PT92871B - Processo para a preparacao duma composicao destinada a inibir ou retardar e/ou tratar um ataque de arterosclerose usando um antagonista do receptor de tromboxano a/indice 2 que um analogo de 7-oxabiciclo prostaglandina - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DUMA COMPOSIÇÃO DESTINADA A INIBIR OU RETARDAR E/OU TRATAR UM ATAQUE DE ARTEROSCLEROSE USANDO UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE TROMBOXANO A? QUE É UM ANALOGO DE 7-OXABICICLO PROSTAGLANDINA.
presente invento refere-se a um método para inibir o ataque de ou para tratamento de arterosclerose pela administração dum antagonista do receptor de tromboxano A^ , o que é um análogo de 7-oxabiciclo prostaglandina.
pedido de patente europeia 234708,publicado em 02/09/1987, revela derivados de 9-benzil-1-alquil-substituido-1,2,3,4etrahidrocarbazolo que são úteis como antagonistas de tromboxano, por exenplo , para tratar arterosclerose.
pedido de patente europeia 223593 publicado em 27/05/1987, revela derivados do ácido (3-(((sulfonil)amino)aiquil)-fenoxi)2 alcanoico tendo actividade antagonista de tromboxano A , úteis para o tratamento de arterosclerose.
pedido de patente belga 897763,publicado em 15/03/1984, revela derivados do ácido metano octenoico aromático,que são antagonistas de tromboxano A^ e os quais podem ser usados no tratamento de arterosclerose.
O pedido de patente europeia 253257, publicado em 20 de Janeiro de 1988 revela derivados do ácido acilamino-tetrahídronafti 1oxi-acetico, que sao antagonistas de tromboxano e sao úteis no tratamento de doenças arterioscleróticas.
WU 87^2983, publicado em 21 de Maio de 198? revela derivados de N—o—hidroxifeni1—dioxan—cis-i1—hexenoi1su1fonarnida que são antagonistas de tromboxano Ao e que são uteis no tra tamento de aterosc1erose.
DE 3518271» publicada em 27 de Novembro de 1986, revela derivados de 2-(3-hidroxi-1-alqueni1)ciclopropano, que são antagonistas de tromboxano e são uteis para tratar aterosclerose.
pedido de patente europeia 201.3-+9 e 201.350» publicado em 12 de Novembro de 1986 revela derivados do ácido bidroxifenil mono-e-di-oxatian·l alquenoico, úteis como antagonistas de tromboxano \ Para ”so ro tratamento de aterosclerose.
pedido de patente europeia 150015» publicado em 31 de Julho de 1985 revela derivados de 3-N-carbamoi1-2-carboxialquil norbornano, úteis como antagonistas de tromboxano para tratar aterosc1erose.
pedido de patente belga 897763, publicado em lp de arç o de 1984, revela sais do ácido bifeni1-metoxi-hidroxipiperidino ciclonentil beptenoico, úteis como antagonistas de tromboxano e no tratamento de aterosc1erose.
De acordo com o presente invento, é apresentado um método para inibir o aparecimento de ou para tratar aterosclerose, segundo o qual e administrada sistemicamente uma quantidade terapêuti-camente efectiva dum antagonista do receptor de tromboxano Atal como, por via oral ou parenteral, durante um período f'e tempo prolongado, para prevenir ou inibir o ataque de ou par-a atrasar ou inibir o desenvolvimento de aterosc1erose durante esse período de tratamento.
O termo antagonista do receptor de tromboxano Λ conforme aqui usado neste sentido, inclue compostos que sâo chamados antagonistas do receptor de tromboxano AQ, antagonistas de tromboxano A , antagonistas de tromboxano AQ/endoperóxido de prostaglandina, antagonistas do receptor-TP, ou antagonistas de tromboxano , excepto na medida em que o composto é unicamente um inibidor da sintese de tromboxano.
antagonista do receptor de tromboxano A^, usado aqui, é um análogo de 7-oxabiciclobeptano prostaglandiz na e inclue analogos de 7-oxabicicloheptano diamida substituída prostaglandina, de acordo com o revelado na Patente dos EUA n?. ^.663*336, análogos de 7-oxabicicloheptano amino substituído prostaglandina, conforme revelado na Patente dos rUA X?. U.4l6.896 e análogos de 7—sxabicicloheptano prostaglandina, conforme revelado na Patente dos EUA X?. -I. 537.981. Podem estar incluídos outros analogos de 7—oxabicicloheptano prostaglandina como será evidente aos peritos neste ramo.
Cs análogos de 7-oxabicicloheptano diamida substituída prostaglandina, apropriados para uso neste caso, de acordo com o revelado na Patente dos ΕΈΑ n?. -1.663.336 tem a formula
(CH_) -A-(CH ) -Q-R Z m Zn
O (CH_) -N—C-(CH„) -N—C-R' 2 P . 2 q
R1 0
R2 0 incluindo todos os seus estereoisõmeros, na qual m é 0 a 4;
A é -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n é 1 a 5;
Q é -CH=CH- , -CH2
OH Halo l I
-CH-, -CHHalo
Halo
-Cou uma ligação única; R é C02 sal de polihidroxiamina
C02H, C02amqiomp, , -ch2oh,
CO, metal alcalino, ou 11 4r,5
-CNR R em que R e R são iguais ou diferentes e são H, alquilo inferior, φ 5 hidroxi, alcoxi inferior ou arilo, pelo menos um de R e R sendo diferentes de hidroxi e alcoxi inferior; p é 1 a 4; R^ é , 2
H ou alquilo inferior ; q e 1 12; R é H ou alq lirblo inferior; e 3 ,
R e H, alquilo inferiior ,alquenilo inferior , alquinilo inferior, arilo, airilalquiloxi, ariloxi, amino, alquilamino,arilalquilamino, arilamino, <0)n· <°>n ·' II alquilo inferior-S-, arilo-S-, (°)n.
arilalquilo-^- , 'Ό (θ) η ’ (θ) η ’ (Ο) η 1 ίΐ ιι 1 || η arilo-5-alquilo-, alquilo-S-alquilo-, arilalquilo-S-alquilo (em que n1 é 0, 1 ou 2), alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo arilalquilaminoalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo ou arilalcoxialquilo.
Os análogos de 7-oxabicicloheptano amino substituído prostaglandina, apropriado para uso neste caso, conforme revelado na
Patente dos E.U.A - N2 4. 416. 896, têm a fórmula,
COOR a
O (CH_) -NH-R1 Z n a
e incluindo todos os seus estereoisómeros, em que
A é CH=CH ou (CH„)_; m é 1 a 8; n. é 0 a 5; R é H ou z 2 -| 1 a alquilo inferior; e R e alquilo inferior, arilo, aralquilo, θ alcoxi inferior, aralcoxi ou lí 2
-NH-C-R a
na qual R e alquilo inferior, arilo , aralquilo, alcoxi, a ariloxi, aralcoxi, alquilamino, arilamino ou aralquilamino.
Os análogos de para uso aqui,
7-oxabicicloheptano prostaglandina, apropriados conforme revelado na Patente dos E.U. A, No. 4.537.981, têm a fórmula, (4<|.
X
CH_-A-(CH„) ζ Ζ m.
\ XB-CH-Y
ΟΗ e incluindo todos os seus esterooisómeros, em que A e B podem ser iguais ou diferenes e A é
CH=CK ou (CH2)2; B é CH=CH , C= C ou (CH2)2; m é 1 a 8;
X é OH;
CO„R em que R_ é H ou alquilo inferior; ou £ d l.
II
CNH-Z em que Z é H, alquilo inferior; arilo, SO2~Q^ (sendo alquilo inferior ou arilo)
II Mr ? 2 .
ou 0Rz em Bue R e H, e Y e alquilo, b b alquilo subdituido ; aril-alquilo inferior; alquenilo;
alquinilo; arilo; piridilo;piridilo substituido; piridilo-alquilo inferior; tienilo, tienilo substituido;tienilo-alquilo inferior;
cicloalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquiloalquilo substituido;ou fenoximetilo.ExempOlos preferidos de antagonistas do receptor de tromboxano A2 Que podem ser aqui usados incluem compostos de 7-oxabicicloheptano,revelados na Patente dos EUA,n^A.537.981 especialmente ácido /1S-/b/,23(5Z), (4η
3,ί(ΐΕ,3Β,!ι5),Ί<2/-7-/3-(3-Ιι idroxi-á-fenil-1-penteni1 )7-oxabicicΙ0-/2.2.l/hept-2-il/-5-heptenoico; os análogos de 7-oxabicicloheptano amino substi. tuído-prostaglandina, revelados na Patente dos EUA n?. 4.^16.896, especialmente ácido /lS-/lA ,2/S(5Z) , 3/i, ^//-7-/3-//2-( feni lami no ) carboni 1_/hid razino/me ti l/-7-oxabi ciclo/2.2.1/hept-2-i l/-5~ heptenoico; os análogos de 7-oxabicicloheptano diamida substituída prostaglandina, revelados na Patente dos EUA n?. 4.663.336, especialmente ácido /lS-/l/ * 2«. ( 5Z ),
3A, Wj]-Ί-[!>-[[[[{. 1-oxoheptil) amino/aceti 17amino_/metil_7-7-oxabicic1o/2.2. l/hept-2-i l/-5~heptenoico e o tetrazolo correspondente, e o ácido /lS-/lx , 2/5(Z ), 3 ,4 JJ-7-/3-////(^-ciclohexi 1-1-oxobutil )amino/aceti 1 /amino/7metil/-7-oxabiciclo-/2.2.l/hept-2-il/-5~heptenoico.
As revelações das patentes acima mencionadas estão aqui incorporadas por referência.
Ao realizar o método do presente invento, o antagonista do receptor de tromboxano A^ pode ser administrado sistémicamente, tal como, por via oral ou parenteral, a espécies mamíferas, tais como, macacos, caes, gatos, ratos, humanos, etc.
O antagonista do receptor de tromboxano A? pode ser incorporado numa forma de dosagem convencional, tal como comprimido, cápsula, elixir ou injectavel. As formas de dosagem acima incluem também o material transportador, excipiente, lubrificante, tampão, agente-anti-bacteriano, agente de enchimento (tal como manitol), anti-οχίdantes (ácido azcórbico ou bisulfito de sódio) necessários ou semelhantes. São preferidas formas de dosagem orais, embora formas parenterais também sejam absolutamente satisfatórias.
Com respeito a essas formulações sitémicas, podem ser administradas doses únicas ou divididas desde aproximada— mente O,5 a aproximadamente 25^0 mg, de preferência de aproximadamente 5 a 200 mg/uma a quatro vezes por dia, em formas de dosagem sistémicas, conforme acima descrito, durante um período de tempo prolongado, isto é, enquanto continuar o potencial do ataque de aterosclerose ou permanecerem os sintomas de aterosclerose. Formas de libertação sustida dessas formulações, que podem fornecer essas quantidades duas vezes por semana, semanalmente, mensalmente ou de maneira análoga também podem ser usadas.
É necessário um período de dosagem de pelo menos uma semana para se obterem benefícios mínimos.
Os exemplos seguintes representam formas He execução preferidas do presente invento.
Exemplo 1
Uma solução injectável de antagonista do receptor de tromboxano para uso intravenosa no tratamento ou retardamento do ataque de aterosclerose é preparada da maneira seguinte:
acido /ÍS-/kx , 2/3( 5Z ),3/, 4^//-7-/3//2-(fenil amino)carbonilyhidrazinoJme ti l/-7-oxab i. ciclo/2.2.1 _/hep t-2-i 1_/5-heptenoico (SQ 29.548) 25CO mg
Metil paraben 5 mg
Propil paraben 1 mg cloreto de sódio 25 S água para injecção es. 5 1.
antagonista do receptor de tromboxano A?, conservantes e cloreto de sódio são dissolvidos em 3 litros de água para injecção e a seguir o volume é completado até 5 litros. A solução é filtrada através dum filtro esterilisado e com esta são cheias assepticamente frascos de vidro pré-esterilisados, que são seguidamente fechados com tampas de borracha pré—
-esterilisadas. Cada frasco contem uma concentração de 75 mg de ingrediente activo por 150 ml de solução.
Exemplo 2
I'm injectável para uso em retardar o ataque de ou para tratamento de aterosclerose é preparado conl forme descrito no Exemplo 1, excepto que o antagonista do receptor de tromboxano A^ usado é
1-/
- 10 ácido /is-/í‘< , 2/3(5/-), 3/3 (IE, 3R, 4s ), ]-1 - fr-(3-h idroxi4-fenil-1-pentenil )-7-oxabici clo/2.2.1 7hept-2-i l_/-5heptenoico (SQ 28.668).
Exemplo 3
Uma solução injectável do antagonista do receptor de tromboxano para uso no retardamento do ataque de ou para o tratamento de aterosclerose contendo ácido zfís-/l^, 2x (5Z ), 3λ, 4/3//-7-/3-/777( 1-oxohept i 1) -amino _/acetil/amino/me ti l/-7-oxabici clo/2.2.l/-hept-2-il/-5heptenoico (SQ 3O.74l) como antagonista do receptor de tromboxano A é preparado da maneira descrita no Exemplo 1,
Exemplo 4
Um injectável para uso no retardamento do ataque de ou para o tratamento de aterosclerose é preparado conforme descrito no Exemplo 1, excepto que é usado como antagonista do receptor de tromboxano A^, ácido /ÍS-/l<< , 2/ (Z ) , 3zs , 4^//-7-/3-////'(4-ciclohexil1 —oxobutil)amino/aceti /amino/meti 1/-7oxabiciclo/2.2. l/hept.-2-il_/-5“heptenoico .
Exemplo 5
Uma formulação do antagonista de tromboxano A^, apropriada para administração oral para uso no retardamento do ataque de ou para tratamento de aterosclerose é apresentada a seguir.
São preparados 1000 comprimidos contendo cada 400 mg do antagonista do receptor de tromboxano AQ, a partir dos seguintes ingredientes ιι hl· ácido /IS-/Í.3,2χ( ,5Ζ ), V, 1oxobep t i 1 ) ami noJ^ac e t i 1_ ami no_7me ti \J— 7-oxabiciclo/2.2.1_7hept-2-i l·/- “ beptenoico (SQ 30.7'tl) 5(0 r, amido de inilho ‘jO K gelatina 7,5 f avicel (celulose microcristalina) 25 ΡΪ estearato de magnésio 2,5 P
O antagonista do receptor do tromboxano e o amido e milho são misturados com uma solução aquosa da gelatina,
A mistura é seca e moída até ficar num pó fino. 0 Avicel e a seguir o estearato de magnésio são misturados com a granulação. Esta e prensada num comprimido para formar 1000 comprimidos, contendo cada um '(CO mg de ingrediente ac ti vo.
Exemplo 6
Vma formulação para um comprimido dum antagonista de tromboxano Apara uso no retardamento do ataque de ou no tratamento de aterosclerose é prepara 'o conforme descrito no Exemplo 5. excepto que é usado SQ 2b.5'+8 como antagonista do receptor de tromboxano em vez de SQ 3O.7-*l.
Exemplo 7
Uma formulação para um comprimido dum antagonista de tromboxano A para uso no retardamento do ataque de ou no tratamento de aterosclerose é preparado conforme descrito no Exemplo 5, excepto que e usado SQ 28.':68 em vez de Sb 30.7-tl.
Claims (9)
1. Processo para a preparação duma composição destinada a inibir ou a retardar e/ou tratar um ataque de arterosclerose usando um antagonista do receptor de tromboxano Ag,que é um análogo de 7-0xabiciclo prostaglandina,caracterizado por a composição incluir uma quantidade efectiva do antagonista em doses únicas ou divididas que variam entre 0,5 e 2500 mg.
2. Processo como reivindicado em 1.,caracterizado por o análogo de 7-oxabicicloheptano prostgglandina ser em 7-oxabicicloheptano diamida substituída prostaglandina ou um análogo de 7-oxabicicloheptano amino substituído prostaglandina.
3. Processo como reivindicado em 1 caracterizado por o análogo 7-oxabicicloheptano prostaglandina ter a fórmula, e incluindo todos os seus estereoisômeros em que A e B podem ser iguais ou diferentes e A é CH = CH ou (CHg^jB é CH = CH,C = C ou (CHg)g; m^ é 1 a 8; X é OH;
H
CO„R em que R é H ou alquilo inferior; ou /3 3 ff
CNH-Z em que Z é H, alquilo inferior,arilo,SO^-Q^(sendo alquilo inferior ou arilo),
2 2 ou OR em que R é H e Y é alqui1o;alquilo substituido;ari 1-a1b b quilo inferior; alquenilo;alquinilo,arilo;piridilo;piridilo substituí do;piridilo-alquilo inferior; tienilo;tienilo substituido;tienilo-alquilo inferior;cicloalquilo;cicloalquilalquilo;cicloalquilalquilo substituido_ou fenoximetilo.
4. Processo de acordo como o reivindicado em 2, caracterizado pelo facto de o análogo de 7-oxabicicloheptano diamida substituída prostaglandina ter a fórmula incluindo todos os seus estereoisomeros em que m é 0 a 4;A é -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n é 1 a 5; Q é -CH=CH-, -CH2 '
Halo Halo -Halo
-CH- CHou uma ligação dupla; R é C02H,C02alquilo,CC^metal alcalino,C02 sal de polihidroxiamino, -CH2OH
-N --N □
-C^ | ou _ N l-v-γ.
em que e são iguais ou diferentes e são H,alquilo inferior, hidroxi, alcoxi.inferior ou arilo, pelo menos,um de R^ e R^ é fiferente de hidroxi e alcoxi inferior; p é 1 a 4; R^ é H ou alquilo 2 3 inferior; q é 1 a 12; R e H ou alquilo inferior; e R é H,alquilo inferior,alquenilo inferior, alquinilo inferior,arilo,arilalquilo, alcoxi inferior, arilalquiloxi, ariloxi, amino,alquilamino,arilalquilamino, arilamino, (0)n arilo-S-, (0) , ϊ n ’ il-5-, alquilo inferior-S-, . <8)n' aril-S-alquilo, alquilo-S-alquilo-, arilalquilo-$-alquilo (em que n* é 0, 1 ou 2), alqui laminoalqu i lo , ari laiiiinoalquilo. arilalquilaminoalquilo,alcoxialquilo,ariloxialquilo ou arialcoxialquilo.
arilalquil (0), (Q)n
5. Processo de acordo com o definido na Reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o aiálogo de 7-oxabicicloheptano amino substituido prostaglandina ter a fórmula
COOR a
e incluindo todos os seus estereoisomeros,em que A é CH = CH ou (CH^J^; θ 1 a θ» nq θ 0 a 5; Rg é H ou alquilo inferior;e r1 é alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcoxi inferior,aralcoxi ou 3
-NH-Í-R2 a
em que R2 é a lquilo .inferior, arilo, aralquilo,alcoxi aralcoi, alquilamino, arilamino ou aralquilamino.
6. Processo de acordo com o reivindicado em 1,caracterizado pelo facto de o antagonista do receptor de tromboxano ser ácido /ÍS-/W ,2^(5Z) , 3j3(lE,3R,4S),4/7/7-7-/3-(3-hidroxi-4-feni1-1-pentenil)-7-oxabiciclo/2.2. j7hept-2-i£7-5-hepteno ico.
7. Processo de acordo com o reivindicado em 1,caracterizado pelo facto de o antagonista do receptor de tromboxano ter o nome de ácido/TS-/Tj3,2/( 5Z ) , 34» ~/3~l CÍLk 1-oxoheptil) amino7 acetil/ amino7metil7-7-oxabiciclo/2~. 2.1~7hept-2-il7-5-heptenoico ou o tetrazolo correspondente.
8. Processo de acordo com o reivindicado em 1, caracterizado pelo facto de o antagonista do receptor de tromboxano A^ ter o nome de ácido/1 S-//Q , 2S( Z ) , 3-p· ,4/7/-7-/5-///72 4-ciclohexi 1-1 - oxobutil)aming7acetiX7aminp7metil7-7-oxabiciclo/2-2.1/hept-2-iJ/-5-heptenoico.
9. Processo de acordo com o reivindicado em 1,caracterizado pelo ( facto de o antagonista do receptor de tromboxano A^ ter o nome de ác i do/TS-/j7/, 2ρ ( 5Z ) , , 4/7/-7-/5-//2-( fenilamino)carbonil_/hidraz ino7 met ij/ -7-oxabiciclo/2.2.l7hept-2-iJ?7 -5-heptenoico.
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