk til pH ca. 11-12 med Na2C03 og ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket førte til en mørk brun-sort olje. Rensing av råproduktet på en silikagelkolonne (eluering med CH2C12 med påfølgende eluering med 90% CH2C12-10% CH30H) ga totalt 7,2 g (72,8%) brunt krystallinsk faststoff; smp. 62-67°C ;MS: M<*> = 215 IR (KBr) 5,9 /i(s) c=0.
NMR (CDC13) delta: 3,6 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 7H).
De følgende l-(heteroaryl)indoler fremstilles etter fremgangsmåten ovenfor fra produktene fra Fremstilling A.
(a) <1>H-NMR (CDC13) delta: 7,8-6,6 (m, 7H) , 3,55 (s, 2H)
<<b>) TLC (3% CH30H/CH2C12) : Rf = 0,35
<1>H-NMR (CDC13) delta: 7,0-7,6 (m, 6H), 3,6 (s, 2H).

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt basesalt derav, hvor R<1> er tienyl, furyl eller 2-tiazolyl; R<2> er hvor X er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller alkyltio med 1 til 4 karbonatomer; Y er hydrogen, fluor eller klor; karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel hvor R<1> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel R<2>NCO, hvor R<2> er som definert ovenfor; og eventuelt, omdannelse av den nevnte forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt basesalt derav, ved å omsette den med en farmasøytisk akseptabel saltdannende base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er tienyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er 2-tienyl eller 3-tienyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er furyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 4 for fremstilling av en forbindelse med den nevnte formel (I), hvor R<1> er 3-furyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 for fremstilling av en forbindelse med den nevnte formel (I), hvor R<1> er som definert i krav 5, og hver av X og Y er H, F eller Cl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
NO912696A 1989-01-10 1991-07-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-heteroaryloksindol-3-karboksamider NO178193C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/000080 WO1990008146A1 (en) 1989-01-10 1989-01-10 Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912696D0 NO912696D0 (no) 1991-07-09
NO912696L NO912696L (no) 1991-07-09
NO178193B true NO178193B (no) 1995-10-30
NO178193C NO178193C (no) 1996-02-07

Family

ID=22214773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912696A NO178193C (no) 1989-01-10 1991-07-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-heteroaryloksindol-3-karboksamider

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5128352A (no)
EP (1) EP0378357B1 (no)
JP (1) JPH0678337B2 (no)
KR (1) KR920006784B1 (no)
AT (1) ATE100096T1 (no)
AU (1) AU616090B2 (no)
CA (1) CA2007651C (no)
DE (1) DE69005833T2 (no)
DK (1) DK0378357T3 (no)
ES (1) ES2062318T3 (no)
FI (1) FI94247C (no)
HU (1) HU217072B (no)
IE (1) IE61796B1 (no)
IL (1) IL92961A0 (no)
MY (1) MY106261A (no)
NO (1) NO178193C (no)
NZ (1) NZ232038A (no)
PT (1) PT92801B (no)
WO (1) WO1990008146A1 (no)
ZA (1) ZA90140B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69635048T2 (de) * 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
DK3240785T3 (da) * 2014-12-29 2021-09-27 Us Health Småmolekylede hæmmere af laktasedehydrogenase og fremgangsmåder til brug deraf

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
US4176191A (en) * 1977-09-06 1979-11-27 Abbott Laboratories Aminomethylene oxindoles
US4476307A (en) * 1982-09-20 1984-10-09 Pfizer Inc. Heteroylidene indolone compounds
EP0276500B1 (en) * 1984-02-07 1991-05-15 Pfizer Inc. 2-oxindole intermediates
HU203238B (en) * 1984-08-24 1991-06-28 Pfizer Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
US4644005A (en) * 1984-10-31 1987-02-17 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
US4686224A (en) * 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
US4791129A (en) * 1987-01-20 1988-12-13 Pfizer Inc. 1,3-dicarboxamidooxindoles as analgesic and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO912696D0 (no) 1991-07-09
IL92961A0 (en) 1990-09-17
WO1990008146A1 (en) 1990-07-26
JPH0678337B2 (ja) 1994-10-05
HUT58084A (en) 1992-01-28
AU4781790A (en) 1990-07-19
ES2062318T3 (es) 1994-12-16
FI94247B (fi) 1995-04-28
DK0378357T3 (da) 1994-02-14
US5128352A (en) 1992-07-07
FI913325A0 (fi) 1991-07-09
MY106261A (en) 1995-04-29
ZA90140B (en) 1991-08-28
NO178193C (no) 1996-02-07
IE61796B1 (en) 1994-11-30
EP0378357A1 (en) 1990-07-18
EP0378357B1 (en) 1994-01-12
HU217072B (hu) 1999-11-29
IE900074L (en) 1990-07-10
PT92801A (pt) 1990-07-31
AU616090B2 (en) 1991-10-17
PT92801B (pt) 1995-12-29
FI94247C (fi) 1995-08-10
DE69005833D1 (de) 1994-02-24
KR920006784B1 (ko) 1992-08-17
CA2007651A1 (en) 1991-07-12
KR900011763A (ko) 1990-08-02
DE69005833T2 (de) 1994-04-28
CA2007651C (en) 1997-08-19
ATE100096T1 (de) 1994-01-15
NZ232038A (en) 1991-06-25
JPH02247174A (ja) 1990-10-02
NO912696L (no) 1991-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2242890T3 (es) Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido.
PL163941B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL
PT1765795E (pt) Derivados alcinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato
JP2005518357A (ja) ベータ３アドレナリンアゴニスト
KR880000434B1 (ko) 3-치환된 옥스인돌 화합물 및 그의 제조방법
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
JPH0812649A (ja) 新規な（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物
FI79319C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat.
JPH07278148A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
NO178193B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-heteroaryloksindol-3-karboksamider
US6528653B2 (en) Thienopyrrolidinones
NO179103B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av antiinflammatoriske 1-heteroaryl-3-acyl-2-oksindoler
JPH0753730B2 (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JP3090500B2 (ja) ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンおよび関連する同族体
PL145950B1 (en) Method of obtaining 1,3-diacyl-2-ketoindoles
NO165798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater.
NO163132B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.
NO880167L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazindioksyd-derivater.
CS252498B2 (cs) Způsob výroby 1,3-disubstituovaných 2-oxindoiů

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees