PT99344A

PT99344A - Dispositivo para aplicacao iontoforetica e metodo para o hidratar

Info

Publication number: PT99344A
Application number: PT99344A
Authority: PT
Inventors: Ronald P Haak; J Richard Gyory; Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-10-29
Filing date: 1991-10-25
Publication date: 1993-12-31
Also published as: ES2072134T3; FI931915A7; EP0555375A1; AU658789B2; WO1992007618A1; NZ240357A; DE69109690T2; AU6747194A; US5385543A; JP3149950B2; JPH06502097A; CA2090313A1; ZA918528B; EP0555375B1; IE913737A1; DK0555375T3; AU652202B2; AU9034391A; DE69109690T3; IE68247B1

Description

ALZA CORPORATION " DISPOSITIVO PARA APLICAÇAO IONTOFO-RÉTICA E MÉTODO PARA O HIDRATAR "

DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um dispositivo para fornecer um agente por via transdérmica ou transmucosa por iontofore-se. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um dispositivo accionado electricamente para fornecimento iontoforético, o qual possui eléctrodos que podem ser hidratados imediatamente antes da aplicação do dispositivo ao corpo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

De acordo com Dorland's Illustrated Medicai Dictionary define-se a iontoforese como sendo a introdução por meio de corrente eléctrica, de iões de sais solúveis no interior dos tecidos do corpo para fins terapêuticos . Os dispositivos iontoforéticos são conhecidos desde o princípio deste século. Na patente de inven ção britânica nQ410009 (1934) descreve-se um dispositivo iontoforético que supera uma das desvantagens desses dispositivos primiti vos conhecidos pela técnica dessa época, designadamente a necessidade de dispor de uma fonte de energia especial de baixa tensão, o que implicava que o paciente fosse imobilizado próximo dessa fon te. 0 dispositivo de acordo com a patente de invenção britânica era constituído por uma célula galvânica formada pelos eléctrodos e pelo material que continha o medicamento ou o fármaco que se pretendia administrar por via transdérmica. A célula galvânica produzia a corrente necessária para fornecer o medicamento por iontoforese. Este dispositivo ambulatório permitia assim o fornecimento iontoforético do fármaco com substancialmente menos interferências com as actividades diárias do paciente.

Mais recentemente, foram publicadas diversas patentes de invenção norte-americanas no domínio da iontoforese marcando um interesse renovado por este modo de administração de um fármaco. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana ns3 991 755 concedida a Vernon et a1.; a patente de invenção norte-americana n94 141 359 concedida a dacobsen et a1.; a patente de invenção norte-americana n9 4 398 545 concedida a Wilson; e a patente de invenção norte-americana n9 4 250 878 concedida a Jacobsen descrevem exemplos de dispositivos iontoforéticos e algumas das suas aplicaçóes. Descobriu-se que o processo da iontoforese é Qtil para a administração transdérmica de medicamentos ou fármacos incluindo o cloridrato de lidocaína, hidrocortisona, fluoreto, penicilina, deametasona, fosfato de sódio, insulina e muitos outros fármacos. A utilização mais vulgar da iontoforese é, talvez, o diagnóstico da fibrose cística através do fornecimento iontoforético de sais de pilocarpina. A pilocarpina estimula a sudação; recolhe--se o suor e analisa-se para determinação do seu teor de cloreto para detectar a presença da doença.

Nos dispositivos iontoforéticos actualmente conhecidos utilizam-se pelo menos dois eléctrodos. Os dois eléctrodos ficam -3-

dispostos de modo a estabelecerem um contacto eléctrico íntimo com qualquer parte da pele do.corpo. Um dos elêctrodos, designado por elêctrodo activo ou dador, é o eléctrodo a partir do qual é fornecida a substância iónica, o medicamento, o fãrmaco ou o precursor do fármaco ao interior do corpo por iontoforese. 0 outro eléctrodo, designado por eléctrodo contrário ou de retorno, serve para fechar o circuito eléctrico através do corpo. Em conjunto com a pele do paciente contactada pelos elêctrodos, o circuito é completado ligando os elêctrodos a uma fonte de energia eléc-trica, por exemplo, Uma pilha. Por exemplo, no caso de a substância iónica que se vai introduzir no corpo estar carregada positivamente (isto é, um catião), então o ânodo será o eléctrodo activo e o cátodo servirá para completar o circuito. No caso de a substância iónica que se pretende introduzir no corpo estar carregada negativamente (isto é, um anião) então o cátodo servirá como eléctrodo activo e o ânodo será o eléctrodo contrário.

Tanto o ânodo como o cátodo podem ser utilizados alternativamente para fornecer ao corpo fármacos de cargas opostas. Nesses casos, os dois elêctrodos são considerados como elêctrodos ac-tivos ou dadores. Por exemplo, o ânodo pode fornecer ao corpo uma substância iónica carregada positivamente, ao passo que o cátodo pode fornecer ao corpo uma substância iónica carregada negativamente.

Sabe-se também que os dispositivos para fornecimento ion-toforético podem ser utilizados para introduzir no corpo um fármaco ou um agente não carregados. Isto é efectuado por um processo designado por electro-osmose. 0 fornecimento transdérmico de compostos neutros pelo fenómeno da electro-osmose foi descrito por -4

Hermann Rein em Ze'itschrift fur Biolofie, Bd. 81, 1924, pp 125-140 e o fornecimento transdérmico de polipéptidos não iónicos pelo fenómeno da electro-osmose foi descrito por Sibalis et al. nas patentes de invenção norte-americanas n9s. 4 878 892 e 4 940 456. A electro-osmose é o fluxo transdérmico de um dissolvente líquido (por exemplo, o dissolvente líquido que contém o fármaco ou o agente não carregado), o qual é induzido pela presença de um campo eléctrico imposto através da pele por um eléctrodo dador. Os termos aqui utilizados "iontoforese" e "iontoforético" englobam simultaneamente o fornecimento de iões carregados e o fornecimento de moléculas não carregadas através do fenómeno associado de electro--osmose.

Os dispositivos para fornecimento iontoforético necessitam geralmente de um reservatório ou de uma fonte onde fica contido o agente benéfico (o qual é preferencialmente um agente ionizado ou ionizável ou um precursor de um desses agentes) destinado a ser fornecido ou introduzido no corpo por iontoforese. Como exemplos desses reservatórios ou fontes de agentes ionizados ou ionizáveis referem-se uma bolsa ou uma cavidade,· conforme anteriormen-te foi descrito na referida patente de invenção norte-americana n9 4 250 878 concedida a Jacobsen; uma esponja ou uma almofada porosas conforme foi descrito por Jacobsen et al. na patente de invenção norte-americana n9 4 141 359; ou uma massa de gel pré--formado conforme descrito por Webster na patente de invenção norte-americana n94 383 529 e por Ariura et al. na patente de invenção norte-americana ns 4 474 570. Esses reservatórios de fármaco estão electricamente ligados ao ânodo ou ao cátodo de um dispositivo de iontoforese para proporcionar uma fonte fixa ou renovável de um ou mais agentes desejados. -5- f

Os dispositivos de fornecimento iontoforético que são acopláveis à superfície da pele e se baseiam nos fluídos elec-trôlitos para estabelecer o contacto eléctrico com essas superfícies da pele podem ser divididos pelo menos em duas categorias. A primeira categoria engloba os dispositivos que são pré-embala-dos com um electrólito líquido contido no receptáculo do eléctro-do. 0 segundo tipo de dispositivo utiliza eléctrodos secos cujos receptãculos são normalmente cheios de fármaco 1íquido/electró-lito imediatamente antes de se fazer a aplicação sobre o corpo.

Com os dois tipos de dispositivos o paciente fica frequentemente submetido a numerosos problemas que fazem com que a sua utilização seja simultaneamente inconveniente e problemática.

No que diz respeito ao dispositivo previamente cheio, o armazenamento constitui uma preocupação fundamental. Muitos fármacos têm uma fraca estabilidade quando se encontram em solução. Em consequência, o período de conservação dos dispositivos para o fornecimento iontoforético de um fármaco,previamente cheios é inaceitavelmente curto. A corrosão dos eléctrodos e de outros componentes eléctricos constitui também um problema potencial dos dispositivos previamente cheios. Por exemplo, o sistema do eléc-trodo de retorno conterá normalmente um sal electrólito, tal como o cloreto de sódio, o qual provocará ao longo do tempo a corrosão dos materiais metálicos e de outros materiais condutores eléctricos. Outro problema que existe com os eléctrodos previamente cheios consiste em manter esses eléctrodos estéreis e neles evitar a proliferação microbiana. Isto constitui um problema particular quando o líquido utilizado para realizar a iontofore-se é a água. Embora seja possível adicionar agentes anti-micro- -6-

bianos aos reservatórios de fármaco e/ou de electrólito de um dispositivo para o fornecimento iontoforético, a adição desses agentes tende a comprometer a eficácia do fornecimento do agente. 0 derramamento é outro problema grave que existe nos dispositivos para fornecimento iontoforético de fármacos previamen-te cheios. 0 derramamento de fármaco ou de electrólito contido no receptáculo do eléctrodo pode provocar uma situação inoperante ou defeituosa. Além disso, é difícil aplicar esses dispositivos previamente cheios, uma vez que o vedante de protecção que cobre a abertura do eléctrodo e retem o fluido no interior da cavidade do receptáculo deve ser removido antes da aplicação sobre a pele. Após a remoção desse vedante de protecção ocorre frequentemente algum derramamento ao tentar-se colocar o eléctrodo sobre a pele. Desse modo, o derramamento dificulta o desejado contacto aderente do eléctrodo com a pele e também deixa vazia uma porção da cavidade do receptáculo. A consequente perda de fármaco ou de fluído electrólito tende a perturbar o contacto eléctrico com a placa do eléctrodo ali contida ou pode ainda perturbar o gradiente de potencial uniforme preferido que se deseja aplicar.

Embora os eléctrodos secos possuam numerosas vantagens no que diz respeito à facilidade de armazenamento, continuam a existir outros problemas. Por exemplo, os receptáculos de fármaco e de electrólito de um dispositivo desses são convencionalmente cheios através de uma abertura, antes da aplicação do dispositivo. sobre a pele do paciente. Em consequência, ocorre o mesmo problema de derramamento ou de perda de fármaco ou de electrólito ao fazer-se a aplicação, tal como sucedia com o eléctrodo previamente cheio. -7-

Frequentemente esses eléctrodos não são bem estruturados, de modo a proporcionarem um fluxo de corrente uniforme adequado necessário para as aplicações iontoforéticas. Esse fluxo de corrente não uniforme pode ser devido à ocorrência de bolhas de ar no interior da cavidade do receptáculo à superfície da pele. Esses efeitos são particularmente problemáticos nas aplicações iontoforéticas em que uma distribuição de corrente não uniforme pode originar uma excessiva irritação ou "queimadura " da pele.

Mais recentemente foram desenvolvidos dispositivos para o fornecimento iontoforético nos quais os sistemas de eléctrodo dador e contrário têm uma construção "multilaminada". Nesses dispositivos os sistema de eléctrodo dador e contrário são formados individualmente por camadas múltiplas de matrizes poliméri-cas (normalmente). Por exemplo, Parsi na patente de invenção norte-americana ns4 731 049 descreve um sistema de eléctrodo dador que tem camadas reservatório do electrólito e reservatório do fármaco à base de polímeros hidrófilos, uma camada de hidrogel que contacta com a pele e, facultativamente, uma ou mais camadas de membranas semipermeáveis. Por outro lado, Ariura et al., na patente de invenção norte-americana n9 4 474 570 descreve um dispositivo em que o sistema de eléctrodo engloba uma camada eléctrodo de película de uma resina condutora, uma camada reservatório de gel hidrófilo, uma camada condutora de folha de alumínio e uma camada de suporte isoladora.

As camadas reservatório de fármaco e de eletrólito dos dispositivos de fornecimento iontoforético são constituídas tipicamente por polímeros hidrófilos. Veja-se por exemplo Ariura -8- et a 1 -, na patente de invenção norte-americana n9 4 474 570; Webster na patente de invenção norte-americana n94 383 529 e Sasaki na patente de invenção norte-americana n9 4 764 164. Existem várias razões para a utilização de polímeros hidrófilos. Em primeiro lugar, a água é um dissolvente biocompatível de elevada polaridade e por isso preferido para ionizar muitos sais de fármacos. Em segundo lugar, os componentes poliméricos hidrófilos (isto é, o reservatório de fármaco no eléctrodo dador e o reservatório de electrólito no eléctrodo contrário) podem ser hidratados, enquanto se encontram acoplados ao corpo, absorvendo água da pele ou de uma membrana mucosa. Por exemplo, os eléctrodos que contactam com a pele podem ser hidratados absorvendo o suor ou a água provenientes da perda de água transepi-dérmica. De modo semelhante, os eléctrodos acoplados a uma membrana mucosa oral podem ser hidratados absorvendo saliva. Uma vez hidratados os reservatórios de fármaco e de electrólito, os iões são susceptíveis de se moverem através dos reservatórios e de atravessarem o tecido, permitindo que o dispositivo forneça o agente ao corpo. Os hidrogeles têm sido particularmente convenientes para utilização como matriz reservatório de fármaco e como matriz reservatório de electrólito em dispositivos de fornecimento iontoforético, em parte devido ao seu elevado teor de agua em equilíbrio e à sua capacidade para absorverem água do corpo. Além disso, os hidrogeles tendem a possuir uma boa biocompat ibi 1 idade com a pele e com as membranas mucosas. Contudo, uma vez que muitos fármacos e alguns componentes do eléctrodo são instáveis na presença de água, os dispositivos iontoforéti-cos para fornecimento de fármaco que têm um reservatório de fármaco formado com um hidrogel pré-hidratado também podem possuir -9- um período de conservação inaceitavelmente curto. Uma solução para o problema da estabilidade do fármaco consiste em utilizar reservatórios poliméricos hidrófilos para o fármaco e para o electrólito, os quais estão praticamente secos, isto é, encontram-se num estado não hidratado. 0 fármaco e/ou o electrólito podem ser misturados a seco com o polímero hidrófilo e depois fundidos ou extrudidos para formar um reservatório não hidratado, ainda que hidratável, que contenha o fármaco ou o electrólito. Infelizmente, os componentes poliméricos hidrófilos não hidratados devem absorver primeiro quantidades suficientes de água proveniente do corpo antes de o dispositivo poder funcionar de modo a fornecer o fármaco. Este período de espera até ao fornecimento pode exceder as 8 horas. Este período de espera faz com que muitos dispositivos sejam inadequados para os fins pretendidos. Por exemplo, quando se utiliza um dispositivo de fornecimento ionto-forético para aplicar uma anestesia local para a preparação de uma pequena cirurgia (por exemplo, remoção cirúrgica de uma verruga), o cirurgião e o paciente têm de esperar até que os reservatórios de fármaco e de electrólito do dispositivo de fornecimento fiquem suficientemente hidratados, antes de o anestésico ser fornecido em quantidades suficientes para induzir a anestesia. Com outros fármacos existem tempos de espera semelhantes.

Em resposta a estas dificuldades, Konno et al-, na patente de invenção norte-americana n2 4 842 577 descrevem na Figura 4 um sistema de eléctrodo iontoforético que possui uma matriz praticamente não hidratada para conter o fármaco e um reservatório de água separado, o qual se encontra inicialmente vedado por meio de uma folha metálica delgada, encontrando-se separado -iodas partes do eléctrodo que contém o fármaco. Infelizmente, este projecto de eléctrodo não só é difícil de fabricar como também se encontra sujeito a severas restrições de manuseamento. Em particular, existe a tendência para que a folha delgada seja inadvertidamente rompida durante o fabrico, durante a embalagem e durante o manuseamento do eléctrodo. Isto pode apresentar consequências particularmente drásticas, especialmente nos casos em que o vedante é rompido durante o fabrico do dispositivo. Uma vez rompido o vedante, a água escorre para o reservatório que contém o fármaco podendo provocar a degradação desse fármaco e/ou de outros componentes antes de o dispositivo ser utilizado.

Outra desvantagem de utilizar componentes poliméricos hidrófilos não hidratados reside no facto de terem tendência para a deslaminação separando-se de outras partes do sistema de eléctrodo durante a hidratação. Por exemplo, quando se utiliza uma matriz reservatório de fármaco ou uma matriz reservatório de electrólito compostas por um polímero hidrófilo, essa matriz começa a aumentar de volume à medida que absorve água proveniente da pele. No caso dos hidrogeles esse aumento do volume é bastante pronun-ciado. Tipicamente, o reservatório de fármaco ou de electrólito está em contacto com um eléctrodo, quer directamente quer através de uma camada fina de um adesivo ionicamente condutor. Tipicamente o eléctrodo é constituído por metal (por exemplo, uma folha delgada de metal ou uma película fina de um metal depositado sobre uma camada de suporte) ou por um polímero hidrófobo que contém uma carga de enchimento condutora (por exemplo, um polímero hidrófobo carregado com fibras de carbono e/ou partículas metálicas). Ao contrário dos reservatórios hidrófilos de fármaco e de electrólito, os eléctrodos não absorvem água e não au- -11-/ mentam de volume. As diferentes propriedades de dilatação dos reservatórios hidrófilos e dos eléctrodos provocam forças de corte ao longo das suas superfícies de contacto. Em casos extremos, essas forças de corte podem provocar a total perda de contacto eléctrico entre o eléctrodo e o reservatório de fármaco/ /electrólito originando um dispositivo inoperável.

DESCRIÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO

Posto isto, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo para o fornecimento de um fármaco por iontoforese, possuindo eléctrodos, que são fabricados de modo a inicialmente se encontrarem num estado seco ou não hidratado, mas que podem ser rapidamente hidratados antes da sua colocação sobre o corpo.

Constitui outro objectivo da presente invenção proporcionar um método aperfeiçoado para hidratar rapidamente os eléctrodos de um dispositivo de fornecimento iontoforético como objectivo de minimizar o período de espera do "arranque" de um dispositivo de fornecimento iontoforético.

Constitui ainda um objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo para o fornecimento de um fármaco por iontoforese, o qual não pode ser inadvertidamente hidratado antes da sua utilização pretendida.

Constitui também outro objectivo da presente invenção proporcionar um método para hidratar os componentes hidrófilos de um sistema de eléctrodo para iontoforese, multilaminado e no estado seco, sem que haja os problemas de deslaminação que ocor- rem com outros eléctrodos da técnica anterior.

Estes e outros objectivos são conseguidos com um dispositivo para o fornecimento iontoforético de um agente, acciona-do electricamente, e com um método para efectuar a sua hidratação. De acordo com um aspecto da presente invenção, o dispositivo de fornecimento tem pelo menos um sistema de eléctrodo seco multilaminado e uma fonte de energia eléctrica que está electricamente ligada ao sistema de eléctrodo. 0 sistema de eléctrodo tem uma camada reservatório constituída por uma matriz hidratá-vel praticamente não hidrata adaptada, para conter o agente que se pretende fornecer. 0 sistema de eléctrodo está adaptado para ser colocado segundo uma disposição em que se transmite o agente ã superfície do corpo, tal como a pele intacta ou uma membrana mucosa, para administrar o agente através dela. 0 sistema de eléctrodo tem também uma camada que é um eléctrodo em contacto elêctrico simultaneamente com a fonte de energia e com a camada reservatório. 0 sistema de eléctrodo tem uma passagem pré-formada através da camada eléctrodo para admissão de um líquido hidratan-te na matriz praticamente não hidrata. A passagem estabelece a comunicação do fluido entre o exterior do dispositivo e a matriz não hidratada. 0 sistema de eléctrodo é accionado mediante introdução de um líquido, proveniente de uma fonte exterior e que passa por uma passagem pré-formada através da camada eléctrodo, no interior da camada reservatório hidratável.

De preferência, esse líquido é constituído por água. No caso de um sistema de eléctrodo dador, o agente é constituído preferencialmente por um fármaco. No sistema de eléctrodo contrá- -13-

rio, o agente contem preferencialmente um sal electrólito. Mais preferencialmente, tanto o agente como o sal electrólito são solúveis no líquido. 0 agente e/ou o sal electrólito podem estar presentes na matriz não hidratada antes da hidratação ou podem ser adicionados à matriz não hidratada com o líquido no momento da hidratação. No caso de a matriz não hidratada conter já o agente, o líquido é constituído preferencialmente por água desio-nizada. No caso de a matriz não hidratada inicialmente não conter nenhum agente, o líquido será preferencialmente constituído por uma solução ou suspensão aquosa contendo um fármaco ou um sal electrólito. Mais preferencialmente, a matriz da camada reservatório é constituída por um polímero hidrófilo.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se um sistema de eléctrodo seco multilaminado para um dispositivo de fornecimento iontoforético de um agente, accio-nado electricamente, e um método para hidratar esse sistema de eléctrodo. 0 sistema de eléctrodo está adaptado para ser colocado segundo uma disposição que permita transmitir o agente a uma superfície do corpo, tal como a pele intacta ou uma membrana mucosa, permitindo o fornecimento desse agente através dela. 0 sistema de eléctrodo tem uma camada eléctrodo em contacto eléctrico com a fonte de energia eléctrica e adaptada de modo a poder ser colocada em contacto eléctrico com a camada reservatório. A camada reservatório está adaptada para conter um agente que se pretende fornecer. A camada reservatório é constituída por uma matriz hidratável praticamente não hidratada a qual se encontra inicialmente separada da camada eléctrodo e da fonte de energia. A camada reservatório tem uma superfície susceptível de ser ex- / -14/ ί /" posta para lhe introduzir um líquido, com o objectivo de hidratar essa camada reservatório. Após a hidratação, a camada reservatório é colocada em contacto eléctrico com a camada eléctrodo.

Proporciona-se também um método para hidratar o dispositivo. 0 método consiste em separar a camada reservatório da camada eléctrodo enquanto a camada reservatório se encontra num estado particamente não hidratado. Introduz-se um líquido hidra-tante na camada reservatório, em quantidade suficiente para permitir o transporte de iões através da camada reservatório. Depois, a camada reservatório hidratada fica presa em contacto eléctrico com a camada eléctrodo.

De preferência o líquido hidratante é constituído por água. No caso de um sistema de eléctrodo dador, o agente é constituído preferencialmente por um fármaco. No sistema do eléctrodo contrário, o agente contem preferencialmente um sal electró-lito. Mais preferencialmente, tanto o agente como o sal electró-lito são solúveis no líquido. 0 agente e/ou o sal electrólito podem estar presentes na matriz não hidratada antes da hidratai ção ou podem ser adicionados à matriz não hidratada com o líquido no momento da hidratação. No caso de a matriz não hidratada conter já o agente, o líquido é constituído preferencialmente por água desionizada. No caso de a matriz não hidratada inicialmente não conter nenhum agente, o líquido será preferencialmente constituído por uma solução ou suspensão aquosa contendo um fármaco ou um sal electrólito. Mais preferencialmente, a matriz da camada reservatório é constituída por um polímero hidrófilo.

Este aspecto da presente ίηνβηςβ'ο tem particular utilidade sempre que o polímero hidrófilo apresente tendência para aumentar de volume ao ser hidratado. Mais preferencialmente, a camada reservatório hidratada fica presa em contacto eléctrico com a camada eléctrodo depois de o aumento de volume da camada reservatório estar praticamente completo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa um alçado lateral esquemático de um dispositivo para o fornecimento iontoforético de um fármaco de acordo com a presente invenção; A Figura 2 representa uma vista de topo esquemática do dispositivo representado na Figura 1; A Figura 3 representa uma vista de topo esquemática de outro aspecto do dispositivo para o fornecimento iontoforético de acordo com a presente invenção; A Figura 4 representa um alçado principal esquemático do dispositivo representado na Figura 3, após a montagem; e A Figura 5 representa um alçado lateral esquemático de outro aspecto do dispositivo para o fornecimento iontoforético em conformidade com a presente invenção;

Nas Figuras os elementos semelhantes são designados pelo mesmo número de referência nos diversos desenhos.

MODOS DE REALIZAÇAO DA PRESENTE INVENÇÃO A Figura 1 representa uma vista esquemática de um dispositivo 10 para o fornecimento iontoforético, para administração de um agente benéfico através de uma superfície do corpo, tal como a pele intacta ou uma membrana mucosa. O dispositivo 10 / /

para fornecimento iontoforético tem um sistema de eléctrodo dador 8 e um sistema de eléctrodo contrário 9. 0 sistema de eléctrodo dador 8 e o sistema de eléctrodo contrário 9 encontram--se fisicamente acoplados ao isolador 26 e constituem uma única unidade independente. 0 isolador 26 evita que haja qualquer curto-circuito entre os sistemas de eléctrodo 8 e 9 devido ao facto de impedir o transporte directo de energia eléctrica e/ou de ióes entre os sistemas de eléctrodo 8 e 9. Os sistemas de eléctrodo 8 e 9 estão ligados em serie a uma fonte de energia eléctrica através de condutores eléctricos adequados. A fonte de energia eléctrica e os condutores eléctricos encontram-se representados esquematicamente pela camada 14. A fonte de energia utilizada para accionar o dispositivo 10 é constituída tipicamente por uma ou mais pilhas eléctricas de baixa tensão. Existe uma camada de suporte 13 impermeável à água que cobre preferencialmente a camada 14 com os seus componentes eléctricos associados. 0 sistema de eléctrodo dador 8 inclui uma camada eléctrodo 11 e uma camada reservatório 15. 0 reservatório 15 contem o agente benéfico que deve ser fornecido por iontoforese pelo dispositivo 10. Existe uma camada membranosa 19 que controla o regime de fornecimento que se encontra facultativamente colocada entre a camada reservatório 15 e a superfície do corpo, para controlar o regime segundo o qual o agente é fornecido à superfície do corpo ou para evitar o fornecimento de agente à superfície do corpo quando o dispositivo se encontra desligado. 0 sistema de eléctrodo contrário 9 contacta com a superfície do corpo num local afastado do sistema de eléctrodo 8. 0 sistema de eléctrodo contrário 9 inclui uma camada eléctrodo 12 e uma cama-

da reservatório 16. 0 dispositivo 10 pode aderir à superfície do corpo por meio de camadas adesivas 17 e 18 condutoras de iões.

Como alternativa às camadas adesivas condutoras 17 e 18 representadas na Figura 1, o dispositivo 10 pode aderir à superfície do corpo utilizando uma fita adesiva sobrejacente. E possível utilizar qualquer tipo de fitas adesivas convencionais sobrejacen-tes para prender os dispositivos passivos de fornecimento trans-dérmico.

Quando o dispositivo 10 se encontra armazenado, não passa qualquer corrente, uma vez que o dispositivo não forma um circuito fechado. Quando o dispositivo 10 ê colocado sobre a pele ou sobre uma membrana mucosa de um paciente e os sistemas de eléc-trodo 8 e 9 se encontram suficientemente hidratados para permitir o fluxo de iões através das diversas camadas dos sistemas de eléctrodo 8 e 9, o circuito entre os eléctrodos fica fechado e a fonte de energia começa a debitar corrente através do dispositivo e através do corpo do paciente. Os sistemas de eléctrodo dador e contrário 8 e 9 possuem normalmente um revestimento que se remove puxando, não representado, o qual deve ser removido antes da aplicação dos sistemas de eléctrodo 8 e 9 à superfície do corpo.

Conforme se representa nas Figuras 1 e 2, o sistema de eléctrodo dador 8 tem uma passagem previamente formada 21 que atravessa a camada de suporte impermeável 13, a camada do componente electrónico 14 e a camada do eléctrodo dador 11. 0 sistema de eléctrodo dador 8 engloba facultativamente uma camada 23 de um material para embeber um líquido. Qualquer líquido introduzido através da passagem 21 é rapidamente absorvido pela camada 23 e embebido através de toda a superfície superior do reservató- / /18-

rio 15 de agente. De preferência, a passagem 21 também pode ser cheia com uma substância semelhante a um material para embeber um líquido. A passagem 21, facultativamente com a camada 23 de embebimento, permite que um líquido seja introduzido através da passagem 21 a partir do exterior do dispositivo 10 directamente na matriz da camada reservatório 15 com o objectivo de hidratar essa matriz e facultativamente para hidratar as camadas 23, 19 e/ou 17 se existirem, e para activar o sistema do eléctrodo dador 8. Em muitos casos o líquido utilizado para hidratar a matriz do reservatório 15 será a água mas também podem ser utilizados outros líquidos, incluindo os líquidos não aquosos, para "hidratar" (isto é, activar) a matriz da camada reservatório 15. No caso típico em que o líquido é a água, a matriz da camada reservatório 15 será pelo menos parcialmente constituída por um material hidrófilo, tal como um polímero hidrófilo, uma almofada ou esponja celulósicas, ou por outro material que retenha a água. Mais preferencialmente, a matriz da camada reservatório 15 será constituída pelo menos parcialmente por um polímero hidrófilo do tipo adiante descrito.

Como alternativa à camada de embebimento 23, a superfície superior do reservatório 15 pode ser dotada de uma diversidade de sulcos 30 que permitem a comunicação de fluídos com a passagem 21. Os sulcos 30 distribuem qualquer líquido introduzido pela passagem 21 através da superfície superior do reservatório 15. Os sulcos 30 encontram-se representados esquematicamente na Figura 2.

De modo semelhante, existe uma passagem 22 pré^-formada que se prolonga através da camada eléctrodo 12, da camada do com- ponente electrónico 14 e da camada de suporte impermeável 13. E possível a existência facultativa de uma camada de embebimento de líquido 24 situada entre o reservatório 16 e o eléctrodo 12 no sistema de eléctrodo contrário 9. A camada de embebimento 24 tem uma função similar à da Gamada de embebimento 23 no sistema do eléctrodo dador 8. A passagem 22 e a camada de embebimento 24 estabelecem a comunicação de fluidos entre o exterior do dispositivo 10 e a matriz não hidratada da camada reservatório 16. A passagem 22, facultativamente com a camada de embebimento 24, permite que um líquido proveniente do exterior do dispositivo 10 seja introduzido pela passagem 22 directamente na matriz da camada reservatório 16 com o objectivo de hidratar essa matriz e facultativamente para hidratar as camadas 24 e/ou 18, se existirem, e para activar o sistema de eléctrodo contrário 9.

Tal como sucede com o sistema de eléctrodo dador 8, o líquido utilizado para hidratar a matriz da camada reservatório 16 será tipicamente a água, embora seja possível utilizar outros líquidos incluindo líquidos não aquosos. Como alternativa à camada 24, a superfície superior da camada reservatório do electrólito 16 pode ser dotada de uma diversidade de sulcos semelhantes aos sulcos 30 existentes na camada reservatório 15.

De preferência, tal como se representa na Figura 5, existem obturadores 31 e 32 removíveis para vedar as aberturas para as passagens 21 e 22, respectivamente. Os obturadores 31 e 32 podem ser formados por um material, tal como a cera, borracha, resinas poliméricas ou um material similar que seja eficaz para proporcionar a vedação das passagens 21 e 22. Mais preferencial-mente, os obturadores 31 e 32 constituem uma vedação impermeável à água com as passagens 21 e 22, respectivamente. Os obturadores 31 e 32 ajudam a evitar as perdas de líquido por evaporação a partir das camadas hidratadas 15, 16, 17, 18, 19, 23 e 24 e, con sequentemente, impedem que essas camadas sequem. Os obturadores 31 e 32 permitem também que o dispositivo 10 seja colocado sobre o corpo sem que haja o perigo da admissão nas camadas reservatório 15 e 16, de líquidos, tais como a água usual do banho, que contenham iões estranhos ou outros contaminantes.

De acordo com a presente invenção, peio menos um dos sistemas de eléctrodo 8 e 9 e preferencialmente ambos os sistemas de eléctrodo 8 e 9 se encontram inicialmente num estado pra-ticamente seco. Assim, as diversas camadas transportadores de iões que constituem os sistemas de eléctrodo 8 e 9 encontram-se inicialmente num estado não hidratado. Tal como se utilizam aqui as designações "seco" e "não hidratado" significam que a camada particular contem uma quantidade de líquido insuficiente para permitir o transporte de iões através dela. Por exemplo, as camadas transmissoras de iões do sistema de eléctrodo dador 8 englobam a camada reservatório 15 e as camadas facultativas 17, 19 e 23. Para que o sistema de eléctrodo dador 8 seja considerado um eléctrodo "seco", nenhuma das camadas 15, 17, 19 e 23 deve estar hidratada suficientemente para permitir o transporte de iões através delas.

De modo semelhante, para que o sistema de eléctrodo con trário 9 seja considerado um eléctrodo "seco", nem a camada reservatório 16 nem nenhuma das camadas facultativas 18 e 24 deverá conter líquido suficiente para permitir o transporte de iões através delas.

Para serem consideradas " não hidratadas" as camadas reservatório 15 e 16 deverão conter geralmente menos do que 10¾ em peso de líquido, de preferência menos do que 5¾ em peso de líquido e mais preferencialmente menos do que 1% em peso de líquido. * a*·

Para activar o dispositivo fornecedor 10, as camadas reservatório 15 e 16 e também as camadas adesivas facultativas 17 e 18 e ainda a camada de membrana 19 devem ficar suficientemente hidratadas de modo a permitirem que o agente seja transportado através delas por iontoforese. Para se hidratar as camadas reservatório 15 e 16 e também as camadas adesivas facultativas 17 e 18 e ainda a camada de membrana 19, introduz-se um líquido (tipicamente a água) através das passagens 21 e 22. Conforme se representa nas Figuras 1 e 2, as passagens 21 e 22 atravessam completamente a camada de suporte exterior 13, a camada do componente electrónico 14 e as camadas eléctrodo 11 e 12, res-pectivamente. Deste modo, o líquido pode ser introduzido pelas passagens 21 e 22 sendo apenas necessário vertê-lo directamente pelas aberturas das passagens 21 e 22 existentes na parte superior do dispositivo 10.

Em muitos casos, o líquido introduzido no dispositivo 10 pelas passagens 21 e 22 será constituído, pelo menos parcialmente, por água. Todavia, no âmbito da presente invenção é possível "hidratar" as camadas reservatório 15 e 16 utilizando outros líquidos incluindo os líquidos não aquosos, tais como os álcoois e os glicóis. Em consequência, tal como aqui se utiliza, o termo "hidratar" significa a adição de líquidos aquosos ou não aquosos através das passagens 21 e 22. Além disso, nos casos em que as camadas reservatório não hidratadas 15 e/ou 16 inicialmente não contêm nenhum fármaco ou electrólito, o líquido hidratante pode ser uma solução ou suspensão líquida contendo o fármaco ou o electrólito.

Voltando agora às Figuras 3 e 4, encontra-se representado um aspecto alternativo de um dispositivo para o fornecimento iontoforético de um agente, identificado pelo número 20, de acordo com a presente invenção. A Figura 3 representa a estrutura do dispositivo 20 quando ele se encontra no seu estado inicial não hidratado. As camadas reservatório 15 e 16 estão separadas das suas correspondentes camadas eléctrodo 11 e 12 e da camada do componente electrónico 14. Sendo assim, o dispositivo 20 encontra-se inicialmente separado em duas partes. A parte do lado esquerdo inclui a camada do componente electrónico e as camadas eléctrodo 11 e 12, sendo todas elas laminadas sobre uma folha 27 de um material de suporte preferencialmente impermeável â água. A parte do lado direito do dispositivo 20 inclui as camadas reservatório 15 e 16 separadas por um isolador 26 e facultativamente as camadas adesivas condutoras de iões 17 e 18, a camada de membrana 19 e as camadas de embebimento 23 e 24 sendo todas elas laminadas sobre a folha 28 também constituída preferencialmente por um material de suporte impermeável à água. Uma ligeira incisão linear 35 divide a folha 27 da folha 28. Conforme se representa na Figura 3, existem revestimentos 33 e 34 descartáveis que servem para cobrir as camadas reservatório 15 e 16, respecti-vamente. 0 dispositivo 20 é fabricado com as camadas reservatório 15 e 16, conjuntamente com quaisquer camadas de embebimento fa- cultativas, com as camadas membranosas e/ou com as camadas adesivas condutoras de iões, num estado praticamente não hidratado. Quando o dispositivo 20 se encontra pronto para utilização, os revestimentos descartáveis 33 e 34 são removidos expondo consequentemente as camadas reservatório 15 e 16. Nesse momento, verte-se um líquido hidratante directamente sobre as camadas reservatório 15 e 16. Opcionalmente, pode existir um material de embebimento ou sulcos para transporte de líquido (não representados na Figura 3) sobre a superfície superior de qualquer das camadas reservatório 15 e 16.

De acordo com este aspecto, as camadas reservatório 15 e 16 são preferencialmente constituídas por um material que se torna pegajoso quando hidratado, por exemplo, um hidrogel viscoso. Em alternativa a superfície superior das camadas reservatório 15 e 16 também pode ser revestida com uma camada adesiva condutora de água e condutora de iões.

Logo que as camadas reservatório 15 e 16 ficam suficientemente hidratadas para permitir o transporte do agente através delas, separa-se a folha 28 da folha 27 rasgando ao longo da incisão linear 35. A parte do lado direito do dispositivo é depois colocada directamente sobre a parte do lado esquerdo do dispositivo, de tal modo que a camada reservatório 15 fica em contacto eléctrico com a camada eléctrodo 11 e a camada reservatório 16 fica em contacto eléctrico com a camada eléctrodo 12. 0 contacto eléctrico entre as camadas reservatório 15 e 16 e as camadas eléctrodo 11 e 12, respectivamente, é mantido devido à natureza pegajosa das camadas 15 e 16 ou, alternativamente, por

'•.jean^-r "jeííS* * Çj aplicação de um adesivo sobre as superfícies superiores das camadas 15 e 16. Depois, remove-se a folha 28 e coloca-se o dispositivo 20 sobre uma superfície 100 do corpo, conforme se representa na Figura 4. A Figura 4 representa um alçado principal do dispositivo 20 e, consequentemente, mostra apenas a configuração em camadas do dispositivo do eléctrodo "dador". Deve notar-se que o dispositivo 20, quando se encontra montado possui também um isolador 26 e um dispositivo de eléctrodo contrário 9 semelhantes aos representados na Figura 1. 0 dispositivo 20 ilustrado nas Figuras 3 e 4 tem utilidade particular quando as matrizes dos reservatórios 15 e 16 são constituídas, total ou parcialmente, por um material hidrófilo que tenha tendência para aumentar de volume à medida que absorve o líquido hidratante. Este aspecto tem uma vantagem particular quando se utilizam hidrogeles hidrófilos como matrizes das camadas reservatório 15 e 16, uma vez que os hidrogeles têm tendência para aumentar de volume durante a hidratação. Mais preferencialmente, a parte do lado direito do dispositivo 20 fica presa sobre a parte do lado esquerdo do dispositivo 20 depois de as camadas reservatório 15 e 16 terem sido completamente hidratadas e já não haver aumento de volume.

Quando utilizado em relação ao reservatório 15 ou ao sistema eléctrodo dador 8, o termo "agente" refere-se aos agentes benéficos, tais como os fármacos do tipo dos que podem ser administrados através das superfícies do corpo. 0 termo "fárma-co" tem um significado bastante lato, tal como qualquer substância terapeuticamente activa que seja fornecida a um organismo -25- vivo para proporcionar um efeito desejado, normalmente benéfico.

De um modo geral, isto engloba os agentes terapêuticos em todas as áreas terapêuticas principais incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, agentes anti-infecciosos, tais como os antibióticos e os agentes antivirais, analgésicos e associações de analgésicos, anestésicos, anoréxicos, anti-artríticos, agentes anti-asmáticos, anti-convulsivos, anti-depressivos, agentes anti-diabéticos, agentes anti-diarreia, anti-histamínicos, anti-inflamatórios, preparações anti-hemicrânia, preparações para enfermidades paraiisantes, agentes anti-náuseas, anti-neoplá-sicos, fármacos contra a doença de Parkinson, anti-pruríticos, anti-psicóticos, anti-piréticos, anti-espasmódicos incluindo os do trato gastrointestinal e urinário, agentes anti-colinérgicos, simpatomiméticos, derivados da xantina, preparações cardiovasculares incluindo os bloqueadores do canal do cálcio, beta-bloquea-dores, anti-arrítmicos, anti-hipertensivos, diuréticos, vasodi-latadores incluindo, de um modo geral, os das coronárias, sistema periférico e cerebral, estimuladores do sistema nervoso central, preparações para a tosse e resfriados, descongestionantes, agentes para diagnósticos, hormonas, hipnóticos, imunossu-pressores, relaxantes musculares, parassimpatolíticos, parassim-patomíméticos, proteínas, péptidos, psicoestimulantes, sedativos e tranquilizantes. A presente invenção é particularmente -útil para o fornecimento controlado de péptidos, polipéptidos, proteínas, ma-cromoléculas e outros fármacos com tendência para serem instáveis, hidrolisados, oxidados, desnaturados ou de qualquer outra forma degradados na presença de um líquido, tal como a água, necessário para realizar a iontoforese. Por exemplo, os fármacos que contêm uma ligação éster (isto é, esteróides) ou uma ligação amida (isto é, péptidos) podem ser hidrolisados em água. Como exemplos específicos de fármacos que podem degradar-se na presença de água referem-se os catachóis, tais como a apomorfina e a epinefrina, o salbutamol, os sulfidrilos, tais como o captoprilo, a nifedipi-na, e os péptidos, tais como o VIP e a insulina.

Como exemplos de outros péptidos e proteínas que podem ser administrados utilizando o dispositivo da presente invenção referem-se, sem qualquer limitação, LHRH, análogos de LHRH, tais como a buserelina, gonadorelina, nafrelina e leuprolido, GHRH, insulina, heparina, calcitonina, endorfina, TRH, NT-36 (designação química: N=/* [ (s)-4-oxo-2-azetidini1 7-carbonil J-L-histi-di1-L-prolinamida), liprecina, hormonas da pituitária (por exemplo, HGH, HMG, HCG, acetato de desmopressina, etc.), luteóides dos folículos, o^ANF, factor libertador do factor de crescimento (GFRT ou FLFC), β MSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropi-na, factor de crescimento derivado das plaquetas, asparaginase, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadotro-pina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoietina, epopros-tenol (inibidor da agregação de plaquetas), glucagona, hialuro-nidase, interferon, interleucina-2, menotropinas (urofolitropi-na (FSH) e LH), oxitocina, estreptoquinase, activador do plasmi-nogéneo tecidual, uroquinase, vasopressina, análogos de ACTH, ANP, inibidores da libertação de ANP, antagonistas da angioten-sina II, agonistas hormonais antidiuréticos, antagonistas hormonais antidiuréticos, antagonistas da bradiquinina, CD4, ceredase, os CSF, encefalinas, fragmentos Fab, supressores peptídicos IgE, IGF-1, factores neurotróficos, agonistas da hormona paratiróide, antagonistas da hormona paratiróide, antagonistas prostaglandi-nas, pentigétidos, proteína C, proteína S, inibidores da renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF, vacinas, análogos dos antagonistas da vasopressina, anti-tripsina alfa-1 (recombinante).

Quando utilizado em associação com o reservatório 16 e/ou o sistema de eléctrodo contrário 9, o termo "agente" significa qualquer sal electrólito adequado farmacologicamente aceitável. Os sais electrólitos adequados englobam os sais biocompa-tíveis e solúveis em água, tais como o cloreto de sódio, os sais de metais alcalinos, os sais de metais alcalino-terrosos, tais como os cloretos, os sulfatos, os nitratos, os carbamatos, os fosfatos e os sais orgânicos, tais como os ascorbatos, os citratos, os acetatos e suas misturas.

Os eléctrodos 11 e 12 são electricamente condutores e podem ser constituídos por um metal ou por outro material electricamente condutor. Por exemplo, os eléctrodos 11 e 12 podem ser constituídos por uma folha de metal ou por um metal depositado ou estampado sobre um suporte adequado. Como exemplos de metais adequados referem-se a prata, o zinco, prata/cloreto de prata, alumínio, platina, aço inoxidável, ouro e titânio. Em alternativa, os eléctrodos 11 e 12 podem ser constituídos por uma matriz polimérica que contenha uma carga de enchimento condutora, tal como um pó metálico, pó de grafite, fibras de carbono ou qualquer outro material de enchimento conhecido que seja electricamente condutor. Os eléctrodos à base de polímeros podem ser fabricados misturando a carga de enchimento condutora numa matriz -28- polimérica preferencialmente hidrófoba. Por exemplo, pode misturar-se pó de zinco, pó de prata, pó de prata/cloreto de prata, carvão em pó, fibras de carvão e suas misturas numa matriz poli-mérica hidrófoba (por exemplo, um copolímero de etileno/acetato de vinilo), estando a quantidade preferencial de carga de enchimento condutora compreendida entre 30 e 90¾ em volume e sendo a parte restante constituída pela matriz polimérica hidrófoba.

Os eléctrodos 11 e 12 são electricamente ligados à fonte de energia na camada 14 utilizandomeios bem conhecidos, por exemplo, circuitos flexíveis impressos, folhas metálicas, fios ou por contacto directo. Em alternativa à utilização de uma pilha eléctrica como fonte de energia, o dispositivo 10 pode ser alimentado por um par galvânico formado pelo eléctrodo dador 11 e pelo eléctrodo contrário 12 constituídos por pares electroqui-micos diferentes e colocados em contacto elictrico um com o outro. Os materiais típicos para os pares galvânicos para o fornecimento de um agente catiónico incluem um eléctrodo dador 11 fei to de zinco e um eléctrodo contrário 12 feito de prata/cloreto de prata. Um par galvânico Zn-Ag/AgCl proporciona um potencial eléctrico de aproximadamente 1 volt.

As camadas de embebimento 23 e 24 facultativas podem ser constituídas por materiais para o embebimento de líquidos, tais como o algodão, as esponjas, o triacetato de celulose, poliés-teres, seda artificial, resinas poliméricas hidrófilas, etc. e suas misturas. Facultativamente, as passagens 21 e 22 podem ser preenchidas com o mesmo material para embebimento do líquido ou com um material semelhante. A matriz dos reservatórios 15 e 15 pode ser feita de -29-

qualquer material adaptado para absorver e suportar uma quantidade de líquido suficiente para permitir o transporte do agente através dela por iontoforese. Por exemplo, podem utilizar-se gazes feitas de algodão ou de outro tecido absorvente e também almofadas e esponjas, tanto de origem natural como sintética.

Mais preferencialmente a matriz dos reservatórios 15 e 16 é constituída, pelo menos parcialmente, por um material poliméri-co hidrófilo. Podem utilizar-se polímeros hidrófilos, tanto de origem natural como de origem sintética. Os polímeros hidrófilos adequados incluem os copoliésteres, tais como Hytrel comercializado por Dupont de Nemours & Co. de Wilmington, DE; as polivi- nilpirrolidonas, o álcool poliviní1ico, os óxidos de polietile- (o) no, tais como o Polyox ^ fabricado pela Union Carbide Corp., o Carbopol ® fabricado por BF Goodrich of Akron, OH; misturas de polioxietileno- ou polietilenoglicóis com ácidos poliacríli- cos, tais como o Polyox ^ misturado com Carbopol poli- acrilaminas, Klucel dextrano reticulado, tal como o Sephadex (r) (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Suécia, Water Lockw (Grain Processing Corp., Muscatine, Iowa), o qual é um polímero de poli(acrilato de sódio-co-acrilamida) enxertado em amido, derivados da celulose, tais como a hidroxietilcelulose, hidro-xipropiImetilcelulose, hidroxipropiIcelulose substituída inferior, e Na-carboximetil-celulose reticulada, tal como Ac-Di-Sol (FMC Corp., Philadelphia, Pa.), hidrogeles, tais como o meta-crilato de poli-hidroxietilo (National Patent Development Corp.), gomas de origem natural, quitosano, pectina, amido, goma de guar, goma de alfarroba e semelhantes, conjuntamente com as suas misturas. Entre esses produtos preferem-se as polivinilpirrolidonas. -30-

Facultativamente a matriz dos reservatórios 15 e 16 pode conter também um polímero hidrófilo, de preferência que funda a quente, com o objectivo de melhorar a laminação dos reservatórios 15 e 16 relativamente às camadas adjacentes. Os polímeros hidró-fobos adequados para utilização na matriz dos reservatórios 15 e 16 englobam, sem qualquer limitação, os polímeros de polieti-leno, polipropileno, poliisoprenos e polialcenos, borrachas, copolímeros, tais como Kraton^ acetato de polivinilo, copolí-meros de etileno/acetato de vinilo, poliamidas, tais como os nylons, poliuretanas, cloreto de polivinilo, resinas acrílicas ou metacrí1icas, tais como os polímeros de ésteres de ácido acrílico ou metacrílico com álcoois, tais como ji-butanol, ji-pen-tanol, isopentanol, 2-metilbutanol,1-metilbutanol, 1-metilpen-tanol, 2-metilpentanol, 3-metilpentanol, 2-etilbutanol, isooc-tanol, £-decanol ou ji-dodecanol, sozinhos ou copolimerizados com monómeros etilenicamente insaturados, tais como o ácido acrílico, o ácido metacrílico, acrilamida, metacri1amida, N-alco-ximetil-acrilamidas, N-alcoxieti1-metacrilamidas, N-tert-butil-acrilamida e ácido itacónico, ácidos N-alqui1-maleâmicos de cadeia ramificada cujo grupo alquilo tem 10 a 24 átomos de carbono, diacrilatos de glicol e suas misturas. A maioria dos polímeros hidrófobos enumerados antes fundem a quente. Entre esses polímeros dá-se preferência aos copolímeros de etileno/ /acetato de vinilo.

No caso do fármaco ou o electrólito estarem presentes na matriz do reservatório antes da hidratação, a mistura do fármaco ou do electrólito com os componentes da matriz polimérica hidrófila pode ser efectuada mecanicamente, por trituração, por ex- -31- trusão ou misturando o produto fundido a quente, por exemplo.

As camadas reservatório resultantes podem ser preparadas depois mediante fusão com um dissolvente, extrusão ou processamento no estado de fusão, por exemplo. Para além do fármaco e do electró-lito, os reservatórios 15 e 16 podem conter também outros materiais convencionais, tais como corantes, pigmentos, cargas de enchimento inertes e outros excipientes. 0 isolador 26 é formado preferencialmente a partir de um material polimérico hidrófobo não condutor que seja impermeável à passagem dos iões e da água. Os materiais isoladores preferenciais são os copolímeros não porosos de etileno/acetato de vinilo e os plásticos de espumas celulares fechadas.

As áreas de contacto com a pele combinadas dos sistemas de eléctrodos 8 e 9 podem variar desde valores inferiores a 2 2 1 cm até valores superiores a 200 cm . Contudo, o dispositivo 10 de tipo médio possuirá sistemas de eléctrodos com uma área o total de contacto com a pele compreendida entre 5 e 50 cm , apro-ximadamente.

Tendo em consideração a descrição geral da presente invenção e a descrição pormenorizada de alguns dos seus aspectos preferenciais, é evidente para os especialistas na matéria que são possíveis diversas modificações da presente invenção sem que haja afastamento do seu âmbito, o qual fica apenas limitado pelas reivindicações anexas.

Claims

REI VINDICAÇÕES 1.- Sistema de eléctrodo seco multilaminado para um dispositivo de aplicação iontoforética de um agente, accionado electricamente, incluindo uma fonte de energia eléctrica que está ligada electricamente ao sistema do eléctrodo, caracterizado pelo facto de possuir: a) uma camada reservatório que inclui uma matriz hi-dratável substancialmente não hidratada e adaptada para conter um agente que se pretende fazer passar através da superfície do corpo; b) uma camada eléctrodo em contacto eléctrico simul- taneamente com a camada reservatório e com a fonte de energia; e c) meios para hidratar a matriz substancialmente não hidratada, incluindo esses meios uma passagem pré-formada através da camada elictrodo, estabele cendo a passagem a comunicação de fluidos entre o exterior do dispositivo e a matriz, permitindo esses meios que o líquido de uma fonte externa se ja introduzido, através da passagem, na matriz re servatório no sentido de hidratar a matriz e de activar o sistema de eléctrodo.
2.- Sistema de eléctrodo seco multilaminado para um dispositivo de aplicação iontoforitica de um agente, accionado electricamente, possuindo o sistema de eléctrodo uma camada re-' servatório adaptada para conter um agente que se pretende fazer passar através de uma superfície do corpo e uma camada eléctrodo em contacto eléctrico simultaneamente com a camada reservatório e com a fonte de energia, caracterizado pelo facto de a camada reservatório ser constituída por uma matriz hidratável substancialmente não hidratada que está inicialmente isolada do disposi tivo de aplicação, possuindo a camada reservatório uma superfície que pode ser exposta para lhe introduzir um líquido destinado a hidratar a camada reservatório, estando a camada reservatõ- rio adaptada de modo a poder ser colocada em contacto eléctrico com a camada eléctrodo apôs a hidratação da camada reservatório.
3, - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o agente ser instável ou ficar degradado na presença do líquido.
4. - Sistema de eléctrodo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o sistema de eléctrodo ser um sistema de eléctrodo dador e o agente ser um fármaco.
5. - Sistema de eléctrodo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o líquido ser a água.
6. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o líquido ser uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa contendo o fármaco.
7. - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o sistema de elêctro-do ser um sistema de eléctrodo contrário e o agente ser um elec-trôlito. -35-
8. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o electrõlito ser um sal electrolítico solúvel em água.
9. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o líquido ser a água.
10. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, ca-racterizado pelo facto de o líquido ser uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa contendo o electrõlito.
11. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de possuir uma camada de cobertura vedan-te formada no exterior do sistema de eléctrodo, prolongado-se a passagem através da camada eléctrodo e também através da camada de cobertura vedante.
12. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de a passagem pré-formada conter um material para embeber num líquido.
13. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de possuir uma camada de um material para embeber num líquido colocada em posição adjacente â camada reser vatõrio, prolongado-se a passagem desde o exterior do dispositi-co através da camada eléctrodo até à camada de material para embeber num líquido.
14,- Dispositivo de acordo com qualquer das reivindi cações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o sistema de eléctrodo multilaminado possuir uma camada adesiva condutora de iões adaptada para prender o sistema de eléctrodo à superfície do corpo.
15.- Dispositivo de acordo com qualquer das reivindi cações 1 ou 2/ caracterizado pelo facto de o sistema de eléctrodo multilaminado possuir uma camada constituída por uma membrana semipermeável colocada entre a camada reservatório e a superfície do corpo.
16.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de a camada reservatório possuir uma diversidade de sulcos que permitem a comunicação de um fluido com a passagem, estando esses sulcos adaptados para transportarem o líquido introduzido pela passagem através da camada reservatório.
17.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, ca racterizado pelo facto de a camada reservatório ser constituída por um material que se expande com o líquido.
18,- Dispositivo de acordo com qualquer das reivindi cações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a camada reservatório ser constituída por um polímero hidrofílico.
-19.- Dispositivo de acordo com qualquer das reivindi cações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a matriz ser constituída por uma mistura de um polímero hidrofílico e de um políme ro hidrofõbico.
20. - Dispositivo para a aplicação iontoforética de um agente, accionado electricamente, cáracterizado por possuir um sistema de eléctrodo dador seco multilaminado de acordo com a reivindicação 4, um sistema de eléctrodo contrário seco raultilami nado de acordo com a reivindicação 7 e uma fonte de energia eléc trica que está ligada electricamente ao sistema de eléctrodo dador e ao sistema de eléctrodo contrário, estando os sistemas de eléctrodos separados por um separador impermeável aos iões.
21. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o separador ser constituído por um polímero hidrofõbico.
22. - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindi cações 1 ou.2/ caracterizado pelo facto de a fonte de energia ser uma pilha eléctrica,
23. - Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a superfície do corpo ser pele Intacta ou uma membrana mucosa. )
24. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, ca racterizado pelo facto de a camada eléctrodo e a camada reservatório estarem colocadas sobre uma folha e afastadas uma da outra, sendo possível destacar da folha a camada reservatório.
25. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de a folha estar adaptada para ser o in termediário separador da camada eléctrodo e da camada reservatório.
26.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de a camada reservatório estar numa posição intermédia entre a folha e um revestimento para libertação.
27.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de a folha ser constituída por um material de suporte impermeável à água.
28.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 24/ caracterizado pelo facto de a folha possuir uma linha de entalhe de enfraquecimento entre a camada do reservatório de agente e a camada eléctrodo.
29. - Processo para hidratar um sistema de eléctrodo seco multilaminado de um dispositivo para aplicação iontoforéti ca de um agente, accionado electricamente, possuindo o sistema de eléctrodo uma camada reservatório hidratável substancialmente não hidratada e adaptada para conter um agente que se pretende aplicar e uma camada eléctrodo em contacto eléctrido simultaneamente com a fonte de energia e com a camada reservatório, caracterizado pelo facto de se introduzir um líquido proveniente de uma fonte externa através de uma passagem pré-formada que se pro longa desde o exterior do dispositivo através da camada eléctrodo até à .camada reservatório hidratável.
30. - Processo para hidratar um sistema de eléctrodo seco multilaminado de um dispositivo para aplicação iontoforéti ca de um agente, accionado electricamente, possuindo o sistema de eléctrodo uma camada reservatório hidratável não hidratada adaptada para conter um agente que se pretende aplicar e uma camada eléctrodo adaptada de modo a ser colocada em contacto elictri co simultaneamente com a camada reservatório e com a fonte de ener gia eléctrica, caracterizado pelo facto de: a) se separar a camada reservatório da camada eléctro j do enquanto a camada reservatório se encontra num estado substancialmente não hidratado; b) se introduzir um líquido hidratante na camada reservatório em uma quantidade suficiente para permitir o transporte de iões através da camada reser vatório; e depois c) se prender a camada reservatório hidratada em con tacto eléctrico com a camada eléctrodo.;
31.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 29 ou 30, caracterizado pelo facto de o agente ser instável ou ficar degradado na presença do líquido.
- 32.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 29 ou 30, caracterizado. pelo facto de o sistema de eléctrodo ser um sistema de eléctrodo dador e o agente ser um fármaco.
33.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 29 ou 30, caracterizado pelo facto de o líquido ser água. i 41- í2> %
34, - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 29 ou 30/ caracterizado pelo facto de o líquido ser uma solu ção aquosa ou uma suspensão aquosa contendo um fãrmaco.
35. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 29 ou 30, caracterizado pelo facto de o sistema de eléctrodo ser um sistema de eléctrodo contrário e o agente ser um electróljl to.
36.- Processo de acordo com a reivindicação 35, carac terizado pêlo facto de o electrõlito ser um sal electrolítico solu vel em água.
37. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 29 ou 30, caracterizado pelo facto de o líquido ser a água.
38. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 29 ou 30, caracterizado pelo facto de o líquido ser uma solu ção aquosa ou uma suspensão aquosa contendo um electrólito.
39. - Processo de acordo com a reivindicação 29, carac terizado pelo facto de se colocar uma camada embebida num fluido em comunicação com a passagem pré-formada e com o reservatório do agente, sendo a camada embebida efica2 para distribuir o líquido introduzido pela passagem através de uma superfície da camada reservatório .
40. - Processo de acordo com a reivindicação 29, ca— racterizado pelo facto de se proporcionar uma diversidade de sulcos numa superfície da camada reservatório, permitindo esses sulcos a comunicação de um fluido com a passagem pré-formada, sendo esses sulcos eficazes para distribuir o líquido introduzido pela passagem através da camada reservatório.
41. - Processo de acordo com a reivindicação 30, carácter izado pelo facto de se colocar uma camada embebida em fluido comunicando com a camada reservatório do agente.
42. - Processo de acordo com a reivindicação 30, carácter izado pelo facto de se proporcionarem sulcos numa superfí- . cie acessível da camada reservatório.
43. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 29 ou 30, caracterizado pelo facto de a camada reservatório ser constiuída por um hidrogel não hidratado.
44. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 29 ou 30, caracterizado pelo facto de a superfície do corpo ser pele intacta ou uma membrana mucosa.

Lisboa, 25 de Outubro de 1991