PT94337A - Processo para sintese de beta-celobiosido de tigogenina - Google Patents

Description

I

0 presente invento á dirigida a um nova s vantajosa processa para a síntese de beta-celobiósido de tigogenina e a um certo número de novos intermediários usados neste processo. 0 bets-celobiésido de tigogenina é um composto conhecido apresentando utilidade no tratamento da hiperco1estero1áraia s ateroselerose <Maliinov5 Patentes dos E.U.A. Wos» 4.602.Θ03 e 4Ξy Malinov et al. Steroids5 vol. 48 „ pp„ 197-2113 1986). Cada patente apresenta uma diferente síntese deste composto a partir da actaaceiato de beta-celobiose? a primeira por meia de heptaacetaio de brometo de glicolilo o qual é acoplado com tigogenina na presença de carbonata de prata5 e finalmente hidrolisadoj ® a segunda acoplamento directo catalisado por cloreto estloicm do octaacetato com tigogenina em cloreto de metileno? de novo seguido por hidrólise. Em Malinov et al.s a rsaeção de octaacetato d® celobiose com tetrabrometo de iitânio deu origem ao heptaacetato de brometo de glicosilo, o qual foi acoplada com tigogenina por meio de cianeto rosrcúrico3 sendo então hidrolisado. Todos estes métodos apresentam graves inconvenientes para a produção em massa do material. Um objectivo desejável3 preenchido pelo presente invento? foi o de criar métodos sintéticos que evitem a utilização de reagentes tóxicas e/ou dispendiosos3 e que produzam de um motíc limpo o desejado beta-c®1obiósido de tigogenina3 evitando passos de purificação aborrecidos e dispendiosos,

Schmidt, Angew. Ch&m* Int. Ed. Engl. , v. 25 3 pp. 212-235 {1986) reviu a síntese e reaeçoes dos tricloroacetimida-tos ds O-glicosilo formados pela reacção de açucares possuindo um grupo i-OH (mas com outros grupos hidroxi protegidos* por exemplo bsnzilo ou acatilo) com tricloroacetonitrilo na presença ds uma base. Existe uma formação preferencial do anómero-alfa quando NaOH é usado como base3 e formação prefsrâncial ds anómero-beta 1 quanco a base ê Κ,,ΟΟ^« G anómero-al fa do tricloroacetisnidato d® te irabenzi 1 glucosi 1 a quando acoplado cois colesterol deu origens a misturas anoméricas que variaram com o catalisador Cácido p~to~ 1usnsssu1f énico ou eterato de trifluoreto de boro) e com a temperatura (-4Φ a *5-20°C). Por outro ladó, ambos os anómeros alfa s beta ds análogo tetraacetilglucosilo reteridamente prg-pórcia- narara exclusivamente produtos anoméricos~beta» 0 presente inventa 'é dirigido a compostos intermediá-rios com a fórmula

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NH - 1 - "7 K" s K” sSo tomados conjuntamsnts s s!o

& R ' ê (D., ·~υί;)alquile,, ã

Sso de particular interesse os compostos sm que R ' s histiloj isto é? R é acstilon 0 presente invento ê também dirigido a processos globais e a certos passos de processos individuais usados para a presente síntese de bsta-celcbiósido de tigogeninas como ss segue s

Ca> reaeçSo de um heptaalcanoato de celobios© com a Ϊ

ά β. Η s R ί;u e R' & ίϋ..-u^íalquiiQp com tricicroacetcnitri-lo na presença de uma quantidade catalítica de carbonato de césio num solvente de rea-cção inerte à ou a mais ou menos a temperatura ambienta a fim ds formar um isiidato com a fórmula Cl) em que R" a R" são tomados s-m conjunto^ isto à? com a fórmula

(III) <b> rsacçãc- do referido imidato com tigoqsnina na presença de eterato de brometo de sinco ou brometo de magnésio no mesmo ou noutro solvente de reaeolo inerte à ou a mais ou menos a temperatura ambiente a fim de formar um ortoéster com a .formula •s ίI) em que R4 e Κ~ são tomados em conjunto,, isto ê? com a fórmula

•seguida por aquecimento do referido artoéster no mesma ou num outro solvente de rsacçSo inerte a fim de formar um heptaalcanoa-to de bsta-cslcbiósido de tigogsnina com a férmuala

OTig t (b ) rsacção do referido imioato com a fórmula (I11) com tigogsnina na presença de eterato de trifluoreto de boro no mesmo ou noutro solvente de rsacção inerte á ou a mais ou menos a temperatura ambiente a fim de formar um referido heptaa1cancata de beta-celobiésido de tigogsnina com a fórmula CVlg s (c) hidrólise convencional do referido hep?taalcanoato de bata-ce1obiósido de tigogsnina s fim de formar o referido beta-celobiésido de tigogsnina» "· i>e novo5 o valor preterido de R ' é metilo» isto é., K ê acetilcu

Tal como é usada anteriormente e aqui noutros locais» a expressão "solvente de reacçSo inerte'1 refere-se a um solvente que não interactua com materiais de partida» reagentes» intermediários cu produtos ds um modo que afecte prejudicialmente o rendimento do produto desejado» Em geral? o referido solvente pode co.mpreender uma única entidade» ou pode contar múltiplos componentes,

Uma chave do presente invento á a conversão esteraaas-pacifica do heptaalcanoato de celobiose (II) num intermediário chave5 isto éjt o alfa-acetimidsto com a fórmula < 111 >„ Mesta conversãos o heptaalcanoato de celobioss ê feito reagir com pela menos um equivalente molar Cde preferência um escasso molar de 1-10 vetes) d© tricloroacetonitrilo num solvente de reaccao inerte tal como cloreto de meti leno na presença de uma quantidade catalítica de carbonato de césio ípor exemplo5 cerca de 5 moi% em relação ao heptaaceiato de celobioss)· A temperatura não é de importância critica? mas a rsacçSo é real içada de preferência à ou a mais ou menos a temperatura ambiente de modo a evitar os custos de aquecimento ou arrefecimento,, A presente formação estereaespecífica da anémero-alfa com este catalisador é muito surpreendente? visto Schraidfc., particularmente especializado nesta tipo de transformaçSos recomendar um outro carbonato de metal alcalino* isto és carbonato de potássio como catalisador para a formação selectiva do anóroero-beta nlo desejado» 0 alfa-imidato resultante (III) á acoplado com tiqoge-nina num solvente de reacção inerte na presença de eterato cie trifXuorsto de boro em analogia com o método de Schmidtg citado anteriormente„ Este passo de acoplamento* que ê também realizada convenienteinente à cu a ma is ou menos a temperatura ambiente* produz heptaacetato de beta-ce1obiósido de tigogenina (V) conhecido,,

Descobrimos presentemente que a utilização de quer eterato de brometo de zinco quer eterato de brometo de magnésio como catalisador em condições nos outros aspectos semelhantes leva a uma formação limpa de um intermediário ortoêster com a fórmula (1V)„ Se desejadof este orto éster pode ser isolado* Contudo5 é preferida simplesmente aquecer a mistura da reacçSo para realizar o re-arranjo deste órto éster no intermediário hep taace ta to de beta-celobiósido de tigogenina <V),, é conveniente substituir quaisquer grupos alcanoilo perdidos neste processo por reacçSo com o anidrido ácida alcanoico apropriado antes do isolamento deste intermediário»

No passa final» o heptaacetato com a fórmula (V) é canvencionalmente hidrolisado ou solvolisado» por exempla? ds acordo com o método de Malinov, citada anteriormentef ou pelo método aspacificamente exemplificado mais abaixo» 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se saquem,: Contudo» deve ser compreendido que o invento nSo se limita aos detalhes especificas destes exemplos* EXEMPLO 1

Hsptaacetato dg TricloroacgtlmidatD ds a 1 fa-Q-ce 1 ofaiosilο (ΙΠ, R ».....acetilo)

Sob Mm;j heptaacetato de celobioss < 1® gg ®?0ϊ57 molj preparado a partir ds octaacetato ds acordo com d .Tiétodo ds £>;coffier et al » 9 Carbohydrate Res = s v= 39 ? pp„ 363-373s Í975) foi dissolvido em 10® ml de Q-UCl^ num frasco seco por chama s arrefecido até ®~5*C» Adicionou-se por meio de seringa triclero-“caionitrilo (4 ml) s em seguida adicionou-ss Cs„CO^ (®552 g, 0,,00158 mol > sob a forma de um pó f inaroente moido» A mistura s que foi irasdiatamente dsirada aquecer até à temperatura ambiente, foi agitada durante 5 horass sendo em seguida clarificada por filtração sobre terra diatomácea9 sendo o filtrado purificados misturado com he>íano/acetato de etilo e purificado de novo para proporcionar 11 g do produto do titulo» A recrisializaçftó a partir de acetato de etilo/he>;anci deu origem a 6,, l g de produto do título purifiçado? p„f„ 192~194°C| AH RMN <CD01T, 3®0MZz) delta <ppm> 8,63 í s? 1H > , 6,45 íd5 1H)3 5.5® <t5 IHC, 5si ím 3 3H> 3 4 3 9 ÍH) 3 4352 íms 2H> 5 . 45 37 Cdd» 1H) * 4 ,07 ím. > 3H) 3 3 „ 92 (Í3 1H) 3 3,:65 í m? 1H > 3 2 5 1.® Cs5 3H)3 2,07 < “ 3 3H)5 1: ;; 4 / l ÍH 3 15H) .

Análise;: Caleulados3 C 43g®25 H 45493 N 1531 C 43s®65 H 43653 W 1379 gxiim=cL2

Dsrivado Ortoésésr a Partir ds Heptaacetato as Iricloroacetimidata da alfa-O-Celobiosilo s Tigogenina CIV,.,„ ff*.....= CH-,) 0 produto do titulo do Exemplo anterior (1,2 g, 1,,54 íT;;Tío1 ) 9 tigogenina g? í s2 mmol) s crivos moleculares í©,,5 tipo 3A> foram combinados em Ξ© ml de CH^Cl^ à temperatura ambiente,: Após agitação durante 1© minutos3 adicionou-se ZnBrU <©321 g,, 93 mmol) e a mistura foi agitada durante 1,.25 horas, filtrada sobre terra diatomá=eas sendo o filtrado lavado com HC-I ©r.5K.3 ί-UO e solução salina» seco sobre Μ§30Λ3 purificado,, e sendo o residuo transformado em pasta em henano para proporcionar o produto do presente título sob a forma de um sólido branco, ©,;5õ y,, ρ»f s 187,5-188,0=-05 cpd Rf ©,3 (CHClTsacetato de etilo 3si> „

Análises C, 61 , 14| H,, 7,54,,

Calculadoss C„ ól,,49|j H,, 7,0® =

Alternativamentes o produto do titulo foi simplesmente formado in si tu pelo mesmo método,, omitindo os passos ds filtração a tíe subsequente isolamento,, A formação do produto do título foi monitorizada por cpd»

Este produto orto éster foi também produzido quando se utilizou eterato ds brometo de magnésio em vez da ZnBrv,, \ mm*®,......3

Heptaacetato ds bsta-uslabicsido 0 produto do titulo do Exemplo anterior foi formado sss 2© ml ds CH0Cl0 a partir da produto do titulo do Exempla I í í 515 g, 1,47 mrnol) de acordo com o processo do Exemplo anterior * A monitorização por cpd demonstrou completa conversão no ortoéster no espaço ds 2 horas» 0 orto éster foi então convertido no produto do presente titulo por aquecimento da mistura da reacção sob refluxo durante 13 horas, arrefecendo então até à temperatura ambiente, adicionando snidrido acético e deixando a reacção ssr agitada durante 3 horas a firo de substituir parcialmente grupos acetiio perdidos» A fim de isolar e purificar o produto do titulo, a mistura da reacção foi filtrada, e o filtrado foi la vades com H^O e solução salina, seco (MgSOa), purificado e o resíduo foi cromatografada sabre gel de sílica usando CHCl^sace™ tato de etilo 4s1 como eluente. 0 rendimento do produto do título purificado foi de Θ,δ g (59%), ídfntico ao do produto conhecido.; A1 terna ti varoen te, seguindo tratamento com an.idr.ido acético, a mistura da reacção foi filtrada, lavada com HCX 0,5W, água s solução salina, seca íllgSQ^), purificada até se obter um é-leo e o resíduo foi cristalizado a partir de éter isopropílico, 0,46 g Í34%)„ 0 produto adicional C©,©9 g, 7%) foi obtido a partir tíe líquidos mãe por purificsção e cromatografia de acordo com o parágrafo anterior.

Uma mistura de tiqoçsnins (4,7 g, ®,ΘΙ13 mal> s crivos, moleculares secos à chama (tipo 3A, 1® g) e 1Θ® ml ds nsKano foi adicionada a uma solução do produto do titulo do Exemplo 2 (0,014 mol) em 10® ml ds CH^Cl^, s a mistura foi agitada durante 18 .C, 2l. * heras à temperatura ambiente, sendo então arrefecida até 0-5°C» Adicionou-se gota a gota durante 3® minutos > (C^H-,)0 (0,43 ml,

®«®@55 moí5 em 1® ml CH„Ci^, Após 2 horas adicionou-se NaHCCU a*i sólido (5 g>, a a mistura foi agitada durante 1® minutos, filtra™ da, o filtrado lavado 2n com NaHCOrr saturado e iκ com solução salina, seco (FlgSO^) e purificado até se obter sólidos que foram rscristalizados duas vezes a partir ds álcool absoluto para proporcionar 5,32 g de produto do titulo purificado, EXEMPLO 4

Beta-celofaiósido de Tigogenina

Sob N,,, e em condições anidras, o produto do titulo do Exemplo anterior (7,8 g, 7,53 mraol) foi dissolvido em 78 ml de CH.rOHs tetrahidrofurano 1 s i em volume. Adicionou—se nuraa porção mstóKido de sódio g, 0,37 mmol > e a mistura foi aquecida até refluxo durante 1 hora, 0 tetrahidrofurano foi removido por destilação até uma temperatura de topo de ó2°C« Adicionou-se metanol fresco C8® ml) e a destilação foi mantida até uma temperatura de topo d® 65°C= Adicionou-se água (8 ml) s a mistura foi rsaquecida até refluxo, semeada, digerida sob refluxo durante 2,5 horas, arrefecida lentamente com agitação à temperatura ambiente, agitada durante a noite e o produto do presente título foi recuperado por filtração, 4,21 g, idfntico ao produto conhecido.

Claims (1)

1. lã» ~ Processo para a síntese de beta-celobiósiác de tiçogenina, caracterizado por compreender os passos des ia) reacçlo de um hspta-alcanoato de celobiosa com a fórmula s

   (II) r 5?«: que N s K Uu e K ' è íG.-U^/ alqiiilQj com tncioroaceion3.tr.v~ lo na presença de uma quantidade catalítica de carbonato de césio •nuns solvente inerte à reacçlo à ou roais ou menos à tempera tu ra ambiente a fim de formar um imidato com a fórmulas

   ,CC1. II NH (III) íb) reacçlo do referido imidato com tigogsnina na presença de eterato de brometo de zinco ou brometo de magnésio no mesmo cu noutro solvente inerte à reacçlo à cu roais ou menos à temperatura ambiente a fim de formar u® ortoéstsr com a fórmulas ί 4 ί 4

   em que Tig ê

   íc> aquecimento do referido ortoéstsr na mesmo ou num outro solvente inerte à reacçlo a fim de formar um bepta-alcanoa-to de bsia-calobiósida de tigoasnina com a fórmula;

   (V) 17 Cd) hidrólise convencional do referido hepta-a1canoato ds heta-celchiósido da tigogenina a fim de formar o referido hsta-celabiósiclo de tigogenina. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1„ csrac-- .¾ tsrizado por H ser acstiio s H' ser metilo, 3ã« - Processo para a síntese de um imidato com a

   e® que R é <y.^-Cs-)alcanoilo, csractsrizado por compreender a rsacçlo de hept&slc&noato de celobiose com a fórmulas

   sm que R é ÍC .-/-0=-.) alcanailo com triclarascatonitrilo na presença de ama quantidade catalítica de carbonato da césio num solvente inerte â rsacçSo á ou roais ou menos â temperatura ambiente. 4â» - Processo de acorde:? com a reivindicação 3 = csrsc- terizado por R ser acetilo,. 51 = ·“ Processo para a síntese tís um ortoéster com a fórmulas

   em que a é RH CO ? Λ. K' & \Ui-11.>aíquiiop e Tig é

   caract s r i z ad o por compreender a rsarção de um ioidato cosi a fórmulas

   C^CC13 II NH com tigogenina na presença de etersto de brometo de sinco ou sterato da brometo de magnésio num solvente inerte à rsacçãa à ou ma is ou menos á temperatura ambiente» 61« - Processo d© acordo com a reivindicação 5« carac- ã tarisado por R ser acstilo s R' ser metilo« 71» ···· Processo para a sintess de beta—celobiósido ele tigogenina» caracterisado por compreender os passos de ia) reacção de um hepta-alcanoato ds celobiose com a fórmulas

   srft qus H ê CC.-rdJg)alcanoilo5 com tricloroacetGnitrilo na presença de uma quantidade cataiitica de carbonato de césio num solvente inerte à reacção à cu roais cu menos à temperatura ambiente a fim ds formar um imidato com a fórmulas

   <b> reacçlo do referido imidsto com tigogsnina na presença de etersto de trifluoreto de boro no mesmo ou num outro solvente inerte à reacção inerte à ou roais ou menos á temperatura ambiente a fim da formar um hepta-alcanoaio de heta-celohiósido de tigoçenina com a fórmulas

   OTig sni que Tig á

   Cc) hidrólise convencional do referido hsp ia-aIcanoa to de foeta-celobiósido de tigogenina a fim de formar o referido bets-cslofeiésido de tigogenina» 3®» - Processo de acordo com a reivindicaçlo 7? carac-teriçado por F? ser acstilo» Lisboa» ii de durmo de 19v©

   I. PEREIRA DA CRUZ Afsnte Oíicid da Prsprieáaíie Inéuetfial BUA VICTOB C©5©ÔN. 10-A, í.· 1200 LISBOA