PT94075B - Processo para a preparacao de derivados de milbemicina - Google Patents
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Description
Estes compostos são úteis no tratamento da helmintíase nos seres humanos e nos animais.
□ processo para a sua preparação consiste, por exemplo, na (hidratação e) ciclização de um composta com a fórmula (II):
OH (II) •i o _ í o em que R1 a R tém os valores indicados anteriormente e Rtí é hidrogénio ou alquilo inferior.
presente inventa relaciona-se com novos compostas ari ti-hslmínticos, com processos para formulações farmacêuticas que os contêm, em medicina humana ou veterinária.
a sua preparaçáD, com e com a sua utilização
As milbemicinas e avermectinas constituem um grupo de antibióticos macrólidos que têm sido preparados por meio da cultura de microorganísmos e são descritas inter alia 6B-A-1, 390.336, J. Antibiotics 29(3), 76-14 a 76-16 e 29 (6), 76-35 a 76-42, BB-A-2 170 499, EF-A-0 073 660 e EP-A-0 204 421. Apresentam actividade anti-helmíntica. Outras mi 1bemicinas e avermectinas anti-belminticamente activas são descritas em GB-A-2 176 ISO, EP-A-0 212 867, EP-A-0 237 339, EP-A-0 241 146, EP-A-0 214 731, EP-A-0 194 125, EP-A-0 170.006, e US-A-4.285.963.
anteriores em que R é metoxi ou hidroxi, Rb é hidrogénio, Rc é hidrogénio, pentanoiloxi, heptanoiloxi, ou 2-meti1hexanoi1oxi, e R,c! é metilo ou etilo, com a condição de que quando Rc é hidrogénio, Ra é metoxi; ou Rrt è metoxi ou hidroxi, Rb é hifrogénio, Rc é
2-meti lbutanoi loxi , 2,4-dimetilpent-2-enoiloxi , ou 2,4-dimeti 1 pen tsnrjiloxi, e Rd é metilo cu etilo, CDm a condição de que quando Rd é etilo, R’a é hidroxi e Rc é 2,4-dimeti1pentanci1oxi; ou Ra é metoxi ou hidroxi, Rd é o grupo com a fórmula:
(4
(α-L-oleandrosi 1 > -α-U-oleandrosiloxi ) , R hidroxi, e R
1-metil propilo.
em que Re é hidrogénio ou E 2-metil 2-butenoiloxi, e Rf é metoxi ou hidroxi, com a condição de que quando Re é E 2-metil 2-butenoi loxi, R^ é metoxi,,
EF'-A-Ô3254ó2 (USbN 299.933) descreve compostos com a fórmula (C) :
em que
Rg segue:
Composto
VM4813Õ
e F?‘ são tal como
R9 estão indicados no quadro que se
O-CO-CH(CH,)
VM48Ó33
O-CO-CH=C (CH,)
VM47704
VM48Ó42
O-CO-CH,-,
O-CO-CH^
-CH(CH,)7
EP-A-0 28S 2Ô5 (USSM 183.581) apresenta compostos com a fórmula (D) :
J (D) j V em que R: é hidroxi ou metoxi e R e R são iguais ou diferentes e cada um deles é seleccionado de entre hidroxi, alcoxi, aciloxi, sulfoniloxi, oxo protegidos facultativamente e oximino substituído em 0 facultativamente.
EP-A-D 259 779, EP-A-0 293 549, EP-A-0 307 225 e
GB-A-2192Ó3Õ descrevem compostos com a fórmula (E):
em que R1 e hidroxi ou metoxi protegido facultativamente, Rm e hidroxi, oxi protegidos facultativamente, ou um grupo imino tal coroo oxiimino substituído em □ facultativamente, hidrazona substituída em N facultatívamente, ou semicarbazona substituída em I! facultativamente, Rn é metilo, etilo ou isopropilo, e a linha tracejada é uma dupla ligat;:ão ou um grupo epóxido.
em que κ é hidroxi ou metoxi protegido facultativamente, R é hidrogénio ou um resíduo de açu.car, é hidroxi, oxo protegidos facultativamente, ou um grupo imino tal como oxiimino substituído em 0 facultativamente ou hidrazona substituída em N facultativamente, e R' é isopropilo ou sec-butilo.
Rensa-se que configuração absoluta dos compostos com as fórmulas <A) a (F) seja como se segue:
Β
Rc
Descobrimos agora que é possível preparar novos compostos a partir de materiais de partida tendo um substituinte hidroxi na posição C-22, tais como os compostos das fórmulas (A) a (D) anteriormente descritas e os compostos descritos na EP-A-0 334 484, e que estes compostos são úteis como compostos anti-helmínticos activos.
De acordo cpm o presente invento proporciona-se um
,5 (I)
2 em que F< é hidrogénio ou hidroxi protegido facultativamente; R é alcóxi, hidroxi protegido facultativamente, oxo ou oximino substituído em 0 facultativamente; R’ é hidrogénio, hidroxi protegido facultativamente, ou um grupo 4 -(α-L-oleandrosil>-«-L-oleandrosiloxi ou α-L-oleandrosiloxi em que o grupo hidroxi terminal é protegida facultativamente; R4, R1*', R^ e R? são iguais ou diferentes e cada um deles é hidrogénio ou um radical orqSniθ co; e R é um grupo amino ou imino substituído facultativamente tal como um oxiimino substituído em □ facultativamente, hidrazona substituída em N facultativamente, ou semicarbazona substituída em N facultativamente; com a condição de que o composto com a fórmula (I) não seja um composto com a fórmula (E) ou (F) anteriormente referida ou um composto apresentado em EP-A-0 307 22Θ.
Tipicamente, R'2' está na configuração a mostrada nas fórmulas (A) a < ΕΞ > anteriores. Quando R está na CDnf iguração β então é opcionalmente e de preferência hidroxi protegido, e/ou R^ é de preferência hidrogénio, e/ou R^ é de preferência metoxi ou opcionalmente hidroxi protegido.
De preferência, (a)’ guando R^ ê hidroxi protegido t ‘ · * 4 facultativamente, R é hidrogénio, e/ou (b) quando R é metilo e i-.u
I-: e
R° são hidrogéríio.
.7 não tem qualquer um dos ,4 indicados no Quadro I aqui a seguir, e/ou (c) guando R' é RA ' 7 f— vj e F\ e valores metilo valores é ambos são hidrogénio, R' não tem qualquer um dos o
indicados no Quadro II aqui a seguir, e/ou (d) quando FT não metoxi ou hidroxi protegido facultativamente, R^ e R'-' são hidroaénio.
s
Certas compostos com a fórmula (I) em que R é hidroxi ou oxo protegido facultativamente são também novos, e esses compostas constituem um outro aspecto do inventa.
Assim, um aspecto particular do invento proporciona um a condição de que (a) quando R, R~ e Z são hidrogénio e R^ composto com a fórmula (I) tal como foi aqui definido anterior8 mente em que R é hidroxi ou oxo protegido facultativamente, com Λ é
não tem qualquer um dos valores indicados metilo, então R no é
Qudro III aqui a seguir, (b) quando R’ não é hidrogénio, R metilo e R'' e R^ são hidrogénio, então R7 não tem qulaquer um dos valores indicados no Quadro IV aqui a seguir, (c) quando R'-', RJ e R° são hidrogénio e R4 é etilo, então R7 não é (Z)-4-meti1-pent-2-en-2-ilo, e (d) quando R' não é hidrogénio, R^ é metilo, e R'-' é hidrogénio, a posição 25 não é substituída do mesmo modo que o composto III de U3-A-4.2S5.963, e (e) não é um composto apresentado em ER-A-Q 317 148, EP-A-0 307 220, EP-A-0 308 145, EP-A-Q
350 187 ou EP-A-0 335 451.
QUADRO I
-CH(CH3)2, -CH(CH3)C2H5
QUfiDS'0 11
Ç-iUfiURQ III :í
X
R9 é metilo, etilo ou isopropilo RlO é 7 alquilo, fenilo ΟΓ C7--14 fenalquilo
X é halogénio
R é metilo, etilo ou isopropilo.
QUADRO IV
1-me t i 11 i oe ti lo , ciclobutilo, ci clopenti Io , ciclc> hexilo, 2-metilciclopropilo, ciclohex-3-enilo, ou tien-3-ilo.
De preferência, quandD é metilo e R' são hidrogénio, R' não é um grupo:
o 1 ft em que R' é metilo, etilo ou isopropilo e R é alquilo, fenalquilo ou fenilo.
έ também preferido que, qu.ando R^ é metilo e Ru e R^ são hidrogénio, R' não seja seleccionado de entre o grupo consistindo em pent-2-ilo, 3-meti1but-2-ilo, hex-2-ilo, pent-4-en-2ilo, 1-ciclopropiletilo, cicloheptilo, 4,4-difluorociclohexilo,
4-metileneciclohexilo, 3-metilciclohexilo, ciclopenten-l-ilo, ciclohexen-l-ilo, tetrahidrofuran-4-ilo, tien-2-ilo, 3-furilo, e 2-c1orotien-4-i1 o.
5 a
Num aspecto particular, quando R é metilo e R e R são hidrogénio, R? não é um grupo 2-._θ alqui 1 tioalqui 1d ramificada em alfa; um grupo cicloalquilo substituído facultativamente por um grupo alquilo; um grupa C5_g cicloalquilo; ou um anel heterocíc1ico contendo enxofre.. Mais especialmente, R^ não é um grupo alquilo, alquenilD ou alquiltioalquilo ramificado em alfa; um grupo cic1oalqui1alqui1o em que o grupo alquilo é um grupo alquilo ramificado em alfa; um grupo C-t_q cicloalquilo substituído facultativamente por metileno ou um ou mais grupos alquilo ou átomos halo; um grupo C=;_.g cicloalquenilo; ou um anel heterociclica contendo oxigénio ou enxofre que pode ser substituído facultativamente por um ou mais átomos halo.
Num aspecto ainda mais particular, quando R é metilo e ô 7
R~ e R são hidrogénio, R não é um grupo C„-C alquilo, alquini' o o lo,alcoxialquilo ou alqúi 1tioalquilo ramificado em alfa; um grupo
C^-C- cicloalqui1alquilo em que o qrupo alquilo é um grupo vJ O qrupo C-.—C„ cicloalquilo ou -2’ o
5-alquilo ramificado em alfa; um cicloalquenilo, podendo qualquer um deles ser substituído facultativamente por metileno ou um ou mais grupos C^-C^ alquilo ou átomos halo; ou um anel heterocíclico com 3 a b membros contenda oxigénio ou enxofre o qual pode ser saturado, ou completamente ou parcialmente não saturada e que pode ser substituído facultativamente por um ou mais grupos C· -C. alquilo ou átomos halo. Mais 7 14 especialmente, R não é um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo ou alqui1tioalqui1 o ramificado em alfa; um grupo cicloalquilaiquilo em que o grupo alquilo é ramificado em alfa; um grupo cicloalquilo ou cicloalquenilo, podendo qualquer um deles ser substituído facultativamente por metileno ou um ou mais grupos alquila ou átomos halo; ou. um anel heterocíc 1 ico contendo oxigénio ou enxofre que pode ser saturado, ou completamente ou parcialmente não saturado e que pode ser facultativamente substituído por um ou mais grupos alquilo ou átomos halo.
úe acordo com um outro aspecto preferido, quando R é etilo e R~ e R* são hidrogénio, R^ não é (Z)-4-rneti 1-pent-2~en-2- i 1 o .
De acorda com ainda outro aspecto preferido, quando R^ é metilo e Rd é hidrogénio, a posição—25 não é substituída do mesmo modo que a do composto III da Patente dos E.U.A. No. 4.285.763.
Grupos protectores apropriados para hidroxi incluem TBDMS (t-butildímetilsi1ilo), e acilo. Outros grupos protectores são descritos em, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis Theodora W. Sreene, Wiley-Interscience 1931 Ch 2, 10-36.
' 4 7
Quando qualquer um de R a R é um radical orgânico ele pode ser vantjosamente seleccionado de entre o grupo consistindo em alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocic1i1o, mono-, bi- e tri—cicloalqui1 o, mono-, bi- e tri-cicloalqueni1o e aralquilo.
Tal como ramificado, mais alquila, e alquilo mais especialmente alquinilo.
é aqui usado alquilo inclui linear e especialmente C. , . . . , r 1-lL, particularmente Cl-ó e alquenilo incluem C_, ,n,. linear e ramificado, '2-12: particularmente C_,_£ alquenil
7
Quando qualquer um de R a R comprende uma metade alquilo, alquenilo ou alquinilo essa metade pode ser facultativamente substituída por um ou. mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em hidroxi, alcoxi, alquiltio, oxo, halogénio, trifluorometilo, e amino substituído facultativamente.
Qu.a.ndo usada aqui a expressão arilo inclui fenilo e naftilo substituído facultativamente com até cinco, de preferencia até três, grupos seleccionados de entre halogénio, grupos alquila, arilo, alcoxi, alquilo substituído com halo, hidroxi, amino,nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, a lcox icarboni 1-< C^_^)-alqui lo , C._£ alquilcarboniloxi, ou a 1 qu. i 1 c a r bon i 1 o.
\
A expressão heterociclilo inclui aneis simples ou fundidos, saturados, não saturados- e aromáticos compreendendo até quatro hetero átomos no anel se1eccionados entre oxigénio, azoto e enxofre e substituídos facultativamente com até três halogénio, grupos C. , alquilo, C, , alcoxi, halo-(C. ,)-alquilo, hidroxi, amino, carbcxi, C, , alcoxicarboni1 o, C, , alcoxicarbonil(C, , )1 — o > 1 c· 1o alquilo, arilo ou oxo. ‘ ftpropriadamente o anel heterocíc1ico compreende de 4 a 7 átomos no anel, de preferência 5 ou ó átomos.
A expressão halogénio” refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
Substituintes particularmente apropriados para um grupo amino ou imino tal como oxima, hidrazona ou semicarbazona incluem um ou mais radicias orgânicos tal como foi definido aqui anteri4 7 ormente para R a R , por exemplo os substituintes indicados em EP-A-0 288 205, EP-A-0 259 779, EP-A-0 260 537, EP-A-0 260 536,
6B--A-2 192 830, e EP-A-0 307 225.
Os especialistas nesta técnica tomarão em consideração que um grupo imino substituído em N tal como uma oxima pode existir como um isómero E ou Z, ou como uma mistura de isómeros E e Z e que os isómeros E ou 2 podem ser convertidos no outro isómero ou na mistura cie isómeros por técnicas normalizadas tal como tratamento com ácido.
Tal como são aqui uasados mono-, bi- e tri-cicloalquilo incluem grupos C
3-20 ’ especialmente C-, >-12’ mais especialmente , e mono-, bi- e tri-cicloalqueni lo incluem grupos , especialmente C^_^, mais especial mente C^g. Quando qualquer um de R^ a Ry compreende uma metade mono-, bi- ou tri-cicloalquilo '4-8 : ou mono-, bi- ou tri-cicloalquenilo, essa metade pode ser substituída tal como foi indicado anteriormente para alquilo, alquenilo, e alquinilo, e/ou por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em metileno e alquilo. Grupos bicíclicos e tricíclicos podem ser fundidos ou ligados por ponte e são de preferencia ligados joor meio de um átomo de carbono que ê comum a dois aneis.
Λ
7
Quaisquer dois de F( a R podem ser tomados conjuntamente com o(s) átomo(s) çie carbono ao qual estSo ligados para designar um grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo ou heterocic1ilo o qual pode ser substituído facultativamente tal como foi indicado anteriormente.
Num aspecto preferida do invento, R é hidrogénio, R^ é roetoxi ou hidroxi, e R'-' é hidrogénio.
S A
Num aspecto particular do invento, R*- e R são hidrogénio, um de R
J O4 outro de R
7 a R é hidrogénio ou alquilo, tal como metilo, e o 7 a R' é um radical orgânico, mais especialmente um grupo arilo, cic1oalqui1o, alquenilo, cicloalquenilo ou alquilo.
De preferência, R^ é um grupo hidroxi.
□ composto ou mistura de compostos de acordo com o invento é proporcionado apropriadamente sob uma forma substancialmente pura, por exemplo pelo menos 50Z puro, apropriadamente 60'/. puro, vantajosamente pelo menos 75X puro, de preferência pelo menos 857. puro, com maior preferência pelo menos 957. puro, especialmente pelo menos 9814 puro, sendo todas as percentagens calculadas como peso /peso. Uma forma impura ou menos pura de um composto de acordo com o invento pode, por exemplo, ser usada na preparação de uma torma mais pura do mesmo composto ou de um composto afim (por exempla um derivado correspondente) apropriado paira utilização farmacêutica.
Os compostos do invento apresentam propriedades parasiticidas, por exemplo contra nemátodos tais como Trichestronqylus colubriformis, e são úteis para o tratamento da helmíntiase em animais tais como os mamíferos, incluindo o ser humano e osanimais domésticos (ir>cluindo animais de lavoura).
Consequentemente o presente invento também proporciona um composta de acordo com o invento, para utilização no tratamento do organismo humano ou animal, especialmente para o tratamento de infestações endo- e ectoparasitárias e particularmente para o tratamento da helmíntiase dos animais domésticos e de lavoura.
A expressão helmíntiase inclui as doenças do homem e dos animais causadas por infestação com vermes parasitários tais como Strongyles, áscaris, ancilistamos, nemátodos que infestam os pulmões, vermes da filária, e nemátodos que parasitam o intestino humano. 0 composto pode também ser usado contra nemátodos que aparecem no solo ou que são parasitas das plantas.
Os compostos do invento são também activos contra os Artrópodes. 0 filo Artrópoda compreende insectos - tais como moscas que picam, piolhos, percevejos, escaravelhos e pulgas - e aracnideos - tais como ácaros e carrapatos.
Assim um aspecto amplo do invento proporciona um método para erradicar infestações por artrópodes ou nemátodos, método esse que compreende a aplicação de um composto de acordo com o invento ou de um seu derivado aos artrópodos ou. nemátodos ou ao seu meio ambiente.
presente invento proporciona assim uma composição pesticida compreendendo um composto de acordo com o invento ou um seu derivado juntamente com um veículo ou excipiente apropriado, tal como uma formulação aerosol.
presente invento proporciona também uma composição farmacêutica ou veter inár ia. ‘compreendendo um composto de acordo com o invento ou um , seu derivado farmacêuticamente aceitável juntamente com um veículo ou excipiente farmacêuticamente ou veterináriamente aceitável.
presente invento proporciona também uma composição farmacêutica ou veterinária compreendendo um composto de acordo com o invento ou um seu derivado farmacêuticamente aceitável juntamente com um veículo ou excipiente farmacêuticamente ou veterináriamente aceitável..
presente invento proporciona também um método de tratamento ou profilaxia de infestações endo- e ectoparasitárias, especialmente helmintíase de animais (incluindo pássaros e peixes), especial mente dos seres humanos e de mamíferos domesticados, que compreende a administração de uma quantidade não tóxica eficaz de um composto de acordo com o invento ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável , ou de uma composição de acordo com o invento, a um doente que dele necessite.
A composição de acordo com o invento pode ser formulada para administração de qualquer modo conveniente para utilização em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros anti-helminticos.
Em formulações apropriadas a droga pode ser administrada a animais oralmente (sob a forma de pasta, poção, bolus, cápsula ou comprimido), parentéricamente, percutâneamente, como um aditivo alimentar (por exemplo grânulos, pílulas ou pó), ou pode ser preparada sob a forma de uma formulação para pulverização de aerosol„
Os compostos do invento podem ser formulados sob a forma de u.ma mistura entre - -sí e/ou com outros anti-helminticos, insecticidas, acaricicjas ou. outras substâncias farmacológicamente activas.
A composição apropriada, consiste em material suficiente para proporcionar uma dose variando entre 0,001 e ICO mg de ingrediente activo por kg de peso corporal do animal por dose, mais apropriadamente entre 0,01 e 10 mg/kg por dose.
Uma composição de acordo com o invento pode conter apropriadamente de 0,1% em peso, de preferência de 1,0 a 60% em peso, do composto de acordo com o invento (tendo como base o peso total da composição), dependendo do método de administração.
Será tomado em consideração que, nalguns casos, será aconselhável repetir a dose administrada ao ser humano ou animal infectado ou potencialmente infectado com o composto do invento de acordo com regimes de dosagem convencionais usados com anti-he1m í ntic os.
o
Compostos com a fórmula (I) em que R é um grupo imino podem ser preparados fazendo reagir o correspondente derivado 23 Ceto com um composta contendo amino tal como uma amina, hidrctxilamina, hidrazina ou semicarbazida paira dar Drigem a respectivamente derivados do tipo onde R é imino, oxiimino, hidrazona ou semicarbazona substituído facultativamente. Processos apropriados
ΕΡ-Α-0 2ώΰ 536 e são descritos em EP-A-0 25? 779, EP-A-0 260 537,
GB—A—21926-jO .
g
Compostos com a fórmula (I) em que R é um grupo oxiimino substituído podem ser preparados fazendo reagir o corresoondente derivado hidroxiimino 23 com um aqente de? eterifif cação apropriado, por exèmpk) um haleto de alquilo na presença de uma base tal como triet.i lamina.
z
Além disso, o derivado 23-Ceto pode ser reduzido dando origem a álcool usando um agente redutor hidreto aporpriado tal como borohidreto de sódio, ou L-selectrido /Trade Mark Aldrich Chemical Co.).
Um derivado 23-imino pode ser reduzido dando origem à correspondente amina usando um agente redutor apropriado tal como cianoborohidreto de sódio, □ derivado 23—Ceto pode ser obtido por hidratação e ciclização de um composto com a fórmula (II):
n ó
H (II) em que R a R tem os valeres indicados anteriormente, e R é hidrogénio ou alquilo inferior, mais particularmente C1_?. alquilo.
acetileno (II) pode ser hidratado e ciclisado para dar origem ao derivado 23-Cetq pela acção de um ácido aquoso na presença de um sal de mercúrio aporpriado tal como óxido mercúrico. Outros métodos para a hidratação de acetilenos são contidos em textos padrãao por exemplo The Chemistry of the C-C Triple Bond Ed S Ratai Publ Wuley: New York e referências ali citadas.
derivado 23-ceto pode também ser obtido por ciclisação de um composto com a fórmula (V)
7 1B em que R a R' e R tè'm os valores indicados anteriormente, e R^’ é opcionalmente uma cetona protegida tal como um acetal, por exemplo por tratamento com ácido aquoso, seguido, se requerido, par remoção de qualquer grupo prctector.
Alternativamente, compostos com a fórmula (I) em que R s oxo ou oxiimino substituído podem ser preparados ciclizandD um composto com a fórmula (IV):
« (IV) «t S 18 em que R' a R e R têm os valores indicados anteriormente, por exemplo por tratamento com ácido aquoso.
Deve ser tomado em consideração que a configuração em C21 do composto com a fórmula (I) será submetida a controla termodinâmico (tal como é discutido por exemplo por P. Deslong-
| cbamps et al, | Canadian J. Chem. Cl.981.1 | 59, | 11Ô5): | pensa- | -se que | o | |
| epímero em que | a configuração em | C-21 | se | encontra | tal | como | nos |
| compostos que | ocorrem naturalmente | com | as | fórmulas | (A) , | (B) e | (C) |
obtidos è normalmente favorecido térmicamente.
Compostos com as fórmulas (II), (IV) e (V) podem ser a partir de compostos com a fórmula (III):
Ο1 em que R a meio de vias
(III)
R'-' são tal como foram definidos indicadas no Esquema I a seguir:
anteriormente, por
Notas (i) MC^C.CR^R^.CR^R^OP onde M é um açjente de metalação tal como Li ou BrNg e P é um grupo proteotor por exemplo uin grupo protector de ácido lábil tal como THP (tetrahidropiranilo).
(ii) R13OH/H+ (iii ') MCHOCR 3.CR 4R 5. CR 6R 7 OP (iv) MCHnC(DP)ri.CR4R5.CRòR70P
Podem ser preparados compostos com a fórmula (III) tal como foi descrito em EP-A-0 31? 142 (USSN 265.509) por clivagem dai. ligação carbono-carbohD 21-22 de um precursor tendo um substituinte hidroxi em C22, tal como compostos com as fórmulas (A), (0) , (C) e (D) .
con heci d as nest a exemplo, Natural
Os especialistas nesta técnica tomarão em consideração o facto do processo do invento poder ser aplicado a essencialmente qualquer milbemicina ou avermectina tendo um grupo hidroxi (ou oxo ou. oxima) protegido facultativamente presente na posição C22. Além disso, os compostos com as fórmulas (I) e (III) podem ser ainda modificadas usando técnicas que são por elas mesmas bem especialidade e que são descritas em, por Products Reports 3 (2) C1986387 et seq. e
Macrolide Antibiotics C19843 Ch. 14, 553 et seq. Assim, um amplo aspecto do invento proporciona qualquer milbemicina ou avermectina com a fórmula parcial (i) aqui a seguir indicada, assim corno um processo para a suai preparação que compreende (hidratação e) ciclização de uma milbemicina ou avermectina com a fórmula : i a 1 ( i i ) (iii) ou (iv) aqui a seguir indicada:
(iii)
8 18 em que R a R e R têm os valores indicados anteriormente; e/ou, facultativamente, convertendo um composto com a fórmula (i) num composto diferente com a fórmula (i) tal como foi aqui anteriormente indicado.
Um outro aspecto amplo do invento proporciona um novo processo para a preparação de milbemicinas e avermectinas com a fórmula parcial (v):
o4
R a o 17 „
R são em que seleccionado de entre hidrogénio e um radical orgânico; e R um hidroxi facultativamente protegido, dxo, ou um grupo amino ou imino substituído facultativamente tal como oxiimino facultativamente substituído em 0, ou hidrazona ou semicarbazona vamente substituída em W, processo esse que compreende ção e) ciclização de uma correspondente milbemicina du avermecti na com a fórmula parcial (vi), (vii) ou (viii):
iguais ou diferentes e cada um deles ,19 facultati(hidrata-
4 (viii) (vi) (vii>
J
19 em que R a R tem os valores indicados anteriormente; e/ou, facultativamente, conversão de um composto com a fórmula (v) num composto diferente com a fórmula (v) tal como foi indicado aqui anteriormente.
Os precursores acetilénicos com a estrutura HO=:C. CR^RJCR^R^DP podem ser preparados usando os processos descritos em EP-A-0 353 959 (USSN 387.351).
Os precursores com a estrutura MCH^CR®. CR^R*JCRí>R70P podem ser preparados por tratamento de um composto com a fórmula OH_j.CR®. CR^R^CR^R^OP com um aqente de metalação apropriado tal como π-butillitio num solvente inerte tal como THF a baixas temperaturas por exemplo a cerca de -7Ô°C.
Os precursores com a estrutura MCH^C(OP)^.CR^R^CR^R^OP podem ser preparados usando processos análogos aos descritos em EP-A-0 353 959.
Os Exemplos que se seguem ilustram o presente invento.
«( yT
VS 47709 é o composto com a fórmula (III) em que R-1 e R são o
ambos hidrogénio e R*“ é metoxi. VS 48927 é o composta com a 13 o fórmula (III) em que R e R'' são ambos hidrogénio e R~ é hidroxi protegido com TBDMS. Mi 1bemicina X representa a estrutura que se segue: ς >
')
Exemplo 1 (24R, 25S)-24-metil-23-Qxo-25-fenil-milbemicipa X.
I
Uma mistura de (3S-, '4S)-3-meti 1-4-feni 1-4-( t-butildime» I— tiIsililoxi)-l-butino (2,36 g, 8,6 mmol) e THF seco (40 ml) foi arrefecida até -78°C éob azoto. Butillítio 1,6 M em hexano (4,7 ml, 7,5 mmol) foi adicionado gota a gota com agitação e a agitação foi mantida a -78C’C Í2h) . Uma solução de VS 48927 preparada tal como foi descrito nos Exemplos 1 a 3 de EP-A-0 319 142 (USSN 265.509) (1,2 g, 2,2 mmol) em THF seco (4 ml) foi rápidamente adicionada e a mistura foi agitada a -78°C (20 minutos). Uma solução de ácido acético (1,5 ml) em THF (10 ml) foi arrefecida até -78°C sendo então rápidamente adicionada à mistura da reacção. Após aquecimento até T.A. adicionou-se solução de cloreto de amónio-IM (100 ml) e a mistura foi extraida com éter (3 x 40 ml). Os extractos etéreos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturado <40 ml), secos (MgSO^) e evaporados .
resíduo foi dissolvida em metanol (20 ml). AdicionDU,7*1 ~se ácido toluene-4-sulfónico (ca 200 mg) e a mistura foi agitada à T.A.(17 horas), tratada com água, (100 ml) e extraida com éter (3 x 40 ml). Os extractos etéreas combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturado (40 ml), secos (MgSO^) e evaporados. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna :em gel de sílica com petróleo leve (p.e. 4O-60°C)-acetato de etilo, 3:2 como eluente (rendimento 0,96 g).
Uma porção do produto intermediário anterior (197 mg, 0,32 mmol) foi dissolvida em metanol (6 ml). Adicionou-se uma solução de óxido mercúrico (7 mg, = ,03 mmol) numa mistura de ácido sulfúricc· concentrado <0,1 ml) e água (3 ml). A mistura da reacção foi agitada á T.A. (3 h. ) , tratada com água (5Θ ml) senda então extraída com diclorometano (3 x 2Ό ml).
Os extractos de diclorometano combinados foram secos >
(MgSO^) e evaporados. 0 hesíduo foi fraccionado por cromatografia de coluna em gel de sílica com petróleo ligeiro (p.e. 40·-6θ°Ο-acetato de etilo, 2:1 como eluente dando origem a (24R,25S)-2417
-metil-2ο-οχο-25-feni1-milbemicina X (125 mg). ~C r.m.n. (27©
MHz; CDC1-.) incluiu S 205,7©, 139.20. 128,53, 128,35, 127,50,40,•2·
45, e 9,29 ppm.
Exemplo 2 (245, 25S)-24-metil-25-metoxiimino-25-fenilmi1bemicina X.
(24R, 25S)-24-metil-23~oxo-25-feni1-mi1bemicina X (203 mg, 0,34 mmol) foi dissolvida em metanol (2Θ ml). Adicionou-se uma solução de clorohidreto de metoxilamina (204 mg, 2,43 mmol) em água (4 ml) e a mistura foi agitada à T.A. (4 horas). A massa do metanol foi evaporada e o resíduo foi tratada com água (50 ml) sendo então extraído com diclorometano (3 x 20 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e evaporados. Q resídua foi fraccionado por cromatografia de coluna em gel de sílica com petróleo ligeiro (p.e. 40-60°C)-acetato de etilo, 2:1 como eluente dando origem a (24S, 25S)-24-metil-23-metoxiimino-25-feni1-mi1bemicina X como um isómero simples. r.m.n. (270 MHz; CDCl^·) incluiu $ 155,43, 139,37, 128,32, 128,26,
61,40, 40,63, e 11,01 ppm»
127,61,
Os compostos que se sequem com a fórmula (I), em que R^-R-r^H, foram preparados usando os métodos dos Exemplos 1 e 2. Através dos Exemplos, os precursores acetilénicos com a fórmula cr 6 7
HC=C„CR R^CR R OP foram preparados usando as vias descritas em EP-A-0 353 95? (USSN 337.351):
#
Exemplo 2 A tratamento de, uma solução metanólica do composto com ) HC1 21Ί durante ló h deu uma pequena quantidade do isómero Z que foi. separado do isómero E por TLC prep. (Si0o hexano/acetato de etilo (2:1).
TABELA
| PRECURSOR ACETILENICO | VIA DE PREPA ÇÃO | A Ε B | A Ε B | A Ε B | 03 | m | 03 ω < | X |
| GRUPO P PROTECTOR | TBDMS · | TBDMS | TES TBDMS’ | TBDMS 1 | π TBDMS | TBDMS | TBDMS | |
| 00 tf | ff | m X U u Ο ω \ s 2 O ||2 ω | O II | o II | O II | UJ ó O kl X 0) y e Ol O V tn Z —1 II .2 O Ό | ω Q) o X P II | |
| m OS | X | X | X | X | X | X | X | |
| KO Λ | X | X | X | X | X | X | X | |
| ·* OS | n X O | m X O | X | a | r' Λ. | X | ||
| r* tf | in X vO O | m X O | cn X a U 1 -PI | cn X v O 1 -P| | \ , ./ | |||
| CM tf | OH | OH | HO | n X O o | OH | •t» o | X o | |
| Prep. as per Ex . No | r—( | CM | i- VER ABAIXO | f—1 | r—I | VER ABAIXO | CM | |
| 0 Z X CJ | r—4 | <N | ΓΊ | vr | lD |
| PRECURSOR ACETILENICO | VIA DE PREPARAÇÃO | < | η Ό <uC (0 < | < | < | < | < | |
| GRUPO P PROTECTOR | ω X Q ca H | w • X Q ca Ei j | TBDMS | ω X Q ca E-* | w X e-< | co w | w Cd | |
| co eu | O II | O II | o η m X <u U Ê Os_ ° X 01 ις | =tr*3 E isomero | o II | o II | o <n Ui X ω o e Os O X tn h: | |
| m ai | X | X | X | X | X | X | X | |
| 05 | X | σ> X Xl> O 1 -p u V -p | X | X | X | X | X | |
| XJ· 05 | <n X O | X | m X O | m X O | n X O | X | X | |
| r* 05 | r-4 r-l X \£> O 1 O r-1 υ Ή ο | X | r4 rH X u 1 o r-i υ >1 u | cn X •^· O 1 -PI | cn X «3· O 1 •PI | í- | ||
| CN 05 | X ο | X O | X o | X o | X o | X o | X o | |
| Prep. as per Ex. No 1 | rH | r-H | CN | (N | r—4 | r—4 | <o | |
| 0 2 X ω | co | σ> | o 1—4 | <—4 <—4 | (N •—i | m «“4 | ΤΓ r—4 |
| PRECURSOR ACETILENICO | | VIA DE | PREPARAÇÃO | < | ffl <u < | < | < | < | < | < |
| GRUPO P | PROTECTOR | | X ω Eh | X X ' Q x Eh | x X Q X E-i j | V) X Q X | x X Q X Eh | X X Q X Η | X X Q X Eh | |
| ao | n X Ul O <u C> E \ O 2 « ir N | o <s u X 0) X O O 2*u w / Ή X u U | o n Ui X 0) O E ° 2 w ΙΓΗ ω | o <n Ui x ω U E o- o 2 tn u ω | O II | o n ui X <U U E CX O 2 w ll'* ω | n o X Ul U <1) Έ cs ; | |
| Lf) tó | X | X | X | X | X | X | X | |
| Ό CU | X | X | X | X | X | X | X | |
| X | X | m X O | in X (S O | σ> X 5j> O 1 | X | X | X | |
| r* K | m X u | rH r—1 X LO u 1 0 rH u u | Ol m X \o O | X LO O co X O 1 ^3* | 51· X νθ O n X O 1 q· | X LO O co X u | ||
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| Prep. as per Ex. No 1 | LO | CS | CS | CS | r—< | LO | LO | |
| Ex . No | Lf) i-H | LO | Γ-* r-4 | co r—1 | σ> i-H | O CS | r—H OJ |
| PRECURSOR ACETILENICO | VIA DE PREPARAÇÃO | x | 'COMPOSTO • COMERCIAL » | > | < | < | < | < |
| GRUPO P · PROTECTOR | f ω 2 Q X Η | x 2 Q ,X Έ-· | cn 2 Q X Eh | X 2 Q X | X 2 Q X Eh | x ω E-< | x ω Eh | |
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| 0 2 X ω | CS CS | m CS | CS | lT> <S | CS | Γ* CS | CO CS |
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| ° 2 CL, | M ω H | CO w E-i | « ω E-i j | ω . X E-· | cn X Q CQ E | ω X Q CQ E-i | ω ω E-< | ω Cd E-· | |
| co « | 4J| 1 o σι Ui X 0) e u o O M \ -Ή 2 ll “ | V o σι Ui X 0) Ξ 8 s \ X l|N | o Ui ar η E X O’ 8 5 \ 2 N 11 ω | o Ui a> m E X 0 8 -2 \ X N ná | O n Ui X 0) O E O O \ t/J 2 H 11 w | O n Ui X <U o e o o λ. w 2 -H ll CSJ | o <n Ui X <D 8 § ll w | o Ul Φ E O X w O -H \ 2 N '1 ω | |
| LH X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| VO dí | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| K | X | ' X | X | m X u | X | X | ίϊ | X | |
| r* X | σι X ^3· u 4-> | CTi X u 1 -U | -^> | -Pl i σ\ X u | cn rH X ^o U 1 C| | m rH X vo U 1 Cl | -Pl 1 σ\ X O | ||
| <N ix | X O | X o | X o | X o | X o | X o | X o | •-ΓΗ O | |
| Prep. as per Ex. No | o K L -H w co > x> co | o X Ή C. CO φ n > (0 | LO | Ό | lO | LO | CM | VO | |
| Ex . No | lO m | r- m | co | σ> m | O T | <—< ΤΓ | ÍN | m ’Τ' |
| PRECURSOR ACETILENICO | VIA DE PREPARAÇÃO | CQ | m | ffl | ffl | m | ca | ca | |
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Exemplo .ΤΟ:;
S)-t-buti1 mi1bemicina
A uma solução de (4S > ~5,5-dinteti 1-4-trieti lsi 1 i loxi-1 ~ -hexino (B,3 g, 33 mmol) em THF (100 ml) a -78°C sob uma atmosfera de azoto adicionou-se bu.tillítio (1,6 M em bexano, 18,9 ml, 30 mmol) gota a gota durante um período de tempo de 5 minutos e a mistura foi agitada a -78°C durante mais 3 horas. Uma solução de VS 48927 (4,8 g, 8,6 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada à mistura que foi agitada a. -78*C du.rante mais 15 minutos. A reacção foi arrefecida bruscamente com uma solução fria ('%'-2õ°C) de ácido acético qlacial (10 ml) em THF (10 ml) e a mistura foi então deixada aquecer até 0°C. Adicionou-se solução salina (100 ml) e a mistura foi extraida com éter (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavadas com água, secos (MgSO^) e evaporados até um volume aproximado de 50 ml. Adicionou-se metanol (50 ml) e a solução foi novamente evaporada até um volume aproximada de 50 ml. Adicionou-se ácido 4-toluenessulfónica (1 g) e a mistura foi agitada a 20°C du.rante 1 hora.
Adicionou-se bicarbonato de sódio <100 ml) à mistura e o todo foi extraído com diclorometano (3 x 100 ml). 0s extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (100 ml), secos (MgSO^) e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromato— grafia de coluna, (sílica eluida inicialmente com diclorometano e subsequentemente gradiente de eluição com 10-607. de acetato de etilo em hexa.no) para proporcionar o metilacetal (3,35 q, 667.).
Eate produto (3,35 g, 5,7 mmol) foi dissolvido em metanol (25 ml) e adicionou-se gota a gota a 20°C uma solução de óxido mercúrico (56 mg, O,26 mmol) Agua (3,5 ml) e ácido sulfúriA mistura foi agitada a 20°C e a mistura foi extraída com co concentrado (0,75 ml, 14 mmol). durante 2 horas, adicionou-se áqua dicloroiristano (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio (100 ml), secas (MgSO^) e evaporadas para daV origem à cetona do título g)pura por r.m.n. + c.p.d.
(3,2
Exemolo 3A
Qxo-25(s)-t-buti1 mi 1bemioina X dimetil acet;
tratamento da cetona do exemplo 3 com metanol e ácido 4-toluenosulfónico durante 24 h deu o composto em título.
Exemolo 6
23-0x0-25(S)-t-buti1 mi 1bemicina X (50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvida em metanol (5 ml). Adicionou—se uma solução de clorohidreto de metoxilamina (50 mg, 0,60 mmol) em água (2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente (1 hora). A mistura da reacção foi concentrada e depois tratada com água (30 ml) e extraída com éter (3 x 15 ml). Qs extractos etéreos combinados foram secos (MgSO^) e evaporados. A nisturat 1:1 de oximas Z e E foi separada por meio de cromatografia de placa delgada preparativa em gel de sílica. com hexano-acetato de etilo, eluente.
1:1 como
A 23(Z>-metoxiimino-25<S)-t-buti1 milbemicina X foi.
M obtida sob a. forma de um sólido branco (rendimento 16 mg). / (FAB Na^/Noba) 622 EMNftl+ 5Ô% (intensidade relativa). Tempo de retenção da cromatografia líquida de elevada performance = 7,7 min .
f
A 23.(E)-metoxiimino-25(S)-t-butil milbemicina X foi
M obtida sob a forma de' um sólido branco (rendimento 16 mg). / (FAB Na /Noba) 622 CMNA3 25X (intensidade relativa). Tempo de retenção de cramatografiá líquida de elevada performance - 7,9 min .
CondiçSes da cromatografia líquida de elevada performance: Coluna Dynamax C18 (25 cm x 4,6 mm id) eluida com metanol - Agua, 9 : 1 a 1 ml/min monitorizada, a 245 nm.
* A relação depende do pH da mistura da reacção.
Exemplos 36 e 37 (E e Z) — t-butiloxiimino -25 (S)-t-butil milbemicina X
Adicionou-se clorohidreto de O—t-buti1hidroxilamina (50 mg, 0,4 mmol) a uma solução de 23-ceto-25(S)-t-buti1 milbemicina X (60 mg, 0,1 mmol) e acetato de sódio (300 mg, 2,2 mmol) em metanol (3 ml), A mistura foi agitada a 20°C durante 1 hora, adicionou-se água (10 ml) e a totalidade da mistura foi extraída com diclorometano (3 x 15 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (MgSO^) e evaporados até à secura.. A purificação por cromatografia de placa delgada preparativa
R.
de (placa alongada de sílica (Analtech ) eluida com acetato eti1o/hexano 2:5) proporcionou as oximas do título sob a forma de uma mistura 4:1 de isómeros de oxima E:Z (54 mg). 0 tratamento de uma porção desta mistura (30 mg 5 com metanol (2 ml) e ácidD clorídrico (1M, 0,2 ml) deu origem a uma relação E:Z 1:1 entre os isómeros da oxima. Os dois isómeros foram separados por meio de cromatografia de placa delgada preparativa (placa alongada de sílica eluida quatro vezes com c1orofórmio).
( Z )-t-buti lox i imino-25 ('ó )—t-buti 1 milbemicina X: cromatografia de placa delgada R^ = 0,5 (sílica eluida três vezes com 1,5X de etanol contendo c1orofórmio) m/z (FAB Na+/Noba> intensidade relativa) óó4 CMNal+ (957.) .
23(E)-t-butiloxiimino-25(S)-t—buti1 milbemicina X: cromatografia de placa delgada Rf=0,45 (sílica eluida três vezes com 1,57. de etanol contenda clorofórmio) m/z (FAB Na+/Naba) (intensidade relativa) óó4 CMNal+ (957.).
4Β
Tempos de retenção d< performance; coluna de sílica eluida com cloroformío/metanol n rn..
Tempo de retenção do z
Tempo de retenção do cromatografia líquida de elevada Dynamax 60A (25 cm x 4,6 mm id) 99:1 a 1 ml/min monitorizada a 245 isómero 23-Z = 14,2 min.
isómero 23--Έ = 15,4 min.
Exemplo 46
23(R)-hidroxi-25(5)-t-buti 1—mi 1bemicina X e epímero 23(5)
A uma solução de 5-0-triisopropi1si 1i1-23-0X0-25(S)-1-butil milbemicina X (50 mg, & 069 mmol) (que se pode obter a partir do composto do Exemplo 3) em metanol (5 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (10 mg, 0,26 mmol> e a mistura foi agitada a 20°C durante 30 minutos. Adicionou-se solução salina (25 ml) e a mistura foi extraída com éter (3 x 10 ml). Ds extractos de éter combinados foram lavados com água, secos (MgSO^) e evaporadas até à secura. 0 resíduo foi dissolvida em metanol (3 ml), adicionou-se ácido 4-toluenessulfónico (5 mg) e a mistura foi aqitada. a 20°C durante 16 horas. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio ( 10 ml) e a mistura foi extraída com diclorometa.no (3 x IO ml). Qs extractos orgânicos combinados foram lavadas com água (10 ml), secos (MgSO^) e evaporados para dar origem aos álcoois R e S crús. Os dois produtos foram separados e purificados usando placas alongadas para cromatografia de placa delgada preparativa. (Sílica eluida. com acetato de etilo/hexano 2:5) *—\
1) 23(R)-hidroxi-25(S)-t-buti1-mi1bemicina X (20 mg) cromatografia de placa delgada R^ = 0,45 (SiQ^/acetato de etilo/hexano 1:1); m/z (FAB Na+/Noba) (intensidade relativa) 595 CMNal+ (157.)..
2) 23(Ξ>-hidroxi-25íS)-t-buti1-mi 1bemicina X (9 mg) cromatograf ia de placa delgada R_j. = 0,35 (SiO^/Acetato de etilo/hexano 1:1); m/z (FAB Ma+/Moba) (intensidade relativa) 595 EMNa3+ (107.).
J
Exemolo 54 (a) 5-Acetox.i-23-csto-25(S)-t-butil milbemicina X
23-ceto-25(S)-t-buti1 milbemicina X foi acetilada com anidrido acética em piridina do modo habitual. A 5-acetoxi-23-ceto-25(S)-t-buti1 milbemicina X resultante foi purificada por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano-acetato de etilo 2:1 como eluente.
b' 5-Acetoxl-23-hidroxiimino-25(S)-t-buti1 milbemicina X
Uma solução ds clorohidreto de hidroxilamina (0,34 g, 4,9 mmol) em água (5 ml) foi adicionada a uma mistura de 5-acetoxi-23-ceto-25(S)-t-but.il milbemicina X (1,0 g, 1,6 mmol), acetato de sódio (0,78 g, 5,7 mmol) e metanol (30 ml). A mistura foi agitada à T.A. (45 minutos): Adicionou—se água (100 ml) e a mistura foi extraída com éter (3 70 ml).e0s extractos etéreos combinados foram secos (MgSO^) e evaporados dando origem a
5-acetoxi-2388%) .
hidroxi imino-25 ( S) butil milbemicina X (0,9 g;
(!-·25-<E e 2 )-Metoximet.oxiimir;o-25(S)-t-buti 1 milbemicina X ?
Iodeto de magnésio e metilo-3M (O, 4 ml, 1,2 mmol) foi adicionado gota a gota' a uma solução agitada de 5-acetoxi-23-gidrox.iimirio-25(S)-t-buti 1 milbemicina X (388 mg, 0,8 mmol) em HPMA í10 ml) sob uma atmosferã de azoto. Após 5 minutos, adicionou-se éter bromometi1 metílico (¢,07 ml, <3,8 mmol) e a mistura foi agitada à T.A. (1 hora). Adicionou-se éter (40 ml) e ácido clorídrico <3,5 Μ (50 ml) à mistura da reacção, A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 M, água, solução saturada de cloreto cie sódio, seca (MgSO^) e evaporada. 0 resíduo, metanol (10 ml) e hidróxido de sódio 1M (0,5 ml) foram agitadas em gelo (2 horas). Adicionou-se acetato de etilo (40 ml) e a mistura foi lavada com ácidD clorídrico <3,5M, água, seca (MgSO^) e evaporada. A purificação com cromatografia de coluna de gel de sílica proporcionou uma mistura de 23-(E e 2)-metoximetoxiimino-25(S)t-buti1 milbemicina X. Os isómeros E e 2 foram separados por cromatografia de placa delgada preparativa com hexano - acetato de etilo, lsl como eluente.
χ&ιπ;
2.5-(2.2-d imeti 1 propi 1 imino )-25 ( S)—t-buti 1 milbemicina X * ... «fc.' „ í
Uma solução de 23-ceto-25<S)-t-buti1 milbemicina X (60 mg, Θ,Ι mmol) e 2,2-dimeti1propilamina (0,2 ml) em tetrahidrofurano seco (5 ml) foi agiatada a 70°C na presença de ácido p-toluenessulfónico monohidrato (vestígio) e crivos moleculares 4A durante 16 horas. A solução arrefecida foi filtrada e concentrada até se obter um sólido castanho. A separação por cromatografia de coluna em sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexano ( 1 s 1 v/v) deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido. Espectro de massa FAB (NoBA/Na) m/z 6ó2 (MNa+).
Exemplo 57
25-(2,2-dimeti1propiIamino)25(S)-t-buti1 milbemicina X
A uma solução de 23—ceto-25(S)-t-buti1 milbemicina X (63 mg, 0,11 mmol) e 2,2~dimetiIpropi1amina <0,2 ml) em metanol (2 ml) à temperatura ambiente adicic>nou-se cianoborohidreto de sódio (7 mh, 0,11 mmol) e ácido clorídrico aquoso 2N (0,1 ml). A solução foi agitada durante 13 horas, vertida para água e extraída com acetato de etilo,, A fase orgânica foi seca (MgSO^) e evaporada até se obter um sólido branco. Separação por croinatografia de placa delgada em sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexanc (v/v 7:3) deu origem a ambos os produtos
23(R)- e 23(5)-. Espectro de massa FAB (NoBA-Na) m/z 664 (MNa <) para ambos os produtos.
Exemplo de referencia (preparação de precursor acetilenico para Exemplo 3) , >
5,5-dimeti l-l--he;:iri~4--Ol
J
3„3-Dimeti1-1,2-epoxibutano (10 g, 100 mmol) foi adicionado lentamente (durante 30 minutos) a uma mistura agitada de complexo acetileto de lítio etilene diamina (90%, 15,3 g, 150 mmol) e DMSO seco (40 ml) sob uma atmosfera de azoto. A temperatura. foi mantida a. 10-15°C ao longo da adição e a reacção foi agitada a aproximadamente 15°C durante mais 3 horas. A mistura foi arrefecida em gelo e tratada cuidadosamente com água arrefecida pelo gelo (200 ml). A solução de cãr escura foi extraída com éter (3 x 50 ml) e os extractos de éter foram secos (MgSO^) e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica eluida com RE/étsr 9il a 40-60°) para proporcionar o álcool (8,9 g, 717.).
Separação de 5,5-dimeti1-I-hexin-4-ol (a) Preparação de (S)-Q-acetiImandelato
Uma solução de íR,S)-5,5-dimeti1-l-hexin-4-ol (15 g, 119 mmol), ácido (S)-O-acetiImandélico (23 q, 119 mmol) e 4-dimeti1aminopiridina (1,45 q, 11,9 mmol) em diclorometano (300 ml)
- 53 foi arrefecida em gelu ε adicionou-se DDC (25,4 g, 119 nimole) durante um período de 45 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Cromatografia de placa delgada (sílica eluida com 207. de éter em hexano) revelou que a reacção se encontrava completa. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico diluído, solução diluida de bicarbonato de sódio e solução salina. 0 extracto foi seco (MgBO^) e evaporado. D óleo resultante foi dissolvido em hexano (50 ml) e deixado cristalizar. Os cristais do éster ( S)-O-aceti Imarídelato de (S) -5,5-dimetil-l-hexin-4-ol (13 q, 727) fora.m recuperados por filtração e lavados com um pequeno volume de hexano.
( b) Hidrólise de (5)-Q-aceti1mandeiato éster de (S)-O-acetilmandelato (13 g) foi dissolvida em metanol (200 ml) e tratado com uma solução de carbonato de potássio (30 g) em água (50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias e após esse período de tempo a cromatograf ia. de placa delgada (sílica eluida com 2ΘΧ de éter em hexano) indicou que a reacção se apresentava completa. 0 extracto de hexano foi lavado com água e evaporado cuidadosamen t.e a fim de remover a maior parte do hexano. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna (sílica eluida com Petrol (40-00°)/éter ( 5 1 ) proporcionou o (S)-alcool puro (5,2 g, 967.).
(S) -ο, 5-dimeti 1 -4- (trieti1si 1i1ox i)-1 -hex ino
Uma mistura de (S)-5,5-dimetil-l-hex.in-4-ol (1,96 g, 16 mmol), trietilamina (4,5 ml, 32 mmol) e diclorometano seco (30 ml) foi arrefecida até 0*C sob' uma atmosfera de asoto. Adicionou-se lentamente trif1uorometanessu1fonato de trieti1 si 1i1o (5,4 ml, 24 mmol) e a mistura foi agitada a ô°C durante mais 40 minutos. A mistura foi tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio (60 ml) e a •'camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 20 ml) e os extractos de dic lorometano combinados foram secos (tdgSO^) e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna (sílica eluida. com éter de Petróleo a 40-60°C) para proporcionar o composto do
Claims (7)
1 . . o .
em que R é hidrogénio ou hidroxi protegido facultativamente; R é alcoxi, hidroxi protegido facultativamente, oxo ou oximino facultativamente substituído em O; R3 é hidrogénio, hidroxi protegido facultativamente, ou um grupo 4'-(a-Loleandrosil)-a-L-oleandrosiloxi ou a-L-oleandrosiloxi em que o grupo hidroxi terminal é protegido facultativamente; R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e
Q cada um deles é hidrogénio ou um radical orgânico; e R é amino ou imino substituídos facultativamente, hidroxi .protegido facultativamente ou oxo, caracterizado por compreender:
(a) o tratamento de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula MOC.CR4R5.CR6R7OP ou MCH2CR8.CR4R5.CR6R7OP ou MCH2CR20.CR4R5.CR6R7OP, em que M é um agente de metalação, P é um grupo de protecção e R20 é cetona protegida facultativamente, (b) o tratamento do composto obtido com ácido aquoso/R18OH de modo a obter um composto de fórmula (II), (IV) ou (V), como definido na reivindicação 1, (c) a realização da ciclização do composto de fórmula (II), catalisada por ácido,
2a. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender (a) a ciclização de um composto com a fórmula (IV) tal como foi definido na reivindicação 1 ou (b) o tratamento de um composto correspondente com a fórmula (I) em que R8 é oxo com um composto contendo amino, e, facultativamente, a conversão do composto com a fórmula (I) obtido num composto diferente com a fórmula (I).
1 · 2 em que R é hidrogénio ou hidroxi protegido facultativamente; R é alcoxi, hidroxi protegido facultativamente, oxo ou oximino facultativamente substituído o
em O; R é hidrogénio, hidroxi protegido facultativamente, ou um grupo 4'-(a-Loleandrosil)-a-L-oleandrosiloxi ou α-L-oleandrosiloxi em que o grupo hidroxi terminal é protegido facultativamente; R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e cada um deles é hidrogénio ou um radical orgânico; e R8 é amino ou imino substituídos facultativamente, hidroxi protegido facultativamente ou oxo, caracterizado por compreender a (hidratação e) ciclização de um composto com a fórmula (II); (IV) ou (V):
CV) em que R18 é hidrogénio ou alquilo inferior e R20 é cetona protegida facultativamente.
1. Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I):
2. Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I):
3.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
-5se preparar um composto de fórmula (I) em que R1 e R3 são hidrogénio e R2 é hidroxi.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que R1 e R3 são hidrogénio e R2 e R4 ft * a R são seleccionados a partif dos valores apresentados anteriormente na Tabela V.
J
5. Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (IB):
0B) em que
R2 é OH ou OCH3;
R4, quando considerado independentemente, é H, CH3, C2H5, n-C4H9;
R5 é H ou CH3;
R6 é H, t-C4H9 ou ciclo-hexilo;
R , quando considerado independentemente, é H, Ph, Í-C4H9, ciclo-hexilo, adamant-l-ilo, p-tolilo, 1-metilciclo-hex-l-ilo, 2-metilpent-2-ilo ou n-hexilo;
ou R4 e R7, quando considerados em conjunto, representam propileno ou por ou ou e R8 é E-metoxi-imino, Z-metoxi-imino, metoxi-imino, E-etoxi-imino, Z-etoxi-imino, E-t-butiloxi-imino, Z-t-butiloxi-imino, oximino, E-1 -metilciclo-hex-1 -jloxi-imino, Z-1 -metilciclo-hex-1 -iloxi-imino, propargiloxi-imino, isopropoxi-imino, s-butiloxi-imino, fenoxit
-imino, metoximetoxi-imino ou 1,1-dietil-n-propiloxi-imino.
J
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado (i) R2 ser OH, R4, R5 e R6 serem H, R7 ser t-C4H9 e R8 ser metoxi-imino;
(ii) R2 ser OH, R4, R5 e R6 serem H, R7 ser t-C4H9 e R8 ser
E-t-butiloxi-imino;
(iii) R2 ser OH, R4, R5 e R6 serem H, R7 ser t-C4H9 e R8 ser
Z-t-butiloxi-imino.
7. Composição farmacêutica ou veterinária, caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 5 ou reivindicação 6, ou um seu derivado farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, ou uma sua composição farmacêutica ou veterinária de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se destinar à utilização como medicamento.
-7 9. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, ou de uma sua composição farmacêutica ou veterinária de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o referido composto ou composição ser empregue na preparação de um agente antiparasítico.
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