PT94036B - Processo para a preparacao de piridazinaminas anti-rinovirais - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO

DE PIRIDAZINAMINAS ANTI-RINOVIRAIS

Descrição

Antecedentes da invenção

Na P.E-A-0156433 são descritas piridazinaminas antiviralmente activas. Além disso agentes antivirais são descritos em N.A-4451476; em P.E-A-0137242 e em P.E-A-O2O7453.

Os compostos da presente invenção diferem dos compostos da técnica referida, pelo facto de conterem uma porção piridazinamina que é substituida de uma forma não descrita anteriormente e particularmente pelas suas propriedades anti-rinovirais favoráveis.

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a novas piridazinaminas de fórmula

E os seus sais de adição e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que

Het representa um radical de fórmula

Em que Z representa 0, S, SO ou S0₂; e

5 5

R representa ciano ou COOR em que R representa hidrogénio, alquilo (C^-C^), aril-alquilo (^Οΐ^_σ4)> ciclo-alquil (O^-Cg)-alquilo (C^C^), alquenilo (C^-Cg), alquinilo (C^-C^) ou alquil (C-^-C^)-oxi-alquilo (C^-C^), ou R^ representa um radical de fórmula

7

Eca que R e R representam individual· e independentemente hidrogénio, alquilo (C^-C^), arilo ou aril-alquilo (C^-C^);

R^ representa hidrogénio, alquilo(C^-C^) halo, hidroxi, tri-fluoro-metilo, ciano, alquil(Cj-C^)-oxi, alquil(C^-C^)-tio, alquil(C^-C^)-sulfinilo, alquil (C^-C^)-sulfonilo, alquil(C^-C^J-oxi-carbonilo, alquil (C^-C^Q-carbonilo ou arilo.

3

R e R representam individual e indepen· dentemente hidrogénio ou alquilo(C^-C^);

X representa CH ou N;

rnen representam individual e independentemente números inteiros de 1 a 4 inclusivé sendo a soma de m e n 3, 4, ou 5;

Alk representa alcano (C^-C^)-di-ilo; e cada arilo representa fenilo, sendo opcionalmente substitui do com 1 ou 2 substituintes seleccionados individual e independentemente de halo, alquilo (C-^-C^), tri-f luoro-metilo alquil(C^-C^)-oxi ou hidroxi.

Como utilizado nas definições anteriores 0 termo halo é genéricamente para fluor, cloro, bromo e iodo, 0 termo alquilo define radicais hedrocarbone

- 3 tos de cadeia linear e ramificada saturada, possuindo de 1 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etild propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1,1-di-metil-etilo e análogos; o termo ciclo-alquilo(C^-C^) é genérico para cic lo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; o termo alquineloíC^-C^) define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ramificada contendo uma ligação dupla e possuiu do entre 3 θ 5 átomos de carbono tais como, por exemplo,

2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metilo, 2-butenilo e análogos; AlqniniloíC^-C^) define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação tripla e ^possuindo entre 3 e 5 átomos de carbono tais como, propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo,

2-pentinilo, 3-pentinilo ou 4-pentinilo, e quando um alquenilo (C3-C5) ou alqnifliiLoíC^-Cçj) é substituido num heteroátomo, então 0 átomo de carbono do referido alquenilo (C3-C5) ou alquiniloCC^-C^) ligado ao referido heteroátomo é de preferência saturado. Um alcano di-ilo define um radical hidrocarboneto bivalente de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono.

Os compostos de fórmula I podem conter na sua estrutura um sistema ceto-enol tautomérico, e consequentemente os compostos podem estar presentes na sua forma ceto assim como na sua forma enol. Estas formas tautoméricas dos compostos de fórmula I são naturalmente consideradas como estando dentro desta invenção.

Os sais de adição como atrás referidos incluem as formas de sais de adição terapeuticamente activas e em particular, farmaceuticamente aceitáveis, nSo tóxicas cujos compostos de fórmula I são susceptíveis de formar. Os sais de adição de ácido podem obter-se, convenientemente, por tratamento de forma base com ácidos apropriados tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos de halogene tos, por exemplo clorídricos, bromídrico e análogos, e ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e análogos; ou

ácidos orgânicos tais como, por exemplo acético, hidroxi-acético, propanóico, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxapropanoico, etanodióico, propanodiéico, butanodióico, (Z)-2-butçnodióicp (E)-2-butenodióico, 2-hidroxi-butanodióico, 2,3-di-hidroxi-butanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propano-tri-carboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos análogos. Inversamente, a forma de sal pode converte-se, por tratamento com alcali na forma de base livre. Os compostos de fórmula I contendo protões ácidos podem também converter-se nas suas formas de sais de adição terapeuticamente activas, e em particular, farmaceuticamente aceitáveis, nâo tóxicas de metais ou de aminas, por tratamento com bases apropriadas orgânicas e inorgânicas. As formas sal de base apropriadas incluem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e metais alcalino terrosos, por exemplo sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e análogos, sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de benzatina, N-meti1-L-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e análogos. 0 termo sal de adição inclui também as formas de adição de hidratos e solventes que os compostos de fórmulação susceptíveis de formar. Os exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e análogos.

E evidente, a partir da fórmula I, que os compostos desta invenção podem ter átomos de carbono asimétricos na sua estrutura. A configuração absoluta deste centro pode ser indicada pelos descritores estereoquímicos R e S, correspondendo esta notação R e S às regras descritas em PureAppl. Chem. 1976, 45. 11-30.

Excepto se referido ou indicado de outro modo, a designação química de compostos indica a mistura de todos as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, contendo as referidas misturas todos os diastereo-isómeros e

enantiómeros da estrutura molecular básica. Considera-se que as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estão incluídas dentro do âmbito desta invenção.

Os compostos particulares de fórmula (I) são os compostos desta invenção em que representa hidrogénio, alquilo(C_n-C ), halo, hidroxi ou alquil(C -C )-oxi; e/ou

3 ⁴ / ⁴

R^ e R^J são hidrogénio; e/ou men são 2.

Os outros compostos particulares são os com4 z postos desta invenção em que R representa o radical de for5 5 mula -000R em que R representa alquilo(C^-C^), alquenilo (C3-C5), alquinilo (C₃-C₅) ou alquil (C-^-C^-oxi-alquilo (C -C ) ou R⁴ representa um heterociclo de fórmula (b-2) ou j- 4· 6 (b-3) em que R representa hidrogénio ou alquilo(C₁~C₄).

Entre, os subgrupos anteriores destes compostos de fórmula (I) são preferenciais aqueles em que Het representa um radical de fórmula (a-1) ou o radical de fórmula (a-2) em que Z representa O ou S; e/ou R^ representa alquilo (Cj-Cj) ou halo; e/ou R⁴ representa alquil(C^-C^)-oxi-carbonilo ou um 1, 2,4-oxadiazol-5-ilo de fórmula (b-2) em que R⁶ representa alquilo (C-^-C^).

Os compostos mais preferenciais de fórmnla (I) em que Het representa um radical de fórmula (a-1) são os compostos desta i nvenção em que R^ representa metilo, cloro,

3 z bromo ou iodo; R e R representam hidrogénio; men representam 2;

e R representa metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou 3-etil-1, 2,4-oxadiazol-5-ilo.

Os compostos mais preferenciais de fórmula (I) em gue Het representa um radical de fórmula (a-1) são os compostos desta invenção em que Z representa O ou S;

2 3 r representa metilo, cloro, bromo ou iodo; R e R representai hidrogénio; men representam 2; e R⁴ representa metoxi-carbo6 nilo, etoxi-carbonilo ou 3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo.

Os compostos mais preferenciais desta invenção sâo seleccionados de 2~7 7 1-(6-cloro-3-piridazinil) -4-piperidinil7wetil7-6-benzotiazol-carboxilato de etilo,

5-7 7~2-/^-l-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidini77etoxi7^-2-

-tiofeno-carboxilato de etilo.

2-7 2~7 1-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidinil7etil7-5-benzo xazol-carboxilato de etilo, formas estereoquimicamente isoméricas e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula (I) podem, geralmente, preparar-se por reacção de uma amina de fórmula (II) com uma piridazinamina de fórmula (iii) seguindo os procedimentos de N-alquilação conhecidos.

+ (CHJ 2 m (CH ) n

X-Alk-Het (II)

N-alquilação

Nos esquemas de reacção anteriores e seguintes W representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo iodo ou em alguns casos W pode também ser um grupo sulfonil-oxi, por exemplo, 4-metil-benzeno-sulfonil-oxi, benzeno-sulfonil-oxi, 2-naftaleno-sulfonil-oxi, metano-sulfonil-oxi, tri-fluoro-metano-sulfonil-oxi e grupos de remoção reactivos análogos.

A reacção de N-alquilação pode, convenientemente, efectuar-se por mistura dos reagentes, opcionalmente, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água; um solvente aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno, cloro-benzeno, metoxi-benzeno e análogos; um alcanol(0,-0^), oor exemplo, metanol, etanol,

1- butanol e análogos; uma cetona, por exemplo 2-propanona,

2- butanona, 4-metil-2-pentanona e análogos; um éster, por exemplo, acetato de etilo, / -butirolactona e análogos? um éter, por exemplo, 1,1¹-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos? um solvente aprótico dipolar, por exemplo, N, N-di-metil-formamida, N, N-di-metil-acetamida, di-metil-sulfóxido, piridina, 1, 3-di-metil-3,4,5,6-tetra-hidro - (2 (H) -pirimdinona, 1, 3-âi-metil-2-imidazolidinona,

1,1, 3, 3-tetra-metil-ureia, 1-metil-2-pirrolidinona, nitrobenzeno, acetonitrilo e análogos; ou uma mistura de tais solventes. Pode utilizar-se, opcionalmente, a adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcoxilato, hidreto ou amina de metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, por exemplo carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amina de sódio e análogos, ou uma base orgânica tal r.como, por exemplo, umaramina terciária, por exemplo N,N-dietil-etano-amina, N-(l-metil-etil)-2-propano-amina, 4-etil-morfolina, 1,4-di-azabiciclo / 2. 2.^/octano, piridina, a análogos para absorver o ácido que se forma no decorrer da reacção. Em alguns casos, pode ser apropriado, a adição de um sal iodeto, de preferência o iodeto de metal alcalino, por exemplo iodeto de potássio ou um éter coros, por exemplo, 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-ciclo-octadecano e análogos. A agitação e temperaturas elevadas pode aumentar a velocidade da reacção; mais em particular, a reacção pode efectuar-se a temperatura de refluxo da mistura de reacção. Adicionalmente, pode ser vantajoso efectuar a referida reacção de N-alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, de argon ou azoto livres de oxigénio.

Alternativamente, pode efectuar-se a referida reacção de N-alquilação por aplicação das condições, conhecidas, das reacções catalíticas de transferência de fase. As referidas condições incluem a agitação de reagentes, com uma base apropriada e, opcionalmente, sob uma atmosfera inerte anteriormente definida na presença de um catalisador adequado de transferencia de fase tal como, por exemplo, um halogeneto, hidróxido, hidrogeno-sulfato de tri-alquil-fenil-metil-amónio, tetra-alquil-amónio, tetra-alguil-fosfónio, tetra-aril-fosfónip, e catalisadores análogos. Temperaturas elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade da reacção.

Nesta preparação e nas preparações seguintes, os produtos da reacção podem isolar-se da mistura de reacção e, se necessário purificar-se posteriormente, de acor do com metolologias, geralmente conhecidas na especialidade tais como, por exemplo, extracção, destilação, cristalização, trituração e cromatografia.

Os compostos de fórmula (i) em que Het representa um radical de fórmula (a-1), sendo os referidos compostos representados por (I-a-1), podem também preparar-se por alquilação de um hidroxi-tiofeno de fórmula (v) com um derivado de piridazinamina de fórmula (IV)

(Z—al)

A referida reacção de O-alquilação pode efectuar-se convenientemente, por mistura de reagentes, opcio|nalmente, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água; um solvente aromático, por exemplo, benzeno, metil -benzeno, dimetil-benzeno e análogos; um alcano (C^-C^), por exemplo, metanol, etanol e análogos; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e análogos; um éster, por exemplo, acetato de etilo, r -butiro-lactona e análogos; um eter, por exemplo, 1,1'-oxi-bis-etano- tetra-biórofurano, 1,4-dioxano e análogos; um solvente aprótico di-polar, por exemplo, N, N-di-metil-formamida, N, N-di—metil— -acetamida, di-metil-acetamida, di-metil-sulfóxido e análogos, ou uma mistura de tais solventes. Pode, opcionalmente, utilizar-se a adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcóxido, hidreto ou amida de um metal alcalino ou um metal alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio

hidróxido de sódio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metóxido de sódio,amida de sódio e análogos, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, urna amina terciária, por exemplo, N,N-di-etil-etana-amina, N-(1-metil-etil)-2-propano-amina e análogos, para absorver o ácido que se forma no decurso da reacção. Além disso, pode ser vantajoso aonverter o intermediário de fórmula (V), primeiro, numa sua forma de sal adequa da tal como, por exemplo, um sal de metal alcalino ou alcalinoterroso, por reacção de (V) com uma base apropriada como anteriormente definido e, subsequentemente, utilizar a referi da forma de sal na reacção com o reagente de alquilação de fórmula (IV). A agitação e temperaturas elevadas podem aumentar a velocidade da reacção; a reacção pode, mais em particular, efectuar-se à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

Adicionalmente, pode ser vantajoso efectuar a referida reacção de alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo de gás de argon ou azoto livres de oxigénio.

Alternativamente, a referida reacção de O-alquilação pode efectuar-se por aplicação das condições conhecidas das reacções de catalisação de transferência de fase como anteriormente descritas.

Os compostos de fórmula (l-a-1) podem alternativamente preparar-se por reacção de um hidroxi-tiofeno de fórmula (v) com um álco81 de fórmula (VI) na presença de uma mistura de azodicarboxilato de di-etilo e tri-fenilfosfina.

U .Si».

al)

A reacção de (VI) com (V) pode efectuar-se, convenientemente, num solvente anidro inerte na reacção, de preferência, sob condições neutras suaves, à temperatura ambiente ou inferior. Um solvente inerte na reacção adequado é, por exemplo, um hidrocarboneto alifático, por exemplo, hexano, e análogos, um éter, por exemplo, 1,1'-oxi-bis-etano, 2,2'«oxi-bis-propano-tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos, num solvente bipolar, por exemplo tri-amida hexametil-fosfórico, N, N-di-metil-formamida e análogos, ou uma mistura de tais solventes. Os compostos de fórmula (l-a-1) podem também preparar-se por reacção de um álcool de fórmula (VI) com um reagente apropriado de fórmula (VII) de acordo com procedimentos de O-alquilação anteriormente descritos para a preparação de (1-à-l) a partir de (IV) e (V).

O-alquilação --(I-a-1)

Os compostos de fórmula (I), em que Het representa um radical de fórmula (a-2), sendo os referidos co postos representados por (l-a-1), podem preparar-se por condensação de um imidato de fórmula (VIII) ou uma sua forma ι sal de adição de ácido com uma amina de fórmula (IX) num solvente orgânico tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo etanol, 2-propanol e análogos; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano e análogos; um éter, por exemplo 1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos; ou misturas de tais solventes.

(VIII) (IX)

(l-a-2)

Alternativamente, os compostos de fórmula (I-a-2) podem obter-se por reacção de um halogeneto de acilo de fórmula (X) com uma amina de fórmula (IX) num solvente orgânico tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado por exemplo di-cloro-metanor tri-cloro-metano e análogos.

Os compostos de fórmula (l-a-2) podem também preparar-se por condensação de um intermediário de fórmula (XI) com uma amina de fórmula (IX) num solvente, inerte na reacção, adequado tal como um álcool, por exemplo, etanol, 2-propanol e análogos.

(XI)

Os compostos de fórmula (I) em gue X representa N, sendo os referidos compostos representados por (Ι-c) podem também preparar-se por N-alquilação de uma pirida zinamina de fórmula (XII) com um reagente de fórmula (XIII) seguindo os procedimentos semelhantes aos descritos anteriormente para a preparação d.e (l) a partir de (II) e (III).

Os compostos de fórmula (Ι-c) podem também preparar-se por N-alquilação redutiva de uma piridazinamina de fórmula (XII) com uma cetona ou aldeído de fórmula (XIV) seguindo os procedimentos de N-alquilação redutiva conhecidos.

Redutiva (XII) + O=Alk'-Het -(1-c)

N-alquilação (XIV)

Na fórmula (XIV) O=Alk’ representa um radical de fórmula H-Alk- em que 2 átomos de hidrogénio iguais são substituidos por oxigénio.

A referida reacção de N-alquilação redutiva pode efectuar-se, convenientemente, por redução de uma mistura dos reagentes num solvente inerte na reacção, adequado.

ser agitada e/ou aquecida para aumentar a velocidade de reacção, Os solventes adequados são, por exemplo, água; alcanóis (C^-Cg), por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e análogos; ésteres, por exemplo, acetato de etilo, V -butilo-lactona e análogos; éteres, por exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano 1,1’-oxi-bis-etano, 2-metoxi-etanol e análogos; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, di-cloro-metano, tri-cloro-metano e análogos; solventes aproticos dipolares, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, di-metil-sulfóxido e análogos; ácidos carboxilicos, por exemplo, ácido acético, ácido propanóico e análogos; ou uma mistura de tais solventes.

termo procedimentos conhecidos de N-alquilação redutiva significa que a reacção se executa com ciano-boro-hidreto de sodio, boro-hidreto de sódio, ácido fórmico ou um seu sal, por exemplo, formiato de amónio e agen tes de redução análogos ou alternativamente sob uma atmosfera de hidrogénio, opcionalmente a uma temperatura e/ou pressão elevadas, na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio-em-carvão, platina-em-carvão e análogos. Para evitar a hidrogenação indesejada de determinados grupos funcionais dos reagentes e dos produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar um veneno de catalisador à mistura de reacção, por exemplo, tiofeno, quinolina-enxofre e análogos. Em alguns casos, pode ser vantajoso adicionar um sal de metal alcalino, à mistura de reacção tal como, por exemplo, fluoreto de potássio, acetato de potássio e sais análogos.

AaitJ.ionalmente os compostos de fórmula (I-c) podem preparar-se por ciclização de um intermediário de fórmula (XV) com uma amina de fórmula (XVI).

(CH_O) -W 2 m + H₂N-Alk-Het -> (1-c) (CH,) -W 2 n (xv) (XVI)

A reacção efectua-se por agitação dos reagentes num solvente orgânico apropriado tal como, por exemplo, 2-propanol, ciclo-hexanol, 2-propanona e analogos, opcionalmente em mistura com um solvente polar apropriado, de preferência a uma temperatura elevada.

A adição à mistura de reacção de uma base apropriada, tal como, por exemplo, um carbonato ou hidrogeno-carbonato de um metal alcalino ou alcalino terroso ou de uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, N,N-di-etil-etano-amina pode ser adequada para absorver o ácido que se libertou no decurso da reacção. Para aumentar a velocidade da reacção pode adicionar-se uma pequena quantidade de um sal iodeto apropriado, por exemplo, iodeto de sódio ou potássio.

Os compostos de fórmula (I) em que X representa CH, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (Ι-d), podem também preparar-se por reacção de uma cetona (XVII) com uma ilido de fórmula (XIX) ou por reacção de um aldeído (XVIII) com um ilido de fórmula (XX) num solvente inerte na reacção, seguida dos procedimentos conhecidos de

9 reacção de Wittig (R e R representam arilo ou alquilo θ

(C^-C₆) ou de procedimentos de reacção Horner-Emmons (R

Q _ representa alquil-oxi e R representa 0 ). Os solventes apropiiados são, por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo, hexanc,

heptano, ciclo-hexano e análogos; éteres, por exemplo,

1,1'-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,2-di-metoxi-etano e análogos; solventes apróticos bipolares, por exemplo, di-metil-sulfóxido, hexa-metil-fósforo-triamida, e análogos. Os intermediários insaturados (XXI, e (XXII) podem reduzir-se seguindo um procedimento de redução apropriado, por exemplo, por agitação e, se desejar, aquecimento dos intermediários insaturados num solvente, inerte na reacção, adequado, na presença de hidrogénio e de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio-em-carvão e catalisadores análogos. Os solventes adequados são alcanóis, por exemplo, etanol e análogos, e ácidos carboxilicos, por exemplo ácido acético e análogos.

.8

N

N

/

(^n· (XVII)

C=0 + R^_-P=Alk'-Het

I.

(XIX) (CH_) m

N <CH₂>n

4/

C=Alk'-Het

R² R³ (XXI)

(XVIII) (XX)

Os intermediários ilidos de fórmula (XIX) e (XX) podem obter-se por tratamento de um sal fosfónio ou um fosfonato com uma base apropriada tal como# por exemplo, terc-butóxido de potássio, metil-lítio, butil-lítio, amida de sódio, hidreto de sódio, alcóxido de sódio e bases análogas sob uma atmosfera de inerte e num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos. Na (XIX) (R ) P=Alk'- representa um radical de fórmula H-Alk-em que 2 átomos de hidrogénio . Ss 9 são substituidos por (R ) P=.

Em (XX) Alk' tem o mesmo significado de Alk' com a condição de gue falta um metileno.

Alternativamente, os compostos de fórmula (I-d), podem preparar-se por reacção de uma cetona (XVII) com um reagente organo-metálico de fórmula (XXIII), em que M

representa um grupo metal tal como, por exemplo, lítio, halo-magnésio, cobre-lítio e análogos, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,1’-oxi-bis-etano, 1,2-di-metoxi-etano e análogos.

Um alcanol de fórmula (XXIV) assim preparado pode, subsequentemente, ser desidratado com um ácido apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou sulfúrico, e hidrogenado a um composto de fórmula (I-d) seguindo procedimentos anteriormente descrito para a redução de um intermediário de fórmula (XXI) num composto (I-d) ^(CH2>m

N C=0 + M-Alk-Het (XVII) (XXIII)

OH

.(CH ) / 2 m / / y 1. desidratação

N CH - Alk - Het 2. hidrogenação (CH ) n

(XXIV)

Os compostos de fórmula (I) podem também converter-se entre si seguido os procedimentos de transforma(I-d)

De uma forma semelhante o aldeído de fórmula (XVIII) pode também reagir com um reagente organo-metálico, desidratar-se e reduzir-se para proporcionar um composto de fórmula (I-d).

, 4

Os compostos de formula (I) em que R representa um radical 4,5-di-hidro-2-oxazolilo substituido ou nâo substituido de fórmula (b-1), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-b-l)_# podem preparar-se seguindo os procedimentos descritos em P.E-A-20 7454 e P.E-A-137242. Por exemplo um acido, halogeneto de acilo ou ester de alquilo apropriado pode condensar-se com uma hidroxi-alquil-amina substituida ou não substituida para proporcionar uma hidroxi-alquil-amida. Esta última pode, in situ ou, se se desejar, depois de se isolar e purificar, ser ciclizada por agitação com cloreto de tionilo ou tri-cloreto de fósforo opcionalmente na presença de um solvente inerte adequado tal como,um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo tri-cloro-metano, di-cloro-metano, um éster, por exemplo acetato de etilo, acetato de isopropilo e solventes análogos.

Os compostos de fórmula (i) em que R⁴ representa um anel 1,2,4-oxadiazol-5-ilo de fórmula (b-2), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (l-b-2), podem preparar-se por reacção de um composto de formula (1-e), em que R¹⁰ representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^), com uma amidoxima de fórmula (XXV)

(CH_O) m^.

X— Alk — Het — C — OR (I-e)

NH, # <

+ HO- N — C -R (XXV)

.) )

Os compostos de fórmula (I) era que R^ representa um anel 1,2,4-oxadiazol-3-ilo de fórmula (b-3), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (l-b-3), podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula (I) em que R representa ciano, representado pela fórmula (1-f) com hidroxil-amina ou um seu sal de adição de ácido e por reacção da amidoxima assim formada com um ácido carboxílico de fórmula (XXVI) ou um seu derivado funcional reactivo tal como, por exemplo, halogeneto, um anidrido ou uma sua forma orto-ester.

NH₂OH.HC1 (1) _

ο

HO - C -> R⁶ (2) (XXVI)

As reacções de condensação para preparar os compostos (l-b-2) e (l-b-3) podem efectuar-se por agitação e, se desejado, aquecimento dos materiais de partida, purc ou num solvente, inerte na reacção, adequado e, opcionalmente, na presença de uma base apropriadatal como, por exemplo, um alcóxido, hidreto ou amida, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e análogos. Os solventes adequados para as referidas reacções de

condensação são, por exemplo, éteres, por exemplo 1,l’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-di-metoxi-etano e análogos; alcanóis, por exemplo metanol, etanol, pro panol, butanol e análogos; ou misturas de tais solventes. A água, ácido ou ácido de halogéneo gue se libertam durante a condensação podem ser removidos da mistura de reacção por destilação aeeotrópica, complexação, formação de sais e métodos análogos.

Os compostos em que R representa ciano podem ser hidrolisados proporcionando, assim, compostos de fórmula (I) em que o radical R representa um grupo carboxilo A referida reacção de hidrólise efectua-se, de preferência, num meio ácido aquoso, por exemplo, numa solução de ácido sulfúrico, clorídrico ou fosfórico à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente superior. Pode ser vantajoso adicionar um segundo ácido à mistura de reacção, por exemplo ácido acético.

Os compostos de fórmula (I) em que o ra4 dical R representa um grnpo carboxilo podem converter-se nos halogenetos de acilo correspondentes por tratamento com um agente de halogenação adequados tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, penta-cloro-fosforano e cloreto de sulfurilo. Os referidos halogenetos de acilo e os referidos ácido podem ainda ser derivados dos ás teres correspondentes por reacção dos referidos ácidos ou halogenetos de acilo com um alcanol adequado seguindo os procedimentos bem conhecidos de reacção de esterificação, As referidas reacções efectuam-se mais convenientemente num solvente apropriado tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, di-cloro-metano, tri-cloro-metano, acetonitrilo e solventes análogos.

Os compostos de fórmula (I) em que o radical R representa um grupo éster podem converter-se nos ácidos carboxílicos correspondentes seguindo os procedimentos conhecidos de saponificação, por exemplo, por tratamento do composto de partida com uma solução alcalina aquosa ou solução ácida aquosa.

Os compostos de fórmula (I) em que R^ representa halo podem converter-se nos compostos de fórmula C/ em que representa hidrogénio, seguindo os procedimentos de hidrogenólise conhecidos, istoxé, por agitação e, se se desejar, aquecimento dos compostos de partida num solvente, inerte na reacção, adequado na presença de hidrogénio e de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio-em-carvão e catalisadores análogos. Os referidos átomos halo podem também substituir-se por um substituinte alquil (Cj-C₄)-oxi ou alquil (C-^-C^) -tio por reacção do composto de partida com um álcool ou tio-álcool apropriado ou, de preferéri cia, um sal de metal alcalino ou metal alcalino terroso do referido álcool ou tio-álcool, opcionalmente, na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, um sal de cobre. Ou, os referidos átomos de halo podem substituir-se por um substituinte hidroxi por tratamento com o ácido alcanóico e ácido acético e subsequente hidrólise numa solução aquosa de halogeneto. Em adição, os referidos compostos halo podem também converter-se nos correspondentes compostos contendo mercapto por reacção dos primeiros com sulfito de hidrogénio, hidrogeno-sulfito de sódio, sulfito de sódio ou com um reagente susceptível de gerar sulfito de hidrogénio, por exemplo tio-ureia na presença de uma base.

Os compostos de fórmula (I) em que R^ representa hidroxi podem converter-se nos compostos de fórmula (I) em que R representa halo, por tratamento com um agente de halogenação tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, penta-cloro-fosforano, cloreto de sulfurilo e análogos. Ou, o referido substituinte hidroxi pode converter-se no substituinte alquil (C-^-C^) -oxi por O-alijuilação do composto de partida com um halogeneto de alquilo apropriado num solvente, inerte na reacção, adequado.

de partida das preparações anteriores são compostos conhecidos gue se podem preparar de acordo com metodologias conhecidas de preparação dos referidos compostos ou compostos semelhantes e algnns intermediários são novos, vários destes métodos de preparação são descritos adiante, com mais pormenor.

Nos esquemas de reacção seguintes são referidos alguns processos diferentes de preparação de intermediários de fórmula (XXIX), que se podem converter em intermediários de fórmula (II) em que Het representa um radical de fórmula (a-1), sendo os referidos intermediários representados por (Il-a-l), por remoção do grupo protector pR O símbolo pl representa um grupo protector adequado e é facilmente removível por hidrogenação ou hidrólise. Os grupos protectores preferenciais podem ser, por exemplo, grupos hidrogenizávés, por exemplo, fenil-metilo, fenil-metoxi-carbonilo e análogos, e grupos hidrolisáveis, por exemplo alquil (C^-C^)-carbonilo, alquil (C^-C^)-fenil-sulfonilo e análogos.

Alk

(ΙΙΙΛΧΧ)

Os intermediários de fórmula (XXIX) podem preparar-se por O-alquilação de um fenol de fórmula (V) com um reagente de fórmula (XXVII) ou por reacção de fenol (V) com um álcool de fórmula (XXVTII) ou, alternativamente, por O-alquilação de um álcool de fórmula (XXVIII) com um reagente apropriado de fórmula (VII), seguindo um método semelhante ao descrito anteriormente para a preparação de (I-a-1).

Os intermediários (II) em que Het representa um radical de fórmula (a-2), sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (II-a-1), podem obter-se por remoção do grupo protector no intermediário (XXXIII), Este intermediário (XXXIII) pode preparar-se por condensação de um imidoato de fórmula (XXX) ou umasua forma de sal de adição de ácido com uma amina de fórmula (IX) ou por reacção de um halogeneto de acilo de fórmula (XXXI) com um éster de fórmula (IX), ou alternativamente, por condensação de um intermediário de fórmula (XXXII) com uma amina de fórmula (IX), seguindo os mesmos métodos dos descritos anteriormente para a preparação de (I-a-2).

-Alk-C-O-alquilo(C_n-CJ + (IX)

Os intermediários de fórmula (II) em que X representa N, sendo os referidos intermediários representados por (Il-c), podem preparar-se por N-alquilação de uma amina de fórmula (XXXIV) com um reagente de fórmula (XIII) seguindo os procedimentos de N-alquilação como anteriormente descritos para a preparação de (l-c), e subsequente remoção do grupo protector P¹ no intermediário assim obtido (XXXV) .

P¹-N

N-alquilação . N-H + (XII) _Ρ -N

N-Alk-Het (CHJ i n (CH?) n

(XXXIV) (XXXV) remoção de P

H-N

N-Alk-Het (CH) n

(Il-c)

Os intermediários de fórmula (il-c) podem, alternativamente, preparar-se por N-alquilação redutiva de um intermediário de fórmula (XXXIV) com uma cetona ou aldeído de fórmula (XIV) seguindo os procedimentos de N-alquilação como anteriormente descritos para a síntese de (I-c) partindo de (XII) e (XIV) e subsequente remoção do grupo protector P^ no intermediário assim obtido.

Ρ¹-Ν (CH_O) m

^(CH2>n

N-H

--> (II2) remoção de P^ (XIV) (XXXIV)

Adieionalmente, os intermediários de fórmula (Il-c) podem preparar-se por ciclização de um intermediário de fórmula (XXXVI) com uma amina de fórmula (XVI) como descrito anteriormente para a preparação de (Ι-c) a partir de (XV) e (XVI) e subsequente remoção do grupo protector P^x no intermediário assim obtido (XXXV) .

(CH.) - ^W m

(CH₉) m

ρ¹—N + H₂N-Alk-Het-4 P-N

N-Alk (CH)--W n

(XVI) (XXXVI) (XXXV) remoção de P^

-} (Il-c)

Os intermediários de fórmula (II) em que X representa CH, s endo os referidos intermediários representados pela fórmula (ΙΙ-d), podem preparar-se por reacção de uma cetona de fórmula (XXXVII) com um iledo de fórmula (XIX) ou por reacção de um aldeído (XXXVIII) com iledo de fórmula (XX). A redução dos intermediários assim obtidos proporciona intermediários de fórmula (i-d) como anteriormente descrito para a preparação de (i-d). A remoção do grupo protector P¹ em (XXXIX) proporciona os intermediários de fórmula (Il-d).

p^-N (ch₉) n

(XXXVII)

P¹-N

C=0 +

(CH,) tn

CH-Alk-Het

^(ch₉) n

remoção de P (Il-d) (XXXIX)

Wn(XXXVIII)

Alternativamente, os intermediários de fórmula (il-d) podem preparar-se por reacção de uma cetona de fórmula (XXXVII) com um reagente organo-metáiico de fórmula (XXIII). O alcanol, assim preparado, de fórmula (XXXX) pode, subsequentemente, ser desidratado e hidrogenado como anteriormente descrito para a preparação de (I-d) a partir de (XVII) e (XXIII). A remoção do grupo protector P¹ no (XXXX) proporciona intermediários de fórmula (il-d). De uma forma semelhante o aldeído de fórmula (XXXVIII) pode reagir com um reagente organo-metálico, desidratar-se e reduzir-se para proporcionar um composto de fórmula (Il-d), depois da remoção do grupo protector P .

Os intermediários de fórmula (II) em que R⁴ representa um heterociclo de fórmula (b-l), (b-2) ou (b-3), podem também preparar-se por ciclização de um derivado piperidinilo ou piperazinilo apropriado de fórmula (XXXXI). Por exemplo, os intermediários de fórmula (II) em que R⁴ representa o anel 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo de fórmula (b-2), sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (II-b-a) podem também preparar-se por reacção de um intermediário de fórmula (XXXXI-b-2) com uma amidoxima de fórmula ( (XXV) como anteriormente descrito para a preparação de (I-b-2) a partir de (Ι-e) e (XXV) .

H-N

X-Alk-Het-OOOR (CH.) n

(XXXXI-b-2)

NH

I

HO-N=C-R⁶ ->

(XXV) ^<CH2>_m

H-N ^(CH,) n

X-Alk-Het-/^ ' N

I

N(H-b-2) iii*

Os intermediários de fórmula (II) em que R representa o anel 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo de fórmula (b-3), sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (II-b-3), podem obter-se por reacção de um intermediário de fórmula (XXXXI-b-3) ou com uma bidroxil-amina ou com um seu sal de adição de ácido e reacção do intermediário assim formado com um ácido carboxílico de fórmula (XXVI) ou com um seu derivado funcional, tal como, por exemplo, um ba1 ogeneto, um anidrido ou uma sua forma orto-éster. A reacção pode efectuar-se seguindo o mesmo procedimento descrito para a síntese de (l-b-3) a partir de (ΐ-f) e (XXVI) .

H-N ^(CSi2>_m

X-Alk-Het-CN ^(CH2>n nh₂oh.hci (1) O

II

HO-C-R⁶ (2) (XXXXI-b-3) (XXVI)

(II-b-3)

Os intermediários de fórmula (IV) podem preparar-se por N-alguilação de um piridazina de fórmula (III) com uma amina de fórmula (Cn₂)

H-N

X-Alk-OH, (XXXXII), ⁽®2>n

BSBRsSHBffla

seguindo os procedimentos conhecidos de N-alquilação e subsequente conversão da função álcool do intermediário assim obtido (VI) num grupo removível apropriado com um agente de halogenação apropriado tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, penta-cloro-fosforano, penta-bromo-fosforano ou um halogeneto de sulfonilo apropriado tal como, por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de 4-metil-benzeno-sulfonilo.

Os intermediários de fórmula (XII) podem obter-se por reacção de intermediários de fórmula (XXXXIII) com uma piridizina de fórmula (III) seguindo os procedimentos conhecidos de N-alquilação corno anteriormente descritos.

W + H-N (III) (CHJ < ² (CH ) n

(XXXXIII)

N-H

N /(CH₉)_mX / ² (CH ) n

N-H (XII)

Os intermediários de fórmula (XIII), em que Het representa um radical de fórmula (a-2), sendo os referidos intermediários representados por (XII-a-2) podem preparar-se por condensação de um imediato de fórmula (XXXXIV) ou de uma sua forma de sal de adição de ácido com uma amina de fórmula (IX) ou por reacção de um halogeneto de acilo de fórmula (XXXXV) com uma amina de fórmula (IX), seguindo os mesmos métodos descritos anteriormente para a preparação de (I-a-2).

NH

II

W-Alk-C-O-alquilo(C^-C^) + (XXXXIV)

II

W-Alk-C-halo + (XXXXV)

(XI I-a-2)

Os derivados de imidato de fórmula (XXX) podem preparar-se por tratamento do nitrilo (XXXXVI) com um alcanol inferior, de preferencia, metanol e etanol na presen ça de um ácido, tal como ácido clèrídrico.

^(CK2>_m

NH

P^-N

X-Alk-CN

P-N (CH) J 2 n (CH ) n

X-Alk-C-O-alqui lo(C, (XXXXVI) (XXX)

Os intermediários de fórmula (XXXII) podem preparar-se por redução de um halogentto de acilo de fórmula (XXXI) com hidrogénio na presença de um catalisador apropriado tal como paládio-em-carvão num solvente, inerte na reacção, adequado. É também vantajoso adicionar um veneno de catalisador apropriado à mistura de reacção. 0 aldeído assim obtido de fórmula (XXXXVII) pode tratar-se com hidrogeno-sulfito de sódio para se obter um intermediário de fórmula (XXXII) .

(CH,) m 2 m

X-Alk-C-halo (CHJ 2 n (XXXI) (CH ) m

P¹—

X-Alk-CH (CHJ n

(XXXXVII) (CH_) \ y ^{2 m} \

N 2 (CH )

X-Alk-CH .OH

SO^Na (XXXII)

Os materiais de partida e intermediários utilizados em todos os procedimentos anteriores para os quais não foi dada aqui nenhuma preparação específica, podem preparar-se de acordo com procedimentos s emelhantes aos descritos anteriormente para compostos de fórmula (I) e/ou podem preparar-se segundo as metodologias conhecidas descritas na litera37

tura para a preparação de compostos conhecidos semelhantes. Por exemplo, os intermediários de fórmula (V) podem preparar-se seguindo procedimentos semelhantes aos descritos em P.E-A-211157, e os inteirmediáriosde fórmula (XII) podem preparar-se como descrito em Ρ.E-A-156433.

Os compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários desta invenção podem possuir um átomo de carbono assimétrico na sua estrutura. Podem obter-se formas puras estereoquimicamente isoméricas dos referidos compostos e dos referidos intermediários por aplicação de conhecimentos conhecidos na especialidade. Por exemplo, podem separar-se diastereo-isómeros por métodos físicos tais como técnicas de cristalização selectiva ou cromatografia, por exemplo distribuição em contra corrente, cromatografia líquida e métodos análogos. Os enantiómeros podem obter-se a partir de misI turas racémicas por conversão, primeiro, dasreferidas misturas racémicas com agentes de resolução adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereóméricos; separação física a seguir, das referidas misturas de cais ou compostos diastereóméricos por, por exemplo técnicas de cristalização selectiva ou cromatográficas; por exemplo, cromatografia líquida e métodos análogos; e finalmente conversão dos referidos sais ou compostos diastéreoméricos separados nos enantiómeros correspondentes. Alternativamente, podem obter-se os compostos e intermediários enantiómericos puros por cromatografia das racematos sob uma fase estacionária quiral e por técnicas análogas. As fases isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos de fórmula (I) podem também obter-se a partir de formas estereoquimicamente puras dos intermediários e materiais de partida apropriados, desde que as reacções de intervenção ocorram estereoespecificamente.

Os compostos de fórmula (I) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereo-isoméricas apresentam actividade anti-varal e são particularmen- 38 te atractivos devido ao seu index terapêutico favorável, resultante de um baixo grau aceitável de toxicidade da célula, combinado com uma actividade anti-viral satisfatória.

As propriedades anti-virais dos compostos de fórmula (I) podem ser demonstradas, por exemplo, no ensaio de Picornavirus Minimal Inhibitory Concêntration (MIC), que ilustra a actividade anti-viral adequada dos compostos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção são, assim, agentes adequados para a inibição do crescimento e/ou replicação de vírus. Os compostos de fórmula (i), os sais de adição fermaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isomericas são activas contra um vasto espectro de picornavirus, incluindo enterovirus por exemplo, Coxsackeviruses, Echoviruses, Ebteroviruses, por exemplo, Enterovírus 70 e especialmente contra espécies de rinovirus, por exemplo, Rinovirus Humano serotipos HRV -2,-3,—4,-5,-6,-9,-14,-15,-29, -39,-4 2, -4 2,-45,-51-50,-63,-70,-7 2,-85,-86 e análogos

D vido à sua actividade anti-viral potente, local assim como sistémica, os compostos desta invenção constituam inscrumentos adequados para a inibição, combate ou prevenção do crescimento de virus. Mais particularmente, proporcionam·,;um método de tratamento de doenças virais em animais de sangue quente gue sofram das referidas doenças virais, em especial doenças respiratórias, por exemplo, constipações, pneumonia, bronqueolites, herpangina e análogos, doenças do CNS, por exemplo, paralisia, meningites assépticas, encefalites e análogos, doenças cardíacas por exemplo, perio-cardites, miocardites e análogos, doenças hepáticas por exemplo, hepatites e análogos, doenças gastro-intestinais por exemplo, diarreia e análogos, doenças oftálmicas por exemplo, conjuntivites hemorrágicas agudas e análogos, doenças dermatológicas por exemplo, exantema, erupção da pele, doença hand-foot-and-mouth, e doenças análogas. O referido

método inclui a administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente de uma quantidade anti-vibal eficaz de um composto de fórmula (l), um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoisomérica. Alguns dos compostos desta invenção são especialmente adequados para as doenças do trato respiratório, tais como constipações, devido à sua prolongada actividade in vivo na cavidade bocal e nasal.

Estes compostos podem formular-se em várias formas farmacêuticas para os objectivos de administração sistémica ou tópica. Fara preparar as composições farmacêuticas desta invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente activo, numa mistura intima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode, tomar uma vasta variedade ce formas de acordo com a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em formas de dosagem unitárias adequadas, em particular, para administração oral, rectal, percutánea, intranasal, para injecção parentérica ou para administração oftálmica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral podem utilizar-se quaisquer um dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e análogos, no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e análogos, no caso de pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade na administração, as pasti lhas e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, e neste caso utilizam-se, obviamente, veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veiculo inclui normalmente, água estéril, pelo menos em grande parte, embora possa incluir outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade. Podem preparar-se, por exemplo, soluções injectéveis, em que o veículo é

constituido por solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Podem também preparar-se soluções injectáveis em que se podem utilizar veículos líquidos apropriados, agentes d.e suspensão .e análogos, incluem-se também preparações na forma sólida que são utilizadas para serem convertidas, pouco antes da utilização em preparações na forma 'líquida.

Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo inclui, opcionalmente, um agente de aumento de penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente, combinado com aditivos adequados de qualquer natureza, em proporções menores, aditivos esses que não podem introduzir efeitos nucivos significativa na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis na preparação das composições desejadas. Estas composições podem formar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluidas num emplastro transdermal do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na especialidade, para estes objectivos.

Nas composições adequadas para administra ção tópica o ingrediente activo é, de preferência, um semi-sólido tal como uma composição espessada, tal como, pomadas, cremes, geleias, unguentos e análogos que se podem aplicar por intermédio de um algodão. As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica podem também estar na forma de gotas, loções ou de um aerossol. As preparações de aerossol adequadas podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás inerte comprimido.

Os sais de adição de (I) devido à sua maior solubilidade na água relativamente à forma de base correspondente, são, óbvia mente, mais adequados na preparação de composições aquosas.

Num outro aspecto desta invenção proporcionam-se composições farmacêuticas particulares que in41

cluem um composto <3e fórmula (I), um sal de adição ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica farmaceuticamente aceitável e uma ciclodextrina ou um seu derivado. Quando se aplica ao local da infecção, tais composições com base em ciclodextrina proporcionam uma libertação contínua e controlada de concentrações suficientemente elevadas do composto antiviral de fórmula (I) no sítio da infecção durante períodos de tempo controlados.

Estas composições são particularmentê adequadas para tratamento de infecções virais locais, em particular, infecções das mucosas, por exemplo infecções nasais ou dos olhos.

A ciclodextrina utilizadas nas composições atrás referidas inclui as ciclodextrinas não substituídas e substituídas farmaceuticamente aceitáveis conhecidas na especialidade, e mais particularmente ã , β ou ζ -ciclodextrinas ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.

As ciclodextrinas substituídas que se poderr utilizar nesta invenção incluem os poliéteres descritos na Patente N. A. 3459731 que é aqui incorporada como referência para a definição e processos de preparação. Em geral, as ciclodextrinas nSo substituídas reagem com um óxido de alquileno, de preferência, sob pressão sobre-atmosférica e a uma temperatura elevada, na presença de um catalisador alcalino.

U_ma vez que a porção hidroxi da ciclodextri na pode ser substituída por um óxido de alquileno que por'sua vez pode reagir com outra molécula de óxido de alquileno, a substituição molar média (MS) é utilizada como uma medida do número médio de moles do agente de substituição por unidade de glicose. O MS pode ser superior a 3 e teoricamente não tem limite.

Outras ciclodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogénio de um ou vários grupos hidroxi da ciclodextrina á substituída por alquilo (C^-C^), hidroxi-alquilo-(0^-0^), carboxi-alqui lo (C^-Οθ) ou alquil (C^-Cg)-oxi-carbonil-alquilo (C^-C^) ou seus éteres misturados. Em particular tais ciclodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogénio de um ou vários grupos hidroxi da ciclodextrina é substituido por alquilo hidroxi-alquilo (C₂~C₄) ou carboxi-alquilo (C^-C^ ou mais em partiôular, por metilo, etilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, hidroxi-butilo, carboxi-metilo ou carboxi-etilo.

Nas definições anteriores o termo alquilo(C^-Cg) pretende incluir radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada, possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-dimetil-etilo, propilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, hexilo e análogos.

Tais ésteres podem preparar-se por reacção da ciclodextrina de partida com um agente de O-alquilação apropriado ou com uma mistura de tais agentes numa concentração seleccionada de forma a obter-se o éter de ciclodextrina desejado. A referida reacção efectua-se, de preferência, num solvente adequado na presença de uma base apropriada. Com tais éteres, o grau de substituição (DS) β o número médio de porções hidroxi substituídas por unidade de glicose, sendo o DS então, 3 ou inferior.

Nos derivados ciclodextrina para utilizaç? nas composições de acordo com a presente invenção, o DS está, de preferência, compreendido entre 0,125 e 3, em particular, entre 0,3 e 2, mais em particular, entre 0,3 e 1, e o MS está compreendido entre 0,125 e 10, em particular entre 0,3 e 3 e mais em particular entre 0,3 e 1,5.

Ostras referências à descrição das ciclodextrinas para utilização nas composições de acordo com a

presente invenção, e que proi?orcionam um guia para a preparação e características das ciclodextrinas, para o processo de deposição do agente seleccionado dentro da cavidade da molécula de ciclodextrina e para a utilização de ciclodextrina em composições farmacêuticas, incluem as seguintes: Cyclodextrin Technology por Jozef Szejtli, Kluwer Academic Publisherss (1988) no capítulo Cyclodextrins in Pharmaceutical; Cyclodextrin Chemistry por M.L. Bender et al., Springer-Verlag B_erlin (1978); Advences in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12 ED. por M.L. Wolfrom, Academic Presse, Nova York (157) no capitulo The Schardinger Dextrins by Dexter French na p. 189-260? Cyclodextrins and their Inclusions Complexes, por J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapeste, Hungria (1982); I. Tabushi em Acc. Chem. Research, 1982, 15, p. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A. P. Croft e R. A. Bartsch em Tetrahedron, 39, p. 1417-1474 (1983); 0ffenlegungsschirft DE Alemã 3118218; 0ffenlegungsschrift DE Alemã 3317064; P.E-A-94157? P.E-A-149197; P_atente N. A. 4659696? e Patente N. A. 4383992

De particular utilidade nesta invenção são os éteres de β-ciclodextrina, por exemplo di-metil-β-ciclodextrina como descrito em Drugs of the Future, Vol.

9, N2 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984) e poliéteres, por exemplo hidroxi-propil β-ciclodextrina e hidroxi-etil-β-ciclodextrina. Um tal éter de alquilo pode ser um éter de metilo com um grau de substituição compreendido entre aproximadamente 0,125 e 3, por exemplo, entre aproximadamente 0, 3 e 2. Uma tal hidroxi-propilciclodextrina pode, por exemplo, ser formada a partir da reacção entre β-ciclodextrina e um óxido propileno e pode possuir um valor de MS compreendido entre aproximadamente 0,125 e 10, por exemplo entre aproximadamente 0,3 e 3.

Nas referidas formulações particulares com base em ciclodextrina, as moléculas dos compostos anti-virais de formula (I) sao envolvidos, pelo menos em parte.

pela ciclodextrina, isto é, o agente fixa-se na cavidade da ciclodextrina.

Para preparar as referidas composições farmacêuticas particulares com base em ciclodextrina desta invenção, o composto (ou compostos) antiviral seleccionado de fórmula (i), o sal de adição farmaceuticamente aceitável na sua forma estereoquimicamente isomérica é depositado dentr da própria molécula de ciclodextrina, sendo tal processo conhecido na especialidade para outros agentes activos. Nas composições finais, a proporção, em moles, entre ciclodextrina e composto anti-viral está compreendido entre aproximadamente 1:1 e aproximadamente 5:1, em particular, entre aproximadamente 1:1 e aproximadamente 2:1. Assim, em geral, a composição prepara-se por dissolução da ciclodextrina em água e adição do composto antiviral a esta solução, de preferência, sob agitação vigorosa e, de preferencia, a uma temperatura compreendida entre 10° e 50°C, em particular, compreendida entre 15°C e 30°C, e de preferência à temperatura ambiente.

Nas composições finais a ciclodextrina constitui aproximadamente 2, 5 a 40% em peso, em particular, aproximadamente 2, 5 a 25%, mais em particular 5 a 25%, ou 5 a 20%, por exemplo, aproximadamente 10%, sendo o remanescente água, conservantes o ingrediente activo e quaisquer excipientes.

Em particular as composições farmacêuticas podem ser constituidas apenas por água, ciclodextrina e os agentes antivirais sem a necessidade de co-solventes tais como etanol ou agentes tensio-activos.

A aplicação das composições com base em ciclodextrina desta invenção pode ser por aerossol, por exemplo, com um propulsor tal como azoto, dióxido de carbono, um freon, ou sem um propulsor tal como uma bomba de aspersão,

se podem aplicar por intermédio de um algodão. Em aplicações particulares, podem, convenientemente, utilizar-se composições semi-sólidas tais como pomadas, cremes, geles, unguentos e análogos.

Para as preparações liquidas das referidas composições com base em diclodextrina, pode adicionar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais,’ tais como, por exemplo, glicóis, óleos, álcoois e análogos, contudo, em concentrações inferiores ao nível de irritação. Para estabilizar as formulações pode aumentar-se, diminuir-se ou estabilizar-se o pH por adição de ácidos, bases ou sistemas tampão adequados, por exemplo tampão de citratos, fos fatos. Outros aditivos podem incluir substâncias para tornar as formulações isotónicas, por exemplo, cloreto de sódio, manitol, glicose e análogos. É ainda recomendável adicionar um conservante às formulações tal como, por exemplo, um sal ou sal complexo de mercúrio, por exemplo fenil-acetato, nitrato, cloreto ou borato de mercúrso, álcool de fenil-etilo, etanol, propileno glicol e análogos. Os agentes espessantes adequados para obtenção das composições espessadas atrás referidas incluem álcoois de polivinilo, hid.roxi-propil-metil celuloses, hidroxi. -etil-celuloses, metil-celuloses, polivinilceluloses, polivinil-pirrolidona, polímeros de ácido e análogos.

D_e acordo com o tipo de vírus que se pretende controlar, as referidas composições com base em ciclodextrina podem aplicar-se na vagina, nariz, boca, olhos, pulmões ou dentro das faces de forma a controlar os vírus que não entraram no fluxo sanguíneo do paciente, por exemplo, vírus que estão localizados nas membranas mucosas do corpo.

As composições com base em ciclodextrinas desta invenção são particularmente adequadas para locais de infecção onde os mecanismos de defesa natural evitam a libertação dos gentes antivirais durante períodos controlados devido a uma eliminação eficaz do composto activo do sítio da infecção. Tal eli46

minação pode ser devíáo^a’’ libertação pelo movimento ou secreção ciliar, ou por absorção.

Como parte da composição farmacêutica, pode também incluir-se o mesmo ou um agente antiviral activo diferente num veículo de libertação diferente de forma a proporcionar um perfil de actividade diferente, por exemplo, uma vasta gama de tempo durante o qual a composição apresenta actividade ou um suplemento para suportar um baixo nível num ponto particular do esquema de libertação da ciclodextrina.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas atrás referidas em formas unitárias de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como utilizada na especificação e reivindicação refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são pastilhas (incluindo pastilhas entalhadas ou revestidas, cápsulas, pílulas, bolsas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, gotas, colheres de chá, colheres de sopa e análogos, e os seus múltiplos segregados.

Para os especialistas no tratamento de doenças virais em animais de sangue quente pode ser fácil a determinação da quantidade eficaz a partir dos resultados do ensaio apresentado adiante. Em geral considera-se gue uma quantidade eficaz deve variar entre 0,001 mg/kg e 50 mg/kg de peso do corpo, de preferência entre 0,01 mg/kg e 10 mg/kg de peso do corpo.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus

aspectos. Excepto se estabelecido de outro modo todos as partes são em peso.

Parte Experimental

A. Preparação dos Intermediários

SKgjnplQ. -1

a) Agitou-se uma mistura de 54 partes de carbono-cloridrato de (fenil-metilo), 60 partes de 4-piperidino-propanoato de etilo, 31,8 partes de carbonato de sódio e 600 partes de tri-cloro-metano, durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se água e separarám-se as camadas. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por filtração sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, proporcionando 71 partes (74%) de 1-(fenil-metoxi-carbonil)-4-piperidina-propanoato de etilo como um resíduo (interm. 1).

b) A uma mistura agitada e arrefecida (15°C) de 11,1 partes de hidróxido de potássio e 96 partes de água adicionou-se, gota a gota, uma solução de 31,8 partes de intermediário 1 em 38 partes de etanol, durante minutos. D_spois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção a 50°C. Verteu-se a mistura de reacção em gelo moído e tratou-se com ácido clorídrico concentrado. Extraíu-se a camada aquosa separada com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 29 partes (100%) de ácido 1-(/fenil-metoxi)carbonil7-4_piperidinopropanóico com um resíduo (interm. 2).

c) A uma mistura agitada da 29 partes de intermediário 2 e 520 partes de di-cloro-metano adicionaram-se, gota a gota. 14,9 partes de cloreto de tionilo. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite, à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção, proporcionando 28,3 partes (91,5%) de 4-(3-cloro-3-oxopropil)-l-piperidina-carboxilato de (fenil-metilo) com um resíduo (interm. 3) .

De tuna forma semelhante preparou-se também:

4-(2-cloro-2-oxo-etil)-1-piperidino-carboxilato de (fenil-metilo) (interm. 4).

d) A uma solução agitada e arrefecida (10°C) de 10 partes de 4-amino-3-mercapto-benzoato de etilo em 150 partes de tri-cloro-metano adicionou-se, gota a gota, uma solução de 15, 5 partes de intermediário 3 em 75 partes de triõloro-metano. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção, primeiro, durante a noite a 20°C e depois durante 5 horas à temperatura de refluxo.

Evaporou-se tudo, proporcionando 9 partes (39,8%) de 2-/2-/~l-/ (fenil-metoxi) -carbonil_/-4-piperidinil_7 etil_7-6-banzotiazol-carboxilato de etilo como um resíduo (interm. 5).

e) Fez-se o refluxo de uma mistura de 9 partes de intermediário 5 e 100 partes de uma solução 2N de ácido clorídrico, durante a noite. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em 87 partes de metil-benzeno e evaporou-se de novo (2x). Cobinou-se o resíduo com 80 partes de etanol e 5 partes de ácido sulfúrico e agitou-se tudo durante a noite à temperatura de refluxo. Evaprou-se a mistura de reacção, absorveu-se o resíduo em gelo moído e tratou-se com hidróxido de amónio concentrado. Extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou_se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de di-cloro-metano, metanol e metanol saturado com amónia (80:10:10 em volume) como eluente. Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 5 partes (78,5%) de 2-/ 2- (4-piperidinil)etil_/-6-benzotiazol-carboxilato de etilo como um resíduo oleoso (interm. 6).

Exemplo 2

a) H^drogenou-se uma mistura de 90 partes de 4-(2-cloro-2-oxi-etil)-l-piperidina-carboxilato de (fenil-metilo), 90 partes de N,N-di-metil-acetamida, 6 partes de uma solução de tiofeno e 438 partes de 2,2*-oxi-bis-propano, à pressão normal e à temperatura ambiente, na presença de 5 partes de paládio em carvão a 10%. Depois da absorção da quantidade calculadade hidrogénio, filtrou-se o catalisador e absorveu-se o filtrado em água. S_ecou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 75 partes (95,7%) de 4-(2-oxo-etil)-l-piperidino-carboxilato de (fenil-metilo) como um resíduo (interm. 7).

b) A uma mistura agitada de 31,2 partes de hidrogeno-sulfito de sódio e 80 partes de água adicionaram-se, gota a gota, 47 partes de intermediário 7, a 20°C. Depois de se completar a adição, continuou-se a agita ção durante a noite. Filtrou-se o produto precipitado e adicionaram-se 160 partes de etanol. Filtrou-se o produto essecou-se, proporcionando 45 partes (68,4%) de 4-/2-hidroxi-sulfdnil)-etil_/-l-piperidina-carboxilato de (fenilo-metilo) de sódio; p.f. + 170°C (interm. 8).

c)

Agitou-se uma mistura de 5,4 partes de intermediário 8, 8,3 partes de 4-amino-3-mercapto-benzoato de etilo e 16 partes de etanol durante a noite à temperatura de refluxo. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em água e extraiu-se o produto com di-cloro-metano. S_ecou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 7 partes (100%) de 2-/ / 1-fenil-metoxi-carbonil)-4-piperidinil/metil7-6-benzotiazol-carboxilato de etilo como um resíduo oleoso (inteam. 9).

d) Fez-se o refluxo de uma mistura de 7 partes de intermediário 9 e 100 partes de uma solução 2N de áciào clorídrico durante a noite. Depois de evaporação, absc r veu-se o resíduo em 87 partes de metil-benzeno e evapcrou-se de novo (2x). Combinou-se o residuo com 160 partes de etanol e 3,7 partes de ácido sulfúrico e agitou-se durante 5 horas à temperatura de refluxo. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em gelo moído e tratou-se com hidróxido de amónio diluído. Extraíu-se o produto com 260 partes de di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. P_urificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de di-cloro-metano, metano e metanol saturado com amónia (80:10:10) em volume) como eluente. Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 4,5 partes (98,5%) de 2-(4-piperidinil-metil)-6-benzotiazol-carboxilato de etilo como um resíduo oleoso (inter». 10) .

Exemplo 3

a) A uma mistura agitada de 9,1 partes de 3-amino-4-hidroxi-benzoato de etilo e 150 partes de tri-cloro-metano adicionou-se, gota a gota, uma solução de

15,5 partes de intermediário 3 em 75 partes de tri51

-cloro-metano a 5°G. Depois, continuou-se a agitação primeiro, durante a noite, à temperatura ambiente e, depois durante 5 horas à temperatura de refluxo.

Depois de evaporação, cobinou-se o resíduo com uma pequena quantidade de ácido 4-metil-benzeno-sulfónico e 135 partes de di-metil-benzeno. Fez-se o refluxo da mistura de reacção durante 6 horas utilizando um separador de água. D_epois de arrefecimento adicionou-se água e separaram-se as camadas. S_ecou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 7 partes (32,1%) de 2-/ 2-/ l/7fenil-metoxi)carbonil7-4-piperidinil_;7'-etil7-5-benzoxilato de etilo como um resíduo (interm. 11).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 7 partes de intermediário 11 e 200 partes de etanol, à pressão normal e a 50°C na presença de 2 partes dê catalisador a 10% de paládio-em-carvão. Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 4 partes (82,7%) de 2-/ 2-(4-piperidinil)-etil/-5-benzoxazol-carboxilato de etilo como um resíduo (interm. 12).

Exemplo 4

a) Borbulharam-se 2350 partes de cloreto de hidrogénio em

5500 partes de etanol arrefecido (banho de gelo) a 10°C. Adicionou-se depois, gota a gota, durante um período de 45 minutos, 1500 partes de 1-(fenil-metil)-4-piperidino-acetonitrilo. A seguir, agitou-se tudo durante 20 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção e agitou-se o resíduo em 2400 partes de acetonitrilo, Filtrou-se o produto, lavou-se com 560 partes de acetonitrilo e secou-se, proporcionando 2000 partes (85,7%) de 1- (fenil-metil) -4-pipiridino-etanimidato cloridrato de O-etilo (interm. 13) .

b)

rio 13, 21 partes de 3-amino-4-hidroxi-benzoato de etilo e 237 partes de etanol, durante a noite à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e adicionaram-se 1OO partes de água gelada ao resíduo. Tornou-se tudo alcalino com NH^OH (conc.) e iu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se e purificou-se o resíduo, 2 vezes, por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHG1₃/CH₃OH 98:2; CHC1₃/CH₃OH 99:1). Evaporou-se o eluente, da fracção desejada, proporcionando 10 partes (22,0%) de 2-/^-/~l-(fenil-metil-4-piperidinil/metil7-5-benzoxazol-carboxilato de etilo (interm. 14).

c) Hfdrogenou-se uma mistura de 10 partes de intermediário 14 e 198 partes de etanol, à pressão normal e a 50°C com 2 partes de 10% de catalisador de paládio -em-carvão. Depois da absorção da quantidade calcula da de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 5 partes (66, 7%) de 2-(4-piperidinil-metil)-5-benzoxazol-carboxilato de etilo (interm. 15).

Exemplo .5

a) A uma mistura agitada de 175,4 partes de 4-piperidino-acetato de etilo, 116, 6 partes de carbonato de sódio e 2250 partes de tri-cloro-metano adicionaram-se, gota a gota, 119,4 partes de cloro-formiato de etilo. Depois de agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura de reacção com 400 partes de água, Separaram-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 277 partes (1OO%( de 1—(etoxi-carbonil)-4-piperidino—acetato de etilo (interm. 16).

b) Agitou-se uma mistura de 168 partes de hidróxido de potássio e 1000 partes de água a 10°C. Adicionaram-se 249,4 partes de intermediário 16 e 400 partes de etanol a 20°C e continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e diluiu-se o resíduo arrefecido com água e acidificou-se com ácido clorídrico, enquanto se mantinha a temperatura inferior a 20°C. Extraiu-se o produto com di-cloro-metano (2x520 partes) e lavaram-se o extractos combinados com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Fez-se a suspensão do resíduo em hexano (2x) e depois solidificou-se, depois de agitação em 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 170,7 partes de ácido 1-(etoxi-carbonil)-4-piperidino acético (interm. 17).

c) A 960 partes de cloreto de tionilo adicionaram-se 155,15 partes de intermediário 17 a 10°C. Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura de reacção. Destilou-se o resíduo, proporcionando 157 partes (93,3%) de 4-(2-clòro-2-oxo-etil)-1-piperidino-carboxilato de etilo; p.e. 140 - 145°C (interm. 18).

d) Hidrogenou-se uma mistura de 157 partes de intermediário 18, 75 partes de 2, 6-di-metil-piridina e 1890 partes de tetra-hidro-furano à pressão normal e à temperatura ambiente com 15 partes de 10% de catalisador de paládio-em-carvão. Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em di-cloro-metano. Lavou-se esta solução com ácido clorídrico diluido (2x) e água, secou-se, filtrou-se e evapsrou-se. Destilou-se o resíduo, proporcionando 122,7 partes (91,6%) de 4- (2-oxo-etil)-l-piperidino-carboxilato de etilo; p.e. 125-13O°C a 133 Pa (interm. 19) .

e)

Hidrogenou-se uma mistura de 13,9 partes de intermediário 19, 39,5 partes de metanol e 5 partes de acetato de potássio, à pressão normal e à temperatura ambiente com 3 partes de níquel R_aney. Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Absorveu-se o resíduo em água e extraíu-se o produto com metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 8,3 partes (58,9%) de 4- (2-hidroxi-etil)-1-piperidina-carboxilato de etilo (interm. 20).

f) Agitou-se uma mistura de 8,3 partes de intermediário 20 e 176 partes de ácido clorídrico a 35% durante 1 hora à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção, proporcionando 6,1 partes (89,8%) de cloridrato de 4-piperidino-etanol (interm. 21).

g) Agitou-se uma mistura de 6,1 partes de 3,6-di-cloro-piPid.azina, 6,8 partes de intermediário 21, 21 partes de carbonato de sódio e 188 partes de Ν,N-dimetil-formamida, durante a noite a 60°C. Evaporou-se a mistura de reacção e fraccionou-se o resíduo entre água e tri-cloro-metano. S_ecou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se, e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHCI3/CH3OH 97:3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 5,2 partes (52,5%) de l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidino-etanol (interm. 22

h) A 5,1 partes de cloreto de tionilo adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5,2 partes de intermediário 22 em 133 partes de di-cloro-metano. Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura de reacção. Fraccionaram-se o resíduo entre água e tri-cloro-metano. S_ecou-se a camada org_anica, filtrou-se e evaporou-se, proporcio55 nando 5,3 partes (94,3%) de 3-cloro-6-/^-4-(2-cloro-etil)-l-piperidinil/piradazina (interm. 23).

Exemplo 6

Agitou.-se uma mistura de 19, 3 partes de 3-cloro-6-metil-piridázina, 19,4 partes de 4-piperidin-etanol, 16 partes de carbonato de sódio e 0,85 partes de N,N-di-metil-acetamida, durante 5 horas a 150°C. Depois de arrefecimento, d iluiu-se a mistura de reacção com água e extraíu-se com di-cloro-metano (2x). Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHClg/CH^OH 98:2). Evaporou-se o eluente, da fracção desejada, proporcionando 23,6 partes (71,1%) de 1-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidina-etanol; p.e. 99-lOO°C a 8 Pa (interm. 24).

Exemplo 7

Agitou-se uma mistura de 9 partes de 3-amino-4-hidroxi-benzoato de etilo, 10,2 partes de 4-cloro-butanimidato cloridrato de etilo e 150 partes de tri-cloro-metano durante 24 horas a 20°C. S_ecou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se. P_urificou-se o residuo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano de metanol (98:2 em volume) como eluente. Evaporou-se o eluente, da fracção desejada, proporcionando 10 partes (74,7%) de 2-(3-cloro-propil)-5-benzo xazol-carboxilato de etilo como um resíduo (interm. 25).

De uma forma semelhante preparou-se também:

2-(cloro-metil)-5-benzoxazol-carboxilato de etilo (interm.26).

Exemplo 8

A uma solução agitada e arrefecida (0°C) de 26,6 partes de 4-amino-3-mercapto-benzoato de etilo em 450 partes de tri-cloro-metano adiccionaram-se, lentamente, 16,8 partes de cloreto de cloro-acetilo. C_ontinuou-se a agitação durante 24 horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento a 20°C, filtrou-se a parte não dissolvida e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo, por cromato grafia de coluna sobre gel de sílica utilizando tri-cloro-metano como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, proporcionando 21 partes (61%) de 2-(cloro-metil)-6-benzotiazol-carboxilato de etilo (interm.27)

Exemplo 9

S_ecou-se uma mistura de 4,32 partes de ácido 4-hidroxi-2-tiofeno-carboxilico (descrito em Chem. Ber.

87, p 835) e 5,04 partes de hidrogeno-carbonato de sódio, azeotropicamente, com 121,5 partes de 2-butanona sob uma atmosfera de azoto. Fez-se então o refluxo da mistura utilizando o separador de água, ao mesmo tempo gue se adicionou, gota a gota, uma solução de 4,62 partes de sulfato de di-etilo em 40,5 partes de 2-butanona. Continuou-se o refluxo durante a noite. Depois de arrefecimento, filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado, proporcionando 4, 6 partes (89,0%) de 4-hidroxi-2-tiofeno-carboxilato de etilo (interm. 28) .

B. Preoaracão dos compostos finais

Exemplo 10

Agitou-se uma mistura de 2, 24 partes de

3-cloro-6-metil-piridazina, 5 partes de intermediário 15, 1,85 partes de carbonato de sódio e 3 gotas de N,N-di-metil-acetamida duranté 8 horas a 140°C· Depois de arrefecimento, adicio··

nou-se água e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extraeto, filtrou-se e evaporou-se, e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica CHCI3/CH3OH 99:1). Evaporou-se o eluente da primeira fracção e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de 2-propanol e 2,2¹-oxi-bis-propano, proporcionando 0,9 partes (13,6%) de 2- / / l^-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil_/-metil_/-5-benzoxazol-carboxilato de etilo. A evaporação do eluente da segunda fracção e subsequente cristalização de 2, 2'-oxi-bis-propano proporcionou outras 0,7 partes (10,6%) de 2- /^-/^-1-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil_7metil_7-5-benzoxazol-carboxilato de etilo.

Produção total 1,6 partes (24,2%) (comp. 1).

Exemplo 11

Agitou-se uma mistura de 2, 2 partes de 3,6-di-cloro-piridazina, 4, 5 partes de intermediário 10,

5,3 partes de carbonato de sódio e de N,N-metil-forroamida durante a noite a 65°C. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em água e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extraeto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de etanol, proporcionando 0,3 partes (4,8%) de 2-/ /l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidinil_7-metil_/-6-benzotiazol-carboxilato de etilo;

p.f. 158,4°C (composto 2).

De uma forma semelhante prepararam-se também:

2-7” 2—/^—1—(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidinil_7etil_7-6-benzotiazol-carboxilato de etilo; p.f. 124,4°C (composto 3); e

2-/ 2-/~ 1- (6-cloro-3-piridâsinil)-4-piperidinil_7etijL7-5-benzoxazo1-carboxilato de etilo; p.f. 128,6°C (composto 4).

- 58 Exemplo 12

Agitou-se ums. mistura de 3, 9 partes de intermediário 23, 2,6 partes de intermediário 28, 2,4 partes de carbonato de potássio e 188 partes de N,N-di-metil-formamida, durante a noite a 130°C, ao mesmo tempo, que se borbulhou azoto. D_epois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água e extraíu-se tudo com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (gel de sílica? CHCl^/ /C^H^OH 99:5:05). Evaporou-se o eluente, da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol, proporcionando 0,8 partes (13,5%) de 4-/~2-/”l-(6-cloro-3-piridazinil)· -4-piperidinil7^et0x47^,-2-t;l-⁰f^eno“^carLoxilato de etilo? p.f. 111,7°C (composto 5).

De uma forma s emelbante preparou-se também:

5-7 2-7 1- (6-cloro-3-piridazÍnil)-4-piperidinil/'etoxiy'-2-tiofeno-carboxilato de etilo? p. f. 86, 8°C (comp. 6) .

Exemplo 13

A uma solução agitada de 2,7 partes de intermediário 24, 2,3 partes de 5-hidroxi-2-tiofeno-carboxilato de etilo e 3,15 partes de tri-fenil-fosfina em 180 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,1 partes de azacarboxilato de etilo em 45 partes de tetra-hidrofurano com arrefecimento a < 10°C. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção, durante a noite àhtemperatura ambiente. D_epois de evaporação, absorveu-se o resíduo em água e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e etanol (99:1 em volume) como eluente. Evaporou-se o eluente

da fracção desejada e cristalizou-se a partir de 2-propanol e éter de petróleo, proporcionando 0,43 partes (9,5%) de 5-/ 2-/ 1- (6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil7etoxi7'-2-tiofeno-carboxilato de etilo;

p.f. 114,1°C (composto 7);

Exemplo 14

Agitou-se uma mistura de 4 partes de 3-cloro-6-(l-piperazinil)piridazina, 6 partes de intermediário 26, 5,3 partes de carbonato de sódio e 94 partes de N,N-di-metil-formamida, durante a aoite a 80°C. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em água. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em di-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol, proporcionando 5 partes de 2- / / 4-(6-cloro-3-piridazinil)-l-piperazinil/metil7-5-benzoxazol-carboxilato de etilo; p.f. 139,6°C (composto 8).

De uma forma semelhante prepararam-se também:

2-/^-3-/”4-(6-cloro-3-piridazinil)-l-piperazinil7propil7-5-benzoxazol-carboxilato de etilo; p.f. 130,1°C (composto 9); e

2-/ /4-(6-cloro-3-piridazinil)-l-piperazinil7metil7-6-benzotiazol-carboxilato de etilo;

176,6°C (composto 10).

ç. Exemplos biológicos

A forte actividade antiviral dos compostos de fórmula (I) é claramente evidenciada pelos dados obtidos nas experiências seguintes, dados gue são apenas apresentados para ilustrar as propriedades antivirais adequadas de todos os compostos de fórmula (I) e não para limitar esta invenção relativamente ao âmbito dos vírus susceptiveis nem

relativamente ao âmbito da fórmula (I).

Sxemplo 20 ϊ E_nsaio Picornavirus Minlmal Inhibitory Concentration

Determinou-se a concentração inibitória mínima dos compostos da presente invenção contra os Rinovirus de Humanos espécies (HRV) -2,-9,-14,-15,-29,-39,41,-42,-45,-5m,-59,-63,-70,-7 2,-85,-86, - e 89 por um ensaio padrão de redução do efeito citopático como se segue. A cada um dos noventa e seis (96) tubos de uma placa de cultura de tecido de 96 tubos de microtitulaçâo adicionaram-se 60 pl de um meio de manutenção de células Ohio H_ela /Meio Basal complementado com 5% de soro de feto de vitelo (FCS) .

A dois tubos adi cio naram-se 60 _zul de um iniciador de diluição apropriado de um composto de fórmula (I) e fizeram-se 2 vezes diluições para cobrir uma vasta gama de concentrações de composto. Subsequentemente adicionaram-se 120 _zul de uma solução infecciosa de vírus num Meio Basal de Eagle com 2% de tampão Hepes, 2% de FCS e 30 mM de MgCl₂ ^a todos os tubos, excepto aos controlos de célula e de composto. A referida solução de infecção de vírus possuii um valor TCID,.. (Dose infecciosa de cultura de tecido) de □o aproximadamente 100.

O valor TCDID^q é a dose de vírus que inicia o efeito citopático em 50% de células inoculadas. Tr feriram-se então 150 _zul das misturas do composto e virus assim obtidas para as placas com sub-confluente células Ohio Hela, que cresceram em 100 ^1 de meio de manutenção.

Em cada ensaio incluiram-se controlo de vírus,controlo de células e controlo de composto apropriados. Incubaram-se as placas durante 3 a 5 dias a 33°C em atmosfera de 5% de C0₂. Verificaram-se diariamente, por microscopia de luz sem mancha e leram-se quando os contiOlos de vírus apresentavam

100% de efeito citopático (CPE) e a titulação dos vírus

confirmou que um valor de TCID^ entre 32 e 256 tinha sido utilizado no ensaio. Tomou-se o valor de ICg_Q para cada série de composto-vírus como concentração em ng/ml que protegia 50% das células dos efeitos citopáticos relativamente aos controlos nâo tratados. No procedimento do ensaio padrão, ensaiaram-se os compostos contra dois quadros de rinovirus, um primeiro quadro constituído de serotipos HRV-2,-29,-39, 85,-9,-15,-51,-59,-63,-89,-4 e o outro quadro constituido de HRV- 42,-45,-14,-79,-72 e 86.

Determinou-se o valor IC_3o para cada serotipo rinovirus, e determinou-se a eficácia de cada composto em termos de valor Med·^ e do valor Med2/ que é o valor médio dos valores IC₅₀ de todos os serotipos do primeiro e segundo quadros respectivamente.

A tabela seguinte apresenta os resultados de ensaio com os compostos desta invenção.

Actividade de compostos anti-rinovirais
Comp. Ns	Med1(ng/ml)	Med2(ng/ml)
2	31	67
7	7	185
4	88	39

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1« Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou de um seu sal de adição ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que

   Het representa um radical da fórmula em que Z representa 0, S, So ou S0₂; θ

   4 5 5

   R representa ciano ou OOCR em que R representa hidrogénio, alquilo (C^-C^), aril-alquilo (0_χ-0₄), ciclo-alquilo (C^-Cg)-alquilo (C₁-C₄), alçuenilo (Cg-Cg), alquinilo ^^C3^C5^ ^{ou al<}?uil (C₁-C₄) -oxi-alquilo (C^C^, R⁴ represen ta um radical de fórmula (b-1) (b-2) (b-3)

   6 7 em que R e R representam individual e independentemente hidrogénio, alquilo (C^-C^), arilo ou aril-alquilo )} r! representa hidrogénio, alquilo (C^-C^), halo, hidroxi, trifluoro-metilo, ciano, alquil(C^-C^)-oxi, alquil (C^-C^-tio, alquil (C^-C^)-sulfinilo, alquil (C₁~C₄)-sulfonilo, alquil (C^-C₄)-oxi-carbonilo, alquil (C^-C^)-carbonilo ou arilo;
2. 2
3. 3 r e R representam individual e independentemente hidrogénio ou alquilo (C^-C^);

   X representa CH ou K?

   men representam individual e independentemente inteiros entre 1 e
4. 4 inclusivé sendo a soma de m e n igual a 3, 4 ou 5;

   Alq representa alcano (C^-C^)-diylo; e cada arilo representa fenilo opcionalmente substituido com 1 ou 2 substituintes individual e independentemente seleccionados entre halo, alquilo (C^-C^), trifluoro-metilo, alquil (C-pCp-oxi ou hidroxi.

   caracterizado por

   a) Se N alquilar uma amina de fórmula em que X, Alq, m, n e Het são como definido para a fórmula (I) com uma piridazina de fórmula (III)

   123 , em que R , R e R sao como definido para a fórmula (I) e W representa um grupo removível reactivo opcionalmente num solvente inerte à reacção;

   b) Se 0 alquilar um fenol de fórmula

   S em que R⁴ é como definido para a fórmula (I) com uma piridàzinamina de fórmula (IV) czr

   em que R , R , R , X, Alq, men são como definido para a fórmula (i) e W representa um grupo removível reactivo num solvente inerte à reacção para se obter um composto de fórmula (I-a-1)

   c) Se O alquilar um fenol de fórmula (V) um álcool em que R é como definido para a fórmula de fórmula (I) com (VI)

   12 3 em que R , R , R , X, Alq, men são como definido para a fórmula (I) na presença de uma mistura de azo-di-carboxilato de di-etilo e trifenil-fosfina num solvente iner te à reacção anidro obtendo-se assim um composto de fórmula (I-a-1) ?

   (VI) em que do na fórmula (I)

   12 3

   R , R , R , X, Alq, m.e n são com um reagente de fórmula como definiS (VII) em que R⁴ é como definido para a fórmula (I) e W representa um grupo removível reactivo num solvente inerte à reacção obtendo-se assim um composto de fórmula (I-a-1);

   e) se condensar um irnidato de fórmula (CHj z m (GHjín

   NH

   II

   X-Alq-C-O-C^ ^alquilo (VIII)

   12 3 em que R , R , R , X, Alq, men são como definido para a fórmula (I) com uma amina de fórmula .4 (IX) em gue Z e R são como definido para a fórmula (I) num solvente inerte à reacção obtendo-se assim um composto de fórmula

   N -N

   N X-Alq (CHj S 2 m (CH )

   2 n

   R (l-a-2)

   f) se fazer reagir um halogeneto de acilo de formula

   R •Ν X ^lGH2^Jm X

   N \

   <®2>η

   O

   II

   X-Alg-C-halo (X)

   12 3 em que R , R , R , X, Alg, men são como definido para a fórmula (I) com uma amina de fórmula (IX) em que Z e R são como definido para a fórmula (I), num solvente inerte à reacçao, obtendo-se assim um composto de fórmula (l-a-2);

   g) se condensar um intermediário de fór mula

   HZ

   R², R³, X, Alq, m com uma amina de (XI) como definido para e n são fórmula „1 em que R , fórmula (i) (IX)

   h) se N alquilar uma piridazinamina de fórmula em que Z e R são como definido para a fórmula (I), num solvente inerte à reacção, obtendo^se assim um composto de fórmula (l-a-2) ;

   (XII ) em que R , R , R , men são como definido para a fórmula (I) com um reagente de fórmula W-Alq-Het (XIII) em que Alq e Het são como definido para a fórmula (I) e W representa um grupo removível reactivo num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula (CH

   N

   N-Alq-Het (l-c) ;

   (CH )

   2 n

   i) Se N alquilar uma piridazinamina de fórmula

   N .(CH )

   2 m

   N-H (XII) ^<CH2>_n fórmula (I) com um reagente de fórmula O=Alq-Het (XIV) em que

   Het é como definido para a fórmula (i) e O=Alq representada um radical de fórmula Η-Alq em que dois átomos de hidrogénio geminado são substituídos [or oxigénio num solvente inerte à reacção, preparando-se assim um composto de fórmula (I-c);

   I

   j) se ciclizar um intermediário de fór- >

   mula

   N (CHj -W 2 m (oqÇ-K (XV) em gue R^x, R , R , men são como definido para a fórmula (I) e W representa um grupo removível reac tivo com uma amina de fórmula H₂N-Alq-Het(XVI), em que Alq e

   Het são como definido para a fórmula (I), num solvente inerte à reacção obtendo-se assim um composto de fórmula (I-c);

   k) se fazer reagir uma cetona de fórmula (XVII)

   1 2 ' em que R , R , R' men sâo como definido para a fórmula (I) com um ileto de fórmula R⁸

   R -P=Alq -Het

   R’ .8 (XIX) em que Het é como definido para a fórmula (I),

   0 9 0 r e R representam arilo ou alquilo (C.-C,); ou R represen9 — 0 9θ ta alquiloxi e R representa 0 ; e (R )P=Alq'- representa um radical de fórmula H-Alq- em que dois átomos de hidrogénio geminados são substituidos por (R ) P=, num solvente inerte à reacção, e se reduzir subsequentemente o intermediário assim obtido ^(CIÍ2’_m-X

   C=Alq'-Het (XXI)

   N (CHJ 2 n na presença de hidrogénio e de um catalisador num solvente inerte à reacção para se obter um composto de fórmula (I-d) em que Alq é como definido para a fórmula (I) ;

   1) se fazer reagir um aldeído de fórmula (XVIII) ο

   12 3 em que R , R , R , men são como definido para a fórmula (I) com um ileto de fórmula

   II

   R⁸-P=Alq-Het (XX) ι

   R em que Het é como definido para a fórmula (I),

   8 9 8

   R e R representa arilo ou alquilo (C.-C ), ou R representa

   9 — g ^9 θ alquiloxi e R representa 0 ; e (R )P=Alq- representa um radical de fórmula Η-Alq- em que dois átomos de hidrogénio 8 9 geminados são substituidos por (R )^R P^s, e em que falta um metileno, um solvente inerte à reacção, e por se reduzir subsequentemente o intermediário assim obtido.

   (XXII) na presença de hidrogénio e de um catalisador nuii solvente inerte à reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-d) t

   m) se fazer reagir uma cetona de fórmula (CH ) z m

   Ν

   C=0 (CH )

   2 n (XVII)

   2 3 , R , R , men sSo como definido para a fórmula (ί), com um reagente organo-metálico de fórmula M-Alq-Het (XXIII) em que Alq e Het são como definido para a fórmula (I) e M representa um grupo metálico num solvente inerte à reacção, e se desidratar e hidrogenar subsequentemente o intermediário assim obtido (XXIV) num solvente inerte à reacção adequada para se obter um composto de fórmula (I-d);

   n) se fazer reagir um aldeído de fórmula (XVIII) em que R , R , R , men são definido para a fórmula (I) com um reagente organo-metálico, se desidratar e reduzir o intermediário assim obtido num solvente inerte à reac ção para se obter um composto de fórmula (I-d);

   o) se fazer reagir um composto de fórmula

   Wn (CA?)

   2 m o

   II

   X-Alq-Het-C-OR (1-e) definido para a fórmula (I) e R^° è hidrogénio ou alquilo (C·^^), com uma amidoxima de fórmula

   NH„

   HO-N=C-R .6 z (XXV) em que R é como definido para a fórmula (I) num solvente inerte à reacção produzindo assim um composto de fórmula (CH₂)_n (CH ) z m (l-b-2);

   p) se fazer reagir um composto de fórmula (oh₂)

   X-Alq-Het-CN (1-f) <«2>η em que R , R , R , m, η, X, Alq e Het são como definido para a fórmula (l), com uma hidroxil-amina ou um seu sal de adição de ácido s por se fazer reagir a amidoxima assim formada com um ácido carboxilico de fórmula HOOC-R^ em que R e como definido para a fórmula (I) num solvente inerte à reacção, produzindo assim um composto de fórmula ou por opcionalmente se converter os compostos de fórmula (i) uns nos outros segundo procedimentos de transformação de grupos funcionais conhecidos na especialidade, e, se desejado, se converter um composto de fórmula (I) numa forma de sal de adição de ácido terapeuticamente activa por tratamento com um ácido apropriado ou, inversamente, se converter uma forma de sal de adição de ácido numa forma de base livre com alcali ou se converter um composto de fórmula (I) contendo protões ácidos num sal de adição de amina ou meta não tóxico activo terapeuticamente com base inorgânicas e orgânicas adequadas, ou se preparar as suas formas estereoquímicamente isoméricas.

   - 76 2e Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por se obter um composto em que men são ambos 2; R^ representa hidrogénio, alquilo (C -C ), halo,

   2 3 14 hidroxi ou alquil(C^-C^)-oxi; e R e R representam ambos hidrogénio.

   - 3« Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que R⁴ representa um radical de fórmula -OOOR^ em que R⁵ representa alquilo alquenilo (C^-Cg) ou alquil (Cj-C^-oxi-alquilo(C^-C₄), ou R⁴ representa um heterociclo de fórmula (b-2) ou (b-3) em que R^ representa hidrogénio ou alquilo (Ci~C₄).

   - 4s Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto em que Het e um radical de fórmula (a-1) ou um radical de fórmula (a-2) em que Z representa 0 ou S; R¹ representa alquilo(C^-C^ ou halo; e R⁴ representa alquil(C^-C₄)-oxi-carbonilo ou um 1, 2,4-oxa-diazol-5-ilo de fórmula (b-2) em que R^ representa alquilo (^-C^,).

   - 5s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Het representa um radical de fórmula (a-1); R^ representa metilo,

   2 3 cloro, bromo ou iodo; R θ R representam ambos hidrogénio;

   m e n representam amboe 2. e R representa metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou 3-etil-l, 2,4-oxadiazol-5-ilo.

   - 6S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em gue Het representa um radical de fórmula (a-2) em gue Z representa O

   1 2 3 ou Sj R representa metilo, cloro, bromo ou iodo; R e R representam ambos hidrogénio; m e n representam ambos 2;

   e R representa metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou 3-etil-1, 2, 4-oxa-diazol-5-ilo.

   - 7s _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um dos seguintês compostos:

   2-/-/^-1- (6-cloro-3-piridazini 1) -4-piperidiniJL7metil^7-6-benzo -tiazol-carboxilato de etilo,
5. 5-/ 2-/ 1-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil/etoxi7-2-tiofeno-carboxilato de etilo ou

   2-/ 2-/ 1-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidinil7etil7-5-benzoxazol-carboxilato de etilo.

   - 8fi Processo para a preparação de uma composição antiviral caracterizado por se incorporar um veículo inerte e, se desejado, outros aditivos, e como ingrediente activo uma quantidade eficaz antiviralmente de um composto de fórmula geral (I) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7.

   - 9« Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a composição incorporar adicionalmente uma ciclo-dextrina ou um seu derivado.

   A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americano apresentado em 15 de Maio de 1989, sob o ns de série 351,754 e do pedido britânico apresentado em 16 de Maio de 1989, sob o ns 89.11.158.7.