PT93096B

PT93096B - Matriz adesiva de duas fases para uso num dispositivo electrico de libertacao iontoforetica

Info

Publication number: PT93096B
Application number: PT93096A
Authority: PT
Inventors: Ronald P Haak; Patrick J Lew; J Richard Gyory; Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-02-09
Filing date: 1990-02-08
Publication date: 1998-04-30
Also published as: CA2009570A1; EP0457849A1; JPH04504136A; GR1000540B; IE68881B1; US5234992A; DK33790A; PT93096A; AU5332990A; DE69021375T2; DK0457849T3; IE900432L; GR900100081A; NZ232431A; ES2027093A6; WO1990009413A1; ATE125856T1; CA2009570C; JP2885510B2; EP0457849B1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se a composiçóes adesivas. Mais especificamente, esta invenção refere-se a adesivos para serem usados como adesivos de contacto in-line, para dispositivos de libertação iontoforética de agentes. Ainda mais especificamente, mas sem se limitar a isso, esta invenção refere-se a adesivos que permitem a passagem através deles, de agentes terapêuticos e electrólitos, especialmente agentes solúveis em água, ionizados, e electrólitos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A iontoforése, segundo o Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, é definida como sendo a introdução, por meio de corrente eléctrica, de iões de sais solúveis, nos tecidos do organismo, com fins terapêuticos. Os dispositivos iontoforéticos são conhecidos desde os princípios do século XX. A Memória Descritiva da Patente Britânica No.410.009 (1934) descreve um dispositivo iontoforético que ultrapassava uma das desvantagens dos primeiros dispositivos referidos, conhecidos da técnica, nessa altura, nomeadamente a exigência de uma fonte de corrente de baixa tensão (baixa voltagem), o que significava que o paciente precisava de ser imobilizado perto de tal fonte. 0 dispositivo desta descrição britânica era feito formando uma célula galvânica a partir dos eléctrodos, e o material contendo o medicamento ou fármaco destinado a ser libertado transdermicamente. A célula galvânica produzia a corrente necessária para a libertação iontoforética do medicamento. Este dispositivo ambulatório permitia, assim, a libertação iontoforética do fármaco , com interferência substancialmente menor com as actividades quotidianas do paciente.

Mais recentemente, algumas Patentes norte-americanas têm sido emitidas no campo iontoforético, indicando um interesse renovado nesta forma de libertação de fármacos. Por exemplo, na Patente Americana No.3.991.755 concedida a Vernon et al.; a Patente Americana No.4.1<1.359, concedida a Jacobsen et al.; a Patente Americana No.4.398.545 concedida a Wilson; e a Patente Americana No.4.250.878 concedida a Jacobsen apresentam exemplos de dispositivos iontoforéticos e algumas das suas aplicações. O processo de iontoforése demonstrou ser útil na administração transdérmica de medicamentos ou fármacos incluindo hidrocloreto de lidocaina, hidrocortisona, fluoretos, penicilina, fosfato sódico de dexametasona,· insulina, e muitos outros fármacos. Talvez a utilização mais habitual da iontoforése seja no diagnóstico da fibrose cistica, por libertação de sais de pilocarpina por iontoforése. A

pilocarpina estimula a produção de suor; o suor é recolhido e analizado pelo seu conteúdo em cloretos para detectar a presença de doença.

Nos dispositivos icntoforéticos presentemente conhecidos utilizam-se, pelo menos, dois eléctrodos. Esses eléctrodos são colocados de tal modo que estejam em intimo contacto eléctrico com alguma porção de pele do organismo. Um eléctrodo, chamado eléctrodo activo ou dador, é o eléctrodo a partir do qual a substância iónica, o medicamento, o percursor do fármaco ou o fármaco, são libertados no organismo por iontoforése. 0 outro eléctrodo, chamado o eléctrodo contador ou de retorno, serve para fechar o circuito eléctrico através do organismo. Juntamente com a pele do paciente em contacto com os eléctrodos, o circuito é completado por ligação dos eléctrodos a uma fonte de energia -íléctrica, por exemplo, a uma pilha. Por exemplo, se a substância iónica a ser administrada ao organismo tem carga positiva (i.e., um catião), o ânodo será o eléctrodo activo e o cátodo servirá para completar o circuito. Se a substância iónica, a ser liberta, tiver carga negativa (i.e., um anião), o cátodo será o eléctrodo activo e o ânódo será o eléctrodo contador.

Como alternativa, tanto o ânodo como o cátodo, podem ser usados para administrar substâncias de carga oposta no organismo. Neste caso, ambos os eléctrodos são considerados activos ou dadores. Por exemplo, n ânodo pode administrar uma substância iónica de carga positiva ao organismo, enquanto o

cátodo pode administrar uma substância iónica de carga negativa ao organismo.

Sabe-se, também, que os dispositivos de libertação iontoforética podem ser usados para libertar um fármaco ou agente apoiar dentro do organismo. Isto é acompanhado por um processo chamado electroosmose. A electroosmose é um fluxo de volume de um liquido (e.g., um liquido contendo o fármaco ou agente apoiar), através da pele, induzido pela presença de um campo eléctrico imposto através da. pele.

Além disso, a existência de dispositivos iontoforéticos exige, geralmente, um reservatório ou fonte de agente benéfico (que é, de preferência, um agente ionizado ou ionizável ou um precursor de tal agente), destinado a ser libertado, ou introduzido, iontoforeticamente, no organismo. Exemplos de tais reservatórios ou fontes de agentes ionizados ou ionizáveis, incluem uma bolsa , como descrito na Patente, já mencionada, de Jacobsen No.4.250.878, ou um corpo gelatinoso pré-formado, como descrito na Patente Americana No.4.382.529 de Webster, e na Patente Americana No.4.474.570, de Ariura et al., cujas patentes são aqui incorporadas para referência. Tais reservatórios de fármaco são electricamente ligados ao ânodo ou ao cátodo de um dispositivo de iontoforése , ou, facultativamente, a um reservatório de electrólito, ou a uma membrana selectiva aos iões, para fornecer uma fonte fixa e removível de um ou mais agentes desejados. Veja, por exemplo, a patente Americana No.4.731.049, de Parsi, aqui incorporada para referência.

E desejável minimizar a resistência eléctrica interna de um dispositivo de libertação iontoforérica, uma vez que isto permite ao dispositivo ser alimentado por uma baixa voltagem, e, consequentemente, uma fonte de energia menos dispendiosa.

Uma forma de minimizar a resistência eléctrica interna do dispositivo é estabelecendo um bom contacto eléctrico entre os vários componentes (e.g., o eléctrodo, o reservatório do fármaco, qualquer reservatório de electrólito, e qualquer membrana selectivamenté permeável), do dispositivo, bem como estabelecer um bom contacto eléctrico entre o dispositivo e a superfície corporal (e.g., a pele ou uma membrana mucosa), através da qual o fármaco se destina a ser libertado. A par do estabelecimento duma interface, para a difusão de elementos solúveis em água e/ou iónicos, o contacto intimo entre a superfície de libertação do dispositivo e o corpo, também assegura uma distribuição de corrente eléctrica uniforme, evitando, assim, altas densidades de corrente localizadas que podem causar danos ao tecido corporal.

São importantes critérios para as composições adesivas, usadas como adesivos de contacto in-line, para dispositivos de libertação iontoforética, em geral: suficiente adesão permitindo uma adesão prolongada a uma superfície do organismo, e permitindo uma remoção fácil da superfície do organismo, sem danificar os tecidos, a coesão, a compatibilidade biológica e química, a possibilidade de transporte rápido de fármaco, e a flexibilidade mecânica. Quando os fármacos são administrados por meio de electrotransporte, em vez de por difusão passiva, o adesivo deverá ter uma baixa resistência à passagem do fármaco, e deverá conter uma quantidade mínima de iões estranhos que poderiam competir, indesejavelmente, com o fármaco, para a libertação dentro do organismo.

uso de adesivos electro-condutores, nos eléctrodos já é conhecido no ramo. Veja-se a Patente americana No.4.008.721 (copolimero vinilacrilico que é activado pela acetona ou um álcoool de baixo peso molecular); a Patente Americana No.4.391.278 (ácido 2-acrilamido-2metilpropanosulfónico polimerizado); a Patente Americana No.4.274.420 (goma caraia tendo um sal ionizável ou um metal finamente pulverizado disperso); e a Patente Americana No.4.566.762 (polimero de latex de ligações cruzadas tendo uma fase aquosa condutora eléctrica). Apesar destes adesivos serem adequados para conduzir a corrente, não são bem adequados para permitirem a passagem do agente ou electrólito (e.g. iões de fármacos ou iões de electrólitos). Além disso, o solvente usado no adesivo pode reagir advçrsamente com o fármaco ou impedir a libertação de fármaco para o organismo, ou os constituintes incorporados no adesivo podem interferir ou competir com o agente ou electrólito para a passagem para dentro do organismo.

Tentou-se utilizar matrizes auto-aderentes constituídas por um gel formado a partir dum material hidrofilico natural ou sintético, tal como um polissacarido resinoso natural, plastificado com água e/ou polióis. Veja-se as Patentes Americanas Nos. 4.474.570 e 4.706.680.

Esta invenção fornece, assim, uma formulação adesiva que ultrapassa muitas das desvantagens próprias dos adesivos mais aperfeiçoados, e está particularmente indicada para ser usada como adesivo de contacto, destinado a (1) fazer aderir um dispositivo de libertação iontoforética a uma superficie corporal, tal como a pele ou uma membrana mucosa, e/ou (2) fazer aderir uns aos outros, dois ou mais elementos de um conjunto de eléctrodo do dispositivo de libertação, através do qual os elementos do fármaco e/ou os iões de electrólito devem passar.

✓

E um objectivo desta invenção fornecer uma formulação adesiva adequada para uso como um adesivo de contacto in-line, para sistemas de libertação de fármacos electricamente assistida.

É outro objectivo desta invenção fornecer um adesivo que tenha uma resistência baixa aceitável, para o transporte iónico, quando num estado hidratado.

E, além disso, um objectivo desta invenção proporcionar um tal adesivo que apresente propriedades de distribuição de carga uniforme.

APRESENTAÇÃO DA INVENÇÃO

Estes e outros objectivos, características e vantagens são alcançados por um adesivo condutor de electrõlito ou agente para uso num dispositivo de libertação iontoforética, adaptado para libertar, iontoforeticamente, um agente, de preferência sob a forma de ides do agente, através duma superficie corporal, tal como a pele intacta, ou uma membrana mucosa. 0 adesivo é uma matriz de duas fases constituída por uma fase de polimero hidrofóbico adesivo, e cerca de 15 a 60p%, numa base de peso seco, duma fase de polimero hidrofilico distribuído através da fase polimérica hidrofóbica, para formar uma rede interligante de um polimero hidrofilico, através da matriz. A rede de polimero hidrofilico interligante fornece um caminho aquoso para a passagem do agente, ou electrõlito, através da matriz.

Também é fornecido um dispositivo de libertação iontoforética de agente , electricamente accionado, adaptado para libertar iontoforeticamente um agente, tal como um fármaco, através de uma superficie corporal, tal como a pele intacta ou uma membrana mucosa. 0 dispositivo de libertação inclui um conjunto de eléctrodo dador , um conjunto de eléctrodo contador , e uma fonte de energia eléctrica adaptada para ser ligada electricamente ao conjunto de eléctrodo dador e ao conjunto de eléctrodo contador . 0 conjunto de eléctrodo dador inclui um reservatório de agente contendo o agente a ser libertado. 0 reservatório de agente está preparado para ser colocado na superficie corporal numa

Ρ relação de transmissão com o agente. 0 conjunto de eléctrodos dadores também inclui um eléctrodo dador adaptado para ser ligado, electricamente, à fonte de energia eléctrica. 0 eléctrodo dador está também em contacto eléctrico com o reservatório de agente.

De acordo com uma das modalidades, o adesivo condutor do agente é colocado entre o conjunto de eléctrodo dador e a superfície corporal, com vista a fazer aderir o conjunto de eléctrodo à superfície corporal. Numa modalidade alternativa, o adesivo é usado para fazer aderir o reservatório de agente ao eléctrodo dador e/ou a um outro componente no conjunto de eléctrodo dador , tal como um reservatório de electrólito ou uma membrana. Nos dois casos, o adesivo é uma matriz de duas fases tendo uma fase de polimero hidrofóbico adesiva e cerca de 15 a 60ρ% , numa base de peso seco, de uma fase de polimero hidrofilico, distribuída através da fase de polimero hidrofóbico, para formar uma rede interligante do polimero hidrofilico, através da matriz.

De preferência, o dispositivo de libertação iontoforética de agente inclui um conjunto de eléctrodo contador tendo um reservatório de electrólito e um eléctrodo contador, em contacto eléctrico com um outro. 0 reservatório de electrólito, no conjunto de eléctrodo contador está preparado para ser colocado numa relação transmissora de electrólito com a superfície corporal distanciada do conjunto de eléctrodo dador. 0 adesivo condutor do electrólito está colocado entre o

reservatório de electrólito e a superfície corporal. 0 adesivo pode também ser usado para fazer aderir o reservatório de electrólito ao eléctrodo contador e/ou a outro componente no conjunto de eléctrodo contador , tal como um segundo reservatório ou uma membrana.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

A Figura é um gráfico apresentando um fluxo de metoclopramida electricamente assistido, através de várias formulações adesivas desta invenção, enquanto as formulações aderem à pele.

MODOS DE REALIZAÇAO DA INVENÇÃO

Tal como são aqui utilizados, os termos iontoforése, electrotransporte e transporte electricamente assistido, são usados intermutavelmente, e são definidos como o mecanismo através do qual os fármacos são transportados através de uma superfície corporal, sob a influência de um campo eléctrico. 0 termo superfície corporal , tal como é aqui utilizado, é definido, sem limitação, como incluindo a pele, as membranas mucosas, as unhas, e os vasos sanguíneos. Tal como é aqui usado, o termo agente e fármaco são indiferentemente usados, e pretende-se que tenham a sua interpretação mais extensa como qualquer substância terapeuticamente activa que é libertada num organismo vivo para produzir o efeito desejável, geralmente um efeito benéfico.

Esta invenção consiste num adesivo condutor de agente (5 e condutor de electrólito. 0 adesivo é uma matriz de duas fases constituida por uma fase de polimero hidrofóbico e uma fase de polimero hidrofilico que, quando hidratada, se comporta como uma rede aquosa para a passagem de agente/electrólito através da matriz adesiva. A fase de polimero hidrofilico é intumescivel em água e, de preferência, não-iónica. A fase de polimero hidrofilico pode ser solúvel em água ou insolúvel em água. A fase de polimero hidrofilico actua como um material hidro-absorvente, formando passagens aquosas na matriz adesiva de polimero hidrofóbico , através das quais os iões de agente ou de electrólito podem atravessar o adesivo.

adesivo pode estar num estado seco ou hidratado, quando aplicado na superfície corporal, dependendo do perfil de libertação desejado, ou dependendo da estabilidade dos outros constituintes, por exemplo, o fármaco ou eléctrodos, quando está presente água. A utilização do adesivo numa forma hidratada pode facilitar o inicio da libertação do fármaco, uma vez que os caminhos para a passagem do fármaco/electrólito ficam imediatamente disponíveis. A hidratação do adesivo pode ser conseguida de várias formas. 0 adesivo pode ser hidratado antes da armazenagem, ou pode ser hidratado imediatamente antes de ser colocado na superfície corporal. Alternativamente, a fonte aquosa pode ser incorporada no sistema de libertação do fármaco, por electrotransporte, com uma barreira separando a fonte do adesivo, sendo a dita barreira quebrada ou imediatamente removida antes de ser usada, de forma a hidratar o adesivo.

ή

Pode também ser desejável colocar uma quantidade estabelecida do agente a ser liberto no próprio adesivo, para fornecer uma dose inicial de agente, quando o sistema é colocado na superfície corporal. Alternativamente, o próprio adesivo pode ser o reservatório do fármaco, formando um reservatório de fármaco auto-aderente. Para actuar como um reservatório, o adesivo deve conter agente em quantidade suficiente para manter a libertação terapêutica durante um longo periodo de tempo. 0 adesivo pode também ter outros aditivos tais como são vulgarmente conhecidos no ramo. Estes incluem plastificadores que podem modificar a capacidade de adesão e a força coesiva do adesivo, excipientes que podem reduzir o custo e melhorar o manuseamento, e antioxidantes que melhoram a resistência do adesivo à degradação oxidativa.

A mistura dos componentes poliméricos hidrofóbicos e hidrofilicos é feita mecanicamente, quer em solução quer por moagem, extrusão ou mistura por fusão a quente, por exemplo. As películas adesivas resultantes podem, então, ser preparadas por moldagem por solvente, extrusão ou processamento por fusão, por exemplo.

Os adesivos actuais , deste ramo, que são constituídos por polímeros hidrofóbicos, normalmente são apenas capazes de absorver menos do que 2% do seu peso em água. A presença de água e a passagem aquosa resultante são determinantes do sucesso desta invenção, e a adição da fase de polímero hidrofílico ao polímero hidrofóbico origina um adesivo

ο que é capaz de absorver água, na ordem dos 7a 80% do peso total do adesivo.

A fase de polimero hidrofilico pode estar presente na ordem dos cerca de 15 a 60 p%, numa base de peso seco, sendo preferidos os limites entre 30 a 40 p%, numa base de peso seco. A fase de polimero hidrofóbico tem cerca de 40 a 85%, em peso, numa base de peso seco, e, preferivelmente, cerca de 60% a 70%, em peso, numa base de peso seco, da matriz do adesivo. Uma quantidade adequada de polimero hidrofilico é a que fornece uma rede interligante de polimero hidrofilico através da matriz, geralmente, pelo menos, cerca de 15% em peso de polimero hidrofilico. Por outro lado, a quantidade de polimero hidrofilico não deve ser tão grande que baixe significativamente a resistência adesiva do adesivo, geralmente não mais do que cerca de 60% em peso. Seguindo estes critérios, o aumento da quantidade de polimero hidrofilico, dentro desta gama, irá aumentar a distribuição de corrente, mas diminuirá, também, a resistência do adesivo.

De preferência, o polimero hidrofilico é misturado com o polimero hidrofóbico, sob a forma de partículas de polimero hidrofilico. O tamanho médio das partículas pode ter até cerca de 180 gm. 0 tamanho da particula seleccionado está, de preferência, relacionado com a espessura do adesivo. Para um adesivo de espessura de 5 mil (1,27 mm), o tamanho médio das partículas não deve ser superior a cerca de 125 gm. Para adesivos com uma espessura de 2-3 mil (0,508 a 0,762 mm), o

tamanho de partículas preferido· é de menos do que cerca de 40 gm.

próprio polimero hidrofóbico pode ter propriedades adesivas adequadas, ou pode tornar-se adesivo pela adição de resinas colantes.

Polímeros hidrofóbicos adequados incluem, sem limitação, resinas acrílicas ou metacrilicas, tais como polímeros de ésteres do ácido acrilico ou metacrilico, com álcoois tais como n-butanol, n-pentanol, isopentanol, 2metilbutanol, 1- metilbutanol, 1-metilpentanol, 2metilpentanol, 3-metilpentanol, 2-etilbutanol, isooctanol, ndecanol, ou n-dodecanol, simples ou copolimerizados com monómeros etilenicamente insaturados , tais como ácido acrilico, ácido metacrilico, acrilamida, metacrilamida, Nalcoximetilacrilamidas, N-alcoximetil metracrilamidas, Nbutilacrilamida terciária, ácido itacónico, copolimeros de etilenovinilacetato, ácidos com N-ramificações alquilmaleamicas, em que o grupo alquilo tem de 10-24 átomos de carbono, glicol diacrilatos ou misturas destes. Exemplos típicos de adesivos de acrilato^ comercialmente disponíveis, adequados para uso nesta invenção são compostos de polivinilacetato vendidos pela Monsanto Polymer Products Co., sob o nome de GELVA, tal como GELVA 737 e GELVA 788, adesivos de acrilato , vendidos pela 3M Company, tais como ο 3M #9871 e 3M #9872, e vendidos pela The Kendall Company, sob o nome Kendall A200C-0. São também apropriados os adesivos de silicone que são preparados pela reacção dum polidimetilsiloxano linear fluido, com uma resina de silicato, de baixo peso molecular, solúvel por solvente. Um exemplo tipico de adesivo de silicone adequado para uso nesta invenção é um adesivo sensível à pressão, de silicone e de tipo médico, comercialmente disponivel sob a designação comercial DOW CORNIN(^555 Medicai Grade Adhesive da Dow Corning Corporation. Também podem ser adicionados plastificadores. Para plastificar adesivos de silicone prefere-se o fluido médico de silicone.

Polimeros hidrofóbicos adequados que se podem tornar adesivos pela adição de resinas colantes incluem, sem limitação, copolímeros reforçados de poli(estireno-butadieno), e poli(estireno-isopreno-estireno), polimeros de etileno vinilacetato, tais como os que são descritos na Patente Americana No.4.144.317, cloreto de polivinilo plastificado ou não plastificado, borrachas naturais ou sintéticas, poliolefinas C2 -C^ , tais como polietileno, poliisopreno, poliisobutileno, e polibutadieno. Exemplos de resinas colantes adequadas incluem, sem limitação, resinas de hidrocarbonetos aromáticos completamente hidrogenadas, ésteres hidrogenados, e variantes de poliisobutileno de baixo peso molecular. Particularmente apropriados são os colantes vendidos com a marca Staybelite Estei^5 e #10, Regal-Re^, e Piccotac^ por Hercules, Inc., de Wilmington, DE.

Polimeros hidrofilicoy adequados incluem, sem limitação, poliacrilamida (daqui em diante designada por »

CRJ

PAA), Klucel , dextrano de ligações cruzadas, tal como

Sephadex (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Suécia), polivinilálcool (daqui em diante designado por PVA),

Waterlock (Grain Processing Corp., Muscatine, Iowa), que é um polimero com inserção de amido de poli(acrilato-co-acrilamida de sódio), derivados celulósicos como hidroxipropilmetilcelulose (daqui para a frente designada como

HPMC), hidroxipropilcelulose com baixa substituição (referida daqui para a frente como LHPC), e Na-carboximetilcelulose com ligações cruzadas , tal como Ac-Di-Sol (FMC corp., Filadélfia,

Pa.), hidrogeis tal como metacrilato de polihidroxietil (daqui para a frente designado por pHEMA) (National Patent

Development Corp.), misturas de polioxietileno ou polietileno glicois, com ácido poliacrilico, tal como Polyox^lnisturado com (5)

Carbopol , polivinilpirrolidona de ligações cruzadas (referida, daqui em diante, como PVP) (GAF Corporation), gomas naturais e xitosano. São também apropriados os fosfolipidos , tal como a L-a-fosfatidilcolina (Sigma Chemical Company).

A matriz adesiva de duas fases, de acordo com esta invenção, tem passagens hidrofilicas para permitir a passagem do agente e/ou electrólito (e.g., iões de agente ou de electrólito) através do adesivo, sob a influência dum campo elêctrico, i.e., o adesivo tem uma resistência minima à passagem de massa. 0 adesivo tem também uma boa cinética de hidratação, pelo que é aceitável o tempo que demora a absorver água (e.g., do organismo) θ _o inicio da passagem da corrente. Um tempo adequado para atingir o steady State (estado de equilíbrio) do Índice de humidade, é inferior a cerca de 5 horas, preferivelmente inferior a cerca de 1 hora, e ainda mais preferivelmente inferior a cerca do 10 minutos. Além disso, a camada adesiva fornece uma distribuição de corrente uniforme para evitar altas densidades de corrente localizadas que podiam resultar em danos tecidulares.

O adesivo da presente invenção demonstra uma excelente condutividade iónica, pelo que não é limitativo da velocidade e não requer voltagem significativa durante o funcionamento do sistema, i.e., o adesivo apresenta uma resistência eléctrica mínima. Os adesivos actuais, no ramo, mostraram ser essencialmente bloqueadores do transporte iónico devido ao facto de os iões serem incapazes de passar através do adesivo. Incorporando a fase de polimero hidrofilico, o adesivo desta invenção provou ter uma área de resistência inferior a cerca de 10 Kohm-cm², de preferência inferior a cerca de 5 Kohm-cm², e mais preferivelmente inferior a cerca de 1 Kohm², para uma amostra tipica de 3 mil de espessura (0,762 mm), ou ainda, de preferência, inferior a cerca de 0,33 Kohmcm² por cada mil (0,254 mm) de espessura do adesivo.

Tendo sido, assim, descrita, de um modo geral, a presente invenção, os exemplos seguintes ilustrarão como as variações dos parâmetros acima descritos proporcionam adesivos adequados para uso como adesivos de contacto in-line, para sistemas de electrotransporte.

EXEMPLO 1

Várias formulações adesivas com base de acrilato foram testadas in vitro para avaliação do transporte passivo e electricamente assistido do fármaco, metoclopramida. Amostras de adesivos com 5 mils de espessura (0,127 cm) são laminadas dentro de um suporte de tecido de poliéster flexivel, e montadas dentro de células idealizadas para experiências de passagem por electrotransporte. A face da amostra tendo o adesivo exposto foi posicionada perto do ânodo. Uma solução aquosa de dador contendo 0,lg/m;. de metoclopramida HC1 foi colocada na face do ânodo da célula. A solução receptora foi o fosfato salino de Dulbecco neutralizado a um pH de 7, e a uma concentração total de sal de cerca de 0,15 M (daqui em diante referida como DPBS). As experiências foram conduzidas a 32°C durante 5 horas. 0 transporte de metoclopramida através do adesivo/laminado de tecido, foi medido, ambos com e sem a aplicação de corrente eléctrica, de 0,1 mA/cm². A solução receptora foi amostrada e a voltagem da célula, através das películas, foi monitorizada a cada hora. 0 polimero hidrofóbico usado foi o Kendall A200C-0, um adesivo de acrilato. O polimero hidrofilicç» foi o pHEMA, sob a forma de partículas usado em quantidades de 20, 30 e 40 % em peso (p%). O tamanho médio das partículas foi da ordem dos 74-177μιη. Ambos os transportes de metoclopramida, passivo e electricamente assistido, através dos adesivos Kendall A200C0/pHEMA são elevados, excedendo os 1 mg/cm²-hr, estabelecendo, assim, que os adesivos apresentem uma resistência minima ao transporte de massa.

EXEMPLO II

Várias peliculas adesivas, de acordo com esta invenção, foram moldadas por solvente e testadas in vitro (32°C) para medir o potencial da célula durante o transporte electricamente assistido de metoclopramida. A solução aquosa de dador continha 0,lg/ml de metoclopramida, e a solução de receptor foi DPBS. As células tinham polaridade anódica e foram testadas a uma corrente de 0,1 mA/cm². As peliculas testadas eram constituídas por 7 0%, em peso, de polimero hidrofóbico e 30%, em peso, de polímeros hidrofilicos. Os polímeros hidrofóbicos testados eram adesivos de silicone e os adesivos de acrilato GELVA 788 e GELVA 737. Os polímeros hidrofilicos testados foram de LHPC, na forma de partículas tendo um tamanho médio de menos do que 63 μπι. Peliculas de adesivo de controlo constituídas unicamente por polimero hidrofóbico foram também testadas, Na seguinte tabela apresentam-se os potenciais através de cada célula e as resistências equivalentes:

Adesivo

Tabela I

Potencial KlF' (volts)

Resistência

WiSiwu

Espessura (mi 1s)

Adesivo de.Silicone

LHPC

GELVA 788/LHPC GELVA 737/LHPC

Adesivo de Silicone

GELVA 788 GELVA 737

0,084

0,024

0,016 >30

4,6

0.84

0,24

0,16

0,28

0,10

0,05

2,5 >200 >100

2.5

1.5

Como se mostra na Tabela I, as matrizes adesivas de duas fases, constituídas de 30% em peso de polimero hidrofilico apresentaram resistências especificas bem dentro dos valores ideais, inferiores a cerca de 0.33 Kohm-cm², por cada mil (0,0254 cm) de espessura do adesivo, e tendo assim os requisitos de baixa voltagem, durante o uso. Em comparação, as películas adesivas , nao possuindo aditivos hidrofílicos, demonstraram resistências de superfície de, pelo menos, 2 ordens de magnitude superior às da presente invenção.

EXEMPLO III

Várias películas adesivas tendo uma espessura aproximada de 3 mils (0,762 mm) foram feitas de acordo com esta invenção, tendo uma composição de 70%, em peso, de polimero hidrofóbico (adesivo de silicone, GELVA 788 e GELVA 737), e 30% em peso de polimero hidrofilico (PVA, partículas tendo ura tamanho médio inferior a 63 pm). Estes adesivos foram moldados por solvente, colados à pele de cadáver humano e testados como no Exemplo II. Duas amostras de cada adesivo foram testadas usando oito amostras de pele do mesmo dador. O fluxo electricamente assistido, usando 0,1 mA/cm² (média para as duas amostras), para a metoclopramida versus tempo está representado na figura, e as voltagens através de cada célula são apresentadas na tabela seguinte:

TABELA II

Voltagem da Célula (volts)

Adesivo	Amostra 1	Amostra 2
unicamente pele	1,59	0,83
pele + adesivo de silieone /PVA	0,66	0,75
pele + GELVA 788/PVA	0,75	0,81
pele + GELVA 737/PVA	1,20	1,50

Os dados da figura indicam que o fluxo através da pele não se altera apreciavelmente quando o adesivo desta invenção é adicionado. Isto é desejável pois o adesivo não deve apresentar uma barreira significativa ao transporte de massa. Os dados da tabela II também indicam que a voltagem através da pele apenas tem uma variabilidade razoavelmente elevada entre as diferentes amostras de pele (0,83 a 1,59 volts). No entanto, dentro deste'âmbito, os dados mostram que a voltagem da célula não aumenta significativamente quando o adesivo desta invenção é colocado na pele. No entanto, o próprio adesivo parece possuir uma resistência eléctrica muito inferior à resistência da pele sózinha.

EXEMPLO IV

Os adesivos com base de acrilato do Exemplo I foram também testados quanto à sua resistência eléctrica. As resistências dos adesivos Kendall A200C-0/pHEMA foram da ordem dos 1 Kohm-cm². A resistência eléctrica do adesivo de acrilato Kendall A200C-0, sem adição cie qualquer pHEMA foi de, aproximadamente, 15 Kohm-cm².

EXEMPLO V

Várias composições de peliculas adesivas foram avaliadas quanto às caracteristicas de distribuição da corrente. Os polímeros hidrofóbicos usados foram o adesivo de silicone simples, o adesivo de silicone com fluido medicinal de silicone, e os adesivos de acrilato GELVA 788 e GELVA 737. Os polímeros hidrofilicos foram particulas de PVA e de LHPC, tendo um tamanho médio de menos de 63 gm. Os adesivos foram moldados directamente numa espessura de, aproximadamente, 3 mils (0,762 nm), numa folha de cobre, e montados como ânodo numa célula electroquimica. 0 cátodo foi dv3 Ag/AgCl, e a solução de electrólito foi uma solução O,1M de sulfato de cobre/0,5M de ácido sulfúrico/Ο,ΟΙΜ de cloreto de sódio. 0 teste decorreu à temperatura ambiente, durante 6 horas, a uma densidade de corrente de 0,5 mA/cm². Enquanto a corrente passa, o cobre é oxidado debaixo da pelicula adesiva. No final da experiência, o adesivo foi dissolvido da folha de cobre, e a superfície da folha foi inspeccionada para a avaliação da uniformidade da dissolução do cobre. Os dados seguintes foram obtidos quando o tempo de hidratação era o tempo necessário para atingir 75% da voltagem do steady State (estado de equilíbrio).

TABELA III

PerCentaqen em Peso.

LHPC PVA (Horas ) __f vol ts) < 3,1 0,22 < 1 0,123

	70 60	70 60	30 30 40 40	< 0,25 < 0,25 < 0,1 < 0,25	0,202 0,2 0,13 0,11
67,5	2,5			30		<	1,6	0,18
57,5	2,5			40		<	1	o,i
55	5			40		<	1	0,11
80					20	<	0,5	0,31
70					30	<	0,25	0,15
		70			30	<	0,25	. 0,12
			70		30	<	0,5	0,48
67,5	2,5				30	<	0,5	0,14

Apesar de serem preferidas as baixas voltagens, isto nem sempre constitui uma indicação de que a pelicula de adesivo é melhor, visto que uma baixa voltagem (ou baixa resistência do adesivo) pode ser devida à presença de defeitos isolados no adesivo, onde toda a corrente pode passar através de uma pequena área, em vez de ser uniformemente distribuída sobre toda a superfície do adesivo. As formulações do adesivo de silicone exibiram voltagens de steady State dum modo geral baixas, mas mostraram zonas de altd densidade de corrente. Os adesivos de acrilato mostraram um padrão de distribuição de corrente mais uniforme, e tempos de hidratação inferiores, com voltagens de steady State de GELVA 788, sendo um pouco maior do que as de GELVA 737.

EXEMPLO IV

A dissolução electroquimica de um metal em intimo contacto com a pelicula polimérica ocorre nas passagens hidratadas de polimero hidrofilico. Por conseguinte, a distribuição da corrente eléctrica através do adesivo, é revelada por observação do padrão de dissolução originada numa folha de metal coberta ou revestida por um adesivo. Uma pelicula adesiva com particulas de 80% em peso de Kendall A200C-0/20% em peso de pHEMA (tamanho médio das particulas na ordem dos 74-177 μιη) foi moldada numa folha de cobre (0,0025 mm de espessura), para uma pelicula seca de 5 mil de espessura (l,27mm de espessura). O cobre/adesivo laminado foi então montado, como ânodo, numa célula electroquimica. O cátodo foi de Ag/AgCl, e um solução de 0,5M de ácido sulfúrico/0,01 de cloreto de sódio foi usada como uma solução de electrólito. Amostras triplas de cobre/adesivo foram avaliadas durante 1, 4, 8 e 24 horas, usando uma corrente de 0,1 mA/cm². Uma folha de cobre não revestida foi também incluida em cada conjunto de amostras. A seguir à dissolução, as amostras foram lavadas com água, a camada de adesivo foi dissolvida usando cloreto de metileno, e observou-se a dissolução padrão à superfície do cobre. Não se formaram buracos na amostra revestida, entre a 1 e as 8 horas, mas a superfície mostrava ténues zonas escuras dispersas, não maiores do que o diâmetro dum alfinete, que provavelmente consistiam em óxido de cobre. Em contraste, a amostra não revestida foi uniformemente descolorada. Após 24

horas, foram observados buracos dispersos ao acaso (buracos do tamanho de alfinetes ou ainda menores), na amostra revestida. Após 24 horas, a descoloração da amostra não revestida era uniforme, mas mais escura do que às 8 horas. A comparação dos padrões de dissolução do adesivo revestido e das amostras de folha não revestida indicam que a distribuição da corrente eléctrica através do adesivo foi adequadamente efectuada através da superfície, como evidenciado pela dispersão aleatória de buracos e cavidades, Aumentando a percentagem em peso de pHEMA, e diminuindo o tamanho das partículas, melhora-se a distribuição de corrente, uma vez que aumentando a percentagem em peso de pHEMA aumenta a densidade das passagens hidratadas de polimero hidrofilico, por unidade de área .

EXEMPLO VII

Várias formulações adesivas com base de acrilato foram testadas quanto à adesividade ou viscosidade. 0 Kendall A200C-0 foi carregado com partículas de pHEMA com 20, 30 e 40% em peso (tamanho médio das partículas na ordem dos 74-177 μ). Todas as três películas eram colantes . A aderência era mais elevada para a pelicula com 20% em peso de pHEMA, e a mais baixa para a pelicula com 40% em peso de pHEMA. Adicionalmente foram comparados adesivos de base de silicone contendo vários niveis de pHEMA, e adesivo acrilatos (e.g., GELVA 788 e GELVA 737) contendo vários niveis de pHEMA. Todas as formulações testadas demonstraram suficiente aderência e elasticidade para serem usadas num sistema de electrotransporte transdérmico.

EXEMPLO VIII

Foi avaliada a prolongada adesão à pele utilizando pensos de 1/2 de diâmetro, compostos de películas de 70% em peso de Kendall A200C-0/30% em peso de pHEMA (tamanho médio das partículas na ordem dos 74-177 gm), em películas laminadas com suporte de tecido de poliéster flexível (não oclusivo), e película de poliéster revestido de etileno-viniloacetato (oclusiva). Estes pensos foram usados no braço de vários indivíduos. Após 7 horas, os pensos ainda aderiam à pele. Não se observaram diferenças na facilidade de utilização independentemente do material de suporte utilizado.

EXEMPLO IX

Várias formulações adesivas foram moldadas por solvente, de acordo com esta invenção, como finas películas de 3 mil (0,762mm) de espessura, tendo uma área, em disco, de 11,4 cm². O conteúdo total de água foi então avaliado colocando as formulações numa câmara de vidro excicadora, pré-aquecida a 32°C, contendo uma solução saturada de Na₂PO^. 7H₂O, que produz uma atmosfera com humidade relativa de 95%. O conteúdo de água foi medido pelo total de água absorvida (% de base seca). As composições adesivas testadas foram constituídas com 70% em peso de polimero hidrofóbico, e 30% em peso de polimero hidrofilico sob a forma de partículas tendo um tamanho médio de partículas inferior a 63 μ. Os polímeros hidrofilicos testados foram LHPC (conteúdo da humidade de equilíbrio = 20,5% a 95% de humidade relativa), PVA (conteúdo da humidade de equilíbrio = 34,5% a 95% de humidade relativa) e PAA. Os polímeros hidrofóbicos testados foram adesivos de silicone, GELVA 788 e

GELVA 737.

Polímero

Hídrófílioo

LHPC

PVA

PAA

TABELA IV

Polímero Hidrofóbico	Tempo Horas	Total de Agua Absorvida % em oeso da partícula fen Deso do Adesivo.
Afeivo de Silicone	8	0	0
GELVA 788	8	0	0
GELVA 737	8	0	0
Adesivo de
Silicone	8,5	12,5	3,8
GELVA 788	8,5	23,0	6,9
GELVA 737	8,5	19,5	5,3
Adesivo de
Silicone	8,2	21,0	6,3
GtLVA 788	8,2	20,5	6,2
GELVA 737	8,2	19,5	5,9
Adesivo de
Silicone	8,2	51	15,3
GELVA 788	8,2	60	18,0
GELVA 737	8,2	59	17,7

EXEMPLO X

Um reservatório sólido de fármaco com 50% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, e 50% em peso de metoclopramida HC1 foi moldado por solvente, a partir de uma solução aquosa, para formar uma pelicula. Após a secagem, um disco de pelicula de 1 de diâmetro foi laminado entre um disco de folha de prata de 1, e um disco de adesivo sujeito a ensaio de 1. Um sistema de controlo foi feito apenas com películas contendo metoclopramida e folha de prata. O sistema de controlo não tem camada adesiva.

Os adesivos foram feitos por moldagem por solvente, a

partir duma solução de freon. Cada adesivo continha peso de uma matriz de polímero hidrofóbico (Dow Corning X7-2920 de adesivo de silicone), 2% em peso de agente espessante e colante resinoso (fluido medicinal de silicone), e 30% em peso de partículas de polímero hidrofilico.

Após a laminagem, os sistemas foram hidratados num meio de 95% de humidade relativa, durante 2 horas, e 15 minutos. A seguir à hidratação, um disco de 1 de epiderme de cadáver humano retirada a quente, e foi colocada com a face do stratum corneum (estrato córneo) contra a superfície adesiva exposta.

Os três sistemas contendo adesivo e os sistemas de controlo sem adesivo foram então montados numa célula de penetração de electrotransporte, tendo uma área de penetração de 1,26 cm², e como receptor da solução foi usado DPBS. A folha de prata foi polarizada anodicamente, e a corrente foi controlada a 100 μιη/cm², usando um Princeton Applied Research Potentiostat/Galvanostat Model 363. 0 transporte de metoclopramida, para dentro de um compartimento receptor, foi determinado hora a hora, durante um periodo de 5 horas, medindo-se a absorvância de UV de solução de receptor, a 310 nanómetros, utilizando um Hewllett Packard Spectrophotometer Model 8452A. 0 fluxo em steady State foi atingido pela terceira hora, e calculado tomando o fluxo médio às 3, 4 e 5 horas. 0 fluxo médio de metoclopramida em steady State é dado na tabela V. A comparação com o sistema de controlo (que

68% em nao tem adesivo) demonstra que o fluxo de metoclopramida em steady State foi apenas minimamente impedido pela presença do adesivo.

TABELA V

Polímero Voltagem Média Fluxo em Steady State

Adesivo No Hidrofilico	da célula (volts)	(nm/cm²-hr)
Controle	0,5	148
1 Poli(acrilato-co-
-acrilamida de sódio) enxertado com amido¹	3,4	129
2 Polivinil pirro-
li dona²	2.4	115

3 Oxido de poli-
etileno*	5,5	120

Water Lock A-180 vendido pela Grain Processing Corp. of Muscatine, IA

PVP-xl vendido pela GAF Corp.

Polyox® vendido pela Union Carbide Corp.

Tendo sido assim descrita, dum modo geral, a invenção da requerente, e tendo sido também descritas certas modalidades preferidas da mesma, tornar-se-á imediatamente evidente que podem ser feitas várias modificações no invento, pelos especialistas no ramo, sem que se afastem do âmbito desta invenção, como definida pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1- Uma matriz adesiva, de duas fases, para uso num dispositivo eléctrico de libertação iontoforética de agente, adaptado para libertar, iontoforeticamente, um agente através de uma superfí/ cie corporal, caracterizada pelo facto de o adesivo compreender uma fase adesiva de polímero hidrofóbico, e cerca de 15 a 50 p%, numa base de peso seco, de uma fase de polímero hidrofílico, distribuída através da fase de polímero hidrofóbico, formando a fase hidrofílica, após a hidratação, uma rede interligante de polímero hidrofí1ico através de toda a matriz, fornecendo a rede canais aquosos para a passagem do agente através da matriz.
2- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a matriz compreender cerca de 30 a

40 p%, numa base de peso seco, do polímero hidrofílico.
3- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do adesivo ser capaz de absorver cerca de 7 a 80 p% de água, relativamente ao peso total do adesivo.
4- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do polímero hidrofílico ser escolhido do grupo ponstituído por poliacri1ami da , dextrano reticulado, polivinil álcool, polímeros de poli(acri1 ato de sódio-co-acrilamida) enxertados com amido, derivados celulósicos, hidroxipropilmetiIce lulose, hidroxipropilcelulose de substituição reduzida, carbox/ metilcelulose de sódio reticulada, hidrogeis, metacrilato de po

1ihidroxietilo, misturas de polioxietileno, e de polietileno-glicois, com ácido poliacrílico, óxidos de polietileno, e pol_i vinilpirrolidona reticulada.
5- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do polímero hidrofílico se encontrar sob a forma de partículas cuja dimensão é superior a cerca de 10 pm.
6- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto das partículas hidrofílicas possuírem uma dimensão superior a cerca de 35 pm.
7- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, ca31 racterizado pelo facto do adesivo exibir uma resistência especi fica inferior a cerca de 0,33 Kohm-cm , por mil de espessura do adesivo.
8- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do polímero hidrofóbico ser escolhido do grupo constituído por adesivos de acrilato e adesivos de silico ne..
9- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da fase de polímero hidrofóbico se tornar adesiva pela adição, à mesma, de uma resina que confere ade sividade.
10- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 9, c_a racterizado pelo facto do polímero hidrofóbico ser escolhido do grupo que consiste em copolímeros de poli(estireno-isopreno) bloqueados por estireno, polímeros de etileno-acetato de vinilo, cloreto de polivinilo plastificado e não Dlastificado , borracha natural e sintética, poliolefinas ¢£-84, polietileno, poli·* isopreno, poliisobutileno, polibuti1eno , e polibutadieno.
11- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 9, cja racterizado pelo facto da resina que confere adesividade ser se leccionada do grupo das resinas dos hidrocarbonetos aromáticos completamente hidrogenados, ésteres hidrogenados, e gradientes de poliisobutileno de baixo peso molecular.
12- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, c_a racterizado pelo facto da matriz adesiva conter, também, pêlo menos, uma porção do agente a ser libertado.
13- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, c_a racterizado pelo facto do agente compreender um fármaco.
14- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 13, caracterizado pelo facto do fármaco conter um sal de fármaco solúvel na água.
15- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, c_a racterizado pelo facto do agente compreender um electrólito.
16- Um adesivo, conforme reivindicado na reivindicação 15, c.a racterizado pelo facto do electrólito compreender um sal de electrólito solúvel na água.
17- Um dispositivo eléctrico de libertação iontoforética de agente, compreendendo uma montagem de eléctrodo dador, uma montagem de eléctrodo contador, e uma fonte de energia eléctrica, adaptada para ser electricamente ligada à montagem de eléctrodo dador e à do eléctrodo contador, incluindo a primeira:

a) um reservatório de agente contendo um agente, estando o reservatório adaptado para ser colocado numa relação de transmi_s são de agente com uma superfície corporal;

b) um eléctrodo dador adaptado para ser electricamente ligando à fonte de energia eléctrica, estando o eléctrodo dador em contacto eléctrico com o reservatório de agente; e

c) o adesivo da reivindicação 1, disposto entre o reservatório de agente e a superfície corporal, para fazer aderir a montagem de eléctrodo dador â superfície corporal.
18- Um dispositivo eléctrico de libertação iontoforética de agente, incluindo uma montagem de eléctrodo contador e uma fonte de energia eléctrica, adaptada para ser electricamente Π gada à montagem de eléctrodo dador, e à montagem de eléctrodo contador, caracterizado pelo facto da montagem do eléctrodo dador compreender:

a) um reservatório de agente contendo um agente, estando o mesmo adaptado para ser colocado numa relação de transmissão do agente com uma superfície corporal;

b) um eléctrodo dador adaptado para ser electricamente ligado à fonte de energia eléctrica e ao reservatório de agente; e

c) o adesivo da reivindicação 1, colocado entre o reservató rio de agente e o eléctrodo dador, para fazer aderir o eléctro do dador ao reservatório de agente.
19- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 17 e 18, caracterizado pelo facto da matriz compreender cerca de 30 a 40 p% , numa base de peso seco, do polímero hidrofílico.
20- Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo facto do adesivo ser capaz de absor ver cerca de 7 a 80 p% de água, relativamente ao peso total do adesivo.
21- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo facto do polímero hidrofílico ser seleccionado do grupo constituído por poliacrilamida, dextrano re ticulado, polivinil-álcool, polímeros de poli(acrilato-de sódio

-co-acrilamida) enxertados com amido, derivados celulósicos, h_i_ droxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose de substituição reduzida, carboximetilcelulose de sódio reticulada, hidrogeis, metacrilato de pol ihidroxietilo, misturas de polioxietileno e polietileno-glicois com ácido poliacrí1ico, óxidos de polietile no, e polivinilpirrolidona reticulada.
22- Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo facto do polímero hidrofilico se encontrar sob a forma de partículas cuja dimensão é superior a cerca de 175 jjm.
23- Um dispositivo»conforme reivindicado na reivindicação 22, caracterizado pelo facto das partículas hidrofílicas terem uma dimensão superior a cerca de 35 pm.
24- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo facto do adesivo exibir uma resistência específica inferior a cerca de 0,33 Kohm-cm , por mil de espessura do adesivo.
25- Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo facto do polímero hidrofóbico ser escolhido do grupo constituído por adesivos de acrilato e ades_i_ vos de silicone.

25- Um dispositivo, conforme reivindicado nas reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo facto da fase de polímero hidrofóbico se tornar adesiva pela adição, à mesma, de uma resina que 'Ή confere adesividade.
27- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 26, caracterizado pelo facto do polímero hidrofóbico ser escolhj. do do grupo constituído por copolímeros de pol i (estireno-iisopre no) bloqueados por estireno, polímeros de eti leno-acetato de v_i_ nilo, cloreto de polivinilo plastificado e não plastificado,

_) borrachas naturais e sintéticas, poliolefinas C₂-C₄, polietileno, poliisopreno , poliisobutileno, e polibutadieno.
28- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 26, caracterizado pelo facto da resina,que confere adesividade, ser escolhida do grupo constituído por resinas de hidrocarbonetos aromáticos, completamente hidrogenados, ésteres hidrogenados, e gradientes de pol iisobuti leno de baixo peso molecular.
29- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação

17 ou 18, caracterizado pelo facto do agente compreender um fármaco .
30- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 29, caracterizado pelo facto do fármaco ser um sal de fármaco solúvel na água.
31- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação

17 ou 18, caracterizado pelo facto do agente compreender um electrólito.
32- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 31, caracterizado pelo facto do electrólito ser um sal de electrólito solúvel na água.